CN105646893A - 一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶及其制备方法，其为网状结构，是由甲基乙烯基醚-马来酸共聚物经己二酸二酰肼修饰得到的ADH-g-P(MVE-alt-MA)与通过高碘酸钠与海藻酸钠发生氧化反应得到氧化海藻酸钠在37℃的磷酸盐缓冲溶液中发生脱水缩合反应，生成可逆酰腙键，得到的具有可注射自愈合性能的高分子水凝胶。本发明的优点在于自愈合水凝胶的合成过程简单绿色,反应条件温和,且具有可在室温下成胶及自愈合的能力,该水凝胶可在药物缓释及细胞3D培养载体等生物医学领域具有良好的应用前景。

Description

一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及水凝胶制备领域，具体涉及一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物P(MVE-alt-MA)/氧化海藻酸钠OSA可注射自愈合水凝胶及其制备方法。
背景技术
高分子水凝胶(Hydrogel)是一类通过共价键或非共价键交联而成,并可在水中溶胀、保持一定形状并具三维网络的高分子材料。高分子水凝胶以其特有的高含水性、粘弹性和环境响应性等特性而在药物缓释、生物传感器、组织工程等生物医学领域具有广泛的应用前景。可注射水凝胶是一类可通过注射器将前驱体溶液(由形成水凝胶的成分构成的水溶液)注射到达靶标位点后,并原位发生溶液-凝胶转变的一类智能水凝胶材料。因其具有能以微创介入方式注入体内的可注射性、填充复杂形状的病灶部位或修复、连接组织的形状自适应性等特性,不仅避免了临床手术带来的一系列问题,而且适用于在较为复杂的结构、精细的组织部位(血管、神经)操作。
自愈合性源于生物仿生学。当生物组织受到外界环境损伤后,伤口通过自身的修复和再生而实现自我修复,进而恢复它们原有的力学和生物学功能。自愈合水凝胶由具有动态特性的交联网络构建形成，其特性具两方面：一方面可对外界环境造成的损伤进行自我修复；另一方面动态化学键对环境刺激具有响应性，能自我调节以适应环境变化。自愈合水凝胶包括物理型自愈合水凝胶和化学型自愈合水凝胶。其中化学型自愈合水凝胶是指在凝胶分子内部引入化学键如酰腙键、亚胺键、双硫键、DA可逆共价键等，通过这些化学键的破坏和再结合以及可逆反应等实现水凝胶的自愈合功能。
然而传统高分子水凝胶材料不具有可注射性和自愈合功能,极大限制了水凝胶材料在组织工程或药物缓释等生物医学领域的应用。因此,设计开发具有一定生物适应性的可注射自愈合高分子水凝胶材料,解决软材料损伤修复问题,延长其使用寿命,对实现水凝胶材料进一步高效智能化具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物(P(MVE-alt-MA))/氧化海藻酸钠(OSA)可注射自愈合水凝胶及其制备方法，以解决现有技术中传统高分子水凝胶合成步骤复杂，不易同时满足水凝胶具有良好生物相容性、水凝胶的前驱体溶液能够在靶标位点快速成型固化及固化后仍具一定机械性能等缺陷。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶，其为网状结构，是由甲基乙烯基醚-马来酸共聚物(P(MVE-alt-MA))经己二酸二酰肼(ADH)修饰得到的ADH-g-P(MVE-alt-MA)与通过高碘酸钠与海藻酸钠发生氧化反应得到氧化海藻酸钠(OSA)在37℃的磷酸盐缓冲溶液中发生脱水缩合反应，生成可逆酰腙键，得到的具有可注射自愈合性能的高分子水凝胶。
一种制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，包括如下步骤：
步骤一：将甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物(P(MVE-alt-MAH))于二次水中在90℃条件下搅拌2小时水解得到水溶性甲基乙烯基醚马来酸共聚物(P(MVE-alt-MA))，向甲基乙烯基醚-马来酸共聚物(P(MVE-alt-MA))水溶液中加入交联剂己二酸二酰肼(ADH)，将催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入上述反应溶液；将反应溶液的pH调至4～6，室温条件下反应进行24h；将所得产物透析3天～7天后，冷冻干燥；得到ADH-g-P(MVE-alt-MA)；
步骤二：向海藻酸钠溶液中加入高碘酸钠，在25℃下避光搅拌反应5h后，加入过量乙二醇除去未反应完的高碘酸钠，搅拌反应1h，透析3～7天，冷冻干燥，得到氧化海藻酸钠(OSA)；
步骤三：将步骤一得到的ADH-g-P(MVE-alt-MA)和步骤二得到的氧化海藻酸钠(OSA)混合溶解在磷酸盐缓冲溶液中，ADH-g-P(MVE-alt-MA)和氧化海藻酸钠(OSA)在反应溶液中的总质量分数为5％～10％，于37℃下将其涡旋震荡均匀，静置20s-5min后得到可注射自愈合水凝胶。
进一步的，步骤一中，所述甲基乙烯基醚马来酸共聚物(P(MVE-alt-MA))与己二酸二酰肼(ADH)的摩尔比为1:30～1:5；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为0.5:1～1:1.5；催化剂总量和甲基乙烯基醚马来酸共聚物的摩尔比为1:50～2。
进一步的，所述聚甲基乙烯基醚共聚马来酸的数均分子量为80000～311000。
进一步的，步骤二中，所述的海藻酸钠溶液的质量分数为0.5％～10％。
进一步的，步骤二中，海藻酸钠与高碘酸钠的摩尔比为1:0.2～1:1。
进一步的，步骤三中，ADH-g-P(MVE-alt-MA)和氧化海藻酸钠(OSA)的活性基团摩尔比为5:1～1:5。
进一步的，步骤三中，磷酸盐缓冲溶液pH＝7.0。
有益效果：本发明具有以下优点：
1、本发明原料廉价，合成路线简单，周期短，无污染，适用于大规模生产。
2、本发明以两类聚合物仅通过一种化学键即酰腙键交联，易于通过反应物活性基团比例调节水凝胶的交联度，更易于产业化。
3、水凝胶作为组织工程支架等生物材料既需要材料具有良好的生物相容性和生物活性,又需要具有一定的力学性能。单一材料构建的组织工程支架往往无法同时满足这些要求。本发明通过将人工合成聚合物P(MVE-alt-MA)与天然聚合物海藻酸钠(OSA)间复合,易于得到同时满足材料需求的力学强度和良好生物活性等。
4、本发明解决现有传统注射水凝胶中存在的问题(如传统水凝胶前驱体溶液细胞毒性的可能，生物相容性差，无法于靶标位点快速成型固化等)。借鉴可注射凝胶的概念,将自愈合水凝胶放入注射器中,通过在靶标位点注射时产生的剪切应力,将自愈合水凝胶注入靶标部位,这些注射后形成的水凝胶碎片在靶标部位聚集后,自我修复成为整体水凝胶,填充到整个靶标部位，可更好地控制其在体内的固定位置，实现水凝胶高效智能化作用。
附图说明
图1是实施例2获得的基于P(MVE-alt-MA)/OSA可注射自愈合水凝胶扫描电镜图；
图2是实施例2获得的基于P(MVE-alt-MA)/OSA可注射自愈合水凝胶从0.1％到100％的应变扫描，然后回到1％应变扫描，频率为10弧度/秒条件下储能模量和损耗模量随时间变化的流变测试图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作更进一步的说明。
甲基乙烯基醚马来酸共聚物(P(MVE-alt-MA))是对人体和动物无毒无害的高分子材料,具有良好的化学稳定性和生物相容性优点,在医药卫生领域中有着非常广泛的应用，如作为稳定剂，增塑剂，粘合剂和缓释剂等。P(MVE-alt-MA)的微阵列结构能够支持人多能干细胞(hPSCs)(HUES1，HUES9和iPSCs)的黏附，增殖和自我更新。在P(MVE-alt-MA)上培养的人多能干细胞hPSCs能维持其特征形貌，表达了高水平多能性标记物和保持正常的染色质组型。
海藻酸(alginicacid,HA),是从海带中提取的天然多糖碳水化合物,又名褐藻酸、海带胶。海藻酸是由古洛糖醛酸(α-L-guluronic,G单元)与甘露糖醛酸(β-D-mannuronic,M单元)以(1→4)糖苷键连接而成的线性直链多糖,具有良好的生物相容性,被广泛用于食品、化妆品和医药领域。海藻酸钠(sodiumalginate,SA)是海藻酸的钠盐,其水溶液具有较高的黏度,可在温和条件下凝胶化,因此,海藻酸钠被广泛用于药物载体的制备。高碘酸钠(NaIO4)可以将海藻酸钠糖醛酸单元中2,3位的顺式二醇氧化为两个醛基,得到氧化海藻酸钠(oxidizedsodiumalginate,OSA)。氧化生成的醛基可与相邻未被氧化糖单元的羟基形成半缩醛结构,使糖环骨架的C-C单键、C-O单键更易旋转,更易水解。
基于上述两种聚合物良好的生物相容性，本发明将ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA通过酰腙键形成可注射自愈合水凝胶。可应用于药物控释及细胞3D培养载体等生物医学工程领域。
本发明基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶，由经己二酸二酰肼(ADH)修饰得到ADH-g-P(MVE-alt-MA)与通过高碘酸钠与海藻酸钠发生氧化反应得到氧化海藻酸钠(OSA)在37℃的磷酸盐缓冲溶液中发生脱水缩合反应,生成可逆酰腙键,得到具有可注射自愈合性能的高分子水凝胶。
上述基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物(P(MVE-alt-MAH))于二次水中在90℃条件下搅拌2小时水解得到水溶性甲基乙烯基醚马来酸共聚物；向P(MVE-alt-MA)水溶液中加入交联剂ADH，将催化剂EDC/NHS加入上述反应溶液。将反应溶液的pH调至4～6,室温反应进行24h。产物透析3天～7天后,冷冻干燥；得到ADH-g-P(MVE-alt-MA)；
其中，P(MVE-alt-MA)与ADH的摩尔比为1:30～1:5；EDC和NHS的摩尔比为0.5:1～1:1.5；催化剂总量(即EDC和NHS)和P(MVE-alt-MA)的摩尔比为1:50～2；
聚甲基乙烯基醚共聚马来酸的数均分子量为80000～311000。
步骤二：向质量分数为0.5％～10％的海藻酸钠溶液中加入高碘酸钠,控制海藻酸钠与高碘酸钠的摩尔比为1:0.2～1:1,在25℃下避光搅拌反应5h后,加入过量乙二醇除去未反应完的高碘酸钠搅拌反应1h,透析3～7天,冷冻干燥,得到氧化海藻酸钠(OSA)；
步骤三：将步骤一得到的ADH-g-P(MVE-alt-MA)和步骤二得到的OSA按摩尔比5:1～1:5混合溶解在pH＝7.0的磷酸盐缓冲溶液中,ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA的总质量分数(即ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA的总质量在反应溶液中的百分数)为5％～10％,37℃下将其涡旋震荡均匀,静置20s-5min后得到可注射自愈合水凝胶。
以下实例所采用的原料来源说明：P(MVE-alt-MA)购自百灵威科技有限公司；海藻酸钠(SA)，高碘酸钠(NaIO4)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，己二酸二酰肼(ADH)均购自国药集团化学试剂有限公司。
实施例1
(1)、ADH-g-P(MVE-alt-MA)的合成
取0.1g甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物P(MVE-alt-MAH)于30ml二次水中在90℃，2小时条件下水解得到水溶性基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物P(MVE-alt-MA)，冷却，然后加入7.5mmolADH。将1mmolEDC和1mmolNHS分别溶于2ml水中,然后加入反应溶液中。将反应溶液的pH调至6,室温反应进行24h。产物用截留分子量3500的透析袋将该溶液在去离子水中透析3天～7天后，冷冻干燥，得到接枝率53％的ADH-g-P(MVE-alt-MA)。
(2)、OSA的合成
将1.0g海藻酸钠溶解到100mL去离子水中，配成1％的海藻酸钠溶液，再向其中加入0.22g高碘酸钠，在25℃下避光搅拌反应5h，反应完成后，加入2mL乙二醇终止反应1h，再将该溶液用截留分子量3500的透析袋将该溶液在去离子水中透析，3天～7天，可得到氧化度为约18％的氧化海藻酸钠；
(3)、水凝胶的合成
将ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA按活性基团摩尔比1:1混合溶解在pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液中，ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA的总质量分数为10％，37℃下将其涡旋震荡均匀，静置1min后得到质量分数为10％的水凝胶。
通过用注射器将两块制备得到的P(MVE-alt-MA)/OSA自愈合水凝胶注入小烧杯中，混匀压实，4小时后,小烧杯中的凝胶碎片重新愈合成为一块完整的水凝胶整体，并且具有一定的机械强度，证实该种水凝胶具有良好的自愈合性能。
实施例2
(1)、ADH-g-P(MVE-alt-MA)的合成
取0.1g甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物P(MVE-alt-MAH)于30ml二次水中在90℃，2小时条件下水解得到水溶性基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物P(MVE-alt-MA)，冷却，然后加入3.5mmolADH。将1mmolEDC和1mmolNHS分别溶于2ml水中，然后加入反应溶液中。将反应溶液的pH调至6，室温反应进行24h。产物用截留分子量3500的透析袋将该溶液在去离子水中透析3天～7天后，冷冻干燥，得到接枝率16％的ADH-g-P(MVE-alt-MA)。
(2)、OSA的合成
将1.0g海藻酸钠溶解到100mL去离子水中，配成1％的海藻酸钠溶液，再向其中加入1.0g高碘酸钠，在25℃下避光搅拌反应5h,反应完成后，加入2mL乙二醇终止反应1h，再将该溶液用截留分子量3500的透析袋将该溶液在去离子水中透析，3天～7天，可得到氧化度为约77％的氧化海藻酸钠；
(3)、水凝胶的合成
将ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA按活性基团摩尔比2:1混合溶解在pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液中,ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA的总质量分数为10％，37℃下将其涡旋震荡均匀，静置1min后得到质量分数为10％的水凝胶。
通过用注射器将两块制备得到的P(MVE-alt-MA)/OSA自愈合水凝胶注入小烧杯中，混匀压实，4小时后，小烧杯中的凝胶碎片重新愈合成为一块完整的水凝胶整体，并且具有一定的机械强度，证实该种水凝胶具有良好的自愈合性能。
图1是本实施例制备的基于P(MVE-alt-MA)/OSA可注射自愈合水凝胶的扫描电镜图，该水凝胶内部结构为连续的网络结构，此种结构使得水凝胶具有较大的比表面积。图2是本实施例制备的基于P(MVE-alt-MA)/OSA可注射自愈合水凝胶从0.1％到100％的应变扫描，然后回到1％应变扫描，频率为10弧度/秒条件下储能模量和损耗模量随时间变化的流变测试图，该测试结果表明水凝胶在受应力破坏后可具自愈合性能。
实施例3
(1)、ADH-g-P(MVE-alt-MA)的合成
取0.1g甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物P(MVE-alt-MAH)于30ml二次水中在90℃，2小时条件下水解得到水溶性基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物P(MVE-alt-MA)，冷却，然后加入6.0mmolADH。将1mmolEDC和1mmolNHS分别溶于2ml水中，然后加入反应溶液中。将反应溶液的pH调至6，室温反应进行24h。产物用截留分子量3500的透析袋将该溶液在去离子水中透析3天～7天后，冷冻干燥，得到接枝率39％的ADH-g-P(MVE-alt-MA)。
(2)、OSA的合成
将1.0g海藻酸钠溶解到100mL去离子水中，配成1％的海藻酸钠溶液，再向其中加入0.55g高碘酸钠，在25℃下避光搅拌反应5h，反应完成后，加入2mL乙二醇终止反应1h，再将该溶液用截留分子量3500的透析袋将该溶液在去离子水中透析，3天～7天，可得到氧化度为约48％的氧化海藻酸钠；
(3)、水凝胶的合成
将ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA按活性基团摩尔比2:1混合溶解在pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液中,ADH-g-P(MVE-alt-MA)和OSA的总质量分数为10％，37℃下将其涡旋震荡均匀，静置1min后得到质量分数为10％的水凝胶。
通过用注射器将两块制备得到的P(MVE-alt-MA)/OSA自愈合水凝胶注入小烧杯中,混匀压实，4小时后，小烧杯中的凝胶碎片重新愈合成为一块完整的水凝胶整体，并且具有一定的机械强度，证实该种水凝胶具有良好的自愈合性能。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶，其特征在于：其为网状结构，是由甲基乙烯基醚-马来酸共聚物经己二酸二酰肼修饰得到的ADH-g-P(MVE-alt-MA)与通过高碘酸钠与海藻酸钠发生氧化反应得到氧化海藻酸钠在37℃的磷酸盐缓冲溶液中发生脱水缩合反应，生成可逆酰腙键，得到的具有可注射自愈合性能的高分子水凝胶。
2.一种制备权利要求1所述的基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：将甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物于二次水中在90℃条件下搅拌2小时水解得到水溶性甲基乙烯基醚马来酸共聚物，向甲基乙烯基醚-马来酸共聚物水溶液中加入交联剂己二酸二酰肼，将催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入上述反应溶液；将反应溶液的pH调至4～6，室温条件下反应进行24h；将所得产物透析3天～7天后，冷冻干燥；得到ADH-g-P(MVE-alt-MA)；
步骤二：向海藻酸钠溶液中加入高碘酸钠，在25℃下避光搅拌反应5h后，加入过量乙二醇除去未反应完的高碘酸钠，搅拌反应1h，透析3～7天，冷冻干燥，得到氧化海藻酸钠；
步骤三：将步骤一得到的ADH-g-P(MVE-alt-MA)和步骤二得到的氧化海藻酸钠混合溶解在磷酸盐缓冲溶液中，ADH-g-P(MVE-alt-MA)和氧化海藻酸钠在反应溶液中的总质量分数为5％～10％，于37℃下将其涡旋震荡均匀，静置20s-5min后得到可注射自愈合水凝胶。
3.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：步骤一中，所述甲基乙烯基醚马来酸共聚物与己二酸二酰肼的摩尔比为1:30～1:5；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0.5:1～1:1.5；催化剂总量和甲基乙烯基醚马来酸共聚物的摩尔比为1:50～2。
4.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：所述聚甲基乙烯基醚共聚马来酸的数均分子量为80000～311000。
5.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：步骤二中，所述的海藻酸钠溶液的质量分数为0.5％～10％。
6.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：步骤二中，海藻酸钠与高碘酸钠的摩尔比为1:0.2～1:1。
7.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：步骤二中，所述透析是将产物用截留分子量3500的透析袋将反应溶液在去离子水中透析。
8.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：步骤三中，ADH-g-P(MVE-alt-MA)和氧化海藻酸钠的活性基团摩尔比为5:1～1:5。
9.根据权利要求2所述的制备基于甲基乙烯基醚马来酸共聚物/氧化海藻酸钠可注射自愈合水凝胶的方法，其特征在于：步骤三中，磷酸盐缓冲溶液pH＝7.0。
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