CN111057250B - 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法 - Google Patents
一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111057250B CN111057250B CN201911274806.9A CN201911274806A CN111057250B CN 111057250 B CN111057250 B CN 111057250B CN 201911274806 A CN201911274806 A CN 201911274806A CN 111057250 B CN111057250 B CN 111057250B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- self
- hyaluronic acid
- preparation
- healing
- healing hydrogel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2351/00—Characterised by the use of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives of such polymers
- C08J2351/02—Characterised by the use of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives of such polymers grafted on to polysaccharides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法。通过制备丙烯酸接枝3,3'‑二硫代二丙酰肼，并将其与醛基化透明质酸混合，经化学交联后进一步进行光聚合，从而制得一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶。通过上述方式，本发明不仅能够避免在光聚合过程中外加光引发剂，使制得的自愈合水凝胶安全无毒、具有良好的生物相容性；还能够通过化学交联和光聚合的共同作用有效提高自愈合水凝胶的强度；同时，本发明利用席夫碱反应使自愈合水凝胶快速成型，并采用酰腙键与二硫键多重动态共价键联用的方式，有效提高自愈合水凝胶的自愈合效率，从而得到成型快、强度高、自愈合效率高且生物相容性好的自愈合水凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及自愈合水凝胶技术领域，特别是涉及一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法。
背景技术
自愈合水凝胶是一种具有三维网络结构的高含水量智能化软质聚合物，其结构与成分类似于细胞外基质，拥有模拟生物体损伤自愈合的功能。因此，自愈合水凝胶在组织工程、药物传递、创伤敷料等生物医用领域具有巨大应用前景。然而，在追求提高自愈合效率或自愈合水凝胶强度的过程中，总会造成自愈合水凝胶的强度低、自愈合效率低或者生物相容性差等问题，从而使自愈合水凝胶在生物医用领域中的使用受到限制。
目前，为提高自愈合水凝胶的强度，通常通过使用或者添加人工合成高分子，来作为水凝胶的填充料或者构建水凝胶的第二网络，达到增强水凝胶的目的。然而，这些人工合成高分子通常使用丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酰胺等小分子，通过一定方法在水凝胶体系中原位聚合后才达到其增强目的，不仅聚合得到的高分子会对生物体产生毒性，所添加的小分子和引发剂也会影响水凝胶在生物体内的应用。此外，当水凝胶用作支架时，其体外成型或者体内原位成型速度不够快，都会造成水凝胶支架与损伤治疗部位组织结合差，容易造成支架游走位移的问题。
公开号为CN109966558A的专利公开了一种可注射智能响应水凝胶及其制备方法和应用，该专利通过将醛基化的透明质酸与带有二硫键的酰肼化透明质酸混合，经席夫碱反应化学交联，从而制得具有自愈合性的可注射水凝胶。然而，该专利以酰肼化透明质酸为交联剂，仅采用化学交联法制备自愈合水凝胶，制得的水凝胶强度有限。为提高水凝胶的强度，当前仍需要研究一种更有效的可光控的交联剂，以便通过光控注射，原位聚合制得强度更高、可控性更强的水凝胶。然而，现有的采用光聚合法制备的自愈合水凝胶需要外加光引发剂，而光引发剂容易对生物体造成毒性伤害，导致生物相容性低。因此，当前仍缺乏同时具有成型快、强度高、自愈合效率高且生物相容性好等优点的自愈合水凝胶。
有鉴于此，当前有必要研究一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法，使制得的自愈合水凝胶安全无害，并具有较快的成型速度、较高的强度与自愈合效率，以满足实际应用的需求。
发明内容
本发明的目的在于针对上述问题，提供一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法，通过制备丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼，并将其与醛基化透明质酸混合，经化学交联后进一步进行光聚合，从而制得生物相容性好、成型速度快、强度高且自愈合效率高的自愈合水凝胶。
为实现上述目的，本发明提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、3,3'-二硫代二丙酰肼的制备：将3,3'-二硫代二丙甲酯溶于乙醇中，再加入预定量的水合肼进行酰肼合成反应，待所述酰肼合成反应完成后，对反应液进行过滤，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；
S2、丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼的制备：将步骤S1制得的所述3,3'-二硫代二丙酰肼分散于去离子水中，再按照预设的摩尔比依次加入丙烯酸、碳二亚胺和活化辅助剂，进行接枝反应，待所述接枝反应完成后，得到丙烯酸接枝3，3’-二硫代二丙酰肼；
S3、醛基化透明质酸的制备：将透明质酸溶于去离子水中，再加入一定量的高碘酸钠进行醛基化反应，待所述醛基化反应完成后进行透析，得到醛基化透明质酸溶液，经冷冻干燥后，得到醛基化透明质酸；
S4、自愈合水凝胶的制备：将步骤S2制得的所述丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼、步骤S3制得的所述醛基化透明质酸与磷酸缓冲溶液按照预设的质量百分比进行混合，得到预交联凝胶溶液；所述预交联凝胶溶液由注射器挤出后注入模具，经紫外光照射后，得到自愈合水凝胶。
进一步地，在步骤S1中，所述3,3'-二硫代二丙甲酯与所述水合肼的质量体积比为1g:(1～9)mL，所述水合肼中的肼含量为80～90％。
进一步地，在步骤S2中，所述预设的摩尔比包括所述丙烯酸中羧基与所述3，3’-二硫代二丙酰肼的摩尔比、所述碳二亚胺与所述丙烯酸中羧基的摩尔比以及所述碳二亚胺与所述活化辅助剂的摩尔比；所述丙烯酸中羧基与所述3，3’-二硫代二丙酰肼的摩尔比为1:(1～10)，所述碳二亚胺与所述丙烯酸中羧基的摩尔比为1:(0.1～1)，所述碳二亚胺与所述活化辅助剂的摩尔比为1:(0.1～1)。
进一步地，在步骤S2中，所述接枝反应的温度为30℃，反应pH为4.75，反应时间为2～24h。
进一步地，在步骤S1中，所述酰肼合成反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6～48h。
进一步地，在步骤S2中，所述活化辅助剂为N-羟基硫代琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑中的一种。
进一步地，在步骤S3中，所述透明质酸分子链上邻二羟基与所述高碘酸钠的摩尔比为1:(0.05～10)；所述醛基化反应的反应温度为25～60℃，反应时间为2～12h。
进一步地，在步骤S3中，制得的所述醛基化透明质酸的氧化度为0.1～0.5。
进一步地，在步骤S4中，所述预设的质量百分比为丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼：醛基化透明质酸：磷酸缓冲溶液＝(0.5％～20％):(1％～10％):(70％～98.5％)。
为实现上述目的，本发明还提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶，该可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶根据上述技术方案中任一技术方案制备得到，包括以下质量百分比的原料：0.5～20％的丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼、1-10％的醛基化透明质酸以及70～98.5％的磷酸缓冲溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法通过制备丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼，并将其与醛基化透明质酸混合，经化学交联后进一步进行光聚合，从而制得生物相容性好、成型速度快、强度和自愈合效率均较高的自愈合水凝胶；且该制备方法简单，能够工业化生产，满足实际应用的需求，具有较好的应用前景。
2、本发明通过采用全天然高分子透明质酸为基体，从而使制得的自愈合水凝胶具有良好的生物相容性；同时，本发明通过将丙烯酸接枝于3,3'-二硫代二丙酰肼，不仅能够解决丙烯酸带来的毒性问题，还能够引入二硫键，利用二硫键在光照条件下能够生成自由基的特点，使本发明中光聚合过程无需外加光引发剂，从而避免了光引发剂对生物体造成毒性伤害，使制得的自愈合水凝胶安全无毒，能够应用于生物体内。
3、本发明通过对醛基化透明质酸溶液进行冷冻干燥，能够使透明质酸的晶型结构受到一定程度的破坏，从而有效提高透明质酸的接枝率，使制得的自愈合水凝胶具有较高的强度；同时，本发明通过制备丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼作为可光控的交联剂，不仅能够起到化学交联作用，还能够在化学交联后对凝胶进行光聚合，进一步提高自愈合水凝胶的强度。
4、本发明通过将制得的丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼与醛基化透明质酸混合，能够利用其酰肼基团和醛基基团间席夫碱反应速度快的特点，使自愈合水凝胶快速成型，避免凝胶溶液延流；同时，席夫碱反应产生的酰腙键还能够与二硫键形成多重动态共价键联用的效果，从而有效提高水凝胶的自愈合效率。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的扫描电镜图；
图2是本发明实施例1制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的显微镜自愈合图；
图3是本发明实施例1制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的自愈合图；
图4是本发明实施例1制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的拉伸状态图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
本发明提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、3,3'-二硫代二丙酰肼的制备：将3,3'-二硫代二丙甲酯溶于乙醇中，再加入预定量的水合肼进行酰肼合成反应，待所述酰肼合成反应完成后，对反应液进行过滤，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；
S2、丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼的制备：将步骤S1制得的所述3,3'-二硫代二丙酰肼分散于去离子水中，再按照预设的摩尔比依次加入丙烯酸、碳二亚胺和活化辅助剂，进行接枝反应，待所述接枝反应完成后，得到丙烯酸接枝3，3’-二硫代二丙酰肼；
S3、醛基化透明质酸的制备：将透明质酸溶于去离子水中，再加入一定量的高碘酸钠进行醛基化反应，待所述醛基化反应完成后进行透析，得到醛基化透明质酸溶液，经冷冻干燥后，得到醛基化透明质酸；
S4、自愈合水凝胶的制备：将步骤S2制得的所述丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼、步骤S3制得的所述醛基化透明质酸与磷酸缓冲溶液按照预设的质量百分比进行混合，得到预交联凝胶溶液；所述预交联凝胶溶液由注射器挤出后注入模具，经紫外光照射后，得到自愈合水凝胶。
在步骤S1中，所述3,3'-二硫代二丙甲酯与所述乙醇和所述水合肼的质量体积比为1g:(5～200)mL:(1～9)mL，所述水合肼中的肼含量为80～90％；所述酰肼合成反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6～48h。
在步骤S2中，所述3，3’-二硫代二丙酰肼与所述去离子水的质量体积比为1g:(20～200)mL；所述预设的摩尔比包括所述丙烯酸中羧基与所述3，3’-二硫代二丙酰肼的摩尔比、所述碳二亚胺与所述丙烯酸中羧基的摩尔比以及所述碳二亚胺与所述活化辅助剂的摩尔比；所述丙烯酸中羧基与所述3，3’-二硫代二丙酰肼的摩尔比为1:(1～10)，所述碳二亚胺与所述丙烯酸中羧基的摩尔比为1:(0.1～1)，所述碳二亚胺与所述活化辅助剂的摩尔比为1:(0.1～1)；所述活化辅助剂为N-羟基硫代琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑中的一种；所述接枝反应的温度为30℃，反应pH为4.75，反应时间为2～24h。
在步骤S3中，所述透明质酸与所述去离子水的质量体积比为1g:(10～200)mL；所述透明质酸分子链上邻二羟基与所述高碘酸钠的摩尔比为1:(0.05～10)；所述醛基化反应的反应温度为25～60℃，反应时间为2～12h；所述透析时间为1～3天；所述冷冻干燥的温度为-80～-50℃，真空度为1～80Pa；制得的所述醛基化透明质酸的氧化度为0.1～0.5。
在步骤S4中，所述预设的质量百分比为丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼：醛基化透明质酸：磷酸缓冲溶液＝(0.5％～20％):(1％～10％):(70％～98.5％)。
下面结合实施例1～21及对比例对本发明提供的基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶的制备方法进行说明。
实施例1
本发明实施例提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、3,3'-二硫代二丙酰肼(DTP)的制备
将1g 3,3'-二硫代二丙甲酯溶于100mL乙醇中，再加入5mL肼含量为85％的水合肼进行酰肼合成反应，在30℃下反应24h后，所述酰肼合成反应完成；再对反应液进行过滤，得到3,3'-二硫代二丙酰肼。
S2、丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼(AA-DTP)的制备
将步骤S1制得的所述3,3'-二硫代二丙酰肼(DTP)按质量体积比1g:100mL分散于去离子水中，再依次加入丙烯酸、碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)，进行接枝反应；其中，所述丙烯酸中的羧基(-COOH)与所述DTP的摩尔比为1:5，所述EDC与所述丙烯酸中-COOH的摩尔比为1:0.5，所述EDC与所述NHS的摩尔比为1:0.5；调节反应pH至4.75，在30℃下反应12h后，所述接枝反应完成，得到产物丙烯酸接枝3，3’-二硫代二丙酰肼(AA-DTP)。
S3、醛基化透明质酸的制备
将1g透明质酸溶于100mL去离子水中，再向透明质酸溶液中加入高碘酸钠，使透明质酸分子链上邻二羟基与所述高碘酸钠的摩尔比为1:5，在室温下搅拌均匀后进行醛基化反应，在40℃下反应8h后，所述醛基化反应完成；再将反应混合液转移至透析袋中，透析2天得到醛基化透明质酸溶液，再将其置于冷冻干燥机中，设置温度为-60℃、真空度为40Pa，进行冷冻干燥，得到氧化度为0.3的醛基化透明质酸。
S4、自愈合水凝胶的制备
将步骤S2制得的所述丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼、步骤S3制得的所述醛基化透明质酸与磷酸缓冲溶液按照10％:5％:85％的质量百分比进行混合，得到预交联凝胶溶液；所述预交联凝胶溶液由注射器挤出后注入模具，经紫外光照射900s后，得到自愈合水凝胶。
本实施例制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的扫描电镜图如图1所示，由图1可以看出，该高强自愈合水凝胶具有多孔结构，且呈三维网状分布，用于生物体内时有利于物质的运输和细胞的生长。
对本实施例制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶进行切割，其切口在显微镜下的愈合情况如图2所示：图2中a为凝胶切割初始状态，b为自愈合20min后状态，c为自愈合40min后状态，d为自愈合50min后状态。由图2可以看出，本实施例制得的自愈合水凝胶的切口能够自主进行愈合，且自愈合效率较高。
将本实施例制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶切割成三份，观察其整体愈合状态，结果如图3所示：图3中a为该自愈合水凝胶切割之前的图像，b为将该自愈合水凝胶切割成三份后的图像，c为该自愈合水凝胶切割后自愈合的图像。由图3可以看出，本发明制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶在受损后能够自行愈合，恢复其原有状态，具有较好的自愈合效果。
将本实施例制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶向两端拉伸，其拉伸状态如图4所示。由图4可以看出，在外力作用下，该自愈合水凝胶发生形变，但未发生断裂，表明该自愈合水凝胶能够承受较大的拉力，具有较高的强度。
对本实施例制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的强度和自愈合效率进行测试，测得该自愈合水凝胶性能如下表所示：
| 实施例 | 强度 | 自愈合效率 |
| 实施例1 | 176.39kPa | 50min，100％，RT |
由上表可以看出，本实施例制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶具有较高的强度和自愈合效率，能够满足实际应用的需求。
实施例2～5
实施例2～5分别提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于改变了步骤S1中3,3'-二硫代二丙酰肼制备过程中的原料配比及反应条件等反应参数，各实施例对应的具体反应参数如表1所示。
表1实施例2～5中步骤S1的相关反应参数
对实施例2～5制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的强度和自愈合效率进行测试，结果如表2所示。
表2实施例2～5制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的性能
| 实施例 | 强度 | 自愈合效率 |
| 实施例2 | 171.35kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例3 | 161.24kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例4 | 167.61kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例5 | 174.58kPa | 50min，100％，RT |
由表2可以看出，调整3,3'-二硫代二丙酰肼制备过程中的相关参数对最终制得的水凝胶的性能影响不大，实施例2～5制得的水凝胶均具有较高的强度和自愈合效率，能够满足实际应用的需求。
此外，由于调整3,3'-二硫代二丙酰肼制备过程中的相关参数主要影响3,3'-二硫代二丙酰肼的产率，因此，为使3,3'-二硫代二丙酰肼保持较高的产率，本发明优选3,3'-二硫代二丙甲酯与水合肼的质量体积比为1g:(1～9)mL，水合肼中的肼含量为80～90％，酰肼合成反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6～48h。
实施例6～13
实施例6～13分别提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于改变了步骤S2中各原料的摩尔比及反应条件等反应参数，各实施例对应的具体反应参数如表3所示。
表3实施例6～13中步骤S2的相关反应参数
对实施例6～13制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的强度和自愈合效率进行测试，结果如表4所示。
表4实施例6～13制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的性能
| 实施例 | 强度 | 自愈合效率 |
| 实施例6 | 181.42kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例7 | 172.59kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例8 | 176.81kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例9 | 168.29kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例10 | 174.66kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例11 | 169.83kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例12 | 175.64kPa | 50min，100％，RT |
| 实施例13 | 186.75kPa | 50min，100％，RT |
由表4可以看出，在DTP用量一定的条件下，调整EDC和NHS的比例对于最终形成的凝胶的性能并无太大影响；实施例6～13制得的水凝胶均具有较高的强度和自愈合效率，能够满足实际应用的需求。
此外，由于调整步骤S2中的相关参数主要影响制得的AA-DTP的产率，而在其他条件都一定的条件下，反应时间的适当延长，可以增大DTP的接枝率，提高AA-DTP的产率。因此，为使AA-DTP保持较高的产率，本发明优选接枝反应时间为2～24h，并优选-COOH:DTP为1:(1～10)，EDC:-COOH为1:(0.1～1)，EDC:NHS为1:(0.1～1)。
实施例14～17
实施例14～17分别提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于改变了步骤S3中醛基化透明质酸制备过程中的原料摩尔比及反应条件等反应参数，从而制得氧化度不同的醛基化透明质酸，各实施例对应的具体反应参数及所得醛基化透明质酸的氧化度如表5所示。
表5实施例14～17中步骤S3的相关反应参数
对实施例14～17制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的强度和自愈合效率进行测试，结果如表6所示。
表6实施例14～17制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的性能
| 实施例 | 强度 | 自愈合效率 |
| 实施例14 | 154.27kPa | 50min，73.15％，RT |
| 实施例15 | 161.64kPa | 50min，92.31％，RT |
| 实施例16 | 189.24kPa | 50min，97.83％，RT |
| 实施例17 | 203.54kPa | 50min，93.57％，RT |
由表6可以看出，随着氧化度的增加，醛基含量增多，制得的水凝胶的强度逐渐增加，自愈合效率则呈先升高后降低的趋势。因此，为使得到的水凝胶达到综合较优的强度和自愈合效率，本发明优选透明质酸分子链上邻二羟基与高碘酸钠的摩尔比为1:(0.05～10)，醛基化反应的反应温度为25～60℃，反应时间为2～12h，使制得的醛基化透明质酸的氧化度为0.1～0.5。
实施例18～21
实施例18～21分别提供了一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于改变了步骤S4中各原料的质量百分比，各实施例对应的质量百分比及其制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的强度和自愈合效率如表7所示。
表7实施例18～21中步骤S4的相关反应参数及制得的自愈合水凝胶的性能
| 实施例 | 质量百分比 | 强度 | 自愈合效率 |
| 实施例18 | 0.5％:1％:98.5％ | 62.51kPa | 30min，100％，RT |
| 实施例19 | 5％:5％:90％ | 113.27kPa | 40min，100％，RT |
| 实施例20 | 15％:5％:80％ | 243.34kPa | 50min，94.61％，RT |
| 实施例21 | 20％:10％:70％ | 324.91kPa | 50min，83.29％，RT |
由表7可以看出，随着丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼用量的增加，凝胶的强度逐渐提升，而相应的自愈合效率降低。因此，为使得到的水凝胶达到综合较优的强度和自愈合效率，本发明优选丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼：醛基化透明质酸：磷酸缓冲溶液＝(0.5％～20％):(1％～10％):(70％～98.5％)。
对比例
本对比例提供了一种自愈合水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于将步骤S2中的丙烯酸改为透明质酸，其他制备过程不变。对本对比例制得的自愈合水凝胶的强度和自愈合效率进行测试，结果如表8所示：
表8对比例制得的自愈合水凝胶的强度和自愈合效率
| 强度 | 自愈合效率 | |
| 对比例 | 8.51kPa | 40min，100％，RT |
与实施例1相比，可以看出：两者制得的水凝胶的自愈合效率接近，但实施例1制得的水凝胶的强度远高于对比例制得的水凝胶，表明采用本发明制备的丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼为交联剂制备的水凝胶具有更高的强度，即更好的力学性能。
综上所述，本发明通过制备丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼，并将其与醛基化透明质酸混合，经化学交联后进一步进行光聚合，从而制得一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶。通过上述方式，本发明不仅能够避免在光聚合过程中外加光引发剂，使制得的自愈合水凝胶安全无毒、具有良好的生物相容性；还能够通过化学交联和光聚合的共同作用有效提高自愈合水凝胶的强度；同时，本发明利用席夫碱反应使自愈合水凝胶快速成型，并采用酰腙键与二硫键多重动态共价键联用的方式，有效提高自愈合水凝胶的自愈合效率，从而得到成型快、强度高、自愈合效率高且生物相容性好的自愈合水凝胶。且该制备方法简单，能够工业化生产，满足实际应用的需求，具有较好的应用前景。
需要说明的是，本领域技术人员应当理解，步骤S2中采用的活化辅助剂可以为N-羟基硫代琥珀酰亚胺与1-羟基苯并三唑中的任意一种，不影响最终制得的可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的性能。
以上所述仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、3,3'-二硫代二丙酰肼的制备：将3,3'-二硫代二丙甲酯溶于乙醇中，再加入预定量的水合肼进行酰肼合成反应，待所述酰肼合成反应完成后，对反应液进行过滤，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；
S2、丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼的制备：将步骤S1制得的所述3,3'-二硫代二丙酰肼分散于去离子水中，再按照预设的摩尔比依次加入丙烯酸、碳二亚胺和活化辅助剂，进行接枝反应，待所述接枝反应完成后，得到丙烯酸接枝3，3’-二硫代二丙酰肼；
S3、醛基化透明质酸的制备：将透明质酸溶于去离子水中，再加入一定量的高碘酸钠进行醛基化反应，待所述醛基化反应完成后进行透析，得到醛基化透明质酸溶液，经冷冻干燥后，得到醛基化透明质酸；
S4、自愈合水凝胶的制备：将步骤S2制得的所述丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼、步骤S3制得的所述醛基化透明质酸与磷酸缓冲溶液按照预设的质量百分比进行混合，得到预交联凝胶溶液；所述预交联凝胶溶液由注射器挤出后注入模具，经紫外光照射后，得到自愈合水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述3,3'-二硫代二丙甲酯与所述水合肼的质量体积比为1g:(1～9)mL，所述水合肼中的肼含量为80～90％。
3.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述预设的摩尔比包括所述丙烯酸中羧基与所述3，3’-二硫代二丙酰肼的摩尔比、所述碳二亚胺与所述丙烯酸中羧基的摩尔比以及所述碳二亚胺与所述活化辅助剂的摩尔比；所述丙烯酸中羧基与所述3，3’-二硫代二丙酰肼的摩尔比为1:(1～10)，所述碳二亚胺与所述丙烯酸中羧基的摩尔比为1:(0.1～1)，所述碳二亚胺与所述活化辅助剂的摩尔比为1:(0.1～1)。
4.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述接枝反应的温度为30℃，反应pH为4.75，反应时间为2～24h。
5.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述酰肼合成反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6～48h。
6.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述活化辅助剂为N-羟基硫代琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述透明质酸分子链上邻二羟基与所述高碘酸钠的摩尔比为1:(0.05～10)；所述醛基化反应的反应温度为25～60℃，反应时间为2～12h。
8.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，制得的所述醛基化透明质酸的氧化度为0.1～0.5。
9.根据权利要求1所述的一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述预设的质量百分比为丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼：醛基化透明质酸：磷酸缓冲溶液＝(0.5％～20％):(1％～10％):(70％～98.5％)。
10.一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶，其特征在于，该可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶根据权利要求1～9中任一权利要求所述的制备方法制备得到，包括以下质量百分比的原料：0.5～20％的丙烯酸接枝3,3'-二硫代二丙酰肼、1-10％的醛基化透明质酸以及70～98.5％的磷酸缓冲溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911274806.9A CN111057250B (zh) | 2019-12-12 | 2019-12-12 | 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911274806.9A CN111057250B (zh) | 2019-12-12 | 2019-12-12 | 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111057250A CN111057250A (zh) | 2020-04-24 |
| CN111057250B true CN111057250B (zh) | 2022-03-01 |
Family
ID=70298876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911274806.9A Active CN111057250B (zh) | 2019-12-12 | 2019-12-12 | 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111057250B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114516923B (zh) * | 2020-11-20 | 2023-06-16 | 孛朗孚(苏州)生物科技有限公司 | 一种双键官能化修饰的透明质酸(钠)及其合成方法和应用 |
| CN113150319B (zh) * | 2021-03-30 | 2022-07-05 | 武汉纺织大学 | 纤维素纳米晶体增强的高效自愈合水凝胶及其制备方法 |
| CN113384754B (zh) * | 2021-08-06 | 2022-06-28 | 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） | 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法 |
| CN115895467B (zh) * | 2022-11-16 | 2023-11-10 | 江西昊泽光学膜科技有限公司 | 一种光学oca胶的制备方法及在手机折叠屏中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2460105A (en) * | 1943-08-21 | 1949-01-25 | Du Pont | Photopolymerization of vinylidene compounds with organic disulfides |
| CN104910396A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-09-16 | 西安交通大学 | 一种可注射性双交联透明质酸水凝胶及其制备方法 |
| CN109966558A (zh) * | 2019-04-08 | 2019-07-05 | 四川大学 | 一种可注射智能响应水凝胶及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-12-12 CN CN201911274806.9A patent/CN111057250B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2460105A (en) * | 1943-08-21 | 1949-01-25 | Du Pont | Photopolymerization of vinylidene compounds with organic disulfides |
| CN104910396A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-09-16 | 西安交通大学 | 一种可注射性双交联透明质酸水凝胶及其制备方法 |
| CN109966558A (zh) * | 2019-04-08 | 2019-07-05 | 四川大学 | 一种可注射智能响应水凝胶及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 有机二硫化物引发MMA光聚合的研究;李妙贞等;《感光科学与光化学》;19841123(第04期);第46-53页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111057250A (zh) | 2020-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111057250B (zh) | 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法 | |
| CN111072997B (zh) | 一种基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶及其制备方法 | |
| CN106633111B (zh) | 一种高强度聚乙烯醇基双网络水凝胶的制备方法 | |
| CN107236135A (zh) | 一种明胶水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CA3081085C (en) | Fluorinated polymerizable hydrogels for wound dressings and methods of making same | |
| Zhou et al. | A super-stretchable, self-healing and injectable supramolecular hydrogel constructed by a host–guest crosslinker | |
| CN106188442B (zh) | 一种壳聚糖衍生物水凝胶及其制备方法 | |
| JPS6122586B2 (zh) | ||
| CN110201219A (zh) | 一种可注射且快速凝胶化的复合水凝胶及其制备方法 | |
| CN105233325A (zh) | 一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶及其制备方法与应用 | |
| KR102347902B1 (ko) | 듀얼네트워크 구조의 하이드로겔을 이용한 인체 삽입형 확장기 | |
| CN109431971B (zh) | 一种可注射载药水凝胶及其制备方法 | |
| CN110790951A (zh) | 一种原位交联的γ-聚谷氨酸水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN115109367B (zh) | 一种可注射水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN113185725A (zh) | 一种原位快速制备银纳米粒子/明胶复合水凝胶的方法 | |
| CN101928355B (zh) | 一种氨基化海藻酸及其制备方法 | |
| Liu et al. | Fabrication of injectable hydrogels via bio-orthogonal chemistry for tissue engineering | |
| CN109745579B (zh) | 一种具有导电性能的可注射自愈合水凝胶及其制备方法 | |
| John et al. | Nanocellulose-based hydrogels for biomedical applications | |
| CN106832342B (zh) | 一种纳米淀粉粒子补强的醛肼交联型可注射pnipam水凝胶的制备方法 | |
| CN113861447B (zh) | 一种改性羟丙基壳聚糖粘附自愈水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN114316167B (zh) | 可负载间充质干细胞上清液成分的可注射光增强自愈合水凝胶及其制备方法 | |
| CN112516389B (zh) | 一种构建多功能双水凝胶微珠的制备方法 | |
| KR102409461B1 (ko) | 조직 접착용 키토산 하이드로젤 | |
| CN115109274A (zh) | 一种天然多糖水凝胶及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230707 Address after: 230000 floor 1, building 2, phase I, e-commerce Park, Jinggang Road, Shushan Economic Development Zone, Hefei City, Anhui Province Patentee after: Dragon totem Technology (Hefei) Co.,Ltd. Address before: 430200 1 Sunshine Avenue, Jiangxia District, Wuhan, Hubei. Patentee before: Wuhan Textile University Effective date of registration: 20230707 Address after: 570100 Floor 4, Building 01, No. 10, Jianshe Sanheng Road, Jinpan, Longhua District, Haikou City, Hainan Province Patentee after: Zhengyu Biotechnology (Hainan) Co.,Ltd. Address before: 230000 floor 1, building 2, phase I, e-commerce Park, Jinggang Road, Shushan Economic Development Zone, Hefei City, Anhui Province Patentee before: Dragon totem Technology (Hefei) Co.,Ltd. |