CN115109367B - 一种可注射水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射水凝胶及其制备方法与应用。本发明的可注射水凝胶，包括聚合物组分和交联剂组分，所述聚合物组分和所述交联剂组分的体积比为(5‑10):1；所述聚合物组分包括官能团改性的聚合物与其他聚合物的共混物；所述官能团改性的聚合物包括单体、接枝偶联剂与引发剂聚合形成的聚合物；所述其他聚合物包括亲水性聚合物。本发明的可注射水凝胶具有可注射、快速固化、显影性和可载药等特点，其原位聚合形成化学交联网络，材料具备优良的组织粘接性与生物相容性，可用作体内外伤口快速封堵与体内血管及器官疾病治疗的功能性水凝胶材料。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶技术领域，尤其涉及一种可注射水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
伤口护理在人们日常生活及外科手术中一直是常见且棘手的问题，为了加快伤口的自然愈合与恢复，快速止血、清洁、伤口闭合等处理方式已经被普遍适用于各类伤口的护理中。然而，传统伤口闭合的方式一般都会用到绷带、止血夹、缝线等器械以物理的方式将伤口边缘进行闭合，这些处理手段不仅在操作上较为复杂，而且会损伤到伤口周围本身健康的皮肤或组织，带来额外的疤痕、感染及炎症等副作用。因此，为了实现快速闭合伤口及止血作用，一系列的伤口缝合止血材料应运而生。但是，现有的伤口敷料在实际使用及性能上均存在一系列问题，例如固化过快、止血渗漏、与组织脱粘等，这些缺陷也限制了该类材料作为止血材料的应用。
在心血管疾病中，主动脉瘤、动静脉瘘和血管畸形等血管疾病严重威胁人类，特别是中老年人的生命健康。血管疾病具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。其中，主动脉瘤是指主动脉病理性的扩张超过正常血管直径的50％，因其高死亡率和高并发症发生率，是主动脉外科最具挑战的手术。动静脉瘘是指动脉和静脉之间存在异常通道，动脉血液经异常孔道进入伴行的静脉，可造成瘘的局部血管病变和瘘局部、周围循环和全身系统的血流动力学变化。血管畸形是具有正常内皮细胞组织结构的毛细血管、静脉和动脉或淋巴管的异常扩张。
随着外科手术技术的成熟，特别是微创支架技术的进步，血管疾病手术成功率大大增加，术后的并发症发生率和死亡率较以往也明显降低。然而，手术治疗中仍面临着一些严峻的技术问题。例如，覆膜支架在隔绝主动脉和瘤腔时，会出现隔绝不完全的问题，造成动脉瘤血液未被完全阻断，当瘤体扩张到一定程度时会破裂出血，可能导致患者死亡。另外，针对动静脉瘘和血管畸形，往往采用弹簧圈、硬化剂进行填充封堵，这类材料较硬，且难以完全填充，治疗效果非常有限，病症复发率较高。
水凝胶是一种亲水性聚合物材料，以水作为分散介质，具有很强的吸湿性，含水量一般在90％以上，柔韧性好，与生物组织非常相似，已被广泛用于组织工程支架、细胞培养、药物输运与缓释、隐形眼镜、医用电极、植入体、医用胶水和伤口敷料等。由于水凝胶与生物组织相容性好，因此，可将其作为栓塞或封堵材料用于治疗外科创伤、主动脉瘤、血管畸形等血管病变，显著改善了伤口封合及血管疾病的治疗效果。
现有技术的栓塞材料的应用方式主要有以下两种，一种是将材料本体在体外制备成型，如金属弹簧圈、凝胶微球、密网支架等，然后通过导管输送至指定部位，但固体栓塞材料对输送系统及手术医生的操作要求较高，而且对于复杂形状及部位的填充性也较差；而另一种是将液体形式的栓塞材料通过导管或注射器注射至指定部位，然后原位交联形成固体，该方法具有更好的填充性，但传统栓塞材料如异氰酸酯、乙烯-乙烯醇共聚物等，材料本身的生物相容性较差，易引发炎症或其他副作用，且固化时间极短，难以控制，手术操作难度大。
CN113952507A公开了一种双组分可注射型原位功能水凝胶生物材料及其制备方法，该水凝胶生物材料以端基功能化的水溶性聚醚高分子为第一组分，以氨基功能化的大分子为第二组分，使用时将第一组分和第二组分通过注射器快速均匀混合得到。该发明有效提高了水凝胶的弹性，提高了水凝胶的适用性，可满足使用者舒适度的需求。但是，其力学性能的稳定性有待进一步提高。
CN113398333A公开了一种水凝胶基磷酸钙镁材料及其作为骨修复材料的应用，所述水凝胶基磷酸钙镁材料由A组分和B组分双组分组成：A组分组成包括聚合单体、交联单体和分散溶液，聚合单体选自丙烯酰胺和/或聚异丙基丙烯酰胺，交联单体选自甲叉丙烯酰胺；B组分组成包括引发剂、无机填料颗粒，无机填料颗粒选自过烧氧化镁、磷酸盐体系的混合物，无机填料颗粒的粒径为50-300目之间。该发明所提供的骨修复材料的合成路线简单，便于操作，可注射，成本低廉，能实现体内自胶结，无须其他激发条件，其力学性能可控，具有良好的生物相容性和可降解性，能有效促进生物细胞粘附、增殖和分化。但是该材料体系中包含丙烯酰胺等单体小分子，具有较强毒性，若直接混合注射进入体内，会对人体造成严重的副作用，因此不能直接应用于体内。
因此，开发具备优良注射性、稳定力学性能及良好生物兼容性的可注射水凝胶材料，适用于体外及外科伤口止血，以及血管疾病封堵治疗等应用场景，在伤口护理及心血管疾病治疗等方面具备极大的技术优势和市场前景。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可注射水凝胶及其制备方法与应用，该可注射水凝胶具有可注射、快速固化、显影性和可载药等特点，其原位聚合形成化学交联网络，材料具备优良的组织粘接性与生物相容性，可用作体内外伤口快速封堵与体内血管及器官疾病治疗的功能性水凝胶材料。
本发明的目的之一在于提供一种可注射水凝胶，为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种可注射水凝胶，包括聚合物组分和交联剂组分，所述聚合物组分和所述交联剂组分的体积比为(5-10):1；所述聚合物组分包括官能团改性的聚合物与其他聚合物的共混物；所述官能团改性的聚合物包括单体、接枝偶联剂与引发剂聚合形成的聚合物；所述其他聚合物包括亲水性聚合物。
本发明提供的可注射水凝胶材料在溶解并混合之后可注射填充到指定部位，其中聚合物主体和交联剂可以迅速交联形成聚合物网络，提供较高的力学强度，使材料能迅速成型；所形成的水凝胶网络一般包含物理与化学交联网络，保证水凝胶长期的性能稳定性，避免了加热、紫外照射、添加催化剂等辅助交联的条件引起的操作性和安全性问题；另外，聚合物网络上的官能团能够与组织表面的官能团形成化学键连，实现了材料与组织的粘接性，使水凝胶能够稳定停留于病变部位，保证了伤口封合或栓塞封堵效果的长效性；同时，水凝胶材料具备得天独厚的生物相容性，从而确保了材料的安全性。本发明提供的可注射水凝胶具有可注射、快速固化、显影性和可载药等特点，其原位聚合形成化学交联网络，材料具备优良的组织粘接性与生物相容性，可用作体内外伤口快速封堵与体内血管及器官疾病治疗的功能性水凝胶材料。
本发明中，所述聚合物组分和所述交联剂组分的体积比为(5-10):1，例如可以是5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1等。
本发明中，所述单体为含有乙烯基的水溶性单体，所述单体包括丙烯酸类及其衍生物、丙烯酸酯类及其衍生物、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述单体占所述聚合物组分的质量百分比为50-80％，例如可以是50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％等。
本发明中，所述接枝偶联剂为含有羧基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺酯基、醛基及乙烯基的小分子材料；所述接枝偶联剂为含有能够与组织表面官能团或交联剂官能团反应的材料，且能够与所述单体形成共聚物。
优选地，所述接枝偶联剂包括丙烯酸、甲基丙烯醛、羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯、马来酰亚胺乙酸-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺酯、双琥珀酰亚胺戊二酸酯中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述接枝偶联剂占所述单体的质量百分比为5-40％，例如可以是5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％等。
本发明中，所述亲水性聚合物与所述单体和接枝偶联剂共聚物共混构成互穿网络，能够显著提升可注射水凝胶的力学性能。所述亲水性聚合物包括聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯亚胺、海藻酸盐、壳聚糖、明胶、纤维素、透明质酸中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述亲水性聚合物的数均分子量为5000-200000，例如可以是5000、10000、20000、50000、100000、150000、200000。
优选地，所述亲水性聚合物占所述聚合物组分的质量百分比为10-30％，例如可以是10％、12％、15％、20％、22％、25％、30％等。
本发明中，所述官能团改性的聚合物中的引发剂用于引发聚合反应。所述引发剂包括二苯甲酮及其衍生物、过硫酸盐、偶氮二异丁腈及其衍生物、α-酮戊二酸、2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂中的任意一种或至少两种的混合物；优选为过硫酸钾、α-酮戊二酸和2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述引发剂占所述单体的质量百分比为0.1-5％，例如可以是0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、4％、5％等。
本发明中，交联剂组分为能够与聚合物组分中或生物组织表面上官能团发生化学反应形成键连的材料，从而使可注射水凝胶在混合后快速成形固化并与周围组织形成粘接效果。所述交联剂包含草酰二肼、己二酰二肼、氧化葡聚糖、氯化钙、硫酸钙中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述交联剂占所述聚合物组分的质量百分比为0.5-10％，例如可以是0.5％、1％、2％、3.5％、4％、5％、5.5％、6.5％、7％、8％、9.5％或10％等。若交联剂的含量过少，会导致水凝胶的交联度过低，使交联时间过长或无法固化成胶；若交联剂的含量过多，会导致水凝胶固化过快，交联密度过高，力学性能下降，并且没有充足的时间进行混合、注射与填充。
需要说明的是，所述聚合物组分与交联剂组分，需要分别在干燥环境中保存，在使用时才进行混配。
本发明的目的之二在于提供一种目的之一所述的可注射水凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)按配比将单体、接枝偶联剂、亲水性聚合物、引发剂用溶剂溶解，在紫外光或加热条件下进行聚合反应，得到聚合物溶液；
2)按配比将步骤1)制得的聚合物溶液与交联剂混合，得到所述可注射水凝胶。
作为优选方案，步骤1)中，一种官能团改性的聚合物的具体方法为：按配比将单体、接枝偶联剂、亲水性聚合物和引发剂溶于溶剂中，在紫外光或加热条件下进行聚合反应，反应结束后进行透析、冷冻干燥、研磨等工艺，得到所述官能团改性的聚合物粉末。
步骤1)中，所述溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、乙醚、乙二胺、三乙胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮中的任意一种或至少两种的混合物；优选为水、乙二醇和二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，步骤1)中，所述聚合反应的温度为30-70℃，例如为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等；所述聚合反应的时间为0.5-2h，例如为0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2h等。
优选地，步骤1)中，所述紫外光的波长为254-400nm，例如为254nm、255nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm或400nm等；所述紫外光的光强为10-500mw/cm2，例如为10mw/cm2、20mw/cm2、30mw/cm2、40mw/cm2、50mw/cm2、60mw/cm2、70mw/cm2、80mw/cm2、90mw/cm2、100mw/cm2、150mw/cm2、200mw/cm2、250mw/cm2、300mw/cm2、350mw/cm2、400mw/cm2、450mw/cm2或500mw/cm2等。
本发明的目的之三在于提供一种目的之一所述的可注射水凝胶的使用方法，使用时，将所述聚合物组分和所述交联剂组分按体积比为(5-10):1混合注射到指定部位，交联固化形成固态水凝胶。
优选地，所述交联固化的时间为2-10min，例如可以是2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min等。
需要说明的是，由于聚合物组分和交联剂组分的交联速度较快，因此水凝胶各组分的混合和注射过程需要快速进行，以避免水凝胶在交联后难以注射。
作为本发明的优选技术方案，所述混合时间应控制在20s以内，所述混合后水凝胶的注射总时间应控制在凝胶完全固化时间的一半以内。
本发明的目的之四在于提供一种目的之一所述的可注射水凝胶的应用，将所述可注射水凝胶用作体内外伤口快速封堵与体内血管及器官疾病治疗的功能性水凝胶材料。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的可注射水凝胶，采用的聚合物组分和交联剂组分具有快速固化和组织粘接性的特点，可在混合后自发交联形成化学交联网络，操作方便安全，形成的水凝胶具有柔韧性良好、力学性能稳定、生物相容性好的优点；该水凝胶可用作各种类型的外科创伤及血管疾病的微创介入治疗系统的栓塞材料，可以很容易地适应各类伤口尺寸、肿瘤部位血管、形状各异的主动脉瘤、动静脉瘘和血管畸形，而且可以通过聚合物组分和交联剂组分中各原料的用量配比、浓度与分子量等参数调节水凝胶的粘度、弹性模量及固化时间，使其可操作性更强，并且与局部组织性质相近，减小异物感，进而加强治疗效果，降低病症复发率。具体的，可注射水凝胶材料与生物组织的粘接能实现的界面粘接能达到50-367J/m2，100％形变应力为14-89kPa，凝胶固化24h后测试界面粘接能为38-354J/m2。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
实施例1
本实施例的聚丙烯酸-海藻酸钠可注射水凝胶材料的制备与使用方法，具体步骤如下：
(1)将质量分数为30％的丙烯酸、质量分数为2％的羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯、质量分数为2％的海藻酸钠和质量分数为0.5％的α-酮戊二酸均匀溶解于水中，再将溶液抽入注射器中，密封后将其置于波长为365nm的紫外光源(光强为10mw/cm2)下光照1h，完成聚合反应；
(2)将步骤(1)得到的聚合物溶液放入培养皿中，再将培养皿放入冷冻干燥机中，在-60℃条件下冻干48h，完成后取出，得到可注射水凝胶的聚合物组分；
(3)取用丁二酸酰二肼与氯化钙作为交联剂，配置为摩尔浓度为0.2mol/L的水溶液，之后将步骤(2)中所制备的聚合物组分以质量分数20％浓度溶解于水后，将聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比8:1的比例均匀混合后即可注射，凝胶固化时间约为3min。
实施例2
本实施例的聚甲基丙烯酸-聚乙烯醇可注射水凝胶材料的制备与应用方法，具体步骤如下：
(1)将质量分数为15％的甲基丙烯酸、质量分数为1.5％的羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯、质量分数为5％的聚乙烯醇(数均分子量约为90000)和质量分数为0.2％的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮均匀溶解于水中，再将溶液抽入注射器中，密封后将其置于波长为365nm的紫外光源(光强为10mw/cm2)下光照0.5h，完成聚合反应；
(2)将步骤(1)得到的聚合物溶液倒入截留分子量为1000的透析袋中，密封后将透析袋放入纯水中透析48h，每个1h换一次水，以去除未反应单体；透析结束后将聚合物溶液放入培养皿中，再将培养皿放入冷冻干燥机中，在-50℃条件下冻干72h，完成后取出，得到可注射水凝胶的聚合物组分；
(3)取用己二酰二肼作为交联剂，配置为质量分数为5％的水溶液，之后将步骤(2)中所制备的聚合物组分以质量分数10％浓度溶解于水后，将聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比10:1的比例均匀混合后即可注射，凝胶固化时间约为5min。
实施例3
本实施例的聚乙烯吡咯烷酮-透明质酸可注射水凝胶材料的制备与应用方法，具体步骤如下：
(1)将质量分数为20％的乙烯基吡咯烷酮、质量分数为1.5％的甲基丙烯醛、质量分数为3％的透明质酸(数均分子量约为25000)和质量分数为1％的过硫酸钾均匀溶解于水中，再将溶液抽入注射器中，密封后将其置于60℃烘箱中加热1h，完成聚合反应；
(2)将步骤(1)得到的聚合物溶液放入培养皿中，再将培养皿放入冷冻干燥机中，在-70℃条件下冻干48h，完成后取出，得到可注射水凝胶的聚合物组分；
(3)取用草酰二肼作为交联剂，配置为质量分数为4％的水溶液，之后将步骤(2)中所制备的聚合物组分以质量分数15％浓度溶解于水后，将聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比8:1的比例均匀混合后即可注射，凝胶固化时间约为3min。
实施例4
本实施例的聚丙烯酸-明胶可注射水凝胶材料的制备与应用方法，具体步骤如下：
(1)将质量分数为15％的丙烯酸、质量分数为1％的马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺酯、质量分数为3％的明胶和质量分数为1％的α-酮戊二酸均匀溶解于水中，再将溶液抽入注射器中，密封后将其置于波长为365nm的紫外光源(光强为10mw/cm2)下光照1h，完成聚合反应；
(2)将步骤(1)得到的聚合物溶液倒入截留分子量为5000的透析袋中，密封后将透析袋放入纯水中透析48h，每个1h换一次水，以去除未反应单体；透析结束后将聚合物溶液放入培养皿中，再将培养皿放入冷冻干燥机中，在-60℃条件下冻干72h，完成后取出，得到可注射水凝胶的聚合物组分；
(3)取用氧化葡聚糖(数均分子量约为20000)作为交联剂，配置为质量分数为10％的水溶液，之后将步骤(2)中所制备的聚合物组分以质量分数20％浓度溶解于水后，将聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比5:1的比例均匀混合后即可注射，凝胶固化时间约为4min。
实施例5
本实施例与实施例1的区别之处在于，单体为丙烯酰胺，其他的与实施例1的均相同。
实施例6
本实施例与实施例1的区别之处在于，单体占聚合物组分的质量百分比为40％，减少的单体的用量使用等质量的海藻酸钠代替，其他的与实施例1的均相同。
实施例7
本实施例与实施例1的区别之处在于，单体占聚合物组分的质量百分比为85％，增加的单体的用量相应替换掉等质量的海藻酸钠，其他的与实施例1的均相同。
实施例8
本实施例与实施例1的区别之处在于，亲水性聚合物替换为聚丙烯酰胺，分子量为40000，其他的与实施例1的均相同。
实施例9
本实施例与实施例1的区别之处在于，步骤(1)中海藻酸钠的质量分数为1％，即亲水性聚合物用量占聚合物组分的质量百分比约为3.2％，其他的与实施例1的均相同。
实施例10
本实施例与实施例1的区别之处在于，步骤(1)中丙烯酸的质量分数为5％，海藻酸钠的质量分数为4％，即亲水性聚合物的用量占聚合物组分的质量百分比约为40％，其他的与实施例1的均相同。
对比例1
本对比例的聚丙烯酸-海藻酸钠可注射水凝胶材料的制备与使用方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中不添加亲水性聚合物海藻酸钠，其混合后固化时间仍为3min。
对比例2
本对比例的聚甲基丙烯酸-聚乙烯醇可注射水凝胶材料的制备与使用方法，与实施例2的区别仅在于，步骤(3)中己二酰二肼溶液的质量浓度为20％，使得交联剂占聚合物组分质量百分比达到了20％，其混合后固化时间为20s。
对比例3
本对比例的聚丙烯酸-海藻酸钠可注射水凝胶材料的制备与使用方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比2:1，使得交联剂占聚合物组分质量百分比达到了12.9％，其他的与实施例1的均相同。
对比例4
本对比例的聚丙烯酸-海藻酸钠可注射水凝胶材料的制备与使用方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比12:1，使得交联剂占聚合物组分质量百分比达到了2.1％，其他的与实施例1的均相同。
对比例5
本对比例的聚丙烯酸-海藻酸钠可注射水凝胶材料的制备与使用方法，与实施例1的区别仅在于，未经紫外光照射，其他的与实施例1的均相同。
对比例6
本对比例的聚丙烯酸-海藻酸钠可注射水凝胶材料的制备与使用方法，与实施例1的区别仅在于，紫外光照射时间为10min。
性能测试：
测试样品：由实施例1-10和对比例1-6制备方法得到的可注射水凝胶材料，在混合后注射在新鲜生物组织如猪皮、猪肝、猪心等表面，待固化后形成粘接效果；
剥离试验具体方法：将粘接后的测试样品取出，并切取尺寸为100×30mm的长方形样品。将样品放置在剥离试验用拉伸机完成，型号为Instron 5966，所用传感器最大量程为50N，测试方法参照美国标准ASTM D249，将测试样品下表面(无涂层面)粘贴在一块上表面为橡胶的有机玻璃板上，并将其固定在剥离测试板上；再用502胶水将厚度为50μm的聚酯薄膜粘贴在样品上表面(涂层面)，以消除涂层在剥离过程中变形能对界面粘接能的影响；之后，将涂层和基底材料在结合部撕开一小部分再进行剥离，剥离时保证薄膜与平板垂直，试验机记录下剥离时的载荷与位移变化。其中，界面粘接能定义为：剥离过程中载荷的平台值/界面宽度，单位为J/m2。
拉伸试验测试方法：将实施例与对比例中所制备的材料注射在工字形模具中，固化后取出作为测试样品；测试方法与样品尺寸参考ASTM D412进行，将样品放置于拉伸机上进行单轴拉伸测试，设备型号为Instron 6800，记录拉伸过程的应力应变曲线，并取其发生100％变形时的应力用于对比其材料硬度，单位为kPa。
具体测试结果如表1所示：
表1
由表1的测试数据可知，本发明提供的实施例1-4中，可注射水凝胶材料与生物组织的粘接能实现的界面粘接能达到158-367J/m2，从而证明本发明所制备的可注射水凝胶材料具备强韧力学性能及组织粘接性，并且在凝胶固化24h后仍能够保持较高的界面粘接能，因此能够保证体外伤口封合及体内血管栓塞位置封堵的稳定性与长效性。
实施例5单体替换为丙烯酰胺，其分子上的伯胺基团会与羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯反应，从而减少最终水凝胶固化后其内部含有的可与组织反应的官能团，因此降低了水凝胶与组织的粘接能。
实施例6降低了单体的质量比，从而使得其聚合后的分子链较之前短，从而影响交联后凝胶网络的力学性能，造成其断裂韧性降低，因此使得水凝胶与组织之间的界面粘接能显著降低。
实施例7增加了单体的质量比，但相应降低了海藻酸钠的质量比，从而使交联后海藻酸钠网络链长降低，造成其断裂韧性降低，因此使得水凝胶与组织之间的界面粘接能显著降低。
实施例8对亲水性聚合物进行了替换，聚丙烯酰胺不能通过该方式与聚丙烯酸形成交联互穿网络，导致最终交联后主要网络结构仍为单网络结构，无法实现较强的粘接效果。
实施例9降低了海藻酸钠的质量占比，使得交联后海藻酸钠网络链长降低，造成其断裂韧性降低，因此使得水凝胶与组织之间的界面粘接能显著降低。
实施例10降低了丙烯酸的质量占比，虽然相应增加了海藻酸钠的质量占比，但丙烯酸单体聚合后的分子链长大幅降低，从而影响交联后凝胶网络的力学性能，造成其断裂韧性降低，因此使得水凝胶与组织之间的界面粘接能显著降低。
由实施例1与对比例1的对比可知，步骤(1)中不添加海藻酸钠，制成的材料不包含多层网络互穿结构，其断裂韧性与界面粘接能显著下降，从而无法实现与组织的强韧粘接效果。
由实施例2与对比例2的对比可知，交联剂用量太多，即制成的材料交联密度过高，水凝胶固化过快，材料的可注射时间过短，导致材料的可注射时间较短；另外，固化后水凝胶网络单元内的分子链长降低，从而导致水凝胶的力学性能下降，则无法达到水凝胶与生物组织的强韧粘接效果，使得伤口封合或栓塞材料容易产生破裂，导致栓塞失效。
对比例3中，聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比太小，会使混合溶液中聚合物成分被稀释，同时使得交联剂浓度过高，使得固化后水凝胶网络分子链进一步降低，从而导致水凝胶的力学性能显著下降，则无法达到水凝胶与生物组织的强韧粘接效果。
对比例4中，聚合物溶液与交联剂溶液按照体积比太大，会使水凝胶交联速度过慢，交联密度较低，同样会使最终固化后的水凝胶网络不够致密，不能够发挥双网络水凝胶的力学增韧效果，从而无法达到水凝胶与组织的强韧粘接效果。
对比例5中，聚合物未经过紫外光照射，无法完成丙烯酸的聚合过程，使得其最终形成的水凝胶仅包含有海藻酸钠交联网络，不能实现较强的水凝胶力学性能，从而无法达到强韧粘接效果。
对比例6中，聚合物所受紫外光照射时间太短，无法完成丙烯酸的聚合过程，使得其最终形成的水凝胶仅包含有海藻酸钠交联网络，不能实现较强的水凝胶力学性能，从而无法达到强韧粘接效果。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (14)
1.一种可注射水凝胶，其特征在于，由聚合物组分和交联剂组分组成，所述聚合物组分和所述交联剂组分的体积比为(5-10):1，所述交联剂占所述聚合物组分的质量百分比为0.5-10%；
所述聚合物组分为官能团改性的聚合物与其他聚合物的混合溶液，所述官能团改性的聚合物为单体、接枝偶联剂与引发剂聚合形成的聚合物，所述其他聚合物为亲水性聚合物；
所述单体为丙烯酸类及其衍生物、丙烯酸酯类及其衍生物、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物中的任意一种或至少两种的混合物；
所述接枝偶联剂为含有羧基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺酯基、醛基及乙烯基的小分子材料；
所述接枝偶联剂占所述单体的质量百分比为5-40%；
所述亲水性聚合物为聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯亚胺、海藻酸盐、壳聚糖、明胶、纤维素、透明质酸中的任意一种或至少两种的混合物；
所述单体占所述聚合物组分的质量百分比为50-80%；
所述亲水性聚合物占所述聚合物组分的质量百分比为10-30%；
所述交联剂为草酰二肼、己二酰二肼、氧化葡聚糖、氯化钙、硫酸钙中的任意一种或至少两种的混合物；
所述可注射水凝胶采用如下方法进行制备，所述方法包括以下步骤：
1）按配比将单体、接枝偶联剂、亲水性聚合物、引发剂用溶剂溶解，在紫外光或加热条件下进行聚合反应，得到聚合物溶液；
2）按配比将步骤1）制得的聚合物溶液与交联剂溶液混合，得到所述可注射水凝胶。
2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述接枝偶联剂包括丙烯酸、甲基丙烯醛、羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯、马来酰亚胺乙酸-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺酯、双琥珀酰亚胺戊二酸酯中的任意一种或至少两种的混合物。
3.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述亲水性聚合物的数均分子量为5000-200000。
4.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述引发剂包括二苯甲酮及其衍生物、过硫酸盐、偶氮二异丁腈及其衍生物、α-酮戊二酸、2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂中的任意一种或至少两种的混合物。
5.根据权利要求4所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述引发剂为过硫酸钾、α-酮戊二酸和2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮中的任意一种或至少两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述引发剂占所述单体的质量百分比为0.1-5%。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1）按配比将单体、接枝偶联剂、亲水性聚合物、引发剂用溶剂溶解，在紫外光或加热条件下进行聚合反应，得到聚合物溶液；
2）按配比将步骤1）制得的聚合物溶液与交联剂溶液混合，得到所述可注射水凝胶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、乙醚、乙二胺、三乙胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮中的任意一种或至少两种的混合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、乙二醇和二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的混合物。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述聚合反应的温度为30-70 ℃，所述聚合反应的时间为0.5-2 h。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述紫外光的波长为254-400 nm，所述紫外光的光强为10-500 mw/cm2。
12.一种如权利要求1-6任一项所述的可注射水凝胶的使用方法，其特征在于，使用时，将所述聚合物组分和所述交联剂组分按体积比为(5-10):1混合注射到指定部位，交联固化形成固态水凝胶。
13.根据权利要求12所述的可注射水凝胶的使用方法，其特征在于，所述交联固化的时间为2-10 min。
14.一种用作体内外伤口快速封堵与体内血管及器官疾病治疗的功能性水凝胶材料，其特征在于，所述功能性水凝胶材料包括如权利要求1-6任一项所述的可注射水凝胶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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