CN116059436A - 一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体及其制备方法和使用方法 - Google Patents
一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体及其制备方法和使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，按质量份数计，双键接枝率为10～100％的透明质酸钠10份，N‑(2‑氨基‑2‑氧乙基)丙烯酰胺1000～3000份，丙烯酸‑N‑琥珀酰亚胺酯100～500份，海藻酸钠100～400份，无机盐5～20份，引发剂1～50份，溶剂10000份。将凝胶状粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，可以吸收组织表面水，在紫外光源照射下，凝胶状粘合剂前驱体可快速固化并与生物组织实现原位快速强粘附，粘合剂同时具有良好的强度、韧性和低溶胀性，可广泛用于干、湿组织密封和修复。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，涉及一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体及其制备方法和应用方法。
背景技术
在临床上对于手术伤口的愈合主要采用缝合的手段，虽然该方法适用场景广泛，治疗效果良好，但是该方法操作较复杂，而且对缝合力度、位置等要求较高，术后伤口可能会留下疤痕。除此之外，很多场景很难用缝合来闭合伤口，比如一些软组织器官，如眼睛、肝、小肠、血管等。因此，需要开发一种操作简便、能密封伤口的生物材料，应对一些临床上难以缝合的复杂手术，通过材料的创新与发展，从而推动医学进步。
生物粘合剂是一种可以和生物组织形成强粘附、封闭伤口的高分子材料，其使用简便、粘附效果好、生物相容性较好，近年来得到快速发展。目前，商用的生物粘合剂有纤维蛋白胶、氰基丙烯酸酯类胶水等。纤维蛋白胶是一种生物相容性比较好的粘合剂，但是其粘附强度低。氰基丙烯酸酯类胶水虽然对干组织粘附较好，但是对有血液和组织渗液时粘附很低，而且毒性较大。理想的生物粘合剂包括以下方面：1)生物相容性，无细胞毒性；2)化学稳定性，从而保证强粘附；3)与被粘组织力学匹配性；4)抗组织施加的疲劳和破坏；5)合适的溶胀，防止对组织的挤压；6)生物降解。当然，生物粘合剂的设计还需结合应用场景。
粘合剂的粘合效果主要取决于两个因素：粘合剂的内聚力和表面粘附力。内聚力是指同一物质分子之间的分子间吸引力，也是粘合剂本身分子之间的作用力，即粘合剂的强度。这些作用力包括：1)粘合剂聚合物内的化学键；2)由聚合物交联产生的化学键；3)粘合剂中的分子间相互作用；4)粘合剂中各种分子之间的机械粘合。粘附力(也称为附着力)是指不同物质分子之间的吸引力，是不同分子相互吸引的趋势，主要指粘合剂与被粘物之间的作用力，也就是粘合剂粘附在物体表面上的力。粘附现象是由基材表面和粘合剂之间的分子相互作用引起的，因此这些作用包括弱的分子间相互作用以及强化学键。除了分子间和化学粘附力之外，根据基材表面的形态，粘合剂可以通过填充到粗糙表面的缝隙，从而有效地“机械地粘附”到粗糙的基底表面。
作为生物粘合剂，粘合剂应用于受损生物组织时，除了考虑粘合剂的内聚力和表面粘附力，还需要面对以下几个挑战：1)粘附物作为生物活体时，需考虑其活动的特性。生物活体被施用时，如果表面不规则，尤其是体表光滑而且往往呈弧形，液体容易滑落，同时很难长时间保持固定姿势，容易轻微晃动。因此，粘合剂在施用时，需要实现易用性，能够在弧形的表面具有良好的停滞性而不会流走；同时在轻微活动的情况下，仍保持良好的粘附。2)生物组织含有大量的水，同时在组织受到创伤时，会有不同程度的出血和渗液。这些液体可能成为阻碍粘合剂与组织表面接触的介质，影响粘合剂的表面粘附力。因此，适用于活体组织的生物粘合剂，应该具有吸水的特性，粘合剂在吸收界面水后，能够充分接触需要被粘附的表面，从而提供良好的表面粘附力。
水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，它在水中能够迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解。水凝胶独特的吸水和溶胀特性可以有效、快速地清除潮湿表面的界面水，使其三维网络结构有效地接触到表面上。因此，有望成为生物粘合剂应用于组织表面时渗出液影响表面粘附力的解决策略。除此之外，水凝胶可分为化学交联和物理交联水凝胶。化学交联由聚合物链之间的共价键组成，由于共价键的键能高，化学交联水凝胶交联强度高，力学性能好，内聚能高，但是由于化学交联的不可逆性，化学交联水凝胶形变能力差，易碎。而物理交联水凝胶，是由水凝胶骨架通过氢键，疏水相互作用和链缠结等物理作用交联而成。这些物理作用大多具有可逆性，能够断裂后再次交联，从而为水凝胶提供良好的能量耗散，使水凝胶具有良好的形变能力。水凝胶的这两种交联的特性也有望成为满足生物粘合剂粘合需求的解决方案，具体而言：1)化学交联能够有效的提升水凝胶内部的交联强度，从而显著提升本体的内聚力，实现粘附性。2)物理交联可以为水凝胶提供良好的塑性能力，从而可以涂抹到需要粘附的组织，实现对凹凸不平和带有缝隙的表面进行随形填充。但是，由于生物粘合剂特殊的应用方式，需要将粘合剂均匀涂抹到伤口的缝隙中后再实现良好的粘附，现有水凝胶化学、物理或者两者混合的交联方式均无法满足医用粘合剂的使用条件。
光固化水凝胶是指通过可见光或紫外光引发聚合固化形成三维网络状结构的水凝胶。这类水凝胶一般由预聚物(又称寡聚体)、活性单体和光引发剂组成的前驱体在光源照射引发聚合而得到。在光源的照射下，前驱体中的光引发剂吸收一定波长的能量，产生自由基、阳离子等，从而引发单体聚合交联形成高分子网络，随着网络交联密度的增加，形成固化的水凝胶。这种光固化成胶的方式虽然为构建化学键合水凝胶提供了一种技术方案，但是由于前驱体为流动的液体，容易流动，无法固定，仍无法充分满足生物粘合剂涂抹并停留在伤口处的需求。为进一步优化光固化水凝胶以满足生物粘合剂的技术要求，在光固化水凝胶的预聚物中预先引入第一重物理交联网络可赋予预聚物凝胶状的特性，从而可以均匀地涂抹并停留到受损组织的间隙处，再通过光固化的方式，引发预聚物、单体的交联，形成第二网络化学交联，从而加强粘合剂的内聚力。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体及其制备方法和应用方法。本发明具体提供了如下的技术方案：
1、一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，按质量份数计，双键接枝率为10～100％的透明质酸钠10份，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺1000～3000份，丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯100～500份，海藻酸钠100～400份，无机盐5～20份，引发剂1～50份，溶剂10000份。
进一步，按质量份数计，双键接枝率为50％透明质酸钠10份，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺2000～3000份，丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯200～500份，海藻酸钠200份，无机盐5～20份，引发剂1～50份，溶剂10000份。
进一步，所述无机盐包括硫酸钙、氯化钙，碳酸钙。
进一步，所述引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐或α-酮戊二酸。
进一步，所述溶剂包括去离子水、磷酸盐缓冲液或三羟甲基氨基甲烷缓冲液。
2、上述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的制备方法，按照以下步骤制得：
1)制备含双键的透明质酸钠；
2)将步骤1)得到的含双键的透明质酸钠、N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、引发剂和溶剂进行混合，得到混合溶液1；
3)将步骤2)得到混合溶液1与海藻酸钠、无机盐混合均匀，得到凝胶状粘合剂前驱体。
进一步，步骤2)所得到混合溶液1为液体，不易在光滑的表面停留，经步骤3)所得到的粘合剂前驱体为凝胶状，具有良好的可涂抹性和随形填充的特性，能够涂抹至表面的间隙，吸液倍率为230％～300％，能够吸收湿组织表面的界面水从而对湿组织能够原位粘附。
3、上述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的使用方法，将凝胶状粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，采用波长为250～400nm的紫外光源照射，照射时间为1分钟以内，凝胶状粘合剂的前驱体实现快速固化，并与生物组织实现强粘附。
进一步，所述的凝胶状粘合剂前驱体在光照固化后，在湿润环境中最大溶胀率为22％～80％。
进一步，所述的凝胶状粘合剂前驱体在光照固化后，可对皮肤，软组织器官，硬组织产生粘合效果，剪切拉伸承载强度为90～300kPa，T-剥离拉伸承载强度350～1000J·m-2，拉伸强度为200～500kPa和伤口闭合强度为50～200kPa。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的粘合剂前驱体是一种凝胶状前驱体，可以涂抹或者注射在组织表面，随形填充组织的表面和空隙，能够在组织表面停留。可以保证在任何组织填充并停留，比如软组织(眼，粘膜等)和硬组织(骨，腱)等。
2、本发明的粘合剂前驱体可以吸收组织界面水，从而实现湿组织粘附。
3、本发明的粘合剂前驱体在紫外光照的情况下能够在几秒到几十秒内快速成胶，可以实现快速粘附，同时保证粘合剂高强度，不容易破坏。
4、本发明的粘合剂前驱体在极短时间内成胶以后，粘合剂本体强度较高。这是因为在紫外光源照射下，引发剂分解产生自由基，进而引发N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺聚合，得到聚(N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺)，该聚合物自身形成较强的双重氢键，可以保证一定的本体强度。此外，一定双键接枝率的透明质酸钠和N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺聚合，提供稳定的化学交联位点，且构成第一重交联网络。而且，海藻酸钠和钙离子形成离子键，充当第二重物理交联网络。该双网络水凝胶结构当受到力学破坏时，聚(N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺)之间的氢键和海藻酸钠与钙离子的离子键充当力学耗散机制，双键接枝的透明质酸钠聚合以后提供的化学交联保证水凝胶的稳定性，两者协同作用赋予水凝胶较高的力学强度和韧性，以此抵抗组织器官对粘合剂的挤压、冲击、撕裂等。
5、本发明的粘合剂前驱体在成胶过程中可以对组织产生强粘附。对组织产生强粘附的机理，一方面是N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺快速聚合成胶，和组织形成氢键作用和机械互锁。另一方面是丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯可以和组织上的氨基快速形成酰胺键，从而使得粘合剂与组织形成稳定的化学粘附，可以使粘附强度提升几倍，甚至一个数量级。这是因为在测试粘合剂与组织的粘附强度时，一方面是粘合剂自身的韧性耗散一部分能量；另一方面粘合剂与组织之间的相互作用也会耗散一部分能量。首先是弱的物理粘附作用先发生脱粘，最终发生强的化学粘附脱粘，综合以上两个因素，使得粘合剂整体粘附强度相比于其他粘合剂高很多。
6、本发明所公开的粘合剂还具有抗溶胀性。这样粘合剂在组织粘附以后，尽管处于一个湿润环境，粘合剂不会因为本体溶胀而发生本体破坏。这是因为粘合剂前驱体中的海藻酸钠与无机盐组成的第一重交联网络，固化后又有透明质酸钠和N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺形成的第二重交联网络，其中固化得到的聚(N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺)之间形成的强氢键作用。这些协同作用可以有效阻止水分子对凝胶网络的破坏，保持粘合剂具有较低的溶胀率。
7、本发明所公开的粘合剂还具备湿润组织长期粘附性能。这是由于粘合剂对组织物理粘附与化学粘附的协同作用以及自身低溶胀率的结果。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为实施例1-4和对比例1-3的粘合剂前驱体在手背的流动照片。
图2为实施例1-4和对比例2和对比例3的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线。
图3为实施例5的粘合剂前驱体成胶以后，在流变仪测试的频率扫描结果。
图4为实施例10的粘合剂前驱体在猪皮原位成胶以后，在万能力学试验机测试的剪切拉伸承载强度曲线。
图5为实施例10的粘合剂前驱体在猪皮原位成胶以后，在万能力学试验机测试的拉伸强度曲线。
图6为实施例11的粘合剂在去离子水中的溶胀曲线。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1)得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、100mg海藻酸钠、10mg硫酸钙、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
实施例1制备的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1，从图1中可以看出，前驱体表现为凝胶状，在手背平稳停留，尽管倾斜情况下也不易流走。
实施例1制备的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线见图2，测得该前驱体在的粘度约为15.45Pa·s，剪切应力为1.55Pa。
实施例2
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、15mg硫酸钙、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
实施例2的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1。从图1中可以看出，前驱体表现为凝胶状，在手背平稳停留，尽管倾斜情况下也不易流走。
实施例2的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线见图2，测得该前驱体粘度为58.65Pa·s，剪切应力为5.87Pa。
实施例3
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、300mg海藻酸钠、5mg硫酸钙、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
实施例3的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1。从图1中可以看出，前驱体表现为凝胶状，在手背平稳停留，尽管倾斜情况下也不易流走。
实施例3的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线见图2，测得该前驱体粘度为15.22Pa·s，剪切应力为1.22Pa。
实施例4
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、400mg海藻酸钠、20mg硫酸钙、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
实施例4的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1。从图1中可以看出，前驱体表现为凝胶状，在手背平稳停留，尽管倾斜情况下也不易流走。
实施例4的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线见图2，测得该前驱体粘度为523.92Pa·s，剪切应力为52.41Pa。
实施例5
1、一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体的制备步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入2mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为10％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为10％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg硫酸钙、5mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照20s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
图3为实施例5的粘合剂前驱体成胶以后，在流变仪测试的频率扫描结果。从图3中可以看出，储能模量G’在1-100rad/s范围内均大于损耗模量G”，表明为凝胶态。而且，随着频率升高，G’基本保持平稳，表明水凝胶具有较好的稳定性。
实施例6
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、15mg硫酸钙、4mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL磷酸盐缓冲液中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照40s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
实施例7
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入25mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为100％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为100％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、10mg氯化钙、1mg苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐，在10mL三羟甲基氨基甲烷缓冲液中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用284nm紫外光照5s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
实施例8
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、1000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯，200mg海藻酸钠、5mg碳酸钙、5mg苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐，在10mL磷酸盐缓冲液中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照45s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
实施例9
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、2000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg氯化钙，6mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照25s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
实施例10
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、100mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、15mg硫酸钙，12mg 2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在10mL磷酸盐缓冲液中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用284nm紫外光照10s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
图4为实施例10的粘合剂前驱体在猪皮原位成胶以后，在万能力学试验机测试的剪切拉伸承载强度曲线。从图4中可以看出，实施例10在猪皮上的剪切拉伸承载强度约为150kPa，该数值在组织粘附领域属于高粘附强度。
图5为实施例10的粘合剂前驱体在猪皮原位成胶以后，在万能力学试验机测试的拉伸强度曲线。从图5中可以看出，实施例10在猪皮上的拉伸强度约为280kPa，该数值在组织粘附领域属于高粘附强度。
实施例11
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，具体步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、500mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、10mg碳酸钙、5mg苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐，在10mL三羟甲基氨基甲烷缓冲液中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用395nm紫外光照10s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
图6为实施例11粘合剂在去离子水中的溶胀曲线。从图6中可以看出，该粘合剂的平衡溶胀率约为60％，该数值在水凝胶的溶胀性能中属于低溶胀范畴。
对比例1
本例中，不加海藻酸钠和硫酸钙。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
对比例1的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1。从图1中可以看出，该前驱体无法在手背停留，类似于溶液的状态，在旋转流变仪上无法测得粘度和剪切应力。这是因为粘合剂前驱体缺少海藻酸钠和钙离子的交联，其他溶质均完全溶解在溶液中，不具备任何的粘性。
对比例2
本例中，不加海藻酸钠。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、20mg硫酸钙、15mg2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
对比例2的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1。从图1中可以看出，该前驱体在手背倾斜时无法停留，这是因为没有海藻酸钠，仅硫酸钙也无法交联，前驱体粘度仍然很低。
对比例2的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线见图2。测得该前驱体粘度为0.31Pa·s，剪切应力为0.03Pa。
对比例3
本例中，不加硫酸钙。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、400mg海藻酸钠、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、测试上述粘合剂前驱体的流动性和粘度，具体测试方法如下：
1)将粘合剂前驱体注射到手背部，然后倾斜，拍照记录前驱体的流动情况。
2)将粘合剂前驱体注射流变仪平台，设置相关参数，得到粘度与剪切速率曲线。
对比例3的粘合剂前驱体在手背的流动照片见图1。从图1中可以看出，该前驱体在手背倾斜时能停留一定时间，但是会有明显流动迹象，这是因为只有海藻酸钠(无硫酸钙)存在时，大分子的物理缠结表现出粘度增加，但是该缠结作用相对较弱，无法保证较好的稳定性。
对比例3的粘合剂前驱体的粘度与剪切速率曲线见图2。测得该前驱体粘度为3.42Pa·s，剪切应力为0.34Pa。
对比例4
本例中，透明质酸钠没有通过甲基丙烯酸酐进行双键修饰。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)将10mg没有双键修饰的透明质酸钠(Mn＝300kDa)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、15mg硫酸钙、5mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照30s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
对比例5
本例中，不加N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的100mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg氯化钙、25mgα-酮戊二酸，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用254nm紫外光照60s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
对比例6
本例中，加入少量N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、500mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg氯化钙、15mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照30s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
对比例7
本例中，加入过量N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、4000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg氯化钙、20mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用394nm紫外光照55s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
对比例8
本例中，不加丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、200mg海藻酸钠、5mg氯化钙，6mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照25s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
对比例9
本例中，加入少量丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、50mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg氯化钙、10mg苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用254nm紫外光照10s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
对比例10
本例中，加入过量丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯。
1、制备凝胶状可固化强粘附组织粘合剂前驱体，步骤如下：
1)称1g透明质酸钠(Mn＝300kDa)，溶于100mL去离子水中，加入10mL甲基丙烯酸酐，搅拌均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为8～9，4℃反应24h，透析3d，抽滤，冻干，得到双键接枝率为50％的甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠。
2)将步骤1得到的10mg甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸钠(双键接枝率为50％)、3000mg N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、800mg丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、200mg海藻酸钠、5mg硫酸钙、40mgα-酮戊二酸，在10mL去离子水中混合均匀，即得粘合剂前驱体。
2、上述粘合剂前驱体的使用方法如下：
将粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，使用365nm紫外光照40s，使粘合剂成胶并与生物组织紧密粘附。
测试例1
将对比例1-3和实施例1-4倾斜放置于光滑的手套上，模拟真实的倾斜情况，观察记录其形态。并于旋转流变仪测定这些粘合剂前驱体的粘度-剪切速率曲线，测得相应的粘度和剪切应力，得到表1。
表1粘合剂前驱体粘度及状态
从表1可以看出，根据本发明的技术方案，不添加海藻酸钠和硫酸钙组分(对比例1)或者仅添加其中的一种组分(对比例2和对比例3)，所制成的粘合剂前驱体均为液体，具有较强的流动性，无法粘附在表面，当倾斜时，会随重力滑落(图1)。
根据本发明实施例1-4均呈现出凝胶状，其粘度也从对比例的0.31～3.42Pa·s提升到了15.22～523.92Pa·s，剪切应力从对比例的0.03～0.34Pa提升到了1.22～52.41Pa。这说明配方中所公开的海藻酸钠和含钙无机盐(如硫酸钙)组分是必不可少的，通过这两个组分构建的物理交联网络，能够赋予粘合剂前驱体凝胶状的性状，可以满足在应用时可涂抹性和随形填充的需求。此外，所提升的粘性可以使粘合剂前驱体能够有效粘附而不脱落，所提高的剪切应力使粘合剂前驱体在外力和重力作用能够维持良好的弹性，能够保持原有的形状。
依据YY/T 0729《组织粘合剂粘结性能试验方法》对对比例4-10和实施例5-11成胶后的水凝胶进行剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度的测试，得到表2。
表2粘合剂粘附性能测试
从表2中可以看出，通过对实施例进行力学性能测试，本发明的实施例5-11剪切拉伸承载强度为90～300kPa，T-剥离拉伸承载强度350～1000J·m-2，拉伸强度为200～500kPa和伤口闭合强度为50～200kPa。实施例的剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度均高于对比例，且剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度的大小与透明质酸钠双键接枝率、N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量份数有关。
本发明所请求保护的粘合剂前驱体配方中，同时限定了透明质酸钠的双键接枝率、N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量份数。粘合剂中接枝双键的透明质酸钠提供刚度和力学支撑，海藻酸钠和钙离子提供能量耗散，同时N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺自身的氢键作用不仅可以提供水凝胶的韧性，还可以与组织形成较强氢键作用。而且丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯可以和组织上的氨基发生化学粘附，与N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺的氢键粘附协同增强粘合剂的粘附强度。具体来说：
(1)透明质酸钠的双键接枝率对最终粘附性能具有明显的影响。
当透明质酸双键接枝率为0时(对比例4)，所构建的粘合剂的粘附强度极低(剪切拉伸承载强度仅为20kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为100J·m-2、拉伸强度仅为33kPa、伤口闭合强度仅为12kPa)，无法满足粘附的需要。随着透明质酸钠的双键接枝率的增加，粘附性能表现为先增加后降低的趋势(实施例5、6和7的接枝率分别是10％，50％，100％)。当透明质酸钠接枝率较低时(实施例5的10％)，参与聚合的双键少，化学交联密度较低，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺自身氢键作用较强，与组织的氢键作用也较多，但是粘合剂自身本体强度较低(化学交联密度较低)，导致剪切拉伸承载强度(189kPa)、T-剥离拉伸承载强度(633J·m-2)、拉伸强度(356kPa)和伤口闭合强度(120kPa)较低。当透明质酸钠接枝率较高时(实施例7的100％)，参与聚合的双键多，化学交联密度较高，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺自身氢键作用较弱，与组织的氢键作用也较少，粘合剂本体强度也较低(化学交联密度较高)，导致剪切拉伸承载强度(136kPa)、T-剥离拉伸承载强度(413J·m-2)、拉伸强度(248kPa)和伤口闭合强度(88kPa)较低。当透明质酸钠具有合适的双键接枝率时(实施例6的50％)，剪切拉伸承载强度(232kPa)、T-剥离拉伸承载强度(754J·m-2)、拉伸强度(403kPa)和伤口闭合强度(136kPa)较高。所以，优选50％的透明质酸钠接枝率可以保证水凝胶拥有较好的力学性能和组织粘附性。
(2)N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺含量对最终粘附性能具有明显的影响。
当没有N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺时(对比例5)，粘合剂只有化学交联，表现为脆性，粘附性能很低(剪切拉伸承载强度仅为6kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为15J·m-2、拉伸强度仅为18kPa、伤口闭合强度仅为5kPa)。当N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺含量很低时(对比例6，500份)，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺聚合以后自身氢键作用很弱，粘合剂本体强度很低(剪切拉伸承载强度仅为20kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为83J·m-2、拉伸强度仅为44kPa、伤口闭合强度仅为15kPa)。因为在测试粘附性能时，本体首先断裂，从而粘附强度较低。当N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺含量很高时(对比例7，4000份)，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺聚合以后自身氢键作用很强，与组织的氢键作用减弱，而且粘合剂高强的本体也会抑制丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯与组织氨基的反应效率，从而导致粘附强度降低(剪切拉伸承载强度仅为61kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为232J·m-2、拉伸强度仅为134kPa、伤口闭合强度仅为34kPa)。加入适量N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺，氢键作用增强，材料表现为更高组织黏附强度(剪切拉伸承载强度高达232kPa、T-剥离拉伸承载强度高达754J·m-2、拉伸强度高达403kPa、伤口闭合强度高达136kPa)。所以，优选N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺的质量份数为1000～3000份。
(3)丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯含量对最终粘附性能具有明显的影响。
当没有丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯时(对比例8)，粘合剂与组织之前主要靠氢键作用，粘附性能较低(剪切拉伸承载强度仅为31kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为152J·m-2、拉伸强度仅为87kPa、伤口闭合强度仅为22kPa)。当丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯含量很低时(对比例9，50份)，粘合剂可与组织上氨基发生反应的基团较少，粘附机理主要为物理粘附，此时的粘附强度仍然较低(剪切拉伸承载强度仅为78kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为263J·m-2、拉伸强度仅为154kPa、伤口闭合强度仅为87kPa)。因为在测试粘附性能时，粘合剂与组织界面发生脱落，从而粘附强度较低。当丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯含量很高时(对比例10，800份)，虽然粘合剂有足够的基团和组织上的氨基反应，但是过多的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯和N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺聚合时，破坏了N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺自身氢键作用，导致本体强度显著降低。因为在测试粘附性能时，粘合剂本体首先被破坏，从而粘附强度降低(剪切拉伸承载强度仅为85kPa、T-剥离拉伸承载强度仅为321J·m-2、拉伸强度仅为184kPa、伤口闭合强度仅为43kPa)。引入适量丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯后，粘合剂可以和组织形成化学粘附，使得粘附性能可以显著提升(剪切拉伸承载强度高达300kPa、T-剥离拉伸承载强度高达1000J·m-2、拉伸强度高达500kPa、伤口闭合强度高达200kPa)。所以，优选丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量份数100～500份。
因此，可以得出结论，高强的组织粘附需要化学粘附和物理粘附相结合，两者协同增强组织粘附；高强粘附和粘合剂的本体强度也关，当脱粘时，不仅界面的相互作用被破坏，而且本体需要承受外力，耗散一部分能量。当脱粘过程中，外力不仅破坏粘合剂和组织界面，还会破坏粘合剂本体，因此，基于粘合剂的本体以及界面粘附方式，出现了不同的脱粘形式，如本体破坏，而界面完整；本体完整，界面脱离；界面和本体部分均破坏。而在本发明申请所公开的配方中同时限定了透明质酸钠的双键接枝率、N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量份数时，才能够实现粘合剂本体强度和界面粘附的平衡，实现粘合剂最高的粘附强度。
测试例2
将一定量的粘合剂前驱体置于玻璃板，倾斜30度，逐次滴加20μL去离子水，直到粘合剂前驱体滑落，称量前驱体的最终质量(m1)，和初始质量(m0)，计算得到最大吸液倍率。
最大吸液倍率＝(m1-m0)/m0×100％
依据以上最大吸液倍率的测试方法，对粘合剂的前驱体实施例1-4以及对比例1-3进行最大吸液倍率，得到表3。
表3粘合剂前驱体的最大吸液倍率
从表3中可以看出，本发明所公开的技术方案中海藻酸钠、无机盐组分与粘合剂前驱体的最大吸液倍率有关。在没有海藻酸钠和硫酸钙(对比例1)、只有硫酸钙、没有海藻酸钠(对比例2)，只有海藻酸钠、没有硫酸钙(对比例3)的测试中，由于粘合剂前驱体表现为液体，无法测试吸液倍率。随着海藻酸钠含量增加(实施例1-4)，吸液能力增强。这是由于海藻酸钠的增加，一方面提高了前驱体的粘度，使得前驱体更加稳定，不易解散；另一方面是海藻酸钠为亲水多糖，自身含有大量亲水基团，可以吸收更多的水。此外，无机盐组分与海藻酸钠所形成的物理交联，能够很好维持溶胀而不溶解的凝胶状特性，从而满足粘合剂前驱体粘附在组织表面、涂抹填充、吸收渗液的需求。
测试例3
将一定量的粘合剂前驱体置于模具中，紫外光源光照1min，然后将粘合剂泡在去离子水中，记录粘合剂的不同时间的重量，当重量不再变化为平衡质量(M1)，和初始质量(M0)换算得到溶胀率。溶胀率＝(M1-M0)/M0×100％。依据以上溶胀率的测试方法，对实施例5-11和对比例1、4、5和8进行最大溶胀率测试，得到表4。
表4粘合剂固化后的最大溶胀率
对于湿润组织的粘附，粘合剂自身过度的溶胀会导致体积的变化而导致从被粘附的组织表面脱离。因此作为生物组织粘合剂，应尽量降低自身的溶胀率，控制在100％以内。从表4可以看出，粘合剂的溶胀率和海藻酸钠的量、无机盐、透明质酸钠双键接枝率、N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺质量份数和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯质量份数均有关。具体分析如下：
(1)配方中的海藻酸钠物理交联网络不但可以预先维持粘合剂前驱体在固化前的凝胶状形态，同时，在固化后作为粘合剂内部的一重交联网络能够增强粘合剂的内部交联程度，限制溶胀。当没有海藻酸钠和没有硫酸钙(对比例1)，其溶胀率为328％，当有海藻酸钠和硫酸钙(实施例6)，其溶胀率为41％，这是由于海藻酸钠和无机盐形成的物理交联网络限制了溶胀，降低了溶胀率。在发明申请公开的配方范围内，均可保持100％以内的溶胀率。
(2)配方中的透明质酸钠双键接枝率增加能够有效限制粘合剂的溶胀率。当透明质酸钠双键接枝率为0时(对比例4)，粘合剂的内部结构无法形成有效的大分子交联网络，其溶胀率为380％。而通过对透明质酸钠进行双键改性，10％接枝率(实施例5)就可以将粘合剂的溶胀率限制在56％，随着双键接枝率的增加(实施例6、7)，粘合剂的溶胀率进一步降低。这是由于接枝双键的透明质酸钠使得粘合剂结构中引入化学交联位点，提高了交联密度，导致溶胀率降低；且随着接枝率增加，交联密度增加，溶胀率逐渐降低。在发明申请公开的配方范围内，均可保持100％以内的溶胀率。所以，优选透明质酸钠的接枝率为10～100％。
(3)配方中的N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺，其具有很强的氢键作用，该氢键可以极大地对抗水分子对粘合剂的破坏，从而能够增强固化后粘合剂的内聚力，从而抵抗粘合剂的溶胀。在对比例5中，由于未添加N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺，其溶胀率在221％。随着N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺的添加(实施例8、9和6)，粘合剂的溶胀率显著降低，并保持在80％以内，并随着其比例的增高，溶胀率逐步降低。在发明申请公开的配方范围内，均可保持100％以内的溶胀率。所以，优选N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺的质量份数为1000～3000份。
(4)配方中的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯，其主要起到增强粘附的作用，随着其比例增高(对比例8、实施例10、6和11)，粘合剂的溶胀率有轻微的提高。这是由于在固化的过程中，丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯组分会对N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺产生空间位阻效应，影响N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺的氢键作用。但是这种影响并不会产生明显的影响，根据本发明申请所公开的配方，实施例的溶胀率在22％-80％，从而在吸水后保持较小的形变，避免因膨胀导致的组织脱粘。在发明申请公开的配方范围内，均可保持100％以内的溶胀率。所以，优选丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量份数为100～500份。
对于湿润组织的粘附，由于水分子的扩散，会使得粘合剂溶胀而本体强度降低；还会渗入界面，破坏界面的氢键粘附，最终使得快速脱粘。本发明申请所公开的技术方案时采用的原位成胶方式可以排除界面水的问题，因为粘合剂自身为水体系，前驱体具有良好的吸水能力可以吸收界面水(表3)。并通过所公开配方的优化，使得固化后的粘合剂具有较低的溶胀率和形变量(表4)，从而粘合剂在水中本体破坏较低，也不会因为体积变化导致粘附脱离。根据本发明的配方，该种粘合剂应用于受损生物组织时能够有效的解决现有粘合剂的不足，包括：1)通过物理和化学的方式实现了对组织高效的粘附性能；2)构建出了凝胶状的粘合剂前驱体，可以停留在不规则的组织表面；3)实现了前驱体高吸水倍率，从而有效吸收湿润组织表面的残存水；4)实现了粘合剂低于100％的溶胀率，能够有效避免溶胀导致的粘附失效。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，其特征在于，按质量份数计，双键接枝率为10～100％的透明质酸钠10份，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺1000～3000份，丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯100～500份，海藻酸钠100～400份，无机盐5～20份，引发剂1～50份，溶剂10000份。
2.根据权利要求1所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，其特征在于，按质量份数计，双键接枝率为50％透明质酸钠10份，N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺2000～3000份，丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯200～500份，海藻酸钠200份，无机盐5～20份，引发剂1～50份，溶剂10000份。
3.根据权利要求1所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，其特征在于，所述无机盐包括硫酸钙、氯化钙，碳酸钙。
4.根据权利要求1所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，其特征在于，所述引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐或α-酮戊二酸。
5.根据权利要求1所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体，其特征在于，所述溶剂包括去离子水、磷酸盐缓冲液或三羟甲基氨基甲烷缓冲液。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的制备方法，其特征在于，按照以下步骤制得：
1)制备含双键的透明质酸钠；
2)将步骤1)得到的含双键的透明质酸钠、N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、引发剂和溶剂进行混合，得到混合溶液1；
3)将步骤2)得到混合溶液1与海藻酸钠、无机盐混合均匀，得到凝胶状粘合剂前驱体。
7.根据权利要求6所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的制备方法，其特征在于，步骤2)所得到混合溶液1为液体，不易在光滑的表面停留，经步骤3)所得到的粘合剂前驱体为凝胶状，具有良好的可涂抹性和随形填充的特性，能够涂抹至表面的间隙，吸液倍率为230％～300％，能够吸收湿组织表面的界面水从而对湿组织能够原位粘附。
8.根据权利要求1-5任一所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的使用方法，其特征在于，将凝胶状粘合剂前驱体涂抹到生物组织上，采用波长为250～400nm的紫外光源照射，照射时间为1分钟以内，凝胶状粘合剂的前驱体实现快速固化，并与生物组织实现强粘附。
9.根据权利要求8所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的使用方法，其特征在于，所述的凝胶状粘合剂前驱体在光照固化后，在湿润环境中最大溶胀率为22％～80％。
10.根据权利要求8所述的一种凝胶状可固化强粘附组织粘合剂的前驱体的使用方法，其特征在于，所述的凝胶状粘合剂前驱体在光照固化后，可对皮肤，软组织器官，硬组织产生粘合效果，剪切拉伸承载强度为90～300kPa，T-剥离拉伸承载强度350～1000J·m-2，拉伸强度为200～500kPa和伤口闭合强度为50～200kPa。
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