CN112876597B - 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，所述交联剂的结构如式I所示：其中，x、y、z独立地选自0‑1之间的数，且x、y、z之和为1，m为不小于1的整数，所述生物粘合剂以重量份数计包括所述交联剂1‑50份和光引发剂0.1‑1份；所述生物粘合剂以重量份数计还包括大分子聚合物0‑10份，但不为0份；所述生物粘合剂还包括PEGDA 0‑10份，但不为0份；所述生物粘合剂还包括水。本发明提供的交联剂粘合效果好，安全无毒，制备得到的生物粘合剂安全无毒、粘性高、生物相容性好、粘合效果好。

Description

一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种安全无毒的交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用。
背景技术
生物粘合剂(包括组织粘附、止血剂和组织密封胶)是一种用于防止组织粘连、止血、手术中防止空气和体液泄露的生物医用材料。在术后伤口缝合和组织粘合方面，生物粘合剂相比于传统缝合线、铆钉及其它机械固定材料的替代品，具有使用便捷、无创闭合，疼痛少，抑制体液泄露和伤口缝合带来的额外伤害等优点，因此它迎合了现代医学理念和对外科手术的高要求，在临床上具有广阔的应用前景。然而，目前市场上使用的生物粘合剂，如环氰丙烯酸酯类、纤维蛋白粘合剂等，普遍存在弹性差、抗湿粘结性能弱、抗菌抗病毒性能差等缺点，无法满足临床的实际需求。除此之外，目前存在的商用的生物粘合剂普遍存在粘合性能差，在人体动态湿环境下失效等缺点，然而人工合成的生物粘合剂往往要引入一些小分子单体，虽然可以提高粘合剂的粘合效果但是引入的小分子单体往往容易引发人体产生炎症。特别是对于脆弱或重要的生物组织部位，必须要在不伤害机体的情况下对组织进行有效粘合，因而对粘合剂的生物相容性及粘合性能提出了更高的要求。
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现有的生物粘合剂普遍存在弹性差、抗湿粘结性能弱、抗菌抗病毒性能差、粘合效果差等缺点。因此，如何提供一种安全无毒、粘合效果好、生物相容性高的生物粘合剂，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，尤其提供一种安全无毒的交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用。本发明提供的交联剂粘合效果好，安全无毒，制备得到的生物粘合剂安全无毒、粘性高、生物相容性好、粘合效果好。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种交联剂，所述交联剂的结构如式I所示：
Figure BDA0002903741190000031
其中，x、y、z独立地选自0-1之间的数，且x、y、z之和为1，m为不小于1的整数。
各R1独立地选自取代或未取代的C1-C10烷基、羧基、酯基或酰基；各R2独立地选自取代的C1-C10烷基，且末端被1-(N-琥珀酰亚胺基甲酸酯)基取代，各R3独立地选自
Figure BDA0002903741190000032
Figure BDA0002903741190000033
中任意一种。
x、y、z分别表示在一个所述交联剂的单体中
Figure BDA0002903741190000034
结构的摩尔百分比，且任一所述交联剂的单体中
Figure BDA0002903741190000035
结构的数量不低于1，其中x可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9等，y可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9等，z可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9等，m可以是1、2、3、4、5、10、100、200、300或400等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
C1-C10分别指结构中包含一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子等，以此类推，不再赘述。C1-C10的烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基等。
上述特定结构的交联剂侧链含有琥珀酰亚胺基团，其可以快速和生物组织表面的氨基发生反应形成牢固的共价键，同时将小分子丙烯酸类分子聚合为大分子聚合物，其潜在的生物毒性将大大降低，并且可以体现较好的生物粘合性能。将其用于制备生物粘合剂，可以摒弃掉使用有潜在毒性的小分子，提高生物粘合剂的安全性、粘合性与生物相容性。
优选地，所述C1-C10烷基的取代基选自羧基、酯基或酰基中任意一种。
优选地，所述各R1独立地选自
Figure BDA0002903741190000041
Figure BDA0002903741190000042
中任意一种。
优选地，所述交联剂的数均分子量为600-1000000g/mol，例如600g/mol、1000g/mol、5000g/mol、10000g/mol、500000g/mol或1000000g/mol等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述交联剂的结构如式II所示：
Figure BDA0002903741190000043
其中x、y、z、m具有和上述相同的限定范围，R为
Figure BDA0002903741190000044
第二方面，本发明提供了如上所述的交联剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将原料A、原料B、原料C与引发剂混合聚合反应，之后加入修饰剂修饰，得到所述交联剂。
上述制备方法操作工艺简单，能够快速方便制备所述交联剂。
其中，原料A为丙烯酸，原料B为
Figure BDA0002903741190000051
原料C为甲基丙烯酸羟乙酯。
优选地，所述引发剂包括偶氮二异丁腈。
优选地，所述修饰剂包括异氰酸酯丙烯酸乙酯和/或异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯。
优选地，所述原料A、原料B和原料C的摩尔比为(50-100):(10-40):(0.1-10)；
优选地，所述原料C和引发剂的摩尔比为1:0.1-1:1；
优选地，所述聚合反应的时间为1-12h；
优选地，所述原料C和修饰剂的摩尔比为1:1-1:1.5。
其中，原料A、原料B和原料C的摩尔比中，原料A的份数可以是50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，原料B的份数可以是10、15、20、25、30、35或40等，原料C的份数可以是0.1、0.2、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10等，原料C和引发剂的摩尔比可以是1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1等，聚合反应的时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h等，原料C和修饰剂的摩尔比可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，但不限于以上所列举的数值或比例，上述数值或比例范围内其他未列举的数值或比例同样适用。
第三方面，本发明提供了如上所述的交联剂在制备生物粘合剂中的应用。
第四方面，本发明提供了一种生物粘合剂，所述生物粘合剂以重量份数计包括如上所述的交联剂1-50份和光引发剂0.1-1份。
所述生物粘合剂以重量份数计还包括大分子聚合物0-10份，但不为0份。
所述生物粘合剂以重量份数计还包括PEGDA(聚乙二醇二丙烯酸酯)0-10份，但不为0份。
所述生物粘合剂还包括水。
其中，交联剂的份数可以是1份、5份、10份、15份、20份、25份、30份、5份、40份、45份或50份等，光引发剂的份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份或1份等，大分子聚合物的份数可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等，PEGDA的份数可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定组分的生物粘合剂通过选择所述交联剂，没有引入任何有潜在毒性的小分子，使其安全无毒；交联剂含有的琥珀酰亚胺基团可以与生物组织表面发生化学键合粘附，使其具备强粘附效果，同时该生物粘合剂生物相容性优异，使用过程温和安全。
优选地，所述生物粘合剂以重量份数计包括大分子聚合物3-7份、如上所述的交联剂15-35份、PEGDA 3-7份、光引发剂0.3-0.7份和水。
优选地，所述大分子聚合物包括聚乙烯醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、海藻酸钠、纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、琼脂或透明质酸中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述光引发剂包括α-酮戊二酸、α-羟烷基苯酮或α-胺烷基苯酮中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述PEGDA包括500-100000分子量的PEGDA中任意一种或至少两种的组合。
其中，大分子聚合物中至少两种的组合可以是聚乙烯醇和海藻酸钠的组合、壳聚糖和明胶的组合或纤维素和卡拉胶的组合等，光引发剂中至少两种的组合可以是α-酮戊二酸和α-羟烷基苯酮的组合、α-羟烷基苯酮和α-胺烷基苯酮的组合或α-酮戊二酸和α-胺烷基苯酮的组合等，PEGDA的分子量可以是500、1000、5000、10000、50000或100000等，PEGDA的组合可以是500分子量的PEGDA和1000分子量的PEGDA的组合、1000分子量的PEGDA和5000分子量的PEGDA的组合或5000分子量的PEGDA和10000分子量的PEGDA的组合等，但不限于以上所列举的数值或组合，上述数值或组合范围内其他未列举的数值或组合同样适用。
第五方面，本发明提供了如上所述的生物粘合剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将大分子聚合物、如上所述的交联剂、光引发剂、PEGDA与水混合，光交联，得到所述生物粘合剂。
上述制备方法操作工艺简单，能够快速方便制备所述生物粘合剂。
优选地，所述光交联的方法包括紫外光固化法。
优选地，所述光交联的温度为10-50℃。
优选地，所述光交联的时间为0.1-1h。
其中，温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，时间可以是0.1h、0.2h、0.3h、0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h或1h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述光交联后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：用PBS水溶液冲洗光交联后得到的混合物。
第六方面，本发明还提供了如上所述的生物粘合剂在制备生物医用材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种具有特定结构的交联剂，其侧链含有琥珀酰亚胺基团，其可以快速和生物组织表面的氨基发生反应形成牢固的共价键，同时将小分子丙烯酸类分子聚合为大分子聚合物，其潜在的生物毒性将大大降低，并且可以体现较好的生物粘合性能。将其用于制备生物粘合剂，可以摒弃掉使用有潜在毒性的小分子，提高生物粘合剂的安全性、粘合性与生物相容性。
(2)本发明还通过选择上述交联剂提供了一种生物粘合剂，通过选择所述交联剂，没有引入任何有潜在毒性的小分子，使其安全无毒；交联剂含有的琥珀酰亚胺基团可以与生物组织表面发生化学键合粘附，使其具备强粘附效果，剪切强度达到45KPa以上，爆破压力在22KPa以上，远超人体血压水平；同时该生物粘合剂生物相容性优异，与细胞混合处理1天细胞活性达到95％以上，安全无毒，使用过程温和安全。
附图说明
图1是实施例1提供的交联剂的1HNMR图；
图2是应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的粘合韧性和剪切强度测试结果图；
图3是应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的爆破压力测试结果图；
图4是应用例1提供的生物粘合剂的生物相容性测试结果图；
图5是体外粘合性能测试中伤口剪开后血液流出图像，图中白框为伤口处；
图6是体外粘合性能测试中伤口剪开后于水下血液流出图像，图中白框为伤口处；
图7是体外粘合性能测试中经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处；
图8是体外粘合性能测试中经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后于水下的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下应用例、对比应用例和各测试试验中，PEGDA的来源参考Degradationprofiles of poly(ethylene glycol)diacrylate(PEGDA)-based hydrogelnanoparticles.Polym.Chem.2020,11,568-580；
聚乙烯醇购自于Adamas；
NIH3T3细胞、培养基和胎牛血清购自于生物工程(上海)股份有限公司；
猪皮、猪心血管来源于生鲜市场，猪的品种为长白山黑猪；
商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl购自于美国3M公司。
实施例1
本实施例提供了一种交联剂，制备方法如下：
将反应原料丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸羟乙酯和引发剂偶氮二异丁腈按照摩尔比为90:5:1:0.5溶解在干燥的二甲基亚砜溶液中，持续通入氮气，置于65℃条件下聚合反应3h，反应结束后，将所得聚合物溶液在丙酮中沉降，得到侧基悬挂丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的聚合物，再将该聚合物溶解在干燥的DMSO溶液中，加入与丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯等当量的异氰酸酯丙烯酸乙酯溶液，密闭持续反应12h，之后反应溶液在丙酮中沉降，真空干燥，得到的所述交联剂，其数均分子量为30500g/mol，其1HNMR图如图1所示。
实施例2
本实施例提供了一种交联剂，制备方法中除将丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸羟乙酯和引发剂偶氮二异丁腈的摩尔比替换成85:5:1:0.5、总质量不变、聚合反应时间为1h、异氰酸酯丙烯酸乙酯的摩尔量为丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的1.5倍外，其余与实施例1一致。
实施例3
本实施例提供了一种交联剂，制备方法中除将丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸羟乙酯和引发剂偶氮二异丁腈的摩尔比替换成70:10:1:0.3、总质量不变、聚合反应时间为12h、异氰酸酯丙烯酸乙酯的摩尔量为丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的1.3倍外，其余与实施例1一致。
对比例1
本实施例提供了一种交联剂，制备方法中除反应原料不包括丙烯酸-N-琥珀酰亚胺，减少部分按比例分配给丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、引发剂偶氮二异丁腈外，其余与实施例1一致。
应用例1
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
Figure BDA0002903741190000101
Figure BDA0002903741190000111
制备方法如下：将聚乙烯醇、PEGDA、实施例1提供的交联剂、α-酮戊二酸溶解在10mL水中，混合并除泡，之后将上述溶液缓慢浇注到模具当中，密封后在紫外固化箱内密闭反应30min，而后挥干溶剂，真空干燥，再将其浸泡在pH为7.4的PBS水溶液1min，即得到所述生物粘合剂。
应用例2
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
组分 用量(g)
海藻酸钠 0.1
PEGDA 0.1
实施例2提供的交联剂 1
α-羟烷基苯酮 0.01
水 10
制备方法如下：将海藻酸钠、PEGDA、实施例2提供的交联剂、α-羟烷基苯酮溶解在10mL水中，混合并除泡，之后将上述溶液缓慢浇注到模具当中，密封后在紫外固化箱内密闭反应6min，而后挥干溶剂，真空干燥，再将其浸泡在pH为7.4的PBS水溶液1min，即得到所述生物粘合剂。
应用例3
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
组分 用量(g)
壳聚糖 1
PEGDA 1
实施例3提供的交联剂 5
α-胺烷基苯酮 0.1
水 10
制备方法如下：将壳聚糖、PEGDA、实施例2提供的交联剂、α-胺烷基苯酮溶解在10mL水中，混合并除泡，之后将上述溶液缓慢浇注到模具当中，密封后在紫外固化箱内密闭反应60min，而后挥干溶剂，真空干燥，再将其浸泡在pH为7.4的PBS水溶液1min，即得到所述生物粘合剂。
应用例4
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
组分 用量(g)
明胶 0.3
PEGDA 0.3
实施例1提供的交联剂 1.5
α-酮戊二酸 0.03
水 10
制备方法参考应用例1。
应用例5
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
Figure BDA0002903741190000121
Figure BDA0002903741190000131
制备方法参考应用例1。
应用例6
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的海藻酸钠外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
应用例7
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的壳聚糖外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
应用例8
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的明胶外，其余与实施例1一致。
制备方法参考实施例1。
应用例9
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的透明质酸外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
应用例10
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的纤维素外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例1
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将实施例1提供的交联剂替换为等量的对比例1提供的交联剂外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例2
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除不包括实施例1提供的交联剂、减少部分按比例分配给剩余组分外，其余与应用例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例3
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除不包括PEGDA、减少部分按比例分配给剩余组分外，其余与应用例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例4
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除不包括聚乙烯醇、减少部分按比例分配给剩余组分外，其余与应用例1一致。
制备方法参考应用例1。
粘合韧性和剪切强度测试：
将生物粘合剂剪成长5cm、宽2cm、厚200μm的长条形状，并取两块猪皮剪成长10cm、宽2.5cm的长条形状，将上述生物粘合剂在一块猪皮上铺平，然后将另一块猪皮置于生物粘合剂上覆盖，按压5秒钟，之后用拉伸测试仪进行粘合韧性和剪切强度测试。
对应用例1-10和对比应用例1-4提供的生物粘合剂用上述方法进行测试，结果如下：
组别 剪切强度(KPa) 组别 剪切强度(KPa)
应用例1 85.7 应用例8 64.8
应用例2 64.4 应用例9 68.3
应用例3 46.1. 应用例10 73.5
应用例4 45.9. 对比应用例1 23.5
应用例5 64.6 对比应用例2 35.9
应用例6 71.5 对比应用例3 29.8
应用例7 76.5 对比应用例4 35.7
其中，应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的测试结果如图2所示，从以上数据和图2中可以发现，本发明提供的产品相比对比应用例和现有产品，粘合性能更好，剪切强度达到45KPa以上，能够满足医用的需求。
爆破压力测试：
制备一个爆破压力装置，所述爆破压力装置为一密封空箱，底层与气阀相连，顶层具有一半径为0.2cm的圆形孔洞，顶层内侧用直径2cm、厚0.2cm的圆形生物粘合剂密封所述圆形空洞，开通气阀通气至所述生物粘合剂被冲破，并检测冲破时所述爆破压力装置内部气压。对应用例1-10和对比应用例1-4提供的生物粘合剂进行以上测试，结果如下：
组别 爆破压力(KPa) 组别 爆破压力(KPa)
应用例1 55.3 应用例8 24.8
应用例2 43.7 应用例9 22.3
应用例3 27.6 应用例10 23.5
应用例4 28.4 对比应用例1 13.5
应用例5 24.6 对比应用例2 15.9
应用例6 31.5 对比应用例3 19.8
应用例7 23.5 对比应用例4 15.7
其中，应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的测试结果如图3所示，从以上数据和图3中可以发现，本发明提供的产品相比对比应用例和现有技术，能够承受更大的压力，爆破压力在22KPa以上，并且远超人体血压水平，说明本发明提供的产品能够适用于压强大的环境中，能够更好地满足医用的需求。
生物相容性测试：
将NIH3T3细胞接种在24孔板内和生物粘合剂共培养，加入培养基和胎牛血清，置于37℃和5％的二氧化碳氛围的培养箱中，隔天换液。在培养的1，3，5天取出后使用CCK-8试剂盒进行孵化，然后使用酶标仪测试细胞活力的吸光度。对应用例1-10提供的生物粘合剂进行上述测试，结果如下，其中细胞活力为处理第一天后的细胞活力，以对照组为100％计，对照组为将生物粘合剂替换成等量的生理盐水：
组别 细胞活力(％) 组别 细胞活力(％)
应用例1 96.8 应用例6 95.5
应用例2 95.7 应用例7 95.9
应用例3 97.3 应用例8 96.8
应用例4 98.4 应用例9 95.7
应用例5 94.6 应用例10 98.6
其中应用例1提供的生物粘合剂的测试结果如图4所示。从以上数据和图4中可以看出，本发明提供产品生物相容性好，与细胞混合处理一天后细胞活力仍能达到95％以上，而应用例1提供的产品在与细胞混合处理五天后细胞活力仍能达到95％以上，体现了优秀的生物相容性。
体外粘合性能测试：
选择血管为模型组织测试所述生物粘合剂的体外粘合性能。测试方法为：使用蠕动泵模拟血液流速(15cm/s)，通过一截猪心血管(10cm长，内径0.3cm，厚0.1cm)。然后将血管中间剪出一个1.5cm长的伤口，模拟血液流出。然后使用实施例1提供的生物粘合剂快速将伤口闭合，检测对血管缺损的密封性能及水下粘合性能，结果如图5-8所示。其中图5为伤口剪开后血液流出图像，图中白框为伤口处；图6为伤口剪开后于水下血液流出图像，图中白框为伤口处；图7为经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处；图8为经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后于水下的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处。
从以上图片可以发现本发明提供的产品能够在无水和有水环境中充分闭合血管伤口，无血液流出。说明本发明提供的产品具有优秀的粘合效果，对于伤口的封闭效果突出，能够满足医用的需求。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (22)

1.一种交联剂，其特征在于，所述交联剂的结构如式I所示：
Figure FDA0003790473380000011
其中，x、y、z独立地选自0-1之间的数，且x、y、z之和为1，m为不小于1的整数；
各R1独立地选自
Figure FDA0003790473380000012
中任意一种；各R2独立地选自取代的C1-C10烷基，且末端被1-(N-琥珀酰亚胺基甲酸酯)基取代，各R3独立地选自
Figure FDA0003790473380000013
Figure FDA0003790473380000014
中任意一种；
所述C1-C10烷基的取代基选自羧基、酯基或酰基中任意一种
2.根据权利要求1所述的交联剂，其特征在于，所述交联剂的数均分子量为600-1000000g/mol。
3.根据权利要求1所述的交联剂，其特征在于，所述交联剂的结构如式II所示：
Figure FDA0003790473380000015
其中x、y、z、m具有和权利要求1相同的限定范围，R为
Figure FDA0003790473380000021
4.一种根据权利要求3所述的交联剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将原料A、原料B、原料C与引发剂混合聚合反应，之后加入修饰剂修饰，得到所述交联剂；
其中，原料A为丙烯酸，原料B为
Figure FDA0003790473380000022
原料C为甲基丙烯酸羟乙酯。
5.根据权利要求4所述的交联剂的制备方法，其特征在于，所述引发剂包括偶氮二异丁腈。
6.根据权利要求4所述的交联剂，其特征在于，所述修饰剂包括异氰酸酯丙烯酸乙酯和/或异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯。
7.根据权利要求4所述的交联剂，其特征在于，所述原料A、原料B和原料C的摩尔比为(50-100):(10-40):(0.1-10)。
8.根据权利要求4所述的交联剂，其特征在于，所述原料C和引发剂的摩尔比为1:0.1-1:1。
9.根据权利要求4所述的交联剂，其特征在于，所述聚合反应的时间为1-12h。
10.根据权利要求4所述的交联剂，其特征在于，所述原料C和修饰剂的摩尔比为1:1-1:1.5。
11.一种根据权利要求1-3中任一项所述的交联剂在制备生物粘合剂中的应用。
12.一种生物粘合剂，其特征在于，所述生物粘合剂以重量份数计包括权利要求1-3中任一项所述的交联剂1-50份和光引发剂0.1-1份；
所述生物粘合剂以重量份数计还包括大分子聚合物0-10份，但不为0份；
所述生物粘合剂以重量份数计还包括PEGDA 0-10份，但不为0份；
所述生物粘合剂还包括水。
13.根据权利要求12所述的生物粘合剂，其特征在于，所述生物粘合剂以重量份数计包括大分子聚合物3-7份、权利要求1或2所述的交联剂15-35份、PEGDA 3-7份、光引发剂0.3-0.7份和水。
14.根据权利要求12所述的生物粘合剂，其特征在于，所述大分子聚合物包括聚乙烯醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、海藻酸钠、纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、琼脂或透明质酸中任意一种或至少两种的组合。
15.根据权利要求12所述的生物粘合剂，其特征在于，所述光引发剂包括α-酮戊二酸、α-羟烷基苯酮或α-胺烷基苯酮中任意一种或至少两种的组合。
16.根据权利要求12所述的生物粘合剂，其特征在于，所述PEGDA包括500-100000分子量的PEGDA中任意一种或至少两种的组合。
17.一种根据权利要求12-16中任一项所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将大分子聚合物、权利要求1或2所述的交联剂、光引发剂、PEGDA与水混合，光交联，得到所述生物粘合剂。
18.根据权利要求17所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述光交联的方法包括紫外光固化法。
19.根据权利要求17所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述光交联的温度为10-50℃。
20.根据权利要求17所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述光交联的时间为0.1-1h。
21.根据权利要求17所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述光交联后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：用PBS水溶液冲洗光交联后得到的混合物。
22.一种根据权利要求12-16中任一项所述的生物粘合剂在制备生物医用材料中的应用。
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