CN112876597A - 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112876597A
CN112876597A CN202110064202.2A CN202110064202A CN112876597A CN 112876597 A CN112876597 A CN 112876597A CN 202110064202 A CN202110064202 A CN 202110064202A CN 112876597 A CN112876597 A CN 112876597A
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
bioadhesive
raw material
application example
crosslinking agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110064202.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112876597B (zh
Inventor
刘吉
张宽
陈兴梅
薛羽
张加俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern University of Science and Technology
Original Assignee
Southern University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern University of Science and Technology filed Critical Southern University of Science and Technology
Priority to CN202110064202.2A priority Critical patent/CN112876597B/zh
Publication of CN112876597A publication Critical patent/CN112876597A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112876597B publication Critical patent/CN112876597B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

本发明提供了一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，所述交联剂的结构如式I所示：其中，x、y、z独立地选自0‑1之间的数，且x、y、z之和为1，m为不小于1的整数，所述生物粘合剂以重量份数计包括所述交联剂1‑50份和光引发剂0.1‑1份；所述生物粘合剂以重量份数计还包括大分子聚合物0‑10份，但不为0份；所述生物粘合剂还包括PEGDA 0‑10份，但不为0份；所述生物粘合剂还包括水。本发明提供的交联剂粘合效果好，安全无毒，制备得到的生物粘合剂安全无毒、粘性高、生物相容性好、粘合效果好。

Description

一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种安全无毒的交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用。
背景技术
生物粘合剂(包括组织粘附、止血剂和组织密封胶)是一种用于防止组织粘连、止血、手术中防止空气和体液泄露的生物医用材料。在术后伤口缝合和组织粘合方面，生物粘合剂相比于传统缝合线、铆钉及其它机械固定材料的替代品，具有使用便捷、无创闭合，疼痛少，抑制体液泄露和伤口缝合带来的额外伤害等优点，因此它迎合了现代医学理念和对外科手术的高要求，在临床上具有广阔的应用前景。然而，目前市场上使用的生物粘合剂，如环氰丙烯酸酯类、纤维蛋白粘合剂等，普遍存在弹性差、抗湿粘结性能弱、抗菌抗病毒性能差等缺点，无法满足临床的实际需求。除此之外，目前存在的商用的生物粘合剂普遍存在粘合性能差，在人体动态湿环境下失效等缺点，然而人工合成的生物粘合剂往往要引入一些小分子单体，虽然可以提高粘合剂的粘合效果但是引入的小分子单体往往容易引发人体产生炎症。特别是对于脆弱或重要的生物组织部位，必须要在不伤害机体的情况下对组织进行有效粘合，因而对粘合剂的生物相容性及粘合性能提出了更高的要求。
CN106110377B公开了一种基于ε-聚赖氨酸的生物粘合剂及其制备方法和用途。所述粘合剂包含ε-聚赖氨酸、透明质酸和水，通过ε-聚赖氨酸与透明质酸共组装而成。该发明提供的生物粘合剂原材料均安全、无毒、具有良好的生物相容性，且可随时间降解，可用于医学外科手术缝合线替代和美容整形方面，产物可被机体组织吸收且不会产生毒副作用，同时弹性与韧性适宜，满足生物粘附对力学性能的需求。
CN108744055A公开了一种具有优异湿态粘接和即刻高强度力学性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂及其制备方法。该发明将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙引入丝素蛋白溶液体系中，制备具有超强粘附性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂，该粘合剂具有优异的湿态粘接性，为创伤以及病理性疾病导致的骨、关节等硬组织损伤提供了新型可注射性骨水泥粘合剂，以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料。
CN105770983B公开了一种透明质酸生物粘合剂的制备方法，通过在冷冻干燥法制得的无定型透明质酸分子链上接枝烯基基团，经溶解、混合制备得到的生物粘合剂。该发明采用混合溶剂环境下的冷冻干燥工艺，大大破坏透明质酸的晶型结构，形成无定型结构的透明质酸分子，使得透明质酸的接枝率大大提高，完全克服因接枝率低下引起的紫外固化速度缓慢、形成的凝胶强度差的问题。该发明方法制得的生物粘合剂在紫外光的照射下迅速凝胶，且凝胶安全、生物相容性好、可完全降解吸收。该发明制备方法简单、成本低，易工业化生产。
现有的生物粘合剂普遍存在弹性差、抗湿粘结性能弱、抗菌抗病毒性能差、粘合效果差等缺点。因此，如何提供一种安全无毒、粘合效果好、生物相容性高的生物粘合剂，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，尤其提供一种安全无毒的交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用。本发明提供的交联剂粘合效果好，安全无毒，制备得到的生物粘合剂安全无毒、粘性高、生物相容性好、粘合效果好。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种交联剂，所述交联剂的结构如式I所示：
Figure BDA0002903741190000031
其中，x、y、z独立地选自0-1之间的数，且x、y、z之和为1，m为不小于1的整数。
各R1独立地选自取代或未取代的C1-C10烷基、羧基、酯基或酰基；各R2独立地选自取代的C1-C10烷基，且末端被1-(N-琥珀酰亚胺基甲酸酯)基取代，各R3独立地选自
Figure BDA0002903741190000032
Figure BDA0002903741190000033
中任意一种。
x、y、z分别表示在一个所述交联剂的单体中
Figure BDA0002903741190000034
结构的摩尔百分比，且任一所述交联剂的单体中
Figure BDA0002903741190000035
结构的数量不低于1，其中x可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9等，y可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9等，z可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9等，m可以是1、2、3、4、5、10、100、200、300或400等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
C1-C10分别指结构中包含一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子等，以此类推，不再赘述。C1-C10的烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基等。
上述特定结构的交联剂侧链含有琥珀酰亚胺基团，其可以快速和生物组织表面的氨基发生反应形成牢固的共价键，同时将小分子丙烯酸类分子聚合为大分子聚合物，其潜在的生物毒性将大大降低，并且可以体现较好的生物粘合性能。将其用于制备生物粘合剂，可以摒弃掉使用有潜在毒性的小分子，提高生物粘合剂的安全性、粘合性与生物相容性。
优选地，所述C1-C10烷基的取代基选自羧基、酯基或酰基中任意一种。
优选地，所述各R1独立地选自
Figure BDA0002903741190000041
Figure BDA0002903741190000042
中任意一种。
优选地，所述交联剂的数均分子量为600-1000000g/mol，例如600g/mol、1000g/mol、5000g/mol、10000g/mol、500000g/mol或1000000g/mol等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述交联剂的结构如式II所示：
Figure BDA0002903741190000043
其中x、y、z、m具有和上述相同的限定范围，R为
Figure BDA0002903741190000044
第二方面，本发明提供了如上所述的交联剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将原料A、原料B、原料C与引发剂混合聚合反应，之后加入修饰剂修饰，得到所述交联剂。
上述制备方法操作工艺简单，能够快速方便制备所述交联剂。
其中，原料A为丙烯酸，原料B为
Figure BDA0002903741190000051
原料C为甲基丙烯酸羟乙酯。
优选地，所述引发剂包括偶氮二异丁腈。
优选地，所述修饰剂包括异氰酸酯丙烯酸乙酯和/或异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯。
优选地，所述原料A、原料B和原料C的摩尔比为(50-100):(10-40):(0.1-10)；
优选地，所述原料C和引发剂的摩尔比为1:0.1-1:1；
优选地，所述聚合反应的时间为1-12h；
优选地，所述原料C和修饰剂的摩尔比为1:1-1:1.5。
其中，原料A、原料B和原料C的摩尔比中，原料A的份数可以是50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，原料B的份数可以是10、15、20、25、30、35或40等，原料C的份数可以是0.1、0.2、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10等，原料C和引发剂的摩尔比可以是1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1等，聚合反应的时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h等，原料C和修饰剂的摩尔比可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，但不限于以上所列举的数值或比例，上述数值或比例范围内其他未列举的数值或比例同样适用。
第三方面，本发明提供了如上所述的交联剂在制备生物粘合剂中的应用。
第四方面，本发明提供了一种生物粘合剂，所述生物粘合剂以重量份数计包括如上所述的交联剂1-50份和光引发剂0.1-1份。
所述生物粘合剂以重量份数计还包括大分子聚合物0-10份，但不为0份。
所述生物粘合剂以重量份数计还包括PEGDA(聚乙二醇二丙烯酸酯)0-10份，但不为0份。
所述生物粘合剂还包括水。
其中，交联剂的份数可以是1份、5份、10份、15份、20份、25份、30份、5份、40份、45份或50份等，光引发剂的份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份或1份等，大分子聚合物的份数可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等，PEGDA的份数可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定组分的生物粘合剂通过选择所述交联剂，没有引入任何有潜在毒性的小分子，使其安全无毒；交联剂含有的琥珀酰亚胺基团可以与生物组织表面发生化学键合粘附，使其具备强粘附效果，同时该生物粘合剂生物相容性优异，使用过程温和安全。
优选地，所述生物粘合剂以重量份数计包括大分子聚合物3-7份、如上所述的交联剂15-35份、PEGDA 3-7份、光引发剂0.3-0.7份和水。
优选地，所述大分子聚合物包括聚乙烯醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、海藻酸钠、纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、琼脂或透明质酸中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述光引发剂包括α-酮戊二酸、α-羟烷基苯酮或α-胺烷基苯酮中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述PEGDA包括500-100000分子量的PEGDA中任意一种或至少两种的组合。
其中，大分子聚合物中至少两种的组合可以是聚乙烯醇和海藻酸钠的组合、壳聚糖和明胶的组合或纤维素和卡拉胶的组合等，光引发剂中至少两种的组合可以是α-酮戊二酸和α-羟烷基苯酮的组合、α-羟烷基苯酮和α-胺烷基苯酮的组合或α-酮戊二酸和α-胺烷基苯酮的组合等，PEGDA的分子量可以是500、1000、5000、10000、50000或100000等，PEGDA的组合可以是500分子量的PEGDA和1000分子量的PEGDA的组合、1000分子量的PEGDA和5000分子量的PEGDA的组合或5000分子量的PEGDA和10000分子量的PEGDA的组合等，但不限于以上所列举的数值或组合，上述数值或组合范围内其他未列举的数值或组合同样适用。
第五方面，本发明提供了如上所述的生物粘合剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将大分子聚合物、如上所述的交联剂、光引发剂、PEGDA与水混合，光交联，得到所述生物粘合剂。
上述制备方法操作工艺简单，能够快速方便制备所述生物粘合剂。
优选地，所述光交联的方法包括紫外光固化法。
优选地，所述光交联的温度为10-50℃。
优选地，所述光交联的时间为0.1-1h。
其中，温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，时间可以是0.1h、0.2h、0.3h、0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h或1h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述光交联后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：用PBS水溶液冲洗光交联后得到的混合物。
第六方面，本发明还提供了如上所述的生物粘合剂在制备生物医用材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种具有特定结构的交联剂，其侧链含有琥珀酰亚胺基团，其可以快速和生物组织表面的氨基发生反应形成牢固的共价键，同时将小分子丙烯酸类分子聚合为大分子聚合物，其潜在的生物毒性将大大降低，并且可以体现较好的生物粘合性能。将其用于制备生物粘合剂，可以摒弃掉使用有潜在毒性的小分子，提高生物粘合剂的安全性、粘合性与生物相容性。
(2)本发明还通过选择上述交联剂提供了一种生物粘合剂，通过选择所述交联剂，没有引入任何有潜在毒性的小分子，使其安全无毒；交联剂含有的琥珀酰亚胺基团可以与生物组织表面发生化学键合粘附，使其具备强粘附效果，剪切强度达到45KPa以上，爆破压力在22KPa以上，远超人体血压水平；同时该生物粘合剂生物相容性优异，与细胞混合处理1天细胞活性达到95％以上，安全无毒，使用过程温和安全。
附图说明
图1是实施例1提供的交联剂的1HNMR图；
图2是应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的粘合韧性和剪切强度测试结果图；
图3是应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的爆破压力测试结果图；
图4是应用例1提供的生物粘合剂的生物相容性测试结果图；
图5是体外粘合性能测试中伤口剪开后血液流出图像，图中白框为伤口处；
图6是体外粘合性能测试中伤口剪开后于水下血液流出图像，图中白框为伤口处；
图7是体外粘合性能测试中经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处；
图8是体外粘合性能测试中经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后于水下的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下应用例、对比应用例和各测试试验中，PEGDA的来源参考Degradationprofiles of poly(ethylene glycol)diacrylate(PEGDA)-based hydrogelnanoparticles.Polym.Chem.2020,11,568-580；
聚乙烯醇购自于Adamas；
NIH3T3细胞、培养基和胎牛血清购自于生物工程(上海)股份有限公司；
猪皮、猪心血管来源于生鲜市场，猪的品种为长白山黑猪；
商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl购自于美国3M公司。
实施例1
本实施例提供了一种交联剂，制备方法如下：
将反应原料丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸羟乙酯和引发剂偶氮二异丁腈按照摩尔比为90:5:1:0.5溶解在干燥的二甲基亚砜溶液中，持续通入氮气，置于65℃条件下聚合反应3h，反应结束后，将所得聚合物溶液在丙酮中沉降，得到侧基悬挂丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的聚合物，再将该聚合物溶解在干燥的DMSO溶液中，加入与丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯等当量的异氰酸酯丙烯酸乙酯溶液，密闭持续反应12h，之后反应溶液在丙酮中沉降，真空干燥，得到的所述交联剂，其数均分子量为30500g/mol，其1HNMR图如图1所示。
实施例2
本实施例提供了一种交联剂，制备方法中除将丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸羟乙酯和引发剂偶氮二异丁腈的摩尔比替换成85:5:1:0.5、总质量不变、聚合反应时间为1h、异氰酸酯丙烯酸乙酯的摩尔量为丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的1.5倍外，其余与实施例1一致。
实施例3
本实施例提供了一种交联剂，制备方法中除将丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸羟乙酯和引发剂偶氮二异丁腈的摩尔比替换成70:10:1:0.3、总质量不变、聚合反应时间为12h、异氰酸酯丙烯酸乙酯的摩尔量为丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的1.3倍外，其余与实施例1一致。
对比例1
本实施例提供了一种交联剂，制备方法中除反应原料不包括丙烯酸-N-琥珀酰亚胺，减少部分按比例分配给丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、引发剂偶氮二异丁腈外，其余与实施例1一致。
应用例1
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
Figure BDA0002903741190000101
Figure BDA0002903741190000111
制备方法如下：将聚乙烯醇、PEGDA、实施例1提供的交联剂、α-酮戊二酸溶解在10mL水中，混合并除泡，之后将上述溶液缓慢浇注到模具当中，密封后在紫外固化箱内密闭反应30min，而后挥干溶剂，真空干燥，再将其浸泡在pH为7.4的PBS水溶液1min，即得到所述生物粘合剂。
应用例2
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
组分 用量(g)
海藻酸钠 0.1
PEGDA 0.1
实施例2提供的交联剂 1
α-羟烷基苯酮 0.01
水 10
制备方法如下：将海藻酸钠、PEGDA、实施例2提供的交联剂、α-羟烷基苯酮溶解在10mL水中，混合并除泡，之后将上述溶液缓慢浇注到模具当中，密封后在紫外固化箱内密闭反应6min，而后挥干溶剂，真空干燥，再将其浸泡在pH为7.4的PBS水溶液1min，即得到所述生物粘合剂。
应用例3
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
组分 用量(g)
壳聚糖 1
PEGDA 1
实施例3提供的交联剂 5
α-胺烷基苯酮 0.1
水 10
制备方法如下：将壳聚糖、PEGDA、实施例2提供的交联剂、α-胺烷基苯酮溶解在10mL水中，混合并除泡，之后将上述溶液缓慢浇注到模具当中，密封后在紫外固化箱内密闭反应60min，而后挥干溶剂，真空干燥，再将其浸泡在pH为7.4的PBS水溶液1min，即得到所述生物粘合剂。
应用例4
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
组分 用量(g)
明胶 0.3
PEGDA 0.3
实施例1提供的交联剂 1.5
α-酮戊二酸 0.03
水 10
制备方法参考应用例1。
应用例5
本应用例提供了一种生物粘合剂，其组分和配比如下：
Figure BDA0002903741190000121
Figure BDA0002903741190000131
制备方法参考应用例1。
应用例6
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的海藻酸钠外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
应用例7
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的壳聚糖外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
应用例8
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的明胶外，其余与实施例1一致。
制备方法参考实施例1。
应用例9
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的透明质酸外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
应用例10
本应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将聚乙烯醇替换为等量的纤维素外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例1
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除将实施例1提供的交联剂替换为等量的对比例1提供的交联剂外，其余与实施例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例2
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除不包括实施例1提供的交联剂、减少部分按比例分配给剩余组分外，其余与应用例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例3
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除不包括PEGDA、减少部分按比例分配给剩余组分外，其余与应用例1一致。
制备方法参考应用例1。
对比应用例4
本对比应用例提供了一种生物粘合剂，组成中除不包括聚乙烯醇、减少部分按比例分配给剩余组分外，其余与应用例1一致。
制备方法参考应用例1。
粘合韧性和剪切强度测试：
将生物粘合剂剪成长5cm、宽2cm、厚200μm的长条形状，并取两块猪皮剪成长10cm、宽2.5cm的长条形状，将上述生物粘合剂在一块猪皮上铺平，然后将另一块猪皮置于生物粘合剂上覆盖，按压5秒钟，之后用拉伸测试仪进行粘合韧性和剪切强度测试。
对应用例1-10和对比应用例1-4提供的生物粘合剂用上述方法进行测试，结果如下：
组别 剪切强度(KPa) 组别 剪切强度(KPa)
应用例1 85.7 应用例8 64.8
应用例2 64.4 应用例9 68.3
应用例3 46.1. 应用例10 73.5
应用例4 45.9. 对比应用例1 23.5
应用例5 64.6 对比应用例2 35.9
应用例6 71.5 对比应用例3 29.8
应用例7 76.5 对比应用例4 35.7
其中，应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的测试结果如图2所示，从以上数据和图2中可以发现，本发明提供的产品相比对比应用例和现有产品，粘合性能更好，剪切强度达到45KPa以上，能够满足医用的需求。
爆破压力测试：
制备一个爆破压力装置，所述爆破压力装置为一密封空箱，底层与气阀相连，顶层具有一半径为0.2cm的圆形孔洞，顶层内侧用直径2cm、厚0.2cm的圆形生物粘合剂密封所述圆形空洞，开通气阀通气至所述生物粘合剂被冲破，并检测冲破时所述爆破压力装置内部气压。对应用例1-10和对比应用例1-4提供的生物粘合剂进行以上测试，结果如下：
组别 爆破压力(KPa) 组别 爆破压力(KPa)
应用例1 55.3 应用例8 24.8
应用例2 43.7 应用例9 22.3
应用例3 27.6 应用例10 23.5
应用例4 28.4 对比应用例1 13.5
应用例5 24.6 对比应用例2 15.9
应用例6 31.5 对比应用例3 19.8
应用例7 23.5 对比应用例4 15.7
其中，应用例1-4提供的生物粘合剂以及商用生物粘合剂Vetbond和Histoacryl的测试结果如图3所示，从以上数据和图3中可以发现，本发明提供的产品相比对比应用例和现有技术，能够承受更大的压力，爆破压力在22KPa以上，并且远超人体血压水平，说明本发明提供的产品能够适用于压强大的环境中，能够更好地满足医用的需求。
生物相容性测试：
将NIH3T3细胞接种在24孔板内和生物粘合剂共培养，加入培养基和胎牛血清，置于37℃和5％的二氧化碳氛围的培养箱中，隔天换液。在培养的1，3，5天取出后使用CCK-8试剂盒进行孵化，然后使用酶标仪测试细胞活力的吸光度。对应用例1-10提供的生物粘合剂进行上述测试，结果如下，其中细胞活力为处理第一天后的细胞活力，以对照组为100％计，对照组为将生物粘合剂替换成等量的生理盐水：
组别 细胞活力(％) 组别 细胞活力(％)
应用例1 96.8 应用例6 95.5
应用例2 95.7 应用例7 95.9
应用例3 97.3 应用例8 96.8
应用例4 98.4 应用例9 95.7
应用例5 94.6 应用例10 98.6
其中应用例1提供的生物粘合剂的测试结果如图4所示。从以上数据和图4中可以看出，本发明提供产品生物相容性好，与细胞混合处理一天后细胞活力仍能达到95％以上，而应用例1提供的产品在与细胞混合处理五天后细胞活力仍能达到95％以上，体现了优秀的生物相容性。
体外粘合性能测试：
选择血管为模型组织测试所述生物粘合剂的体外粘合性能。测试方法为：使用蠕动泵模拟血液流速(15cm/s)，通过一截猪心血管(10cm长，内径0.3cm，厚0.1cm)。然后将血管中间剪出一个1.5cm长的伤口，模拟血液流出。然后使用实施例1提供的生物粘合剂快速将伤口闭合，检测对血管缺损的密封性能及水下粘合性能，结果如图5-8所示。其中图5为伤口剪开后血液流出图像，图中白框为伤口处；图6为伤口剪开后于水下血液流出图像，图中白框为伤口处；图7为经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处；图8为经实施例1提供的生物粘合剂闭合伤口后于水下的血管图像，图中黑框为生物粘合剂闭合伤口处。
从以上图片可以发现本发明提供的产品能够在无水和有水环境中充分闭合血管伤口，无血液流出。说明本发明提供的产品具有优秀的粘合效果，对于伤口的封闭效果突出，能够满足医用的需求。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种交联剂，其特征在于，所述交联剂的结构如式I所示：
Figure FDA0002903741180000011
其中，x、y、z独立地选自0-1之间的数，且x、y、z之和为1，m为不小于1的整数；
各R1独立地选自取代或未取代的C1-C10烷基、羧基、酯基或酰基；各R2独立地选自取代的C1-C10烷基，且末端被1-(N-琥珀酰亚胺基甲酸酯)基取代，各R3独立地选自
Figure FDA0002903741180000012
Figure FDA0002903741180000013
中任意一种。
2.根据权利要求1所述的交联剂，其特征在于，所述C1-C10烷基的取代基选自羧基、酯基或酰基中任意一种；
优选地，所述各R1独立地选自
Figure FDA0002903741180000014
Figure FDA0002903741180000015
中任意一种；
优选地，所述交联剂的数均分子量为600-1000000g/mol；
优选地，所述交联剂的结构如式II所示：
Figure FDA0002903741180000016
Figure FDA0002903741180000021
其中x、y、z、m具有和权利要求1相同的限定范围，R为
Figure FDA0002903741180000022
3.一种根据权利要求2所述的交联剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将原料A、原料B、原料C与引发剂混合聚合反应，之后加入修饰剂修饰，得到所述交联剂；
其中，原料A为丙烯酸，原料B为
Figure FDA0002903741180000023
原料C为甲基丙烯酸羟乙酯。
4.根据权利要求3所述的交联剂的制备方法，其特征在于，所述引发剂包括偶氮二异丁腈；
优选地，所述修饰剂包括异氰酸酯丙烯酸乙酯和/或异氰酸酯甲基丙烯酸乙酯；
优选地，所述原料A、原料B和原料C的摩尔比为(50-100):(10-40):(0.1-10)；
优选地，所述原料C和引发剂的摩尔比为1:0.1-1:1；
优选地，所述聚合反应的时间为1-12h；
优选地，所述原料C和修饰剂的摩尔比为1:1-1:1.5。
5.一种根据权利要求1或2所述的交联剂在制备生物粘合剂中的应用。
6.一种生物粘合剂，其特征在于，所述生物粘合剂以重量份数计包括权利要求1或2所述的交联剂1-50份和光引发剂0.1-1份；
所述生物粘合剂以重量份数计还包括大分子聚合物0-10份，但不为0份；
所述生物粘合剂以重量份数计还包括PEGDA 0-10份，但不为0份；
所述生物粘合剂还包括水。
7.根据权利要求6所述的生物粘合剂，其特征在于，所述生物粘合剂以重量份数计包括大分子聚合物3-7份、权利要求1或2所述的交联剂15-35份、PEGDA 3-7份、光引发剂0.3-0.7份和水；
优选地，所述大分子聚合物包括聚乙烯醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、海藻酸钠、纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、琼脂或透明质酸中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述光引发剂包括α-酮戊二酸、α-羟烷基苯酮或α-胺烷基苯酮中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述PEGDA包括500-100000分子量的PEGDA中任意一种或至少两种的组合。
8.一种根据权利要求6或7所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将大分子聚合物、权利要求1或2所述的交联剂、光引发剂、PEGDA与水混合，光交联，得到所述生物粘合剂。
9.根据权利要求8所述的生物粘合剂的制备方法，其特征在于，所述光交联的方法包括紫外光固化法；
优选地，所述光交联的温度为10-50℃；
优选地，所述光交联的时间为0.1-1h；
优选地，所述光交联后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：用PBS水溶液冲洗光交联后得到的混合物。
10.一种根据权利要求6或7所述的生物粘合剂在制备生物医用材料中的应用。
CN202110064202.2A 2021-01-18 2021-01-18 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用 Active CN112876597B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110064202.2A CN112876597B (zh) 2021-01-18 2021-01-18 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110064202.2A CN112876597B (zh) 2021-01-18 2021-01-18 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112876597A true CN112876597A (zh) 2021-06-01
CN112876597B CN112876597B (zh) 2023-02-21

Family

ID=76049137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110064202.2A Active CN112876597B (zh) 2021-01-18 2021-01-18 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112876597B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292671A (zh) * 2021-07-08 2021-08-24 南方科技大学 一种含有苯硼酸基团的高分子交联剂、其制备的生物粘合剂及制备方法和应用
CN113563611A (zh) * 2021-07-16 2021-10-29 浙江大学 一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和应用
CN113663117A (zh) * 2021-08-17 2021-11-19 南方科技大学 一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129390A1 (en) * 2000-06-15 2003-07-10 Marc Husemann Method for the production of cross-linkable acrylate contact adhesive materials
US20040242770A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-02 Feldstein Mikhail M. Covalent and non-covalent crosslinking of hydrophilic polymers and adhesive compositions prepared therewith
US20070286891A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-13 Tissuemed Limited Tissue-Adhesive Materials
US20180319901A1 (en) * 2015-10-30 2018-11-08 Knauf Insulation Sprl Improved Binder Compositions and Uses Thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129390A1 (en) * 2000-06-15 2003-07-10 Marc Husemann Method for the production of cross-linkable acrylate contact adhesive materials
US20040242770A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-02 Feldstein Mikhail M. Covalent and non-covalent crosslinking of hydrophilic polymers and adhesive compositions prepared therewith
US20070286891A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-13 Tissuemed Limited Tissue-Adhesive Materials
US20180319901A1 (en) * 2015-10-30 2018-11-08 Knauf Insulation Sprl Improved Binder Compositions and Uses Thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292671A (zh) * 2021-07-08 2021-08-24 南方科技大学 一种含有苯硼酸基团的高分子交联剂、其制备的生物粘合剂及制备方法和应用
CN113292671B (zh) * 2021-07-08 2023-09-05 南方科技大学 一种含有苯硼酸基团的高分子交联剂、其制备的生物粘合剂及制备方法和应用
CN113563611A (zh) * 2021-07-16 2021-10-29 浙江大学 一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和应用
CN113663117A (zh) * 2021-08-17 2021-11-19 南方科技大学 一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用
CN113663117B (zh) * 2021-08-17 2022-06-21 南方科技大学 一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112876597B (zh) 2023-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112876597B (zh) 一种交联剂、生物粘合剂及其制备方法和应用
US11191867B2 (en) Bioadhesive hydrogels
Liu et al. A highly-stretchable and adhesive hydrogel for noninvasive joint wound closure driven by hydrogen bonds
US5116824A (en) Biomaterial comprising a composite material of a chitosan derivative and collagen derivative
CN113941025B (zh) 一种组织粘附性水凝胶及其用途
CN114736397B (zh) 一种用于硬膜损伤修复的湿性粘合水凝胶的制备方法和应用
CN109331216B (zh) 一种快速止血水凝胶及其制备方法
CN112876694B (zh) 丙烯酸/ε-聚赖氨酸黏附性抗菌水凝胶的制备方法及其应用
CN113368312B (zh) 一种可生物降解自粘附水凝胶的制备方法及其应用
CN111569148A (zh) 一种促进骨修复复合水凝胶及其制备方法与应用
CN115109367B (zh) 一种可注射水凝胶及其制备方法与应用
CN113663116A (zh) 具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用
CN112007201B (zh) 一种可粘附抗菌止血海绵及其制备方法
CN112724415A (zh) 一种可水下强粘附的粘合剂及其制备方法和应用
EP2185207B1 (de) Kombination zum verkleben von biologischen geweben
US20230211043A1 (en) Medical adhesive and preparation method thereof
CN110180017B (zh) 一种多功能双组份水凝胶组织粘合剂的制备方法
CN114618005B (zh) 一种光引发的自粘性水凝胶薄膜型伤口敷料、制备方法及用途
CN114887110B (zh) 一种可快速止血的止血材料及制备方法
CN117752850A (zh) 一种光敏和温敏混合型抗菌水凝胶
CN113384739B (zh) 用于快速止血的生物胶制品
US20220378975A1 (en) Tough tissue sealants and the use thereof
CN112007204B (zh) 一种抗感染促愈合止血防粘连膜及其制备方法
EP4450095A1 (en) Medical tissue adhesive, and preparation method therefor and use thereof
CN118217440A (zh) 一种pam-aa-nhs基多功能创面修复用仿生高分子粘合剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant