CN113663117A - 一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用,其中,所述抗溶胀生物粘合剂包括水凝胶基底以及结合在所述水凝胶基底表面的高分子聚合物刷,所述水凝胶基底由丙烯酸酯类化合物和N‑乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应制得,所述高分子聚合物刷由丙烯酸和丙烯酸‑N‑琥珀酰亚胺酯发生聚合反应制得。本发明提供的抗溶胀生物粘合剂具有优异的综合性能,在湿润环境表现出良好的粘附性能,与组织匹配的机械性能,良好的抗溶胀的性能和生物相容性。因此,本发明抗溶胀生物粘合剂在胃肠道等极端水环境创口的封堵、缝合和组织修复等方面有着广泛的生物医用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,尤其涉及一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用。
背景技术
生物粘合剂(包括组织粘附、止血剂和组织密封胶)是一种用于防止组织粘连、止血、手术中防止空气和体液泄露的生物医用材料。在术后伤口缝合和组织再生以及创面愈合方面,生物粘合剂较于传统缝合线、铆钉及其它机械固定材料,具有使用便捷、操作简便,无创闭合,最小手术侵袭,疼痛少,抑制体液泄露和极大程度上避免伤口缝合带来的二次创伤等优势。因此,它的开发迎合了现代医学和外科手术缝合的发展理念,在临床使用中具有广阔的应用前景。
然而,目前市场上使用的生物粘合剂,如环氰丙烯酸酯类、纤维蛋白粘合剂等,普遍存在弹性差、抗湿粘结性能弱、抗菌抗病毒性能差等缺点,无法满足临床的实际需求;虽然基于PEG类商业化生物粘合剂通过共价作用固定于生物组织表面从而大大提高了其粘合效果,仍然存在使用过程中粘合剂吸水溶胀,使其粘合效果下降甚至导致粘合失效的问题。
除此之外,在一些特定的医用场合,例如内窥镜手术过程中胃肠道的壁室容易被胃肠镜探头机械地穿透,从而导致出血或严重至穿孔,从而导致胃肠液的泄露,引发一系列其他腹腔疾病。生物粘合剂开发用于此类胃肠道泄露的封堵往往比缝合操作便捷还在一定程度上缓解了由于缝合导致的应力集中和二次创伤对创口愈合的负面影响。然而,胃肠道较于其他组织(皮肤、肝脏等)的特殊性在于,胃肠道处于水环境中(消化液),尤其是胃液是酸性的(pH 0.9-1.5),普通的生物粘合剂要应用于胃肠道穿孔的封堵和修复,不仅要面临着高水环境的浸入,还必须抵抗极端条件(酸性或碱性)的溶蚀。因此,应用于极端条件(特指水环境以及酸性体系)下组织的粘附,粘合剂最好具备一下性能:(1)生物相容;(2)粘合性能高;(3)粘合效率高(快速粘合于组织表面);(4)抗溶胀,耐酸腐蚀剂粘合稳定性高等等。基于以上要求设计一类抗溶胀(具有溶胀限制功能)、粘合效率高且耐酸的生物粘合剂以满足极端环境组织损伤后缝合、封堵以及修复的需要是十分有必要的。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用,旨在解决现有生物粘合剂在极端条件下性能较差的问题。
本发明的技术方案如下:
一种抗溶胀生物粘合剂,其中,包括水凝胶基底以及结合在所述水凝胶基底表面的高分子聚合物刷,所述水凝胶基底由丙烯酸酯类化合物和N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应制得,所述高分子聚合物刷由丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯发生聚合反应制得。
所述的抗溶胀生物粘合剂,其中,所述丙烯酸酯类化合物的结构式为:其中,R1独立地选取C1-C10烷基;R2独立的选取C1-C10的烷基或C1-C10的功能性取代基,所述功能性取代基包括羟基、羧基、氨基,巯基、醚类和酯类。
一种抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其中,包括步骤:
将丙烯酸酯类化合物、N-乙烯基吡咯烷酮、亲水光引发剂以及交联剂混合在水溶剂中,得到混合溶液;
将所述混合溶液倒入模具中并进行紫外光照处理,制得水凝胶基底;
将所述水凝胶基底浸泡于含有疏水光引发剂的有机溶剂中,待用;
将经过浸泡的水凝胶基底浸泡在溶解有丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的水溶液中,并进行紫外光照处理,在所述水凝胶基底表面生成高分子聚合物刷,制得所述抗溶胀生物粘合剂。
所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其中,所述丙烯酸酯类化合物与所述N-乙烯基吡咯烷酮的质量比为1:4。
所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其中,所述亲水光引发剂为TPO光引发剂、α-酮戊二酸或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其中,所述交联剂为PEG(m)-DMA,其中m为相对分子量,其大小为500-20000。
所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其中,所述丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量比为10-30:1-5。
所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其中,所述疏水光引发剂为二苯甲酮及其衍生物。
一种抗溶胀生物粘合剂的应用,其中,将所述抗溶胀生物粘合剂用于生物组织表面粘合,包括步骤:
在生物组织表面滴加PBS水溶液后,将所述生物粘合剂粘附在所述生物组织表面并按压预定时间,实现生物粘合剂的粘附作用。
所述抗溶胀生物粘合剂的应用,其中,所述PBS水溶液的pH值为7。
有益效果:本发明提供了一种抗溶胀生物粘合剂,包括水凝胶基底以及结合在所述水凝胶基底表面的高分子聚合物刷,所述水凝胶基底由丙烯酸酯类化合物和N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应制得,所述高分子聚合物刷由丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯发生聚合反应制得。相比大多数商业化生物粘合剂,本发明解决了常规生物粘合剂含水条件下粘附效果差的难题;同时,本发明生物粘合剂具有良好的抗溶胀性能从而保证了粘合剂在水环境应用场合中长期的粘合稳定性,本发明制备的抗溶胀生物粘合剂具有优异的综合性能,在湿润环境表现出良好的粘附性能,与组织匹配的机械性能,良好的抗溶胀的性能和生物相容性。因此,本发明抗溶胀生物粘合剂在胃肠道等极端水环境创口的封堵、缝合和组织修复等方面有着广泛的生物医用前景。
附图说明
图1生物粘合剂扫描电子显微镜表征图。
图2为本发明一种生物粘合剂的制备方法的流程图。
图3生物粘合剂水含量与溶胀率实验结果图。
图4生物粘合剂对胃组织界面韧性稳定性测试结果。
图5生物粘合剂在体外对胃部创口的封堵以避免液体泄露,图中白圈为生物粘合剂封堵创口。
图6本生物粘合剂以及商用粘合剂(VetbondTM和Firbrin glueTM)的爆破压力测试结果图。
图7生物粘合剂对GES-1细胞的的生物相容性测试结果图。
具体实施方式
本发明提供一种抗溶胀生物粘合剂及其制备方法与应用,为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确,以下对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明提供了一种抗溶胀生物粘合剂,其包括水凝胶基底以及结合在所述水凝胶基底表面的高分子聚合物刷,所述水凝胶基底由丙烯酸酯类化合物和N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应制得,所述高分子聚合物刷由丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯发生聚合反应制得。
从图1所示的抗溶胀生物粘合剂扫描电子显微镜表征图可以看出,本实施例中提供的所述抗溶胀生物粘合剂具有双层结构,即水凝胶基底以及位于水凝胶基底表面的高分子聚合物刷,这使得所述生物粘合剂具有优异的综合性能,例如,在湿润环境表现出良好的粘附性能,与组织匹配的机械性能,良好的抗溶胀的性能和生物相容性。
在一些实施方式中,所述丙烯酸酯类化合物的结构式为:其中,R1独立地选取C1-C10烷基;R2独立的选取C1-C10的烷基或C1-C10的功能性取代基,所述功能性取代基包括羟基、羧基、氨基,巯基、醚类和酯类。
在一些实施方式中,还提供一种抗溶胀生物粘合剂的制备方法,如图2所示,其包括步骤:
S10、将丙烯酸酯类化合物、N-乙烯基吡咯烷酮、亲水光引发剂以及交联剂混合在水溶剂中,得到混合溶液;
S20、将所述混合溶液倒入模具中并进行紫外光照处理,制得水凝胶基底;
S30、将所述水凝胶基底浸泡于含有疏水光引发剂的有机溶剂中,待用;
S40、将经过浸泡的水凝胶基底浸泡在溶解有丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的水溶液中,并进行紫外光照处理,在所述水凝胶基底表面生成高分子聚合物刷,制得所述抗溶胀生物粘合剂。
在本实施例中,所述水凝胶基底的具体制备包括步骤:将小分子单体丙烯酸酯类化合物、N-乙烯基吡咯烷酮、亲水光引发剂以及交联剂加入到水溶剂中充分混合,得到混合溶液;所述混合溶液经过脱泡除氧气处理后,倒入一定厚度模具在紫外光照射下发生如下所示的交联反应:
本实施例中,所述丙烯酸酯类化合物的结构式为:其中,R1独立地选取C1-C10烷基;R2独立的选取C1-C10的烷基或C1-C10的功能性取代基,所述功能性取代基包括羟基、羧基、氨基,巯基、醚类和酯类;所述亲水光引发剂为TPO光引发剂、α-酮戊二酸或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮,但不限于此;所述交联剂为PEG(m)-DMA,其中m为相对分子量,其大小为500-20000。所述所述丙烯酸酯类化合物与所述N-乙烯基吡咯烷酮的质量比为1:4,但不限于此。本实施例中的紫外光照射时间优选为60min。本实施例中,水凝胶基底制备浸泡蒸馏水除去未反应小分子单体时间为120h,每24h更换一次新鲜的蒸馏水。
作为举例,当所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸羟乙酯时,所述甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在光引发剂(以I2959为例)和交联剂PEG(2000)-DMA的共同混合下,经过紫外光照射引发自由基聚合,可制得水凝胶基底,具体反应过程如下所示:
在本实施例,在所述水凝胶基底表面生成高分子聚合物刷的步骤具体包括:将风干的水凝胶基底(基底薄膜)浸泡于含有疏水光引发剂的乙醚溶液中,一定时间后,取出基底薄膜,使用大量丙酮冲洗三次,挥干处理以待用;将丙烯酸(AA)和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(AA-NHS)按照一定比例溶解于水溶液中,混合后经脱泡除氧气处理后,将以上处理后的水凝胶基底浸泡于溶解有AA和AA-NHS的水溶液中,紫外光照射引发小分子单体AA和AA-NHS发生如下所示的聚合反应:
得到高分子聚合物刷(PAA-NHS)贯穿于水凝胶基底表面的复合体系,最后使用大量蒸馏水冲洗除未反应的小分子单体,其中,所述PAA-NHS中的x、y分别代表AA和AA-NHS聚合分子个数,且x与y的和为n。
本实施例中,所述丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量比为10-30:1-5,但不限于此;所述疏水光引发剂为二苯甲酮(BP)及其衍生物;所述水凝胶基底浸泡于溶解有AA和AA-NHS的水溶液中的时间优选为2min,所述紫外光照射引发小分子单体AA和AA-NHS聚合得到高分子聚合物刷(PAA-NHS)贯穿于水凝胶基底表面的复合体系的步骤中,紫外照射时间可根据分子量需求调节,一般地10-60min,优选为30min。
在一些实施方式中,还提供一种抗溶胀抗溶胀生物粘合剂的应用,其中,将所述抗溶胀生物粘合剂用于生物组织表面粘合,包括步骤:在生物组织表面滴加PBS水溶液后,将所述生物粘合剂粘附在所述生物组织表面并按压预定时间,实现生物粘合剂的粘附作用。本实施例中,所述PBS水溶液的pH值优选为7;所述预定时间优选为10s。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释说明:
实施例1
水凝胶基底制备方案优化技术路线:
水凝胶基底的抗溶胀性能是其关键,丙烯酸酯类的选择起着决定性作用,本方案以甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)为案列,进行基底水凝胶制备方法的实列说明。选定HEMA以后,引入N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)以调节水凝胶基底的机械性能和优化聚合反应条件。将HEMA和NVP按照表一所示的比例进行混合,控制总重量为20wt%。小分子单体混合后,一次加入交联剂(PEG(m)-DMA)和光引发剂(均使用0.5wt%I2959),然后使用自转公转仪对其进行进一步混合以及脱泡处理,在倒入模具之前通入氮气进行除氧气处理,在设定厚度的模具中,经紫外光照射(均以优选方案中60min为反应时间)引发聚合反应以获得水凝胶基底。特别说明,表1为优化HEMA-NVP比列;表2为优化交联剂及其用量。
表1:HEMA和NVP比列优化方案
表2:以表一优选HEMA比NVP的最佳比列为4:6,进一步进行交联剂的优化
综合表一和表二所述方案,所获得的水凝胶基底,对其进行一系列机械性能和溶胀性能测试后,优选地,最终水凝胶基底制备方案选择:HEMA:NVP为1:4;交联剂选择PEG(2000)-DMA,且用量为0.3wt%;光引发剂选择I2959,且用量为0.5wt%。特此说明,光引发剂的选择和用量对其水凝胶基底的综合性能几乎无影响,仅影响其反应时间,因此本发明未做具体优化方案。
实施例2
具有生物粘合性能水凝胶基底制备方案优化技术路线:
为将具有生物粘合性能的聚合物引入抗溶胀的基底,本发明设计通过在水凝胶基底的薄膜表面富集光引发剂,再浸泡于溶解有AA和AA-NHS的单体溶液中,进行紫外光引发聚合制备得到PAA-NHS高分子聚合物,该聚合物通过贯穿方式嵌入水凝胶基底,同时在其表面长出一层聚合物刷。该技术路线中设计到光引发剂的优化和AA以及AA-NHS的比例,以及反应时间的优化。表3为光引发剂BP的优化;表4为AA和AA-NHS聚合反应影响因素的优化。
表3:光引发剂BP的优化
表4:AA和AA-NHS聚合反应影响因素优化的参数设置
AA(wt%) | 10 | 20 | 30 |
AA-NHS(wt%) | 1 | 2 | 3 |
UV(min) | 10 | 30 | 60 |
分别调节三个因素,以生物粘合剂终产品的综合性能,以粘合性能为主要考虑因素。优选地,光引发剂BP使用量为10wt%,且浸泡时间为2min;小分子单体AA和AA-NHS的使用量分别为20wt%和2wt%,且紫外光照射时间为30min。
实施例3
生物粘合剂水含量和溶胀率测试
将生物粘合剂剪裁成长2cm、宽2cm、厚5mm的立方体。浸泡于pH 2.0的PBS溶液中,分别于不同时间(8、24、72、120和240h)取出,除去表面自由水后称其重量,最后计算其水含量和溶胀率。测试结果如图3和表5所示。
表5:生物粘合剂溶胀性能测定结果
浸泡时间(h) | 水含量(wt%) | 溶胀率(%) |
0 | 0 | 100 |
8 | 69.9 | 302 |
24 | 75.7 | 412 |
72 | 77.3 | 441 |
120 | 77.6 | 447 |
240 | 78.1 | 451 |
本生物粘合剂在浸泡于酸性缓冲液中(pH 2.0),24h内吸水达到溶胀平衡后保持稳定,继续监测10天,结果显示,当粘合剂达到溶胀平衡后水含量仍然低于80wt%,不在自由溶胀。因此,结果表明本发明所述的生物粘合剂具有良好的抗溶胀和耐酸性能。
实施例4
粘合韧性和剪切强度稳定性的测试:
将生物粘合剂剪成长5cm、宽2cm、厚200μm的长条形状,并取两块胃组织剪成长10cm、宽2.5cm的长条形状,将上述生物粘合剂在一块胃组织上铺平,然后将另一块胃组织置于生物粘合剂上覆盖,按压10s。将粘合后的胃组织浸泡于pH 2.0PBS溶液中,在设定时间(24、120和240h)取出,擦干表面的水溶液之后用拉伸测试仪进行粘合韧性和剪切强度测试。测试结果如图4和表6所示。
表6:生物粘合剂粘合性能稳定性测试结果
浸泡时间(h) | 剪切强度(kPa) | 界面韧性(J/m<sup>2</sup>) |
0 | 45 | 246 |
24 | 42 | 218 |
120 | 40 | 200 |
240 | 38 | 192 |
如上测试结果表明,与其溶胀性能测试结果对应,当本生物粘合剂达到溶胀平衡后,其机械性能保持稳定,从而维持稳定的粘合性能,经过在酸性缓冲液中(pH 2.0)浸泡10天后,其剪切强度和界面韧性测试结果分别为38kPa和192J/m2,能够满足医用的需求。
实施例5
体外粘合性能的测试:
选择猪胃为模型测试所述生物粘合剂体外粘合性能。测试方法为:选用从当地市场买回的完整猪胃,将其两头液体通道固定,在其中间位置使用手术刀切出大约5cm的缺口,然后使用本生物粘合剂将缺口粘合,向其腔室中导入pH 2.0PBS缓冲液(模拟胃酸),确定缺口是否漏液。如图5所示,缺口被生物粘合剂完全吻合,腔室液体并未泄露。将粘合后的胃完全浸泡于PBS缓冲液,监测胃中液体泄露情况,直至48h,我们发现胃部缺口仍然被粘合剂牢固粘住并未出现漏液现象。因此,上述实验结果显示,本生物粘合剂即使在酸性条件和水环境中,依然能保持良好的粘合性能,使其在胃部穿孔或缝合等手术中具有潜在应用前景。
实施例6
爆破压力的测试
制备一个爆破压力装置,所述爆破压力装置为一密封空箱,底层与气阀相连,顶层具有一个半径为0.2cm的圆形孔洞,顶层内侧用直径2cm、厚0.2cm的圆形生物粘合剂密封所述圆形空洞,开通气阀通气至所述生物粘合剂被冲破,并检测冲破时所述爆破压力装置内部气压。对应本生物粘合剂和商业化生物粘合剂(VetbondTM和Firbrin glueTM)进行以上测试,结果如图6和表7所示:
表7:爆破压力测试结果
组别 | 爆破压力(mmHg) |
本生物粘合剂 | 256 |
Vetbond<sup>TM</sup> | 98 |
Firbrin glue<sup>TM</sup> | 42 |
本生物粘合剂以及商用生物粘合剂(VetbondTM和Firbrin glueTM)的测试结果如图6所示,从以上数据和图6中可以发现,本发明提供的产品相比对比应用例和现有技术,能够承受更大的压力,爆破压力高于250mmHg,并且远远超过正常的胃内压(15-25mmHg),说明本发明提供的产品能够适用胃部环境,能够更好地满足医用的祈求。
实施例7
生物相容性测试:
将GES-1细胞接种在24孔板和本生物粘合剂共培养,加入1640培养基和10%的胎牛血清,置于37℃和5%的二氧化碳氛围的培养箱中,隔天换液。分别培养1、3和5天。利用CCK-8细胞活力检测试剂对细胞活力进行定量检测。然后使用酶标仪测试细胞活力的吸光度。测试结果如图7和表8所示。对照组为不做无任何处理的细胞,其细胞活力定义为100%。
表8:本生物粘合剂生物相容性检测结果
共培养时间(天) | GES-1细胞活力(%) |
1 | 95.9 |
3 | 91.4 |
5 | 92.5 |
从上述数据结果和图7可以看出本生物粘合剂在与GES-1细胞分别共培养1、3和5天后,其细胞活力检测结果均大于90%,因此,本生物粘合剂具有良好的生物相容性,满足医用基本要求。
应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种抗溶胀生物粘合剂,其特征在于,包括水凝胶基底以及结合在所述水凝胶基底表面的高分子聚合物刷,所述水凝胶基底由丙烯酸酯类化合物和N-乙烯基吡咯烷酮发生聚合反应制得,所述高分子聚合物刷由丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯发生聚合反应制得。
3.一种如权利要求1-2任一所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其特征在于,包括步骤:
将丙烯酸酯类化合物、N-乙烯基吡咯烷酮、亲水光引发剂以及交联剂混合在水溶剂中,得到混合溶液;
将所述混合溶液倒入模具中并进行紫外光照处理,制得水凝胶基底;
将所述水凝胶基底浸泡于含有疏水光引发剂的有机溶剂中,待用;
将经过浸泡的水凝胶基底浸泡在溶解有丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的水溶液中,并进行紫外光照处理,在所述水凝胶基底表面生成高分子聚合物刷,制得所述抗溶胀生物粘合剂。
4.根据权利要求3所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其特征在于,所述丙烯酸酯类化合物与所述N-乙烯基吡咯烷酮的质量比为1:4。
5.根据权利要求3所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其特征在于,所述亲水光引发剂为TPO光引发剂、α-酮戊二酸或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
6.根据权利要求3所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其特征在于,所述交联剂为PEG(m)-DMA,其中m为相对分子量,其大小为500-20000。
7.根据权利要求3所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其特征在于,所述丙烯酸和丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的质量比为10-30:1-5。
8.根据权利要求3所述抗溶胀生物粘合剂的制备方法,其特征在于,所述疏水光引发剂为二苯甲酮及其衍生物。
9.一种如权利要求1-2任一所述抗溶胀生物粘合剂的应用,其特征在于,将所述抗溶胀生物粘合剂用于生物组织表面粘合,包括步骤:
在生物组织表面滴加PBS水溶液后,将所述生物粘合剂粘附在所述生物组织表面并按压预定时间,实现生物粘合剂的粘附作用。
10.根据权利要求9所述抗溶胀生物粘合剂的应用,其特征在于,所述PBS水溶液的pH值为7。
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