WO2012035598A1 - 医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法 - Google Patents

医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法 Download PDF

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hydrogel
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nucleophilic
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賢樹 日野
慶一 鏡味
裕樹 中川
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株式会社グッドマン
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    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials

Definitions

  • the present invention relates to a medical material, a dried product, and a method for producing the same, and more particularly to a medical material as a hydrogel, a dried product thereof, and a method for producing the same.
  • a medical device for example, it adheres to a biomolecule, such as a hemostatic device for closing a puncture hole by injection to stop blood outflow or a bioadhesive for adhering between living tissues.
  • a biomolecule such as a hemostatic device for closing a puncture hole by injection to stop blood outflow or a bioadhesive for adhering between living tissues.
  • Those that exhibit various performances are known.
  • Various proposals have been made on the above-described medical devices and their materials (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • Patent Document 1 discloses a hemostatic device.
  • hemostasis is performed by placing a plug made of lyophilized PEG polymer in the puncture.
  • the plug is composed of, for example, a first hydrogel precursor having a reactive ester end group and a second hydrogel precursor having an amino group and remains inactive before exposure to an aqueous physiological environment. Then, contact with blood or other body fluid initiates a hydrogel formation reaction between the two precursors, thereby expanding the plug and leaving it in the puncture.
  • Patent Document 2 discloses a reaction between a nucleophilic precursor (for example, a multi-arm type PEG having a nucleophilic functional group) and an electrophilic precursor (for example, a multi-arm type PEG having an electrophilic functional group). Discloses a material in which a hydrogel is made and lyophilized.
  • a crosslink is formed by reacting two polymers, and the hydrogel is frozen and lyophilized before the crosslink formation is completed (before the total crosslink time elapses). The degree of cross-linking is adjusted.
  • the hydrogel formation reaction of the plug is performed in the living body, the hydrogel formation is not suitably performed depending on the living environment, and may not be sufficiently swollen to close the puncture hole. Conceivable.
  • the hydrogel material of patent document 2 when it is completely bridge
  • the present invention has been made in view of the above-described problems, and provides a medical material and a dry body excellent in adhesiveness with a biomolecule while improving the swellability when wet, and a method for producing them. Main purpose.
  • the present invention employs the following means in order to solve the above problems.
  • the present invention provides a first hydrogel precursor having a nucleophilic group and a second hydrogel group having an electrophilic group capable of binding to the nucleophilic group and capable of binding to a functional group of a biomolecule.
  • the medical material of this configuration by containing more electrophilic groups than nucleophilic groups, when the material is applied to a medical device and brought into contact with a living tissue, the medical device side needs to be determined.
  • the number of bonds between the electronic group and the nucleophilic group (for example, amino group or thiol group) of the biomolecule can be increased as much as possible. That is, in this material, since the electrophilic group remains more than the nucleophilic group after the reaction between the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor, the remaining electrophilic group As a result, the adhesion to biomolecules can be increased.
  • hydrogel precursors are reacted in advance ex vivo, it is easy to design the swelling property and the like at the production stage, and the swelling property when wet can be improved. Therefore, according to this material, high adhesiveness with a biomolecule can be imparted to the medical device while improving the swelling property when wet.
  • the above medical material when used as a dry body, it can be suitably used as a hemostatic device, for example. That is, when the dry body of the present invention is placed in a puncture hole for injection or the like, the dry body swells with a body fluid or the like. At this time, the electrophilic group remaining in the swollen hydrogel is bonded to the nucleophilic group on the biological tissue side, thereby preventing the hemostatic device from coming off the puncture hole. Therefore, a high hemostatic effect can be obtained.
  • the medical material is substantially free of the nucleophilic group.
  • the lyophilized product since the crosslinked product is frozen before a sufficient time has elapsed for completion of the hydrogel crosslinking, the lyophilized product contains nucleophilic groups and electrophilic groups. It is possible that the remaining state. In this case, depending on the storage state of the lyophilized product, the remaining nucleophilic group and the electrophilic group may react to form further crosslinks, and it is considered that the storage stability is not good.
  • the nucleophilic group substantially does not remain in the hydrogel or the dried product, it is possible to suppress further formation of cross-linking after the production. Therefore, it is possible to suppress the change in the degree of cross-linking depending on the storage state, the use environment, the user's operation, etc., and stable swelling and adhesiveness can be exhibited in the hydrogel state. That is, according to this configuration, a material having excellent storage stability can be provided.
  • the nucleophilic group does not substantially remain, the cross-linking reaction between the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor can be completed in the production stage. Therefore, the hardness and swellability of the dried body can be adjusted in the production stage, and the performance obtained by the adjustment can be expressed in vivo.
  • the first hydrogel precursor having a nucleophilic group and the second hydrogel having an electrophilic group capable of binding to the nucleophilic group and capable of binding to a biomolecule Mixing a precursor with a nucleophilic group in a reaction system so that the number of the electrophilic group is larger than that of the nucleophilic group, and reacting the nucleophilic group and the electrophilic group.
  • a method of manufacturing a medical material is provided.
  • a first hydrogel precursor having a nucleophilic group and a second hydrogel having an electrophilic group capable of binding to the nucleophilic group and capable of binding to a biomolecule Mixing a precursor with a nucleophilic group in the reaction system so that the number of the electrophilic group is larger than that of the nucleophilic group, and reacting the nucleophilic group and the electrophilic group; And a step of freeze-drying the reaction product after the reaction between the nucleophilic group and the electrophilic group is completed.
  • the first and second hydrogel precursors are mixed so that the number of electrophilic groups with respect to the nucleophilic group is increased. More electrophilic groups can remain than nucleophilic groups after the reaction of the two hydrogel precursors. Thereby, the adhesiveness with a biomolecule can be improved with the remaining electrophilic group.
  • the hydrogel precursors by reacting the hydrogel precursors in advance in vitro, it is easy to design swellability and the like in the production stage, and the swellability when wet can be improved. Therefore, according to the above-described method, it is possible to provide a medical material and a dry body having high adhesiveness with biomolecules while improving the swellability when wet.
  • the reaction product is freeze-dried, so that the nucleophilic group and the electrophilic group are stored during storage. Further reaction with the sex group can be suppressed. Therefore, according to the manufacturing method of the said dry body, the dry body excellent in storage stability can be obtained.
  • the medical material of one embodiment of the present invention is a hydrogel obtained by reaction of a first hydrogel precursor having a nucleophilic group and a second hydrogel precursor having an electrophilic group, or a dried body thereof ( Xerogel). That is, in this material, a crosslink is formed by covalent bond between a nucleophilic group and an electrophilic group in two hydrogel precursors, and a network structure is formed by the crosslink, thereby functioning as a hydrogel.
  • Xerogel Xerogel
  • the hydrogel precursor is not particularly limited as long as a crosslink is formed by the bond between a nucleophilic group and an electrophilic group, thereby forming a hydrogel.
  • examples thereof include polymers having a basic skeleton of polyalkylene glycol, polyglycolic acid, polyactic acid, polyvinyl alcohol, and the like.
  • the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor may be the same or different. From the viewpoint of biocompatibility, bioabsorbability, swellability when wet, ease of handling when dried, etc., preferably both the first and second hydrogel precursors are polyalkylene glycol derivatives. is there. When a polyalkylene glycol derivative is used as the hydrogel precursor, the material has a polyalkylene glycol chain.
  • the polyalkylene glycol derivative is a compound obtained by homopolymerization or copolymerization of alkylene oxide, for example.
  • the polyalkylene glycol derivative is preferably a polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol, or a copolymer obtained by introducing a nucleophilic group or an electrophilic group into an ethylene oxide-propylene oxide copolymer, and more preferably a polyethylene glycol derivative.
  • the shape of the polyalkylene glycol derivative may be linear, or may be a radial or star-branched shape.
  • at least one of the first and second hydrogel precursors is a branched compound branched radially or in a star shape.
  • a branched compound is preferable because the ratio of the number of nucleophilic groups and electrophilic groups in the hydrogel can be adjusted by the number of branches.
  • the branched compound has a plurality of polyalkylene glycol chains, and one terminal of each of the polyalkylene glycol chains is bonded to a linking group.
  • the linking group is not particularly limited as long as it can be bonded to the polyalkylene glycol chain, but is preferably a polyalkylene glycol group.
  • multi-arm PEG manufactured by NOF
  • NOF which is a compound having three or more polyethylene glycol chains
  • the number of polyethylene glycol chains is expressed as the number of arms.
  • a group in which three polyethylene glycol chains are bonded to a linking group is represented as “3-arm PEG”
  • a group in which four polyethylene glycol chains are bonded is represented as “4-arm PEG”.
  • PEG in which both end groups of a linear polyethylene glycol chain are nucleophilic groups or electrophilic groups is represented as “2-arm PEG”.
  • the molecular weight of the polyalkylene glycol derivative is preferably 300 or more and 10,000 or less, and more preferably 500 or more and 3,000 or less in the case of a straight chain. In the case of a radial shape, it is preferably from 300 to 100,000, more preferably from 5,000 to 40,000.
  • the electrophilic group is not particularly limited as long as it can be covalently bonded to a biomolecule, specifically, an amino group or thiol group of a protein. Moreover, as a nucleophilic group, what is necessary is just to couple
  • electrophilic groups include N-hydroxysuccinimide (NHS) group, carboxyl group, aldehyde group, succinimidyl glutarate (SG) group, carboxymethyl-hydroxybutyrate-N-hydroxysuccinimidyl ( CM-HBA-NS) group, succinimidyl ester group, maleimide group and the like can be used, and amino group, thiol group and the like can be used as the nucleophilic group.
  • the nucleophilic group possessed by the first hydrogel precursor and the electrophilic group possessed by the second hydrogel precursor may each be one kind or plural kinds.
  • each of the nucleophilic group and the electrophilic group is preferably bonded to the molecular end.
  • the hydrogel precursor is a polyalkylene glycol derivative, if it is linear, it has a nucleophilic group or an electrophilic group at one or both ends, and if it is branched, Those having a nucleophilic group or an electrophilic group at the end of the alkylene glycol chain are preferred.
  • the medical material and the dried body thereof have more electrophilic groups than nucleophilic groups after cross-linking is formed between the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor. . Therefore, when the same material is introduced into a living body, an electrophilic group remaining in the material can be covalently bonded to a nucleophilic group on the living body side, for example, an amino group of a protein in a living tissue. This covalent bond can enhance the adhesion between the material and the living tissue.
  • the present material and its dried product have an electrophilic group after cross-linking and substantially no nucleophilic group.
  • substantially leaving no nucleophilic group after cross-linking By substantially leaving no nucleophilic group after cross-linking, further cross-linking can be suppressed during storage after production. Therefore, even when the material and its dried product are stored at a temperature at which crosslinking can proceed (for example, room temperature), the degree of crosslinking does not change so much and stable swelling occurs when introduced into the living body. And adhesiveness can be exhibited.
  • the cross-linking reaction between the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor can be completed at the manufacturing stage, the swelling and adhesiveness of the hydrogel in vivo can be adjusted at the manufacturing stage. It is also significant in that it can be left.
  • the phrase “substantially free of nucleophilic groups” in the material and its dried product means that it does not have nucleophilic groups, or has only a few. means.
  • the number of nucleophilic groups in the material is preferably 0% or more and less than 5% of the number of electrophilic groups, and more preferably 0% or more and less than 1%.
  • the presence of more electrophilic groups in the hydrogel than the nucleophilic groups and the substantial absence of nucleophilic groups in the hydrogel can be analyzed, for example, by 1 H-NMR.
  • the specimen in this case may be a mixture of this material in a hydrogel state with a solvent for NMR measurement (for example, heavy water or deuterated chloroform), or a dried body obtained by drying the hydrogel is swollen with a heavy solvent or the like. It may be a thing.
  • a hydrogel obtained by reacting the first and second hydrogel precursors in a heavy solvent may be used.
  • the number of nucleophilic groups relative to the number of electrophilic groups in the hydrogel and the dried product is adjusted by the ratio of the number of electrophilic groups to nucleophilic groups in the reaction solution (reaction system) before cross-linking. be able to.
  • the number of electrophilic groups relative to the nucleophilic group increases in the reaction solution, the remaining amount of electrophilic groups in the hydrogel or in the dried body increases. (See FIG. 3). This is presumably because the number of electrophilic groups that do not contribute to the crosslinking formation reaction increases as the number of electrophilic groups relative to the nucleophilic group increases in the reaction solution.
  • the hydrogel and the dried product in order for the hydrogel and the dried product to have “the number of electrophilic groups is larger than the nucleophilic group” or “substantially has no nucleophilic group”, the nucleophilicity in the reaction solution is reduced. This can be realized by increasing the number of electrophilic groups relative to the number of groups.
  • the ratio of the number of electrophilic groups to nucleophilic groups in the reaction solution is preferably greater than 1 and less than 6.
  • electrophilic ratio is preferably greater than 1 and less than 6.
  • the concentration ratio (molar ratio) of the second hydrogel precursor to the first hydrogel precursor in the reaction solution is adjusted. This can be done.
  • the concentration (molar concentration) of the second hydrogel precursor is set to the first It may be higher than the hydrogel precursor.
  • the ratio of the number of electrophilic groups and nucleophilic groups before the reaction can be adjusted by the number of arms of the polyalkylene glycol chain.
  • the number of arms of the second hydrogel precursor is the same as that of the first hydrogel precursor, or more than that of the first hydrogel precursor. More is better.
  • the number of arms of the second hydrogel precursor is 4 or more and 8 or less, and the number of arms of the first hydrogel precursor is 2 or more and 8 or less.
  • the number of arms of the second hydrogel precursor is 8, and the number of arms of the first hydrogel precursor is any of 2, 4, and 8, and particularly preferably, the arms of the second hydrogel precursor The number is 8 and the number of arms of the first hydrogel precursor is 2 or 4.
  • the ratio of the electrophilic group to the nucleophilic group in the hydrogel and the dried product it is preferable to carry out by adjusting both the concentration ratio of the first and second polyalkylene glycol derivatives in the reaction solution and the number of arms.
  • the arm of the first polyalkylene glycol derivative in the reaction solution is used.
  • Number of arms per molecule ⁇ number of molecules corresponds to the total number of nucleophilic groups in the reaction solution (reaction system), and the total number of arms of the second polyalkylene glycol derivative in the reaction solution ( This corresponds to the total number of electrophilic groups in the reaction system). Therefore, by comparing the total number of arms, the ratio of the number of electrophilic groups and nucleophilic groups in the reaction system can be determined.
  • the first hydrogel precursor is an 8-arm PEG derivative and the second hydrogel precursor is a 2-arm PEG derivative
  • an electrophilic group for a nucleophilic group in the reaction solution is preferably greater than 1 and 2 or less.
  • electrophilic ratio is preferably greater than 1 and 2 or less.
  • both the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor may be branched compounds.
  • the ratio of the number of electrophilic groups to nucleophilic groups in the reaction solution is It is preferably 2 or more and 4 or less, more preferably 2.5 or more and less than 3.5, and further preferably 2.9 or more and 3.1 or less.
  • the ratio of the number of electrophilic groups to nucleophilic groups in the reaction solution is Preferably it is greater than 2 and less than 6.
  • the total amount of the first and second hydrogel precursors relative to the entire reaction solution is preferably 3% by weight or more and 10.0 or less, More preferably, the content is 5% by weight or more and 7.5% by weight or less. In this range, the hardness of the hydrogel and the dried body can be made moderate.
  • This material may contain compounds other than the first and second hydrogel precursors.
  • Specific examples include biological materials such as carboxymethyl cellulose, oxidized cellulose, and alginate, various drugs, radiopaque substances, and the like.
  • the hydrogel made of this material and its dried body can constitute at least a part of a medical device.
  • a medical device in the portion constituting the hydrogel of the present invention and the dried body thereof, the swelling property when wet is good and high adhesion to living tissue can be exhibited.
  • Such a medical device may be any device that can be used for adhering to or adhering to a living tissue, and specifically, for blocking a puncture hole by injection or the like to stop blood outflow. It can be used as a hemostatic device, a bioadhesive for adhering between living tissues or between living tissues and non-living tissues, and a coating agent for lacerations and inflamed areas.
  • the dried body (xerogel) of the present invention is preferably applied to a hemostatic device.
  • the present dried body is left in a puncture hole by injection or the like while being dried, the dried body is swollen by a body fluid to become a hydrogel.
  • the swollen hydrogel closes the puncture hole and prevents blood from flowing out.
  • the electrophilic group remains in the hydrogel, when the hydrogel swells and contacts the living tissue on the inner wall of the puncture hole, the electrophilic group of the hydrogel and the nucleophilic group of the living tissue ( It is thought that it can bind to an amino group or a thiol group of protein.
  • the hydrogel can be prevented from coming off from the inside of the puncture hole, and as a result, the hemostatic performance can be maintained.
  • the hydrogel is composed of PEG, hemostasis can be continued until the hydrogel is absorbed and decomposed in the body.
  • this material can be made into a viscous gel having adhesiveness with one agent. Therefore, when this material is used as, for example, a bioadhesive, it is not necessary to mix a plurality of agents, and the preparation process can be simplified, which is preferable.
  • the nucleophilic group substantially does not remain in the material, even when the material is dissolved in physiological saline, the electrophilic group and the nucleophilic group are not dissolved after the dissolution. Furthermore, it can suppress reacting. Therefore, there is relatively little restriction on the time until use after dissolution in physiological saline.
  • the dried body Since the dried body is a dried hydrogel, it has a porous shape, that is, a sponge shape.
  • the shape of the dry body is not particularly limited, and may be various shapes such as a cylindrical shape, a columnar shape, a disc shape, an elliptical shape, a triangular pyramid shape, and a conical shape.
  • size should just be matched with a use and it does not specifically limit.
  • the shape is preferably cylindrical, and the size may be any size that can close the puncture hole by injection or the like in the hydrogel state.
  • the method for producing a medical material and a dry body of the present invention is a reaction in which the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor are mixed to react a nucleophilic group and an electrophilic group. It includes a process.
  • reaction process In the reaction step, the prepared first and second hydrogel precursors are each dissolved in a solvent (for example, water), and the two solutions are mixed and reacted. At this time, the first hydrogel precursor and the second hydrogel precursor are mixed so that the number of electrophilic groups is larger than the nucleophilic group in the reaction solution. In addition, you may add a reaction accelerator etc. as needed.
  • a solvent for example, water
  • the reaction time may be appropriately adjusted according to the degree of cross-linking formation, but is preferably a time sufficient for completing the cross-linking formation by the hydrogel precursor. Therefore, if the time necessary for completing the cross-linking is T1 (for example, 10 minutes), the reaction time may be longer than T1 (for example, 30 minutes or 1 hour).
  • the upper limit of the reaction time is not particularly limited as long as the product is stable.
  • the drying method is not particularly limited.
  • the drying is performed by vacuum freeze drying in which the hydrogel is dried at a temperature sufficiently lower than the freezing point of the hydrogel (for example, ⁇ 40 ° C.) and under vacuum conditions.
  • the hydrogel is instantly frozen using liquid nitrogen or the like at a temperature lower than that during lyophilization.
  • the production of the hydrogel was performed as follows. First, NHS-modified PEG and aminated PEG were weighed in the amounts shown in Table 1 below and placed in separate glass containers, and each of NHS-modified PEG and aminated PEG was dissolved in distilled water. Subsequently, the aminated PEG solution was added to the NHS PEG solution, and both solutions were quickly mixed by sucking and discharging with a micropipette. This mixing operation was continued for about 15 to 30 seconds, and then allowed to stand for about 30 minutes. This gave a hydrogel.
  • (A) is the number of arms and molecular weight per molecule of NHS PEG and aminated PEG
  • (B) is the ratio of the number of NHS groups to NH 2 groups in the reaction solution (ratio of the total number of arms).
  • (C) shows the weight ratio of NHS PEG to aminated PEG in the reaction solution
  • (D) shows the ratio (wt%) of PEG content (NHS PEG + aminated PEG) in the reaction solution.
  • the peak of 2.57 ppm in the measurement data of the aminated PEG is considered to be derived from the proton of the CH 2 group bonded to the NH 2 group (see FIG. 1 (b)).
  • the measurement data of hydrogel as shown in FIG. 1C, no peak corresponding to 2.57 ppm was detected. This confirms that in the hydrogel, NH 2 groups do not remain, or even if they remain, they are so small that they cannot be detected by analysis by 1 H-NMR.
  • HGEO-200GS (8-arm NHS-modified PEG) and DE-010PA (2-arm aminated PEG) were used as PEG derivatives, and the ratio of the total number of arms at that time was 1: 1. Based on the sponge state and the swelling property when the sponge was produced. The results are shown in (E) and (F) in Table 1 above.
  • the evaluation was higher than “1” in at least one of the sponge state and the swelling property.
  • the evaluation of the state of the sponge and the swellability is “5” or “4”. It was very good in both state and swelling.
  • the ratio of the total number of NHS groups to NH 2 groups was relatively large, 2.9 to 4, and the remaining amount of NHS groups in the sponge or the hydrogel in which it was swollen It was found that the state of the sponge and the like can be suitably achieved while increasing as much as possible.

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Abstract

　生体分子との接着性に優れた医療用材料及び乾燥体を提供することを目的とする。　医療用材料は、求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、求核性基と結合可能であって且つ生体分子の官能基と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とが結合されてなるものである。また特に、本医療用材料は、上記求電子性基を上記求核性基よりも多く有している。好ましい実施形態において、本医療用材料は、求核性基を実質的に有していない。乾燥体は、上記医療用材料を凍結乾燥することにより得られる。

Description

医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法
　本発明は、医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法に関するものであり、詳しくは、ヒドロゲルとしての医療用材料及びその乾燥体、並びにそれらの製造方法に関するものである。
　従来、医療用具としては、例えば、注射による穿刺孔を閉塞して血液の流出を止めるための止血デバイスや、生体組織間などを接着するための生体接着剤などのように、生体分子に接着して各種性能を発揮するものが知られている。また、上記の医療用具やその材料について種々提案されている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。
　特許文献１には、止血デバイスが開示されている。この止血デバイスでは、凍結乾燥ＰＥＧポリマーからなるプラグを穿刺内に留置して止血を行う。プラグは、例えば反応性エステル末端基を有する第１のヒドロゲル前駆体及びアミノ基を有する第２のヒドロゲル前駆体から構成されており、水性生理学的環境に晒される前では不活性状態を保つ。そして、血液又はその他の体液に接触されることにより２つの前駆体の間でヒドロゲル形成反応が開始され、これにより、プラグが拡張して穿刺内に留置されるようになっている。
　特許文献２には、求核性前駆体（例えば、求核性官能基を有する多アーム型ＰＥＧ）と求電子性前駆体（例えば、求電子性官能基を有する多アーム型ＰＥＧ）との反応によりヒドロゲルを作製し、これを凍結乾燥した材料について開示されている。この特許文献２のものでは、２つのポリマーを反応させて架橋を形成し、その架橋形成が完了する前に（全架橋時間が経過する前に）ヒドロゲルを冷凍し、凍結乾燥することで、ヒドロゲルの架橋の程度を調整するようにしている。また、上記特許文献２の実施例には、凍結乾燥サイクルの完了後に架橋した材料の温度や圧力、湿度を調整し、これにより、ヒドロゲル材料が、更なる架橋によって未反応の反応性エステル末端基（求電子性官能基）を有さない程度に完全に架橋される旨記載されている。
特表２００８－５１８７４３号公報 特表２００９－５３１１５２号公報
　しかしながら、特許文献１の止血デバイスでは、プラグのヒドロゲル形成反応を生体内で行わせるため、生体環境によってはヒドロゲル形成が好適に行われず、穿刺孔を閉塞するのに十分に膨潤されない場合があると考えられる。また、特許文献２のヒドロゲル材料のように、凍結乾燥後の温度等の調整により、未反応の反応性エステル末端基を有さない程度に完全に架橋された場合、生体組織のタンパク質との結合力が弱いことが考えられる。そのため、同材料を止血デバイスや生体接着剤等に適用した場合に、生体組織との接着性が良好でないことが懸念される。よって、従来のものは、湿潤時に十分に膨潤するとともに、生体分子との良好な接着性が要求される医療用具の材料として最適であるとは必ずしも言えない。
　本発明は、上記課題に鑑みなされたものであり、湿潤時の膨潤性を良好にしつつ、生体分子との接着性に優れた医療用材料及び乾燥体、並びにそれらの製造方法を提供することを主たる目的とする。
　本発明は、上記課題を解決するために、以下の手段を採用した。
　すなわち、本発明は、求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、前記求核性基と結合可能であって且つ生体分子の官能基と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とが結合されてなる医療用材料であって、前記求電子性基を前記求核性基よりも多く有していることを特徴とする。
　本構成の医療用材料によれば、求電子性基を求核性基よりも多く含むことにより、本材料を医療用具に適用しこれを生体組織に接触させた場合に、医療用具側の求電子性基と、生体分子の求核性基（例えばアミノ基やチオール基）との結合をできるだけ多くすることができる。つまり、本材料では、第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体との反応後において、求電子性基が求核性基よりも多く残存しているため、その残存した求電子性基により生体分子との接着性を高めることができる。また、ヒドロゲル前駆体同士を生体外で予め反応させておくため、製造段階において膨潤性等の設計がしやすく、湿潤時の膨潤性を良好にできる。よって、本材料によれば、医療用具に対して、湿潤時の膨潤性を良好にしつつ、生体分子との高い接着性を付与することができる。
　また、上記の医療用材料を乾燥体とした場合には、例えば止血デバイスとして好適に用いることができる。すなわち、注射等の穿刺孔に本発明の乾燥体を留置した場合、乾燥体は体液等によって膨潤する。このとき、膨潤したヒドロゲルに残存する求電子性基が生体組織側の求核性基と結合することにより、止血デバイスが穿刺孔から外れるのが抑制される。よって、高い止血効果を得ることができる。
　本発明において、上記医療用材料は、前記求核性基を実質的に備えていないのが好ましい。例えば、上記特許文献１のものでは、ヒドロゲルの架橋形成が完了するのに十分な時間が経過する前にその架橋体を冷凍するため、凍結乾燥体において、求核性基及び求電子性基が残存した状態になっていることが考えられる。この場合、凍結乾燥体の保管状況によっては、残存する求核性基と求電子性基とが反応して更なる架橋が形成されるおそれがあり、保存安定性が良好でないと考えられる。
　その点、本構成では、ヒドロゲル又は乾燥体において、求核性基が実質的に残存していないため、製造後において架橋の形成が更に行われるのを抑制することができる。したがって、保管状況や使用環境、あるいは使用者の操作等によって架橋の程度が変化するのを抑制することができ、ヒドロゲルの状態において安定した膨潤性及び接着性を発揮することができる。すなわち、本構成によれば、保存安定性に優れた材料を提供することができる。
　しかも、求核性基を実質的に残存させないのであるから、第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体との架橋形成反応を製造段階で完了させておくことができる。よって、製造段階において乾燥体の硬さや膨潤性を調整しておくことができ、またその調整により得られた性能を生体内で発現することができる。
　また、本発明によれば、求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、前記求核性基と結合可能であって且つ生体分子と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基よりも前記求電子性基の数が多くなるように混合し、前記求核性基と前記求電子性基とを反応させる工程を含むことを特徴とする医療用材料の製造方法が提供される。
　さらに、本発明によれば、求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、前記求核性基と結合可能であって且つ生体分子と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基よりも前記求電子性基の数が多くなるように混合し、前記求核性基と前記求電子性基とを反応させる工程と、前記求核性基と前記求電子性基との反応が終了した後、その反応生成物を凍結乾燥する工程と、を含むことを特徴とする乾燥体の製造方法が提供される。
　上記の医療用材料又は乾燥体の製造方法によれば、求核性基に対する求電子性基の数が多くなるように第１及び第２のヒドロゲル前駆体を混合することにより、第１及び第２のヒドロゲル前駆体の反応後において、求電子性基を求核性基よりも多く残存させることができる。これにより、残存した求電子性基によって、生体分子との接着性を高めることができる。また、ヒドロゲル前駆体同士を生体外で予め反応させておくことにより、製造段階において膨潤性等の設計がしやすく、湿潤時の膨潤性も良好にできる。よって、上記方法によれば、湿潤時の膨潤性を良好にしつつ、生体分子との接着性が高い医療用材料及び乾燥体を提供することができる。
　加えて、乾燥体の製造方法においては、求核性基と求電子性基との反応が終了した後、その反応生成物を凍結乾燥することにより、保管時などにおいて求核性基と求電子性基とが更に反応するのを抑制できる。よって、上記乾燥体の製造方法によれば、保存安定性に優れた乾燥体を得ることができる。
1H-NMRのスペクトルデータ。 放置後の1H-NMRのスペクトルデータ。 IR分析による吸収スペクトルデータ。
　本発明の一実施形態の医療用材料は、求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体との反応により得られるヒドロゲル又はその乾燥体（キセロゲル）である。つまり、本材料では、２つのヒドロゲル前駆体における求核性基と求電子性基との共有結合によって架橋が形成され、その架橋により網目構造が構築されることでヒドロゲルとして機能する。以下に、本発明の一実施形態について詳細に説明する。
　（ヒドロゲル前駆体）
　ヒドロゲル前駆体としては、求核性基と求電子性基との結合により架橋が形成され、これによりヒドロゲルを形成するものであれば特に限定しない。例えば、ポリアルキレングリコールや、ポリグリコール酸、ポリアクチジン酸、ポリビニルアルコールなどを基本骨格とする重合体を挙げることができる。第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体とは、同じであってもよいし異なっていてもよい。生体適合性や生体吸収性、湿潤時の膨潤性、乾燥体としたときの取り扱いやすさ等の観点からすると、好ましくは、第１及び第２のヒドロゲル前駆体のいずれもがポリアルキレングリコール誘導体である。ヒドロゲル前駆体としてポリアルキレングリコール誘導体を用いた場合、本材料はポリアルキレングリコール鎖を備えるものとなる。
　ポリアルキレングリコール誘導体は、例えばアルキレンオキシドの単独重合又は共重合によって得られる化合物である。ポリアルキレングリコール誘導体として好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やポリプロピレングリコール、エチレンオキシド－プロピレンオキシド共重合体に求核性基又は求電子性基を導入したものであり、より好ましくは、ポリエチレングリコール誘導体である。
　ポリアルキレングリコール誘導体の形状は、直鎖状であってもよいし、放射状や星型に分岐した形状であってもよい。好ましくは、第１及び第２のヒドロゲル前駆体の少なくともいずれかが、放射状や星型に分岐した分岐化合物である。分岐化合物とした場合、ヒドロゲル中における求核性基と求電子性基との数の比を、その分岐の数によって調整することが可能となり好ましい。
　分岐化合物は、複数のポリアルキレングリコール鎖を有し、そのポリアルキレングリコール鎖のそれぞれの一方の末端が連結基に結合されている。連結基は、ポリアルキレングリコール鎖と結合可能であれば特に限定しないが、ポリアルキレングリコール基であるのが好ましい。分岐化合物としては、例えば、３以上のポリエチレングリコール鎖を有する化合物であるマルチアームＰＥＧ（日油製）を用いることができる。
　なお、マルチアームＰＥＧについて以下では、ポリエチレングリコール鎖の数をアーム数として表す。例えば、連結基に３つのポリエチレングリコール鎖が結合したものを「３アームＰＥＧ」、４つのポリエチレングリコール鎖が結合したものを「４アームＰＥＧ」として表す。また、直鎖状のポリエチレングリコール鎖の両末端基が求核性基又は求電子性基であるＰＥＧを「２アームＰＥＧ」として表す。
　ポリアルキレングリコール誘導体の分子量は、直鎖状の場合には、３００以上１０，０００以下とするのが好ましく、５００以上３，０００以下とするのがより好ましい。また、放射状の場合には、３００以上１００，０００以下とするのが好ましく、５，０００以上４０，０００以下とするのがより好ましい。
　（求核性基及び求電子性基）
　求電子性基としては、生体分子、具体的には、タンパク質のアミノ基やチオール基等に共有結合により結合可能であれば特に限定しない。また、求核性基としては、上記の求電子性基に結合可能であればよい。例えば、求電子性基としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（NHS）基やカルボキシル基、アルデヒド基、スクシンイミジルグルタレート（SG）基、カルボキシメチル－ヒドロキシブチレート－Ｎ－ヒドロキシスクシニミジル（CM-HBA-NS）基、スクシニミジルエステル基、マレイミド基等を用いることができ、求核性基としては、アミノ基やチオール基等を用いることができる。なお、第１のヒドロゲル前駆体が有する求核性基及び第２のヒドロゲル前駆体が有する求電子性基は、それぞれ１種であってもよいし複数種であってもよい。
　ヒドロゲル前駆体において、求核性基及び求電子性基のそれぞれは分子末端に結合されているのが好ましい。例えば、ヒドロゲル前駆体をポリアルキレングリコール誘導体とした場合、直鎖状であれば、その一方の末端又は両末端に求核性基又は求電子性基を有し、分岐状であれば、各ポリアルキレングリコール鎖の末端に求核性基又は求電子性基を有するものが好ましい。
　（比率）
　本医療用材料及びその乾燥体は、第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体との間で架橋が形成された後において、求電子性基を求核性基よりも多く備えている。そのため、同材料が生体内に導入された場合、材料中に残存する求電子性基が生体側の求核性基、例えば生体組織のタンパク質のアミノ基等と共有結合することが可能である。この共有結合により、本材料と生体組織との接着性を高めることができる。
　好ましくは、本材料及びその乾燥体が、架橋形成後において求電子性基を有し、かつ求核性基を実質的に有していないものである。架橋形成後に求核性基を実質的に残存しないことにより、製造後の保管時において、更なる架橋形成が行われるのを抑制することができる。したがって、本材料及びその乾燥体を、架橋形成が進行可能な温度（例えば室温）で保管した場合であっても、架橋の程度がさほど変化せず、生体内へ導入された際に安定した膨潤性及び接着性を発揮することができる。また、第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体との架橋形成反応を製造段階で完了させておくことができるため、ヒドロゲルの生体内における膨潤性及び接着性を製造段階で調整しておくことができる点においても有意である。
　ここで、本材料及びその乾燥体中に「求核性基を実質的に有していない」とは、求核性基を有していないか、又は有していても僅少であることを意味する。具体的には、本材料中の求核性基の数は、求電子性基の数の０％以上５％未満が好ましく、０％以上１％未満であるのがより好ましい。
　ヒドロゲル中において求電子性基が求核性基よりも多いこと、及びヒドロゲル中において求核性基を実質的に有していないことは、例えば1Ｈ－ＮＭＲによって分析可能である。この場合の検体は、ヒドロゲルの状態の本材料を、ＮＭＲ測定用の溶媒（例えば重水や重クロロホルムなど）に混合したものとしてもよいし、ヒドロゲルを乾燥した乾燥体を重溶媒等で膨潤させたものとしてもよい。あるいは、第１及び第２のヒドロゲル前駆体を重溶媒中で反応させてヒドロゲルとしたものを用いてもよい。
　ヒドロゲル及び乾燥体中における求電子性基の数に対する求核性基の数は、架橋形成前の反応液中（反応系）における求電子性基と求核性基との数の比によって調整することができる。ここで、本発明者の検討結果によると、反応液中において、求核性基に対する求電子性基の数を多くするほど、ヒドロゲル中や乾燥体中における求電子性基の残存量が多くなる（図３参照）。これは、反応液中において求核性基に対する求電子性基の数が多くなることで、架橋形成反応に寄与しない求電子性基の数が増加するためと考えられる。よって、ヒドロゲル及び乾燥体が、「求電子性基が求核性基よりも多い」又は「求核性基を実質的に有していない」ようにするには、反応液中における求核性基の数に対して求電子性基の数を多くすることにより実現可能である。
　反応液中における求核性基に対する求電子性基の数の比（以下、求電子比とも示す）について、具体的には、１よりも大きく６未満であるのが好ましい。求電子比を１よりも多くすることにより、ヒドロゲル及び乾燥体中の求電子性基を求核性基よりも多くすることができ、生体組織との接着性や保存安定性を高めることができる。一方、求電子比を６未満とすることにより、ヒドロゲルを乾燥体とした後、これを水系に接触させた場合に、より速やかに膨潤し、かつその膨潤した状態において適度な硬さを有するものとすることができる。また、乾燥した状態において柔らかくなりすぎず、取り扱いも良好であり好ましい。
　反応液中の求電子性基と求核性基との比を調整するには、例えば、反応液中の第１のヒドロゲル前駆体に対する第２のヒドロゲル前駆体の濃度比（モル比）を調整することにより行うことができる。この場合、ヒドロゲル及び乾燥体中において、求電子性基を求核性基よりも多くする、好ましくは、求核性基を実質的に有しない状態にするには、例えば、第１のヒドロゲル前駆体１分子あたりの求核性基の数と第２のヒドロゲル前駆体１分子あたりの求電子性基の数とが同じ場合には、第２のヒドロゲル前駆体の濃度（モル濃度）を第１のヒドロゲル前駆体よりも高くするとよい。
　また、ヒドロゲル前駆体がポリアルキレングリコール誘導体の場合、ポリアルキレングリコール鎖のアーム数により、反応前の求電子性基と求核性基との数の比を調整することができる。この場合、求電子性基を求核性基よりも多くするには、第２のヒドロゲル前駆体のアーム数を第１のヒドロゲル前駆体と同じにするか、又は第１のヒドロゲル前駆体よりも多くするとよい。好ましくは、第２のヒドロゲル前駆体のアーム数が４以上８以下であり、第１のヒドロゲル前駆体のアーム数が２以上８以下である。より好ましくは、第２ヒドロゲル前駆体のアーム数が８であって、第１のヒドロゲル前駆体のアーム数が２、４及び８のいずれかであり、特に好ましくは、第２ヒドロゲル前駆体のアーム数が８であって、第１のヒドロゲル前駆体のアーム数が２又は４である。
　ヒドロゲル及び乾燥体中の求電子性基と求核性基との比を調整するには、反応液中の第１及び第２のポリアルキレングリコール誘導体の濃度比及びアーム数の両者によって行うとよい。なお、反応液中の濃度比及びアーム数の両者によってヒドロゲル及び乾燥体中の求電子性基と求核性基との比を調整する場合、反応液中における第１のポリアルキレングリコール誘導体のアームの総数（１分子あたりのアーム数×分子数）が、反応液中（反応系）の求核性基の総数に相当し、第２のポリアルキレングリコール誘導体のアームの総数が、反応液中（反応系）の求電子性基の総数に相当する。したがって、アーム総数を比較することにより、反応系における求電子性基と求核性基との数の比が分かる。
　具体的には、例えば、第１のヒドロゲル前駆体が８アームＰＥＧ誘導体であり、第２のヒドロゲル前駆体が２アームＰＥＧ誘導体である場合、反応液中において、求核性基に対する求電子性基の数の比（求電子比）が、１よりも大きく２以下であると好ましい。求電子比を２以下とすることにより、乾燥体が柔らかくなりすぎず、また、乾燥体を湿潤させたときのゲルが柔らかくなりすぎるのを抑制できる。乾燥体が収縮しすぎないといった観点や、ゲルを適度な硬さにする、乾燥体を速やかに膨潤させる等といった観点からすると、より好ましくは１．２５以上１．５以下である。
　また、第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体との両者を分岐化合物としてもよい。例えば、第１のヒドロゲル前駆体が８アームＰＥＧ誘導体であり、第２のヒドロゲル前駆体が４アームＰＥＧ誘導体である場合、反応液中において、求核性基に対する求電子性基の数の比が、２以上４以下が好ましく、２．５よりも大きく３．５未満であるとより好ましく、２．９以上３．１以下であると更に好ましい。また、第１のヒドロゲル前駆体が８アームＰＥＧ誘導体であり、第２のヒドロゲル前駆体が８アームＰＥＧ誘導体である場合、反応液中において、求核性基に対する求電子性基の数の比が、２よりも大きく６未満であると好ましい。
　第１及び第２のヒドロゲル前駆体としてアルキレングリコール誘導体を用いる場合、反応液の全体に対する第１及び第２のヒドロゲル前駆体の合計量が、３重量％以上１０．０以下であるのが好ましく、５重量％以上７．５重量％以下であるのがより好ましい。この範囲では、ヒドロゲル及び乾燥体の硬さを適度なものにすることができる。
　本材料には、第１及び第２ヒドロゲル前駆体以外の他の化合物が含有されていてもよい。具体的には、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アルギナート等といった生物由来の材料や、種々の薬剤、放射線不透過性物質等が挙げられる。
　（用途）
　本材料からなるヒドロゲル及びその乾燥体は、医療用具の少なくとも一部を構成することができる。こうした医療用具では、本発明のヒドロゲル及びその乾燥体を構成する部分において、湿潤時の膨潤性が良好であり、また、生体組織に対して高い接着性を示すことができる。このような医療用具としては、生体組織に接着する又は接着させることを用途の少なくとも一つとするものであればよく、具体的には、注射等による穿刺孔を閉塞して血液の流出を止めるための止血デバイスや、生体組織間又は生体組織－非生体組織間などを接着するための生体接着剤、裂傷や炎症部などの被覆剤等に用いることができる。
　本発明の乾燥体（キセロゲル）については、止血デバイスに適用するのが好ましい。本乾燥体を、注射等による穿刺孔に乾燥した状態のまま留置した場合、体液によって乾燥体が膨潤してヒドロゲルになる。そして、その膨潤した状態のヒドロゲルが穿刺孔を塞ぎ、血液の流出を防ぐ。このとき、ヒドロゲルには求電子性基が残存しているため、ヒドロゲルが膨潤して穿刺孔内壁の生体組織と接触した場合には、ヒドロゲルの求電子性基と生体組織の求核性基（タンパク質のアミノ基やチオール基）とが結合可能と考えられる。この結合（共有結合）により、ヒドロゲルが穿刺孔の内部から外れるのを抑制することができ、その結果、止血性能を持続させることができる。例えば、ヒドロゲルがＰＥＧから構成される場合であれば、ヒドロゲルが体内で吸収・分解されるまで止血を持続して行うことが可能となる。
　また、本材料は、１剤で接着性を有する粘調性ゲルとすることができる。したがって、本材料を例えば生体接着剤として用いる場合、複数剤を混合する必要がなく、調製のための工程を簡略化することができ好ましい。また、本材料には求核性基が実質的に残存していないため、本材料を生理食塩水に溶解した場合であっても、その溶解後において求電子性基と求核性基とが更に反応するのを抑制できる。よって、生理食塩水への溶解後、使用に至るまでの時間の制約が比較的少なくて済む。
　乾燥体は、ヒドロゲルを乾燥したものであるため多孔質を有している、すなわちスポンジ状になっている。乾燥体の形状は特に限定せず、例えば、円筒状、円柱状、円盤状、楕円状、三角錐状、円錐状など種々の形状とすることができる。また、その大きさも用途に合わせたものとすればよく、特に限定しない。例えば、乾燥体を止血デバイスとして用いる場合であれば、その形状は円筒状であるのが好ましく、その大きさは、ヒドロゲルの状態において注射等による穿刺孔を閉塞可能な大きさであればよい。
　（製造方法）
　本発明の医療用材料及び乾燥体の製造方法は、上記の第１のヒドロゲル前駆体と上記の第２のヒドロゲル前駆体とを混合して求核性基と求電子性基とを反応させる反応工程を含んでいる。
　（反応工程）
　反応工程では、準備した第１及び第２のヒドロゲル前駆体をそれぞれ溶媒（例えば水）に溶解し、その２つの溶液を混合して反応させる。このとき、反応液中において求核性基よりも求電子性基の数が多くなるように、第１のヒドロゲル前駆体と第２のヒドロゲル前駆体とを混合する。なお、必要に応じて反応促進剤等を加えてもよい。
　反応時間は、架橋の形成の程度に応じて適宜調整すればよいが、ヒドロゲル前駆体による架橋形成が完了するのに十分な時間であるのが好ましい。したがって、架橋形成が完了するのに必要な時間がＴ１（例えば１０分）であれば、反応時間はＴ１よりも長い時間（例えば３０分や１時間など）とするとよい。反応時間の上限値は、生成物が安定である限り特に限定しない。
　（乾燥工程）
　乾燥体を製造する場合、上記反応工程により得られた生成物を反応終了後に乾燥させる。乾燥方法は特に限定せず、例えば、ヒドロゲルの凝固点よりも十分に低い温度（例えば－４０℃）かつ真空条件でヒドロゲルを乾燥させる真空凍結乾燥により行う。凍結乾燥を行う場合、好ましくは、凍結乾燥前に、ヒドロゲルを液体窒素等を用いて、凍結乾燥時よりも低い温度で瞬時に凍結させる。こうすることにより、乾燥体の網目構造を均質なものにすることができる。よって、乾燥体を適度に柔らかくすることができるとともに、膨潤性能を良好にすることができる。
　以下、本発明を、具体例を挙げて説明するが、本発明は以下に例示する具体例に限定されるものではない。
　（１）ヒドロゲルの作製
　マルチアームPEGの末端基がNHS基であるPEG誘導体（以下、NHS化PEGと示す）及びマルチアームPEGの末端基がNH2基であるPEG誘導体（以下、アミノ化PEGと示す）を準備した。PEG誘導体は、全て日油製SUNBRIGHT（登録商標）を使用した。
　ヒドロゲルの作製は以下のように行った。まず、NHS化PEGとアミノ化PEGとを下記表１に示す量ずつ秤量してそれぞれ別のガラス製容器に入れ、NHS化PEG及びアミノ化PEGのそれぞれを蒸留水で溶解した。続いて、アミノ化PEG溶液をNHS化PEG溶液に添加し、両液をマイクロピペットで吸ったり出したりして素早く混合した。この混合動作を約１５～３０秒続け、その後、約３０分放置した。これによりヒドロゲルを得た。
　ヒドロゲルの作製に際しては、マルチアームPEGのアーム数及び分子量が異なる複数のPEG誘導体を準備し、下記表１に示す複数の組み合わせについてヒドロゲルを作製した。なお、NHS化PEGとしては、HGEO-150GS（８アームPEG、Mw=15,000），HGEO-200GS（８アームPEG、Mw=20,000），HGEO-400GS（８アームPEG、Mw=40,000）のいずれかを用い、アミノ化PEGとしては、DE-010PA（２アームPEG、Mw=1,000），DE-034PA（２アームPEG、Mw=3,400），DE-100PA（２アームPEG、Mw=10,000），PTE-20PA（４アームPEG、Mw=20,000），HGEO-150PA（８アームPEG、Mw=15,000）のいずれかを用いた。
　表１中、（A）はNHS化PEG及びアミノ化PEGの１分子あたりのアーム数と分子量、（B）は反応液中におけるNH2基に対するNHS基の数の比率（総アーム数の比率）、（C）は反応液中におけるアミノ化PEGに対するNHS化PEGの重量比、（D）は反応液中におけるPEG含有量（NHS化PEG＋アミノ化PEG）の比率（重量％）を示す。
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　（２）スポンジの作製
　得られた試料（ヒドロゲル）を、外径φ5.7mm、内径φ4.5mm、長さ25mmのPEチューブに気泡が入らないように入れ、PEチューブの一端をシリコンゴム栓でキャップした。このPEチューブをガラス製のマイクロチューブに入れて３０分間放置し、ヒドロゲルの架橋形成を十分に行った。放置後、ヒドロゲルをマイクロチューブごと液体窒素に下から上へ徐々に浸漬し、その後、今度はシリコンゴム栓を外して、ヒドロゲルの入ったPEチューブを液体窒素で更に凍結した。得られた凍結状態のヒドロゲル（PEチューブ入り）を真空凍結乾燥した。その後、PEチューブ内から試料を取り出した。得られた試料はスポンジ状態であった。
　（３）ヒドロゲル中におけるNHS基及びNH2基の確認
　１H-NMRにより、ヒドロゲル中のNHS基及びNH2基の数を分析した。試料は、表１の実施例５と同じ混合比率となるアミノ化PEG及びNHS化PEGを準備し、それぞれ重水に溶解させた後、両液を混合することにより作製した。混合後15分間、室温で放置し、その後測定を行った。なお、測定用の試料はゲル状になっていることを確認した。この試料についての測定結果を以下に示すとともに、そのスペクトルを図１に示す。なお、図１中、（ａ）はNHS化PEGのスペクトルであり、（ｂ）はアミノ化PEGのスペクトルであり、（ｃ）はヒドロゲルのスペクトルである。
1H-NMR（in D2O，400MHｚ）：δ(ppm)＝4.11(22H,m),3.40(4H,t),3.08(4H,t),2.78(32H,s),2.63(16H,t), 2.39(16H,t),2.27(16H,t),2.11(16H,t),1.87(16H,q),1.73(16H,m),1.61
(4H,q).
　また、上記試料の調製に用いたアミノ化PEG及びNHS化PEGについてもそれぞれ１H-NMR測定を行った。その結果を以下に示す。
・アミノ化PEG
１H-NMR（in D2O，400MHｚ）：δ(ppm)＝3.42(4H,t),2.57(4H,t),1.58(4H,q).
・NHS化PEG
１H-NMR（in D2O，400MHｚ）：δ(ppm)＝4.12(22H,m), 2.78(32H,s),2.63(16H,t) ,2.39
(16H,t),1.87(16H,q).
　NHS化PEGの測定データのうち、2.78ppmのピークはNHS基のプロトンに由来するものと考えられる（図１（ａ）参照）。この2.78ppmのピークについては、図１（ｃ）に示すように、ヒドロゲルの測定データにおいても検出された。これらの結果から、ヒドロゲルにおいてNHS基が残存していることが裏付けられた。
　また、NH2基については、アミノ化PEGの測定データのうち、2.57ppmのピークはNH2基に結合するCH2基のプロトンに由来するものと考えられる（図１（ｂ）参照）。一方、ヒドロゲルの測定データでは、図１（ｃ）に示すように、この2.57ppmに対応するピークが検出されなかった。このことから、ヒドロゲルにおいては、NH2基が残存していないか、又は残存していたとしても１H-NMRによる分析では検出できないほど少ないことが裏付けられた。
　さらに、上記試料について、アミノ化PEG溶液とNHS化PEG溶液とを混合した後、１時間又は６時間それぞれ室温で放置し、その後１H-NMR測定を行った。その結果を図２に示す。なお、図中、（ａ）は１時間放置したときのスペクトルであり、（ｂ）は６時間放置したときのスペクトルである。
　図２に示すように、１時間放置の場合及び６時間放置の場合の両者において、上記図１（ｃ）と同様にNHS基のプロトンに由来するピークが観察され、しかもそのピークの高さはほとんど変化しなかった。また、NH2基に結合するCH2基由来のピークは検出されないままであった。このことから、反応開始から15分の状態で架橋形成反応がほぼ完了し、その後、NHS基が残存していることが分かった。
　（４）ＩＲ分析
　得られた試料（ヒドロゲル）中のNHS基の残存量をＩＲ分析により検討した。なお、NHS基は1740cm-1付近に吸収帯を持つ。ここでは、表１における実施例１９のヒドロゲル、及びNH2基に対するNHS基の総数の比を４から６に変更した以外は実施例１９と同様に作製したヒドロゲル（作製例１）についてＩＲ分析を行った。分析に際しては、まず、ヒドロゲルを凍結乾燥してスポンジとし、そのスポンジを１ｍｍ程度の厚さに切断して薄膜とした。切断後の薄膜を分析用試料とし、ＩＲ装置（SHIMADZU　FTIR-8300）を用いて吸収スペクトルを測定した。その結果を図３に示す。図３中、（ａ）は実施例１９の吸収スペクトルであり、（ｂ）は作製例１の吸収スペクトルである。
　図３に示すように、NHS化PEGとアミノ化PEGとの反応液中において、NH2基に対するNHS基の数の比が大きくなるほど、1740cm-1付近のピーク強度が大きくなった。このことは、反応液中のNHS基の数を多くするほど、架橋形成反応に寄与しない求電子性基の数が増加し、その結果、ヒドロゲル中における求電子性基の残存量が多くなったことを示唆するものと考えられる。
　（５）スポンジの状態及び膨潤性の評価
　各試料のスポンジの状態及び膨潤性を評価した。スポンジの状態の評価は、形状等の外観や手で触った際の感触により行い、スポンジが収縮しすぎず、かつスポンジが適度に硬くて崩れにくく、またべたつき感もない状態を「５」とし、以下順に、「４」，「３」，「２」，「１」と数が小さくなるにつれてスポンジ状態が低下した状態を表すものとして、５段階で評価した。また、膨潤性については、得られたスポンジに２～３mLの蒸留水を添加した際の膨潤の様子を観察することにより行い、膨潤が２～３秒で速やかに行われ、膨潤後のゲルの状態も適度に硬い状態を「５」とし、以下順に、「４」，「３」，「２」，「１」と数が小さくなるにつれて膨潤性が低下した状態を表すものとして５段階で評価した。なお、「１」の評価は、PEG誘導体としてHGEO-200GS（８アームNHS化PEG）とDE-010PA（２アームアミノ化PEG）とを用い、そのときの総アーム数の比率を１：１としてスポンジを作製したときのスポンジ状態及び膨潤性を基準とした。その結果を上記表１中の（Ｅ）及び（Ｆ）に示す。
　表１に示すように、いずれにおいても、スポンジの状態及び膨潤性の少なくともいずれかにおいて「１」よりも高い評価であった。その中でも、実施例５，７，１３～１５，２０，２３では、スポンジの状態及び膨潤性の評価が「５」又は「４」であり、特に、実施例５及び実施例７では、スポンジの状態及び膨潤性の両者において非常に良好であった。また、実施例１３～１５，２０，２３については、NH2基に対するNHS基の総数の比率が２．９～４と比較的大きく、スポンジ又はこれを膨潤させたヒドロゲル中においてNHS基の残存量をできるだけ多くしつつ、スポンジの状態等を好適にできることが分かった。
　NHS化PEGとして分子量10,000の４アームPEG又は分子量20,000の４アームPEGを用い、アミノ化PEGとして上記実施例１～２５で用いたもののいずれかを用いて、上記（１）と同様の方法でヒドロゲルを作製する。この場合にも、ヒドロゲル中において、NHS基を残存させた状態とし、かつNH2基をほとんど残存していない状態にできる。

Claims (15)

  1. 　求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、前記求核性基と結合可能であって且つ生体分子の官能基と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とが結合されてなる医療用材料であって、
    　前記求電子性基を前記求核性基よりも多く有していることを特徴とする医療用材料。
  2. 　前記求核性基を実質的に有していない請求項１に記載の医療用材料。
  3. 　前記第１のヒドロゲル前駆体と前記第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基よりも前記求電子性基の数が多くなるように混合して得られる請求項１又は２に記載の医療用材料。
  4. 　前記第１のヒドロゲル前駆体及び前記第２のヒドロゲル前駆体が、ポリアルキレングリコール鎖を有するポリアルキレングリコール誘導体である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医療用材料。
  5. 　前記第１のヒドロゲル前駆体及び前記第２のヒドロゲル前駆体が、ポリエチレングリコール誘導体であり、
    　前記求核性基がアミノ基であり、
    　前記求電子性基がＮ－ヒドロキシスクシンイミド基である請求項４に記載の医療用材料。
  6. 　前記第１のヒドロゲル前駆体は、１つのポリアルキレングリコール鎖を有し、該ポリアルキレングリコール鎖の両末端に前記求核性基を有し、
    　前記第２のヒドロゲル前駆体は、８つのポリアルキレングリコール鎖を有し、該ポリアルキレングリコール鎖のそれぞれの一方の末端が連結基に結合されるとともに他方の末端に前記求電子性基を有する請求項４又は５に記載の医療用材料。
  7. 　前記第１のヒドロゲル前駆体と前記第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基に対する前記求電子性基の数の比が１よりも大きく２以下となるように混合して得られる請求項６に記載の医療用材料。
  8. 　前記第１のヒドロゲル前駆体及び前記第２のヒドロゲル前駆体が、複数のポリアルキレングリコール鎖を有し、該複数のポリアルキレングリコール鎖が分岐状である請求項４又は５に記載の医療用材料。
  9. 　前記第１のヒドロゲル前駆体は、４つのポリアルキレングリコール鎖を有し、該ポリアルキレングリコール鎖のそれぞれの一方の末端が連結基に結合されるとともに他方の末端に前記求核性基を有し、
    　前記第２のヒドロゲル前駆体は、８つのポリアルキレングリコール鎖を有し、該ポリアルキレングリコール鎖のそれぞれの一方の末端が連結基に結合されるとともに他方の末端に前記求電子性基を有する請求項８に記載の医療用材料。
  10. 　前記第１のヒドロゲル前駆体と前記第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基に対する前記求電子性基の数の比が２．５よりも大きく３．５未満となるように混合して得られる請求項９に記載の医療用材料。
  11. 　前記第１のヒドロゲル前駆体は、８つのポリアルキレングリコール鎖を有し、該ポリアルキレングリコール鎖のそれぞれの一方の末端が連結基に結合されるとともに他方の末端に前記求核性基を有し、
    　前記第２のヒドロゲル前駆体は、８つのポリアルキレングリコール鎖を有し、該ポリアルキレングリコール鎖のそれぞれの一方の末端が連結基に結合されるとともに他方の末端に前記求電子性基を有する請求項８に記載の医療用材料。
  12. 　前記第１のヒドロゲル前駆体と前記第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基に対する前記求電子性基の数の比が３以上６未満となるように混合して得られる請求項１１に記載の医療用材料。
  13. 　請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の医療用材料を乾燥することにより得られる乾燥体。
  14. 　医療用材料の製造方法であって、
    　求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、前記求核性基と結合可能であって且つ生体分子と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基よりも前記求電子性基の数が多くなるように混合し、前記求核性基と前記求電子性基とを反応させる工程を含むことを特徴とする医療用材料の製造方法。
  15. 　乾燥体の製造方法であって、
    　求核性基を有する第１のヒドロゲル前駆体と、前記求核性基と結合可能であって且つ生体分子と結合可能な求電子性基を有する第２のヒドロゲル前駆体とを、反応系において前記求核性基よりも前記求電子性基の数が多くなるように混合し、前記求核性基と前記求電子性基とを反応させる工程と、
    　前記求核性基と前記求電子性基との反応が終了した後、その反応生成物を凍結乾燥する工程と、
    を含むことを特徴とする乾燥体の製造方法。
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