JP2002541923A - 急速ゲル化生体適合性ポリマー組成物 - Google Patents
急速ゲル化生体適合性ポリマー組成物Info
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Abstract
Description
ート(two−part)ポリマー組成物に関する。このような組成物は、組織
に対する迅速な接着およびゲル形成が所望される場合の種々の組織関連適用にお
ける使用のために特に十分に適切である。特に、それらは、組織密封材として、
ホメオスタシスの促進において、薬物送達のために、組織接着の効率化において
、組織の増強の提供において、および手術での接着の予防において有用である。
、現在、広範に認識されている。多くの天然に由来する組成物とは対照的に、合
成ポリマー組成物は、所定の物理学的特性(例えば、ゲルの強度)および生物学
的特性(例えば、分解能)を示すように処方され得る。
でヒドロゲルを形成する組成物を使用することが所望される。このようなインサ
イチュでヒドロゲルを形成する組成物は、種々の異なるデバイスからの液体とし
て投与されるために、使用することがより簡便であり、そして予め形成されない
ために任意の部位への投与により適合する。インサイチュでヒドロゲル形成を促
進するために使用され得る多くの異なる機構が、記載されている。例えば、水溶
性コポリマープレポリマーおよびポリエチレングリコールの光活性化混合物が、
ヒドロゲルの障壁および薬物放出マトリクスを作製するために記載されている。
別のアプローチにおいて、冷水に溶解するが、体温にて組織に接着する不溶性ヒ
ドロゲルを形成する、PluronicおよびPoloxamerのブロックコ
ポリマーが、設計されている(Leachら、Am.J.Obstet.Gyn
ecol.162:1317〜1319(1990))。ポリマー化可能なシア
ノアクリレートもまた、組織接着剤としての使用について記載されている(El
lisら、J.Otolaryngol.19:68〜72(1990))。な
お別のアプローチにおいて、一緒に混合された場合に、互いにおよび露出した組
織表面と共有結合を形成するツーパート合成ポリマー組成物が、記載されている
(PCT WO97/22371(これは、米国特許出願第08/769,80
6号に対応する))。ツーパート組成物に関する同様のアプローチにおいて、タ
ンパク質および二重官能性架橋剤の混合物が、組織接着剤としての使用について
記載されている(米国特許第5,583,114号)。
、ゲルの形成を増強するためにこの組成物を最適化することにより、投与部位で
の組織炎症が悪化し得るということである。この効果についての可能性のある説
明は、迅速にゲルを形成し得る高度に反応性の組成物の成分が組織表面に有害に
影響し得るということである。
た、投与部位にて、以前に記載されている組成物よりもより組織の炎症を引き起
こさない。
トリクスを形成する、2成分ポリマー組成物を開示する。このような組成物は、
1分未満のゲル時間を示す。本発明の1つの局面において、この成分のうちの一
方は、スルフヒドリル含有化合物である。本発明の別の局面において、両方の成
分は、複数の官能基を含み、そしてこれら化合物の少なくとも一方は、3以上の
官能基を含む。このことは、3次元ポリマーマトリクスの形成に十分な反応性を
保障する。好ましくは、両方の化合物は、4以上の官能基を含む。組成物を極め
て素早く反応させるために、両方の化合物は、12個の官能基を含む。
は両方は、ポリマーである。ポリマー化合物の非反応性部分は、その「コア」と
いわれる。適切なポリマーコアは、合成ポリマー、ポリアミノ酸、およびポリサ
ッカリドである。好ましい実施形態において、このコアは、ポリアルキレンオキ
シドであり、そしてより好ましくは、これは、ポリエチレングリコールである。
合、この分子量は、約100〜100,000モル重量、より好ましくは約1,
000〜約20,000モル重量である。コア材料がポリエチレングリコールで
ある場合には、化合物の分子量は、約7,500〜約20,000モル重量であ
り、そしてより好ましくは、それらは、約10,000モル重量である。
である。適切な有機低分子としては、官能性活性化スクシンイミジル化合物およ
びマレイミジル化合物が挙げられる。
一方の化合物のスルフヒドリル基中の硫黄原子と、例えば、他の化合物のスフル
ヒドリル反応基中の炭素原子または硫黄原子との間で形成される共有結合である
。この連結は、チオエステル、チオエーテルまたはジスルフィドであり得るが、
チオエステル連結が好ましい。
鎖伸長剤(chain extender)を含む。このような鎖伸長剤は、官
能基の反応性を活性化または抑制し得、そしてまた、加水分解または分解のため
の部位を提供するために使用され得る。適切な鎖伸長剤としては、ポリ(アミノ
酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(無水物)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オ
ルトカーボネート)、ポリ(ホスホエステル)、および酵素により切断可能なペ
プチド基が挙げられる。
好ましくは15秒未満のゲル時間にて、ゲルを形成する。得られるゲルの強度(
すなわち、弾性率またはG’)は、この組成物が採用される適用に依存するが、
好ましくは、軟ゲルについては約102〜104dynes/cm2の間であるか
、またはより硬いゲルについては約105〜108の間である。
カン、タンパク質(例えば、コラーゲン)、薬物、細胞、ホメオスタシス剤、遺
伝子、DNA、治療剤、抗生物質、増殖因子など)もまた、含まれ得る。
らを予め混合された不活性のものとして供給して、次いで投与部位にてそれらを
活性化することもまた可能である。
の送達のためのプラットフォームの提供、または組織の増強の目的のために組織
を処置するための方法が、提供される。この方法は、所望の医学的効果を生じさ
せるために、投与部位において本明細書中上記の2成分を一緒に混合する工程を
含む。
ートポリマー組成物に関する。この組成物の各成分は、一般に、組織部位に別々
に投与される。次いで、投与部位にて一緒に混合されたすぐ直後において、この
組成物は、十分な接着強度かつ粘着強度でゲルを形成して、適所に固定される。
に提供される。
」は、液体のいくつかの特性(すなわち、この形状は、弾力性に富みかつ変形能
がある)、および固体のいくつかの特性(すなわち、この形状は、2次元表面に
対して3次元を維持するに十分に分散性である)を有する。従って、「ゲル化時
間」(本明細書中で「ゲル時間」ともいわれる)とは、組成物が適度な応力下で
非流動性になるために必要とされる時間をいう。これは、一般に、1分未満にて
102dynes/cm2以上のゲル強度(G’)を達成するものとして示される
。
れた場合にインタクトなままである(すなわち、破断、分裂または分解しない)
能力をいう。粘着強度は、時折、「破裂強度」の関数として測定される。
された場合に、投与部位にて組織に接着したままであり得る能力をいう。
も異なっていてもよいが、好ましくは同じである)からなる分子をいう。本明細
書中で使用される場合、用語「ポリマー」とは、末端間が連結されて直線状分子
を形成する個々の化学部分、および分岐(例えば、「複数のアーム(arm)」
または「星型形状」)構造の形態において一緒に連結した個々の化学部分をいう
。
他の有害な組織応答を誘発することなく組織に適用される能力をいう。
によって生成されるポリマーをいう。それ自体、天然に存在するタンパク質(例
えば、コラーゲン)および天然に存在するポリサッカリド(例えば、ヒアルロン
酸)は、特に除かれる。タンパク質(例えば、合成コラーゲン)および糖質(例
えば、合成ヒアルロン酸)ならびにそれらの誘導体が、含まれる。
ドリル−反応基)と反応して、共有結合を形成し得る、少なくとも1個の官能基
(例えば、スルフヒドリル基)を有するか、または有するように化学的に改変さ
せた合成ポリマーをいう。用語「多官能性活性化」は、2以上の求核基または求
電子基を有する合成ポリマーをいう。多官能性活性化合成ポリマーのタイプは、
二官能性活性化ポリマー、三官能性活性化ポリマー、四官能性活性化ポリマー、
およびスター型活性化ポリマー(4以上の官能基を有する)を含む。
み、この少なくとも1つはポリマーである)を含み、互いに反応して、共有結合
で架橋したゲルマトリクスを形成する。このようにして、これらは、別々に容易
に投与され、そして投与部分にゲルを迅速に形成し得る。
な他の最適な成分と共に、2つの別々の部分の1つ、または組成物の「成分」中
に存在する。2つの反応化合物およびこれらが共に混合される場合に形成するゲ
ルマトリクスは、以下の式Iによって示され得る。
)を有し、この化合物d2は、複数(m≧2)のスルフヒドリル反応基(Y)を
有する。スルフヒドリル基はまた、「スルフヒドリル反応基」であることが理解
されるべきである。なぜならば、スルフヒドリル基は、特定の条件下で互いに反
応することが周知であるからである。互いに混合する場合、2つの化合物は、共
有結合(Z)を介して相互に結合し得る。例示の目的のみのために図1に示され
るように、化合物d1と化合物d2との間に単結合のみが形成される。しかし、m
+n≧5である場合、2つの成分のおおよその比が、本明細書中において他に記
載されるように利用され、この2つの化合物は、互いに複数の結合を形成し、3
次元のポリマーマトリクスを生じる。好ましくは、両方の化合物は、4個以上の
官能基を含む。なぜならば、このような多官能基により、全体としてより強い凝
集強度を有するゲルマトリクスを生じるからである。特定の好ましい実施形態に
おいて、この化合物の各々は、四官能性活性化される。
のような化合物は、第1の四官能性活性化ポリマーを第二の四官能性活性化ポリ
マーと反応させることから形成され、ここで2つの化合物の各々の官能基は、反
応対であり、そして互いに反応して「12原子」官能性活性化ポリマーを形成す
る。このような「12原子」化合物の例は、ドデカ−スルフヒドリル−PEG、
50,000mol.wt.であり、これは、4つの(外部)4官能性スルフヒ
ドリル−PEG分子に連結される、コア4官能性スクシンイミドエステルPEG
から構成される。このようなポリマーは、4官能性活性化ポリマー出発物質の分
子量に依存して、10,000mol.wt.〜100,000mol.wt.
を超える大きさの範囲にわたる。
得る。しかし、処理は、反応基の立体的な障害を避けるために、一定の原子長を
有する多原子生成物を生成するように行われるべきである。従って、本発明での
使用のために適切な活性化ポリマーは、種々の幾何学的な形状および構成を有し
得る。
フヒドリル反応基のいずれか)を有する。この化合物の非反応性残基は、「コア
(core)」であると考えられる。2つの化合物の少なくとも1つは、有効な
ゲルマトリクスを形成するためにポリマーコアを有さなければならない。この化
合物の一方が、ポリマーコアを有する場合、もう一方の化合物は、複数のスルフ
ヒドリル反応基を有する小さな有機分子であり得る。しかし、最適のために、両
方の化合物が同じまたは異なるポリマーコアを有することが好ましい。
ーであり得る。好ましいポリマーコア物質は、合成親水性ポリマーである。適切
な合成親水性ポリマーとしては、特に、ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリ
エチレンオキシド((CH2CH2O)n)、ポリプロピレンオキシド((CH(
CH3)CH2O)n)またはポリエチレン/ポリプロピレンオキシドの混合物(
(CH2CH2O)n−(CH(CH3)CH2O)n))が挙げられる。特に好まし
い合成親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)であり、これは、
約100〜約100,000mol.wt.、より好ましくは、約1,000〜
約20,000mol.wt.の範囲内の分子量を有する。よりさらに好ましく
は、このポリマーコアがポリエチレングリコールである場合、約7,500〜約
20,000mol.wt.の範囲内の分子量を有する。より好ましくは、この
ポリエチレングリコールは、約10,000mol.wt.の分子量を一般に有
する。
、市販されており、これはまた、公知の方法を使用して容易に調製される。例え
ば、Poly(ethylene Glycol)Chemistryの22章
;Biotechnical and Biomedical Applica
tions、J.Milton Harris編、Plenum Press、
NY(1992);およびShearwater Polymer,Inc.C
atalog,Polyethylene Glycol Derivativ
es,Huntsville,Alabama(1997−1998)を参照の
こと。組織シーラントとしての使用のために、活性化ポリマーの好ましい組み合
わせは、以下の通りである:スルフヒドリル反応基含有化合物は、4官能性PE
G、ペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)エーテルtetra−ス
クシンイミジルグルタラート(10,000mol.wt.)であり;そしてス
ルフヒドリル基含有化合物は、4官能性PEG、ペンタエリスリトールポリ(エ
チレングリコール)エーテルtetraスルフヒドリル(10,000mol.
wt.)である。両方の場合において、これらの「4原子」PEGは、ペンタエ
リスリトールのエトキシ化によって形成され、4個の鎖の各々は、約2,500
mol.wt.であり、次いで、4個の原子の各々上に官能基を導入するために
誘導体化される。また好ましくは、ペンタエリスリトールの代わりにジグリセロ
ールから重合体化された類似のポリ(エチレングリコール)様化合物である。
活性小有機分子である。このような化合物としては、二官能性ジスクシンイミジ
ルエステルおよび二マレイミジル化合物、ならびに他の周知の市販化合物(Pi
erce Chemical Co.,Rockford,Illinois)
が挙げられる。さらに、当業者は、慣用的な有機化学の技術を使用して低分子量
の多官能性反応化合物を容易に合成し得る。このような化合物は、図2に示され
、この化合物は、各原子がN−ヒドロキシル−スクシンイミジルエステル(NH
S)でキャップされ、4つのグルタレートに連結されたペンタエリスリトールで
ある。類似の化合物は、イノシトール(放射6原子)、ラクチトール(9原子)
またはソルビトール(直鎖6原子)から合成され得る。エンドキャップ反応基は
、NHSの代わりに、まさに簡単なものとしてスルフヒドリル、マレイミジル、
ビニルスルホンなどであり得る。ポリマーまたは小分子は、NHSおよびSH、
マレイミジルおよびSHなどのような組成物中に反応対が存在する限り、いずれ
かの反応末端基を有し得る。
えばスルフヒドリル反応基含有化合物中の炭素原子および硫黄原子との共有結合
を含む。従って、この結合は、チオエステル、チオエーテル、ジスルフィドなど
であり得る。広範のスルフヒドリル−反応基およびスルフヒドリル基と反応する
場合に形成する結合の型は、化学文献において周知である。例えば、Bodan
szky,M.,Principles of Peptide Synthe
sis,第2版、21〜37頁、Springer−Verlog,Berli
n(1993);およびLundbland,R.L.,Chemical R
eagents for Protein Modification,第2版
,6章,CRC Press,Boca Raton,Fllorida(19
91)を参照のこと。
スルフヒドリル反応基が、好ましい。このような化合物としては、図1に示され
、特に、図1に示される構造に対応する括弧内の数字の以下の化合物が挙げられ
る:混合無水物(例えば、PEG−グルタリル−アセチル−無水物(1)、PE
G−グルタリル−イソバレリル−無水物(2)、PEG−グルタリル−ピバリル
−無水物(3)およびBodanszkyの23頁に示されるような関連化合物
);リンのエステル誘導体(例えば、構造(4)および(5));p−ニトロフ
ェノール(6)、p−ニトロチオフェノール(7)、ペンタフルオロフェノール
(8)、構造(9)のエステル誘導体、およびBodanszkyの31〜32
頁および表2に示されるような関連する活性エステル;置換ヒドロキシアミンの
エステル(例えば、N−ヒドロキシ−フタルイミド(10)、N−ヒドロキシ−
スクシンイミド(11)、およびN−ヒドロキシ−グルタルイミド(12)、な
らびにBodanszkyの関連する構造);表3;1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(13)、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ベンゾトリアジン−4
−オン(14)および3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−4−オ
ンのエステル;カルボニルイミダゾールの誘導体;ならびにイソシアネート。こ
れらの化合物に関して、補助試薬は、例えば、1−エチル−3−[3−ジメチル
アミノプロピル]カルボジイミドのような結合形成を容易にするために使用され
得、カルボキシル基(すなわち、グルタレートおよびスクシネート)とスルフヒ
ドリル基との結合を容易にするために使用され得る。
の結合を形成する種々の他の化合物が、利用され得る。例えば、メチルイミデー
ト誘導体を含む化合物は、スルフヒドリル基を有するイミド−チオエステル結合
を形成する。あるいは、以下のスルフヒドリル基とジスフィド結合を形成するス
ルフヒドリル反応基が、使用され得る:例えば、オルトピリジルジスルフィド、
3−ニトロ−2−ピリデンスルフェニル(pyridenesulfenyl)
、2−ニトロ−5−チオシアノ安息香酸、5,5−ジチオ−ビス(2−ニトロ安
息香酸)、メタン−チオスルフェートの誘導体、および2,4−ジニトロフェニ
ルシステイニルジスルフィド。このような場合において、補助試薬(例えば、過
酸化水素、またはアゾジカルボン酸のジ−tert−ブチルエステル)は、ジス
ルフィド結合の形成を容易にするために使用され得る。
ル結合を形成する。このような基は、特に、ヨードアセトアミド、N−エチルマ
レイミドおよび他のマレイミド(デキストランマレイミド、モノ−ブロモ−ビマ
ン(bimane)および関連化合物を含む)、ビニルスルホン、エポキシド、
O−メチル−イソウレアの誘導体、エチレンイミン、アジリジン、ならびに4−
(アミノスルホニル)−7−フルオロ−2,1,3−ベンズオキサゾールが挙げ
られる。
によって直接結合され得る。このような鎖伸長剤は、当該分野で周知である。例
えば、PCT WO97/22371を参照のこと。これには、本発明の組成物
中で鎖伸長剤としての使用のために適切な「連結基」を開示する。鎖伸長剤は、
分子間の直接的な結合の形成に関連する立体障害の問題を回避するために使用さ
れる。あるいは、鎖伸長剤を、いくつかの多官能性活性化化合物と共に連結して
、大きな分子を生成するために使用し得る。特に好ましい実施形態において、鎖
伸長剤は、投与後の組成物および得られるゲル形態の分解特性を変えるために使
用され得る。例えば、鎖伸長剤は、工業的に活性化されたポリマーの1方または
両方に取り込まれ得、加水分解を促進し、加水分解を阻止し、酵素分解部位を提
供する。鎖伸長剤はまた、スルフヒドリルおよびスルフヒドリル反応基の活性を
活性化または抑制し得る。例えば、スルフヒドリル基の1または2個の炭素内の
電子吸引基は、低い求核性のために、結合の効果が減少すると期待される。炭素
とカルボニル炭素の二重結合は、この効果を有すると予測される。いずれかのパ
ートナーの嵩高い隣接の基は、立体障害のために結合速度が減少されると予測さ
れる。グルタリル−N−ヒドロキシスクシンイミジルの反応性カルボニルに隣接
する電子吸引基は、スルフヒドリルパートナーとより反応性のカルボニル炭素を
生成すると予想される。
分解可能な鎖伸長剤の例としては、特に、α−ヒドロキシ酸(例えば、乳酸およ
びグリコール酸);ポリ(ラクトン)(例えば、カプロラクトン、バレロラクト
ン(valerolactone)、γ−ブチルラクトンおよびp−ジオキサノ
ン);ポリ(アミノ酸);ポリ(無水物)(例えば、グルタレートおよびスクシ
ネート);ポリ(オルトエステル);ポリ(オルトカルボネート)(例えば、ト
リエチレンカルボネート;およびポリ(ホスホエステル)が挙げられる。非分解
性鎖伸長剤は、特に、スクシンイミド、プロピオン酸およびカルボキシメチルが
挙げられる。例えば、PCT WO99/07417を参照のこと。酵素学的に
分解可能な鎖伸長剤の例としては、Leu−Gly−Pro−Ala(これは、
コラーゲンによって分解される);およびGly−Pro−Lys(これは、プ
ラスミンによって分解される)が挙げられる。
る。弾性率「G」は、ゲル強度の好ましい尺度である。組織シーラントとしての
使用のための好ましい組成物は、約103〜108dyn/cm2、より好ましく
は104〜107dyn/cm2のゲル強度を達成し得る。止血剤としての使用ま
たは癒着防止のための好ましい組成物は、軟性ゲルが所望される場合、少なくと
も102〜104dyn/cm2のゲル強度、またはより硬いマトリクスが所望さ
れる場合、105〜108dyn/cm2のゲル強度を有する。
して最も好ましくは15秒未満である。速いゲル化時間は、処置されるべき部位
における最大量の物質および十分な機械特性を確実する。
二成分組成物の成分の1つまたは両方に含まれ得るか、または別々に投与され得
る。1実施形態において、これらの化合物は、それらが一緒に混合された後に、
反応化合物の1つまたは両方に架橋することによってマトリクス自体に共有結合
によって組み込まれ得る。別の実施形態において、本化合物が反応性化合物のい
ずれかと非反応性である場合、本化合物は、それが混合後、マトリクス形成化合
物と物理的にまたはイオン的に結合し、従ってマトリクス自体の一部となるよう
な様式で、投与され得る。
。適切なグリコサミノグリカンとして、特に、ヒアルロン酸、キチン、硫酸コン
ドロイチンA、BまたはC、硫酸ケラチン、ケラタン硫酸およびヘパリン、なら
びにそれらの誘導体が挙げられる。別の実施形態において、タンパク質は種々の
目的のために加えられ得る。例えば、コラーゲンはマトリクスの生体適合性(例
えば、細胞による潜在的コロニー化、創傷治癒の促進など)を改良し得る。コラ
ーゲンおよび任意のアミノ基含有タンパク質はまた、他のマトリクス成分と共に
マトリクスに架橋することによって、マトリクスの構造完全性に寄与する。特に
、PEG−スクシンイミジルエステルが使用される場合、コラーゲンによって形
成されたアミド結合は、スクシンイミジルエステルとスルフヒドリルとの反応に
よって形成された結合より、加水分解に対してより安定である。
よびアルブミン、ならびにそれらのペプチドフラグメントが挙げられる。特に、
コラーゲンが好ましく、このコラーゲンは、非繊維状コラーゲン、微繊維状コラ
ーゲンまたは繊維状コラーゲンの形態であり得る。ウシ真皮またはヒト胎盤から
単離された、または組換えDNA法によって調製されたI型コラーゲンおよびI
II型コラーゲンが、適している。適切なコラーゲンおよびコラーゲン誘導体の
説明については、PCT WO90/05755を参照のこと。組成物にコラー
ゲンを加える場合、沈殿を避けるために他の組成物成分の濃度を調節することが
重要であることを理解するべきである。
質(例えば、トロンビン、フィブリン、フィブリノーゲン、血液因子など)、細
胞、遺伝子、DNAなどが挙げられる。
態または固体液体であり得る。好ましい実施形態において、両方の成分は、液体
であり、その結果、各々は投与の部位に別々に容易に投与され得る。さらに、成
分の1つは、乾燥粉末形態であり得、これは、液体形態である第2の成分と、各
々が組織上に別々に噴霧される場合、または組織部位で混合されることによって
、混合される。両方の成分が、投与の部位において緩衝液と混合される粉末とし
て、その部位に送達されることも可能である。
、ここで両方の成分とも、例えば低pH緩衝液中で非反応性である。その後、そ
れらは、迅速に反応しかつゲルを形成した後に、高pH緩衝液と共に組織部位上
に噴霧され得る。この実施形態は、実施例9に記載される。
る。例えば、組成物成分が各々4−アームPEG(すなわち、PEG−PEG組
成物)である場合、混合前の二成分の各々の20〜25重量%濃度は、混合後、
およそ105〜106dyn/cm2の弾性率「G’」を有するゲルを生じ、これ
は、外科用シーラントとしての使用に適切である。メチル化したコラーゲンおよ
び4−アームスクシンイミジルPEGを、それぞれ濃度2〜4%および0.2〜
0.4%で使用することによって、10〜15%のPEG−PEGゲルに匹敵す
る凝集強度を有するゲルを生じる。成分の1つとしてアルブミンを使用する場合
、30%以上の濃度は、同様の凝集強度を達成する。各成分における化合物の適
切な濃度、および任意の成分の適切な濃度、および従って、最終ゲルマトリクス
中のマトリクス成分の相対濃度は、慣用的実験を使用して、所望のゲル化時間お
よびゲル強度を達成するために、容易に最適化され得る。上記の好ましい4つの
アームPEGを使用する場合、合成ポリマーは、一般に2〜50%(w/v)、
より好ましくは、10〜25%の濃度で存在する。
態であるか、または濃縮溶液として)を加えることによって、各々別々に調製さ
れる。適切な液体媒体として、緩衝水溶液(例えば、0.5〜300mMの濃度
の、一塩基性リン酸ナトリウム/二塩基性リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム/
炭酸水素ナトリウム、グルタメートまたはアセテート)が挙げられる。一般的に
、スルフヒドリル−反応性PEGは、約5〜6のpHを有する水または希釈緩衝
液中で、調製される。スルフヒドリル−PEG成分を調製するための約8〜10
.5のpKを有する緩衝液は、スルフヒドリル−PEG/SG−PEGの混合物
を含む組成物の速いゲル化時間を達成するために有用である。これらには、カー
ボネート、ボレート、およびAMPSO(3−[(1,1−ジメチル−2−ヒド
ロキシエチル)アミノ]2−ヒドロキシ−プロパン−スルホン酸)が挙げられる
。これに対して、マレイミジルPEGおよびスルフヒドリル−PEGの組み合わ
せを使用する場合、スルフヒドリルPEGを調製するために使用される液体媒体
について、約5〜9のpHが好ましい。活性的に出血する組織部位への止血適用
のための特に好ましい組成物は、第1成分としてのマレイミジルPEGおよびス
クシンイミジルPEGの混合物、および第二成分としてのスルフヒドリルPEG
を含む。このような組成物は、マレイミジルPEGのみまたはスクシンイミジル
PEGのみを単独で有する組成物と比較した場合、向上した生分解性および優れ
たゲル化時間を有するゲルを生成する。
pHは、送達プロセスを妨害する瞬時のゲル化をもたらすことなく、迅速なゲル
化を導く最終pHを達成するための慣用的な最適化を使用して調製されるべきで
ある。例えば、アミノPEGおよびスルフヒドリルPEGの両方は、求核性を高
めるために塩基性pHを必要とする。ゲル化時間に及ぼすpHの影響は、以下の
実施例で議論される。
の部位で、または投与直前に、互いに接触するような様式で、投与の部位に送達
される。従って、本発明の組成物は、好ましくは、2つの成分を別々に送達する
ことが可能である装置を使用して、投与の部位に送達される。このような送達シ
ステムは、通常、二区画の単一出口または二重出口の噴霧デバイスを含む。ある
いは、この2つの成分は、任意の型の制御可能な押出しシステムを使用して別々
に送達され得るか、あるいは別々のペースト、液体または乾燥粉末の形態で手動
で送達され得、そして投与の部位で手動で一緒に混合される。二成分組織シーラ
ント/止血剤の送達のために適応される多くのデバイスは、当該分野で周知であ
り、本発明の実施においても使用され得る。
して、2つの反応性成分(または、ジスルフィド結合を形成するために設計され
るスルフヒドリル含有成分の場合は単一の反応性成分)を調製することである。
次いで、このような組成物は、組織部位への適用後、または活性因子を適用する
直前に、活性化され得る。1実施形態において、活性因子は、一旦混合されると
組成物を活性化するpHを有する緩衝溶液である。投与までは低pHに維持され
、次いでゲル化を開始するために適用部位において高いpH緩衝液と混合される
スルフヒドリル含有PEG組成物を記載する実施例12を参照のこと。
、本明細書中に記載される組成物は、合成ゲルマトリクスが現在利用されている
任意の組織工学適用における使用のために適用され得る。例えば、本発明の組成
物は、組織シーラントとして、組織増強において、組織修復において、組織癒着
防止において、表面修飾において、および薬物/細胞/遺伝子送達適用において
、有用である。当業者は、本明細書に記載される原理および周知の科学的原理に
基づく、既知のゲル強度およびゲル化時間を有する任意の組成物を用いて使用す
るための適切な投与プロトコルを容易に決定し得る。幾つかの特定の適用のより
詳細な記載は、以下に与えられる: (組織シーラントおよび接着剤) 好ましい適用において、本明細書中に記載される組成物は、ガス、液体または
固体の漏れを防ぐためにコーティング層またはシーリング層を必要とする医用状
態に使用され得る。本方法は、1)血流を停止または最小化するために血管およ
び/または他の組織または器官をシールするために;2)空気の漏れを停止また
は最小にするために胸部組織をシールするために;3)便または組織内容物の漏
れを停止または最小化するために胃腸管または膵臓組織をシールするために;4
)尿の漏れを停止または最小化するために膀胱または尿管をシールするために;
5)CSFの漏れを停止または最小化するために硬膜をシールするために;およ
び6)漿膜流体(serosal fluid)の漏れを停止するために皮膚ま
たは漿膜組織をシールするために、損傷した組織または器官に両方の成分を適用
する工程を包含する。
織を一緒に接着するために使用され得る。この材料は、1)一組織の表面にこの
材料を適用し、次いで第2の組織が第1の組織に対して迅速にプレスされ得るこ
とによって使用され得るか、または2)組織を近接並置させ、次いで材料を適用
することによって使用され得る。
る。本方法は、両方の成分を一緒に噴霧するか、または事前に混合された成分を
適用することによって、損傷された組織または器官に材料を適用する工程を包含
する。これら成分は、一緒に反応して、組織表面上でヒドロゲルを形成する。医
用手順は、婦人科学的適用、腹部の適用、神経外科的適用、心臓の適用、および
整形外科的適用を含む。
。この活性物質は、二成分と組み合わせて送達され得、その結果、この材料はイ
ンサイチュで、または予備形成された移植片として形成され得る。この活性物質
は、拡散制御されたプロセスを通して放出され得るか、または成分に共有結合さ
れ、その結果、生じるヒドロゲル分解物として放出され得る。
ク質、炭水化物、および核酸を含む)であり得る。具体的な例として、酵素、抗
生物質、抗腫瘍剤、サイトカイン、局所麻酔剤、ホルモン、抗脈管形成剤、抗体
、神経伝達物質、精神活性薬物、再生器官に影響を及ぼす薬物、および治療用オ
リゴヌクレオチドが挙げられる。
移植片を接着するのを補助するために、移植片にコーティングを適用する方法で
ある。成分のコートは、1)血管移植片、ステントに適用され、これらのデバイ
スからの血液または漿膜流体の漏れを最小化または停止し得;2)カテーテルま
たは胸部移植片に適用され、過剰の繊維形成を軽減または停止し得;3)人工パ
ッチまたは人工メッシュに適用され、過剰の繊維形成を最小化し得、そして組織
表面に移植片を接着することを補助し得る。
れらは、天然供給源由来の物質または合成DNA、RNAおよびそれらの個々の
アンチセンス形態を含む)を所望の部位に送達することである。この細胞は、間
葉性幹細胞、上皮細胞および神経外胚葉細胞を含む。この細胞は、本来、同種で
あるか、または異種であり得る。
イミジルグルタレート(「SG−PEG」)(分子量10,000)を、0.5
mMのリン酸ナトリウムpH6.0に、20%w/vの濃度で溶解する。(この
溶液は、活性エステルの加水分解に対する敏感さに起因して水性媒体中で不安定
であり、そして調製後1時間以内に使用されるべきである)。
リル(分子量 10,000)を。300mMリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウ
ム緩衝液(「P/C緩衝液」)(pH9.6)に20%w/vの濃度で溶解する
。P/C緩衝液を以下のように調製する:300mMの一塩基リン酸ナトリウム
を、300mMの炭酸ナトリウムと混合してpH9.6を達成する。最終モル濃
度は、約117mMのリン酸塩および183mMの炭酸塩である。この溶液は水
性媒体中で安定であるが、ジスルフィドヘの酸化を防ぐために、溶液の酸素への
曝露を防ぐように注意するべきである。pHは、特定の組成物には好ましいが、
8〜10.5のpHは、本発明の実施における使用に適切であると概して考えら
れる。
U/kgのヘパリンで処置し、そして血管を非外傷性血管クランプを使用して近
位および遠位でクランプする。27Gの針を使用して頸動脈に穿刺を作成する。
コントロールのウサギを、止血が達成されるまでタンポナーデで処置する。処置
されたウサギについては、実施例1に記載されるように調製された組成物の2つ
の成分の各々約0.5mLを、二成分噴霧器(Duo Flow,Hemaed
ics,Malibu,California)を使用して瑕疵部位に送達する
。この材料を30秒間凝固させた後、クランプを取り外し、そして止血の時間と
血液損失を測定する。コントロールウサギの動脈はまた、一貫性のために30秒
間クランプしたままにする。表1に結果を示す。 (表1) 処置との相関としての血液損失および止血の時間
をかなり減少させるということを例示する。
処理する。これらのイヌの左腸骨(iliac)を露出し、そして遠位および近
位に配置された非外傷性血管クランプを使用して分離する。この動脈の5cmの
部分を切除し、そして同じ直径のePTFE(ポリテトラフルオロエチレン(p
olythetrafluoroethylene))移植片と置き換える。吻
合の完了の前に、この移植片を27G注射針を使用して脱気した。実施例1に従
って調製された組成物の2つの成分の各々約3.0mLを二成分噴霧器(Coh
esion Technologies,Inc.,Palo Alto,Ca
lifornia)を使用して瑕疵部位に送達する。この材料を30秒間凝固さ
せた後、クランプを取り外し、そして止血の時間と血液損失を測定する。材料の
適用を除いて、この手順を左腸骨に繰り返した。右腸骨は、タンポナーデ処置の
みを受けた。これらの結果を表2に示す。 (表2) 処置との相関としての血液損失および止血の時間
間をかなり減少させるということを例示する。
。実施例1に記載される組成物の成分の各々約1.0mLを、液体処方物用の二
成分噴霧器(Cohesion Technologies,Inc.,Pal
o Alto,California)またはエキソビボでゲル化した処方物用
のへらを使用して瑕疵部位に送達する。格付け表を表3に示し、そして結果を表
4に示す。 (表3) 生体適合性実験のための格付け表
on,Palo Alto,California)および外科的コントロール
の中度の異物応答および組織学的応答を示す。実験Cは、アミノ−PEGで作製
されたヒドロゲルに対する重篤な応答を示す。応答は、ヒドロゲルの粘稠なカプ
セル化および膿瘍形成からなる。実験Dのように、アミノ−PEGをスルフヒド
リル−PEGで置き換えることにより、ヒドロゲルの生体適合性はかなり改善さ
れる。実験Eは、エキソビボでのアミノヒドロゲルの形成工程およびモノ−SG
PEG(分子量5000)溶液中でヒドロゲルをインキュベートする工程を包
含する。インキュベーションの間に、モノ−SG PEGは、ヒドロゲル網状組
織上に存在する遊離のアミンと反応し、それによりポリマー網状組織上の遊離の
アミンの量を減少させる。この処理は、ヒドロゲルの生体適合性を増強する。実
験Fは、エキソビボでスルフヒドリルヒドロゲルを形成する工程およびモノ−S
G PEG(分子量5000)の溶液中でヒドロゲルをインキュベートする工程
を包含する。インキュベーションの間に、ジ−アミノPEGは、ヒドロゲル網状
組織上に存在するSG基と反応し、それによりポリマー網状組織上の遊離のアミ
ンの量を増加させる。この処理は、ヒドロゲルの生体適合性を減少させる。従っ
て、これらの結果は、アミノ処方物と比較してスルフヒドリル処方物の増強され
た生体適合性を示す。
である。この実施例において、ゲル化の速度論に対する緩衝液強度および組成物
の効果が調べられる。全ての実験について、実施例1に記載される四官能化SG
PEGを、0.5mMリン酸ナトリウム(pH6.0)に溶解し、そして実施
例1に記載のテトラスルフヒドリルPEGまたは等量のテトラ−アミノPEGを
表5に列挙される緩衝液に溶解する。 (表5) アミノ処方物およびスルフヒドリル処方物での炭酸塩緩衝液に対するリン酸塩緩
衝液の効果
物におけるゲル時間の差異を示す。この緩衝液において、ゲル化速度の増大は、
アミノ処方物と比較してスルフヒドリル処方物で観察される。実験CおよびDは
、炭酸塩緩衝液中のアミノ処方物およびスルフヒドリル処方物におけるゲル化時
間の差を示す。示されるように、ゲル時間の減少は、炭酸塩緩衝液中のスルフヒ
ドリル処方物について観察される。好ましいP/C緩衝液において3秒のゲル時
間が観察される。
施例1にしたがって調製し、そしてP/C緩衝液に懸濁した。第2の成分(四官
能性SG−PEG、分子量10,000)を実施例1に従って、0.5mMホス
フェート(pH6.0)中で調製した。これら2つの成分(各0.6ml)を、
接合物およびカニューレを有する二重シリンジデバイスに充填した。カニューレ
は混合要素を含有した。溶液を混合し、そして生じた混合物をRheometr
ics Fluids Spectrometer 8500(Rheomet
rics,Inc.,Piscataway,NJ)の平行プレートセルに直ぐ
移した。上部プラテンは25mmの直径を有し、そして上部および下部の平行プ
レートの間隔は1.5mmであった。
びG’’(それぞれ、弾性係数および粘性係数)を1%のひずみおよび1ラジア
ン/秒で測定した。1分未満でG’は、軟性ゴム状材料に特徴的なほぼ104ダ
イン/cm2であった。G’は、15分以内にプラトーになり始め、そしてその
後1時間より長く非常に緩やかに上昇しつづけた。G’’は、102ダイン/c
m2のオーダーであり、そして徐々に低下した。これらの結果は、迅速ゲル化材
料と一致する。未反応の出発材料についてのG’およびG’’は、約1〜10ダ
イン/cm2であった。これらの結果を図3に示す。
’を正確に定量することができない。さらに、ゲル化は、非常に速く起きるので
、混合物は所望の空間の30〜95%を充填するだけである(プレートを取り囲
むゲル化流体が存在するが、プレートの間には存在しない)。これらの制限を有
するが、時間の関数としての弾性係数(G’)および粘性係数(G’’)の測定
が、なおなされ得、そしてゲル化の速度論に従い得る。この実験に示されるよう
に、1分未満で102ダイン/cm2より大きいG’は、迅速なゲル化を示す。
ル−PEG(NHS−PEG)を使用するゲル時間に対する緩衝液の効果) 50mlの20%(w/v)4アーム(分子量10,000)四官能性SG−
PEGを、50mlの20%(w/v)4アーム(分子量10,000)四官能
性スルフヒドリル−PEGと混合して、全ての試験を行った。異なる緩衝液を使
用して、そしてゲル化する時間を記録した。SG−PEGを、全ての試験につい
て0.5mMのホスフェート(pH6.0)中に溶解した。スルフヒドリル−P
EGを以下に与えられる緩衝液中にpH9.6で溶解し、そしてゲル化の時間を
記録した。 (表6) ゲル化時間に対する緩衝液の効果
シプロパン−スルホン酸 示されるように、8と10.5との間のpKを有する緩衝液(ホウ酸塩、8:
1;炭酸塩10.3;AMPSO、9.0)およびそれらの混合物が適切である
。
)のテトラ−スルフヒドリルPEG(分子量10,000)でのゲル化)0.5
mMリン酸ナトリウム(pH6.0)中のMAL−PEGの20%(w/v)溶
液を、等容量の150mMリン酸ナトリウム(pH5.0)中の20%(w/v
)テトラ−スルフヒドリルPEGと素早く混合した。ゲル化は、15秒で起こっ
た。ゲルは1分以内に堅く、ゴム状の固体になった。
PEG」)のテトラ−スルフヒドリルPEG(分子量10,000)でのゲル化
)IAM−PEGを0.5mMリン酸ナトリウム(pH6.0)中に20%(w
/v)で溶解し、そしてP/C緩衝液リン酸−炭酸ナトリウム(pH9.6)中
のテトラ−スルフヒドリルPEGの20%(w/v)溶液と素早く混合した。ゲ
ル化は40秒未満で起こった。堅いゲルが2分以内に形成した。
水素水でのゲル化)テトラ−スルフヒドリルPEGのP/C緩衝液中の20%(
w/v)溶液を等容量の0.1%(w/v)過酸化水素水と混合した。ゲル化は
15秒で起こった。堅いゲルが2分未満で形成した。
に形成され得ることを示す。
化水素と共にゲル化した。20mgのテトラスルフヒドリルPEG(1,000
mol.wt.)を80μlのPC緩衝液に溶解し、そして0.72M 塩化ナ
トリウム中、8850NIH単位/mlでの11μlのウシトロンビン(Thr
ombin topical,USP,Gentrac,Inc.,Middl
eton,Wisconsin)を添加した。次いで、テトラスルフヒドリルP
EGおよびトロンビンのこの溶液を、1.5mlプラスチック管において速やか
に撹拌することによって、水中で0.1%(w/v)の過酸化水素100μlと
混合した。この混合物は、スルフヒドリル基のジスルフィド結合への酸化に起因
して40秒未満でゲル化した。1.5分後、このゲルは硬く弾性のある固体であ
った。200μlのウサギ血漿を、このゲルの上に重ねた。この血漿は、クエン
酸塩加血液から分離され、そして約11mM クエン酸塩を含んでいた。添加の
直前に、このクエン酸塩加血漿を、8μlの0.5M 塩化カルシウムの添加に
よって再石灰化して、約20mMのカルシウム濃度を達成した。この再石灰化し
た血漿は、PEGゲル上に重ねた1.5分後に、フィブリン血餅を形成すること
が観察された。凝固反応は、PEGゲル中の活性トロンビンの存在を示す証拠と
考えられた。
ドリルPEGゲルは、20分が経過するまでウサギ血漿を凝固させない。さらな
るコントロールとして、再石灰化したウサギ血漿を、同一プラスチック管の中に
保持すると;これは13分後に自然と凝固する。従って、トロンビンを有さない
スルフヒドリルPEGゲルが、コントロール再石灰化血漿より速く血液を凝固さ
せることはない。
にトロンビンを用いて試みられた際、血漿の凝固時間の向上は観測されなかった
。血漿の凝固は、25分以上遅れた。この結果は、SG−PEGが、おそらくP
EGをトロンビンのリシン側鎖に結合することによって、そしてその酵素活性を
阻害することによって、トロンビンを不活性化したことを示す、と解釈される。
ン。20mgのテトラスルフヒドリルPEG(10,000mol.wt.)を
、上記9aのように、11μlのトロンビンと共に80μlのPC緩衝液に溶解
する。20mgのIAM−PEGを、80μlの0.5mM リン酸ナトリウム
(pH6.0)に溶解する。この2つの溶液を、1.5mlプラスチック管にお
いて速やかに混合する。この混合物は、30秒未満のゲル化時間を有し、そして
1.5分までには弾性のあるゲルである。再石灰化したウサギ血漿(200μl
)をこのゲルの上に重ねると、このゲルの上に重ねてから2分未満で、この血漿
中にフィブリン血餅が形成する。トロンビンを有さないコントロール反応は、P
EGゲルの上に重ねてから18分以上後にフィブリン血餅を形成する。トロンビ
ン含有サンプル中でのフィブリン血餅の迅速な形成は、PEGゲル中の活性トロ
ンビンの存在を示す証拠と考えられる。
ン。20mgのテトラスルフヒドリルPEG(10,000mol.wt.)を
、上記9aのように、11μlのトロンビンと共に80μlの150mM リン
酸ナトリウム(pH5.0)に溶解する。20mgのNEM−PEGを、0.5
mM リン酸ナトリウム(pH6.0)に溶解する。この2つの溶液を、プラス
チック管において速やかに混合する。ゲル化は15秒で生じる。15μlのP/
C緩衝液をPEGゲルの上に重ねて、pHを7〜9に調節する。次いで、200
μlの再石灰化したウサギ血漿を添加する。フィブリン血餅は、血漿の添加から
1.5分後に形成した。トロンビンを有さないコントロールゲルは、フィブリン
血餅を30分後に形成した。再び、トロンビンを有するPEGゲル中でのフィブ
リン血餅の迅速な形成は、活性トロンビンの存在を示す証拠と考えられる。
て活性を維持し得るSG−PEGおよびスルフヒドリルPEGからゲル処方物を
提供するために、「ゲル積層(gel layering)」技術を使用し得る
。まず、実施例1に従って調製した、20%固体のテトラスルフヒドリルPEG
およびテトラSG−PEGゲルを、実施例2に記載されるようにシート上に噴霧
する。このシートは、生理食塩水で水和された粗い繊維質のコラーゲンであり、
これは組織表面を刺激する。全容積は、約0.5mlである。この処方物は、1
8〜15秒でゲル化する。16秒で、全ゲル混合物、全容積約0.5mlのうち
テトラスルフヒドリルPEG、ジマレイミジルPEG(共に20%固体)および
トロンビン(700NIH単位/ml)の第2ゲル混合物を、第1ゲルの上に噴
霧する。この第2ゲル層は、約2分でゲル化する。第1ゲルが噴霧された3分後
に、上記のように調製した0.4mlの再石灰化ウサギ血漿をPEGゲルの上に
重ねた。この血漿は、PEGゲル上に重ねられた1.5分後に凝固する。トロン
ビンがないコントロールに比較してこのように早い時間でのフィブリン血餅の形
成は、PEGゲル中の活性トロンビンを示す証拠と考えられる。
の重し紙(weighting paper)の表面上に噴霧する。10mgの
テトラスルフヒドリルPEG(10,000mol.wt.)を、80μlのP
/C緩衝液に溶解する。スルフヒドリルPEG溶液を、Haemedics(M
alibu,California)スプレーヘッドを用いて1ccシリンジ中
に装填し、そして重し紙上のSG−PEG上に噴霧する。噴霧された液体は、撹
拌も混合もされない。それは、27秒でゲル化し始め、そして2分までには硬い
弾性のある層を形成する。この試験は、粉末形状の成分もまた本発明における使
用に適切であることを示す。
ンを、ペプシンを用いて可溶化し、そして米国特許第4,233,360号に記
載されるように精製する。この精製され、可溶化されたコラーゲンは、0.2M
リン酸ナトリウム(pH7.2)中への中和によって沈澱する。この沈澱物を
、70mg/mlの最終濃度まで遠心分離によって単離する。この物質を2日間
乾燥し、次いで粉末化する。HClを(0.1Nまで)含む乾燥メタノールを添
加し(40ml)、そして4日間撹拌する。コラーゲンを、酸性メタノールから
分離し、真空乾燥し、そして照射によって滅菌する。最終生成物を、pH3〜4
で水に溶解する。
gの四官能性スルフヒドリルPEG(10,000mol.wt.)および10
0mgの四官能性SG PEG(10,000mol.wt.)を、1mlの最
終体積までpH3〜4で水に溶解する(第1成分)。第2成分は、1mlのP/
C緩衝液である。各成分をシリンジに入れて、混合し、そして実施例1に記載さ
れるようにデュアルシリンジ送達システムを用いて所望の試験部位上に噴霧する
。塗布された混合物は、3秒未満でゲル化する。
圧力計装置(PSI−Tronix,Model PG5000,Tulare
,California)にて行う。この装置は、圧力線によって、直径2mm
の中央オリフィスを有する円形の試料プレートに接続されている。シーラント処
方物をプレート上に噴霧して、オリフィスをシールする。処方物の組織への結合
を促すために、試料プレートには粗い繊維質コラーゲンの円形シートが固定され
ている。このシートは、シートを貫き、そして試料プレートのオリフィスから2
〜3mmずらされている、2mmの孔を有する。破裂強度は、生理食塩水を5m
l/分の流速でこのシーラントゲルに通すために必要な圧力の関数として測定さ
れる。
ーゲンの処方物への付加は、破裂強度を増強する。
EG(10,000mol.wt.)および4molの4アームSG−PEG(
10,000mol.wt.)から形成する。得られる化合物を、図4aに示す
。示されるように、この化合物の中心は、ペンタエリトリトールPEGエーテル
テトラスルフヒドリルであり、そして末端官能基はスクシンイミドである。官能
基が互いに反応性であって化学結合を形成する限り、スルフヒドリル(sulf
ydryl)基であるXは、他の求核性基(例えば、NH2など)で置換され得
、そしてスクシンイミジル基であるYは、他の求電子性基(例えば、マレイミド
、カルボニルイミダゾール、またはイソシアナート)で置換され得る。この方法
はまた、4モルの4アームスルフヒドリルPEGを1モルの4アームSG−PE
Gと反応させることによって図4bに示される12アーム求核性PEG化合物を
調製するために使用される。それらの各4アーム中間体に由来するこれらの化合
物の調製物もまた図5に示される。このような反応は、活性化PEG生成物の異
種集合(12本未満のアームを有するものもあれば、12本より多いアームを有
するものもある)を生じることが理解されるべきである。本明細書中で使用され
る場合、「12アーム」PEGはまた、各分子上に平均約12本のアームを有す
るこのような異種反応生成物をいう。
フヒドリルを、100mLの塩化メチレンおよび100mLのトリエチルアミン
の混合物中に溶解した。40mLの塩化メチレン中の2gのペンタエリトリトー
ル(ポリエチレングリコール)エーテルテトラスクシンイミジルグルタレートを
、撹拌しながら、室温で、アルゴン下で、一晩ゆっくりと添加した。溶媒を除去
し、そしてその生成物を、エタノール中での再結晶によって単離し、乾燥した。
シンイミジルグルタレートを、50mLの塩化メチレン中に溶解した。10mL
の塩化メチレン中の0.5gのペンタエリトリトール(ポリエチレングリコール
)エーテルテトラアミンを、撹拌しながら、室温で、アルゴン下で、一晩ゆっく
りと添加した。溶媒を除去し、そしてその生成物を、エタノール中での再結晶に
よって単離し、乾燥した。
験すると、これらは、150mmHgより大きい破裂強度および2秒未満のゲル
化時間を示した。
がなされ得る。本発明は、1つ以上の特定の実施形態を参照してかなり詳細に記
載されてきたが、当業者は、本出願において具体的に開示された実施例は変更さ
れるが、これらの改変および改良は以下の特許請求の範囲に記載される本発明の
範囲および精神を越えないことを理解する。本出願に引用された全ての刊行物、
特許、および特許出願は、あたかもこれらの刊行物、特許、または特許出願の各
々が明確にそして個々に示されて本明細書中に参考として援用されるように、本
明細書中で参考として援用される。
が付着する化学構造を示す。
リック(rheometric)測定を示す。
性PEG化合物を示す。 図4bは、実施例13に記載されるような「12アーム」スクシンイミジル反
応性PEG化合物を示す。
2アーム」peg化合物の形成を示す。
Claims (40)
- 【請求項1】 インビボ投与のための生体適合性二成分ゲル形成組成物であ
って、該組成物が、以下: 式、化合物1−(SH)mで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル基含有
化合物を含む第1成分であって、ここでm≧2である、第1成分;および 式、化合物2−Ynで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル反応性基含有
化合物を含む第2成分であって、ここでYはスルフヒドリル反応性基であり、そ
してここで、n≧2である、第2成分、 を含み、 ここで、該第1成分または第2成分の少なくとも1つがポリアルキレンオキシ
ドであり、そしてここで、該スルフヒドリル基および該スルフヒドリル反応性基
が一緒に混合される場合、該成分は互いに反応して、それらの間で共有結合を形
成して、1分未満でゲルを形成する、組成物。 - 【請求項2】 mおよびnがそれぞれ4である、請求項1に記載の組成物。
- 【請求項3】 mおよびnがそれぞれ12である、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項4】 前記第1成分がポリアルキレンオキシドである、請求項1に
記載の組成物。 - 【請求項5】 前記第2成分がポリアルキレンオキシドである、請求項1に
記載の組成物。 - 【請求項6】 前記第1および第2成分がポリアルキレンオキシドである、
請求項1に記載の組成物。 - 【請求項7】 前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールであ
る、請求項6に記載の組成物。 - 【請求項8】 前記第1または第2成分が有機小分子である、請求項1に記
載の組成物。 - 【請求項9】 前記有機小分子が官能的に活性化されたスクシンイミジル化
合物またはマレイミジル化合物である、請求項8に記載の組成物。 - 【請求項10】 前記共有結合がチオエステル結合である、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項11】 前記共有結合がチオエーテル結合である、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項12】 前記共有結合がスルフヒドリル結合である、請求項1に記
載の組成物。 - 【請求項13】 止血剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 【請求項14】 前記止血剤がトロンビンである、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項15】 前記第1成分が、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液の混合物
を含む緩衝溶液に懸濁される、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項16】 前記第2成分が、スクシンイミジルポリアルキレンオキシ
ドおよびマレイミジルポリアルキレンオキシドの混合物を含む、請求項2に記載
の組成物。 - 【請求項17】 組織を処置するための方法であって、該方法が、以下: 式、化合物1−(SH)mで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル基含有
化合物を含む第1成分を、組織部位に投与する工程であって、ここで、m≧2で
ある、工程;および 式、化合物2−Ynで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル反応性基含有
化合物を含む第2成分を、該組織部位に同時にまたは引き続いて投与する工程で
あって、ここで、Yはスルフヒドリル反応性基であり、そしてここで、n≧2で
あり、そしてここで、該第1または第2成分の少なくとも1つがポリアルキレン
オキシドである、工程;および 該スルフヒドリル基および該スルフヒドリル反応性基を互いに反応させて、そ
れらの間で共有結合を形成し、1分未満でゲルを形成する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項18】 一分未満のゲル化時間を有する、インビボ投与のための生
体適合性の二成分ゲル形成組成物であって、該組成物が、以下: 酸性のpHを有する液体媒体中のポリアルキレンオキシド−(SH)4;およ
び 8と10.5との間のpHを有する緩衝液中のポリアルキレンオキシド−Y4
であって、ここで、Yはスクシンイミジルである、ポリアルキレンオキシド−Y 4 、 を含む、組成物。 - 【請求項19】 1分未満のゲル化時間を有する、インビボ投与のための生
体適合性2成分ゲル形成組成物であって、該組成物が、以下: ポリアルキレンオキシド−(SH)12;および ポリアルキレンオキシド−Y12であって、ここで、Yはスクシンイミジル基ま
たはマレイミジル基である、ポリアルキレンオキシド−Y12、 を含む、組成物。 - 【請求項20】 インビボ投与のための生体適合性二成分ゲル形成組成物で
あって、該組成物が、以下: 式、コア−(SH)mで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル基含有ポ
リアルキレンオキシドを含む、酸性pHを有する緩衝溶液中の第1成分であって
、ここで、m≧2である、第1成分;および アルカリ性pHを有する緩衝溶液、 を含み、 ここで、該成分が一緒に混合される場合、該スルフヒドリル基が互いに反応し
て、それらの間に共有結合を形成し、1分未満でゲルを形成する、組成物。 - 【請求項21】 インビボ投与のための生体適合性ゲル形成組成物であって
、該組成物が、以下: 式、化合物1−(SH)mで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル基含有
化合物であって、ここで、m≧2である、スルフヒドリル基含有化合物; 式、化合物2−Ynで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル反応性基含有
化合物であって、ここでYはスルフヒドリル反応性基であり、そしてここで、n
≧2である、スルフヒドリル反応性基含有化合物;および コラーゲン、 を含み、 ここで、該スルフヒドリル基含有化合物または該スルフヒドリル反応性基含有
化合物のいずれか少なくとも一方が、ポリアルキレンオキシドであり、ここで該
スルフヒドリル基および該スルフヒドリル反応性基が互いに反応して、それらの
間に共有結合を形成し得る、組成物。 - 【請求項22】 mおよびnがそれぞれ4である、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項23】 mおよびnがそれぞれ12である、請求項1に記載の組成
物。 - 【請求項24】 前記スルフヒドリル基含有化合物がポリアルキレンオキシ
ドである、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項25】 前記スルフヒドリル反応性基含有化合物がポリアルキレン
オキシドである、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項26】 前記スルフヒドリル基含有化合物および前記スルフヒドリ
ル反応性基含有化合物の両方が、ポリエチレンオキシドである、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項27】 前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールで
ある、請求項6に記載の組成物。 - 【請求項28】 前記スルフヒドリル基含有化合物または前記スルフヒドリ
ル反応性基含有化合物のいずれかが、有機小分子である、請求項1に記載の組成
物。 - 【請求項29】 前記有機小分子が官能的に活性化されたスクシンイミジル
化合物またはマレイミジル化合物である、請求項8に記載の組成物。 - 【請求項30】 前記共有結合がチオエステル結合である、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項31】 前記共有結合がチオエーテル結合である、請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項32】 前記共有結合がスルフヒドリル結合である、請求項1に記
載の組成物。 - 【請求項33】 止血剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 【請求項34】 前記止血剤がトロンビンである、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項35】 前記スルフヒドリル基含有化合物が、リン酸緩衝液および
炭酸緩衝液の混合物を含む緩衝溶液中に懸濁される、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項36】 前記スルフヒドリル反応性基含有化合物が、スクシンイミ
ジルポリアルキレンオキシドおよびマレイミジルポリアルキレンオキシドの混合
物を含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項37】 前記コラーゲンがメチル化コラーゲンである、請求項1に
記載の組成物。 - 【請求項38】 インビボ投与のための生体適合性ゲル形成組成物であって
、該組成物が、以下: (a)酸性pHを有する第1成分であって、該第1成分が、以下: (i)式、化合物1−(SH)mで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリ
ル基含有化合物であって、ここでm≧2である、スルフヒドリル基含有化合物; (ii)式、化合物2−Ynで与えられる少なくとも1つのスルフヒドリル反
応性基含有化合物であって、ここでYはスルフヒドリル反応性基であり、そして
ここで、n≧2である、スルフヒドリル反応性基含有化合物;および (iii)コラーゲン、 を含む、第1成分;ならびに (b)8と10.5との間のpHを有する緩衝液を含む第2成分、を含み、 ここで、該スルフヒドリル基含有化合物または該スルフヒドリル反応性基含有
化合物のいずれか少なくとも一方が、ポリアルキレンオキシドである、組成物。 - 【請求項39】 前記コラーゲンがメチル化コラーゲンである、請求項18
に記載の組成物。 - 【請求項40】 前記第2成分が、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液の混合物
を含む緩衝溶液である、請求項18に記載の組成物。
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