KR100974733B1 - 가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및이와 관련된 제조 및 사용 방법 - Google Patents

가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및이와 관련된 제조 및 사용 방법 Download PDF

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조지 와이. 다닐로프
루이스 씨. 셀
올로프 미카엘 트롤사스
쟉퀼린 쉬뢰더
데이비드 엠. 그라베트
필립 엠. 톨레이키스
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안지오디바이스 인터내셔널 게엠베하
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Abstract

본 발명은 쉽게 계내 가교되어 가교된 생합성물질을 제공하는 가교가능한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 성분간 상호반응, 즉 가교가 일어날 수 있도록 선택된 관능기를 함유하는 반응성 기를 갖는 2종 이상의 생체적합성이고 비-면역원성인 성분을 함유한다. 한 실시양태에서, 제1 성분은 친핵성 기를 가지며 제2 성분은 친전자성 기를 갖는다. 추가의 성분이 친핵성 기 또는 친전자성 기를 가질 수 있다. 상기 조성물의 제조 및 사용 방법 또한 제공되며, 이 조성물을 전달하기 위한 키트도 제공된다. 가교된 조성물 용도의 예로는 조직 증대, 생물학적 활성제 전달, 생체부착, 및 수술 또는 상해 후의 부착 방지 등이 있다.
생합성물질, 가교가능성, 상호반응, 관능기, 생체적합성, 비-면역원성, 친핵성 기, 친전자성 기, 키트

Description

가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및 이와 관련된 제조 및 사용 방법 {COMPOSITIONS AND SYSTEMS FOR FORMING CROSSLINKED BIOMATERIALS AND ASSOCIATED METHODS OF PREPARATION AND USE}
본 발명은 일반적으로 가교된 생합성물질의 형성을 위한 조성물 및 시스템 및 그에 따라 제조된 가교된 생합성물질, 및 상기 조성물을, 예를 들어 조직 증대, 수술 부착 방지, 합성 이식물의 표면 코팅을 위한 생체부착성 물질로서, 안과 분야, 정형외과 분야에서 약물 전달 매트릭스로서, 봉합제, 지혈제로서, 그리고 본원에서 논의되고/되거나 당업자에 의해 예상되는 바와 같은 기타 분야에서 사용하는 방법에 관한 것이다.
생체부착성 물질을 개발하는데 있어서 많은 연구가 수행되어 왔다. 리(Rhee) 등의 미국 특허 제5,162,430호는 콜라겐을 폴리에틸렌 글리콜의 다양한 유도체와 같은 합성 친수성 중합체에 공유 결합시킴으로써 제조된 콜라겐-합성 중합체 접합체의 용도를 기재한다. 관련 특허로서 리(Rhee) 등의 미국 특허 제5,328,955호에는, 소정 범위의 물리적 및 화학적 특성을 갖는 콜라겐-합성 중합체 접합체를 제조하는데 사용될 수 있는 활성화된 다양한 형태의 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 연결기가 기재되어 있다. 또한, 리(Rhee) 등의 미국 특허 제5,324,775호에는 합성 친수성 폴리에틸렌 글리콜 접합체가 기재되어 있으나, 이 접합체는 다당류와 같은 천연 발생 중합체를 포함한다.
리(Rhee)의 EP 0 732 109 A1은 소수성 가교제, 또는 친수성 가교제와 소수성 가교제의 혼합물을 사용하여 제조된 가교된 생합성물질 조성물을 개시하며, 여기서 바람직한 소수성 가교제는 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하거나 또는 함유하도록 화학적으로 유도체화될 수 있는 소수성 중합체를 포함한다.
융(Yeung) 등의 미국 특허 제5,580,923호는 기질 물질 및 항-부착 결합제를 포함하는 수술 부착성 물질을 개시한다. 기질 물질은 바람직하게는 콜라겐이며, 결합제는 바람직하게는 하나 이상의 조직-반응성 관능기 및 하나 이상의 기질-반응성 관능기를 포함한다.
리(Rhee) 등의 미국 특허 제5,614,587호는 다관능성 활성화된 합성 친수성 중합체를 사용하여 가교되는 콜라겐을 포함하는 생체부착성 물질을 기재한다.
리(Rhee) 등의 미국 특허 제5,874,500호는 다중 친핵성 기를 갖는 하나의 성분 및 다중 친전자성 기를 갖는 또다른 성분을 포함하는 가교된 중합체 조성물을 기재한다. 상기 친핵성 기와 친전자성 기의 공유 결합은 조직 부착, 합성 이식물을 위한 표면 코팅, 및 약물 전달을 비롯하여 다양한 의료 용도를 갖는 3차원 매트릭스를 형성한다. 보다 최근의 진전은 트롤사스(Trollsas) 등의 미국 특허 제6,458,889호에 기재된 바와 같은 친핵성 또는 친전자성 기를 갖는 제3 성분의 첨가를 포함한다.
그러나, 당업계의 이러한 진전에도 불구하고, 사용 및 보관이 용이한 개선된 가교된 생합성물질이 여전히 필요한 실정이다. 이러한 필요성 및 다른 요구들은, 반응성 기로 치환된 코어를 각각 갖는 두 가지 성분의 혼합물로서 하나의 성분상의 반응성 기가 다른 성분상의 반응성 기와 반응할 수 있는 것인 본 발명의 혼합물에 의해 충족된다. 이들 성분은 본질적으로는 건조 환경 중에서 비-반응성이고, 반응시에는 3차원 매트릭스를 형성한다.
본 발명의 요약
본 발명의 한 측면은,
m개의 친핵성 기로 치환된 코어를 갖는 제1 성분 (이때, m≥2); 및
n개의 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는 제2 성분 (이때, n≥2이고, m+n>4)
을 포함하며, 여기서 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 건조 환경 중에서는 비-반응성이지만 수성 환경에 노출시에는 반응성이 되어 이들 성분이 수성 환경 중에서 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성하는, 균일한 건조 분말 조성물에 관한 것이다. 제약상 허용가능한 담체가 또한 포함될 수도 있다.
균일한 건조 분말 조성물의 한 실시양태에서, 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 친핵성 치환 반응을 하거나, 친핵성 첨가 반응을 하거나, 또는 두 반응 모두를 한다. 상기 친핵성 기는 -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -SH, -OH, -COOH, -C6H4-OH, -H, -PH2, -PHR1, -P(R1)2, -NH-NH2, -CO-NH-NH2, 및 -C5H4N (이때, R1은 히드로카르빌기이 고, 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)으로부터 선택될 수 있다. 친전자성 기는 -CO-Cl, -(CO)-O-(CO)-R (이때, R은 알킬기임), -CH=CH-CH=O 및 -CH=CH-C(CH3)=O, 할로, -N=C=O, -N=C=S, -SO2CH=CH2, -O(CO)-C=CH2, -O(CO)-C(CH3)=CH2, -S-S-(C5H4N), -O(CO)-C(CH2CH3)=CH2, -CH=CH-C=NH, -COOH, -(CO)O-N(COCH2)2, -CHO, -(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH, 및 -N(COCH)2로부터 선택될 수 있다.
균일한 건조 분말 조성물의 또다른 실시양태에서, 친핵성 기는 아미노기이고, 친전자성 기는 아민-반응성 기이다. 아민-반응성 기는 1차 또는 2차 아민에 의한 친핵성 공격에 감수성이 있는 친전자성의 반응성 카르보닐기를 함유할 수 있다. 상기 아민-반응성 기는 카르복실산 에스테르, 산 클로라이드기, 무수물, 케톤, 알데히드, 할로, 이소시아네이토, 티오이소시아네이토, 에폭시드, 활성화된 히드록실기, 올레핀, 카르복실, 숙신이미딜 에스테르, 술포숙신이미딜 에스테르, 말레이미도, 에폭시, 및 에텐술포닐로부터 선택될 수 있다.
균일한 건조 분말 조성물의 또다른 실시양태에서, 친핵성 기는 술피드릴기이고, 친전자성 기는 술피드릴-반응성 기이다. 술피드릴-반응성 기는 술피드릴기와의 반응시에 티오에스테르, 이미도-티오에스테르, 티오에테르, 또는 디술피드 연결기를 형성하는 것으로 선택될 수 있다. 술피드릴-반응성 기가 디술피드 연결기를 형성하는 경우, 상기 기는 구조 -S-S-Ar (이때, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로방향족 잔기 또는 전자-끄는 잔기로 치환된 비-헤테로시클릭 방향족기임)를 가질 수 있다. 술피드릴-반응성 기가 티오에테르 연결기를 형성하는 경 우, 상기 기는 말레이미도, 치환된 말레이미도, 할로알킬, 에폭시, 이미노, 아지리디노, 올레핀, 및 α,β-불포화 알데히드 및 케톤으로부터 선택될 수 있다. 술피드릴-반응성 기는 혼합 무수물; 인의 에스테르 유도체; p-니트로페놀, p-니트로티오페놀 및 펜타플루오로페놀의 에스테르 유도체; N-히드록시프탈이미드 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르, 및 N-히드록시글루타르이미드 에스테르를 포함하는 치환된 히드록실아민의 에스테르; 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르; 3-히드록시-3,4-디히드로-벤조트리아진-4-온; 3-히드록시-3,4-디히드로-퀴나졸린-4-온; 카르보닐이미다졸 유도체; 산 클로라이드; 케텐; 및 이소시아네이트로부터 선택으로부터 선택될 수 있다.
균일한 건조 분말 조성물의 또다른 실시양태에서, 혼합물 중 친핵성 기의 수는 혼합물 중 친전자성 기의 수와 대략 동일하다. 예를 들어, 친핵성 기의 몰:친전자성 기의 몰의 비율은 약 2:1 내지 1:2일 수 있으며, 바람직한 비율은 1:1이다.
균일한 건조 분말 조성물의 추가의 실시양태에서, 코어는 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 중합체, C2 -14 히드로카르빌, 및 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌로부터 선택된다.
코어가 친수성 중합체인 경우, 코어는 합성 또는 천연 발생 친수성 중합체일 수 있다. 친수성 중합체는 선형, 분지형, 덴드리머형(dendrimeric), 과분지형(hyperbranched), 또는 성상(星狀) 중합체일 수 있다. 친수성 중합체는 폴리알킬렌 옥시드; 폴리올; 폴리(옥시알킬렌)-치환된 디올 및 폴리올; 폴리옥시에틸화된 소르비톨; 폴리옥시에틸화된 글루코스; 폴리(아크릴산), 및 이들의 유사체 및 공중합체; 폴리말레산; 폴리아크릴아미드; 폴리(올레핀 알콜); 폴리(N-비닐 락탐); 폴리옥사졸린; 폴리비닐아민; 및 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체는 또한 단백질, 카르복실화된 다당류, 아미노화된 다당류, 및 활성화된 다당류, 예를 들어, 콜라겐 및 글리코스아미노글리칸으로부터 선택될 수도 있다.
친수성 중합체가 폴리알킬렌 옥시드 또는 폴리올인 경우, 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 공중합체로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리올인 경우, 친수성 중합체는 글리세롤, 폴리글리세롤 및 프로필렌 글리콜로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리(옥시알킬렌)-치환된 폴리올인 경우, 친수성 중합체는 모노-, 디- 및 트리-폴리옥시에틸화된 글리세롤, 모노- 및 디-폴리옥시에틸화된 프로필렌 글리콜, 및 모노- 및 디-폴리옥시에틸화된 트리메틸렌 글리콜로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리(아크릴산), 이들의 유사체 또는 공중합체인 경우, 친수성 중합체는 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(히드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬술폭시드 아크릴레이트), 및 폴리(메틸알킬술폭시드 메타크릴레이트)로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리아크릴아미드인 경우, 친수성 중합체는 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴아미드), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 및 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리(올레핀 알콜)인 경우, 친수성 중합체는 폴리(비닐 알콜) 및 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리(N-비닐 락탐)인 경 우, 친수성 중합체는 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 카프롤락탐), 및 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 친수성 중합체가 폴리옥사졸린인 경우, 친수성 중합체는 폴리(메틸옥사졸린) 및 폴리(에틸옥사졸린)으로부터 선택될 수 있다.
코어가 선택된 소수성 중합체인 경우, 코어는 폴리락트산 및 폴리글리콜산으로부터 선택될 수 있다.
코어가 C2 -14 히드로카르빌인 경우, 코어는 알칸, 디올, 폴리올, 및 다중산으로부터 선택될 수 있다.
코어가 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌인 경우, 코어는 디- 및 폴리-친전자체로부터 선택될 수 있다.
균일한 건조 분말 조성물의 또다른 실시양태에서, 제1 성분은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖고, 제2 성분은 화학식 (II)의 구조를 갖는다.
[X-(L1)p]m-R
[Y-(L2)q]n-R'
상기 식에서,
m 및 n은 2 내지 12의 정수이며 m+n>4이고;
R 및 R'는 독립적으로 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 중합체, C2 - 14 히드로카르빌, 및 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는 친핵성 기이고;
Y는 친전자성 기이고;
L1 및 L2는 연결기이며;
p 및 q는 0 또는 1의 정수이다.
상기 성분들은 상호반응하여 공유 결합, 비-공유 결합, 또는 이들 둘다를 형성할 수 있다. 비-공유 결합은 이온 결합, 수소 결합, 또는 소수성 분자 절편들의 회합을 포함한다. 한 바람직한 실시양태에서, 모든 분자 절편들은 동일하다.
균일한 건조 분말 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 갖거나 갖지않고 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 담체는 미셀(micelle), 마이크로스피어, 또는 나노스피어일 수 있다.
제약상 허용가능한 담체가 마이크로스피어 또는 나노스피어인 경우, 제약상 허용가능한 담체는 분해가능한 중합체, 예를 들면 폴리에스테르일 수 있고, 폴리에스테르는 글리콜리드/락티드 공중합체일 수 있다. 분해가능한 중합체는 또한 락티드, 락트산, 글리콜리드, 글리콜산, e-카프롤락톤, 감마-카프롤락톤, 히드록시발레르산, 히드록시부티르산, 베타-부티롤락톤, 감마-부티롤락톤, 감마-발레롤락톤, γ-데카놀락톤, δ-데카놀락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 1,4-디옥산-2-온 또는 1,5-디옥세판-2-온으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체 잔기를 포함할 수도 있다.
균일한 건조 분말 조성물은 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 균일한 건조 분말 조성물 항-섬유증 작용제인 생물학적 활성제를 추가로 포함한다. 균일한 건조 분말 조성물에서 사용된 바와 같이, 항-섬유증 작용제는 세포 재생, 혈관형성, 섬유아세포 이동, 섬유아세포 증식, 세포외 매트릭스 침착, 조직 리모델링, 아데노신 데아미나제, 퓨린 고리 합성, 디히드로폴레이트 환원, 리보뉴클레오티드 합성 또는 기능, 티미딘 모노포스페이트 합성 또는 기능, DNA 합성, 단백질 합성, 및 미세소관 기능 중 임의의 것을 억제하는데 사용될 수 있다. 항-섬유증 작용제는 또한 티미딘 모노포스페이트를 차단하고, DNA 손상을 유발하고, DNA 부가물 형성을 유발하는데 사용될 수도 있다.
균일한 건조 분말 조성물에는 이하의 항-섬유증 작용제 중 임의의 것이 사용될 수 있다: 혈관형성 억제제; 5-리폭시게나제 억제제 또는 길항제; 케모킨 수용체 길항제; 세포 주기 억제제; 탁산; 항-미세소관 작용제; 파클리탁셀; 파클리탁셀의 유사체 또는 유도체; 빈카 알칼로이드; 캄프토테신 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 포도필로톡신 (에토포시드 또는 이들의 유사체 또는 유도체일 수 있음); 안트라사이클린 (독소루비신 또는 이들의 유사체 또는 유도체일 수 있거나 또는 미톡산트론 또는 이들의 유사체 또는 유도체일 수 있음); 플라티넘 화합물; 니트로소우레아; 니트로이미다졸; 폴산 길항제; 시티딘 유사체; 피리미딘 유사체; 플루오로피리미딘 유사체; 퓨린 유사체; 질소 머스타드 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 히드록시우레아; 미토마이신 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 알킬 술포네이트; 벤즈아미드 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 니코틴아미드 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 할로겐화된 당 또는 이들의 유사체 또는 유도체; DNA 알킬화제; 항-미세소관 작용제; 토포이소머라제 억제제; DNA 절단제; 항대사물질; 뉴클레오티드 상호전환 억제제; 히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제; DNA 인터칼레이팅제; RNA 합성 억제제; 피리미딘 합성 억제제; 사이클린 의존성 단백질 키나제 억제제; 표피 성장 인자 키나제 억제제; 엘라스타제 억제제; 인자 Xa 억제제; 파르네실트랜스퍼라제 억제제; 피브리노겐 길항제; 구아닐레이트 시클라제 자극제; 열 충격 단백질 90 길항제 (겔다나마이신 또는 이들의 유사체 또는 유도체일 수 있음); 구아닐레이트 시클라제 자극제; HMGCoA 리덕타제 억제제 (심바스타틴 또는 이들의 유사체 또는 유도체일 수 있음); IKK2 억제제; IL-1 길항제; ICE 길항제; IRAK 길항제; IL-4 아고니스트; 면역조정제; 시롤리무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 에베롤리무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 타크롤리무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 비올무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 트레스페리무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 아우라노핀 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 27-0-데메틸라파마이신 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 구스페리무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 피메크롤리무스 또는 이들의 유사체 또는 유도체; ABT-578 또는 이들의 유사체 또는 유도체; 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH) 억제제 (미코페놀산 또는 이들의 유사체 또는 유도체이거나 또는 1-알파-25 디히드록시 비타민 D3 또는 이들의 유사체 또는 유도체일 수 있음); 류코트리엔 억제제; MCP-1 길항제; MMP 억제제; NF 카파 B 억제제 (베이(Bay) 11-7082일 수 있음); NO 길항제; p38 MAP 키 나제 억제제 (SB 202190일 수 있음); 포스포디에스테라제 억제제; TGF 베타 억제제; 트롬복산 A2 길항제; TNF 알파 길항제; TACE 억제제; 티로신 키나제 억제제; 비트로넥틴 억제제; 섬유아세포 성장 인자 억제제; 단백질 키나제 억제제; PDGF 수용체 키나제 억제제; 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제; 레티노산 수용체 길항제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제; 피브리노겐 길항제; 항진균제; 술코니졸; 비스포스포네이트; 포스포리파제 A1 억제제; 히스타민 H1/H2/H3 수용체 길항제; 마크롤리드 항생제; GPIIb/IIIa 수용체 길항제; 엔도텔린 수용체 길항제; 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 아고니스트; 에스트로겐 수용체 작용제; 소마토스타틴 유사체; 뉴로키닌 1 길항제; 뉴로키닌 3 길항제; VLA-4 길항제; 파골세포 억제제; DNA 토포이소머라제 ATP 가수분해 억제제; 안지오텐신 I 전환 효소 억제제; 안지오텐신 II 길항제; 엔케팔리나제 억제제; 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 감마 아고니스트 인슐린 증감제; 단백질 키나제 C 억제제; ROCK (로(rho)-결합 키나제) 억제제; CXCR3 억제제; Itk 억제제; 세포질성 포스포리파제 A2-알파 억제제; PPAR 아고니스트; 면역저해제; Erb 억제제; 세포자멸(apoptosis) 아고니스트; 리포코르틴 아고니스트; VCAM-1 길항제; 콜라겐 길항제; 알파 2 인테그린 길항제; TNF 알파 억제제; 산화질소 억제제; 및 카텝신 억제제.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 균일한 건조 분말 조성물은 섬유화제인 생물학적 활성제를 추가로 포함한다. 균일한 건조 분말 조성물에서 사용된 바와 같이, 항-섬유증 작용제는 재생; 혈관형성; 섬유아세포 이동; 섬유아세포 증식; 세포 외 매트릭스 (ECM)의 침착; 및 조직 리모델링 중 임의의 것을 촉진하는데 사용될 수 있다. 섬유화제는 동맥 혈관벽 자극제로서 사용될 수도 있다.
균일한 건조 분말 조성물 중에 사용될 수 있는 섬유화제는 실크; 누에에 의한 실크; 거미에 의한 실크; 재조합 실크; 생 실크(raw silk); 가수분해된 실크; 산 처리된 실크; 아실화된 실크; 광물 입자; 활석; 키토산; 폴리리신; 피브로넥틴; 블레오마이신; 또는 CTGF일 수 있거나 또는 이들로 구성될 수 있다. 섬유화제는 생분해성 미립자 또는 비-생분해성 미립자일 수 있는 미립자 형태일 수도 있다. 생분해성 미립자는 폴리에스테르, 폴리무수물, 폴리(무수물 에스테르), 폴리(에스테르-아미드), 폴리(에스테르-우레아), 폴리오르토에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파진, 폴리시아노아크릴레이트, 콜라겐, 키토산, 하이알루론산, 크롬 장선, 알기네이트, 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 에스테르로 구성된 군에서 선택된 물질로 구성될 수 있다. 비-생분해성 미립자는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 및 실크로 구성된 군에서 선택된 물질로 구성될 수 있다. 바람직한 미립자의 예는 실크, 활석, 전분, 유리, 실리케이트, 실리카, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 히드록시아파타이트, 합성 광물, 폴리메틸메타크릴레이트, 질산은, 세라믹 및 다른 무기 입자로 구성된 군에서 선택된 구성원의 미립자 형태일 수 있다.
균일한 건조 분말 조성물의 추가의 실시양태에서, 생물학적 활성제는 골 성장을 촉진한다. 이 실시양태에서, 섬유화제는 골 성장을 촉진할 수 있다. 골 성장을 촉진할 수 있는 섬유화제는 골 형태발생 단백질 및 골형성 성장 인자를 포함 할 수 있으며, 후자는 형질전환 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자, 및 섬유아세포 성장 인자로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 섬유화제를 갖는 균일한 건조 분말 조성물은 경화증을 유도하는 제약 작용제 (경화제)를 추가로 포함하는데, 여기서 경화제는 계면활성제일 수 있거나 또는 에탄올, 디메틸 술폭시드, 수크로스, 염화나트륨, 덱스트로스, 글리세린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 폴리도카놀, 나트륨 테트라데실 술페이트, 나트륨 모르루에이트, 및 소트라데콜로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 섬유화제를 갖는 균일한 건조 분말 조성물은 TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-α, IL-1, IL-1-β, IL-8, IL-6, 및 성장 호르몬으로 구성된 군에서 선택될 수 있는 염증성 사이토킨을 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 섬유화제를 갖는 균일한 건조 분말 조성물은 덱사메타손, 이소트레티노인 (13-cis 레티노산), 17-β-에스트라디올, 에스트라디올, 1-α-25 디히드록시비타민 D3, 디에틸스티베스테롤, 시클로스포린 A, L-NAME, 모두 트랜스인 레티노산 (ATRA), 및 이들의 유사체 및 유도체로 구성된 군에서 선택될 수 있는, 세포 증식을 자극하는 작용제를 추가로 포함한다.
균일한 건조 분말 조성물의 추가의 실시양태에서, 생물학적 활성제는 제1 성분 및 제2 성분과 혼합되어 혼합물을 형성한다.
균일한 건조 분말 조성물의 또다른 실시양태에서, 생물학적 활성제는 제1 성분 또는 제2 성분에 화학적으로 커플링된다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함하며, 여기서 제1 성분은 1차 아민기를 포함하는 아미노산 및 티올기를 포함하는 아미노산으로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이고 비-면역원성이며, 추가로 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성되는, 가교가능한 조성물에 관한 것이다.
상기 기재된 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태는 다음 중 임의의 것이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함.
한 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 리신이다. 이 실시양태에서, 다음 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함.
또다른 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 시스테인이다. 이 실시양태에서, 다음 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친 전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함하며, 여기서 제1 성분은 1차 아민기를 포함하는 아미노산 및 티올기를 포함하는 아미노산으로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 상기 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이고 비-면역원성이며, 추가로 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성되는, 가교가능한 조성물에 관한 것이다.
상기 기재된 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태는 다음 중 임의의 것이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함.
한 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 리신이다. 이 실시양태에서, 다음 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함.
또다른 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 시스테인이다. 이 실시양태에서, 다음 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함하며, 여기서 제1 성분은 1차 아민기를 포함하는 아미노산 및 티올기를 포함하는 아미노산으로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 추가로 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성되는, 가교가능한 조성물에 관한 것이다.
상기 기재된 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태는 다음 중 임의의 것이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 사관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜임, 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 성상-분지형 폴리에틸렌 글리콜임.
한 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 리신이다. 이 실시양태에서, 다음 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 사관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜이거나 또는 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 성상-분지형 폴리에틸렌 글리콜임.
또다른 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 시스테인이다. 이 실시양태에서, 다음 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 사관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜이거나 또는 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 성상-분지형 폴리에틸렌 글리콜임.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(c) 3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계
를 포함하는, 3차원 매트릭스의 형성 방법에 관한 것이다. 이 방법에 사용하기에 바람직한 조성물은 균일한 건조 분말 조성물이다. 상기 기재된 본 발명의 3차원 매트릭스는 임의의 외부 에너지의 유입 없이 또는 중합에 의해 형성될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제1 완충 용액의 pH는 제1 성분상에 존재하는 친핵성 기를 비교적 비-친핵성으로 만들어서 상기 친핵성 기의 반응성이 지연되도록 선택된다. 이 바람직한 실시양태에서, 제2 완충 용액이 제1 완충 용액의 효과를 중 화시켜서, 제1 성분의 친핵성 기가 이들의 친핵 특성을 회복하고 제2 성분의 친전자성 기와 상호반응한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 조성물, 제1 완충 용액 및 제2 완충 용액이 다중 배럴, 혼합 헤드, 및 배출 오리피스를 갖는 다중-구획 실린지 시스템 중에 개별적으로 하우징되어 있고; 상기 단계 (b)의 (i)이 제1 완충 용액을 조성물을 하우징하는 배럴에 가함으로써 조성물을 용해시켜 균일 용액을 형성하고, 상기 균일 용액을 혼합 헤드로 압출하는 것을 포함하고; 상기 단계 (b)의 (ii)가 제2 완충 용액을 혼합 헤드로 동시 압출하는 것을 포함하며; 상기 단계 (c)가 생성된 조성물 상기 오리피스를 통해 표면으로 압출하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(c) 상기 혼합물이 조직과 접촉하도록 위치시켜서 3차원 매트릭스가 형성되고 조직이 봉합되도록 하는 단계
를 포함하는, 환자의 조직 봉합 방법에 관한 것이다. 이 방법에 사용하기에 바람직한 조성물은 균일한 건조 분말 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계;
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 상기 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 단계, 및
(c) 상기 혼합물이 조직과 접촉하도록 위치시켜서 조직상에 3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계를 포함하는 것인, 환자의 조직간 부착의 방지 방법에 관한 것이다. 이 방법에 사용하기에 바람직한 조성물은 균일한 건조 분말 조성물이다.
본 발명의 추가의 측면은,
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 상기 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하는 것을 포함하는 것인 단계,
상기 균일 용액을 장치의 표면에 도포하는 단계; 및
3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계를 포함하는 것인, 장치 표면상에서 의 3차원 매트릭스의 형성 방법에 관한 것이다. 이 방법에 사용하기에 바람직한 조성물은 균일한 건조 분말 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계;
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 단계;
(c) 상기 혼합물을 의료 이식물의 표면에 도포하고 의료 이식물의 표면상에서 3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계; 및
(d) 상기 의료 이식물을 동물 숙주에 위치시키며, 여기서 조성물로부터 항-섬유증 작용제의 방출이 동물 숙주에서의 흉터형성을 억제하는 단계
를 포함하는, 의료 이식물 근방에서의 흉터형성 예방 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 항-섬유증 작용제는 이식물 배치후에 이식물 근방의 조직으로 방출된다. 이 방법에 사용하기에 바람직한 조성물은 항-섬유증 작용제를 갖는 균일한 건조 분말 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계;
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 상기 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하는 것을 포함하는 것인 단계;
(c) 상기 혼합물을 의학적 이식물의 표면에 도포하고 의학적 이식물의 표면상에서 3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계; 및
(d) 상기 의학적 이식물을 동물 숙주에 위치시켜서, 매트릭스로부터의 섬유화제의 방출이 동물 숙주에서 흉터형성을 억제하는 단계를 포함하는, 의학적 이식물 근방에서 흉터형성을 촉진하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 섬유화제는 이식물 배치후에 이식물 근방의 조직으로 방출된다. 이 방법에 사용하기에 바람직한 조성물은 섬유화제를 갖는 균일한 건조 분말 조성물이다.
본 발명의 추가의 측면은,
(a) (i) m개의 친핵성 기로 치환된 코어를 갖는 제1 성분 (이때, m≥2);
및 (ii) n개의 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는 제2 성분 (이때, n≥2이고, m+n>4)
을 포함하며, 여기서 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 건조 환경 중에서는 비-반응성이지만 수성 환경에 노출시에는 반응성이 되어 이들 성분이 수성 환경 중에서 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성하는 것인 균일한 건조 분말 조성물;
(b) pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액; 및
(c) pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 포함하며, 각 성분은 개 별적으로 패키지되어 사용 직전에 혼합되는 것인, 의료 용도로 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 바람직한 과정은 사용 전에는 각각의 성분이 개개의 살균 패키지에 존재하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) 본 발명의 조성물;
(b) pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액; 및
(c) pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 포함하며, 각 성분은 개별적으로 패키지되어 사용 직전에 혼합되는 것인, 의료 용도로 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 이 키트에 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 조성물은 균일한 건조 분말 조성물이다. 기트의 각각의 성분은 개개의 살균 패키지에 존재하는 것이 바람직하다.
키트는, 한 실시양태에서 다구획 장치일 수 있는 전달 장치를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 다구획 장치는 다중 배럴, 혼합 헤드 및 배출 오리피스를 갖는 다중-구획 실린지 시스템이다. 키트가 다중-구획 실린지 시스템인 경우, 균일한 건조 분말 조성물, 제1 완충 용액, 및 제2 완충 용액은 다중-구획 실린지 시스템 중에 개별적으로 하우징된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 전달 장치는 가압된 전달 시스템이다. 바람직한 가압된 전달 시스템은
상이한 유체 성분들의 공급원과 소통하도록 각각 조작된 복수개의 유체 성분 유입구;
가압된 담체 유체의 공급원과 소통하도록 조작된 1개 이상의 담체 유체 유입구;
복수개의 유체 성분 유입구 및 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터 하류에 위치한 확산기 표면; 및
확산기 표면을 통해 연장되어 있는 배출구
를 포함하며, 여기서 확산기 표면은 그 위의 유체 성분을 수용하도록 조작되어 있고, 각각의 수용된 유체 성분을 배출구를 향한 상이한 유로로 수송하고 유지하여 이를 통해 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터의 가압된 담체 유체에 의해 혼합되고 분배되도록 하는데 효과적인 형태를 갖는다. 이 실시양태에서, 바람직한 가압된 담체 유체는 가압된 공기이고, 바람직한 유체 성분은 본 발명의 제1 완충 용액 및 제2 완충 용액이다.
의료 용도로 사용하기 위한 키트의 또다른 실시양태는 생물학적 활성제를 추가로 포함하며, 의료 용도는 생물학적 활성제를 전달하는 것을 포함한다. 생물학적 활성제는 균일한 건조 분말 조성물과 함께 패키지될 수 있으며, 생물학적 활성제 및 균일한 건조 분말 조성물과 함께 패키지된 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 생물학적 활성제는 또한 제1 완충액을 함유하는 용액 또는 제2 완충액을 함유하는 용액으로서 패키지될 수도 있다. 키트는 제4 성분으로서 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 생물학적 활성제는 제약상 허용가능한 담체와 함께 패키지된다.
의료 용도로 사용하기 위한 키트의 또다른 실시양태는 살아있는 세포 또는 유전자를 추가로 포함하며, 의료 용도는 살아있는 세포 또는 유전자를 전달하는 것을 포함한다.
키트가 사용될 수 있는 다른 의료 용도는 생물학적 조직의 부착 또는 봉합, 생체부착, 안과 용도, 조직 증대, 부착 방지, 합성 이식물 형성 또는 합성 이식물 코팅, 동맥류 치료, 및 복강경 절차를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은,
(a) m개의 친핵성 기로 치환된 코어를 갖는 제1 성분 (이때, m≥2);
(b) n개의 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는 제2 성분 (이때, n≥2이고, m+n>4);
(c) pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액; 및
(d) pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액
을 포함하며, 여기서 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 건조 환경 중에서는 비-반응성이지만 수성 환경에 노출시에는 반응성이 되어 이들 성분이 수성 환경 중에서 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성하며, 추가로 각 성분은 개별적으로 패키지되어 사용 직전에 혼합되는 것인, 의료 용도로 사용하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면 및 다른 측면은 하기에서 상세히 기재된다.
도 1은 본 발명의 바람직한 다구획 실린지 장치를 도시한다.
도 2 및 3은 유체 성분 및 가압된 담체 유체를 확산기 표면으로 전달하기 위 한 루멘(lumen) 조립체 및 내부 확산기 표면을 갖는 캡을 포함하는 본 발명의 가압된 전달 장치의 실시양태를 모식적으로 예시한다. 도 1은 장치의 확대도를 도시하며, 도 2는 캡의 내부 확산기 표면을 도시한다.
I. 정의 및 명명법
본 발명을 상세하게 기재하기 전에, 달리 나타내지 않는다면 본 발명은 특정 조성물 형태, 가교가능한 성분, 가교 기술 또는 사용 방법으로 한정되지 않으며, 이들은 변경될 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본원에서 사용한 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이지 제한하려는 것이 아님을 알아야 한다.
본 명세서 및 첨부하는 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 하나( "a," "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명백하게 기재하지 않는 한 복수의 대상을 포함하는 것임을 인지하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 다관능성 화합물"은 단일 다관능성 화합물뿐만 아니라 2개 이상의 동일하거나 상이한 다관능성 화합물의 조합물도 지칭하며, "하나의 반응성 기"는 단일 반응성 기, 반응성 기들의 조합물 등을 지칭한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 학술적 용어는 본 발명의 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 등가물인 임의의 방법 및 물질이 본 발명을 실시 또는 시험하는데 있어서 유용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본 발명을 설명하는데 특별히 중요한 특정 용어들을 이하에 정의한다.
본원에서 사용된 "상호반응하다" 및 "상호반응"이라는 용어는 공유 결합, 비-공유 결합, 또는 이들 둘다의 형성을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 공유결합의 형성으로부터 발생하는 분자간 가교 및 임의로 분자내 가교의 둘다를 포함하는 가교결합을 포함한다. 얽힘(entanglement)은 둘 이상의 반응성 기들 사이의 상호반응 후에 형성될 수 있는 비-공유 결합의 또다른 예이다. 두 반응성 기 사이의 공유결합은 직접 결합(이 경우, 반응성 기의 어떤 원자가 다른 반응성 기의 원자와 직접 결합함)이거나 또는 연결기를 통한 간접 결합일 수 있다. 비-공유 결합은 이온 (정전기) 결합, 수소 결합, 또는 소수성 분자 절편들(동일하거나 상이할 수 있음)의 회합을 포함한다. 가교된 매트릭스는 공유 결합 이외에도 그러한 분자간 및/또는 분자내 비-공유 결합을 포함하기도 한다.
중합체를 지칭하는 경우, "친수성" 및 "소수성"이라는 용어는 일반적으로 HLB 값, 즉 친수성 친지질성 밸런스 측면에서 정의된다. 높은 HLB 값은 친수성 화합물을 나타내며, 낮은 HLB 값은 소수성 화합물을 특성화한다. HLB 값은 당업계에 잘 알려져 있으며, 일반적으로 1 내지 18의 범위이다. 다관능성 화합물이 대체로 하나 이상의 친수성 성분을 함유하면 가교가능한 소수성 성분이 또한 존재할 수도 있지만, 바람직한 다관능성 화합물 코어는 친수성이다.
용어 "중합체"는 통상적인 의미로 사용되어 호모중합체, 블록 공중합체, 랜덤 공중합체, 및 그라프트 공중합체를 비롯하여 반복 단량체 단위로 이루어진 분자를 지칭할 뿐만 아니라, 반복 단량체 단위를 함유하는 것이 아닌 "다관능성"인, 즉 2개 이상의 관능기를 함유하는 의미로 "중합성"인 다관능성 소분자를 지칭한다. 따라서, "중합체"라는 용어가 사용되는 경우, 이관능성 및 다관능성 소분자가 포함되는 것으로 이해될 것이다. 이러한 잔기는 예를 들어 다음과 같은 것들을 포함한다: 이관능성 친전자체 디숙신이미딜 수베레이트 (DSS), 비스(술포숙신이미딜) 수베레이트 (BS3), 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트) (DSP), 비스(2-숙신이미도옥시-카르보닐옥시) 에틸 술폰 (BSOCOES), 3,3'-디티오비스(술포숙신이미딜프로피오네이트 (DTSSP); 및 이관능성 및 다관능성 친핵체 에틸렌디아민 (H2N-CH2-CH2-NH2), 테트라메틸렌 디아민 (H2N-[CH2]4-NH2), 펜타메틸렌 디아민 (카다베린) (H2N-[CH2]5-NH2), 헥사메틸렌 디아민 (H2N-[CH2]6-NH2), 보스(2-아미노에틸)아민 (HN-[CH2-CH2-NH2]2), 및 트리스(2-아미노에틸)아민 (N-[CH2-CH2-NH2]3), 및 이들의 티올 유사체. 본원에서 모든 적합한 중합체는 생체적합성 및 비-면역원성이다. 중합체는 분해가능하거나 또는 분해가능하지 않을 수 있다. 바람직한 양태에서, 중합체는 생체내에서 적어도 수개월의 기간 동안 본질적으로 분해되지 않을 것이다.
용어 "합성"은 "화학적으로 합성된" 중합체, 화합물 및 다른 물질을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 중의 합성 물질은 천연 발생 물질과 동일한 분자 구조를 가질 수 있지만, 본 발명의 조성물에 도입된 물질 그 자체는 실험실 또는 산업에서 화학적으로 합성된다. 또한, "합성" 물질은 반-합성 물질, 즉 천연 공급원으로부터 얻어진 천연 발생 물질을 어떤 방식으로 화학적으로 개질시킨 물질을 포함한다. 그러나, 본원에서 합성 물질은 일반적으로 순수한 합성 물질이며, 즉 합성 물질은 반-합성 물질도 아니고 천연 발생 물질과 동일한 구조를 갖지도 않는다.
용어 "유효량"은 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 조성물의 "조직 성장-촉진량"은 조직 성장을 검출가능한 정도로 자극하기 위해 필요한 양을 지칭한다. 여기서, 조직은 결합 조직, 골, 연골, 표피 및 진피, 혈액, 및 다른 조직을 포함한다. 유효량인 것으로 결정되는 실제량은 환자의 사이즈, 상태, 성별 및 연령과 같은 인자들에 따라 달라지며, 의료인에 의해 보다 쉽게 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "계내(in situ)"는 투여 부위에서의 계내를 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 환자 체내의 특정 부위, 예를 들어 증대를 요하는 부위에 주사되거나 또는 달리 말하면 적용되어 주사 부위에서 가교되도록 할 수 있다. 적합한 부위는 일반적으로, 골 복구를 위해 골 골절 부위에서 피부 지지물을 증대하기 위한 피내 또는 피하 영역, (예를 들어, 요실금 회복을 위해) 조임근을 증대하기 위한 조임근 조직 내, 조직 재성장을 촉진하기 위한 상처 또는 봉합부 내, 및 혈관 재성장을 촉진하기 위한 혈관 문합 내 또는 인접부일 것이다.
용어 "수성 매질"은 물을 함유하는 용액, 현탁액, 분산액, 콜로이드 등을 포함한다. 용어 "수성 환경"은 수성 매질을 함유하는 환경을 의미한다. 유사하게, 용어 "건조 환경"은 수성 매질을 함유하지 않는 환경을 의미한다.
용어 "활성 제제," "생물학적 활성제," "치료제," "약리 활성 제제," 및 "약물"은 본원에서 구별 없이 사용되며, 환자에게 투여하여 원하는 효과를 유도하기에 적합한 화학적 물질 또는 화합물을 지칭한다. 이들 용어는 치료에 효과적인 작용제 및 예방에 효과적인 작용제를 포함한다. 또한, 상기 화합물 또는 원하는 효과를 유도하는 구체적으로 언급된 부류의 화합물의 유도체 및 유사체가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성 제제," "생물학적 활성제," "치료제," "약리 활성 제제," 및 "약물"은 생체내에서 생물학적 효과를 발휘하는 유기 분자를 지칭한다. 이러한 논의를 위해, 용어 "생물학적 활성제"가 사용되는데, 이 용어의 사용으로 나머지 용어들의 적용이 배제되지는 않는다고 이해된다. 생물학적 활성제의 예로는 예를 들어 효소, 수용체 길항제 또는 아고니스트, 호르몬, 성장 인자, 자가 골수, 항생제, 항미생물제 및 항체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 활성제라는 용어는 또한 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있는 다양한 세포 유형 및 유전자를 포괄하는 의미이다. 생물학적 활성제의 다른 예로는 섬유증을 억제하는 것 및 섬유증을 촉진하는 것을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 생물학적 활성제는 조직과 기질 (예, 의료 장치 표면) 사이의 부착을 촉진할 수 있다.
"섬유증," "흉터형성," 또는 "섬유성 반응"은 상해 또는 의료적 개입에 대한 반응으로 섬유질 조직이 형성되는 것을 지칭한다. 섬유증 또는 흉터형성을 촉진하는 (본원에서 "유도하다," "자극하다," "유발하다" 등과 구별 없이 사용함) 치료제는 본원에서 "섬유증-유도제," "흉터형성제," "섬유화제," "부착-유도제" 등과 구별 없이 사용되며, 여기서 이들 작용제는 혈관형성의 유도 또는 촉진, 결합 조직 세포 (예, 섬유아세포, 평활근 세포, 혈관 평활근 세포)의 이동 또는 증식 자극, ECM 생산 유도 및/또는 조직 리모델링 촉진을 비롯하여 하나 이상의 메카니즘을 통해 그와 같이 작용한다. 섬유증 또는 흉터형성을 억제하는 치료제는 본원에서 "섬유증-억제제", "항-흉터형성제" 등으로 지칭되며, 여기서 이들 작용제는 혈관형성의 억제, 결합 조직 세포 (예, 섬유아세포, 평활근 세포, 혈관 평활근 세포)의 이동 또는 증식 억제, ECM 생산 감소 및/또는 조직 리모델링 억제를 비롯하여 하나 이상의 메카니즘을 통해 섬유증을 억제한다.
"경화"는 자극제가 조직에 국소적으로 적용되어 염증성 반응에 이어서 자극 부위에서 흉터 조직 형성을 초래하는 조직 반응을 지칭한다. 경화증을 유도 또는 촉진하는 제약 작용제를 "경화제(sclerosant)" 또는 "경화제(sclerosing agent)"라고 지칭한다. 경화제의 대표적인 예로는 에탄올, 디메틸 술폭시드, 계면활성제 (예, 트리톤(TRITON) X, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르 등), 수크로스, 염화나트륨, 덱스트로스, 글리세린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 폴리도카놀, 나트륨 테트라데실 술페이트, 나트륨 모르루에이트, 에탄올아민, 페놀, 사라핀 및 소트라데콜을 들 수 있다.
"항-미세소관 작용제"는, 예를 들어 중합의 방지 또는 안정화를 통해 미세소관의 기능을 손상시키는 임의의 단백질, 펩티드, 화학적, 또는 다른 분자를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 미세소관의 중합을 안정화하는 화합물을 본원에서는 "미세소관 안정화제"라고 지칭한다. 예를 들어, 스미스(Smith) 등의 문헌 [Cancer Lett 79(2):213-219, 1994] 및 무베리(Mooberry) 등의 문헌 [Cancer Lett. 96(2):261-266, 1995]에 기재된 검정법을 비롯한 매우 다양한 방법을 이용하여 특정 화합물의 항-미세소관 활성을 결정할 수 있다. 용어 "의료 장치," "이식물," "의학적 이식물" 등은 동의어로 사용되며, 하나 이상의 치료 또는 예방적 목적, 예를 들면 생리학적 기능의 복구, 질환 관련 증상의 완화, 치료제 전달 및/또는 손상 또는 질환에 걸린 장기 및 조직의 복구 또는 대체 또는 강화를 위해 환자의 체내에 부분 또는 전체가 배치되도록 설계되는 임의의 목적물을 지칭한다. 일반적으로는 생물학적으로 적합한 외인성 합성 물질 (예, 의료-등급의 스테인리스강, 티탄 및 다른 금속; 중합체, 예를 들면 폴리우레탄, 규소, PLA, PLGA 및 다른 물질)로 이루어지지만, 어떤 의료 장치 및 이식물은 동물 유래의 물질 (예, 온전한 동물 장기와 같은 "이종이식편"; 심장 판막과 같은 동물 조직; 천연 발생 또는 화학적으로 개질된 분자, 예를 들면 콜라겐, 하이알루론산, 단백질, 탄수화물 등), 인간 공여체 유래의 물질 (예, 온전한 장기와 같은 "동종이계이식물"; 골 이식편, 피부 이식편 등과 같은 조직), 또는 환자 자신 유래의 물질 (예, "자가이식편," 예를 들면 복재정맥 이식편, 피부 이식편, 건/인대/근육 이식편)을 포함한다.
분자 구조와 관련된 명명법에 대해서는, 하기 정의가 적용된다:
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 반드시 그러한 것은 아니지만 전형적으로는 탄소 원자 1개 내지 약 24개를 함유하는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실 등, 및 시클로알킬기, 예를 들면 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 지칭한다. 일반적으로, 반드시 그러한 것은 아니지만 본원에서 알킬기는 탄소 원자 1개 내지 약 12개를 함유한다. 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자 1개 내지 6개, 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 4개로 이루어진 알킬기를 의미한다. "치환된 알킬"은 1개 이상의 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. "알킬렌," "저급 알킬렌," 및 "치환된 알킬렌"은 각각 2가의 알킬, 저급 알킬, 및 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 특정하지 않는다면, 통상의 기, 예를 들면 메틸렌 또는 에틸렌 잔기에 연결되거나, 공유 결합되거나 또는 함께 융합되는 단일 방향족 고리 (모노시클릭) 또는 다중 방향족 고리를 함유하는 방향족 치환체를 지칭한다. 통상의 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 디페닐에테르에서와 같은 산소 원자, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소 원자일 수도 있다. 바람직한 아릴기는 하나의 방향족 고리 또는 2개의 융합 또는 연결된 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유한다. "치환된 아릴"은 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴 잔기를 지칭하며, 용어 "헤테로원자-함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 아릴을 지칭한다. 용어 "아릴렌" 및 "치환된 아릴렌"은 상기 정의된 바와 같이 2가의 아릴기 및 치환된 아릴기를 지칭한다.
"헤테로원자-함유 히드로카르빌기"에서와 같은 용어 "헤테로원자-함유"는 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 또는 규소로 대체된 분자 또는 분자 단편을 지칭한다.
"히드로카르빌"은 알킬기, 알케닐기, 아릴기 등과 같이 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 종을 비롯하여 탄소 원자 1개 내지 약 30개, 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 약 24개, 가장 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 약 12개를 함유하는 1가 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 용어 "저급 히드로카르빌"은 탄소 원자 1개 내지 6개, 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 4개로 된 히드로카르빌기를 의미한다. 용어 "히드로카르빌렌"은 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 종을 비롯하여 탄소 원자 1개 내지 약 30개, 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 약 24개, 가장 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 약 12개를 함유하는 2가 히드로카르빌 잔기를 의미한다. 용어 "저급 히드로카르빌렌"은 탄소 원자 1개 내지 6개, 바람직하게는 탄소 원자 1개 내지 4개로 된 히드로카르빌렌 기를 의미한다. "치환된 히드로카르빌"은 1개 이상의 치환기로 치환된 히드로카르빌을 지칭하며, 용어 "헤테로원자-함유 히드로카르빌" 및 "헤테로히드로카르빌"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 히드로카르빌을 지칭한다. 유사하게, "치환된 히드로카르빌렌"은 1개 이상의 치환기로 치환된 히드로카르빌렌을 지칭하며, 용어 "헤테로원자-함유 히드로카르빌렌" 및 "헤테로히드로카르빌렌"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 히드로카르빌렌을 지칭한다. 달리 나타내지 않는다면, "히드로카르빌"은 치환되지 않은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로원자-함유 히드로카르빌, 및 치환된 헤테로원자-함유 히드로카르빌을 지시한다. 달리 나타내지 않는다면, 용어 "히드로카르빌" 및 "히드로카르빌렌"은 각각 치환된 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌렌, 헤테로원자-함유 히드로카르빌 및 헤테로원자-함유 히드로카르빌렌, 및 치환된 헤테로원자-함유 히드로카르빌 및 치환된 헤테로원자-함유 히드로카르빌렌을 포함한다.
상기 기재된 정의의 일부에서 언급된 바와 같이 "치환된 히드로카르빌," "치환된 알킬" 등에서와 같은 "치환된"은, 히드로카르빌, 알킬 또는 다른 잔기에서 탄소 원자에 결합된 하나 이상의 수소 원자가 관능기, 예를 들면 알콕시, 히드록시, 할로, 니트로 등인 하나 이상의 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, 특정 분자 절편은 화합물의 유용성을 손상하지 않는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, "숙신이미딜"은 치환되지 않은 숙신이미딜, 및 고리 탄소 원자 상에서, 예를 들어 알콕시 치환체, 폴리에테르 치환체 등으로 치환된 술포숙신이미딜기 및 다른 숙신이미딜기를 포함하는 의미이다.
II . 성분
본 발명에 따라, 성분간 상호반응, 즉 가교하여 3차원 매트릭스를 형성할 수 있도록 선택된 반응성 기를 갖는 생체적합성이고 비-면역원성인 2종 이상의 성분을 함유하는 조성물이 제공된다. 각각의 성분은 반응성 기로 치환된 코어를 갖는다. 전형적으로, 조성물은 친핵성 기로 치환된 코어를 갖는 제1 성분 및 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는 제2 성분을 함유할 것이다. 또한, 본 발명은 2종 초과의 성분을 갖는 조성물을 포함하는데, 여기서 추가의 성분은 친핵성 또는 친전자성 기를 가질 수 있다.
반응성 기는 상기 성분들이 본질적으로는 건조 환경 중에서 비-반응성이도록 선택된다. 수성 환경에 노출시에, 성분들이 반응성으로 된 다음, 복수개의 성분들이 수성 환경 중에서 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성할 수 있다. 이러한 매트릭스는 바람직하게는 임의의 외부 에너지의 유입 없이, 예를 들어 실온 또는 약간 상승된 온도에서 형성된다.
본 발명의 조성물은 생물학적 시스템 및 조성물과 그로부터 형성된 3차원 매트릭스 사이의 접촉을 포함하는 용도에 특히 적합하다. 생물학적 시스템은 생물학적 조직일 수 있으며, 바람직한 실시양태에서는 살아있는 조직이다.
생성된 3차원 매트릭스는 다양한 경우에 유용하며, 특히 생체부착, 생물학적 활성제의 전달, 조직 증대, 조직 봉합, 혈관 봉합, 바늘 구멍 봉합, 지혈, 수술 절차 또는 상해 이후의 부착 방지 등과 같은 의료 용도를 위한 생합성물질로서 유용하다.
코어 및 반응성 기는 다음과 같은 특징들 중 하나 이상을 갖는 성분을 제공하도록 선택될 수 있다: 생체적합성, 비-면역원성, 투여 부위에서 임의의 독성, 염증성 또는 면역원성 반응을 잔류시키지 않음. 유사하게, 코어 및 반응성 기는 이들 특징들 중 하나 이상을 갖는 생성된 매트릭스를 제공하도록 선택될 수도 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조성물 성분상의 반응성 기는 수성 환경으로의 노출시에 즉시 또는 실질적으로 즉시 상호반응하기 시작하여 3차원 매트릭스를 형성시킨다. 용어 "실질적으로 즉시"는 5분 미만 이내, 바람직하게는 2분 미만 이내를 의미하며, 용어 "즉시"는 1분 미만 이내, 바람직하게는 30초 미만 이내를 의미한다. 전형적으로, 3차원 조성물은 약 30분 이내에 완전히 형성될 것이다.
한 실시양태에서, 성분 및 생성된 매트릭스는 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예를 들면 콜라게나제에 의한 효소 절단으로 처리되지 않으며, 따라서 생체내에서 쉽게 분해될 수 없다. 추가로, 조성물은 여러 특성, 예를 들어 압착 강도, 팽윤성, 점착성, 친수성, 광학 투명성 등을 개선시키는데 있어서 각각의 성분의 선택 및 양 측면에서 쉽게 조정될 수 있다.
본 발명의 균일한 건조 분말 조성물은 친핵성 기로 치환된 코어를 갖는 제1 성분 및 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는 제2 성분을 포함한다. 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 제1 성분 및 제2 성분이 건조 환경 중에서 혼합되는 경우에 서로 비-반응성이지만 수성 환경에 노출시에는 반응성으로 되어 이들 성분이 수성 환경 중에서 상호반응함으로써 3차원 매트릭스를 형성시킨다. 형성되는 3차원 매트릭스에서는, 제1 성분 및 제2 성분의 각각에 복수개의 반응성 기가 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 한 성분은 m개의 친핵성 기로 치환된 코어를 가지며 (이때, m≥2), 다른 성분은 n개의 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는다 (이때, n≥2이고, m+n>4).
따라서, 한 실시양태에서, 조성물은 하기 화학식 (I) 및 (II)의 성분을 갖는 것으로 기재될 수 있다:
<화학식 (I)>
[X-(L1)p]m-R
<화학식 (II)>
[Y-(L2)q]n-R'
상기 식에서,
m 및 n은 2 내지 12의 정수이며 m+n>4이고;
R 및 R'는 독립적으로 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 중합체, C2 -14 히드로카르빌, 및 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는 친핵성 기이고;
Y는 친전자성 기이고;
L1 및 L2는 연결기이며;
p 및 q는 0 또는 1의 정수이다.
p가 0인 경우에는 특정 친핵성 기가 코어 R에 직접 부착되지만, p가 1인 경우에는 특정 친핵성 기가 연결기 L을 통해 코어에 간접적으로 부착된다. 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 Y 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
임의의 추가 성분은 [Z-(L3)r]s-R''과 같은 화학식을 가질 것이며, 여기서 s는 2 내지 6의 정수이고, R''은 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 중합체, C2-14 히드로카르빌, 및 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌로부터 선택되고; Z는 친핵성 또는 친전자성 기이고; L3은 연결기이며; r은 0 또는 1의 정수이다.
화학식 (I) 및 (II)의 성분에서, 각각의 측쇄는 전형적으로 하나의 반응성 기를 갖지만, 본 발명은 측쇄가 하나 초과의 반응성 기를 함유할 수 있는 성분도 포함한다. 따라서, 예를 들어, 제1 성분은 하기 화학식 (I')을 가질 수 있다:
[X'-(L4)a-X''-(L5)b]c-R'''
상기 식에서,
a 및 b는 0 또는 1의 정수이고;
c는 2 내지 6의 정수이고;
R'''은 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 중합체, C2 -14 히드로카르빌, 및 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌로부터 선택되고;
X' 및 X''은 친전자성 기이고;
L4 및 L5는 연결기이고,
X' 및 X''은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 성분들은 시판되는 것이거나 또는 시판 물질로부터 당업계에 널리 공지된 기술에 의해 쉽게 합성된다.
1. 반응성 기
사용 전에는, 조성물을 성분이 사용될 때까지는 본질적으로 비-반응성이도록 보장하는 건조 환경에서 보관한다. 수성 환경에 노출시에, 성분의 반응성 기는 반응성이 되고 복수개의 성분들은 그 후에 상호반응하여 원하는 매트릭스를 형성할 것이다. 건조 조성물을 바람직하게는, 성분이 산소와 반응하지 않도록 불활성 대기하에서 보관한다.
일반적으로, 성분의 농도는 약 1 내지 50 중량％, 일반적으로는 약 2 내지 40 중량％일 것이다. 바람직한 농도는 성분의 유형 (즉, 분자 코어 및 반응성 기의 유형), 그의 분자량, 및 생성된 3차원 매트릭스의 최종 용도를 비롯한 수많은 인자에 좌우될 것이다. 예를 들어, 고농도의 성분을 사용하거나, 또는 고도로 관능화된 성분을 사용하는 것은 보다 단단하게 가교된 네트워크의 형성을 초래하여, 예를 들어 겔과 같은 보다 조밀하고 굳은 조성물을 생성한다. 일반적으로, 3차원 매트릭스의 기계적 성질은 매트릭스 (또는 매트릭스-형성 성분)가 적용될 조직의 기계적 성질과 유사해야 한다. 따라서, 매트릭스가 정형외과 분야에 사용될 경우에는, 겔 매트릭스가 예를 들어, 고체 겔(firm gel)과 같이 비교적 경질이어야 하지만; 매트릭스가 예를 들어, 조직 증대술과 같이 연조직에 사용될 경우에는 겔 매트릭스가 예를 들어, 연질 겔(soft gel)과 같이 비교적 연질이어야 한다.
반응성 기는 친핵성 치환 반응을 하거나 친핵성 첨가 반응을 하거나, 또는 두 반응 모두를 하는 친전자성 기 및 친핵성 기이다. 용어 "친전자성"은 친핵성 공격에 감수성이 있는 반응성 기, 즉 접근하는 친핵성 기와의 반응에 감수성이 있는 반응성 기를 지칭한다. 친전자성 기는 본원에서 양으로 하전되거나 전자가 결핍되어 있고, 전형적으로는 전자가 결핍되어 있다. 용어 "친핵성"은 전자가 풍부하고, 반응성 부위로서 작용하는 비공유 전자쌍을 가지며, 양으로 하전되거나 전자-결핍 부위와 반응하는 반응성 기를 지칭한다.
X는, 친전자성 기 Y와 또한 Z가 존재하고 친전자성일 경우에는 Z와의 반응이 일어날 수 있는 한, 실질적으로 임의의 친핵성 기일 수 있다. 유사하게, Y는, X와 또한 Z가 존재하고 친핵성일 경우에는 Z와의 반응이 일어날 수 있는 한, 실질적으 로 임의의 친전자성 기일 수 있다. 유일한 제한은 X와 Y (및 존재할 경우에는 Z)의 반응이 상당히 신속하고 임의의 외부 에너지, 예를 들면 열, 또는 잠재적으로 독성이거나 비-생분해성인 반응 촉매 또는 다른 화학적 시약을 유입할 필요 없이 수성 매질과의 혼합시 자동적으로 일어나야 한다는 점에서 실제적인 것이다. 또한 필수적이지는 않지만, 반응이 자외선 또는 다른 방사선을 필요로 하지 않고 일어나는 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, X와 Y (및 존재할 경우에는 Z)의 반응은 60분, 바람직하게는 30분 내에 완료된다. 가장 바람직하게는, 반응은 약 5분 내지 15분 이하 내에 일어난다.
X로서 적합한 친핵성 기의 예로는 -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -SH, -OH, -COOH, -C6H4-OH, -H, -PH2, -PHR1, -P(R1)2, -NH-NH2, -CO-NH-NH2, -C5H4N 등이 포함되나 (이때, R1은 히드로카르빌기이고 R1은 각각 동일하거나 상이할 수 있음), 이들로 한정되지는 않는다. R1은 전형적으로 알킬 또는 모노시클릭 아릴, 바람직하게 알킬, 가장 바람직하게는 저급 알킬이다. 또한 유기금속 잔기, 특히 카르바니온 공여체로서 작용하는 것들이 본 발명의 목적상 유용한 친핵성 기이다. 유기금속 잔기의 예로는 그리나르(Grignard) 관능기 -R2MgHal (이때, R2는 (치환 또는 비치환된) 탄소 원자이고, Hal은 할로, 전형적으로는 브로모, 요오도 또는 클로로, 바람직하게는 브로모임); 및 리튬-함유 관능기, 전형적으로는 알킬리튬기; 나트륨-함유 관능기가 포함된다.
당업자라면 특정 친핵성 기는 염기로 활성화되어 친전자성 기와 반응할 수 있어야 함을 알 것이다. 예를 들어, 다관능성 화합물에 친핵성 술피드릴기 및 히드록실기가 있을 경우에는, 화합물을 수성 염기와 혼합하여 양성자를 제거하고 친전자성 기와 반응할 수 있도록 -S- 또는 -O- 종을 제공해야 한다. 염기가 반응에 참여하는 것이 바람직하지 않다면, 비-친핵성 염기가 바람직하다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 완충 용액의 성분으로서 존재할 수 있다. 적합한 염기 및 상응하는 가교 반응이 본원에 기재되어 있다.
다관능성 화합물에 제공되는 친전자성 기는, 특정 친핵성 기와의 반응이 가능하도록 선택되어야 한다. 따라서, X 반응성 기가 아미노기일 경우에는, Y 기가 아미노기와 반응하도록 선택된다. 유사하게, X 반응성 기가 술피드릴 잔기일 경우에는, 상응하는 친전자성 기는 술피드릴-반응성 기 등이다. 일반적으로, Y로서 적합한 친전자성 기의 예로는 -CO-Cl, -(CO)-O-(CO)-R (이때, R은 알킬기임), -CH=CH-CH=O 및 -CH=CH-C(CH3)=O, 할로, -N=C=O, -N=C=S, -SO2CH=CH2, -O(CO)-C=CH2, -O(CO)-C(CH3)=CH2, -S-S-(C5H4N), -O(CO)-C(CH2CH3)=CH2, -CH=CH-C=NH, -COOH, -(CO)O-N(COCH2)2, -CHO, -(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH, 및 -N(COCH)2가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
X가 아미노 (일반적으로 반드시 1차 아미노일 필요는 없음)일 경우, Y에 존재하는 친전자성 기는 아민-반응성 기이다. 아민-반응성 기의 예로는 하기 기 또 는 이들의 라디칼을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다: (1) 시클릭 에스테르 및 "활성화된" 에스테르를 비롯한 카르복실산 에스테르; (2) 산 클로라이드기 (-CO-Cl); (3) 무수물 (-(CO)-O-(CO)-R, 이때 R은 알킬기임); (4) -CH=CH-CH=O 및 -CH=CH-C(CH3)=O와 같은 α,β-불포화 알데히드 및 케톤을 비롯한 케톤 및 알데히드; (5) 할로기; (6) 이소시아네이트기 (-N=C=O); (7) 티오이소시아네이토기 (-N=C=S); (8) 에폭시드; (9) 활성화된 히드록실기 (예, 카르보닐디이미다졸 또는 술포닐 클로라이드와 같은 통상의 활성화제로 활성화됨); 및 (10) 접합체 올레핀을 비롯한 올레핀, 예컨대 에텐술포닐 (-SO2CH=CH2) 및 아크릴레이트 (-O(CO)-C=CH2), 메타크릴레이트 (-O(CO)-C(CH3)=CH2), 에틸 아크릴레이트 (-O(CO)-C(CH2CH3)=CH2), 및 에틸렌이미노 (-CH=CH-C=NH)를 비롯한 유사 관능기.
한 실시양태에서, 아민-반응성 기는 1차 또는 2차 아민에 의한 친핵성 공격에 감수성이 있는 친전자성의 반응성 카르보닐기, 예를 들어 전술한 카르복실산 에스테르 및 알데히드와, 카르복실기 (-COOH)를 함유한다.
카르복실산기 자체는 친핵성 아민과의 반응에 감수성이 있지 않기 때문에, 카르복실산기 함유 성분은 아민-반응성이도록 활성화되어야 한다. 활성화는 다양한 방식으로 수행될 수 있지만, 종종 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 디시클로헥실우레아 (DHU)와 같은 탈수제의 존재하에서 적합한 히드록실-함유 화합물과의 반응을 포함한다. 예를 들어, 카르복실산은 DCC의 존재하에서 알콕시-치환된 N-히드록시-숙신이미드 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응하여 반응성 친전자 성 기인 N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 N-히드록시술포숙신이미드 에스테르를 각각 형성할 수 있다. 카르복실산은 또한 아실 클로라이드 (예, 아세틸 클로라이드)와 같은 아실 할라이드와의 반응에 의해 활성화되어 반응성 무수물 기를 제공할 수 있다. 추가 예에서, 카르복실산은 예를 들면, 교환 반응할 수 있는 티오닐 클로라이드 또는 아실 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드기로 전환될 수 있다. 상기 활성화 반응을 수행하는 데 사용되는 특정 시약 및 절차는 당업자에게 공지되어 있을 것이고 관련 도서 및 문헌에 기재되어 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 아민-반응성 기는 숙신이미딜 에스테르 (-O(CO)-N(COCH2)2), 술포숙신이미딜 에스테르 (-O(CO)-N(COCH2)2-S(O)2OH), 말레이미도 (-N(COCH)2), 에폭시, 이소시아네이토, 티오이소시아네이토, 및 에텐술포닐로부터 선택된다.
유사하게, X가 술피드릴일 경우, Y에 존재하는 친전자성 기는 술피드릴 잔기와 반응하는 기이다. 이러한 반응성 기에는 WO 00/62827 (Wallace et al.)에 기재된 바와 같이, 술피드릴기와의 반응시에 티오에스테르 연결기를 형성하는 것들이 포함된다. 상기 문헌에 상세히 설명된 것처럼, 술피드릴 반응성 기에는 혼합 무수물; 인의 에스테르 유도체; p-니트로페놀, p-니트로티오페놀 및 펜타플루오로페놀의 에스테르 유도체; N-히드록시프탈이미드 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르, 및 N-히드록시글루타르이미드 에스테르를 비롯한 치환된 히드록실아민의 에스테르; 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르; 3-히드록시-3,4-디히드로-벤조트리아진-4-온; 3-히드록시-3,4-디히드로-퀴나졸린-4-온; 카르보닐이미다졸 유도체; 산 클로라이드; 케텐; 및 이소시아네이트가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 술피드릴 반응성 기와 함께, 보조 시약 또한 결합 형성을 촉진하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들면 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드를 사용하여 술피드릴기의 카르복실-함유 기와의 커플링을 촉진할 수 있다.
티오에스테르 연결기를 형성하는 술피드릴 반응성 기 외에도, 다른 유형의 연결기를 형성하는 다양한 다른 술피드릴 반응성 관능기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 이미데이트 유도체를 함유하는 화합물은 술피드릴기와 이미도-티오에스테르 연결기를 형성한다. 별법으로, 술피드릴기와 디술피드 결합을 형성하는 술피드릴 반응성 기를 사용할 수 있으며, 이러한 기는 일반적으로 구조 -S-S-Ar (이때, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로방향족 잔기 또는 전자-끄는 잔기로 치환된 비-헤테로시클릭 방향족기로서, 예를 들면 4-피리디닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2-니트로-4-벤조산, 2-니트로-4-피리디닐 등일 수 있음)을 갖는다. 이러한 예에서, 보조 시약, 즉 과산화수소와 같은 온후한 산화제를 사용하여 디술피드 결합 형성을 촉진할 수 있다.
또다른 부류의 술피드릴 반응성 기는 술피드릴기와 티오에테르 결합을 형성한다. 이러한 기에는 특히, 말레이미도, 치환된 말레이미도, 할로알킬, 에폭시, 이미노, 및 아지리디노와 올레핀 (접합체 올레핀을 포함함), 예컨대 에텐술포닐, 에텐이미노, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 및 α,β-불포화 알데히드 및 케톤이 포함된다.
X가 -OH일 경우, 나머지 성분(들)의 친전자성 관능기는 히드록실기와 반응해야 한다. 히드록실기는, 카르복실산기에 대해 상기 기재한 바와 같이 활성화될 수 있거나, 또는 염기의 존재하에서 충분한 반응성을 갖는 친전자성 기, 예컨대 에폭시드기, 아지리딘기, 아실 할라이드, 무수물 등과 직접 반응할 수 있다.
X가 그리나르 관능기 또는 알킬리튬기와 같은 유기금속 친핵성 기일 경우, 이들과의 반응을 위한 적합한 친전자성 관능기는 예를 들어, 케톤 및 알데히드를 비롯한 카르보닐기를 함유하는 것들이다.
특정 관능기는 선택된 반응 파트너 및/또는 반응 조건에 따라, 친핵성 기 또는 친전자성 기로서 반응할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 카르복실산기는 상당한 강염기의 존재하에서 친핵성 기로서 작용할 수 있지만, 일반적으로는 카르보닐 탄소에서 친핵성 공격을 허용하고 그와 동시에 히드록실기가 접근하는 친핵성 기로 대체되는 것을 허용하는 친전자성 기로서 작용한다.
이러한 실시양태 및 다른 실시양태가 하기에 예시되고, 이때 다관능성 화합물에서 특정 친전자성 반응성 기와 특정 친핵성 반응성 기의 공유 결합시 생성되는 매트릭스 내 공유 연결기는 단지 예시로서 하기를 포함한다.
Figure 112006087961922-pct00001
균일한 건조 분말은 얇은 시트 또는 막으로 압축 성형될 수 있고, 그 후에 감마선 또는 e-빔 방사선조사를 사용하여 멸균될 수 있다. 생성된 건조 막 또는 시트는 원하는 크기로 절단되거나 보다 작은 크기의 미립자로 촙핑(chopped)될 수 있다.
2. 연결기
반응성 기는 코어에 직접 부착될 수 있거나, 또는 연결기 (보다 긴 연결기는 "쇄 연장제"라고도 함)를 통해 간접적으로 부착될 수 있다. 상기 화학식 (I) 및 (II)에서, 임의의 연결기는 L1 및 L2로 나타내고, 이때 연결기는 p 및 q가 1일 경우에 존재한다.
적합한 연결기는 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, WO 97/22371 (Rhee et al.) 참조). 연결기는 때때로 분자간의 직접적인 연결기의 형성과 관련있을 수 있는 입체 장애 문제를 회피하는 데 있어서 유용하다. 연결기는 부가적으로 다수의 다관능성 화합물을 함께 연결하여 보다 큰 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 연결기는 투여 및 그 결과로서의 겔 형성 후에 조성물의 분해 성질을 변화시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 연결기는 가수분해를 촉진하거나, 가수분해를 방해하거나, 효소 분해를 위한 부위를 제공하는 데 사용될 수 있다.
가수분해가능한 부위를 제공하는 연결기의 예로는, 특히 에스테르 연결기; 무수물 연결기, 예컨대 글루타레이트 및 숙시네이트의 도입에 의해 수득되는 것들; 오르토 에스테르 연결기; 오르토 카르보네이트 연결기, 예컨대 트리메틸렌 카르보네이트; 아미드 연결기; 포스포에스테르 연결기; α-히드록시산 연결기, 예컨대 락트산 및 글리콜산의 도입에 의해 수득되는 것들; 락톤-기재 연결기, 예컨대 카프롤락톤, 발레롤락톤, γ-부티롤락톤 및 p-디옥사논의 도입에 의해 수득되는 것들; 및 아미드 연결기, 예컨대 이량체, 올리고머, 또는 폴리(아미노산) 절편이 포함된다. 분해가능하지 않은 연결기의 예로는 숙신이미드, 프로피온산 및 카르복시메틸레이트 연결기가 포함된다 (예를 들어, WO 99/07417(Coury et al.) 참조). 효소 분해가능한 연결기의 예로는 콜라게나제에 의해 분해되는 Leu-Gly-Pro-Ala, 및 플라스민에 의해 분해되는 Gly-Pro-Lys가 포함된다.
연결기는 또한 다양한 반응성 기의 반응성을 증진시키거나 저해하기 위해 포함될 수 있다. 예를 들어, 술피드릴기의 1개 또는 2개의 탄소 내 전자-끄는 기는 친핵성 저하로 인해 커플링에서 그의 효과를 감소시키는 것으로 예상된다. 탄소-탄소 이중결합 및 카르보닐기 또한 이러한 효과를 가질 것이다. 반대로, 카르보닐기 (예, 글루타릴-N-히드록시숙신이미딜의 반응성 카르보닐)에 인접한 전자-끄는 기는 접근하는 친핵성 기에 대한 카르보닐 탄소의 반응성을 증가시킬 것이다. 반대로, 반응성 기에 인접한 입체적으로 부피가 큰 기는 반응성을 감소시키고, 그에 따라 입체 장애의 결과로서 커플링 속도를 저하시키는 데 사용될 수 있다.
특정 연결기 및 상응하는 화학식의 예를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112006087961922-pct00002
표 2에서, x는 일반적으로 1 내지 약 10이고, R2는 일반적으로 히드로카르빌, 전형적으로는 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 저급 알킬이고, R3은 히드로카르빌렌, 헤테로원자-함유 히드로카르빌렌, 치환된 히드로카르빌렌, 또는 치환된 헤테로원자-함유 히드로카르빌렌, 전형적으로는 알킬렌 또는 아릴렌 (다시, 임의로 치환되고/되거나 헤테로원자를 함유함), 바람직하게는 저급 알킬렌 (예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등), 페닐렌 또는 아미도알킬렌 (예, -(CO)-NH-CH2)이다.
연결기와 관련하여 고려되어야 하는 다른 일반적인 원리는 하기와 같다. 고분자량의 다관능성 화합물이 사용된다면, 20,000 몰중량 초과의 단편이 체내에서 재흡수 동안 생성되지 않도록 상기 기재한 생분해성 연결기를 갖는 것이 바람직할 것이다. 또한, 수 혼화성 및/또는 가용성을 촉진하기 위해, 충분한 전하 또는 친수성 기를 부가하는 것이 바람직할 수 있다. 친수성 기는, 원치않는 팽윤 또는 압축 강도의 바람직하지 않은 감소를 초래하지 않는 한, 공지된 화학적 합성법을 사용하여 쉽게 도입될 수 있다. 특히, 폴리알콕시 절편은 겔 강도를 약화시킬 수 있다.
3. 코어
각각의 성분의 "코어"는 반응성 기가 결합된 분자 구조로 구성된다. 분자 코어는 합성 중합체 및 천연 발생 중합체를 포함하는, 중합체일 수 있다. 중합체는 친수성, 소수성 또는 양친매성일 수 있다. 분자 코어는 또한 C2 -14 히드로카르빌 또는 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌과 같은 저분자량의 성분일 수 있다. 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 분자 코어는 합성 친수성 중합체이다.
A. 친수성 중합체
본원에서 사용되는 용어 "친수성 중합체"는 자연히 나타나는 평균 분자량 및 조성을 갖는 중합체를 지칭하거나, 또는 중합체가 온전히 "친수성"을 나타내도록 선택된다. 바람직한 중합체는, 중합체가 제약상 순수하거나 처리하여 제약상 순수해지도록, 고도로 순수하거나 고도로 순수한 상태로 정제된다. 대부분의 친수성 중합체는 수용액에서 수소결합을 형성하기 위해 이용가능한 충분한 산소 (또는 보다 덜 빈번하게 질소) 원자를 도입함으로써 수용성이 될 수 있다.
합성 친수성 중합체는 단독중합체, 블록 공중합체, 랜덤 공중합체, 또는 그라프트 공중합체일 수 있다. 또한, 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 분지형이라면, 최소 내지 고도 분지형, 덴드리머형, 과분지형, 또는 성상 중합체일 수 있다. 중합체는 중합체의 분자 구조 전체에 분포되거나 블록 공중합체에서처럼 단일 블록으로서 존재하는, 생분해성 절편 및 블록을 포함할 수 있다. 생분해성 절편은 분해되어 공유 결합을 파괴하는 것들이다. 전형적으로, 생분해성 절편은 물의 존재하에 가수분해되고/되거나 계내에서 효소 절단되는 절편이다. 생분해성 절편은 에스테르 연결기, 무수물 연결기, 오르토 에스테르 연결기, 오르토 카르보네이트 연결기, 아미드 연결기, 포스포네이트 연결기 등과 같은 작은 분자 절편으로 구성될 수 있다. 보다 큰 생분해성 "블록"은 일반적으로 친수성 중합체에 도입된 올리고머 또는 중합체 절편으로 구성될 것이다. 생분해성인 올리고머 및 중합체 절편의 예로는 폴리(아미노산) 절편, 폴리(오르토에스테르) 절편, 폴리(오르토카르보네이트) 절편 등이 포함된다.
본원에서 유용한 합성 친수성 중합체에는 폴리알킬렌 옥시드, 특히 블록 및 랜덤 공중합체를 비롯한, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 공중합체; 폴리올, 예컨대 글리세롤, 폴리글리세롤 (PG) 및 특히 고도 분지형 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜; 폴리(옥시알킬렌)-치환된 디올, 및 폴리(옥시알킬렌)-치환된 폴리올, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-폴리옥시에틸화된 글리세롤, 모노- 및 디-폴리옥시에틸화된 프로필렌 글리콜, 및 모노- 및 디-폴리옥시에틸화된 트리메틸렌 글리콜; 폴리옥시에틸화된 소르비톨, 폴리옥시에틸화된 글루코스; 폴리(아크릴산) 및 유사체 및 이들의 공중합체, 예컨대 폴리아크릴산 자체, 폴리메타크릴산, 폴리(히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(히드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬술폭시드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬술폭시드 아크릴레이트) 및 상기 중 임의의 것 및/또는 아미노에틸 아크릴레이트 및 모노-2-(아크릴옥시)-에틸 숙시네이트와 같은 또다른 아크릴레이트 종과의 공중합체; 폴리말레산; 폴리(아크릴아미드), 예컨대 폴리아크릴아미드 자체, 폴리(메타크릴아미드), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(N-이소프로필-아크릴아미드), 및 이들의 공중합체; 폴리(올레핀 알콜), 예컨대 폴리(비닐 알콜) 및 이들의 공중합체; 폴리(N-비닐 락탐), 예컨대 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(N-비닐 카프롤락탐), 및 이들의 공중합체; 폴리(메틸옥사졸린) 및 폴리(에틸옥사졸린)을 비롯한 폴리옥사졸린; 및 폴리비닐아민; 및 상기 중 임의의 것의 공중합체가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 중합체의 상기 목록은 배타적이지 않음이 강조되어야 하고, 당업자라면 다양한 다른 합성 친수성 중합체가 사용될 수 있음을 알 것이다.
당업자라면 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 중합체가 정확한 분자량으로 실제로 제조될 수 없으며, 본원에서 사용되는 용어 "분자량"이 당업계에서 통상 사용되는 임의의 주어진 샘플 중 수많은 분자의 중량 평균 분자량을 지칭하는 것임을 알 것이다. 따라서, PEG 2,000의 샘플은, 중량에 있어서 소정의 범위에 걸쳐서 한 분자가 다음 분자와 약간 상이한, 예를 들어 1,500 내지 2,500 달톤의 중량 범위에 있는 중합체 분자의 통계적 혼합물을 함유할 수 있다. 분자량 범위의 기재는 평균 분자량이 명시된 극한값 사이의 임의의 값일 수 있고, 상기 극한값 밖의 분자를 포함할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 약 800 내지 약 20,000의 분자량 범위는 약 800 이상 내지 약 20 kDa 이하의 평균 분자량을 나타낸다.
다른 적합한 합성 친수성 중합체에는 화학적으로 합성된 폴리펩티드, 특히 1차 아미노기를 함유하는 아미노산 (예, 리신) 및/또는 티올기를 함유하는 아미노산 (예, 시스테인)을 도입하여 합성된 폴리친핵성 폴리펩티드가 포함된다. 아미노산 리신 (145 MW)의 합성 제조된 중합체인 폴리(리신)이 특히 바람직하다. 약 870 내지 약 580,000의 분자량에 상응하는, 6개 내지 약 4,000개의 1차 아미노기를 갖는 폴리(리신)이 제조된다. 본 발명에서 사용하기 위한 폴리(리신)은 바람직하게는 약 1,000 내지 약 300,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 내지 약 100,000, 가장 바람직하게는 약 8,000 내지 약 15,000의 분자량을 갖는다. 다양한 분자량의 폴리(리신)은 페닌술라 래보러토리즈, 인크.(Peninsula Laboratories, Inc.; Belmont, California)로부터 시판된다.
다양한 상이한 합성 친수성 중합체가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있지만, 전술한 바와 같이 바람직한 합성 친수성 중합체는 PEG 및 PG, 특히 고도 분지형 PG이다. PEG는 독성, 항원성, 및 면역원성이 없기 때문에 (즉, 생체적합성임), 생물학적으로 활성인 분자의 변형에 광범위하게 사용되는 다양한 형태의 PEG가 광범위한 가용성을 가지며, 전형적으로 효소 활성 및/또는 펩티드의 배치를 방해하지 않도록 제제화될 수 있다. 특정 용도를 위한 특히 바람직한 합성 친수성 중합체는 약 100 내지 약 100,000의 분자량을 갖는 PEG이지만, 고도 분지형 PEG의 경우, 생분해성 부위가 모든 분해 생성물이 약 30,000 미만의 분자량을 가짐을 보장하도록 도입되는 한, 1,000,000까지, 또는 그 이상까지의 훨씬 고분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 그러나 대부분의 PEG의 경우, 바람직한 분자량은 약 1,000 내지 약 20,000이고, 보다 바람직하게는 약 7,500 내지 약 20,000이다. 가장 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 대략 10,000의 분자량을 갖는다.
천연 발생 친수성 중합체에는 콜라겐, 피브로넥틴, 알부민, 글로불린, 피브리노겐, 피브린 및 트롬빈과 같은 단백질 (콜라겐이 특히 비람직함); 폴리만누론산 및 폴리갈락투론산과 같은 카르복실화된 다당류; 아미노화된 다당류, 특히 글리코스아미노글리칸, 예를 들면 하이알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, B, 또는 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트 및 헤파린; 및 덱스트란 및 전분 유도체와 같은 활성화된 다당류가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 콜라겐 및 글리코스아미노글리칸이 본원에서 사용하기에 바람직한 천연 발생 친수성 중합체이다.
본원에서 사용되는 용어 "콜라겐"은 가공되거나, 그렇지 않으면 개질된 것들을 비롯하여 모든 형태의 콜라겐을 지칭한다. 따라서, 임의 공급원으로부터의 콜라겐이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있고, 예를 들어 콜라겐은 인간, 또는 소 또는 돼지 진피 및 인간 태반과 같은 다른 포유류 공급원으로부터 추출 및 정제될 수 있거나, 재조합되거나 그렇지 않으면 제조될 수 있다. 소 가죽으로부터의 용액 중 정제된, 실질적으로 비-항원성인 콜라겐의 제조가 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,428,022호 (Palefsky et al.)에 인간 태반으로부터 콜라겐의 추출 및 정제 방법이 개시되어 있고, 미국 특허 제5,667,839호 (Berg)에 트랜스제닉 암소를 비롯한 트랜스제닉 동물의 우유 중 재조합 인간 콜라겐의 제조 방법이 개시되어 있다. 효모 및 다른 세포주 중 비-트랜스제닉 재조합 콜라겐의 발현은 미국 특허 제6,413,742호 (Olsen et al.), 동 제6,428,978호 (Olsen et al.) 및 동 제6,653,450호 (Berg et al.)에 기재되어 있다.
제I형, 제II형, 제III형, 제IV형 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 임의 유형의 콜라겐이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있지만, 제I형이 일반적으로 바람직하다. 아텔로펩티드 또는 텔로펩티드-함유 콜라겐이 사용될 수 있지만, 소 콜라겐과 같은 소정의 공급원으로부터의 콜라겐이 사용될 경우, 아텔로펩티드 콜라겐은 텔로펩티드-함유 콜라겐과 비교하여 감소된 면역원성을 갖기 때문에 아텔로펩티드 콜라겐이 일반적으로 바람직하다.
열, 방사선조사 또는 화학적 가교제와 같은 방법에 의해 미리 가교되지 않은 콜라겐이 본 발명에서 사용하기에 바람직하지만, 미리 가교된 콜라겐이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 콜라겐은 일반적으로 수성 현탁액 중 약 20 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 바람직하게는 약 30 mg/ml 내지 약 90 mg/ml 농도를 갖지만, 반드시 그렇지는 않다. 천연 콜라겐이 바람직하지만, 통상 젤라틴으로 알려져 있는 변성 콜라겐 또한 사용될 수 있다. 젤라틴은 콜라겐보다 더 신속하게 분해가능하다는 이점을 부가할 수 있다.
비-원섬유 콜라겐이 일반적으로 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직하지만, 원섬유 콜라겐 또한 사용될 수 있다. 용어 "비-원섬유 콜라겐"은 실질적으로 비-원섬유 형태인 개질되거나 개질되지 않은 콜라겐 물질, 즉 섬유를 형성할 정도로 다른 콜라겐 분자와 단단히 회합하지 않은 분자 콜라겐을 지칭한다. 전형적으로, 비-원섬유 콜라겐의 용액은 원섬유 콜라겐 용액보다 더 투명하다. 천연 형태에서 비-원섬유 (또는 미세원섬유)인 콜라겐 유형에는 제IV형, 제VI형 및 제VII형이 포함된다.
중성 pH에서 비-원섬유 형태인 화학적으로 개질된 콜라겐에는 숙시닐화된 콜라겐 및 메틸화된 콜라겐이 포함되며, 이들 둘 모두 미국 특허 제4,164,559호 (Miyata et al.)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응성 아민기를 함유하는, 메틸화된 콜라겐이 본 발명의 조성물 중 바람직한 친핵성-함유 성분이다. 또다른 측면에서, 메틸화된 콜라겐은 본 발명의 매트릭스-형성 반응에서 제1 및 제2 성분 이외에 존재하는 성분이다. 메틸화된 콜라겐은 예를 들어, 미국 특허 제5,614,587호 (Rhee et al.)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 콜라겐은 1종 이상의 섬유 분해제를 첨가함으로써 비-원섬유로 될 수 있는 원섬유 형태로 발생할 수 있다. 섬유 분해제는 상기 기재한 바와 같이, 콜라겐을 pH 7에서 실질적으로 비-원섬유이도록 하기에 충분한 양으로 존재해야 한다. 본 발명에서 사용하기 위한 섬유 분해제에는 다양한 생체적합성 알콜, 아미노산, 무기염, 및 탄수화물이 포함되나, 이들로 한정되지는 않으며, 생체적합성 알콜이 특히 바람직하다. 바람직한 생체적합성 알콜에는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 에탄올, 메탄올, 및 이소프로판올과 같은 비-생체적합성 알콜은, 이들을 투여한 환자 신체에서의 잠재적인 유해성 때문에 본 발명에서 사용하기에는 바람직하지 않다. 바람직한 아미노산에는 아르기닌이 포함된다. 바람직한 무기염에는 염화나트륨 및 염화칼륨이 포함된다. 수크로스를 비롯한 다양한 당과 같은 탄수화물이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있지만, 이들은 생체내에서 세포독성 효과가 있을 수 있기 때문에 다른 유형의 섬유 분해제로서 바람직하지 않다.
원섬유 콜라겐은 본 발명의 조성물에 사용하기에 덜 바람직하지만, 미국 특허 제5,614,587호 (Rhee et al.)에 개시된 바와 같이, 원섬유 콜라겐, 또는 비-원섬유 및 원섬유 콜라겐의 혼합물은 생체내에서 장기간의 지속성을 목적으로 하는 부착성 조성물에 사용하기에 바람직할 수 있다.
B. 소수성 중합체
성분의 코어는 또한 저분자량의 다관능성 종을 비롯한 소수성 중합체를 포함할 수 있지만, 대부분의 용도에 대해서 친수성 중합체가 바람직하다. 일반적으로, 본원에서 "소수성 중합체"는 비교적 적은 비율의 산소 및/또는 질소 원자를 함유한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 소수성 중합체는 일반적으로 약 14개 이하의 탄소를 갖는 탄소 쇄를 갖는다. 14개의 탄소보다 실질적으로 긴 탄소 쇄를 갖는 중합체는 수용액에서 매우 불량한 가용성을 갖고, 그에 따라 다중 친핵성 기를 함유하는 합성 중합체의 수용액과 혼합할 경우 매우 장시간의 반응 시간을 갖는다. 따라서, 단쇄 올리고머의 사용으로 반응 동안의 가용성-관련 문제를 회피할 수 있다. 폴리락트산 및 폴리글리콜산이 특히 적합한 소수성 중합체의 두가지 예이다.
C. 양친매성 중합체
일반적으로, 양친매성 중합체는 친수성 부분 및 소수성 (또는 친지성) 부분을 갖는다. 친수성 부분이 코어의 한 말단에 존재하고 소수성 부분이 그 반대 말단에 존재할 수 있거나, 친수성 및 소수성 부분이 랜덤하게 분포될 수 있거나 (랜덤 공중합체), 연속적으로 또는 그라프트 (블록 공중합체) 형태로 분포되어 성분의 양친매성 중합체 코어를 형성할 수 있다. 친수성 및 소수성 부분은 전술한 임의의 친수성 및 소수성 중합체를 포함할 수 있다.
별법으로, 양친매성 중합체 코어는 소수성 잔기로 개질된 친수성 중합체(예, 알킬화된 PEG 또는 1종 이상의 지방쇄로 개질된 친수성 중합체), 또는 친수성 잔기로 개질된 소수성 중합체 (예, 폴리에틸렌 글리콜화된 인지질과 같은 "PEG화된" 인지질)일 수 있다.
D. 저분자량 성분
전술한 바와 같이, 성분의 분자 코어는 또한 본원에서 C2 -14 히드로카르빌 또는 N, O, S 및 이들의 조합으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌로 정의된, 저분자량 화합물일 수 있다. 이러한 분자 코어는 본원에 기재된 임의의 반응성 기로 치환될 수 있다.
알칸이 적합한 C2 -14 히드로카르빌 분자 코어이다. 친핵성 1차 아미노기 및 Y 친전자성 기로 치환되는, 알칸의 예로는 에틸렌아민 (H2N-CH2CH2-Y), 테트라메틸렌아민 (H2N-(CH4)-Y), 펜타메틸렌아민 (H2N-(CH5)-Y), 및 헥사메틸렌아민 (H2N-(CH6)-Y)가 포함된다.
저분자량 디올 및 폴리올 또한 적합한 C2 -14 히드로카르빌이고, 트리메틸올프로판, 디(트리메틸올프로판), 펜타에티트리톨, 및 디글리세롤이 포함된다. 다중산 또한 적합한 C2 -14 히드로카르빌이고, 트리메틸올프로판-기재 트리카르복실산, 디(트리메틸올프로판)-기재 테트라카르복실산, 헵탄이산, 옥탄이산 (수베린산) 및 헥사데칸이산 (탑신산)이 포함된다.
저분자량의 디- 및 폴리-친전자체는 적합한 헤테로원자-함유 C2 -14 히드로카르빌 분자 코어이다. 이들의 예로는 디숙신이미딜 수베레이트 (DSS), 비스(술포숙신이미딜) 수베레이트 (BS3), 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트) (DSP), 비스(2-숙신이미도옥시카르보닐옥시) 에틸 술폰 (BSOCOES), 및 3,3'-디티오비스(술포숙신이미딜프로피오네이트 (DTSPP), 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함된다. 복수개의 아크릴레이트 잔기를 포함하는 저분자량 물질이 본 발명의 한 측면에 포함된다. 복수개의 티올기를 포함하는 저분자량 물질이 본 발명의 또다른 측면에 포함된다.
4. 제조법
성분은 원하는 관능기, 즉 가교될 수 있는 친핵성 기 또는 친전자성 기로 관능화된, 저분자량의 코어 또는 친수성, 소수성 또는 양친매성 중합체 코어를 함유하여 쉽게 합성된다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 코어를 갖는 제1 및 제2 성분의 제조가 하기 및 실시예에서 논의되지만, 하기 논의는 예시를 목적으로 하며 유사한 기술이 다른 중합체와 함께 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
우선 PEG와 관련하여, 다양한 관능화된 PEG가 단백질 변형 (문헌 [Abuchowski et al., Enzymes as Drugs, John Wiley ＆ Sons: New York, N.Y. (1981) pp. 367-383]; 및 문헌 [Dreborg et al. (1990) Crit . Rev . Therap . Drug Carrier Syst. 6:315] 참조), 펩티드 화학 (문헌 [Mutter et al., The Peptides, Academic: New York, N.Y. 2:285-332]; 및 문헌 [Zalipsky et al. (1987) Int . J. Peptide Protein Res . 30:740] 참조), 및 중합체 약물의 합성 (문헌 [Zalipsky et al. (1983) Eur . Polym . J. 19: 1177]; 및 문헌 [Ouchi et al. (1987) J. Macromol. Sci . Chem . A24:1011] 참조)과 같은 분야에서 효과적으로 사용되어 왔다.
다관능화된 PEG를 비롯한, 관능화된 형태의 PEG는 시판되고 있으며, 또한 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Chapter 22 of Poly(ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. Milton Harris, ed., Plenum Press, NY (1992)] 참조).
다관능화된 형태의 PEG가 특히 관심의 대상이며, PEG 숙신이미딜 글루타레이트, PEG 숙신이미딜 프로피오네이트, 숙신이미딜 부틸레이트, PEG 숙신이미딜 아세테이트, PEG 숙신이미딜 숙신아미드, PEG 숙신이미딜 카르보네이트, PEG 프로피온알데히드, PEG 글리시딜 에테르, PEG-이소시아네이트, 및 PEG-비닐술폰이 포함된다. 다수의 이러한 형태의 PEG가 미국 특허 제5,328,955호 및 동 제6,534,591호 (모두 Rhee et al.)에 기재되어 있다. 유사하게, 다양한 형태의 다중-아미노 PEG가 PEG 샵 (PEG Shop; 선바이오(SunBio)의 한국 지부; www.sunbio.com), 니뽄 오일 및 팻츠(Nippon Oil and Fats; Yebisu Garden Place Tower, 20-3 Ebisu 4-chome, Shibuya-ku, Tokyo), 넥타르 테라퓨틱스 (Nektar Therapeutics; San Carlos, California, 구(舊) 쉐어워터 폴리머즈(Shearwater Polymers; Huntsville, Alabama)) 및 헌츠맨즈 퍼포먼스 케미컬즈 그룹 (Huntsman's Performance Chemicals Group; Houston, Texas)과 같은 공급원으로부터 상품명 제프아민(Jeffamine)® 폴리옥시알킬렌아민으로 시판되고 있다. 본 발명에서 유용한 다중-아미노 PEG에는 분자당 2개 및 3개의 1차 아미노기를 함유하는, 제프아민 디아민 ("D" 계열) 및 트리아민 ("T" 계열)이 포함된다. 유사한 폴리(술피드릴) PEG 또한 예를 들어, 펜타에리트리톨 폴리(에틸렌 글리콜)에테르 테트라-술피드릴 (분자량 10,000) 형태로 넥타르 테라퓨틱스로부터 입수가능하다.
말단 히드록실기를 반응성 에스테르로 전환시키기 위한 숙신이미딜기와의 반응은 1차 아민, 티올 및 히드록실기와 같은 친핵성 기와의 반응에 적합한 친전자성 기를 갖는 코어를 제조하는 한 기술이다. 히드록실기로 전환시키기 위한 다른 작용제에는 카르보닐디이미다졸 및 술포닐 클로라이드가 포함되지만, 본원에서 논의된 바와 같이 다양한 친전자성 기가 상응하는 친핵성 기와의 반응을 위해 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 친전자성 기의 예로는 산 클로라이드기; 무수물, 케톤, 알데히드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에폭시드, 및 접합체 올레핀을 비롯한 올레핀, 예컨대 에텐술포닐 (-SO2CH=CH2) 및 유사 관능기가 포함된다.
III . 조성물
본 발명의 성분은 제약 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용가능한 담체 또한 포함될 수 있다.
매트릭스 강도를 증진시키기 위해, 일반적으로 조성물에 "인장 강도 증진제"를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 인장 강도 증진제는 바람직하게는 유리 전이 온도가 통상 37℃를 초과하는, 미크론-크기, 바람직하게는 직경이 5 내지 40 미크론이고 길이가 20 내지 5000 미크론인 고 인장 강도의 섬유를 포함한다.
본 발명의 다관능성 화합물과 함께 사용하기에 적합한 인장 강도 증진제에는, 특히 콜라겐 섬유, 합성 중합체 섬유, 및 다른 유기 인장 강도 증진제 및 무기 인장 강도 증진제가 포함된다. 합성 중합체 섬유는 분해성 또는 비-분해성일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 합성 중합체 섬유는 분해가능하다. 이러한 분해가능한 중합체 섬유는 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리(오르토 에스테르), 폴리(무수물), 폴리(포스파진), 폴리(우레탄), 폴리(카르보네이트) 및 폴리(디옥사논)과 이들의 공중합체 및 블렌드를 포함할 수 있다. 특히 유용한 인장 강도 증진제는 비크릴(Vicryl)® (글리콜리드 및 락티드의 90:10 공중합체)이다. 보다 넓은 범주의 "충전제"의 일부인, 인장 강도 증진제를 사용하는 것은 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 과산화물로 가교될 경우 실리콘 검(silicone gum)은 단지 약 34 N/cm2 정도의 인장 강도를 갖는 약한 겔이다. 보강 충전제와 적합하게 제형화될 경우, 이들 검의 인장 강도는 50배 정도로 증가할 수 있다 (문헌 [Lichtenwalner et al., Eds., Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 12, p. 535, John Wiley, New York, 1970]). 적합한 인장 강도 증진제는 본래 높은 인장 강도를 갖는 것들이고 또한 공유 또는 비-공유 결합에 의해 3차원 매트릭스와 상호작용할 수 있다. 인장 강도 증진제는 인장 지지체를 제공하기 위해 기계적으로 또는 공유적으로 매트릭스와 결합해야 한다. 폴리글리콜리드 재흡수성 접합체의 인장 강도는 대략 89,000 N/cm2이고; 콜라겐 섬유의 인장 강도는 5000 내지 10,000 N/cm2이다 (문헌 [Tsuruta and Hayashi, Eds., Biomedical Applications of Polymeric Materials, CRC Press, Boca Raton, Fla., 1993]).
상기 성분들은 또한 투여 후에 각각 X-선 또는 19F-MRI를 통한 조성물의 시각화를 보조하기 위해 요오드, 수용성 요오도 유도체, 또는 황산바륨, 또는 불소와 같은 다양한 영상화제를 함유하여 제조될 수 있다.
하기 논의되는 조직 부착에 사용하기 위해, 또한 알부민, 피브린 또는 피브리노겐과 같은 단백질을 다관능성 화합물에 도입하여 세포 부착을 촉진하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 카르복시메틸셀룰로스와 같은 히드로콜로이드를 도입하는 것이 조직 부착 및/또는 팽윤을 촉진할 수 있다.
가교가능한 조성물은
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 1차 아민기를 포함하는 아미노산 및 티올기를 포함하는 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 추가로 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 및 모든 m은 동일함.
한 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 리신이다. 본 실시양태에서는, 하기 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 및 모든 m은 동일함.
또다른 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 시스테인이다. 본 실시양태에서는, 하기 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 및 모든 m은 동일함.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함하는 가교가능한 조성물로 구성될 수 있으며, 여기서 제1 성분은 1차 아민기를 포함하는 아미노산 및 티올기를 포함하는 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 추가로 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 및 모든 m은 동일함.
한 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 리신이다. 본 실시양태에서는, 하기 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 및 모든 m은 동일함.
또다른 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 시스테인이다. 본 실시양태에서는, 하기 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 및 모든 m은 동일함.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 1차 아민기를 포함하는 아미노산 및 티올기를 포함하는 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 추가로 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 사관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜임, 및 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 성상-분지형 폴리에틸렌 글리콜임.
한 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 리신이다. 본 실시양태에서는, 하기 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 사관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜이거나 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 성상-분지형 폴리에틸렌 글리콜임.
또다른 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 잔기는 시스테인이다. 본 실시양태에서는, 하기 중 임의의 것이 바람직하다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 사관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜이거나 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 성상-분지형 폴리에틸렌 글리콜임.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 리신 및 시스테인으로 구성된 군에서 선택된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 제1 성분은 3개의 리신 잔기로 구성됨, 및 제1 성분은 3개의 시스테인 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 2개 이상의 리신 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 리신 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 리신 잔기로 구성되고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 리신 잔기로 구성됨.
본 발명의 또다른 측면은
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함하며, 여기서 제1 성분은 2개 이상의 시스테인 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성되는, 가교가능한 조성물에 관한 것이다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 시스테인 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 시스테인 잔기로 구성되고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기임, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 시스테인 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 리신 및 시스테인으로 구성된 군에서 선택된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 제1 성분은 3개의 리신 잔기로 구성됨, 및 제1 성분은 3개의 시스테인 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 2개 이상의 리신 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 제1 성분은 3개의 리신 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 리신 잔기로 구성되고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 리신 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2); 및
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 2개 이상의 시스테인 잔기를 포함하고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 시스테인 잔기로 구성됨.
가교가능한 조성물은 또한
(a) m개의 친핵성 기를 갖는 제1 가교가능한 성분 (이때, m≥2);
(b) m개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 n개의 친전자성 기를 갖는 제2 가교가능한 성분 (이때, n≥2이고, m+n≥5)
을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 성분은 시스테인 잔기로 구성되고, 제2 성분은 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하며, 친전자성 기는 숙신이미딜 잔기이고, 제1 및 제2 가교가능한 성분 각각은 생체적합성이고 합성된 것이며 비-면역원성이고, 조성물의 가교로 생체적합성이고 비-면역원성인 가교된 매트릭스가 생성된다.
하기 중 임의의 것이 바로 위에서 기재한 가교가능한 조성물의 바람직한 실시양태이다: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, 모든 n은 동일함, 모든 m은 동일함, 및 제1 성분은 3개의 시스테인 잔기로 구성됨.
IV . 투여 및 3차원 매트릭스의 형성
본 발명은 또한 계내 치유 조성물의 제제화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 반응성 기들간의 반응의 지연된 활성화/유발/개시로 일정하고 균일한 강도로 치유용 조성물을 제조하는 것을 포함한다,
조성물은 성분들이 수성 환경에서 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성하기 전에, 형성하는 동안 또는 형성한 후에 투여될 수 있다. 하기에 더욱 상세히 논의되는, 조직 증대와 같은 특정 용도는 매트릭스가 투여 전에 형성될 필요가 있지만, 조직 부착과 같은 다른 용도는, 상호반응이 "평형"에 도달하기 전에 조성물을 투여할 필요가 있다. 상호반응이 평형에 도달하는 시점은 조성물이 더이상 점착성 또는 끈적거리는 촉감이 느껴지지 않는 시점으로 본원에서 정의된다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 화합물의 개별 반응성 기가 투여 부위에서 최초로 수성 환경에 노출되거나 투여 직전에 노출되는 방식으로 투여 부위에 전달된다. 따라서, 조성물은 바람직하게는 조성물이, 화합물이 본질적으로 비-반응성인 건조 환경에서 전달되도록 하는 장치를 사용하여 투여 부위에 전달된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 3차원 매트릭스는
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계;
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 상기 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(c) 3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계에 의해 형성된다. 전형적으로, 매트릭스는 예를 들어, 임의의 외부 에너지의 유입 없이 중합에 의해 형성된다.
조성물의 제1 성분 및 제2 성분은 전형적으로, 혼합물 중 친핵성 기의 수가 혼합물 중 친전자성 기의 수와 대략 동일한 양으로 배합된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대략"은 친핵성 기의 몰:친전자성 기의 몰의 비율이 2:1 내지 1:2인 것을 지칭한다. 친핵성 기의 몰:친전자성 기의 몰의 비율이 1:1인 것이 일반적으로 바람직하다.
제1 성분 및 제2 성분은 함께 배합되어 균일한 건조 분말을 형성한다. 그 후에 상기 분말을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 완충 용액과 배합하여 균일한 산성 수용액을 형성하고, 상기 용액을 그 후에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 완충 용액과 배합하여 반응성 용액을 형성한다. 예를 들어, 건조 분말 0.375 g을 산 완충액 0.75 g과 배합하여, 혼합 후에 균일 용액을 제공하고, 상기 용액을 염기성 완충액 1.1 g과 배합하여 실질적으로 즉시 3차원 매트릭스를 형성하는 반응성 혼합물을 제공한다.
1. 완충액
완충액은 수성이고, 임의의 제약상 허용가능한 염기성 또는 산성 조성물일 수 있다. 용어 "완충액"은 일반적으로 본 발명의 조성물에서 완충 효과 (즉, 산 또는 염기의 첨가시 pH 변화에 대한 저항성)를 제공하는 기능을 할 수 있거나 할 수 없는 산성 또는 염기성 수용액을 지칭하는 것을 사용된다.
pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 산성 완충액으로 시트르산, 염산, 인산, 황산, AMPSO (3-[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]2-히드록시-프로판-술폰산), 아세트산 및 락트산의 용액, 및 이들의 조합물을 예시하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 산성 완충액은 시트르산, 염산, 인산 및 황산의 용액, 및 이들의 조합물이다.
정확한 산성화제에 관계없이, 산성 완충액은 제1 성분상에 존재하는 친핵성 기의 반응성이 지연되도록 하는 pH를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일반적으로 티올기의 친핵성을 지연시키는데 pH 2.1이 충분하다. 전형적으로, 제1 성분이 친핵성 기로서 아민기를 함유하는 경우에는, 보다 낮은 pH가 바람직하다. 일반적으로, 산성 완충액은 제1 성분의 일부로서 존재하는 친핵성 기와 접촉할 때 이들 친핵성 기가 비교적 비-친핵성이 되게 하는 산성 용액이다.
예시적인 산성 완충액은 농도가 약 6.3 mM이고 pH 범위가 2.1 내지 2.3인 염산 용액이다. 이 완충액은 진한 염산과 물을 합하여, 즉 진한 염산을 물로 희석하여 제조할 수 있다. 유사하게, 이 완충액 A는 또한 편리하게는 진한 염산 1.23 g을 2 ℓ 부피로 희석하거나, 진한 염산 1.84 g을 3 ℓ 부피로 희석하거나, 진한 염산 2.45 g을 4 ℓ 부피로 희석하거나, 진한 염산 3.07 g을 5 ℓ 부피로 희석하거나, 진한 염산 3.68 g을 6 ℓ 부피로 희석함으로써 제조할 수 있다. 안정성의 이유로, 진한 산을 물에 첨가하는 것이 바람직하다.
pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 염기성 완충액으로는 글루타메이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 카르보네이트염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산나트륨 일수화물 및 중탄산나트륨), 보레이트, 포스페이트 및 포스페이트염 (예를 들어, 일염기성 인산나트륨 일수화물 및 이염기성 인산나트륨)의 용액, 및 이들의 조합물이 예시되나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 염기성 완충액은 카르보네이트염, 포스페이트염의 용액, 및 이들의 조합물이다.
일반적으로, 염기성 완충액은 제1 및 제2 성분과 산 완충액의 균일 용액에 첨가하였을 때 산성 완충액의 효과를 중화시켜 제1 성분의 친핵성 기가 이들의 친핵 특성을 회복하여 (이는 산성 완충액의 작용에 의해 가려졌음), 친핵성 기가 제2 성분의 친전자성 기와 상호반응하게 하는 수용액이다.
예시적인 염기성 완충액은 카르보네이트 및 포스페이트염의 수용액이다. 이 완충액은 염기 용액과 염 용액을 합함으로써 제조될 수 있다. 염 용액은 일염기성 인산나트륨 일수화물 34.7 g, 탄산나트륨 일수화물 49.3 g, 및 충분한 물을 합하여 2 ℓ 부피의 용액을 제공함으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 6 ℓ 용액은 일염기성 인산나트륨 일수화물 104.0 g, 탄산나트륨 일수화물 147.94 g, 및 충분한 물을 합하여 6 ℓ의 염 용액을 제공함으로써 제조될 수 있다. 염기성 완충액은 수산화나트륨 7.2 g과 물 180.0 g을 합하여 제조할 수 있다. 염기성 완충액은 전형적으로 필요한 염기 용액을 염 용액에 첨가하여, 궁극적으로 원하는 pH, 예를 들어, pH 9.65 내지 9.75의 혼합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
일반적으로, 염기성 완충액에 존재하는 염기성 종은 산성 완충액에 의해 제공된 산성을 중화시키기에 충분히 염기성이어야 하지만, 그 자체가 친핵성이 아니어서 실질적으로 제2 성분의 친전자성 기와 반응하지 않아야 한다. 이러한 이유로, 비교적 "약한" 염기, 예컨대 카르보네이트 및 포스페이트가 본 발명의 이 실시양태에서 바람직하다.
본 발명의 3차원 매트릭스의 제조를 설명하기 위해, 제1 성분 (예를 들어, 4개의 친핵성 티올기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 코어, 예컨대 펜타에리트리톨 테트라키스[머캅토에틸 폴리(옥시에틸렌) 에테르] ("HS-PEG"), 알드리치 케미컬 코.(Aldrich Chemical Co.), 위스콘신주 밀워키 소재)과 제2 성분 (예를 들어, 4개의 친전자성 N-히드록시숙신이미드기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 코어, 예컨대 펜타에리트리톨 테트라키스[1-(1'-옥소-5-숙시미딜펜타노에이트)-2-폴리(옥시에틸렌) 에테르] ("NHS-PEG," 10,000 MW), 알드리치 케미컬 코.)의 혼합물과, 제1 산성 완충액 (예를 들어 산 용액, 예를 들어 묽은 염산 용액)을 합하여, 균일 용액을 형성할 수 있다. 이 균일 용액을 제2 염기성 완충액 (예를 들어, 염기성 용액, 예를 들어, 포스페이트 및 카르보네이트염을 함유하는 수용액)과 혼합하고, 이 때 제1 성분 및 제2 성분이 실질적으로 서로 즉시 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성한다.
2. 전달 시스템
A. 다중-구획 장치
균일한 건조 분말 조성물 및 두가지 완충액을 위한 적합한 전달 시스템은 하나 이상의 구획이 분말을 함유하고, 하나 이상의 구획이 수성 환경을 제공하기 위해 필요한 완충액을 함유하여, 조성물이 구획을 떠날 때 수성 환경에 노출되는 다중-구획 장치를 포함할 수 있다. 다성분 조직 봉합제/지혈제의 전달을 위해 조작된 여러 장치는 당업계에 널리 공지되어 있고, 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 별법으로, 조성물을 임의 유형의 제어가능한 압출 시스템을 이용하여 전달하거나, 건조 분말로서 투여 부위에서 수성 환경에 노출되는 형태로 전달될 수 있다.
균일한 건조 분말 조성물 및 두가지 완충액은 편리하게는 각각의 세 성분 (건조 분말, 산성 완충액 및 염기성 완충액)을 개개의 실린지 배럴에 넣어서 무균 상태하에 형성할 수 있다. 예를 들어, 조성물, 제1 완충액 및 제2 완충액은 다중 배럴, 혼합 헤드, 및 배출 오리피스를 갖는 다중-구획 실린지 시스템 중에 개별적으로 하우징될 수 있다. 조성물을 하우징하는 배럴에 제1 완충액을 첨가하여, 조성물을 용해시켜서 균일 용액을 형성할 수 있으며, 그 후 혼합 헤드로 압출된다. 제2 완충액은 혼합 헤드로 동시 압출될 수 있다. 마지막으로, 생성된 조성물은 상기 오리피스를 통해 표면 상에 압출될 수 있다.
예를 들어, 건조 분말 및 염기성 완충액을 보유하는 실린지 배럴은 이중-실린지 시스템, 예를 들어, 미국 특허 제4,359,049호 (Redl 등)에 기재된 이중 배럴 실린지의 일부분일 수 있다. 이 실시양태에서, 산 완충액을 건조 분말을 보유하는 실린지 배럴에 첨가하여 균일 용액을 제공할 수 있다. 달리 말하면, 산 완충액을 건조 분말을 보유하는 실린지 배럴에 첨가하여 (예를 들어, 주입하여), 제1 성분 및 제2 성분의 균일 용액을 제공할 수 있다. 그 후, 이 균일 용액이 혼합 헤드로 압출되고, 염기성 완충액이 혼합 헤드로 동시 압출된다. 혼합 헤드 내에서, 균일 용액 및 염기성 완충액이 함께 혼합되어, 반응성 혼합물을 형성할 수 있다. 그 후, 반응성 혼합물이 오리피스를 통해 표면 (예를 들어, 조직) 상에 압출되고, 여기서 봉합제 또는 배리어 등으로서 기능할 수 있는 막이 형성된다. 반응성 혼합물은 혼합 헤드에서 균일 용액 및 염기성 완충액을 혼합할 때 즉시 3차원 매트릭스를 형성하기 시작한다. 따라서, 바람직하게는 3차원 매트릭스가 형성되어 조직에 부착될 수 있도록, 반응성 혼합물이 형성된 후 매우 신속히 혼합 헤드로부터 조직으로 압출시킨다.
본 발명의 다중-구획 실린지 시스템의 바람직한 실시양태가 도 1에 도시되어 있다. 상기 장치는 3개의 실린지로 구성되며, 이 중 2개는 각각 본 발명의 두가지 완충액을 하우징하고, 제3 실린지는 건조 분말 조성물 (1)을 하우징한다. 용액 (1)을 하우징하는 2개의 실린지는 하우징 조립체 (2)에 부착된 전달구 밀폐부 (3)을 갖춘 실린지 하우징 (2)로 미리 조립되어, 정확한 실린지에서 건조 분말의 혼합이 일어나게 한다. 실린지 클립 (4)는 건조 분말 조성물과의 혼합이 필요없는 실린지의 플런저 막대에 부착된다.
두가지 반응성 액체를 합하기 위한 다른 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있고, 미국 특허 제6,454,786호 (Holm 등); 동 제6,461,325호 (Delmotte 등); 동 제5,585,007호 (Antanavich 등); 동 제5,116,315호 (Capozzi 등); 동 제4,631,055호 (Redl 등); 및 미국 특허 출원 공보 2004/0068266호 (Delmotte)에 포함되어 있다.
B. 가압된 전달 장치
본 발명의 다성분 조성물을 분배하기 위한 다른 전달 시스템은 가압된 전달 장치를 포함할 수 있고, 그 예는 동시 계류중인 미국 특허 가출원 제10/957,493호 (2004년 10월 1일 출원, 발명의 영문 명칭 "Mixing and Dispensing Fluid Components of a Multicomponent Composition")에 기재되어 있다. 이러한 가압된 전달 장치는 복수개의 유입구로부터 하류에 위치하여 그를 통해 연장된 배출구를 갖는 확산기 표면을 포함할 수 있다. 하나 이상의 유입구가 가압된 담체 유체의 공급원과 소통하도록 조작되는 반면, 복수개의 각 유입구는 상이한 유체 성분의 공급원과 소통하도록 조작된다. 이 장치를 이용하여, 건조 분말 용액을 제1 완충액과 미리 혼합하여 상기 기재된 균일 용액을 형성하고, 이어서 이 용액을 제1 유체 성분과 소통시킨다. 제2 유체 성분은 상기 기재된 제2 완충액과 소통할 것이다. 확산기 표면이 유입구로부터의 유체 성분을 수용할 때, 가압된 담체 유체, 전형적으로 공기와 같은 기체에 의한 혼합 및 분배를 위해, 각각의 수용된 유체 성분을 담체 유체 유입구로부터 배출구를 향해 밀어 넣는다. 확산기 표면 및 유입구는 혼합 노즐의 성분을 나타낼 수 있다.
일반적으로, 다성분 조성물의 반응성 성분을 분배하기 위한 기체 강화된 노즐에는 내부 혼합과 관련된 것 및 외부 혼합과 관련된 것의 두가지 부류가 있다. 확산기 표면이 노즐의 일부분인 경우, 노즐은 내부-혼합 노즐인 것으로 고려된다. 다른 내부-혼합 기술과는 달리, 본 발명의 가압된 전달 장치의 내부-혼합 노즐은 막힘을 감소시키도록 개별적으로 및 집합적으로 기능하는 여러가지 특징을 제공한다. 예를 들어, 확산기 표면은 전형적으로 혼합 및 분배를 위해 배출구를 향하는 확산기 표면 상의 상이한 유로에서 각각의 수용된 유체 성분을 수송하고 유지하기에 효과적인 형태를 갖는다. 노즐 내에서 혼합물의 최소 체류 시간 때문에, 혼합물이 가압된 담체 유체에 의해 노즐로부터 배출되기 전에, 반응성 성분이 노즐을 고정시켜 막히게 할 시간이 없다. 또한, 유체 성분 혼합을 개선시키는 방식으로 가압된 담체 유체를 수송하고 제트 방식으로 혼합물을 배출시키기 위해, 배출구는 노즐에 존재할 수 있는 임의의 또는 모든 담체 유체 유입구로 정렬될 수 있다. 유입구에 대한 확산기 표면의 배향이 장치의 성능에 영향을 미치기 때문에, 확산기 표면을 유입구에 대해 영구적으로 고정시키거나 부동화시킬 수 있지만, 확산기 표면이 유입구로부터 분리가능한 경우에는, 노즐을 분해하여 부품의 세정 및/또는 교체를 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 확산기 표면을 교체하고/하거나 폐기할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 가압된 전달 장치가 유입구로부터 분리가능한 확산기 표면을 갖는 경우에는, 장치의 성능이 최적화되도록 유입구에 대해 확산기 표면을 정렬하는 형상으로만 성분들을 조립하여 장치를 제작할 수 있다.
도 2 및 3은 노즐 막힘과 관련된 문제점을 감소시키는 상기 논의된 모든 특징들을 포함하는 노즐의 형태를 갖는 본 발명의 가압된 전달 장치의 예를 예시한다. 유사 부분이 유사 번호로 지정된 본원의 모든 도면들의 경우와 마찬가지로, 도 2 및 3은 반드시 규모가 비례하는 것이 아니며, 일부 치수는 명확하게 표현하기 위해 과장되어 있을 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 노즐 (1)은 슬롯-형태의 배출구 오리피스 (12)를 갖는 캡 (10)을 포함하며, 상기 오리피스는 캡 (10)의 말단부 (14)의 중심을 통해 연장된다. 캡 (10)은 개방구 (20)에서 끝나는 원통형 외부 표면 (16) 및 내부 표면 (18)을 갖는 것으로 도시되지만, 추가의 캡 형태 또한 본 발명의 가압된 전달 장치용으로 적합할 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 말단부 (14)에서 캡 (10)의 내부 표면 (18)은 유체 성분을 수용하도록 기능한다.
또한, 제1 말단 (32) 및 제2 말단 (34)을 갖는 단일 부재의 형태, 전체적으로 연장된 원통형 연결기 (30)이 제공된다. 복수개의 유입구 루멘 (36A, 36B 및 36C)은 말단 (32 및 34)에 의해 규정되는 연결기의 길이를 따라 이어진다. 도시된 바와 같이, 연결기 (30)을 캡 (10)으로부터 분리한다. 유입구 루멘 (36A 및 36B)는 각각 제2 말단 (34)에서 각각 상이한 공급원의 유체 성분과 소통하며, 예를 들어, 한 공급원에서는 건조 분말과 혼합된 제1 완충액과, 다른 공급원 (나타내지 않음)에서는 제2 완충액과 소통한다. 유사하게, 유입구 루멘 (36C)는 가압된 담체 기체 (나타내지 않음)의 공급원과 제2 말단 (34)에서 유체 소통한다. 담체 유체 유입구 루멘 (36C)는 유체 성분 유입구 루멘 (36A 및 36B)에 의해 규정되는 평면에 수직인 평면을 규정한다. 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 연결기 (30)의 제1 말단 (32)는 그의 근접 말단부 (20)에서 캡 (10)의 내부 표면 (18)에 대해 액밀 봉합을 형성하는데 적합한 치수를 갖는다.
작동시에는, 캡 (10)을 담체 유체 유입구 루멘 (36C)가 배출구 오리피스 (12)에 정렬되도록 연결기 (30)의 제1 말단 (32)에 놓는다. 또한, 복수개의 상이한 각 유체 성분 공급원이 유체 성분 유입구 루멘 (36A 및 36B)와 유체 소통하고, 가압된 담체의 하나 이상의 공급원이 담체 유체 유입구 (36C)와 유체 소통한다.
상기 논의된 바와 같이, 말단부 (14)에서 캡 (10)의 내부 표면 (18)은 그 위의 유체 성분을 수용하도록 조작된 확산기 표면 (18)로서 기능한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 확산기 표면 (18)은 이중 축 대칭을 나타낸다. 점선은 확산기 표면 (18)에 대한 루멘 (36A, 36B, 및 36C)의 위치를 나타낸다. 유사하게, 도 2에서 연결기 (30) 내부에 도시된 쇄선은 각 유체 성분 유입구 루멘 (36A 및 36B)로부터 나와서 중심 배출구 오리피스 (12)를 향해 일반적으로 안쪽 방향으로 확산기 표면 (18)에 의해 수송되는 유체 성분의 개개의 유로를 나타낸다. 유체 성분이 배출구 오리피스 (12)에 도달하면, 담체 유체 루멘 (36C)로부터의 가압된 기체와 유체 성분을 혼합하고, 배출구 오리피스 (12)로부터 혼합물을 배출시킨다.
본 발명의 가압된 전달 장치에서, 확산기 표면 (18)의 다양한 성분들 사이의 기하학적 및 공간적 관계는 가압된 전달 장치의 중요한 측면을 나타낸다. 예를 들어, 가압된 전달 장치는 복수개의 반응성 성분들의 혼합을 수행하는데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이미 공지된 내부 혼합 디자인은 막히는 경향이 있기 때문에, 반응성 성분의 혼합을 위한 노즐은 외부 혼합 유형의 것이다. 막힘은 반응성 성분들을 기체 스트림에 도입시키기 전에 혼합할 때 발생한다. 반대로, 가압된 전달 장치는 유입구 (36A-36C)와 확산기 표면 (18) 사이에 반응성 유체를 혼합함과 동시에 오리피스 (12)로부터 혼합물을 배출시키는 기능을 하는 고-압력 영역을 제공한다.
또한, 확산기 표면 (18)은 유입구 (36A-36C)로부터 하류에 위치하고, 가압된 담체 유체에 의한 혼합 및 분배를 위해 배출구를 향해 유체 성분을 수송하는데 효과적이며, 따라서, 확산기 표면 (18)은 장치가 막히는 단점을 최소화하면서 원하는 기능을 수행하기 위한 적절한 형태를 나타내어야 한다. 예를 들어, 도 2 및 도 3에 도시된 확산기 표면 (18)은 편평한 외부 원현 말단부 표면을 갖는 원통형 캡 (10) 내부에 위치하고, 중심에 위치한 슬롯 형태의 오리피스 (12) (이러한 기하구조가 필수적인 것은 아님)를 함유한다.
도 2 및 3에 도시된 바와 같이, 캡의 외부 표면은 확산기 표면에 대해 평행하다. 캡이 이러한 평행한 형상의 외부 표면을 갖는 것이 바람직하나, 이는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 가압된 전달 시스템의 필수 요건은 아니라는 것을 이해해야 한다. 유사하게, 도 2 및 3 모두 축 대칭을 나타내는 캡을 도시하지만, 이러한 축 대칭은 단지 바람직한 것일 뿐, 필수적인 것은 아니다. 본 발명의 캡이 대칭인 경우, 대칭은 축 또는 거울 대칭일 수 있다. 일반적인 실험으로 확산기 표면 형태 및 노즐 형태의 변형이 이루어질 수 있다. 유입구와 관련하여, 본 발명의 가압된 전달 장치는 일반적으로 동일하거나 더 적은 개수의 유체 성분 공급원과 소통하기 위해 복수개의 유체 성분 유입구를 필요로 한다. 단일 담체 유체 유입구가 제공될 수 있는 경우, 가압된 전달 장치는 전형적으로 복수개의 담체 유체 유입구를 제공한다. 대개, 담체 유체 유입구는 스플릿터 또는 매니폴드를 통해 담체 유체의 단일 공급원과 소통하지만, 특정한 예로 복수개의 담체 유체 공급원 또한 유리하게 사용될 수 있다.
또한, 유입구는 전형적으로 각각 상응하는 루멘의 말단에 위치한다. 일부 예에서, 도 2 (루멘을 도시하는 36A 내지 36C)에 도시된 바와 같이 루멘은 연장된 원통형 연결기 (30)과 함께 연장될 수 있다. 별법으로, 루멘은 개개의 관을 통해 연장될 수 있다. 추가로, 관 및/또는 관형 부재를 제작하여, 루멘 조립체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 다양한 길이의 다중 루멘은 특정한 수술 및 비-수술 용도를 위한 관을 전달한다. 특히, 복강경 용도에서는 가요성 관을 사용하는 것이 유용할 수 있다. 관은 두가지 유체 성분의 분리를 유지하고, 확산기 표면으로 가압된 기체를 전달하기 위한 통로를 제공하는 역할을 한다.
추가의 특징은 본 발명의 가압된 전달 장치의 혼합 및 전달 성능을 개선시키는 역할을 한다. 상기 논의된 바와 같이, 두가지 이상의 유체 성분들이 개별적으로 유입구를 통해 전달되어 확산기 표면에 닿을 수 있다. 전형적으로, 성분들은 먼저 배출구 근처에 있는 확산기 플레이트에 닿아서, 장치에서 성분의 체류 시간을 감소시킨다. 임의의 수많은 수단을 이용하여 유입구를 통해 배출구를 향해 유체 성분을 도입하도록 동력을 제공할 수 있다. 예시적인 동력 수단으로는 펌프, 압축기, 피스톤 등이 있다.
그 후, 확산기 플레이트가 배출구 (12)를 향해 성분들을 수송하고, 동시에 가압된 담체 유체는 배출구를 통해 성분들을 혼합하고 배출하는 힘을 제공한다. 따라서, 성분 유입구와 확산기 표면 사이에 고-압력 대역이 생성되고, 비교적 저-압력 대역이 배출구의 하류에 생성되도록, 하나 이상의 담체 유체 유입구가 위치한다. 일반적으로, 잔류물을 트랩핑하는 "무용의 공간"은 피하게 된다. 결과적으로, 유체 혼합물은 제트 방식으로 배출구를 통과하여, 가압된 전달 장치를 막히게 하는 임의의 잠재적인 또는 실제적인 잔류물의 축적을 감소시킨다.
일반적으로, 임의의 수많은 담체 유체가 본 발명의 가압된 전달 장치와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 담체 유체는 본래 기체 및/또는 액체일 수 있다. 그러나, 전형적으로, 담체 유체는 유체 성분에 대해 화학적으로 불활성이다. 적합한 불활성 기체로는 공기, 이산화탄소, 질소, 아르곤, 헬륨, 기체상 과불소화 알칸 및 에테르, 기체상 클로로플루오로카본 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 불활성 액체로는 폴리실록산, 과불소화 폴리에테르 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 가압된 공기는 가압된 전달 장치에 사용하는 경우 경제적이고 실용적인 담체 유체가 된다. 가압된 공기와 관련된 장비는 당업계에 널리 공지되어 있고, 가압된 탱크 또는 실리더, 뿐만 아니라 압축기가 있다. 여러 예에서, 가압된 전달 장치의 사용과 관련된 압력 축적으로부터 생성된 유체 성분의 역류를 방지하기 위해, 하나 이상의 체크 밸브, 예를 들어 한방향 밸브가 제공된다. 이러한 체크 밸브는 확산기 표면으로부터 상류에, 예를 들어 유입구와 연결되는 루멘 내에 위치할 수 있다. 이러한 체크 밸브는, 역류 가능성은 루멘의 길이에 반비례하는 경향이 있기 때문에, 유입구 루멘이 짧은, 예를 들어 길이가 약 2 내지 약 5 cm인 경우에 특히 유용하지만, 체크 밸브는 더 긴 루멘에도 사용될 수 있다.
다성분 조성물과 그의 유체 성분이 접촉하는 장치의 부분은 불활성이어야 하고, 바람직하게는 접촉된 물질에 대해 반발성이어야 한다. 따라서, 작동시에 유체와 접촉하는 장치의 부분은 유체에 따라 선택되어야 한다. 예를 들어, 장치 또는 그의 성분들은 플라스틱, 예컨대 폴리카르보네이트, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 아크릴, ABS 중합체, 폴리술폰 등으로 제조될 수 있다. 부착 억제 코팅, 예컨대 폴리실록산, 과불소화 중합체 등 또한 사용될 수 있다. 따라서, 확산기 표면은 전형적으로 불활성이고, 임의로 유체 성분에 대해 반발성이다. 유사하게, 유체 성분 또는 담체 유체와 접촉할 수 있는 루멘 표면은 전형적으로 불활성이고, 임의로 상응하는 유체에 대해서도 반발성이다.
본 발명의 가압된 전달 장치는 다성분 조성물의 분배에 특히 유용하다. 일부 기체상 성분이 사용될 수 있지만, 가압된 전달 장치는 액체에 대해 특히 유용하다. 따라서, 유체 성분 중 하나 이상은 보통 액체이다. 대개, 각각의 유체 성분은 액체를 포함한다. 예를 들어, 가압된 전달 장치는 조성물, 예컨대 유체 혼합물을 분배하는데 유용하며, 여러 가지 유체를 혼합하면 혼합물 흐름을 감소시키기에 충분하도록 점도가 상승된다. 이러한 조성물은 서로 화학적으로 반응성인 유체 성분으로부터 제조될 수 있다. 일부 예에서, 가교제가 제공될 수 있다.
실제로, 확산기 표면은 확산기 표면이 복수개의 유체 성분 유입구 및 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터 하류에 위치하도록 연장된 배출구를 갖는다. 상이한 유체 성분은 각각의 유체 성분 유입구로부터 확산기 표면을 향해 수송된다. 일부 예에서, 유체 성분은 실질적으로 동일한 유속으로 확산기 표면을 향해 수송된다. 별법으로, 유체 성분은 상이한 유속으로 확산기 표면을 향해 수송된다. 전형적으로, 담체 유체의 유속은 유체 성분의 유속보다 더 크다. 확산기 표면은 배출구를 향한 상이한 유로에서 각각의 수용된 유체 성분을 유지하고 수송한다. 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터의 가압된 담체 유체는 또한 배출구를 통해 수송되어, 배출구에 존재하는 유체 성분을 혼합하고, 배출구를 통해 조성물을 분배한다.
V. 키트
본 발명의 조성물은 키트에 패키징되어 다양한 의료 용도에 사용될 수 있다. 키트는 완충액, 뿐만 아니라 서면으로 또는 달리 예시된 사용 지침서를 포함할 것이다. 의료 용도로 사용하기 위한 전형적인 키트는
(a) (i) m개의 친핵성 기로 치환된 코어를 갖는 제1 성분 (이때, m≥2) 및
(ii) n개의 친전자성 기로 치환된 코어를 갖는 제2 성분 (이때, n≥2이고, m+n>4)
을 포함하는 균일한 건조 분말 조성물;
(b) pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충액; 및
(c) pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충액
을 포함하며, 여기서, 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 건조 환경 중에서는 비-반응성이지만 수성 환경에 노출시에는 반응성이 되어 이들 성분이 수성 환경 중에서 상호반응하여 3차원 매트릭스를 형성하고, 각 성분은 개별적으로 패키징되어 사용 직전에 혼합된다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 사용 전에는 각각의 성분이 개개의 살균 패키지에서 유지되어야 한다.
또다른 실시양태에서, 키트는 분무에 의해 조성물을 전달하는 전달 시스템을 추가로 포함할 수 있다. 분무는 성분들을 수동적으로 혼합하고, 분무 노즐을 통해 이들을 통과시킴으로써 발생될 수 있다. 분무 발생은 또한 기체 (예를 들어, 공기, 질소, 이산화탄소)의 흐름을 이용하여 달성할 수 있다.
본 발명에서 고려하는 키트는 바람직하게는 본 발명의 조성물을 위한 전달 시스템을 포함한다. 키트에 포함될 수 있는 전달 장치는 바람직하게는 본원에 기재된 다성분 실린지 장치 및/또는 가압된 전달 장치 중 하나일 것이다.
키트의 한 실시양태에서, 다성분 실린지 장치가 키트에 포함된다. 상기 기재한 바와 같이, 다성분 분무 장치는 다중 배럴, 혼합 헤드 및 배출 오리피스를 갖는 다중-구획 실린지 시스템일 수 있으며, 건조 분말 조성물, 제1 완충액, 및 제2 완충액이 다중-구획 실린지 시스템 중에 개별적으로 하우징된다.
도 1은 다중-구획 장치의 바람직한 실시양태를 도시한다. 키트가 제공된 경우, 장치에 3개의 파우치가 제공된다. 제1 파우치는 하우징에 미리 조립된 두개의 실린지로 구성된 액체 성분 파우치이다. 전달구 밀폐부가 하우징 조립체에 부착되어 정확한 실린지에서 건조 분말의 혼합이 일어나게 한다. 건조 분말과의 혼합이 필요없는 실린지의 플런저 막대에 클립이 부착된다. 제2 파우치는 건조 분말을 함유하는 실린지 및 건조 패키지를 함유하는 분말 성분 파우치이다. 제3 파우치는 2개의 도포기를 함유하는 도포기 파우치이다.
도 1의 바람직한 키트를 사용하기 위해, 무균 기술을 이용하여 각각의 파우치를 개방하고, 각각의 파우치의 내용물이 살균 영역으로 전달된다. 살균 영역에서, 액체 및 분말 성분이 다음과 같이 제조된다. 실린지 클립을 제거하지 않고, 전달구 밀폐부 상의 루어 캡을 제거한다. 캡을 분말 실린지로부터 제거하고, 분말 실린지를 전달구 밀폐부의 개방구에 연결한다. 플런저를 힘으로 밀어서 액체를 분말에 전달한다. 2개의 실린지 사이의 내용물을 고체가 완전히 제거될 때까지 (예를 들어, 18 내지 20 시간) 2개의 실린지 사이에서 앞뒤로 혼합하였다. 그 후, 전체 내용물을 실린지 하우징에 함유된 실린지에 밀어 넣는다. 분말 실린지 배럴을 꽉 쥐어 전달구 밀폐부를 떼어내고, 실린지 하우징 상의 레버를 누르고, 텅빈 분말 실린지 및 전달구 밀폐부 둘다를 하우징으로부터 잡아당김으로써, 분말 실린지를 분리한다. 실린지로부터 모든 공기를 배출시키기 위해, 실린지 팁을 위로 잡아 당기고, 실린지 플런저를 맞추고, 실린지 클립을 회전시켜 다른 플런저에 연결하며, 실린지를 위로 당겨서 모든 공기를 실린지로부터 배출한다. 마지막 단계에서, 조성물을 즉시 사용하도록 실린지 하우징의 말단부 상에 도포기를 연결하였다. 성분들을 혼합한 후에 투명한 겔이 대략 3분 동안 보여야 한다.
키트의 또다른 실시양태에서, 가압된 전달 장치가 키트에 포함된다. 상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 가압된 전달 장치는 유체 성분 유입구 각각이 여러가지 유체 성분들의 공급원과 소통하도록 조작된 복수개의 유체 성분 유입구; 가압된 담체 유체의 공급원과 소통하도록 조작된 1개 이상의 담체 유체 유입구; 복수개의 유체 성분 유입구 및 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터 하류에 위치한 확산기 표면; 및 확산기 표면을 통해 연장되어 있는 배출구를 포함하며, 확산기 표면은 그 위의 유체 성분을 수용하도록 조작되고, 각각의 수용된 유체 성분을 배출구를 향한 상이한 유로로 수송하고 유지하여 이를 통해 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터의 가압된 담체 유체에 의해 혼합되고 분배되도록 하는데 효과적인 형태를 갖는다.
본 발명에서 고려하는 키트는 본원에 기재된 장치로 제한되는 것이 아니며, 약물 전달 분야에서 임의의 다른 적합한 전달 장치를 포함할 수 있다.
예시적인 의료 용도로는 생물학적 조직의 부착 또는 봉합, 생물학적 활성제의 전달 (이 경우, 키트는 생물학적 활성제를 추가로 포함할 것이며, 예를 들어 성분들을 혼합하여 균일한 혼합물을 형성하거나 개별적으로 패키징함), 세포 및 유전자의 전달 (이 경우, 키트는 살아있는 세포 또는 유전자를 추가로 포함할 것이며, 예를 들어 성분들을 혼합하여 균일한 혼합물을 형성하거나 개별적으로 패키징함), 생체부착, 안과 용도, 조직 증대, 부착 방지, 합성 이식물 및 코팅 합성 이식물 형성, 및 동맥류의 치료가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 생물학적 활성제와 성분의 혼합물은 균일한 혼합물이지만, 이러한 특징이 필수적이지는 않다. 함께 패키징되건 개별적으로 패키징되건 간에, 각각의 성분 및 생물학적 작용제는 사용전에 살균 패키지 내에 있어야 한다.
단지 설명의 목적으로, 도 1의 다중-구획 실린지 키트의 수술적 용도를 기재한다. 예비 단계로서, 수술 부위로의 혈액 순환을 회복시켜, 상기 부위를 죄지 않고 그라프트를 팽창시키며, 순환이 회복된 후, 상기 부위를 다시 죄어서 순환을 중단시킨다. 과잉의 혈액을 흡인하여, 모든 표면을 조성물의 도포 전에 공기 건조한다. 수술 부위로부터 대략 3 cm에서 도포기를 대고 (수술 부위를 만지거나, 수술 부위로부터 6 cm 넘게 떨어진 곳에 대는 것은 추천하지 않음), 상기 부위에 봉합제를 강력 도포한다. 혼합을 개선시키기 위해, 도포기를 문합 부위를 따라 즉시 이동시킨다. 조성물을 한 부위 이상에 도포하는 경우에는, 도포기 팁을 거즈로 닦아서, 장치가 막히는 것이 방지되도록 설정되어야 한다. 조성물이 30 초 내에 겔화되지 않는다면, 즉, 조성물이 수술 부위에서 물처럼 남아 있다면, 수술 부위를 염수로 플러싱하고, 상기 물질을 흡입시킨다. 치료된 부위의 봉합이 실패한다면, 표면을 건조시켜야 하며, 조성물을 다시 도포할 영역을 건조하기 위해, 혈관을 다시 죌 필요가 있다. 도포기가 막히게 되면, 새로운 도포기로 교체해야 한다.
VI . 용도
본 발명의 조성물은 다양한 상이한 용도로 사용될 수 있다. 일반적으로, 합성 겔 매트릭스가 이용되는 임의의 조직 조작 용도에 사용하기 위해 조성물을 조작할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조직 봉합제, 혈관 봉합제, 조직 증대, 조직 복구, 지혈제, 조직 부착 방지, 표면 개질 제공, 및 약물/세포/유전자 전달 용도에 유용하고, 다양한 개방, 내시경 및 복강경 수술 절차에 사용될 수 있다. 당업자는 공지된 겔 강도 및 겔화 시간을 갖는 임의의 특정한 조성물을 사용하는 적합한 투여 프로토콜을 용이하게 결정할 수 있다. 여러 특정한 용도에 대해서는 하기에 더욱 상세히 설명된다.
1. 조직 봉합제 및 부착제
한 용도에서, 본원에 기재된 조성물은 기체, 액체 또는 고체의 누출을 방지하기 위한 코팅 또는 봉합 층을 필요로 하는 의학적 상태를 위해 사용될 수 있다.
상기 방법은 손상된 조직 또는 장기에 조성물을 도포하여, 1) 혈액의 흐름을 중단하거나 최소화하기 위해 혈관 및/또는 다른 조직 또는 장기을 봉합하고; 2) 공기의 누출을 중단하거나 최소화하기 위해 흉부 조직을 봉합하고; 3) 배설물 또는 조직 내용물의 누출을 중단하거나 최소화하기 위해 위장관 또는 췌장 조직을 봉합하고; 4) 소변의 누출을 중단하거나 최소화하기 위해 방광 또는 요도를 봉합하고; 5) CSF의 누출을 중단하거나 최소화하기 위해 뇌척수 경막을 봉합하고; 6) 장막간 유체의 누출을 중단하거나 최소화하기 위해 피부 또는 장막간 조직을 봉합하는 것을 포함한다. 이들 조성물은 또한 소혈관, 신경 또는 피부 조직과 같은 조직을 함께 부착하는데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 1) 조성물을 한 조직의 표면에 도포한 다음, 제1 조직에 대해 제2 조직을 신속히 가압하는데 사용되거나, 2) 조직을 근접 병렬 배치한 다음, 조성물을 도포하는데 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 질병 또는 수술에 의해 생성된 연질 및 경질 조직 중의 공간을 충전시키기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는
(a) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계;
(b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 상기 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 상호반응하도록 하는 단계로서, 이때 상기 노출이 (i) 조성물을 pH 범위가 약 1.0 내지 5.5인 제1 완충액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 약 6.0 내지 11.0인 제2 완충액을 가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 단계, 및
(c) 상기 혼합물이 조직과 접촉하도록 위치시켜서, 3차원 매트릭스가 조직을 형성하고 봉합하는 단계
를 포함하는, 환자의 조직 봉합 방법에 대한 것이다. 또다른 실시양태에서, 장치-조직 계면으로부터 기체, 액체 또는 고체의 누출을 방지하도록 이식된 의료 장치에 상기 조성물을 적용할 수 있다. 예를 들어, 혈관 그라프트 (합성 또는 생물학적)를 이식한 후에는, 그라프트의 봉합 구멍을 통해 또는 그라프트와 조직 사이의 계면에서 혈액의 누출이 종종 발생한다. 본 발명의 조성물을 상기 영역에 도포하여, 혈액 누출을 추가로 방지할 수 있다.
본 발명의 특정한 측면에서, 조성물을 추가로 섬유화제와 조합하여, 봉합제 또는 부착제의 성질을 더욱더 증진시킬 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 섬유화제 (즉, 흉터형성제)는 섬유증을 촉진하고 공기 누출을 봉합하기 위해 필름 또는 코팅으로 고화되는 중합체성 봉합제 분무제에 포함될 수 있다.
한 예시적인 용도에서, 섬유화제는, 개방 및 내시경 폐 파괴 절차에서 폐 수포를 봉합하기 위해 개방 또는 내시경 폐 감소 수술 동안 폐 봉합제로서의 중합체 조성물에 포함될 수 있다. 섬유증-유도제를 폐 봉합제에 첨가하여, 수술 위치에서 폐의 말초 표면 (또는 폐 감소 수술 동안 내시경으로 전달하는 경우에는 폐포 표면)을 영구 봉합하여 안정한 섬유질의 흉터 형성을 유도할 수 있고, 입원 기간을 감소시키고, 공기 누출의 재발을 방지한다. 임상적으로, 섬유증-유도 폐 봉합제는 폐기종 (중증의 COPD), 내시경 또는 절제술 후의 식도 누출, 다른 흉곽내 악성 병소의 치료의 합병증, 흉막 유출, 혈흉, 기흉, 유미흉, 호흡 합병증, 및 결핵에서 개방 폐 수술, 내시경 폐 감소 수술의 결과를 개선시키는데 유용하다.
본 실시양태의 실시에 있어서 상기 기재된 잠재적으로 임의의 부착제 또는 섬유증-유도제가 단독으로 또는 본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백해야 한다. 봉합제 및 부착제로 사용되는 예시적인 섬유화제로는 활석, 실크, 울, 키토산, 폴리리신, 피브로넥틴, 블레오마이신, 및 결합 조직 성장 인자 (CTGF), 뿐만 아니라 이들의 유사체 및 유도체가 있다.
정확한 투여량은 봉합제 또는 부착제 조성물에 따라 달라질 수 있지만, 이 분야에 적용되는 특정한 원리가 적용될 수 있다. 약물 투여량은 단위 면적 당 투여량 (도포될 봉합체의 양)의 함수로서 계산될 수 있고, 전체 약물 투여량을 측정하여, 활성 약물의 적절한 표면 농도를 결정할 수 있다. 봉합제 또는 부착제에 약물을 도입시키는 방법과는 상관없이, 단독으로 또는 조합으로 사용되는 예시적인 섬유화제는 하기 투여량 지침에 따라 투여되어야 한다:
예시적인 섬유증-유도제로서 활석을 사용하는 경우, 봉합제로부터 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 활성의 총 투여량은 100 mg을 넘지 않아야 (1 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 활석의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 활석의 투여량)은 0.05 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, 활석은 0.05 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다.
예시적인 섬유증-유도제로서 실크를 사용하는 경우, 폐 봉합제에 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 실크의 총 투여량은 100 mg를 넘지 않아야 (1 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 실크의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 실크의 투여량)은 0.05 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, 실크는 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다. 특이적 (중합체성 및 비-중합체성) 약물 전달 비히클 및 특이적 폐 봉합제가 상이한 속도로 실크를 방출할 수 있기 때문에, 0.01 nM 내지 1000 μM의 최소 농도의 실크가 조직으로 전달되도록, 상기 투여량 변수들은 봉합제로부터의 약물의 방출 속도와 조합하여 이용되어야 한다.
예시적인 섬유증-유도제로서 키토산을 사용하는 경우, 폐 봉합제에 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 키토산의 총 투여량은 100 mg를 넘지 않아야 (1 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 키토산의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 키토산의 투여량)은 0.05 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, 키토산은 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다. 특이적 (중합체성 및 비-중합체성) 약물 전달 비히클 및 특이적 폐 봉합제가 상이한 속도로 키토산을 방출할 수 있기 때문에, 0.01 nM 내지 1000 μM의 최소 농도의 키토산이 조직으로 전달되도록, 상기 투여량 변수들은 봉합제로부터의 약물의 방출 속도와 조합하여 이용되어야 한다.
예시적인 섬유증-유도제로서 폴리리신을 사용하는 경우, 폐 봉합제에 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 폴리리신의 총 투여량은 100 mg를 넘지 않아야 (1 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 폴리리신의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 폴리리신의 투여량)은 0.05 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, 폴리리신은 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다. 특이적 (중합체성 및 비-중합체성) 약물 전달 비히클 및 특이적 폐 봉합제가 상이한 속도로 폴리리신을 방출할 수 있기 때문에, 0.01 nM 내지 1000 μM의 최소 농도의 폴리리신이 조직으로 전달되도록, 상기 투여량 변수들은 봉합제로부터의 약물의 방출 속도와 조합하여 이용되어야 한다.
예시적인 섬유증-유도제로서 피브로넥틴을 사용하는 경우, 폐 봉합제에 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 피브로넥틴의 총 투여량은 100 mg를 넘지 않아야 (1 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 피브로넥틴의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 피브로넥틴의 투여량)은 0.05 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, 피브로넥틴은 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다. 특이적 (중합체성 및 비-중합체성) 약물 전달 비히클 및 특이적 폐 봉합제가 상이한 속도로 피브로넥틴을 방출할 수 있기 때문에, 0.01 nM 내지 1000 μM의 최소 농도의 피브로넥틴이 조직으로 전달되도록, 상기 투여량 변수들은 봉합제로부터의 약물의 방출 속도와 조합하여 이용되어야 한다.
예시적인 섬유증-유도제로서 블레오마이신을 사용하는 경우, 폐 봉합제에 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 블레오마이신의 총 투여량은 100 mg를 넘지 않아야 (0.01 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 블레오마이신의 총량은 0.010 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 블레오마이신의 투여량)은 0.005 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, 블레오마이신은 0.005 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다. 특이적 (중합체성 및 비-중합체성) 약물 전달 비히클 및 특이적 폐 봉합제가 상이한 속도로 블레오마이신을 방출할 수 있기 때문에, 0.001 nM 내지 1000 μM의 최소 농도의 블레오마이신이 조직으로 전달되도록, 상기 투여량 변수들은 봉합제로부터의 약물의 방출 속도와 조합하여 이용되어야 한다.
예시적인 섬유증-유도제로서 CTGF를 사용하는 경우, 폐 봉합제에 전달하거나 폐의 표면을 코팅하고자 하는 CTGF의 총 투여량은 100 mg를 넘지 않아야 (0.01 ㎍ 내지 100 mg) 한다. 한 실시양태에서, 봉합제로부터 방출된 CTGF의 총량은 0.10 ㎍ 내지 50 mg이어야 한다. 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 도포되는 폐의 표면적의 함수로서 CTGF의 투여량)은 0.005 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 범위 내이어야 한다. 또다른 실시양태에서, CTGF는 0.005 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟ (코팅된 표면적)의 투여량으로 폐 표면에 도포되어야 한다. 특이적 (중합체성 및 비-중합체성) 약물 전달 비히클 및 특이적 폐 봉합제가 상이한 속도로 CTGF를 방출할 수 있기 때문에, 0.001 nM 내지 1000 μM의 최소 농도의 CTGF가 조직으로 전달되도록, 상기 투여량 변수들은 봉합제로부터의 약물의 방출 속도와 조합하여 이용되어야 한다.
섬유화제 (예를 들어, 활석, 실크, 키토산, 폴리리신, 피브로넥틴, 블레오마이신, CTGF)는 조직에서 수시간 내지 수개월 동안 섬유증이 촉진되도록 폐 봉합제로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 섬유화제는 1 시간 내지 30일 동안 효과적인 농도로 방출될 수 있다. 본원에 제시된 논의로부터, 섬유화제의 유사체 및 유도체 (예를 들어, 상기 기재한 활석, 실크, 키토산, 폴리리신, 피브로넥틴, 블레오마이신, CTGF의 유사체 및 유도체)가 유사한 기능적 활성으로 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있고, 상기 투여량 변수들은 모 화합물과 비교하여 상기 유사체 또는 유도체의 상대적인 효능에 따라 조정된다는 것 (예를 들어, 작용제보다 2배 강력한 화합물은 상기 변수의 반으로 투여되고, 작용제의 절반만큼 강력한 화합물은 상기 변수의 두배로 투여된다는 것 등)이 명백히 이해되어야 한다.
임의로, 봉합제는 단독일 수 있고, 추가로 염증성 사이토킨 (예를 들어, TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-1-β, IL-8, IL-6, 및 성장 호르몬) 또는 이들의 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 염증성 사이토킨은 구체적인 임상적 용도, 제제 유형 (예를 들어, 겔, 액체, 고체, 반-고체), 제제 화학, 필요한 도포 기간, 의료 장치 계면의 유형, 및 필요한 제제 부피 및/또는 필요한 표면적에 따라 0.0001 ㎍/ml 내지 대략 20 mg/ml의 농도를 갖는 제제로 사용되어야 한다. 바람직하게는, 염증성 사이토킨은 1 내지 180 일의 기간 동안 효과적인 농도로 방출된다. 단일 도포를 위한 적합한 투여량은 전형적으로 500 mg (0.0001 ㎍ 내지 100 mg)를 넘지않고, 바람직하게는 0.001 ㎍ 내지 50 mg이다. 장치 코팅으로 사용되는 경우, 투여량은 단위 면적 당 0.0001 내지 500 ㎍/㎟, 바람직하게는 0.001 내지 200 ㎍/㎟이다. 10-10 내지 10-4 g/ml의 최소 농도의 염증성 사이토킨이 장치 표면 상에서 유지되어야 한다.
추가로, 봉합제는 단독일 수 있거나, 세포 증식을 자극하는 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 그 예로는 덱사메타손, 이소트레티노인 (13-시스 레티노산), 17-β-에스트라디올, 에스트라디올, 1-α-25 디히드록시비타민 D3, 디에틸스티베스테롤, 시클로스포린 A, L-NAME, 모두 트랜스인 레티노산 (ATRA), 및 이들의 유사체 및 유도체가 있다. 사용되는 투여량은 세포 증식을 자극하는 것으로 입증된 농도이다. 증식제는 구체적인 임상적 용도, 제제 유형 (예를 들어, 겔, 액체, 고체, 반-고체), 제제 화학, 필요한 도포 기간, 의료 장치 계면의 유형, 및 필요한 제제 부피 및/또는 필요한 표면적에 따라 0.0000001 내지 25 mg/ml의 농도를 갖는 제제로 사용되어야 한다. 바람직하게는, 증식제는 1 내지 180 일의 기간 동안 효과적인 농도로 방출된다. 단일 도포를 위한 적합한 투여량은 전형적으로 500 mg (0.0001 ㎍ 내지 200 mg)를 넘지않고, 바람직하게는 0.001 ㎍ 내지 100 mg이다. 장치 코팅으로 사용되는 경우, 투여량은 단위 면적 당 0.00001 내지 500 ㎍/㎟, 바람직하게는 0.0001 내지 200 ㎍/㎟이다. 10-11 내지 10-6 g/ml의 최소 농도의 증식제가 장치 표면 상에서 유지되어야 한다.
2. 생물학적 활성제 전달
조성물은 또한 다양한 약물 및 다른 생물학적 활성제의 국소 전달을 위해 사용될 수 있다. 생물학적 활성제를 본 발명의 조성물과 혼합하거나, 조성물의 개별 성분 중 하나에 예를 들어 반응성기 중 하나에 접착시킴으로써 화학적으로 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성제, 예컨대 성장 인자를 관능기 활성화된 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 공유 결합시키는 방법이 미국 특허 제5,162,430호 (Rhee 등)에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 효소 분해의 결과로서 용이하게 생분해되어 활성 제제를 원하는 치료 효과를 발휘하는 표적 조직으로 방출할 수 있는 연결기를 포함한다.
특정한 측면에서, 생물학적 활성제에 중합체성 또는 비-중합체성 담체를 도입하여, 조성물로의 작용제의 도입을 용이하게 할 수 있다. 특정한 측면에서, 담체는 장시간에 걸쳐 (예를 들어, 수일, 수주 또는 수개월에 걸쳐) 조성물로부터 작용제의 서방형 방출을 용이하게 할 수 있다. 여러 실시양태의 경우, 작용제의 국소 전달, 뿐만 아니라 서방형 국소 전달이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 장시간 동안 치료제의 방출을 위해, 치료제를 중합체성 조성물 (생분해성 또는 비-생분해성일 수 있음) 또는 비-중합체성 조성물과 혼합하거나, 배합하거나, 접합시키거나, 이를 함유하도록 개질시킬 수 있다.
치료제의 전달에 적합한 생분해성 중합체의 대표적인 예로는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 하이알루론산, 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 재생 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트), 카세인, 덱스트란, 다당류, 피브리노겐, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(부틸렌 테레프탈레이트)를 기재로 하는 폴리(에테르 에스테르) 다블록 공중합체, 티로신-유도된 폴리카르보네이트 (예를 들어, 미국 특허 제6,120,491호), 폴리(히드록실산), 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리디옥사논, 폴리(알킬카르보네이트) 및 폴리(오르토에스테르), 폴리에스테르, 폴리(히드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리에스테르, 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리(아크릴아미드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 폴리(알킬렌 옥시드)-폴리(에스테르) 블록 공중합체 (예를 들어, X-Y, X-Y-X, Y-X-Y, R-(Y-X)n, 또는 R-(X-Y)n (이때, X는 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드)의 블록 공중합체 (예를 들어, PLURONIC 및 PLURONIC R 계열의 중합체, 바스프 코포레이션(BASF Corporation), 뉴저지주 마운트 올리브 소재)이고, Y는 폴리에스테르이며, 이 폴리에스테르는 락티드, 락트산, 글리콜리드, 글리콜산, e-카프롤락톤, 감마-카프롤락톤, 히드록시발레르산, 히드록시부티르산, 베타-부티롤락톤, 감마-부티롤락톤, 감마-발레롤락톤, γ-데카놀락톤, δ-데카놀락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 1,4-디옥산-2-온 또는 1,5-디옥세판-2-온 (예를 들어, PLGA, PLA, PCL, 폴리디옥사논 및 이들의 공중합체)로부터 선택된 하나 이상의 단량체의 잔기를 포함할 수 있고, R은 다관능성 개시제임), 및 이들의 공중합체, 뿐만 아니라 배합물이 있다 (일반적으로, 문헌[Illum, L., Davids, S.S. (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987]; [Arshady, J. Controlled Release 17:1-22, 1991]; [Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990]; [Holland et al., J. Controlled Release 4:155-0180, 1986] 참고).
치료제의 전달에 적합한 분해가능하지 않은 중합체의 대표적인 예로는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트) ("EVA") 공중합체, 방향족 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 실리콘 고무, 아크릴 중합체 (폴리아크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리메틸아크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리(부틸 메타크릴레이트)), 폴리(알킬시아노아크릴레이트) (예를 들어, 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트) 폴리(헥실시아노아크릴레이트) 폴리(옥틸시아노아크릴레이트)), 아크릴 수지, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아미드 (나일론 6,6), 폴리우레탄 (예를 들어, CHRONOFLEX AL 및 CHRONOFLEX AR (카르디오테크 인터내셔널, 인크.(CardioTech International, Inc.), 메사추세츠주 워번 소재), TECOFLEX, 및 BIONATE (폴리머 테크놀로지 그룹, 인크.(Polymer Technology Group, Inc.), 캘리포니아주 에머빌 소재)), 폴리(에스테르 우레탄), 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르-우레아), 폴리에테르 (폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(프로필렌 옥시드), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드를 기재로 한 폴리옥시알킬렌 에테르 블록 공중합체, 예컨대 PLURONIC 중합체 (예를 들어, F-127 또는 F87, 바스프 코포레이션, 뉴저지주 마운트 올리브 소재), 및 폴리(테트라메틸렌 글리콜), 스티렌-기재 중합체 (폴리스티렌, 폴리(스티렌 술폰산), 폴리(스티렌)-블록-폴리(이소부틸렌)-블록-폴리(스티렌), 폴리(스티렌)-폴리(이소프렌) 블록 공중합체), 및 비닐 중합체 (폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 뿐만 아니라 이들의 공중합체 및 배합물을 들 수 있다. 중합체는 또한 음이온성 중합체 (예를 들어, 알기네이트, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리(아크릴아미도-2-메틸 프로판 술폰산) 및 이들의 공중합체, 폴리(메타크릴산 및 이들의 공중합체 및 폴리(아크릴산) 및 이들의 공중합체, 뿐만 아니라 이들의 배합물, 또는 양이온성 중합체 (예를 들어, 키토산, 폴리-L-리신, 폴리에틸렌이민, 및 폴리(알릴 아민)) 및 이들의 배합물로 개발될 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Dunn et al., J. Applied Polymer Sci. 50:353-365, 1993]; [Cascone et al., J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994]; [Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16(11):1164-1168, 1993]; [Thacharodi and Rao, Int'l J. Pharm. 120:115-118, 1995]; [Miyazaki et al., Int'l J. Pharm. 118:257-263, 1995] 참조).
본 발명의 실시에 바람직한 중합체성 담체의 몇가지 예로는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리우레탄, 폴리(D,L-락트산) 올리고머 및 중합체, 폴리(L-락트산) 올리고머 및 중합체, 폴리(글리콜산), 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 락티드 및 글리콜리드의 공중합체, 폴리(카프롤락톤), 폴리(발레롤락톤), 폴리무수물, 폴리(카프롤락톤) 또는 폴리(락트산)과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 (예를 들어, MePEG), X-Y, X-Y-X, Y-X-Y, R-(Y-X)n, 또는 R-(X-Y)n 형태의 블록 공중합체 (이때, X는 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드)의 블록 공중합체 (예를 들어, PLURONIC 및 PLURONIC R 계열의 중합체 바스프 코포레이션, 뉴저지주 마운트 올리브 소재)이고, Y는 폴리에스테르이며, 이 폴리에스테르는 락티드, 락트산, 글리콜리드, 글리콜산, e-카프롤락톤, 감마-카프롤락톤, 히드록시발레르산, 히드록시부티르산, 베타-부티롤락톤, 감마-부티롤락톤, 감마-발레롤락톤, γ-데카놀락톤, δ-데카놀락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 1,4-디옥산-2-온 또는 1,5-디옥세판-2-온으로부터 선택된 하나 이상의 단량체의 잔기를 포함할 수 있고, R은 다관능성 개시제임), 실리콘 고무, 폴리(스티렌)-블록-폴리(이소부틸렌)-블록-폴리(스티렌), 폴리(아크릴레이트) 중합체, 및 이들의 배합물, 혼합물 또는 공중합체를 들 수 있다. 다른 바람직한 중합체로는 콜라겐, 폴리(알킬렌 옥시드)-기재 중합체, 다당류, 예컨대 하이알루론산, 키토산 및 푸칸, 및 다당류와 분해가능한 중합체의 공중합체를 들 수 있다.
본원에 기재된 치료제를 서방형 국소 전달할 수 있는 다른 대표적인 중합체는 카르복실산 중합체, 폴리아세테이트, 폴리카르보네이트, 폴리에테르, 폴리에틸렌, 폴리비닐부티랄, 폴리실란, 폴리우레아, 폴리옥시드, 폴리스티렌, 폴리술피드, 폴리술폰, 폴리술포니드, 폴리비닐할라이드, 피롤리돈, 고무, 열경화성 중합체, 가교 아크릴 및 메타크릴 중합체, 에틸렌 아크릴산 공중합체, 스티렌 아크릴 공중합체, 비닐 아세테이트 중합체 및 공중합체, 비닐 아세탈 중합체 및 공중합체, 에폭시, 멜라민, 다른 아미노 수지, 페놀성 중합체, 및 이들의 공중합체, 수-불용성 셀룰로스 에스테르 중합체 (예컨대, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 이들의 혼합물), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에테르, 다당류, 친수성 폴리우레탄, 폴리히드록시아크릴레이트, 덱스트란, 크산탄, 히드록시프로필 셀룰로스; 및 N-비닐피롤리돈, N-비닐락탐, N-비닐 부티로락탐, N-비닐 카프롤락탐, 극성 펜던트 기를 가진 다른 비닐 화합물, 친수성 에스테르화기를 가진 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 히드록시아크릴레이트, 및 아크릴산의 단독중합체 및 공중합체, 및 이들의 조합물; 셀룰로스 에스테르 및 에테르, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 천연 및 합성 엘라스토머, 고무, 아세탈, 스티렌 폴리부타디엔, 아크릴 수지, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리카르보네이트; 비닐 화합물, 폴리비닐클로라이드, 및 폴리비닐클로라이드 아세테이트의 단독중합체 및 공중합체를 들 수 있다.
약물-전달 중합체 및 그의 제조에 대한 특허의 대표적인 예로는 PCT 공보 WO 98/19713호, 동 WO 01/17575호, 동 WO 01/41821호, 동 WO 01/41822호, 및 동 WO 01/15526호 (뿐만 아니라 상응하는 미국 출원), 미국 특허 제4,500,676호; 동 제4,582,865호; 동 제4,629,623호; 동 제4,636,524호; 동 제4,713,448호; 동 제4,795,741호; 동 제4,913,743호; 동 제5,069,899호; 동 제5,099,013호; 동 제5,128,326호; 동 제5,143,724호; 동 제5,153,174호; 동 제5,246,698호; 동 제5,266,563호; 동 제5,399,351호; 동 제5,525,348호; 동 제5,800,412호; 동 제5,837,226호; 동 제5,942,555호; 동 제5,997,517호; 동 제6,007,833호; 동 제6,071,447호; 동 제6,090,995호; 동 제6,106,473호; 동 제6,110,483호; 동 제6,121,027호; 동 제6,156,345호; 동 제6,214,901호; 동 제6,368,611호; 동 제6,630,155호; 동 제6,528,080호; 동 제RE37,950호; 동 제6,46,1631호; 동 제6,143,314호; 동 제5,990,194호; 동 제5,792,469호; 동 제5,780,044호; 동 제5,759,563호; 동 제5,744,153호; 동 제5,739,176호; 동 제5,733,950호; 동 제5,681,873호; 동 제5,599,552호; 동 제5,340,849호; 동 제5,278,202호; 동 제5,278,201호; 동 제6,589,549호; 동 제6,287,588호; 동 제6,201,072호; 동 제6,117,949호; 동 제6,004,573호; 동 제5,702,717호; 동 제6,413,539호; 동 제5,714,159호; 동 제5,612,052호; 및 미국 특허 출원 공보 2003/0068377호, 동 2002/0192286호, 동 2002/0076441호, 및 동 2002/0090398호가 있다.
본원에 기재된 중합체가 생물학적 활성제의 치료적 투여량을 전달하기 위해 요구되는 다양한 조성물로 배합되거나 공중합될 수 있다는 것이 당업자에게는 명백해야 한다.
약물 전달 비히클은 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 담체는 마이크로스피어 (예를 들어, PLGA, PLLA, PDLLA, PCL, 젤라틴, 폴리디옥사논, 폴리(알킬시아노아크릴레이트)), 나노스피어 (PLGA, PLLA, PDLLA, PCL, 젤라틴, 폴리디옥사논, 폴리(알킬시아노아크릴레이트)) (예를 들어, 문헌 [Hagan et al., Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995]; [Kwon et al., Pharm Res. 12(2):192-195]; [Kwon et al., Pharm Res. 10(7):970-974]; [Yokoyama et al., J. Contr. Rel. 32:269-277, 1994]; [Gref et al., Science 263:1600-1603, 1994]; [Bazile et al., J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994] 참조), 에멀젼 (예를 들어, 문헌 [Tarr et al., Pharm Res. 4: 62-165, 1987] 참조), 마이크로에멀젼, 미셀 (SDS, X-Y, Y-X-Y, R-(Y-X)n, R-(X-Y)n 및 X-Y-X 형태의 블록 공중합체 (이때, X는 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드)의 블록 공중합체 (예를 들어, PLURONIC 및 PLURONIC R 계열의 중합체, 바스프 코포레이션, 뉴저지주 마운트 올리브 소재)이고, Y는 생분해성 폴리에스테르이며, 이 폴리에스테르는 락티드, 락트산, 글리콜리드, 글리콜산, e-카프롤락톤, 감마-카프롤락톤, 히드록시발레르산, 히드록시부티르산, 베타-부티롤락톤, 감마-부티롤락톤, 감마-발레롤락톤, γ-데카놀락톤, δ-데카놀락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 1,4-디옥산-2-온 또는 1,5-디옥세판-2-온 (예를 들어, PLG-PEG-PLG)으로부터 선택된 하나 이상의 단량체의 잔기를 포함할 수 있고, R은 다관능성 개시제임)), 및 제올라이트 형태일 수 있다 .
본원에 기재된 치료제를 함유하여 전달하는데 사용될 수 있는 다른 유형의 담체로는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필 시클로덱스트린 (문헌 [Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994]), 리포좀 (예를 들어, 문헌 [Sharma et al., Cancer Res. 53:5877-5881, 1993]; [Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994]; WO 93/18751; 미국 특허 제5,242,073호 참조), 리포좀/겔 (WO 94/26254), 나노캡슐 (문헌 [Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990]), 이식물 (문헌 [Jampel et al., Invest. Ophtalm. Vis. Science 34(11):3076-3083, 1993]; [Walter et al., Cancer Res. 54:22017-2212, 1994]), 나노입자 (문헌 [Violante and Lanzafame PAACR]), 나노입자-개질된 (미국 특허 제5,145,684호), 나노입자 (표면 개질된) (미국 특허 제5,399,363호), 미셀 (예컨대, 문헌 [Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994]에 기재된 것), 미셀 (계면활성제) (미국 특허 제5,403,858호), 합성 포스포리피드 화합물 (미국 특허 제4,534,899호), 기체식 분산액 (미국 특허 제5,301,664호), 액체 에멀젼, 발포체, 분무, 겔, 로션, 크림, 연고, 분산된 비히클, 입자 또는 액적 고체- 또는 액체-에어로졸, 마이크로에멀젼 (미국 특허 제5,330,756호), 중합체성 쉘 (나노- 및 마이크로-캡슐) (미국 특허 제5,439,686호), 및 이식물 (미국 특허 제4,882,168호)을 들 수 있다.
본 발명의 특정한 측면에서, 치료제는 입자의 용도에 따라 크기가 50 nm 내지 500 ㎛ 범위인 마이크로스피어, 마이크로입자 및/또는 나노입자의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 분무-건조 방법, 분쇄 방법, 코아세르베이션 방법, W/O 에멀젼 방법, W/O/W 에멀젼 방법, 및 용매 증발 방법에 의해 형성될 수 있다. 다른 측면에서, 이들 조성물은 마이크로에멀젼, 에멀젼, 리포좀 및 미셀을 포함할 수 있다. 약물 로딩된 담체를 포함하는 조성물은 또한 "분무"에 의해 쉽게 도포될 수 있으며, 이로써 장치/이식물 표면 코팅으로서 사용하기 위해 또는 이식 부위의 조직을 덮기 위해 필름 또는 코팅으로 고화된다. 이러한 분무는 예를 들어 0.1 ㎛ 내지 3 ㎛, 10 ㎛ 내지 30 ㎛, 및 30 ㎛ 내지 100 ㎛를 비롯한 광범위한 크기를 갖는 마이크로스피어로부터 제조될 수 있다.
한 측면으로, 생물학적 활성제, 예컨대 성장 인자 또는 섬유증-유도제는 흉터 형성, 조직 치유 및/또는 재생을 용이하기 하기 위해 조성물로부터 국소 조직 부위로 전달될 수 있다. 따라서, 한 측면으로, 조성물이 전달하고자 하는 생물학적 활성제 (예를 들어, 섬유화제)를 포함하는 경우, 생물학적 활성제를 전달하기 위한 방법이 제공되며, 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에 대해 기재된 것과 같다. 단계 (c)는 3차원 매트릭스가 생물학적 활성제를 형성하여 이를 전달하는 것에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 조성물은 섬유증을 촉진하는 작용제를 포함할 수 있다. 섬유증-유도제를 포함하는 조성물은 다양한 용도, 비제한적인 예로 조직 증대, 골 성장, 동맥류 치료, 신체 공극의 충전 및 차단, 의료 장치 코팅, 및 봉합제 조성물로서의 용도로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 섬유증 또는 부착-유도제는 실크이다. 실크는 섬유질의 단백질을 지칭하며, 수많은 공급원, 전형적으로 거미 및 누에로부터 입수할 수 있다. 전형적인 실크는 약 75％의 실제 섬유 (피브로인으로 지칭됨) 및 약 35％의 세리신 (필라멘트를 함께 갖고 있는 점성 단백질임)을 함유한다. 실크 필라멘트는 일반적으로 매우 미세하며, 300 내지 900 m 정도로 길다. 시판되는 실크 제품에 사용되는 여러 종의 재배 누에가 있지만, 봄빅스 모리(Bombyx mori)가 가장 흔하고, 대부분의 실크는 이 공급원으로부터 제공된다. 다른 적합한 누에로는 필로사미아 킨티아 리시니(Philosamia cynthia ricini), 안테라애 야마마이(Antheraea yamamai), 안테라애 페르니이(Antheraea pernyi), 및 안테라애 밀리타(Antheraea mylitta)가 있다. 거미에 의한 실크는 비교적 입수하기가 어렵지만, 재조합 기술에 의해 경제적인 가격으로 거미에 의한 실크를 입수하기 위한 수단이 유망해졌다 (예를 들어, 미국 특허 제6,268,169호; 동 제5,994,099호; 동 제5,989,894호; 및 동 제5,728,810호 참조). 연구자들은 생물학을 이용하여 실크 생산을 위한 다른 공급원, 예를 들어 동물 (예를 들어, 염소) 및 식물 (예를 들어, 감자)을 개발하였다. 이들 공급원으로부터의 실크는 본 발명에 사용될 수 있다.
시판되는 실크 단백질은 크로다, 인크.(Croda, Inc., 뉴저지주 파시패니 소재)로부터 입수할 수 있고, 상표명 CROSILK LIQUID (실크 아미노산), CROSILK 10,000 (가수분해된 실크), CROSILK POWDER (분말 실크), 및 CROSILKQUAT (코코디암모늄 히드록시프로필 실크 아미노산)으로 판매된다. 시판되는 실크 단백질의 또다른 예는 SERICIN (펜타팜. 엘티디(Pentapharm, LTD), 네덜란드의 코르디아 비에프 지부)이다. 이러한 실크 단백질 혼합물에 대한 더욱 상세한 내용은 미국 특허 제4,906,460호 (Kim 등, Sorenco에게 양도됨)를 참조한다. 본 발명에 유용한 실크로는 천연 실크 (생 실크), 가수분해된 실크, 및 개질된 실크, 즉 화학적, 기계적 또는 증기 처리된 (예를 들어, 산 처리 또는 아실화) 실크가 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,747,015호 참조).
생 실크는 전형적으로 직조 및 편직을 위해 충분히 강한 가닥으로 꼬여있다. 4가지 상이한 유형의 실크 실은 오간진, 크레이프, 트램 및 쓰로운 싱글(thrown single)의 절차에 의해 제조될 수 있다. 오간진은 생 실크를 한 방향으로 한번 꼰 다음, 2개의 실을 반대 방향으로 꼬아 제조된 실이다. 크레이프는 오간진과 유사하지만, 훨씬 더 많이 꼬여 있다. 2개 이상의 생 실크 실을 1 방향으로만 꼬아서 트램을 만든다. 쓰로운 싱글은 한 방향으로만 꼬인 개별 생 실크 실이다. 이들 유형의 임의의 실크 실은 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 실크는 실크가 의료 이식물에 결합되도록 하는 임의의 적합한 형태, 예를 들어 실 또는 분말-기재 형태일 수 있다. 실크는 여러 상이한 방법에 의해 분말 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 실크는 제분기 (예를 들어, 크리요밀 (cryomill))로 빻아서 분말 형태로 될 수 있다. 별법으로, 상기 실크는 적합한 용매 (예를 들어, HFIP 또는 9M LiBr) 중에서 용해시킨 다음, 분무하거나 (전기분무, 분무 건조) 또는 비-용매에 첨가하여 분말을 제조할 수 있다. 추가로, 상기 실크는 임의의 분자량을 가질 수 있는데, 여기서 다양한 분자량은 전형적으로 천연 실크를 가수분해하여 수득하고, 여기서 가수분해 조건의 정도와 거침도가 산물 분자량을 결정한다. 예를 들어, 실크는 약 200 내지 5,000의 평균 (수 또는 중량) 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, 실크를 가수분해하는데 사용될 수 있는 조건의 기술에 대하여는 문헌 [JP-B-59-29199 (심사받은 일본 특허 간행물)]을 참조한다.
실크에 대한 논의는 단지 예시적인 하기 문헌 [Hinman, M.B., et al. "Synthetic spider silk: a modular fibre" Trends in Biotechnology, 2000, 18(9) 374-379]; [Vollrath, F. and Knight, D.P. "Liquid crystalline spinning of spider silk" Nature, 2001, 410(6828) 541-548]; [Hayashi, C.Y., et al. "Hypotheses that correlate the sequence, sturucture, and mechanical properties of spider silk proteins" Int. J. Biol. Macromolecules, 1999, 24(2-3), 265-270]; 및 미국 특허 제6,427,933호에서 발견할 수 있다.
섬유증 및 부착-유도제의 다른 대표적인 예는 자극제 (예를 들어, 활석, 활석 분말, 구리, 금속 베릴륨 (또는 이의 산화물), 양모 (예를 들어, 동물 양모, 지저깨비, 및 합성 양모), 석영 가루, 실리카, 결정질 실리케이트), 중합체 (예를 들어, 폴리리신, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 및 폴리(에틸렌-공-비닐아세테이트)); 비닐 클로라이드 및 비닐 클로라이드의 중합체; 리신 고함량의 펩티드; 혈관형성에 포함된 성장 인자 및 염증성 사이토킨, 섬유아세포 이동, 섬유아세포 증식, ECM 합성 및 조직 리모델링, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF) 족, 형질전환 성장 인자-α (TGF-α), 형질전환 성장 인자-β (TGF-β-1, TGF-β-2, TGF-β-3), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 섬유아세포 성장 인자 (산성- aFGF; 및 염기성-bFGF), 섬유아세포 자극 인자-1, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, 태반 성장 인자-PIGF를 포함), 안지오포이에틴, 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 간세포 성장 인자 (HGF), 결합 조직 성장 인자 (CTGF), 골수성 콜로니-자극 인자 (CSFs), 단핵구 화학주성 단백질, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF), 적혈구생성인자, 인터루킨 (특히, IL-1, IL-8, 및 IL-6), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 신경 성장 인자 (NGF), 인터페론-α-인터페론-β-히스타민, 엔도텔린-1, 안지오텐신 II, 성장 호르몬 (GH)을 포함하고, 이들 인자의 합성 펩티드, 유사체 또는 유도체는 또한 하기에 기재된 구체적인 이식물 및 장치로부터의 방출에 적합하다. 다른 예는 CTGF (결합 조직 성장 인자); 염증성 미세결정 (예를 들어, 결정질 광물, 예컨대 결정질 실리케이트); 브로모크립틴, 메틸세르기드, 메토트렉세이트, 키토산, N-카르복시부틸 키토산, 사염화탄소, 티오아세트아미드, 피브로신, 에탄올, 블레오마이신, Arg-Gly-Asp (RGD) 서열을 함유한 천연 발생 또는 합성 펩티드, 일반적으로 하나 또는 양쪽 말단 (예를 들어, 미국 특허 제5,997,895호 참조), 및 하기에 기재된 바와 같은 조직 부착성, 예컨대 시아노아크릴레이트 및 가교된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐 조성물을 포함한다.
섬유증-유도제의 다른 예는 골 성장을 촉진하는 작용제, 예를 들어 골 형태발생 단백질을 포함한다. 골 형태발생 단백질의 예는 다음: BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, 및 BMP-16을 포함한다. 이 중, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, 및 BMP-7이 바람직하다. 골 형태발생 단백질은, 예를 들어 미국 특허 제4,877,864호; 동 제5,013,649호; 동 제5,661,007호; 동 제5,688,678호; 동 제6,177,406호; 동 제6,432,919호; 및 동 제6,534,268호, 및 문헌 [Wozney, J.M., et al. (1988) Science, 242(4885):1528-1534]에 기재되어 있다.
섬유증-유도제의 다른 대표적인 예는 세포외 매트릭스의 성분 (예를 들어, 피브로넥틴, 피브린, 피브리노겐, 콜라겐 (예를 들어, 소 콜라겐), 원섬유 및 비-원섬유 콜라겐, 부착성 당단백질, 프로테오글리칸 (예를 들어, 헤파린 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 더마탄 술페이트), 하이알루로난, 시스테인이 풍부한 산성 분비 단백질 (SPARC), 트롬보스폰딘, 테나신, 및 세포 부착 분자 (인테그린, 비트로넥틴, 피브로넥틴, 라미닌, 하이알루론산, 엘라스틴, 비트로넥틴을 포함), 기저막에서 발견한 단백질, 및 피브로신) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제, 예컨대 TIMP (매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제) 및 합성 TIMP, 예를 들어 마리미스타트, 바티미스타트, 독시사이클린, 테트라사이클린, 미노사이클린, TROCADE, Ro-1130830, CGS 27023A, 및 BMS-275291을 포함한다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 조성물은 세포 증식을 자극하는 작용을 하는 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 섬유화제와 함께 세포 증식을 자극하는 작용을 하는 화합물을 포함할 수 있다. 세포 증식을 자극하는 작용제의 대표적인 예는 피루브산, 날트렉손, 렙틴, D-글루코스, 인슐린, 암로디핀, 알기네이트 올리고당류, 미녹시딜, 덱사메타손, 이소트레티노인 (13-시스 레티노산), 17-β-에스트라디올, 에스트라디올, 1-α-25 디히드록시비타민 D3, 디에틸스티베스테롤, 시클로스포린 A, L-NAME (L-NG-니트로아르기닌 메틸 에스테르 (히드로클로라이드)), 모두 트랜스인 레티노산 (ATRA), 및 이의 유사체 및 유도체를 포함한다. 세포 증식을 자극하는 작용제의 다른 예는 스핀고신 1-포스페이트 수용체 아고니스트 (예를 들어, FTY-720 (1,3-프로판디올, 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-, 히드로클로라이드; 면역자극제, 예컨대 이무페돈 (Imupedone) (메타논, [5-아미노-2-(4-메틸-1-피페리디닐)페닐](4-클로로페닐)-, DIAPEP227 합성 펩티드 (이스라엘, 펩터사: Peptor Ltd.)); 및 신경 성장 인자 아고니스트, 예를 들어 NG-012 (5H,9H,13H,21H,25H,-디벤조[k,u][1,5,9,15,19]펜타옥사시클로테트라코신ㅇ-5,9,13,21,25-펜톤, 7,8,11,12,15,16,23,24,27,28-데카히드로-2,4,18,20-테트라히드록시-11-(히드록시메틸)-7,15,23,27-테트라메틸-, NG-121, SS-701 (2,2':6',2"-터피리딘, 4'-(4-메틸페닐)-, 트리히드로클로라이드, AMPAlex (피페리딘, 1-(6-퀴녹살리닐카르보닐)-, RGH-2716 (8-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸렌-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온, 및 TDN-345 (1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온, 8-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸렌-)을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 특히 유용한 생물학적 활성제는 사이토킨인데, 이는 정상 조직의 치유 또는 재성장을 돕는 성장 인자 및 활성 펩티드를 포함하는 생물학적으로 활성인 분자이다. 사이토킨의 기능은 2가지인데: 1) 이들은 신규 콜라겐 또는 조직을 생산하는 국부 세포를 자극하거나, 2) 이들은 교정을 필요로 하는 부위에 세포를 유인할 수 있다. 이와 같이, 사이토킨, 및 사이토킨과의 적절한 조합물은 정상 골 조직 내로의 이식물의 재성장 및 리모델링을 용이하게 함으로써, 호스트 조직 내에서 이식물의 "생물학적 고정"을 촉진시키는 작용을 한다. 사이토킨은 또한 상처의 치료에 사용될 수 있다. 사이토킨의 예는, 예시적으로 형질전환 성장 인자 (TGFs); 산성 FGF 및 염기성 FGF 둘 다를 포함하는 섬유아세포 성장 인자 (FGFs); 혈소판 유래 성장 인자 (PDGFs), 예컨대 PDGF-AA, PDGF-AB, 및 PDGF-BB; 표피 성장 인자 (EGFs); 결합 조직 활성화 펩티드 (CTAPs); 콜로니 자극 인자 (CSFs); 적혈구생성인자 (EPO); 신경 성장 인자 (NGF); 골형성 인자; β-트롬보글로불린; 종양 괴사 인자 (TNFs); 인터루킨; 인터페론 (IFNs); 골 형태발생 단백질 (BMP); 및 생물학적으로 활성인 유사체, 단편 및 상기 성장 인자의 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다관능성 조절 단백질인 형질전환 성장 인자 (TGF) 거대유전자 족의 일원이 특히 바람직하다. TGF 거대유전자 족의 일원은 TGF-α 및 베타 형질전환 성장 인자 (예를 들어, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3); 골 형태형성 단백질 (예를 들어, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); 헤파린-결합 성장 인자, 예를 들어 FGFs; EGFs; PDGFs; 인슐린-유사 성장 인자 (IGFs); 인히빈, 예컨대 인히빈 A 및 인히빈 B; 성장 분화 인자, 예를 들어 GDF-1); 및 액티빈, 예컨대 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 AB를 포함한다. 성장 인자는 순수 또는 천연 공급원, 예컨대 포유동물 세포로부터 단리될 수 있거나, 합성으로, 예컨대 재조합 DNA 기술 또는 다양한 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 유사체, 단편, 또는 이들 인자의 유도체가 적어도 어느 정도의 순수 분자의 생물학적 활성을 보이는 한, 사용될 수 있다. 예를 들어, 유사체는 부위-특이 돌연변이 또는 다른 유전공학 기술로 개질된 유전자 발현에 의해 제조될 수 있다.
성분 상의 상이한 반응기의 상대적 몰량을 다양화함으로써, 전하 화합물, 예컨대 단백질 또는 이온화 약물의 전달을 위한 매트릭스를 제조하기 위해 생성된 3차원 매트릭스의 순수 전하를 변경시키는 것이 가능하다. 이와 같이, 통상적으로 중성 담체 매트릭스를 급속히 발산시키는 전하 단백질 또는 약물의 전달이 제어될 수 있다.
예를 들어, 과량의 친핵성 기가 사용될 경우, 생성된 매트릭스는 순수 양전하를 갖고, 이온적으로 음 전하 화합물에 결합하여 전달하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 과몰량의 친전자성 기가 사용될 경우, 생성된 매트릭스는 음성 전하를 가지고 이온적으로 결합하여 양 전하 화합물을 전달하는데 사용될 수 있다. 이들 매트릭스로부터 전달될 수 있는 음 및 양 전하 화합물의 예는 다양한 약물, 세포, 단백질 및 다당류를 포함한다. 음 전하 콜라겐, 예컨대 숙시닐화 콜라겐, 및 글리코스아미노글리칸 유도체, 예컨대 소듐 하이알루로네이트, 케라탄 술페이트, 케라토술페이트, 소듐 콘드로이틴 술페이트 A, 소듐 더마탄 술페이트 B, 소듐 콘드로이틴 술페이트 C, 헤파린, 에스테르화 콘드로이틴 술페이트 C 및 에스테르화 헤파린은 또한 상기 기재된 매트릭스 내에 효과적으로 혼입될 수 있다. 양 전하 콜라겐, 예컨대 메틸화 콜라겐, 및 글리코스아미노글리칸 유도체, 예컨대 에스테르화 탈아세틸화 하이알루론산, 에스테르화 탈아세틸화 탈술페이트화 콘드로이틴 술페이트 A, 에스테르화 탈아세틸화 탈술페이트화 콘드로이틴 술페이트 C, 탈아세틸화 탈술페이트화 케라탄 술페이트, 탈아세틸화 탈술페이트화 케라토술페이트, 에스테르화 탈술페이트화 헤파린, 및 키토산이 또한 유사하게 혼입될 수 있다.
또다른 측면에서, 생물학적 활성제, 예컨대 섬유증-억제제는 흉터 형성, 조직 치유, 및/또는 재생을 억제하기 위하여 상기 조성물로부터 국소 조직 부위로 전달될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 상기 조성물이 전달되는 생물학적 활성제 (예를 들어, 섬유증-억제제)를 포함하는 경우, 생물학적 활성제를 전달하는 방법이 제공되고, 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에 대해 기재한 바와 같다. 단계 (c)가, 3차원 매트릭스를 형성하여 생물학적 활성제를 전달하도록 하는 것을 포함한다. 섬유증-억제제를 포함하는 조성물은 수술 부착 방지 및 의료 장치 코팅을 비롯한 다양한 적용에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 많은 치료 화합물이 하기를 비롯한 본 발명에서 사용되는 것으로 확인되었다:
3. 혈관형성 억제제
한 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 혈관형성 억제제, 예를 들어 2-ME (NSC-659853), PI-88 (D-만노스), O-6-O-포스포노-알파-D-만노피라노실-(1-3)-O-알파-D-만노피라노실-(1-3)-O-알파-D-만노피라노실-(1-3)-O-알파-D-만노피라노실-(1-2)-수소 술페이트), 탈리도미드 (1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-), CDC-394, CC-5079, ENMD-0995 (S-3-아미노-프탈리도글루타리미드), AVE-8062A, 바탈라니브, SH-268, 할로푸기논 히드로브로마이드, 아티프리모드 디말레에이트 (2-아자스피보[4.5]데칸-2-프로판아민, N,N-디에틸-8,8-디프로필, 디말레에이트), ATN-224, CHIR-258, 콤브레타스타틴 A-4 (페놀, 2-메톡시-5-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]-, (Z)-), GCS-100LE, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 조성물에 사용하는 혈관형성 억제제의 다른 예는: 2-메톡시에스트라디올, A6, ABT-510, ABX-IL8, 액티미드, Ad5FGF-4, AG3340, 알파5베타1 인테그린 항체, AMG001, 아네코르타베 아세테이트, 안지오콜, 안지오제닉스, 안지오스타틴, 안지오자임, 항혈관형성 항트롬빈 3, 항-VEGF, 항-VEGF Mab, 아플리딘, 아프토신, ATN-161, 아바스틴, AVE8062A, 베이 12-9566, 베네핀, 바이오바이패스 (BioBypass) CAD, MS275291, CAI, 카르복시미도트리아졸, CC 4047, CC 5013, CC7085, CDC801, 셀레브렉스 (Celebrex), CEP-7055, CGP-41251/PKC412, 실렌지티드, CM101, col-3, 콤브레타스타틴, 콤브레타스타틴 A4P, CP-547, 632, CP-564, 959, Del-1, 덱스라족산, 디뎀닌 B, DMXAA, EMD 121974, 엔도스타틴, FGF (AGENT 3), 플라보피리돌, GBC-100, 제니스테인 농축된 다당류, 녹차 추출물, HIF-1 알파, 인간 코리오-고나도트로핀, IM862, INGN 201, 인터페론 알파-2a, 인터루킨-12, 이레사, ISV-120, LY317615, LY-333531, Mab huJ591-DOTA-90 이트륨 (Yttrium), 마리마스타트, 메디-522, 메타레트, 네오레트나, 네오바스타트, NM-3, NPe6, NV1FGF, 옥트레오티드, 올티프라즈, 파클리탁셀, 페가프타니브 나트륨, 페니실라민, 펜토산 폴리술페이트, 프리노마스타트, PSK, 프소르바스타트, PTK787/ZK222584, 라니비주마브, 라족산, 레플리스타타틴, 레비미드, RhuMab, Ro317453, 스쿠알라민, SU101, SU11248, SU5416, SU6668, 타목시펜, 테코갈란 나트륨, 템프토스타틴, 테트라티오몰, 테트라티오몰리브데이트, 탈로미드, TNP-470, UCN-01, VEGF, VEGF 트랩, 비옥스 (Vioxx), 비탁신, 비탁신-2, ZD6126, ZD6474, 안지오스타틴 (플라스미노겐 단편), TIMPs, 항혈관형성 항트롬빈 III, 안료 상피-유도 인자 (PEDF), 칸스타틴, 태반 리보누클레아제 억제제, 연골-유도 억제제 (CDI), 플라스미노겐 활성인자 억제제, CD59 보체 단편, 혈소판 인자-4, 엔도스타틴 (콜라겐 XVIII 단편), 프로락틴 16kD 단편, 피브로넥틴 단편, 프로리페린-관련 단백질, 그로-베타, 레티노이드, 헤파리나제, 테트라히드로코르티졸-S, 헤파린 헥사사카라이드 단편, 트롬보스폰딘-1, 인간 콜리온 고나도트로핀, 형질전환 성장 인자-베타, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 또는 인터페론 감마, 투미스타틴, 인터페론 유도가능한 단백질, 바스쿨로스타틴, 인터루킨-12, 바소스타틴 (칼레티큘린 단편), 크린글 5 (플라스미노겐 단편), 안지오아레스틴, 또는 2-메톡시에스트라디올을 포함한다. 혈관형성 억제제는 또한 혈관형성의 길항제, 태반 성장 인자, 안지오포이에틴-1, 혈소판-유도 내피 세포 성장 인자, Del-1, 혈소판-유도 성장 인자-BB, aFGF, bFGF, 플레이오트로핀, 폴리스타틴, 프로리페린, 과립구 콜로니-자극 인자, 형질전환 성장 인자-알파, 간세포 성장 인자, 형질전환 성장 인자-베타, 인터루킨-8, 종양 괴사 인자-알파, 렙틴, 혈관 내피 성장 인자, 미드킨, 프로그라눌린, 2-메톡시에스트라디올 (PANZEM) (엔트레메드: EntreMed), A6, ABT-510, ABX-IL8 (아브게닉스: Abgenix), 액티미드, Ad5FGF-4 (콜라테랄 테라퓨틱스: Collateral Therapeutics), AG3340 (캘리포니아주 라졸라 소재 아고우론 파마슈티컬사: Agouron Pharmaceuticals Inc.), 알파5베타1 인테그린 항체, AMG001 (안게스/다이치 파마슈티컬스: AnGes/Daichi Pharmaceuticals), 아네코르타베 아세테이트 (레탄, 알콘: Retaane, Alcon), 안지오콜, 안지오제닉스 (엔도바스크사: Endovasc Ltd), 안지오스타틴 (엔트레메드), 안지오자임, 항혈관형성 항트롬빈 3 (겐자임 몰레큘러 온콜로지: Genzyme Molecular Oncology), 항-VEGF (제넨테크: Genentech), 항-VEGF Mab, 아플리딘, 아프토신, ATN-161, 아바스틴 (베바시주마브), AVE8062A, 베이 12-9566 (코네티컷주 웨스트 하벤 소재 바이엘사), 베네핀, 바이오바이패스 CAD (VEGF-121) (겐베크: GenVec), MS275291, CAI (카르복시-아미도 이미다졸), 카르복시미도트리아졸, CC 4047 (셀젠: Celgene), CC 5013 (셀젠), CC7085, CDC 801 (셀젠), 셀레브렉스 (셀레콕시브: Celecoxib), CEP-7055, CGP-41251/PKC412, 실렌지티드, CM101 (테네시주 카르보르네드 브렌트우드), col-3 (펜실배니아주 뉴튼 소재 콜라게넥스 파마슈티컬사), 콤브레타스타틴, 콤브레타스타틴 A4P (옥시젠/브리스톨-마이어스 스퀴브: Oxigene/Bristol-Myers Squibb), CP-547, 632, CP-564, 959, Del-1 (VLTS-589) (발렌티스: Valentis), 덱스라족산, 디뎀닌 B, DMXAA, EMD 121974, 엔도스타틴 (엔트레메드), FGF (AGENT 3) (베를렉스: Berlex (크란너트 심장학 연구소)), 플라보피리돌, GBC-100, 게니스테인 농축된 다당류, 녹차 추출물, HIF-1 알파 (RPSWKDLA), 인간 코리오-고나도트로핀, IM862 (시트란: Cytran), INGN 201, 인터페론 알파-2a, 인터루킨-12, 이레사, ISV-120 (바티마스타트: Batimastat), LY317615, LY-333531 (일라이 릴리사), Mab huJ591-DOTA-90 이트륨 (90Y), 마리마스타트 (메릴랜드주 아나폴리스 소재 브리티시 바이오테크사), 메디-522, 메타레트 (수라민), 네오레트나, 네오바스타트 (아에테마 레보러토리즈: AEtema Laboratories), NM-3, NPe6, NV1FGF (겐셀/아벤티스: Gencell/Aventis), 옥트레오티드, 올티프라즈, 파클리탁셀 (예를 들어, 탁솔, 도세탁셀, 또는 팍센), 페가프타니브 나트륨 (아이테크: Eyetech), 페니실라민, 펜토산 폴리술페이트, PI-88, 프리노마스타트 (아고우론 파카슈티컬스), PSK, 프소르바스타트, PTK787/ZK222584, 라니비주마브 (제넨테크, 루센티스), 라족산, 레플리스타타틴 (혈소판 인자-4), 레비미드, RhuMab, Ro317453, 스쿠알라민 (팬실배니아주 플리마우스 미팅 소재 마가이닌 파마슈티컬사), SU101 (캘리포니아주 레드우드 시티 수겐사), SU11248, SU5416 (수겐), SU6668 (수겐), 타목시펜, 테코갈란 나트륨, 템프토스타틴, 테트라티오몰, 테트라티오몰리브데이트를 포함한다.
생체내에서 발견되는 항-혈관형성 화합물은 안지오스타틴 (플라스미노겐 단편), 메탈로프로테이나제 억제제 (TIMPs), 항혈관형성 항트롬빈 III (aaATIII), 안료 상피-유도 인자 (PEDF), 칸스타틴, 태반 리보누클레아제 억제제, 연골-유도 억제제 (CDI), 플라스미노겐 활성인자 억제제, CD59 보체 단편, 혈소판 인자-4 (PF4), 엔도스타틴 (콜라겐 XVIII 단편), 프로락틴 16kD 단편, 피브로넥틴 단편, 프로리페린-관련 단백질, 그로-베타, 레티노이드, 헤파리나제, 테트라히드로코르티졸-S, 헤파린 헥사사카라이드 단편, 트롬보스폰딘-1, 인간 코리오 고나도트로핀 (hCG), 형질전환 성장 인자-베타, 인터페론 알파/베타/감마, 투미스타틴, 인터페론 유도가능한 단백질 (IP-10), 바스쿨로스타틴, 인터루킨-12 (IL-12), 바소스타틴 (칼레티큘린 단편), 크린글 5 (플라스미노겐 단편), 안지오아레스틴, 및 2-메톡시에스트라디올을 비롯하여 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
생체내에서 하기 종의 혈관형성 활성을 억제, 차단 또는 길항시키는 화합물이 혈관형성, 태반 성장 인자, 안지오포이에틴-1, 혈소판-유도 내피 세포 성장 인자 (PD-ECGF), Del-1, 혈소판-유래 성장 인자-BB (PDGF-BB), 섬유아세포 성장 인자: 산성 (aFGF) 및 염기성 (bFGF), 플레이오트로핀 (PTN), 폴리스타틴, 프로리페린, 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-알파), 간세포 성장 인자 (HGF) /분산 인자 (SF), 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타), 인터루킨-8 (IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파), 렙틴, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 투과 인자 (VPF), 미드킨, 및 프로그라뉼린을 비롯하여 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.
본 조성물에 사용되는 혈관형성 억제제의 다른 예는 2-메톡시에스트라디올, 프리노마스타트, 바티마스타트, 베이 12-9566, 카르복시아미도트리아졸, CC-1088, 덱스트로메토르판 아세트산, 디메틸크산테논 아세트산, EMD 121974, 엔도스타틴, IM-862, 마리마스타트, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 페니실라민, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, 스쿠알라민, 스쿠알라민 락테이트, SU5416, (.+-.)-탈리도미드, S-탈리도미드, R-탈리도미드, TNP-470, 콤브레타스타틴, 파클리탁셀, 타목시펜, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, SU6668, 인터페론-알파, 항-VEGF 항체, 메디-522 (비탁신 (Vitaxin) II), CAI, 셀레콕시브, 인터루킨-12, IM862, 아밀로리드, 안지오스타틴.RTM. 단백질, 안지오스타틴 K1-3, 안지오스타틴 K1-5, 카프토프릴 (Captopril), DL-알파-디플루오로메틸로미틴, DL-알파-디플루오로메틸로미틴 HCl, His-Tag.RTM. 엔도스타틴.TM. 단백질, 푸마길린 (Fumagillin), 허비마이신 (Herbimycin) A, 4-히드록시페닐레티나미드, 감마-인터페론, 주글론 (Juglone), 라미닌 (Laminin), 라미닌 헥사펩티드, 라미닌 펜타펩티드, 라벤두스틴 (Lavendustin) A, 메드록시프로게스테론 (Medroxyprogesterone), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 미노사이클린 (Minocycline), 미노사이클린 HCl, 태반 리보누클레아제 억제제, 수라민 (Suramin), 나트륨염 수라민, 인간 혈소판 트롬보스폰딘, 메탈로프로테이나제 1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제 1의 중성구 과립구 조직 억제제, 및 메탈로프로테이나제 2의 류마티스 윤활막 섬유아세포 조직 억제제를 포함한다.
4. 5- 리폭시게나제 억제제 및 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 5-리폭시게나제 억제제 또는 길항제 (예를 들어, Wy-50295 (2-나프탈렌아세트산, 알파-메틸-6-(2-퀴놀리닐메톡시)-, (S)-), ONO-LP-269 (2,11,14-에이코사트리엔아미드, N-(4-히드록시-2-(1H-테트라졸-5-일)-8-퀴놀리닐)-, (E,Z,Z)-), 리코펠론 (1H-피롤리진-5-아세트산, 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-), CMI-568 (우레아, N-부틸-N-히드록시-N'-(4-(3-(메틸술포닐)-2-프로폭시-5-(테트라히드로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-푸라닐)페녹시)부틸)-,트랜스-), IP-751 ((3R,4R)-(델타 6)-THC-DMH-11-오산), PF-5901 (벤젠메탄올, 알파-펜틸-3-(2-퀴놀리닐메톡시)-), LY-293111 (벤조산, 2-(3-(3-((5-에틸-4'-플루오로-2-히드록시(1,1'-비페닐)-4-일)옥시)프로폭시)-2-프로필페녹시)-), RG-5901-A (벤젠메탄올, 알파-펜틸-3-(2-퀴놀리닐메톡시)-, 히드로클로라이드), 릴로피록스 (2(1H)-피리디논, 6-((4-(4-클로로페녹시)페녹시)메틸)-1-히드록시-4-메틸-), L-674636 (아세트산, ((4-(4-클로로페닐)-1-(4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐)부틸)티오)-AS)), 7-((3-(4-메톡시-테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)메톡시)-4-페닐나프토(2,3-c)푸란-1(3H)-온, MK-886 (1H-인돌-2-프로파노산, 1-((4-클로로페닐)메틸)-3-((1,1-디메틸에틸)티오)-알파, 알파-디메틸-5-(1-메틸에틸)-), 퀴플라폰 (1H-인돌-2-프로파노산, 1-((4-클로로페닐)메틸)-3-((1,1-디메틸에틸)티오)-알파, 알파-디메틸-5-(2-퀴놀리닐메톡시)-), 퀴플라폰 (1H-인돌-2-프로파노산, 1-((4-클로로페닐)메틸)-3-((1,1-디메틸에틸)티오)-알파, 알파-디메틸-5-(2-퀴놀리닐메톡시)-), 도세베논 (2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온, 2-(12-히드록시-5,10-도데카디이닐)-3,5,6-트리메틸-), 질루톤 (우레아, N-(1-벤조(b)티엔-2-일에틸)-N-히드록시-), 또는 이의 유사체 또는 유도체)이다.
5. 케모킨 수용체 길항제 CCR (1, 3, 및 5)
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 하나 이상의 CCR (1, 3, 및 5)의 서브타입 (예를 들어, ONO-4128 (1,4,9-트리아자스피로(5.5)운데칸-2,5-디온, 1-부틸-3-(시클로헥실메틸)-9-((2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸-), L-381, CT-112 (L-아르기닌, L-트레오닐-L-트레오닐-L-세릴-L-글루타미닐-L-발릴-L-아르기닐-L-프롤릴-), AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779 (N,N-디메틸-N-(4-(2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일카르복스아미도)베닐)테트라히드로-2H-피란-4-아미늄 클로라이드), TAK-220, KRH-1120), GSK766994, SSR-150106, 또는 이의 유사체 또는 유도체)를 억제하는 케모킨 수용체 길항제이다. 케모킨 수용체 길항제의 다른 예는 a-이뮤노킨-NNS03, BX-471, CCX-282, Sch-350634; Sch-351125; Sch-417690; SCH-C, 및 이의 유사체 및 유도체를 포함한다.
6. 세포 주기 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 세포 주기 억제제이다. 상기 작용제의 대표적인 예는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 (하기에 보다 자세히 논의됨) 및 도세탁셀) (문헌 [Schiff et al., Nature 277:665-667, 1979]; [Long and Fairchild, Cancer Research 54:4355-4361, 1994]; [Ringel and Horwitz, J. Nat'l Cancer Inst. 83(4):288-291, 1991]; [Pazdur et al., Cancer Treat. Rev. 19(40):351-386, 1993)], 에타니다졸, 니모라졸 (문헌 [B.A. Chabner and D.L. Longo. Cancer Chemotherapy and Biotherapy - Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers, New York, 1996, p.554]), 고압산소를 갖는 퍼플루오로화학물질, 주입물, 적혈구생성인자, BW12C, 니코틴아미드, 히드랄라진, BSO, WR-2721, IudR, DUdR, 에타니다졸, WR-2721, BSO, 단일-치환된 케토-알데히드 화합물 (문헌 [L.G. Egyud. Keto-aldehyde-amine addition products and method of making same. 미국 특허 제4,066,650호, Jan 3, 1978]), 니트로이미다졸 (문헌 [K.C. Agrawal and M. Sakaguchi. Nitroimidazole radiosensitizers for Hypoxic tumor cells and compositions thereof. 미국 특허 제4,462,992, Jul. 31, 1984]), 5-치환된-4-니트로이미다졸 (문헌 [Adams et al., Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys., Chem. 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상기 언급한 다수의 세포 주기 억제제는 또한 시스플라틴, 시클로포스파미드, 미소니다졸, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루로우라실, 에피루비신, 독소루비신, 빈데신 및 에토포시드를 비롯한 매우 다양한 유사체 및 유도체를 가지나 이에 제한되지는 않는다. 유사체 및 유도체는 (CPA)2Pt(DOLYM) 및 (DACH)Pt(DOLYM) 시스플라틴 (문헌 [Choi et al., Arch. Pharmacal Res. 22(2):151-156, 1999]), 시스-(PtCl2(4,7-H-5-메틸-7-옥소)1,2,4(트리아졸로(1,5-a)피리미딘)2) (문헌 [Navarro et al., J. Med. Chem. 41(3):332-338, 1998]), (Pt(시스-1,4-DACH)(트랜스-Cl2)(CBDCA))●½MeOH 시스플라틴 (문헌 [Shamsuddin et al., Inorg. Chem. 36(25):5969-5971, 1997]), 4-피리독세이트 디아민 히드록시 플라티넘 (문헌 [Tokunaga et al., Pharm. Sci. 3(7):353-356, 1997]), Pt(II)●●●Pt(II) (Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4) (문헌 [Navarro et al., Inorg. Chem. 35(26):7829-7835, 1996]), 254-S 시스플라틴 유사체 (문헌 [Koga et al., Neurol. Res. 18(3):244-247, 1996]), o-페닐렌디아민 리간드 포함 시스플라틴 유사체 (문헌 [Koeckerbauer ＆ Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(4):281-298, 1996]), 트랜스,시스-(Pt(OAc)2I2(엔)) (문헌 [Kratochwil et al., J. Med. 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Chem. 32(7):1418-20, 1989])를 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 세포 주기 억제제는, 튜불린에 결합하여 비정상적인 유사분열 방추체 또는 이의 유사체 또는 유도체를 형성함으로써 유사분열 (M-기)을 붕괴시키는 화합물인 파클리탁셀이다. 요약하면, 파클리탁셀은 수확하여 건조시킨 탁서스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia) (퍼시픽 유: Pacific Yew) 및 탁소미세스 안드레아내 (Taxomyces Andreanae)의 나무껍질 및 퍼시픽 유의 내성장 진균 (Endophytic Fungus) (문헌 [Stierle et al., Science 60:214-216, 1993])에서 수득하는, 고도로 유도된 디테르페노이드 (문헌 [Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971])이다. "파클리탁셀" (본원에서 제형, 전구약물, 유사체 및 유도체, 예를 들어 탁솔 (TAXOL) (뉴욕주 뉴욕 소재의 브리스톨마이어스 스퀴브, 탁소테레 (TAXOTERE) (프랑스 아벤티스 파마슈티컬스), 도세탁셀, 파클리탁셀의 10-데사아세틸 유사체 및 파클리탁셀의 3'N-데스벤조일-3'N-t-부톡시 카르보닐 유사체을 포함하는 것으로 이해되어야 함)은 당업자에게 공지된 기술 (예를 들어, 문헌 [Schiff et al., Nature 277:665-667, 1979]; [Long and Fairchild, Cancer Research 54:4355-4361, 1994]; [Ringel and Horwitz, J. Nat'l Cancer Inst. 83(4):288-291, 1991]; [Pazdur et al., Cancer Treat. Rev. 19(4):351-386, 1993]; 국제 특허 제WO 94/07882호; 동 제WO 94/07881호; 동 제WO 94/07880호; 동 제WO 94/07876호; 동 제WO 93/23555호; 동 제WO 93/10076호; 동 제WO 94/00156호; 동 제WO 93/24476호; 유럽 특허 제590267호; 국제 특허 제WO 94/20089호; 미국 특허 제5,294,637호; 동 5,283,253호; 동 5,279,949호; 동 5,274,137호; 동 5,202,448호; 동 5,200,534호; 동 5,229,529호; 동 5,254,580호; 동 5,412,092호; 동 5,395,850호; 동 5,380,751호; 동 5,350,866호; 동 4,857,653호; 동 5,272,171호; 동 5,411,984호; 동 5,248,796호; 동 5,248,796호; 동 5,422,364호; 동 5,300,638호; 동 5,294,637호; 동 5,362,831호; 동 5,440,056호; 동 4,814,470호; 동 5,278,324호; 동 5,352,805호; 동 5,411,984호; 동 5,059,699호; 동 4,942,184호; [Tetrahedron Letters 35(52):9709-9712, 1994; J. Med. Chem. 35:4230-4237, 1992]; [J. Med. Chem. 34:992-998, 1991]; [J. Natural Prod. 57(10):1404-1410, 1994]; [J. Natural Prod. 57(11):1580-1583, 1994]; [J. Am. Chem. Soc. 110:6558-6560, 1988] 참조)을 이용하여 쉽게 제조하거나, 시판되는 다양한 공급원, 예를 들어 미저리주 루이스 소재 시그마 케미칼사 (탁서스 브레비폴리아의 T7402)으로부터 수득할 수 있다.
파클리탁셀 유도체 또는 유사체의 대표적인 예는 7-데옥시-도세탁솔, 7,8-시클로프로파탁산, N-치환된 2-아제티돈, 6,7-에폭시 파클리탁셀, 6,7-개질된 파클리탁셀, 10-데스아세톡시탁솔, 10-데아세틸탁솔 (10-데아세틸바카틴 III으로부터), 포스포노옥시, 및 탁솔의 카르보네이트 유도체, 탁솔 2',7-디(소듐 1,2-벤젠디카르복실레이트, 10-데스아세톡시-11,12-디히드로탁솔-10,12(18)-디엔 유도체, 10-데스아세톡시탁솔, 프로탁솔 (2'-및/또는 7-O-에스테르 유도체), (2'-및/또는 7-O-카르보네이트 유도체), 탁솔 측쇄의 비대칭 합성, 플루오로 탁솔, 9-데옥소탁산, (13-아세틸-9-데옥소바카틴 III, 9-데옥소탁솔, 7-데옥시-9-데옥소탁솔, 10-데스아세톡시-7-데옥시-9-데옥소탁솔, 수소 또는 아세틸기를 함유하는 유도체 및 히드록시 및 tert-부톡시카르보닐아미노, 술포네이트화 2'-아크릴로일탁솔 및 술포네이트화 2'-O-아실산 탁솔 유도체, 숙시닐탁솔, 2'-γ-아미노부티릴탁솔 포르메이트, 2'-아세틸 탁솔, 7-아세틸 탁솔, 7-글리신 카르바메이트 탁솔, 2'-OH-7-PEG(5000)카르바메이트 탁솔, 2'-벤조일 및 2',7-디벤조일 탁솔 유도체, 다른 전구약물 (2'-아세틸탁솔; 2',7-디아세틸탁솔; 2'숙시닐탁솔; 2'-(베타-알라닐)-탁솔); 2'감마-아미노부티릴탁솔 포르메이트; 2'-숙시닐탁솔의 에틸렌 글리콜 유도체; 2'-글루타릴탁솔; 2'-(N,N-디메틸글리실)탁솔; 2'-(2-(N,N-디메틸아미노)프로피오닐)탁솔; 2'오르토카르복시벤조일 탁솔; 탁솔의 2'지방족 카르복실산 유도체, 전구약물 {2'(N,N-디에틸아미노프로피오닐)탁솔, 2'(N,N-디메틸글리실)탁솔, 7(N,N-디메틸글리실)탁솔, 2',7-디-(N,N-디메틸글리실)탁솔, 7(N,N-디에틸아미노프로피오닐)탁솔, 2',7-디(N,N-디에틸아미노프로피오닐)탁솔, 2'-(L-글리실)탁솔, 7-(L-글리실)탁솔, 2',7-디(L-글리실)탁솔, 2'-(L-알라닐)탁솔, 7-(L-알라닐)탁솔, 2',7-디(L-알라닐)탁솔, 2'-(L-루이실)탁솔, 7-(L-루이실)탁솔, 2',7-디(L-루이실)탁솔, 2'-(L-이소루이실)탁솔, 7-(L-이소루이실)탁솔, 2',7-디(L-이소루이실)탁솔, 2'-(L-발릴)탁솔, 7-(L-발릴)탁솔, 2'7-디(L-발릴)탁솔, 2'-(L-페닐알라닐)탁솔, 7-(L-페닐알라닐)탁솔, 2',7-디(L-페닐알라닐)탁솔, 2'-(L-프롤릴)탁솔, 7-(L-프롤릴)탁솔, 2',7-디(L-프롤릴)탁솔, 2'-(L-리실)탁솔, 7-(L-리실)탁솔, 2',7-디(L-리실)탁솔, 2'-(L-글루타밀)탁솔, 7-(L-글루타밀)탁솔, 2',7-디(L-글루타밀)탁솔, 2'-(L-아르기닐)탁솔, 7-(L-아르기닐)탁솔, 2',7-디(L-아르기닐)탁솔}, 개질된 페닐이소세린 측쇄를 갖는 탁솔 유도체, 탁소테레, (N-데벤조일-N-tert-(부톡시카로닐)-10-데아세틸탁솔, 및 탁산 (예를 들어, 바카틴 III, 세팔로마닌, 10-데아세틸바카틴 III, 브레비폴리올, 유난탁수신 및 탁수신); 및 다른 탁산 유사체 및 유도체, 예컨대 14-베타-히드록시-10 데아세티바카틴 III, 데벤조일-2-아실 파클리탁셀 유도체, 벤조에이트 파클리탁셀 유도체, 포스포노옥시 및 카르보네이트 파클리탁셀 유도체, 술포네이트화 2'-아크릴로일탁솔; 술포네이트화 2'-O-아실산 파클리탁셀 유도체, 18-부위-치환된 파클리탁셀 유도체, 염화 파클리탁셀 유사체, C4 메톡시 에테르 파클리탁셀 유도체, 술폰아미드 탁산 유도체, 브롬화 파클리탁셀 유사체, 기라르드 (Girard) 탁산 유도체, 니트로페닐 파클리탁셀, 10-탈아세틸화 치환된 파클리탁셀 유도체, 14-베타-히드록시-10 데아세틸바카틴 III 탁산 유도체, C7 탁산 유도체, C10 탁산 유도체, 2-데벤조일-2-아실 탁산 유도체, 2-데벤조일 및 -2-아실 파클리탁셀 유도체, 신규 C2 및 C4 관능기를 포함하는 탁산 및 바카틴 III 유사체, n-아실 파클리탁셀 유사체, 10-데아세틸 탁솔 A, 10-데아세틸 탁솔 B, 및 10-데아세틸 탁솔의 10-데아세틸바카틴 III 및 7-보호된-10-데아세틸바카틴 III 유도체, 탁솔의 벤조에이트 유도체, 2-아로일-4-아실 파클리탁셀 유사체, 오르트로-에스테르 파클리탁셀 유사체, 2-아로일-4-아실 파클리탁셀 유사체 및 1-데옥시 파클리탁셀 및 1-데옥시 파클리탁셀 유사체를 포함한다.
한 측면에서, 세포 주기 억제제는 화학식 III의 구조를 갖는 탁산이다:
Figure 112006087961922-pct00003
식 중, 회색으로 강조된 부분은 치환될 수 있고, 강조되지 않은 부분은 탁산 코어이다. 바람직하게는, 화합물이 세포 주기 억제제로서 우수한 활성을 갖게 하기 위하여, 측쇄 (도식에서 "A"로 표지됨)가 존재한다. 이러한 구조를 갖는 화합물의 예는 파클리탁셀 (머크 인덱스 도입부 7117), 도세탁솔 (탁소테레, 머크 인덱 스 도입부 3458), 및 3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-N-데벤조일-N-(t-부톡시카르보닐)-10-데아세틸탁솔을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 IV의 구조를 갖는 적합한 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 이의 유사체 및 유도체가 미국 특허 제5,440,056호에 개시되어 있다:
Figure 112006087961922-pct00004
식 중, X는 산소 (파클리탁셀), 수소 (9-데옥시 유도체), 티오아실, 또는 디히드록실 전구체일 수 있고; R1은 파클리탁셀 또는 탁소테레 측쇄 또는 화학식 V의 구조를 갖는 알카노일로부터 선택되고:
Figure 112006087961922-pct00005
식 중, R7은 수소, 알킬, 페닐, 알콕시, 아미노, 페녹시 (치환되거나 치환되지 않은)로부터 선택되고; R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 페닐 (치환되거나 치환되지 않은), 알파 또는 베타-나프틸로부터 선택되고; R9 는 수소, 알카노일, 치환된 알카노일, 및 아미노알카노일로부터 선택되고; 여기서, 치환기는 히드록실, 술프히드릴, 알랄콕실, 카르복실, 할로겐, 티오알콕실, N,N-디메틸아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 및 -OSO3H를 지칭하고/거나 상기 치환기를 함유하는 기를 지칭할 수 있고; R2는 수소 또는 산소-함유 기, 예컨대 수소, 히드록실, 알코일, 알카노일옥시, 아미노알카노일옥시, 및 펩티딜알카노일옥시로부터 선택되고; R3은 수소 또는 산소-함유 기, 예컨대 수소, 히드록실, 알코일, 알카노일옥시, 아미노알카노일옥시, 및 펩티딜알카노일옥시로부터 선택되고, 추가로 실릴 함유기 또는 황 함유기일 수 있고; R4는 아실, 알킬, 알카노일, 아미노알카노일, 펩티딜알카노일 및 아로일로부터 선택되고; R5는 아실, 알킬, 알카노일, 아미노알카노일, 펩티딜알카노일 및 아로일로부터 선택되고; R6은 수소 또는 산소-함유기, 예컨대 수소, 히드록실 알코일, 알카노일옥시, 아미노알카노일옥시, 및 펩티딜알카노일옥시로부터 선택된다.
한 측면에서, 세포 주기 억제제로서 유용한 파클리탁셀 유사체 및 유도체는 PCT 국제 특허 출원 제WO 93/10076호에 개시되어 있다. 이 간행물에 개시된 바와 같이, 탁산에 대한 항종양 활성을 갖기 위하여 유사체 또는 유도체는 화학식 VI의 구조식 VI에 도시한 바와 같이, C13에서 탁산 중심부에 부착된 측쇄를 가져야 한다.
Figure 112006087961922-pct00006
국제 특허 제WO 93/10076호는 탁산 중심부가 존재하는 메틸기를 제외하고는 임의의 위치에서 치환될 수 있음을 개시한다. 상기 치환기는, 예를 들어 수소, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 아릴로일옥시를 포함할 수 있다. 또한, 옥소기는 2, 4, 9, 및/또는 10으로 표지된 탄소에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 옥세탄 고리는 4 및 5번 탄소에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 옥시란 고리는 4번 탄소에 부착될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명에 유용한 탁산-기재 세포 주기 억제제는 9-데옥소 탁산을 개시한 미국 특허 제5,440,056호에 개시되어 있다. 이들은 상기 나타낸 탁산 구조 (화학식 VI)에서 9로 표지된 탄소에 옥소기가 없는 화합물이다. 탁산 고리는 H, OH, O-R, 또는 O-CO-R (여기서, R은 알킬 또는 아미노알킬임)을 갖는 1, 7 및 10 (독립적으로)으로 표지된 탄소에서 치환될 수 있다. 마찬가지로, 2 및 4 (독립적으로)로 표지된 탄소에서 아로일, 알카노일, 아미노알카노일 또는 알킬기로 치환될 수 있다. 화학식 V의 측쇄는 R7 및 R8 (독립적으로)에서 페닐 고리, 치환된 페닐 고리, 선형 알칸/알켄 및 H, O 또는 N을 함유하는 기로 치환될 수 있다. R9는 H로 치환될 수 있거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알카노일기일 수 있다.
일반적으로 탁산, 특히 파클리탁셀은 항-미세소관 작용제로서, 더욱 구체적으로는 안정화제로서 작용하여 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들 화합물은 비-소세포 (NSC) 폐; 소세포 폐; 유방; 전립선; 자궁경부; 자궁내막; 머리 및 목 암을 비롯한 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 항-미세소관 작용제 (미세소관 억제제)는 알벤다졸 (카르밤산, [5-(프로필티오)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-, 메틸 에스테르), LY-355703 (1,4-디옥사-8,11-디아자시클로헥사데스-13-엔-2,5,9,12-테트론, 10-[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]-6,6-디메틸-3-(2-메틸프로필)-16-[(1S)-1-[(2S,3R)-3-페닐옥시라닐]에틸]-, (3S,10R,13E,16S)-), 빈데신 (빈카류코블라스틴, 3-(아미노카르보닐)-O4-데아세틸-3-데(메톡시카르보닐)-), 또는 WAY-174286이다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 빈카 알칼로이드이다. 빈카 알칼로이드는 하기 화학식 VI 및 VII의 일반 구조를 갖는다. 이들은 인돌-디히드로인돌 이량체이다.
Figure 112006087961922-pct00007
미국 특허 제4,841,045호 및 동 제5,030,620호에 개시된 바와 같이, R1은 포르밀 또는 메틸기, 또는 다르게는 H일 수 있다. 또한, R1은 알킬기 또는 알데히드-치환된 알킬 (예를 들어, CH2CHO)일 수 있다. R2는 전형적으로 CH3 또는 NH2기이지만, 다르게는 저급 알킬 에스테르로 치환될 수 있거나, 또는 디히드로인돌 코어에 대한 에스테르 연결은 C(O)-R (여기서, R은 NH2, 아미노산 에스테르 또는 펩티드 에스테르임)로 치환될 수 있다. R3은 전형적으로 C(O)CH3, CH3 또는 H이다. 다르게는, 단백질 단편은 말레오일 아미노산과 같은 이관능성기에 의해 연결될 수 있다. 또한, R3은 치환되어 알킬 에스테르를 형성하고 그것은 추가로 치환될 수 있다. R4는 -CH2- 또는 단일 결합일 수 있다. R5 및 R6은 H, OH 또는 저급 알킬, 전형적으로 -CH2CH3일 수 있다. 별법으로 R6 및 R7은 함께 옥세탄 고리를 형성할 수 있다. R7은 다르게는 H일 수 있다. 추가의 치환은 메틸기가 다른 알킬기로 치환된 분자를 포함하고, 이로써 불포화 고리가 알칸, 알켄, 알킨, 할로겐, 에스테르, 아미드 또는 아미노기와 같은 측기의 첨가에 의해 유도될 수 있다.
예시적인 빈카 알칼로이드는 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 및 비노렐빈이다.
Figure 112006087961922-pct00008
유사체는 전형적으로 활성을 갖기 위해 측기 (음영 부분)를 필요로 한다. 이들 화합물은 항-미세소관 작용제로서, 더욱 구체적으로는 중합을 억제하는 기능을 하여 세포 주기 억제제로서 작용하는 것으로 생각된다. 이들 화합물은 NSC 폐; 소세포 폐; 유방; 전립선; 뇌; 머리 및 목; 망막아종; 방광; 및 음경암; 및 연부 조직 육종을 비롯한 증식성 장애를 치료하는데 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 캄프토테신, 또는 그의 유사체 또는 유도체이다. 캄프토테신은 하기 화학식 IX의 일반 구조를 갖는다.
Figure 112006087961922-pct00009
상기 구조에서, X는 전형적으로 O이지만, 21-락탐 유도체의 경우에는 다른 기, 예를 들어 NH일 수 있다. R1은 전형적으로 H 또는 OH이지만, 다른 기, 예를 들어 말단 히드록실화된 C1 -3 알칸일 수 있다. R2는 전형적으로 H 또는 (CH3)2NHCH2와 같은 아미노 함유기이지만, 다른 기, 예를 들어 NO2, NH2, 할로겐 (예를 들어 미국 특허 5,552,156에 개시됨) 또는 이들 기를 함유하는 단알칸일 수 있다. R3은 전형적으로 H 또는 C2H5와 같은 단알킬이다. R4는 전형적으로 H이지만, 다른 기, 예를 들어 R1을 갖는 메틸렌디옥시기일 수 있다.
예시적인 캄프토테신 화합물에는 토포테칸, 이리노테칸 (CPT-11), 9-아미노캄프토테신, 21-락탐-20(S)-캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토테신, SN-38, 9-니트로캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신이 포함된다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 X의 구조를 갖는다.
Figure 112006087961922-pct00010
캄프토테신은 상기 5 개의 고리를 갖는다. E로 표지된 고리는 최대 활성 및 최소 독성을 위해 본래대로이어야 한다 (카르복실레이트보다는 락톤 형태). 이들 화합물은 토포이소머라제 I 억제제 및/또는 DNA 절단제로서의 기능을 할 수 있는 세포 주기 억제제로서 유용하다. 이들은 예를 들어, NSC 폐; 소세포 폐; 및 자궁경부 암을 비롯한 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 포도필로톡신, 또는 그의 유도체 또는 유사체이다. 이러한 유형의 예시적인 화합물은 하기 화학식 XI의 구조를 갖는 에토포시드 또는 테니포시드이다.
Figure 112006087961922-pct00011
이들 화합물은 토포이소머라제 II 억제제가 되고/되거나 DNA 절단제에 의해 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들은 예를 들어, 소세포 폐, 전립선 및 뇌 암, 및 망막아종에서의 항증식제로서 유용한 것으로 나타났다.
DNA 토포이소머라제 억제제의 또다른 예는 루르토테칸 디히드로클로라이드 (11H-1,4-디옥시노[2,3-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(8H,14H)-디온, 8-에틸-2,3-디히드로-8-히드록시-15-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-, 디히드로클로라이드, (S)-)이다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 안트라사이클린이다. 안트라사이클린 은 R기가 각종 유기기일 수 있는 하기 화학식 XII의 일반 구조를 갖는다.
Figure 112006087961922-pct00012
미국 특허 5,594,158에 따르면, 적합한 R기는: R1이 CH3 또는 CH2OH이고; R2가 도노스아민 또는 H이고; R3 및 R4가 독립적으로 OH, NO2, NH2, F, Cl, Br, I, CN, H 또는 이들로부터 유도된 기 중 하나이고; R5 -7이 모두 H이거나, 또는 R5 및 R6이 H이고 R7 및 R8이 알킬 또는 할로겐이거나, 또는 반대로 R7 및 R8이 H이고 R5 및 R6이 알킬 또는 할로겐이다.
미국 특허 5,843,903에 따르면, R2는 접합된 펩티드일 수 있다. 미국 특허 제4,215,062호 및 동 제4,296,105호에 따르면, R5는 OH 또는 에테르 연결된 알킬기일 수 있다. 또한, R1은 C(O) 이외의 기, 예를 들어 -CH2CH(CH2-X)C(O)-R1 (여기서, X는 H 또는 알킬기임 (예를 들어, 미국 특허 4,215,062 참조))와 같이 그의 말단부에 C(O) 연결 잔기를 갖는 알킬 또는 분지형 알킬기에 의해 안트라사이클린 고리에 연결될 수 있다. R2는 다르게는 관능기 =N-NHC(O)-Y (여기서, Y는 페닐 또는 치환된 페닐 고리와 같은 기임)에 의해 연결된 기일 수 있다. 다르게는, R3은 하기 화 학식 XIII의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112006087961922-pct00013
식 중, R9는 고리 면 내부 또는 외부의 OH이거나, 또는 R3과 같은 제2 당 잔기이다. R10은 H이거나, 또는 방향족기인 하나 이상의 고리 질소를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭과 같은 기와 제2 아민을 형성할 수 있다 (미국 특허 5,843,903 참조). 다르게는, R10은 구조 -C(O)CH(NHR11)(R12) (여기서, R11은 H이거나, 또는 R12와 C3 -4 원 알킬렌을 형성함. R12는 H, 알킬, 아미노알킬, 아미노, 히드록시, 메르캅토, 페닐, 벤질 또는 메틸티오일 수 있음)를 갖는 아미노산으로부터 유도될 수 있다 (미국 특허 4,296,105 참조).
예시적인 안트라사이클린은 독소루비신, 도노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신 및 카루비신이다. 적합한 화합물은 하기 화학식 XIV의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00014
기타 적합한 안트라사이클린은 하기 구조를 갖는 안트라마이신, 미톡산트론, 메노가릴, 노갈라마이신, 아클라시노마이신 A, 올리보마이신 A, 크로모마이신 A3 및 플리카마이신이다.
Figure 112006087961922-pct00015
이들 화합물은 토포이소머라제 억제제가 되고/되거나 DNA 절단제에 의해 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들은 소세포 폐; 유방; 자궁내막; 머리 및 목; 망막아종; 간; 담관; 도세포; 및 방광 암; 및 연부 조직 육종을 비롯한 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 플라티넘 화합물이다. 일반적으로, 적합한 플라티넘 복합체는 Pt(II) 또는 Pt(IV)의 것일 수 있고, 하기 화학식 XV의 염기성 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00016
식 중, X 및 Y는 술페이트, 포스페이트, 카르복실레이트 및 할로겐과 같은 음이온 이탈기이고; R1 및 R2는 어느것이든 추가로 치환될 수 있는 알킬, 아민, 아미노 알킬이고, 기본적으로 불활성 또는 다리결합기이다. Pt(II) 복합체의 경우, Z1 및 Z2는 존재하지 않는다. Pt(IV)의 경우, Z1 및 Z2는 할로겐, 히드록시, 카르복실레이트, 에스테르, 술페이트 또는 포스페이트와 같은 음이온기일 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,588,831호 및 동 제4,250,189호를 참조하길 바란다.
적합한 플라티넘 복합체는 다중 Pt 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,409,915호 및 동 제5,380,897호를 참조하길 바란다. 예를 들어, 그 유형의 비스플라티넘 및 트리플라티넘 복합체는 하기와 같다:
Figure 112006087961922-pct00017
예시적인 플라티넘 화합물은 하기 구조를 갖는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 미보플라틴이다:
Figure 112006087961922-pct00018
이들 화합물은 DNA에 결합하여, 즉 DNA의 알킬화제로서 작용하여 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들 화합물은 예를 들어, NSC 폐; 소세포 폐; 유방; 자궁경부; 뇌; 머리 및 목; 식도; 망막아종; 간; 담관; 방광; 음경; 및 외음부 암; 및 연부 조직 육종을 비롯한 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 니트로소우레아이다. 니트로소우레아는 하기 화학식 XVI (여기서, 전형적인 R기는 이하에서 도시함)을 갖는다.
Figure 112006087961922-pct00019
기타 적합한 R기에는 시클릭 알칸, 알칸, 할로겐 치환된 기, 당, 아릴 및 헤테로아릴기, 포스포닐 및 술포닐기가 포함된다. 미국 특허 제4,367,239호에 개시된 바와 같이, R은 적합하게는 CH2-C(X)(Y)(Z) (여기서, X 및 Y는 동일하거나 상이한 다음 기의 요소일 수 있음: 페닐, 시클로헥실, 또는 할로겐, 저급 알킬 (C1 -4), 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐, 시클로헥실, 저급 알킬옥시 (C1 -4)와 같은 기로 치환된 페닐 또는 시클로헥실기이고, Z는 -알킬렌-N-R1R2 (여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이한 다음 기의 요소일 수 있음: 저급 알킬 (C1 -4) 및 벤질, 또는 R1 및 R2가 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, N-저급 알킬 피페라진과 같 은 포화된 5 또는 6 원의, 임의로는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭을 형성할 수 있음)임)일 수 있다.
미국 특허 제6,096,923호에 개시된 바와 같이, 화학식 XVI의 R 및 R'은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 1-10 개의 탄소를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소일 수 있다. 치환은 히드로카르빌, 할로, 에스테르, 아미드, 카르복실산, 에테르, 티오에테르 및 알콜기를 포함할 수 있다. 미국 특허 제4,472,379호에 개시된 바와 같이, 화학식 XVI의 R은 아미드 결합 및 피라노스 구조일 수 있다 (예를 들어, 메틸 2'-(N-(N-(2-클로로에틸)-N-니트로소-카르바모일)-글리실)아미노-2'-데옥시-α-D-글루코피라노시드). 미국 특허 제4,150,146호에 개시된 바와 같이, 화학식 XVI의 R은 2 내지 6 개 탄소의 알킬기일 수 있고, 에스테르, 술포닐 또는 히드록실기로 치환될 수 있다. 또한, 카르복실산 또는 CONH2기로 치환될 수 있다.
예시적인 니트로소우레아는 하기 구조를 갖는 BCNU (카르무스틴), 메틸-CCNU (세무스틴), CCNU (로무스틴), 라니무스틴, 니무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴 및 스트렙토조신이다:
Figure 112006087961922-pct00020
이들 니트로소우레아 화합물은 DNA에 결합하여, 즉 DNA 알킬화제로서 기능하여 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들 세포 주기 억제제는 예를 들어, 도세포; 소세포 폐; 흑색 종; 및 뇌 암과 같은 세포 증식성 장애를 치료하는데 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 니트로이미다졸이며, 예시적인 니트로이미다졸은 하기 화학식 XVII의 구조를 갖는 메트로니다졸, 벤즈니다졸, 에타니다졸 및 미소니다졸이다:
Figure 112006087961922-pct00021
적합한 니트로이미다졸 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제4,371,540호 및 동 제4,462,992호에 개시되어 있다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 폴산 길항제, 예를 들어 메토트렉세이트, 또는 에다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 랄티트렉세드, 피리트렉심, 데노프테린, 토무덱스 및 프테로프테린을 비롯한 그의 유도체 또는 유사체이다. 메토트렉세이트 유사체는 하기 화학식 XVIII의 일반 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00022
R기의 실체는 유기기, 특히 미국 특허 제5,166,149호 및 동 제5,382,582호에 설명된 기로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R1은 N일 수 있고, R2는 N 또는 C(CH3)일 수 있고, R3 및 R3'은 H 또는 알킬, 예를 들어 CH3일 수 있고, R4는 단일 결합 또는 NR (여기서, R은 H 또는 알킬기임)일 수 있다. R5 ,6,8은 H, OCH3이거나, 또는 다르게는 할로겐 또는 히드로기일 수 있다. R7은 하기 화학식 XIX의 일반 구조의 측쇄이다.
Figure 112006087961922-pct00023
식 중, 메토트렉세이트인 경우 n = 1이고, 프테로프테린인 경우 n = 3이다. 측쇄에서 카르복실기는 에스테르화될 수 있거나 또는 Zn2 + 염과 같은 염을 형성할 수 있다. R9 및 R10은 NH2이거나 또는 알킬 치환될 수 있다.
예시적인 폴산 길항제 화합물은 하기 화학식 XX 및 XXI의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00024
Figure 112006087961922-pct00025
이들 화합물은 폴산의 항대사물질로서 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들은 예를 들어, 연부 조직 육종, 소세포 폐, 유방, 뇌, 머리 및 목, 방광, 및 음경 암을 비롯한 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 시티딘 유사체, 예를 들어 시타라빈, 또는 에노시타빈, FMdC (E(-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)시티딘)), 젬시타빈, 5-아자시티딘, 안시타빈 및 6-아자우리딘을 비롯한 그의 유도체 또는 유사체이다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 XXII의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00026
이들 화합물은 피리미딘의 항대사물질로서 작용하여 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들 화합물은 예를 들어, 췌장, 유방, 자궁경부, NSC 폐 및 담관 암을 비롯한 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 피리미딘 유사체이다. 한 측면에서, 피리미딘 유사체는 하기 화학식 XXIII의 일반 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00027
식 중, 당 고리상의 제 2', 3' 및 5' 위치 (각각 R2, R3 및 R4)는 H, 히드록실, 포스포릴 (예를 들어, 미국 특허 4,086,417호 참조) 또는 에스테르 (예를 들어, 미국 특허 제3,894,000호 참조)일 수 있다. 에스테르는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로/아릴 유형일 수 있다. 2' 탄소는 R2 또는 R2'에서 히드록실화될 수 있고, 다른 기는 H이다. 다르게는, 2' 탄소는 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 젬시타빈과 같은 디플루오로 시티딘으로 치환될 수 있다. 다르게는, 당은 푸릴기와 같은 또다른 헤테로시클릭기에 대해, 또는 알칸, 알킬 에테르 또는 C(O)NH(CH2)5CH3와 같은 아미드 연결된 알칸에 대해 치환될 수 있다. 2°아민은 아미드 (예를 들어, 미국 특허 3,991,045 참조) 또는 우레탄 (예를 들어, 미국 특허 3,894,000 참조) 결합과 연결된 지방족 아실 (R1)로 치환될 수 있다. 또한, 추가로 치환되어 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 피리미딘 고리에서 R5는 N 또는 CR (여기서, R은 H, 할로겐 함유 기, 또는 알킬 (예를 들어, 미국 특허 제4,086,417호 참조)임)일 수 있다. R6 및 R7은 함께 옥소기를 형성할 수 있거나, 또는 R6은 -NH-R1이고 R7은 H이다. R8은 H이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 이중 결합을 형성할 수 있거나, 또는 R8은 X (여기서, X는 하기 화학식 XXIV의 구조임)일 수 있다:
Figure 112006087961922-pct00028
특정 피리미딘 유사체가 미국 특허 제3,894,000호 (예를 들어, 2'-O-팔미틸-아라-시티딘, 3'-O-벤조일-아라-시티딘, 및 10 개 이상의 기타 예 참조); 미국 특허 제3,991,045호 (예를 들어, N4-아실-1-β-D-아라비노푸라노실시토신, 및 팔미토일과 같은 문헌내에 열거된 수많은 아실기 유도체 참조)에 개시되어 있다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 유사체, 또는 카르모푸르, 독시플루리딘, 에미테푸르, 테가푸르 및 플록수리딘을 비롯한 그의 유사체 또는 유도체이다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 XXV의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00029
기타 적합한 플루오로피리미딘 유사체에는 5-FudR (5-플루오로-데옥시우리딘), 또는 5-요오도데옥시우리딘 (5-IudR), 5-브로모데옥시우리딘 (5-BudR), 플루오로우리딘 트리포스페이트 (5-FUTP) 및 플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트 (5- dFUMP)를 비롯한 그의 유사체 또는 유도체가 포함된다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 XXVI의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00030
이들 화합물은 피리미딘의 항대사물질로서 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 이들 화합물은 유방, 자궁경부, 비-흑색종 피부, 머리 및 목, 식도, 담관, 췌장, 도세포, 음경 및 외음부 암과 같은 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 퓨린 유사체이다. 퓨린 유사체는 하기 화학식 XXVII의 일반 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00031
식 중, X는 전형적으로 탄소이고; R1은 H, 할로겐, 아민 또는 치환된 페닐이고; R2는 H, 1차, 2차 또는 3차 아민, 황 함유 기, 전형적으로 -SH, 알칸, 시클릭 알칸, 헤테로시클릭 또는 당이고; R3은 H, 당 (전형적으로 푸라노스 또는 피라노스 구조), 치환된 당 또는 시클릭 또는 헤테로시클릭 알칸 또는 아릴기이다. 이러한 유형의 화합물에 대해 예를 들어, 미국 특허 제5,602,140호를 참조하길 바란다.
펜토스타틴의 경우, X-R2는 -CH2CH(OH)-이다. 이 경우, 제2 탄소 원자는 X와 인접 질소 원자 사이의 고리에 삽입된다. X-N 이중 결합은 단일 결합이 된다.
미국 특허 제5,446,139호에는 하기 화학식 XXVIII의 구조에서 나타난 유형의 적합한 퓨린 유사체가 기재되어 있다:
Figure 112006087961922-pct00032
식 중, N은 질소를 의미하고, V, W, X, Z는 다음을 조건부로 하는 탄소 또는 질소일 수 있다. 고리 A는 그의 구조에 0 내지 3 개의 질소 원자를 가질 수 있다. 두 개의 질소 원자가 고리 A에 존재할 경우, 하나는 W 위치에 있어야 한다. 단지 하나만이 존재할 경우, 그것은 Q 위치에 있어서는 안된다. V 및 Q는 동시에 질소이어서는 안된다. Z 및 Q는 동시에 질소이어서는 안된다. Z가 질소일 경우, R3은 존재하지 않는다. 또한, R1 -3은 독립적으로 H, 할로겐, C1 -7 알킬, C1 -7 알케닐, 히드 록실, 메르캅토, C1 -7 알킬티오, C1 -7 알콕시, C2 -7 알케닐옥시, 아릴 옥시, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아민 함유기 중 하나이다. R5 -8은 H이거나 또는 두 개 이하의 위치가 독립적으로 OH, 할로겐, 시아노, 아지도, 치환된 아미노 중 하나를 함유할 수 있고, R5 및 R7은 함께 이중 결합을 형성할 수 있다. Y는 H, C1 -7 알킬카르보닐, 또는 모노-, 디- 또는 트리 포스페이트이다.
예시적인 적합한 퓨린 유사체에는 6-메르캅토퓨린, 티오구아노신, 티아미프린, 클라드리빈, 플루다리빈, 투베르시딘, 퓨로마이신, 펜톡시필린이 포함되며, 이들 화합물은 임의로는 포스포릴화될 수 있다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 XXIX 및 XXX의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00033
Figure 112006087961922-pct00034
이들 화합물은 퓨린의 항대사물질로 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 질소 머스타드이다. 많은 적합한 질소 머스타드가 공지되어 있고, 본 발명에서 세포 주기 억제제로서 적합하게 사용된다. 또한, 적합한 질소 머스타드는 시클로포스파미드로서 공지되어 있다.
바람직한 질소 머스타드는 하기 화학식 XXXI의 일반 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00035
식 중, A는:
Figure 112006087961922-pct00036
또는 -CH3 또는 다른 알칸, 또는 염소화 알칸, 전형적으로 CH2CH(CH3)Cl, 또는 하기 B와 같은 폴리시클릭기, 또는 하기 C와 같은 치환된 페닐 또는 하기 D와 같은 헤테로시클릭기이다.
Figure 112006087961922-pct00037
Figure 112006087961922-pct00038
Figure 112006087961922-pct00039
적합한 질소 머스타드의 예가 미국 특허 제3,808,297호에 개시되어 있고, 여기서 A의 기 정의는 다음과 같다:
<화학식 A>
Figure 112006087961922-pct00040
R1 -2는 H 또는 CH2CH2Cl이고; R3은 H 또는 히드로퍼옥시와 같은 산소-함유기이고; R4는 알킬, 아릴, 헤테로시클릭일 수 있다. 시클릭 잔기는 본래대로일 필요는 없다. 예를 들어, 하기 화학식 XXXII 구조의 유형이 기재되어 있는 미국 특허 제 5,472,956호, 동 제4,908,356호, 동 제4,841,085호를 참조하길 바란다:
Figure 112006087961922-pct00041
식 중, R1은 H 또는 CH2CH2Cl이고, R2 -6은 각종 치환기이다.
예시적인 질소 머스타드에는 메틸클로로에타민, 및 메틸클로로에타민 옥시드 히드로클로라이드, 노벰비킨 및 만노무수틴 (할로겐화된 당)을 비롯한 그의 유사체 또는 유도체가 포함된다. 예시적인 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00042
질소 머스타드는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 퍼포스파미드 또는 토로포스파미드일 수 있으며, 이들 화합물은 하기 화학식 XXXIII의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00043
질소 머스타드는 에스트라무스틴, 또는 페네스테린, 프레드니무스틴 및 에스트라무스틴 PO4를 비롯한 그의 유사체 또는 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 적합한 질소 머스타드 유형의 세포 주기 억제제는 하기 화학식 XXXIV 및 XXXV의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00044
Figure 112006087961922-pct00045
질소 머스타드는 클로람부실, 또는 멜파란 및 클로르나파진을 비롯한 그의 유사체 또는 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 적합한 질소 머스타드 유형의 세포 주기 억제제는 하기 화학식 XXXVI의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00046
질소 머스타드는 하기 화학식 XXXVII의 구조를 갖는 우라실 머스타드일 수 있다:
Figure 112006087961922-pct00047
질소 머스타드는 DNA에 대한 알킬화제로 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 질소 머스타드는 예를 들어, 소세포 폐, 유방, 자궁경부, 머리 및 목, 전립선, 망막아종 및 연부 조직 육종을 비롯한 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
본 발명의 세포 주기 억제제는 히드록시우레아일 수 있다. 히드록시우레아는 하기 화학식 XXXVIII의 일반 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00048
적합한 히드록시우레아는 예를 들어, 미국 특허 제6,080,874호에 개시되어 있고, 여기서 R1은 하기 화학식 XXXIX의 구조로 나타나는 기이고:
Figure 112006087961922-pct00049
R2는 1-4 개 탄소를 갖는 알킬기이고, R3은 H, 아실, 메틸, 에틸, 및 메틸에테르와 같은 이들의 혼합물 중 하나이다.
기타 적합한 히드록시우레아는 예를 들어, 미국 특허 제5,665,768호에 개시되어 있고, 여기서 R1은 시클로알케닐기, 예를 들어 N-(3-(5-(4-플루오로페닐티오)-푸릴)-2-시클로펜텐-1-일)N-히드록시우레아이고; R2는 H 또는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R3은 H이고; X는 H 또는 양이온이다.
기타 적합한 히드록시우레아는 예를 들어, 미국 특허 제4,299,778호에 개시되어 있고, 여기서 R1은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 페닐기이고; R2는 시클로프로필기이고; R3 및 X는 H이다.
기타 적합한 히드록시우레아는 예를 들어, 미국 특허 제5,066,658호에 개시되어 있고, 여기서 R2 및 R3은 인접하는 질소와 함께 하기 화학식 XL의 구조로 나타나는 기를 형성한다:
Figure 112006087961922-pct00050
식 중, m은 1 또는 2이고, n은 0-2이고, Y는 알킬기이다.
한 측면에서, 히드록시우레아는 하기 화학식 XLI의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00051
히드록시우레아는 DNA 합성을 억제하는데 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 미토마이신, 예를 들어 미토마이신 C, 또는 포르피로마이신과 같은 그의 유사체 또는 유도체이다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 XLII의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00052
이들 화합물은 DNA 알킬화제로서 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다. 미토마이신은 예를 들어, 식도, 간, 방광 및 유방 암과 같은 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 알킬 술포네이트, 예를 들어 부술판, 또는 트레오술판, 임프로술판, 피포술판 및 피포브로만과 같은 그의 유사체 또는 유도체이다. 예시적인 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00053
이들 화합물은 DNA 알킬화제로 사용되어 세포 주기 억제제로서 기능하는 것으로 생각된다.
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 벤즈아미드이다. 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 니코틴아미드이다. 이들 화합물은 하기 화학식 XLIII의 염기성 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00054
식 중, X는 O 또는 S이고; A는 통상적으로 NH2이거나 또는 OH 또는 알콕시기일 수 있고; B는 N 또는 C-R4 (여기서, R4는 H 또는 OCH2CH2OH와 같은 에테르-연결된 히드록실화 알칸이며, 알칸은 선형 또는 분지형일 수 있고, 하나 이상의 히드록실기를 함유할 수 있음)이고; 다르게는, B는 N-R5일 수 있으며, 그 경우 B를 포함하는 고리 중 이중 결합은 단일 결합이고, R5는 H, 및 알킬 또는 아릴 기 (예를 들어, 미국 특허 제4,258,052호 참조)일 수 있고; R2는 H, OR6, SR6 또는 NHR6 (여기서, R6은 알킬기임)이고; R3은 H, 저급 알킬, -O-Me 또는 -O-에틸과 같은 에테르 연결된 저급 알킬 (예를 들어, 미국 특허 제5,215,738호 참조)이다.
적합한 벤즈아미드 화합물은 하기 화학식 XLIV의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00055
여기서, 추가 화합물은 미국 특허 제5,215,738호에 개시되어 있다 (일부 32 개의 화합물이 열거됨).
적합한 니코틴아미드 화합물은 하기 화학식 XLV의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00056
여기서, 추가 화합물은 미국 특허 제5,215,738호에 개시되어 있다.
Figure 112006087961922-pct00057
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 할로겐화된 당, 예를 들어 미토락톨, 또는 미토브로니톨 및 만노무스틴을 비롯한 그의 유사체 또는 유도체이다. 예시적 인 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00058
또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 아자세린과 같은 디아조 화합물, 또는 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신 및 5-디아조우라실을 비롯한 그의 유사체 또는 유도체 (또한 피리미딘 유사체)이다. 예시적인 화합물은 하기 화학식 XLVI의 구조를 갖는다:
Figure 112006087961922-pct00059
본 발명에 따라 세포 주기 억제제로서 사용될 수 있는 기타 화합물은 파젤리프틴; 워트만닌; 메토클로프라미드; RSU; 부티오닌 술폭심; 투메릭; 커큐민; AG337, 티미딜레이트 신타제 억제제; 레바미솔; 렌티난, 다당류; 라족산, EDTA 유사체; 인도메타신; 클로르프로마진; α 및 β 인터페론; MnBOPP; 가돌리늄 텍사피린; 4-아미노-1,8-나트탈이미드; CGP의 스타우로스포린 유도체; 및 SR-2508이다.
따라서, 한 측면에서, 세포 주기 억제제는 DNA 알킬화제이다. 또다른 측면 에서, 세포 주기 억제제는 항-미세소관 작용제이다. 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 토포이소머라제 억제제이다. 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 DNA 절단제이다. 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 항대사물질이다. 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 아데노신 데아미나제를 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, 퓨린 유사체로서). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 퓨린 고리 합성을 억제하고/하거나 뉴클레오티드 상호전환 억제제로서의 기능을 한다 (예를 들어, 메르캅토퓨린과 같은 퓨린 유사체로서). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 디히드로폴레이트 환원을 억제하고/하거나 티미딘 모노포스페이트 차단으로서의 기능을 한다 (예를 들어, 메토트렉세이트). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 DNA 손상을 일으키는 기능을 한다 (예를 들어, 블레오마이신). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 DNA 인터칼레이팅제 및/또는 RNA 합성 억제로서의 기능을 한다 (예를 들어, 독소루비신, 아클라루비신 또는 데토루비신 (아세트산, 디에톡시-, 2-[4-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-1,2,3,4,6,11-헥사히드로-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-2-나프타세닐]-2-옥소에틸 에스테르, (2S-시스)-)). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 피리미딘 합성을 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 리보뉴클레오티드를 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, 히드록시우레아). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 티미딘 모노포스페이트를 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, 5-플루오로우라실). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 DNA 합성을 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, 시타라빈). 또다른 측 면에서, 세포 주기 억제제는 DNA 부가물 형성을 일으키는 기능을 한다 (예를 들어, 플라티넘 화합물). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 단백질 합성을 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, L-아스파르지나제). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 미세소관 기능을 억제하는 기능을 한다 (예를 들어, 탁산). 또다른 측면에서, 세포 주기 억제제는 도 1에서 도시한 생물학적 경로 중 하나 이상의 단계에서 작용한다.
본 발명에 유용한 추가의 세포 주기 억제제 뿐만 아니라 작용 메카니즘의 논의를 문헌 [Hardman J.G., Limbird L.E. Molinoff R.B., Ruddon R W., Gilman A.G. editors, Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition, McGraw-Hill Health Professions Division, New York, 1996, pages 1225-1287]에서 찾을 수 있다. 또한, 미국 특허 제3,387,001호; 동 제3,808,297호; 동 제3,894,000호; 동 제3,991,045호; 동 제4,012,390호; 동 제4,057,548호; 동 제4,086,417호; 동 제4,144,237호; 동 제4,150,146호; 동 제4,210,584호; 동 제4,215,062호; 동 제4,250,189호; 동 제4,258,052호; 동 제4,259,242호; 동 제4,296,105호; 동 제4,299,778호; 동 제4,367,239호; 동 제4,374,414호; 동 제4,375,432호; 동 제 4,472,379호; 동 제4,588,831호; 동 제4,639,456호; 동 제4,767,855호; 동 제4,828,831호; 동 제4,841,045호; 동 제4,841,085호; 동 제4,908,356호; 동 제4,923,876호; 동 제5,030,620호; 동 제5,034,320호; 동 제5,047,528호; 동 제5,066,658호; 동 제5,166,149호; 동 제5,190,929호; 동 제5,215,738호; 동 제 5,292,731호; 동 제5,380,897호; 동 제5,382,582호; 동 제5,409,915호; 동 제5,440,056호; 동 제5,446,139호; 동 제5,472,956호; 동 제5,527,905호; 동 제5,552,156호; 동 제5,594,158호; 동 제5,602,140호; 동 제5,665,768호; 동 제5,843,903호; 동 제6,080,874호; 동 제6,096,923호; 및 RE030561을 참조하길 바란다.
또다른 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 캄프토테신, 미톡산트론, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 메토트렉세이트, 펠로루시드 A, 미토마이신 C, 또는 CDK-2 억제제 또는 열거된 화합물 부류의 임의의 요소의 유사체 또는 유도체이다.
또다른 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 HTI-286, 플리카마이신; 또는 미트라마이신, 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다.
또한, 세포 주기 억제제의 기타 예에는 예를 들어, 7-헥사노일탁솔 (QP-2), 시토칼라신 A, 란트룬쿨린 D, 악티노마이신-D, 로(Ro)-31-7453 (3-(6-니트로-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)피롤-2,5-디온), PNU-151807, 브로스탈리신, C2-세라미드, 시타라빈 옥포스페이트 (2(1H)-피리미디논, 4-아미노-1-(5-O-(히드록시(옥타데실옥시)포스피닐)-β-D-아라비노푸라노실)-, 모노나트륨 염), 파클리탁셀 (5β, 20-에폭시-1,2 알파,4,7β,10β,13 알파-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온-4,10-디아세테이트-2-벤조에이트-13-(알파-페닐히푸레이트)), 독소루비신 (5,12-나프타센디온, 10-((3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-1-메톡시-, (8S)-시스-), 도노루비신 (5,12-나프타센디온, 8-아세틸-10-((3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-, (8S-시스)-), 젬시타빈 히드로클로라이드 (시티딘, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-, 모노히드로클로라이드), 니타크린 (1,3-프로판디아민, N,N-디메틸-N'-(1-니트로-9-아크리디닐)-), 카르보플라틴 (플라티넘, 디아민(1,1-시클로부탄디카르복실레이토(2-))-, (SP-4-2)-), 알트레타민 (1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, N,N,N',N',N'',N''-헥사메틸-), 테니포시드 (퓨로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6(5aH)-온, 5,8,8a,9-테트라히드로-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-9-((4,6-O-(2-티에닐메틸렌)-β-D-글루코피라노실)옥시)-, (5R-(5알파,5aβ,8a알파,9β(R*)))-), 에프타플라틴 (플라티넘, ((4R,5R)-2-(1-메틸에틸)-1,3-디옥솔란-4,5-디메탄아민-카파 N4,카파 N5)(프로판디오에이토(2-)-카파 O1, 카파 O3)-, (SP-4-2)-), 암루비신 히드로클로라이드 (5,12-나프타센디온, 9-아세틸-9-아미노-7-((2-데옥시-β-D-에리트로-펜토피라노실)옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6,11-디히드록시-, 히드로클로라이드, (7S-시스)-), 이포스파미드 (2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-아민, N,3-비스(2-클로로에틸)테트라히드로-, 2-옥시드), 클라드리빈 (아데노신, 2-클로로-2'-데옥시-), 미토브로니톨 (D-만니톨, 1,6-디브로모-1,6-디데옥시-), 플루다리빈 포스페이트 (9H-퓨린-6-아민, 2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-), 에노시타빈 (도코산아미드, N-(1-β-D-아라비노푸라노실-1,2-디히드로-2-옥소-4-피리미디닐)-), 빈데신 (빈카류코블라스틴, 3-(아미노카르보닐)-O4-데아세틸-3-데(메톡시카르보닐)-), 이다루비신 (5,12-나프타센디온, 9-아세틸-7-((3-아 미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6,9,11-트리히드록시-, (7S-시스)-), 지노스타틴 (네오카르지노스타틴), 빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-), 테가푸르 (2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 5-플루오로-1-(테트라히드로-2-푸라닐)-), 라족산 (2,6-피페라진디온, 4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)비스-), 메토트렉세이트 (L-글루탐산, N-(4-(((2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸)메틸아미노)벤조일)-), 랄티트렉세드 (L-글루탐산, N-((5-(((1,4-디히드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)메틸아미노)-2-티에닐)카르보닐)-), 옥살리플라틴 (플라티넘, (1,2-시클로헥산디아민-N,N')(에탄디오에이토(2-)-O,O')-, (SP-4-2-(1R-트랜스))-), 독시플루리딘 (우리딘, 5'-데옥시-5-플루오로-), 미토락톨 (갈락티톨, 1,6-디브로모-1,6-디데옥시-), 피라우비신 (5,12-나프타센디온, 10-((3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-1-메톡시-, (8S-(8 알파, 10 알파(S*)))-), 도세탁셀 ((2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 5β,20-에폭시-1,2 알파,4,7β,10β,13 알파-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트- 와의 13-에스테르), 카페시타빈 (시티딘, 5-데옥시-5-플루오로-N-((펜틸옥시)카르보닐)-), 시타라빈 (2(1H)-피리미돈, 4-아미노-1-β-D-아라비노 푸라노실-), 발루비신 (펜탄산, 2-(1,2,3,4,6,11-헥사히드로-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-4-((2,3,6-트리데옥시-3-((트리플루오로아세틸)아미노)-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-2-나프타세닐)-2-옥소에틸 에스테르 (2S-시스)-), 트로포스파미드 (3-2-(클로로에틸)-2-(비스(2-클로로에틸) 아미노)테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드), 프레드니무스틴 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 21-(4-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페닐)-1-옥소부톡시)-11,17-디히드록시-, (11β)-), 로무스틴 (우레아, N-(2-클로로에틸)-N'-시클로헥실-N-니트로소-), 에피루비신 (5,12-나프타센디온, 10-((3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-아라비노-헥소피라노실)옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-1-메톡시-, (8S-시스)-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체가 포함된다.
7. 사이클린 의존성 단백질 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 사이클린 의존성 단백질 키나제 억제제 (예를 들어, R-로스코비틴, CYC-101, CYC-103, CYC-400, MX-7065, 알보시디브 (4H-1-벤조피란-4-온, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-(3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐)-, 시스-(-)-), SU-9516, AG-12275, PD-0166285, CGP-79807, 파스카플리신, GW-8510 (벤젠술폰아미드, 4-(((Z)-(6,7-디히드로-7-옥소-8H-피롤로(2,3-g)벤조티아졸-8-일리덴)메틸)아미노)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-), GW-491619, 인디루빈 3' 모녹심, GW8510, AZD-5438, ZK-CDK 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
8. EGF (표피 성장 인자) 수용체 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 EGF (표피 성장 인자) 키나제 억제제 (예를 들어, 에를로티니브 (4-퀴나졸린아민, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-, 모노히드로클로라이드), 에르브스타틴, BIBX-1382, 제피티니브 (4- 퀴나졸린아민, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
9. 엘라스타제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 엘라스타제 억제제 (예를 들어, ONO-6818, 시벨레스타트 나트륨 수화물 (글리신, N-(2-(((4-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)페닐)술포닐)아미노)벤조일)-), 에르도스테인 (아세트산, ((2-옥소-2-((테트라히드로-2-옥소-3-티에닐)아미노)에틸)티오)-), MDL-100948A, MDL-104238 (N-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조일)-L-발릴-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소부틸)-L-2-아제타미드), MDL-27324 (L-프롤린아미드, N-((5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐)술포닐)-L-알라닐-L-알라닐-N-(3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필)-, (S)-), SR-26831 (티에노(3,2-c)피리디늄, 5-((2-클로로페닐)메틸)-2-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)-4,5,6,7-테트라히드로-5-히드록시-), 윈 -68794, 윈(Win)-63110, SSR-69071 (2-(9(2-피페리디노에톡시)-4-옥소-4H-피리도(1,2-a)피리미딘-2-일옥시메틸)-4-(1-메틸에틸)-6-메틸옥시-1,2-벤지소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥시드), (N(알파)-(1-아다만틸술포닐)N(엡실론)-숙신일-L-리실-L-프롤릴-L-발리날), 로-31-3537 (N 알파-(1-아다만탄술포닐)-N-(4-카르복시벤조일)-L-리실-알라닐-L-발리날), R-665, FCE-28204, ((6R,7R)-2-(벤조일옥시)-7-메톡시-3-메틸-4-피발로일-3-세펨 1,1-디옥시드), 1,2-벤지소티아졸-3(2H)-온, 2-(2,4-디니트로페닐)-, 1,1-디옥시드, L-658758 (L-프롤린, 1-((3-((아세틸옥시)메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로(4.2.0)옥트-2-엔-2-일)카르보닐)-, S,S-디옥시 드, (6R-시스)-), L-659286 (피롤리딘, 1-((7-메톡시-8-옥소-3-(((1,2,5,6-테트라히드로-2-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오)메틸)-5-티아-1-아자비시클로(4.2.0)옥트-2-엔-2-일)카르보닐)-, S,S-디옥시드, (6R-시스)-), L-680833 (벤젠아세트산, 4-((3,3-디에틸-1-(((1-(4-메틸페닐)부틸)아미노)카르보닐)-4-옥소-2-아제티디닐)옥시)-, (S-(R*,S*))-), FK-706 (L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-, 모노나트륨 염), 로슈 (Roche) R-665, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
10. 인자 XA 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 인자 Xa 억제제 (예를 들어, CY-222, 폰다파리눅스 나트륨 (알파-D-글루코피라노시드, 메틸 O-2-데옥시-6-O-술포-2-(술포아미노)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1-4)-O-2-데옥시-3,6-디-O-술포-2-(술포아미노)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-2-O-술포-알파-L-이도피란우로노실-(1-4)-2-데옥시-2-(술포아미노)-, 6-(히드로젠 술페이트)), 다나파로이드 나트륨, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
11. 파르네실트랜스퍼라제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 디클로로벤조프림 (2,4-디아미노-5-(4-(3,4-디클로로벤질아미노)-3-니트로페닐)-6-에틸피리미딘), B-581, B-956 (N-(8(R)-아미노-2(S)-벤질-5(S)-이소프로필-9-술파닐-3(Z),6(E)-노나디에노일)-L-메티오닌), OSI-754, 페릴릴 알콜 (1-시클 로헥센-1-메탄올, 4-(1-메틸에테닐)-, RPR-114334, 로나파르니브 (1-피페리딘카르복스아미드, 4-(2-(4-((11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조(5,6)시클로헵타(1,2-b)피리딘-11-일)-1-피페리디닐)-2-옥소에틸)-), Sch-48755, Sch-226374, (7,8-디클로로-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-11-일)-피리딘-3-일메틸아민, J-104126, L-639749, L-731734 (펜탄아미드, 2-((2-((2-아미노-3-메르캅토프로필)아미노)-3-메틸펜틸)아미노)-3-메틸-N-(테트라히드로-2-옥소-3-푸라닐)-, (3S-(3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-), L-744832 (부탄산, 2-((2-((2-((2-아미노-3-메르캅토프로필)아미노)-3-메틸펜틸)옥시)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노)-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-), L-745631 (1-피페라진프로판티올, β-아미노-2-(2-메톡시에틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-, (βR,2S)-), N-아세틸-N-나프틸메틸-2(S)-((1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸)아미노-3(S)-메틸펜타민, (2알파)-2-히드록시-24,25-디히드록실라노스트-8-엔-3-온, BMS-316810, UCF-1-C (2,4-데카디엔아미드, N-(5-히드록시-5-(7-((2-히드록시-5-옥소-1-시클로펜텐-l-일)아미노-옥소-1,3,5-헵타트리에닐)-2-옥소-7-옥사비시클로(4.1.0)헵트-3-엔-3-일)-2,4,6-트리메틸-, (1S-(1알파,3(2E,4E,6S*),5알파, 5(1E,3E,5E), 6알파))-), UCF-116-B, 아르글라빈-파라큐어, 인크. (ARGLABIN-Paracure, Inc.) (미국 버지니아주 버지니아 비치 소재)의 아르글라빈 (ARGLABIN) (3H-옥시레노[8,8a]아줄레노[4,5-b]푸란-8(4aH)-온, 5,6,6a,7,9a,9b-헥사히드로-1,4a-디메틸-7-메틸렌-, (3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
12. 피브리노겐 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 피브리노겐 길항제 (예를 들어, 2(S)-((p-톨루엔술포닐)아미노)-3-(((5,6,7,8,-테트라히드로-4-옥소-5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-4H-피라졸로-(1,5-a)(1,4)디아제핀-2-일)카르보닐)-아미노)프로피온산, 스트렙토키나제 (키나제 (효소-활성화), 스트렙토-), 유로키나제 (키나제 (효소-활성화), 유로-), 플라스미노겐 활성제, 파미테플라스, 몬테플라스, 헤베르키나제, 아니스트레플라스, 알테플라스, 프로-유로키나제, 피코트아미드 (1,3-벤젠디카르복스아미드, 4-메톡시-N,N'-비스(3-피리디닐메틸)-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
13. 구아닐레이트 시클라제 자극제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 구아닐레이트 시클라제 자극제 (예를 들어, 이소소르비드-5-모노니트레이트 (D-글루시톨, 1,4:3,6-디안히드로-, 5-니트레이트), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
14. 열 충격 단백질 90 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 열 충격 단백질 90 길항제 (예를 들어, 겔다나마이신; NSC-33050 (17-알릴아미노겔다나마이신; 17-AAG), 리파부틴 (리파마이신 XIV, 1',4-디데히드로-1-데옥시-1,4-디히드로-5'-(2-메틸프로필)-1-옥소-), 17-DMAG, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
15. HMGCoA 리덕타제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제 (예를 들 어, BCP-671, BB-476, 플루바스타틴 (6-헵텐산, 7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디히드록시-, 일나트륨 염, (R*,S*-(E))-(±)-), 달바스타틴 (2H-피란-2-온, 6-(2-(2-(2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4,4,6,6-테트라메틸-1-시클로헥센-1-일)에테닐)테트라히드로)-4-히드록시-, (4알파,6β(E))-(+/-)-), 글렌바스타틴 (2H-피란-2-온, 6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-3-피리디닐)에테닐)테트라히드로-4-히드록시-, (4R-(4알파,6β(E)))-), S-2468, N-(1-옥소도데실)-4알파,10-디메틸-8-아자-트랜스-데칼-3β-올, 아트로바스타틴 칼슘 (1H-피롤-1-헵탄산, 2-(4-플루오로페닐)-β,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-((페닐아미노)카르보닐)-, 칼슘 염 (R-(R*,R*))-), CP-83101 (6,8-노나디엔산, 3,5-디히드록시-9,9-디페닐-, 메틸 에스테르, (R*,S*-(E))-(+/-)-), 프라바스타틴 (1-나프틸렌헵탄산, 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-β,델타,6-트리히드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-, 일나트륨 염, (1S-(1알파(βS*,델타S*),2알파,6알파,8β(R*),8a알파))-), U-20685, 피타바스타틴 (6-헵텐산, 7-(2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)-3,5-디히드록시-, 칼슘 염 (2:1), (S-(R*,S*-(E)))-), N-((1-메틸프로필)카르보닐)-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-퍼히드로-이소퀴놀린, 디히드로메비놀린 (부탄산, 2-메틸-, 1,2,3,4,4a,7,8,8a-옥타히드로-3,7-디메틸-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1-나프탈레닐 에스테르(1알파(R*),3알파,4a알파,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), HBS-107, 디히드로메비놀린 (부탄산, 2-메틸-, 1,2,3,4,4a,7,8,8a-옥타히드로-3,7-디메틸-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소- 2H-피란-2-일)에틸)-1-나프탈레닐 에스테르(1알파(R*),3알파,4a알파,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), L-669262 (부탄산, 2,2-디메틸-, 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-6-옥소-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1-나프탈레닐(1S-(1알파,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), 심바스타틴 (부탄산, 2,2-디메틸-, 1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1-나프탈레닐 에스테르, (1S-(1알파,3알파,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), 로수바스타틴 칼슘 (6-헵텐산, 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-(메틸(메틸술포닐)아미노)-5-피리미디닐)-3,5-디히드록시-칼슘 염 (2:1) (S-(R*,S*-(E)))), 메글루톨 (2-히드록시-2-메틸-1,3-프로판디카르복실산), 로바스타틴 (부탄산, 2-메틸-, 1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1-나프탈레닐 에스테르, (1S-(1알파.(R*),3알파,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
16. 히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, 레플루노미드 (4-이속사졸카르복스아미드, 5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-), 라플루니무스 (2-프로펜아미드, 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(3-메틸-4(트리플루오로메틸)페닐)-, (Z)-), 또는 아토바쿠온 (1,4-나프틸렌디온, 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시-, 트랜스-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
17. IKK2 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 IKK2 억제제 (예를 들어, MLN-120B, SPC-839, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
18. IL -1, ICE 및 IRAK 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 IL-1, ICE 또는 IRAK 길항제 (예를 들어, E-5090 (2-프로펜산, 3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프탈레닐)-2-메틸-, (Z)-), CH-164, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드 (N-(3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-크로멘-7-일)메탄술폰아미드), AV94-88, 프랄나카산 (6H-피리다지노(1,2-a)(1,2)디아제핀-1-카르복스아미드, N-((2R,3S)-2-에톡시테트라히드로-5-옥소-3-푸라닐)옥타히드로-9-((1-이소퀴놀리닐카르보닐)아미노)-6,10-디옥소-, (1S,9S)-), (2S-시스)-5-(벤질옥시카르보닐아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-4-(옥소아제피노(3,2,1-hi)인돌-2-카르보닐)-아미노)-4-옥소부탄산, AVE-9488, 에소나리모드 (벤젠부탄산,알파-((아세틸티오)메틸)-4-메틸-감마-옥소-), 프랄나카산 (6H-피리다지노(1,2-a)(1,2)디아제핀-1-카르복스아미드, N-((2R,3S)-2-에톡시테트라히드로-5-옥소-3-푸라닐)옥타히드로-9-((1-이소퀴놀리닐카르보닐)아미노)-6,10-디옥소-, (1S,9S)-), 트라넥삼산 (시클로헥산카르복실산, 4-(아미노메틸)-, 트랜스-), Win-72052, 로마자리트 (Ro-31-3948) (프로판산, 2-((2-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-옥사졸릴)메톡시)-2-메틸-), PD-163594, SDZ-224-015 (L-알라닌아미드 N-((페닐메톡시)카르보닐)-L-발릴-N-((1S)-3-((2,6-디클로로벤조일)옥시)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소프로필)-), L-709049 (L-알라닌아미드, N-아세틸-L-티로실-L-발릴-N-(2-카르복시-1-포르밀에틸)-, (S)-), TA-383 (1H-이미다졸, 2-(4-클로로페닐)- 4,5-디히드로-4,5-디페닐-, 모노히드로클로라이드, 시스-), EI-1507-1 (6a,12a-에폭시벤즈(a)안트라센-1,12(2H,7H)-디온, 3,4-디히드로-3,7-디히드록시-8-메톡시-3-메틸-), 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일 메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트, EI-1941-1, TJ-114, 아나킨라 (인터루킨 1 수용체 길항제 (인간 이소형태 x 환원된 형태), N2-L-메티오닐-), IX-207-887 (아세트산, (10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티엔-4-일리덴)-), K-832, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
19. IL -4 아고니스트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 IL-4 아고니스트 (예를 들어, 글라티라미르 아세테이트 (L-글루탐산, L-알라닌과의 중합체, L-리신 및 L-티로신, 아세테이트 (염)), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
20. 면역조정제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 면역조정제 (예를 들어, 비올리무스, ABT-578, 메틸술팜산 3-(2-메톡시페녹시)-2-(((메틸아미노)술포닐)옥시)프로필 에스테르, 시롤리무스 (라파마이신 또는 라파문(RAPAMUNE)으로도 지칭됨 (뉴저지주 매디슨 소재의 아메리칸 홈 프로턱츠, 인크.(American Home Products, Inc.))), CCI-779 (라파마이신 42-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트)), LF-15-0195, NPC15669 (L-류신, N-(((2,7-디메틸-9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-), NPC-15670 (L-류신, N-(((4,5-디메틸-9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-), NPC-16570 (4-(2-(플루오렌-9-일)에틸옥시-카르보닐)아미노벤조산), 수포스파미 드 (에탄올, 2-((3-(2-클로로에틸)테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-일)아미노)-, 메탄술포네이트 (에스테르), P-옥시드), 트레스페리무스 (2-(N-(4-(3-아미노프로필아미노)부틸)카르바모일옥시)-N-(6-구아니디노헥실)아세트아미드), 4-(2-(플루오렌-9-일)에톡시카르보닐아미노)-벤조-히드록심산, 이아퀴니모드, PBI-1411, 아자티오프린 (6-((1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일)티오)-1H-퓨린), PBI0032, 베클로메타손, MDL-28842 (9H-퓨린-6-아민, 9-(5-데옥시-5-플루오로-β-D-트레오-펜트-4-에노푸라노실)-, (Z)-), FK-788, AVE-1726, ZK-90695, ZK-90695, Ro-54864, 디뎀닌-B, 일리노이스(Illinois) (디뎀닌 A, N-(1-(2-히드록시-1-옥소프로필)-L-프롤릴)-, (S)-), SDZ-62-826 (에타나미늄, 2-((히드록시((1-((옥사데실옥시)카르보닐)-3-피페리디닐)메톡시)포스피닐)옥시)-N,N,N-트리메틸-, 분자내 염), 아르기린 B ((4S,7S,13R,22R)-13-에틸-4-(1H-인돌-3-일메틸)-7-(4-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)18,22-디메틸-16-메틸-엔-24-티아-3,6,9,12,15,18,21,26-옥타아자비시클로(21.2.1)-헥사코사-1(25),23(26)-디엔-2,5,8,11,14,17,20-헵타온), 에베롤리무스 (라파마이신, 42-O-(2-히드록시에틸)-), SAR-943, L-687795, 6-((4-클로로페닐)술피닐)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-3-옥소-4-피리다진카르보니트릴, 91Y78 (1H-이미다조(4,5-c)피리딘-4-아민, 1-β-D-리보푸라노실-), 아우라노핀 (금, (1-티오-β-D-글루코피라노스 2,3,4,6-테트라아세테이토-S)(트리에틸포스핀)-), 27-0-데메틸라파마이신, 티프레단 (안드로스타-1,4-디엔-3-온, 17-(에틸티오)-9-플루오로-11-히드록시-17-(메틸티오)-, (11β,17알파)-), AI-402, LY-178002 (4-티아졸리디논, 5-((3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)메틸렌)-), SM-8849 (2-티아 졸아민, 4-(1-(2-플루오로(1,1'-비페닐)-4-일)에틸)-N-메틸-), 피세아탄놀, 레스베라트롤, 트리암시놀론 아세토니드 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-((1-메틸에틸리덴)비스(옥시))-, (11β,16알파)-), 시클로스포린 (시클로스포린 A), 타크롤리무스 (15,19-에폭시-3H-피리도(2,1-c)(1,4)옥사아자시클로트리코신-1,7,20,21(4H,23H)-테트론, 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카히드로-5,19-디히드록시-3-(2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸에테닐)-14,16-디메톡시-4,10,12,18-테트라메틸-8-(2-프로페닐)-, (3S­(3R*(E(1S*,3S*,4S*)),4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*))-), 구스페리무스 (헵탄아미드, 7-((아미노이미노메틸)아미노)-N-(2-((4-((3-아미노프로필)아미노)부틸)아미노)-1-히드록시-2-옥소에틸)-, (+/-)-), 틱소코르톨 피발레이트 (프레그느-4-엔-3,20-디온, 21-((2,2-디메틸-1-옥소프로필)티오)-11,17-디히드록시-, (11β)-), 알레파셉트 (면역글로불린 G1 (인간 힌지(hinge)-CH2-CH3 감마1-쇄)과의 1-92 LFA-3 (항원) (인간) 융합 단백질, 이량체), 할로베타솔 프로피오네이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 21-클로로-6,9-디플루오로-11-히드록시-16-메틸-17-(1-옥소프로폭시)-, (6알파,11β,16β)-), 일로프로스트 트로메타몰 (펜탄산, 5-(헥사히드로-5-히드록시-4-(3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-2(1H)-펜탈레닐리덴)-), 베라프로스트 (1H-시클로펜타(b)벤조푸란-5-부탄산, 2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-(3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-), 리멕솔론 (안드로스타-1,4-디엔-3-온,11-히드록시-16,17-디메틸-17-(1-옥소프로필)-, (11β,16알파,17 β)-), 덱사메타손 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온,9-플루오로-11,17,21-트리히드록시-16-메틸-, (11β,16알파)-), 술린닥 (시스-5-플루오로-2-메틸-1-((p-메틸술피닐)벤질리덴)인덴-3-아세트산), 프로글루메타신 (1H-인돌-3-아세트산, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-, 2-(4-(3-((4-(벤조일아미노)-5-(디프로필아미노)-1,5-디옥소펜틸)옥시)프로필)-1-피페라지닐)에틸에스테르, (+/-)-), 알클로메타손 디프로피오네이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 7-클로로-11-히드록시-16-메틸-17,21-비스(1-옥소프로폭시)-, (7알파,11β,16알파)-), 피메크롤리무스 (15,19-에폭시-3H-피리도(2,1-c)(1,4)옥사아자시클로트리코신-1,7,20,21(4H,23H)-테트론, 3-(2-(4-클로로-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸에테닐)-8-에틸-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카히드로-5,19-디히드록시-14,16-디메톡시-4,10,12,18-테트라메틸-, (3S­(3R*(E(1S*,3S*,4R*)),4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*))-), 히드로코르티손-17-부티레이트 (프레그느-4-엔-3,20-디온, 11,21-디히드록시-17-(1-옥소부톡시)-, (11β)­), 미톡산트론 (9,10-안트라센디온, 1,4-디히드록시-5,8-비스((2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)아미노)-), 미조리빈 (1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 5-히드록시-1-β-D-리보푸라노실-), 프레드니카르베이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 17-((에톡시카르보닐)옥시)-11-히드록시-21-(1-옥소프로폭시)-, (11β)-), 이오벤자리트 (벤조산, 2-((2-카르복시페닐)아미노)-4-클로로-), 글루카메타신 (D-글루코스, 2-(((1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸)아미노)-2-데옥시-), 플루오코르톨론 일수화물 ((6알파)-플루오로-16알 파-메틸프레그나-1,4-디엔-11β,21-디올-3,20-디온), 플루오코르틴 부틸 (프레그나-1,4-디엔-21-산, 6-플루오로-11-히드록시-16-메틸-3,20-디옥소-, 부틸 에스테르, (6알파,11β,16알파)-), 디플루프레드네이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 21-(아세틸옥시)-6,9-디플루오로-11-히드록시-17-(1-옥소부톡시)-, (6알파,11β)-), 디플로라손 디아세테이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 17,21-비스(아세틸옥시)-6,9-디플루오로-11-히드록시-16-메틸-, (6알파,11β,16β)-), 덱사메타손 발레레이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16-메틸-17-((1-옥소펜틸)옥시)-, (11β,16알파)-), 메틸프레드니솔론, 데프로돈 프로피오네이트 (프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 11-히드록시-17-(1-옥소프로폭시)-, (11.베타.)-), 부실라민 (L-시스테인, N-(2-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-), 암시노니드 (벤젠아세트산, 2-아미노-3-벤조일-, 일나트륨 염, 일수화물), 아세메타신 (1H-인돌-3-아세트산, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-, 카르복시메틸 에스테르), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
추가로, 라파마이신의 유사체로는 타크롤리무스 및 그의 유도체 (예를 들어, EP0184162B1호 및 미국 특허 제6,258,823호), 에베롤리무스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제5,665,772호)가 포함된다. 추가로, 시롤리무스 유사체 및 유도체의 대표적인 예는 PCT 공개 WO 97/10502호, WO 96/41807호, WO 96/35423호, WO 96/03430호, WO 96/00282호, WO 95/16691호, WO 95/15328호, WO 95/07468호, WO 95/04738호, WO 95/04060호, WO 94/25022호, WO 94/21644호, WO 94/18207호, WO 94/10843호, WO 94/09010호, WO 94/04540호, WO 94/02485호, WO 94/02137호, WO 94/02136호, WO 93/25533호, WO 93/18043호, WO 93/13663호, WO 93/11130호, WO 93/10122호, WO 93/04680호, WO 92/14737, 및 WO 92/05179에서 발견될 수 있다. 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제6,342,507호; 동 제5,985,890호; 동 제5,604,234호; 동 제5,597,715호; 동 제5,583,139호; 동 제5,563,172호; 동 제5,561,228호; 동 제5,561,137호; 동 제5,541,193호; 동 제5,541,189호; 동 제5,534,632호; 동 제5,527,907호; 동 제5,484,799호; 동 제5,457,194호; 동 제5,457,182호; 동 제5,362,735호; 동 제5,324,644호; 동 제5,318,895호; 동 제5,310,903호; 동 제5,310,901호; 동 제5,258,389호; 동 제5,252,732호; 동 제5,247,076호; 동 제5,225,403호; 동 제5,221,625호; 동 제5,210,030호; 동 제5,208,241호; 동 제5,200,411호; 동 제5,198,421호; 동 제5,147,877호; 동 제5,140,018호; 동 제5,116,756호; 동 제5,109,112호; 동 제5,093,338호; 및 동 제5,091,389호를 포함한다.
시롤리무스, 에베롤리무스 및 타크롤리무스의 구조는 하기 표 3에 제시된다.
명칭 코드명 회사 구조
에베롤리무스 SAR-943 노바티스(Novartis) 하기 참조
시롤리무스
라파문(RAPAMUNE)
라파마이신		 AY-22989
NSC-226080
 웨쓰(Wyeth)

 하기 참조
타크롤리무스 FK506 후주사와(Fujusawa) 하기 참조
Figure 112006087961922-pct00060
에베롤리무스
Figure 112006087961922-pct00061
타크롤리무스
Figure 112006087961922-pct00062
시롤리무스
추가로 시롤리무스 유사체 및 유도체로는 타크롤리무스 및 그의 유도체 (예를 들어, EP0184162B1호 및 미국 특허 제6,258,823호), 에베롤리무스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제5,665,772호)가 포함된다. 추가로 시롤리무스 유사체 및 유도체의 대표적인 예로는 ABT-578이 포함되고, 그외의 것은 PCT 공개 WO 97/10502호, WO 96/41807호, WO 96/35423호, WO 96/03430호, WO 9600282호, WO 95/16691호, WO 9515328호, WO 95/07468호, WO 95/04738호, WO 95/04060호, WO 94/25022호, WO 94/21644호, WO 94/18207호, WO 94/10843호, WO 94/09010호, WO 94/04540호, WO 94/02485호, WO 94/02137호, WO 94/02136호, WO 93/25533호, WO 93/18043호, WO 93/13663호, WO 93/11130호, WO 93/10122호, WO 93/04680호, WO 92/14737, 및 WO 92/05179에서 발견될 수 있다. 대표적인 미국 특허에는 미국 특허 제6,342,507호; 동 제5,985,890호; 동 제5,604,234호; 동 제5,597,715호; 동 제5,583,139호; 동 제5,563,172호; 동 제5,561,228호; 동 제5,561,137호; 동 제5,541,193호; 동 제5,541,189호; 동 제5,534,632호; 동 제5,527,907호; 동 제5,484,799호; 동 제5,457,194호; 동 제5,457,182호; 동 제5,362,735호; 동 제5,324,644호; 동 제5,318,895호; 동 제5,310,903호; 동 제5,310,901호; 동 제5,258,389호; 동 제5,252,732호; 동 제5,247,076호; 동 제5,225,403호; 동 제5,221,625호; 동 제5,210,030호; 동 제5,208,241호; 동 제5,200,411호; 동 제5,198,421호; 동 제5,147,877호; 동 제5,140,018호; 동 제5,116,756호; 동 제5,109,112호; 동 제5,093,338호; 및 동 제5,091,389호가 포함된다.
한 측면에서, 섬유증-억제제는, 예를 들어, 라파마이신 (시롤리무스), 에베롤리무스, 비올리무스, 트레스페리무스, 아우라노핀, 27-0-데메틸라파마이신, 타크롤리무스, 구스페리무스, 피메크롤리무스 또는 ABT-578일 수 있다.
21. 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH) 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸 (4-헥센산, 6-(1,3-디히드로-4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소벤조푸라닐)-4-메틸-, 2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르, (E)-), 리바브린 (1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 1-β-D-리보푸라노실-), 티아조푸린 (4-티아졸카르복스아미드, 2-β-D-리보푸라노실-), 비라미딘, 아미노티아디아졸, 티오펜푸린, 티아조푸린) 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다. 추가 대표적인 예는 미국 특허 제5,536,747호, 동 제5,807,876호, 동 제5,932,600호, 동 제6,054,472호, 동 제6,128,582호, 동 제6,344,465호, 동 제6,395,763호, 동 제6,399,773호, 동 제6,420,403호, 동 제6,479,628호, 동 제6,498,178호, 동 제6,514,979호, 동 제6,518,291호, 동 제6,541,496호, 동 제6,596,747호, 동 제6,617,323호, 동 제6,624,184호, 특허 출원 공개 번호 제2002/0040022A1호, 동 제2002/0052513A1호, 동 제2002/0055483A1호, 동 제2002/0068346A1호, 동 제2002/0111378A1호, 동 제2002/0111495A1호, 동 제2002/0123520A1호, 동 제2002/0143176A1호, 동 제2002/0147160A1호, 동 제2002/0161038A1호, 동 제2002/0173491A1호, 동 제2002/0183315A1호, 동 제2002/0193612A1호, 동 제2003/0027845A1호, 동 제2003/0068302A1호, 동 제2003/0105073A1호, 동 제2003/0130254A1호, 동 제2003/0143197A1호, 동 제2003/0144300A1호, 동 제2003/0166201A1호, 동 제2003/0181497A1호, 동 제2003/0186974A1호, 동 제2003/0186989A1호, 동 제2003/0195202A1호, 및 PCT 공개 번호 WO 0024725A1호, WO 00/25780A1호, WO 00/26197A1호, WO 00/51615A1호, WO 00/56331A1호, WO 00/73288A1호, WO 01/00622A1호, WO 01/66706A1호, WO 01/79246A2호, WO 01/81340A2호, WO 01/85952A2호, WO 02/16382A1호, WO 02/18369A2호, WO 2051814A1호, WO 2057287A2호, WO2057425A2호, WO 2060875A1호, WO 2060896A1호, WO 2060898A1호, WO 2068058A2호, WO 3020298A1호, WO 3037349A1호, WO 3039548A1호, WO 3045901A2호, WO 3047512A2호, WO 3053958A1호, WO 3055447A2호, WO 3059269A2호, WO 3063573A2호, WO 3087071A1호, WO 90/01545A1호, WO 97/40028A1호, WO 97/41211A1호, WO 98/40381A1 및 WO 99/55663A1호에 포함된다.
22. 류코트리엔 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 류코트리엔 억제제 (예를 들어, ONO-4057(벤젠프로판산, 2-(4-카르복시부톡시)-6-((6-(4-메톡시페닐)-5-헥세닐)옥시)-, (E)-), ONO-LB-448, 피로도마스트 1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-히드록시-1-페닐-3-(1-피롤리디닐)-, Sch-40120 (벤조(b)(1,8)나프티리딘-5(7H)-온, 10-(3-클로로페닐)-6,8,9,10-테트라히드로-), L-656224 (4-벤조푸라놀, 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-5-프로필-), MAFP (메틸 아라키도닐 플루오로포스포네이트), 온타졸라스트 (2-벤족사졸아민, N-(2-시클로헥실-1-(2-피리디닐)에틸)-5-메틸-, (S)-), 아멜루반트 (카르밤산, ((4-((3-((4-(1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)페녹시)메틸)페닐)메톡시)페닐)이미노메틸)-에틸 에스테르), SB-201993 (벤조산, 3-((((6-((1E)-2-카르복시에테닐)-5-((8-(4-메톡시페닐)옥틸)옥시)-2-피리디닐)메틸)티오)메틸)-), LY-203647 (에타논, 1-(2-히드록시-3-프로필-4-(4-(2-(4-(1H-테트라졸-5-일)부틸)-2H-테트라졸-5-일)부톡시)페닐)-), LY-210073, LY-223982 (벤젠프로판산, 5-(3-카르복시벤조일)-2-((6-(4-메톡시페닐)-5-헥세닐)옥시)-, (E)-), LY-293111 (벤조산, 2-(3-(3-((5-에틸-4'-플루오로-2-히드록시(1,1'-비페닐)-4-일)옥시)프로폭시)-2-프로필페녹시)-), SM-9064 (피롤리딘, 1-(4,11-디히드록시-13-(4-메톡시페닐)-1-옥소-5,7,9-트리데카트리에닐)-, (E,E,E)-), T-0757 (2,6-옥타디엔아미드, N-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,7-디메틸-, (2E)-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
23. MCP -1 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 MCP-1 길항제 (예를 들어, 니트로나프록센 (2-나프탈렌아세트산, 6-메톡시-알파-메틸 4-(니트로옥시)부틸 에스테르 (알파 S)-), 빈다리트 (2-(1-벤질린다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로판산), 1-알파-25 디히드록시 비타민 D3, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
24. MMP 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제 (예를 들어, D-9120, 독시사이클린 (2-나프타센카르복스아미드, 4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,5,10,12,12a-펜타히드록시-6-메틸-1,11-디옥소-(4S-(4알파,4a알파,5알파,5a알파,6알파,12a알파))-), BB-2827, BB-1101 (2S-알릴-N1-히드록시-3R-이소부틸-N4-(1S-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-숙신아미드), BB-2983, 솔리마스타트 (N'-(2,2-디메틸-1(S)-(N-(2-피리딜)카르바모일)프로필)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메톡시숙신아미드), 바티마스타트 (부탄디아미드, N4-히드록시-N1-(2-(메틸아미노)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸)-2-(2-메틸프로필)-3-((2-티에닐티오)메틸)-, (2R-(1(S*),2R*,3S*))-), CH-138, CH-5902, D-1927, D-5410, EF-13 (감마-리놀렌산 리튬 염), CMT-3 (2-나프타센카르복스아미드, 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-, (4aS,5aR,12aS)-), 마리마스타트 (N-(2,2-디메틸-1(S)-(N-메틸카르바모일)프로필)-N,3(S)-디히드록시-2(R)-이소부틸숙신아미드), TIMP'S, ONO-4817, 레비마스타트 (L-발린아미드, N-((2S)-2-머캅토-1-옥소-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘)부틸)-L-류실-N,3-디메틸-), PS-508, CH-715, 니메술리드 (메탄술폰아미드, N-(4-니트로-2-페녹시페닐)-), 헥사히드로-2-(2(R)-(1(RS)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸)노나노일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-3(S)-피리다진 카르복스아미드, Rs-113-080, Ro-1130830, 시페마스타트 (1-피페리딘부탄아미드, β-(시클로펜틸메틸)-N-히드록시-감마-옥소-알파-((3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸)-, (알파R,βR)-), 5-(4'-비페닐)-5-(N-(4-니트로페닐)피페라지닐)바르비투르산, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-노르하르만-1-카르복실산, Ro-31-4724 (L-알라닌, N-(2-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1-옥소펜틸)-L-류실-, 에틸 에스테르), 프리노마스타트 (3-티오모르폴린카르복스아미드, N-히드록시-2,2-디메틸-4-((4-(4-피리디닐옥시)페닐)술포닐)-, (3R)-), AG-3433 (1H-피롤-3-프로판산, 1-(4'-시아노(1,1'-비페닐)-4-일)-b-((((3S)-테트라히드로-4,4-디메틸-2-옥소-3-푸라닐)아미노)카르보닐)-, 페닐메틸 에스테르, (bS)-), PNU-142769 (2H-이소인돌-2-부탄아미드, 1,3-디히드로-N-히드록시-알파-((3S)-3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-피롤리디닐)-1,3-디옥소-, (알파 R)-), (S)-1-(2-((((4,5-디히드로-5-티옥소-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-카르보닐)아미노)-1-옥소-3-(펜타플루오로페닐)프로필)-4-(2-피리디닐)피페라진, SU-5402 (1H-피롤-3-프로판산, 2-((1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸)-4-메틸-), SC-77964, PNU-171829, CGS-27023A, N-히드록시-2(R)-((4-메톡시벤젠-술포닐)(4-피콜릴)아미노)-2-(2-테트라히드로푸라닐)-아세트아미드, L-758354 ((1,1'-비페닐)-4-헥산산,알파-부틸-감마-(((2,2-디메틸-1-((메틸아미노)카르보닐)프로필)아미노)카르보닐)-4'-플루오로-, (알파 S-(알파R*,감마S*(R*)))-, GI-155704A, CPA-926, TMI-005, XL-784, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다. 추가 대표적인 예는 미국 특허 제5,665,777호; 동 제5,985,911호; 동 제6,288,261호; 동 제5,952,320호; 동 제6,441,189호; 동 제6,235,786호; 동 제6,294,573호; 동 제6,294,539호; 동 제6,563,002호; 동 제6,071,903호; 동 제6,358,980호; 동 제5,852,213호; 동 제6,124,502호; 동 제6,160,132호; 동 제6,197,791호; 동 제6,172,057호; 동 제6,288,086호; 동 제6,342,508호; 동 제6,228,869호; 동 제5,977,408호; 동 제5,929,097호; 동 제6,498,167호; 동 제6,534,491호; 동 제6,548,524호; 동 제5,962,481호; 동 제6,197,795호; 동 제6,162,814호; 동 제6,441,023호; 동 제6,444,704호; 동 제6,462,073호; 동 제6,162,821호; 동 제6,444,639호; 동 제6,262,080호; 동 제6,486,193호; 동 제6,329,550호; 동 제6,544,980호; 동 제6,352,976호; 동 제5,968,795호; 동 제5,789,434호; 동 제5,932,763호; 동 제6,500,847호; 동 제5,925,637호; 동 제6,225,314호; 동 제5,804,581호; 동 제5,863,915호; 동 제5,859,047호; 동 제5,861,428호; 동 제5,886,043호; 동 제6,288,063호; 동 제5,939,583호; 동 제6,166,082호; 동 제5,874,473호; 동 제5,886,022호; 동 제5,932,577호; 동 제5,854,277호; 동 제5,886,024호; 동 제6,495,565호; 동 제6,642,255호; 동 제6,495,548호; 동 제6,479,502호; 동 제5,696,082호; 동 제5,700,838호; 동 제6,444,639호; 동 제6,262,080호; 동 제6,486,193호; 동 제6,329,550호; 동 제6,544,980호; 동 제6,352,976호; 동 제5,968,795호; 동 제5,789,434호; 동 제5,932,763호; 동 제6,500,847호; 동 제5,925,637호; 동 제6,225,314호; 동 제5,804,581호; 동 제5,863,915호; 동 제5,859,047호; 동 제5,861,428호; 동 제5,886,043호; 동 제6,288,063호; 동 제5,939,583호; 동 제6,166,082호; 동 제5,874,473호; 동 제5,886,022호; 동 제5,932,577호; 동 제5,854,277호; 동 제5,886,024호; 동 제6,495,565호; 동 제6,642,255호; 동 제6,495,548호; 동 제6,479,502호; 동 제5,696,082호; 동 제5,700,838호; 동 제5,861,436호; 동 제5,691,382호; 동 제5,763,621호; 동 제5,866,717호; 동 제5,902,791호; 동 제5,962,529호; 동 제6,017,889호; 동 제6,022,873호; 동 제6,022,898호; 동 제6,103,739호; 동 제6,127,427호; 동 제6,258,851호; 동 제6,310,084호; 동 제6,358,987호; 동 제5,872,152호; 동 제5,917,090호; 동 제6,124,329호; 동 제6,329,373호; 동 제6,344,457호; 동 제5,698,706호; 동 제5,872,146호; 동 제5,853,623호; 동 제6,624,144호; 동 제6,462,042호; 동 제5,981,491호; 동 제5,955,435호; 동 제6,090,840호; 동 제6,114,372호; 동 제6,566,384호; 동 제5,994,293호; 동 제6,063,786호; 동 제6,469,020호; 동 제6,118,001호; 동 제6,187,924호; 동 제6,310,088호; 동 제5,994,312호; 동 제6,180,611호; 동 제6,110,896호; 동 제6,380,253호; 동 제5,455,262호; 동 제5,470,834호; 동 제6,147,114호; 동 제6,333,324호; 동 제6,489,324호; 동 제6,362,183호; 동 제6,372,758호; 동 제6,448,250호; 동 제6,492,367호; 동 제6,380,258호; 동 제6,583,299호; 동 제5,239,078호; 동 제5,892,112호; 동 제5,773,438호; 동 제5,696,147호; 동 제6,066,662호; 동 제6,600,057호; 동 제5,990,158호; 동 제5,731,293호; 동 제6,277,876호; 동 제6,521,606호; 동 제6,168,807호; 동 제6,506,414호; 동 제6,620,813호; 동 제5,684,152호; 동 제6,451,791호; 동 제6,476,027호; 동 제6,013,649호; 동 제6,503,892호; 동 제6,420,427호; 동 제6,300,514호; 동 제6,403,644호; 동 제6,177,466호; 동 제6,569,899호; 동 제5,594,006호; 동 제6,417,229호; 동 제5,861,510호; 동 제6,156,798호; 동 제6,387,931호; 동 제6,350,907호; 동 제6,090,852호; 동 제6,458,822호; 동 제6,509,337호; 동 제6,147,061호; 동 제6,114,568호; 동 제6,118,016호; 동 제5,804,593호; 동 제5,847,153호; 동 제5,859,061호; 동 제6,194,451호; 동 제6,482,827호; 동 제6,638,952호; 동 제5,677,282호; 동 제6,365,630호; 동 제6,130,254호; 동 제6,455,569호; 동 제6,057,369호; 동 제6,576,628호; 동 제6,110,924호; 동 제6,472,396호; 동 제6,548,667호; 동 제5,618,844호; 동 제6,495,578호; 동 제6,627,411호; 동 제5,514,716호; 동 제5,256,657호; 동 제5,773,428호; 동 제6,037,472호; 동 제6,579,890호; 동 제5,932,595호; 동 제6,013,792호; 동 제6,420,415호; 동 제5,532,265호; 동 제5,691,381호; 동 제5,639,746호; 동 제5,672,598호; 동 제5,830,915호; 동 제6,630,516호; 동 제5,324,634호; 동 제6,277,061호; 동 제6,140,099호; 동 제6,455,570호; 동 제5,595,885호; 동 제6,093,398호; 동 제6,379,667호; 동 제5,641,636호; 동 제5,698,404호; 동 제6,448,058호; 동 제6,008,220호; 동 제6,265,432호; 동 제6,169,103호; 동 제6,133,304호; 동 제6,541,521호; 동 제6,624,196호; 동 제6,307,089호; 동 제6,239,288호; 동 제5,756,545호; 동 제6,020,366호; 동 제6,117,869호; 동 제6,294,674호; 동 제6,037,361호; 동 제6,399,612호; 동 제6,495,568호; 동 제6,624,177호; 동 제5,948,780호; 동 제6,620,835호; 동 제6,284,513호; 동 제5,977,141호; 동 제6,153,612호; 동 제6,297,247호; 동 제6,559,142호; 동 제6,555,535호; 동 제6,350,885호; 동 제5,627,206호; 동 제5,665,764호; 동 제5,958,972호; 동 제6,420,408호; 동 제6,492,422호; 동 제6,340,709호; 동 제6,022,948호; 동 제6,274,703호; 동 제6,294,694호; 동 제6,531,499호; 동 제6,465,508호; 동 제6,437,177호; 동 제6,376,665호; 동 제5,268,384호; 동 제5,183,900호; 동 제5,189,178호; 동 제6,511,993호; 동 제6,617,354호; 동 제6,331,563호; 동 제5,962,466호; 동 제5,861,427호; 동 제5,830,869호; 및 동 제6,087,359호에 포함된다.
25. NF 카파 B 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 NF 카파 B (NFKB) 억제제 (예를 들어, AVE-0545, Oxi-104 (벤즈아미드, 4-아미노-3-클로로-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-), 덱슬리포탐, R-플루르비프로펜 ((1,1'-비페닐)-4-아세트산, 2-플루오로-알파-메틸), SP100030 (2-클로로-N-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복스아미드), AVE-0545, 비아트리스(Viatris), AVE-0547, 베이 11-7082, 베이 11-7085, 15 데옥시-프로스타일란딘 J2, 보르테조미브 (보론산, ((1R)-3-메틸-1-(((2S)-1-옥소-3-페닐-2-((피라지닐카르보닐)아미노)프로필)아미노)부틸)-, 벤즈아미드, 및 NF-카파 B를 억제하는 니코틴아미드 유도체, 예를 들어미국 특허 제5,561,161호 및 제5,340,565호 (옥시젠(OxiGene))에 기재된 것들, PG490-88Na, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
26. NO 아고니스트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 NO 길항제 (예를 들어, NCX-4016 (벤조산, 2-(아세틸옥시)-, 3-((니트로옥시)메틸)페닐 에스테르, NCX-2216, L-아르기닌 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
27. P38 MAP 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 p38 MAP 키나제 억제제 (예를 들어, GW-2286, CGP-52411, BIRB-798, SB220025, RO-320-1195, RWJ-67657, RWJ-68354, SCIO-469, SCIO-323, AMG-548, CMC-146, SD-31145, CC-8866, Ro-320-1195, PD-98059 (4H-1-벤조피란-4-온, 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-), CGH-2466, 도라마피모드, SB-203580 (피리딘, 4-(5-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-), SB-220025 ((5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸), SB-281832, PD169316, SB202190, GSK-681323, EO-1606, GSK-681323, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다. 추가 대표적인 예는 미국 특허 제6,300,347호; 동 제6,316,464호; 동 제6,316,466호; 동 제6,376,527호; 동 제6,444,696호; 동 제6,479,507호; 동 제6,509,361호; 동 제6,579,874호; 동 제6,630,485, 미국 특허 출원 공게 제2001/0044538A1호; 동 제2002/0013354A1호; 동 제2002/0049220A1호; 동 제2002/0103245A1호; 동 제2002/0151491A1호; 동 제2002/0156114A1호; 동 제2003/0018051A1호; 동 제2003/0073832A1호; 동 제2003/0130257A1호; 동 제2003/0130273A1호; 동 제2003/0130319A1호; 동 제2003/0139388A1호; 동 제20030139462A1호; 동 제2003/0149031A1호; 동 제2003/0166647A1호; 동 제2003/0181411A1호; 및 PCT 공개 WO 00/63204A2호; WO 01/21591A1호; WO 01/35959A1호; WO 01/74811A2호; WO 02/18379A2호; WO 2064594A2호; WO 2083622A2호; WO 2094842A2호; WO 2096426A1호; WO 2101015A2호; WO 2103000A2호; WO 3008413A1호; WO 3016248A2호; WO 3020715A1호; WO 3024899A2호; WO 3031431A1호; WO3040103A1호; WO 3053940A1호; WO 3053941A2호; WO 3063799A2호; WO 3079986A2호; WO 3080024A2호; WO 3082287A1호; WO 97/44467A1호; WO 99/01449A1호; 및 WO 99/58523A1호에 포함된다.
28. 포스포디에스테라제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, CDP-840 (피리딘, 4-((2R)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸)-), CH-3697, CT-2820, D-22888 (이미다조(1,5-a)피리도(3,2-e)피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-), D-4418 (8-메톡시퀴놀린-5-(N-(2,5-디클로로피리딘-3-일))카르복스아미드), 1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2,6-디클로로-4-피리딜) 에타논 옥심, D-4396, ONO-6126, CDC-998, CDC-801, V-11294A (3-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드), S,S'-메틸렌-비스(2-(8-시클로프로필-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-2-티오-3H-퓨린)) 테트라히드로클로라이드, 롤리프람 (2-피롤리디논, 4-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-), CP-293121, CP-353164 (5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복스아미드), 옥사그렐레이트 (6-프탈라진카르복실산, 3,4-디히드로-1-(히드록시메틸)-5,7-디메틸-4-옥소-, 에틸 에스테르), PD-168787, 이부딜라스트 (1-프로파논, 2-메틸-1-(2-(1-메틸에틸)피라졸로(1,5-a)피리딘-3-일)-), 옥사그렐레이트 (6-프탈라진카르복실산, 3,4-디히드로-1-(히드록시메틸)-5,7-디메틸-4-옥소-, 에틸 에스테르), 그리세올산 (알파-L-탈로-옥트-4-에노푸라누론산, 1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,6-안히드로-6-C-카르복시-1,5-디데옥시-), KW-4490, KS-506, T-440, 로플루밀라스트 (벤즈아미드, 3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-), 롤리프람, 밀리논, 트리플루시날 (벤조산, 2-(아세틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)-), 아나그렐리드 히드로클로라이드 (이미다조(2,1-b)퀴나졸린-2(3H)-온, 6,7-디클로로-1,5-디히드로-, 모노히드로클로라이드), 실로스타졸 (2(1H)-퀴놀리논, 6-(4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시)-3,4-디히드로-), 프로펜토필린 (1H-퓨린-2,6-디온, 3,7-디히드로-3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-프로필-), 실데나필 시트레이트 (피페라진, 1-((3-(4,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐)술포닐)-4-메틸, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트-(1:1)), 타달라필 (피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌1,4-디온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-, (6R-트랜스)), 바르데나필 (피페라진, 1-(3-(1,4-디히드로-5-메틸(-4-옥소-7-프로필이미다조(5,1-f)(1,2,4)-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐)술포닐)-4-에틸-), 밀리논 ((3,4'-비피리딘)-5-카르보니트릴, 1,6-디히드로-2-메틸-6-옥소-), 에녹시몬 (2H-이미다졸-2-온, 1,3-디히드로-4-메틸-5-(4-(메틸티오)벤조일)-), 테오필린 (1H-퓨린-2,6-디온, 3,7-디히드로-1,3-디메틸-), 이부딜라스트 (1-프로파논, 2-메틸-1-(2-(1-메틸에틸)피라졸로(1,5-a)피리딘-3-일)-), 아미노필린 (1H-퓨린-2,6-디온, 3,7-디히드로-1,3-디메틸-, 1,2-에탄디아민과의 화합물 (2:1)-), 아세브로필린 (7H-퓨린-7-아세트산, 1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-, 트랜스-4-(((2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸)아미노)시클로헥사놀과의 화합물 (1:1)), 플라피브리드 (프로판아미드, 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-(((4-모르폴리닐메틸)아미노)카르보닐)-), 이소프리논 히드로클로라이드 (3-피리딘카르보니트릴, 1,2-디히드로-5-이미다조(1,2-a)피리딘-6-일-6-메틸-2-옥소-, 모노히드로클로라이드-), 포스포살 (벤조산, 2-(포스포노옥시)-), 암리논 ((3,4'-비피리딘)-6(1H)-온, 5-아미노-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
포스포디에스테라제 억제제의 다른 예로는 덴부필린 (1H-퓨린-2,6-디온, 1,3-디부틸-3,7-디히드로-7-(2-옥소프로필)-), 프로펜토필린 (1H-퓨린-2,6-디온, 3,7-디히드로-3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-프로필-) 및 펠리논 (5-피리미딘카르보니트릴, 1,4-디히드로-2-메틸-4-옥소-6-[(3-피리디닐메틸)아미노])이 포함된다.
포스포디에스테라제 III 억제제의 다른 예로는 에녹시몬 (2H-이미다졸-2-온, 1,3-디히드로-4-메틸-5-[4-(메틸티오)벤조일]-), 및 사테리논 (3-피리딘카르보니트릴, 1,2-디히드로-5-[4-[2-히드록시-3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로폭시]페닐]-6-메틸-2-옥소-)이 포함된다.
포스포디에스테라제 IV 억제제의 다른 예로는 AWD-12-281, 3-아우이놀린카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-), 타달라필 (피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌1,4-디온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-, (6R-트랜스)), 및 필라미나스트 (에타논, 1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-, O-(아미노카르보닐)옥심, (1E)-)가 포함된다.
포스포디에스테라제 V 억제제의 또다른 예로는 바르데나필 (피페라진, 1-(3-(1,4-디히드로-5-메틸(-4-옥소-7-프로필이미다조(5,1-f)(1,2,4)-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐)술포닐)-4-에틸-)이 포함된다.
29. TGF 베타 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 TGF 베타 억제제 (예를 들어, 만노스-6-포스페이트, LF-984, 타목시펜 (에탄아민, 2-(4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-), 트라닐라스트, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
30. 트롬복산 A2 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 트롬복산 A2 길항제 (예를 들어, CGS-22652 (3-피리딘헵탄산, γ-(4-(((4-클로로페닐)술포닐)아미노)부틸)-, (.+-.)-), 오자그렐 (2-프로펜산, 3-(4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐)-, (E)-), 아르가트로반 (2-피페리딘카르복실산, 1-(5-((아미노이미노메틸)아미노)-1-옥소-2-(((1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-8-퀴놀리닐)술포닐)아미노)펜틸)-4-메틸-), 라마트로반 (9H-카르바졸-9-프로판산, 3-(((4-플루오로페닐)술포닐)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-, (R)-), 토라세미드 (3-피리딘술폰아미드, N-(((1-메틸에틸)아미노)카르보닐)-4-((3-메틸페닐)아미노)-), 감마 리놀레산 ((Z,Z,Z)-6,9,12-옥타데카트리엔산), 세라트로다스트 (벤젠헵탄산, 제타-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔-1-일)-, (+/-)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
31. TNF A 길항제 및 TACE 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 TNFa 길항제 또는 TACE 억제제 (예를 들어, E-5531 (2-데옥시-6-0-(2-데옥시-3-0-(3(R)-(5(Z)-도데세노일옥시)-데실)-6-0-메틸-2-(3-옥소테트라데칸아미도)-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실)-3-0-(3(R)-히드록시데실)-2-(3-옥소테트라데칸아미도)-알파-D-글루코피라노스-1-O-포스페이트), AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715 (B=벤조산, 2-히드록시-5-((4-(3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸(4,5-c)피리딘-1-일)메틸)-1-피페리디닐)-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐)페닐)아조) (Z)), PMS-601, AM-87, 크실로아데노신 (9H-퓨린-6-아민, 9-β-D-크실로푸라노실-), RDP-58, RDP-59, BB2275, 벤지다민, E-3330 (운데칸산, 2-((4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔-1-일)메틸렌)-, (E)-), N-(D,L-2-(히드록시아미노카르보닐)메틸-4-메틸펜타노일)-L-3-(2'-나프틸)알라닐-L-알라닌, 2-아미노에틸 아미드, CP-564959, MLN-608, SPC-839, ENMD-0997, Sch-23863 ((2-(10,11-디히드로-5-에톡시-5H-디벤조 (a,d) 시클로헵텐-S-일)-N,N-디메틸-에탄아민), SH-636, PKF-241-466, PKF-242-484, TNF-484A, 실로밀라스트 (시스-4-시아노-4-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산), GW-3333, GW-4459, BMS-561392, AM-87, 클로리크로멘 (아세트산, ((8-클로로-3-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시)-, 에틸 에스테르), 탈리도미드 (1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-), 베스나리논 (피페라진, 1-(3,4-디메톡시벤조일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-6-퀴놀리닐)-), 인플리시마브, 렌티난, 에타네르셉트 (236-467-면역글로불린 G1 (인간 감마1-쇄 Fc 단편)과의 1-235-종양 괴사 인자 수용체 (인간) 융합 단백질), 디아세레인 (2-안트라센카르복실산, 4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디히드로-9,10-디옥소-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
32. 티로신 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, SKI-606, ER-068224, SD-208, N-(6-벤조티아졸릴)-4-(2-(1-피페라지닐)피리드-5-일)-2-피리미딘아민, 셀라스트롤 (24,25,26-트리노롤레아나-1(10),3,5,7-테트라엔-29-산, 3-히드록시-9,13-디메틸-2-옥소-, (9베타,13알파,14β,20알파)-), CP-127374 (겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-), CP-564959, PD-171026, CGP-52411 (1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 4,5-비스(페닐아미노)-), CGP-53716 (벤즈아미드, N-(4-메틸-3-((4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-), 이마티니브 (4-((메틸-1-피페라지닐)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐)아미노)-페닐)벤즈아미드 메탄술포네이트), NVP-AAK980-NX, KF-250706 (13-클로로,5(R),6(S)-에폭시-14,16-디히드록시-11-(히드록시이미노)-3(R)-메틸-3,4,5,6,11,12-헥사히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1-온), 5-(3-(3-메톡시-4-(2-((E)-2-페닐에테닐)-4-옥사졸릴메톡시)페닐)프로필)-3-(2-((E)-2-페닐에테닐)-4-옥사졸릴메틸)-2,4-옥사졸리딘디온, 게니스테인, NV-06, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
33. 비트로넥틴 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 비트로넥틴 억제제 (예를 들어, O-(9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-4-((1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐)히드라조노)-8-벤즈(e)아줄레닐)-N-((페닐메톡시)카르보닐)-DL-호모세린 2,3-디히드록시프로필 에스테르, (2S)-벤조일카르보닐아미노-3-(2-((4S)-(3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-프로필)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-프로피오네이트, Sch-221153, S-836, SC-68448 (β-((2-2-(((3-((아미노이미노메틸)아미노)-페닐)카르보닐)아미노)아세틸)아미노)-3,5-디클로로벤젠프로판산), SD-7784, S-247, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
34. 섬유아세포 성장 인자 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 섬유아세포 성장 인자 억제제 (예를 들어, CT-052923 (((2H-벤조(d)1,3-디옥살란-5-메틸)아미노)(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라지닐)메탄-1-티온), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
35. 단백질 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 단백질 키나제 억제제 (예를 들어, KP-0201448, NPC15437 (헥산아미드, 2,6-디아미노-N-((1-(1-옥소트리데실)-2-피페리디닐)메틸)-), 파수딜 (1H-1,4-디아제핀, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀리닐술포닐)-), 미도스타우린 (벤즈아미드, N-(2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로(1,2,3-gh:3',2',1'-lm)피롤로(3,4-j)(1,7)벤조디아조닌-11-일)-N-메틸-, (9알파,10β,11β,13알파)-), 파수딜 (1H-1,4-디아제핀, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀리닐술포닐)-, 덱스니굴디핀 (3,5-피리딘디카르복실산, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-, 3-(4,4-디페닐-1-피페리디닐)프로필 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드, (R)-), LY-317615 (1H-피롤-2,5-디온, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-[1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-인돌-3-일]-, 모노히드로클로라이드), 페리포신 (피페리디늄, 4-[[히드록시(옥타데실옥시)포스피닐]옥시]-1,1-디메틸-, 분자내 염), LY-333531 (9H,18H-5,21:12,17-디메테노디벤조(e,k)피롤로(3,4-h)(1,4,13)옥사디아자시클로헥사데신-18,20(19H)-디온, 9-((디메틸아미노)메틸)-6,7,10,11-테트라히드로-, (S)-), 키낙(Kynac); SPC-100270 (1,3-옥타데칸디올, 2-아미노-, [S-(R*,R*)]-), 키나사이트(Kynacyte), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
36. PDGF 수용체 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 PDGF 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, RPR-127963E, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
37. 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, CEP-7055, SU-0879 ((E)-3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-2-(아미노티오카르보닐)아크릴로니트릴), BIBF-1000, AG-013736 (CP-868596), AMG-706, AVE-0005, NM-3 (3-(2-메틸카르복시메틸)-6-메톡시-8-히드록시-이소코우마린), 베이-43-9006, SU-011248, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
38. 레티노산 수용체 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 레티노산 수용체 길항제 (예를 들어, 에타로텐 (Ro-15-1570) (나프틸렌, 6-(2-(4-(에틸술포닐)페닐)-1-메틸에테닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸-, (E)-), (2E,4E)-3-메틸-5-(2-((E)-2-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)에테닐)-1-시클로헥센-1-일)-2,4-펜타디엔산, 토코레티네이트 (레티노산, 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2H-1-벤조피란-6-일 에스테르, (2R*(4R*,8R*))-(±)-), 알리레티노인 (레티노산, 시스-9, 트랜스-13-), 벡사로텐 (벤조산, 4-(1-(5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)에테닐)-), 토코레티네이트 (레티노산, 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2H-1-벤조피란-6-일 에스테르, [2R*(4R*,8R*)]-(±)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
39. 혈소판 유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 혈소판 유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, 레플루노미드 (4-이속사졸카르복스아미드, 5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
40. 피브리노겐 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 피브리노겐 길항제 (예를 들어, 피코타미드 (1,3-벤젠디카르복스아미드, 4-메톡시-N,N'-비스(3-피리디닐메틸)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
41. 항진균제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 항진균제 (예를 들어, 미코나졸, 술코니졸, 파르테놀리드, 로스코니틴, 니스타틴, 이소코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸, 이미다졸, 이트라코나졸, 테르피나핀, 엘로나졸, 비포나졸, 클로트리마졸, 코나졸, 테르코나졸 (피페라진, 1-(4-((2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4-(1-메틸에틸)-, 시스-), 이소코나졸 (1-(2-(2-6-디클로로벤질옥시)-2-(2-,4-디클로로페닐)에틸)), 그리세오풀빈 (스피로(벤조푸란-2(3H),1'-(2)시클로헥산)-3,4'-디온, 7-클로로-2',4,6-트리메트-옥시-6'메틸-, (1'S-트랜스)-), 비포나졸 (1H-이미다졸, 1-((1,1'-비페닐)-4-일페닐메틸)-), 에코나졸 니트레이트 (1-(2-((4-클로로페닐)메톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-이미다졸 니트레이트), 크로코나졸 (1H-이미다졸, 1-(1-(2-((3-클로로페닐)메톡시)페닐)에테닐)-), 세르타코나졸 (1H-이미다졸, 1-(2-((7-클로로벤조(b)티엔-3-일)메톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-), 오모코나졸 (1H-이미다졸, 1-(2-(2-(4-클로로페녹시)에톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸에테닐)-, (Z)-), 플루트리마졸 (1H-이미다졸, 1-((2-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)페닐메틸)-), 플루코나졸 (1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올,알파-(2,4-디플루오로페닐)-알파-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-), 네티코나졸 (1H-이미다졸, 1-(2-(메틸티오)-1-(2-(펜틸옥시)페닐)에테닐)-, 모노히드로클로라이드, (E)-), 부토코나졸 (1H-이미다졸, 1-(4-(4-클로로페닐)-2-((2,6-디클로로페닐)티오)부틸)-, (+/-)-), 클로트리마졸 (1-((2-클로로페닐)디페닐메틸)-1H-이미다졸, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
42. 비스포스포네이트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 비스포스포네이트 (예를 들어, 클로드로네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드로네이트, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
43. 포스포리파제 A 1 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 포스포리파제 A1 억제제 (예를 들어, 이오테프레드놀 에타보네이트 (안드로스타-1,4-디엔-17-카르복실산, 17-((에톡시카르보닐)옥시)-11-히드록시-3-옥소-, 클로로메틸 에스테르, (11β,17알파)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
44. 히스타민 H1 / H2 / H3 수용체 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 히스타민 H1, H2 또는 H3 수용체 길항제 (예를 들어, 라니티딘 (1,1-에텐디아민, N-(2-(((5-((디메틸아미노)메틸)-2-푸라닐)메틸)티오)에틸)-N'-메틸-2-니트로-), 니페로티딘 (N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸르푸릴)티오)에틸)-2-니트로-N'-피페로닐-1,1-에텐디아민), 파모티딘 (프로판이미다미드, 3-(((2-((아미노이미노메틸)아미노)-4-티아졸릴)메틸)티오)-N-(아미노술포닐)-), 록시타딘 아세테이트 HCl (아세트아미드, 2-(아세틸옥시)-N-(3-(3-(1-피페리디닐메틸)페녹시)프로필)-, 모노히드로클로라이드), 라푸티딘 (아세트아미드, 2-((2-푸라닐메틸)술피닐)-N-(4-((4-(1-피페리디닐메틸)-2-피리디닐)옥시)-2-부테닐), (Z)-), 니자타딘 (1,1-에텐디아민, N-(2-(((2-((디메틸아미노)메틸)-4-티아졸릴)메틸)티오)에틸)-N'-메틸-2-니트로-), 에브로티딘 (벤젠술폰아미드, N-(((2-(((2-((아미노이미노메틸)아미노)-4-티아졸릴)메틸)티오)에틸)아미노)메틸렌)-4-브로모-), 루파타딘 (5H-벤조(5,6)시클로헵타(1,2-b)피리딘, 8-클로로-6,11-디히드로-11-(1-((5-메틸-3-피리디닐)메틸)-4-피페리디닐리덴)-, 트리히드로클로라이드-), 펙소페나딘 HCl (벤젠아세트산, 4-(1-히드록시-4-(4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐)부틸)-알파,알파-디메틸-, 히드로클로라이드, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
45. 마크롤리드 항생제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 마크롤리드 항생제 (예를 들어, 디리트로마이신 (에리트로마이신, 9-데옥소-11-데옥시-9,11-(이미노(2-(2-메톡시에톡시)에틸리덴)옥시)-, (9S(R))-), 플루리트로마이신 에틸숙시네이트 (에리트로마이신, 8-플루오로-모노(에틸 부탄디오에이트)(에스테르)-), 에리트로마이신 스티노프레이트 (에리트로마이신, 2'-프로파노에이트, N-아세틸-L-시스테인과의 화합물 (1:1)), 클라리트로마이신 (에리트로마이신, 6-O-메틸-), 아지트로마이신 (9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신-A), 텔리트로마이신 (3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보-헥소피라노실)옥시)-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))-), 록시트로마이신 (에리트로마이신, 9-(O-((2-메톡시에톡시)메틸)옥심)), 로키타마이신 (류코마이신 V, 4B-부타노에이트 3B-프로파노에이트), RV-11 (에리트로마이신 모노프로피오네이트 머캅토숙시네이트), 미데카마이신 아세테이트 (류코마이신 V, 3B,9-디아세테이트 3,4B-디프로파노에이트), 미데카마이신 (류코마이신 V, 3,4B-디프로파노에이트), 조사마이신 (류코마이신 V, 3-아세테이트 4B-(3-메틸부타노에이트), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
46. GPII B III A 수용체 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 GPIIb IIIa 수용체 길항제 (예를 들어, 티로피반 히드로클로라이드 (L-티로신, N-(부틸술포닐)-O-(4-(4-피페리디닐)부틸)-, 모노히드로클로라이드-), 에프티피바티드 (L-시스테인아미드, N6-(아미노이미노메틸)-N2-(3-머캅토-1-옥소프로필)-L-라이실글리실-L-알파-아스파르틸-L-트리토필-L-프롤릴-, 시클릭(1->6)-디술피드), 크세밀로피반 히드로클로라이드, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
47. 엔도텔린 수용체 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 보세탄 (벤젠술폰아미드, 4-(1,1-디메틸에틸)-N-(6-(2-히드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)(2,2'-비피리미딘)-4-일)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
48. 퍼옥시좀 증식자 -활성화된 수용체 아고니스트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 아고니스트 (예를 들어, 젬피브로질 (펜탄산, 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸-), 페노피브레이트 (프로판산, 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸-, 1-메틸에틸 에스테르), 시프로피브레이트 (프로판산, 2-(4-(2,2-디클로로시클로프로필)페녹시)-2-메틸-), 로시글리타존 말레에이트 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-, (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)), 피오글리타존 히드로클로라이드 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시)페닐)메틸)-, 모노히드로클로라이드 (+/-)-), 에토필린 클로피브레이트 (프로판산, 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-, 2-(1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-7H-퓨린-7-일)에틸 에스테르), 에토피브레이트 (3-피리딘카르복실산, 2-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-1-옥소프로폭시)에틸 에스테르), 클리노피브레이트 (부탄산, 2,2'-(시클로헥실리덴비스(4,1-페닐렌옥시))비스(2-메틸-)), 베자피브레이트 (프로판산, 2-(4-(2-((4-클로로벤조일)아미노)에틸)페녹시)-2-메틸-), 비니피브레이트 (3-피리딘카르복실산, 2-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-1-옥소프로폭시)-1,3-프로판디일 에스테르), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
한 측면에서, 약리 활성 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체알파 아고니스트, 예를 들어 GW-590735, GSK-677954, GSK501516, 피오글리타존 히드로클로라이드 (2,4-티아졸리딘디온, 5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐]메틸]-, 모노히드로클로라이드 (+/-)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
49. 에스트로겐 수용체 작용제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 에스트로겐 수용체 작용제 (예를 들어, 에스트라디올, 17-β-에스트라디올, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
50. 소마토스타틴 유사체
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 소마토스타틴 유사체 (예를 들어, 안지오펩틴, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
51. 뉴로키닌 1 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 뉴로키닌 1 길항제 (예를 들어, GW-597599, 라네피탄트 ((1,4'-비피페리딘)-1'-아세트아미드, N-(2-(아세틸((2-메톡시페닐)메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸)-(R)-), 놀피탄티움 클로라이드 (1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄, 1-[2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-[[3-(1-메틸에톡시)페닐]아세틸]-3-피페리디닐]에틸]-4-페닐-, 클로라이드, (S)-), 또는 사레두탄트 (벤즈아미드, N-[4-[4-(아세틸아미노)-4-페닐-1-피페리디닐]-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸-, (S)-), 또는 보포피탄트 (3-피페리딘아민, N-[[2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]페닐]메틸]-2-페닐-, (2S,3S)-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
52. 뉴로키닌 3 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 뉴로키닌 3 길항제 (예를 들어, 탈네탄트 (4-퀴놀린카르복스아미드, 3-히드록시-2-페닐-N-[(1S)-1-페닐프로필]-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
53. 뉴로키닌 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 뉴로키닌 길항제 (예를 들어, GSK-679769, GSK-823296, SR-489686 (벤즈아미드, N-[4-[4-(아세틸아미노)-4-페닐-1-피페리디닐]-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸-, (S)-), SB-223412; SB-235375 (4-퀴놀린카르복스아미드, 3-히드록시-2-페닐-N-[(1S)-1-페닐프로필]-), UK-226471, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
54. VLA -4 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 VLA-4 길항제 (예를 들어, GSK683699, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
55. 파골세포 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 파골세포 억제제 (예를 들어, 이반드론산 (포스폰산, [1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)프로필리덴]비스-), 알렌드로네이트 나트륨, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
56. DNA 토포이소머라제 ATP 가수분해 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 DNA 토포이소머라제 ATP 가수분해 억제제 (예를 들어, 에녹사신 (1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-), 레보플록사신 (7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산, 9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-, (S)-), 오플록사신 (7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산, 9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-, (+/-)-), 페플록사신 (3-퀴놀린카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-), 피페미드산 (피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산, 8-에틸-5,8-디히드로-5-옥소-2-(1-피페라지닐)-), 피라루비신 (5,12-나프타센디온, 10-[[3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-1-메톡시-, [8S-[8알파,10알파(S*)]]-), 스파르플록사신 (3-퀴놀린카르복실산, 5-아미노-1-시클로프로필-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-, 시스-), AVE-6971, 시녹사신 ([1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산, 1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
57. 안지오텐신 I 전환 효소 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 (예를 들어, 라미프릴 (시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산, 1-[2-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]옥타히드로-, [2S-[1[R*(R*)],2알파,3aβ,6aβ]]-), 트란돌라프릴 (1H-인돌-2-카르복실산, 1-[2-[(1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1-옥소프로필]옥타히드로-, [2S-[1[R*(R*)],2알파,3a알파,7aβ]]-), 파시도트릴 (L-알라닌, N-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-(1,3-벤조디옥소l-5-일메틸)-1-옥소프로필]-, 페닐메틸 에스테르), 실라자프릴 (6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산, 9-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]옥타히드로-10-옥소-, [1S-[1알파,9알파(R*)]]-), 라미프릴 (시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산, 1-[2-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]옥타히드로-, [2S-[1[R*(R*)], 2알파,3aβ,6aβ]]-, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
58. 안지오텐신 II 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, HR-720 (1H-이미다졸-5-카르복실산, 2-부틸-4-(메틸티오)-1-[[2'-[[[(프로필아미노)카르보닐]아미노]술포닐][1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-, 이칼륨 염, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
59. 엔케팔리나제 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 엔케팔리나제 억제제 (예를 들어, 아벤티스(Aventis) 100240 (피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 7-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소-, [4S-[4알파,7알파(R*),12bβ]]-), AVE-7688, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
60. 퍼옥시좀 증식자 -활성화된 수용체 감마 아고니스트 인슐린 증감제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 감마 아고니스트 인슐린 증감제 (예를 들어, 로시글리타존 말레에이트 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-, (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1), 파르글리타자르 (GI-262570, GW-2570, GW-3995, GW-5393, GW-9765), LY-929, LY-519818, LY-674, 또는 LSN-862), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
61. 단백질 키나제 C 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 단백질 키나제 C 억제제, 예를 들어 루복시스타우린 메실레이트 (9H,18H-5,21:12,17-디메테노디벤조(e,k)피롤로(3,4-h)(1,4,13)옥사디아자시클로헥사데신-18,20(19H)-디온, 9-((디메틸아미노)메틸)-6,7,10,11-테트라히드로-, (S)-), 사핑골 (1,3-옥타데칸디올, 2-아미노-, [S-(R*,R*)]-), 또는 엔자스타우린 히드로클로라이드 (1H-피롤-2,5-디온, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-[1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-인돌-3-일]-, 모노히드로클로라이드), 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다.
62. ROCK (로-결합 키나제 ) 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 ROCK (로-결합 키나제) 억제제, 예를 들어 Y-27632, HA-1077, H-1152 및 4-1-(아미노알킬)-N-(4-피리딜) 시클로헥산카르복스아미드 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다.
63. CXCR3 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 CXCR3 억제제, 예를 들어 T-487, T0906487 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다.
64. I TK 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 Itk 억제제, 예를 들어 BMS-509744 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다.
65. 세포질성 포스포리파제 A 2 -알파 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 세포질성 포스포리파제 A2-알파 억제제, 예를 들어 에피플라디브 (PLA-902) 또는 이들의 유사체 또는 유도체이다.
66. PPAR 아고니스트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 PPAR 아고니스트 (예를 들어, 메타볼렉스(Metabolex) ((-)-벤젠아세트산, 4-클로로-알파-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-, 2-(아세틸아미노)에틸 에스테르), 발라글리타존 (5-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일-메톡시)-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온), 시글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-[[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]페닐]메틸]-), DRF-10945, 파르글리타자르, GSK-677954, GW-409544, GW-501516, GW-590735, GW-590735, K-111, KRP-101, LSN-862, LY-519818, LY-674, LY-929, 무라글리타자르; BMS-298585 (글리신, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]-), 네토글리타존; 이사글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-나프탈레닐]메틸]-), 악토스(Actos) AD-4833; U-72107A (2,4-티아졸리딘디온, 5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐]메틸]-, 모노히드로클로라이드 (+/-)-), JTT-501; PNU-182716 (3,5-이속사졸리딘디온, 4-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]-), 아반디아(AVANDIA) (에스비 팜코 푸에르토 리코, 인크.(SB Pharmco Puerto Rico, Inc.)로부터 입수 (푸에르토 리코); BRL-48482; BRL-49653; BRL-49653c; 니락타(NYRACTA) 및 벤비아(Venvia) (둘다 스미쓰클라인 비참(SmithKline Beecham)(영국)으로부터 입수); 테사글리타자르 ((2S)-2-에톡시-3-[4-[2-[4-[(메틸술포닐)옥시]페닐]에톡시]페닐]프로판산), 트로글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-), 및 그의 유사체 및 유도체)이다.
67. 면역저해제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 면역저해제 (예를 들어, 바테불라스트 (시클로헥산카르복실산, 4-[[(아미노이미노메틸)아미노]메틸]-, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르, 트랜스-), 시클로무닌, 엑살라미드 (벤즈아미드, 2-(헥실옥시)-), LYN-001, CCI-779 (라파마이신 42-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트)), 1726; 1726-D; AVE-1726, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
68. E RB 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 Erb 억제제 (예를 들어, 카네르티니브 디히드로클로라이드 (N-[4-(3-(클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드 디히드로클로라이드), CP-724714, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
69. 세포자멸 아고니스트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 세포자멸 아고니스트 (예를 들어, 세플라토닌(CEFLATONIN) (CGX-635) (캘리포니아주 멘로 파트 소재의 켐제넥스 테라퓨틱스, 인크.(Chemgenex Therapeutics, Inc.)로부터 입수), CHML, LBH-589, 메토클로프라미드 (벤즈아미드, 4-아미노-5-클로로-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메톡시-), 파투필론 (4,17-디옥사비시클로(14.1.0)헵타데칸-5,9-디온, 7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐, (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)), AN-9; 피바넥스 (부탄산, (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르), SL-100; SL-102; SL-11093; SL-11098; SL-11099; SL-93; SL-98; SL-99, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
70. 리포코르틴 아고니스트
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 리포코르틴 아고니스트 (예를 들어, CGP-13774 (9알파-클로로-6알파-플루오로-11β,17알파-디히드록시-16알파-메틸-3-옥소-1,4-안드로스타디엔-17β-카르복실산-메틸에스테르-17-프로피오네이트), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
71. VCAM -1 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 VCAM-1 길항제 (예를 들어, DW-908e, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
72. 콜라겐 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 콜라겐 길항제 (예를 들어, E-5050 (벤젠프로판아미드, 4-(2,6-디메틸헵틸)-N-(2-히드록시에틸)-β-메틸-), 루피로닐 (2,4-피리딘디카르복스아미드, N,N'-비스(2-메톡시에틸)-), 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
73. 알파 2 인테그린 길항제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은알파 2 인테그린 길항제 (예를 들어, E-7820, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
74. TNF 알파 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 TNF알파 억제제 (예를 들어, 에틸 피루베이트, 겐즈(Genz)-29155, 렌티난 (아지노모토 가부시끼가이샤(Ajinomoto Co., Inc.)(일본)), 리노미드 (3-퀴놀린카르복스아미드, 1,2-디히드로-4-히드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-페닐-), UR-1505, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
75. 산화질소 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 산화질소 억제제 (예를 들어, 구아니디오에틸디술피드, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
76. 카텝신 억제제
또다른 실시양태에서, 약리 활성 화합물은 카텝신 억제제 (예를 들어, SB-462795 또는 이들의 유사체 또는 유도체)이다.
77. 세포 및 유전자의 전달
본 발명의 조성물은 또한 다양한 유형의 살아있는 세포 또는 유전자를 원하는 투여 부위에 전달하여 새로운 조직을 형성하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "유전자"는 천연 공급원, 합성 핵산, DNA, 안티센스-DNA 및 RNA 등의 유전 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면은 살아있는 세포 또는 유전자를 전달하기 위한 방법이고, 여기서 조성물은 또한 유전자가 전달되는 세포를 포함하고, 단계 (a) 및 (b)는 기재된 바와 같이 조직 봉합 방법에 대한 것이다. 단계 (c)가 3차원 매트릭스를 형성하도록 허용하고 세포 또는 유전자를 전달하는 것을 포함할 것이다.
세포를 전달하기 위해 사용되는 경우, 예를 들어, 간엽 줄기 세포가 전달되어 이들이 전달된 조직과 동일한 유형의 세포를 생성할 수 있다. 간엽 줄기 세포는 미분화된 것이므로, 국부 조직 환경에서의 활성제 또는 활성 효과 (화학적, 물리적 등)의 존재에 기인하여, 다양한 유형의 새로운 세포를 형성하도록 분화될 수 있다. 간엽 줄기 세포의 예로는 조골세포, 연골세포 및 섬유아세포가 포함된다. 조골세포는 새로운 골을 생성하지 못하는 골 부위에 전달될 수 있고; 연골세포는 새로운 연골을 생성하지 못하는 연골 부위에 전달될 수 있고; 섬유아세포는 새로운 결합 조직이 필요한 부위에 콜라겐을 생성하도록 전달될 수 있으며; 신경외배엽 세포는 새로운 신경 조직을 형성하기 위해 전달될 수 있고; 상피 세포는 새로운 상피 조직, 예를 들어 간, 췌장 등을 형성하기 위해 전달될 수 있다.
세포 또는 유전자는 동종 또는 이종 기원일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 유전학적으로 변형된 다른 종의 세포 또는 유전자를 전달하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 생체내에서 쉽게 분해되지 않기 때문에, 3차원 매트릭스 내에 포획된 세포 및 유전자는 환자 자신의 세포로부터 단리될 것이고, 이에 따라 환자에서 면역 반응을 자극하지 않을 것이다. 상기 매트릭스 내에 세포 또는 유전자를 포획하기 위해, 세포 또는 유전자는 내부 환경의 성분과 예비-혼합된다. 수성 환경에 노출 시, 3차원 매트릭스가 형성되고, 이에 따라 매트릭스 내에 세포 또는 유전자가 포획된다. 생물학적 활성제에 대하여 상기 논의된 바와 같이, 세포 또는 유전자를 전달하기 위해 사용되는 경우, 원하는 전달 부위에서의 세포 또는 유전자의 제어 방출을 보조하기 위해, 성분이 또한 생분해성 기를 함유할 수 있거나, 또는 조성물이 또한 생분해성 화합물을 함유할 수 있다.
78. 생체부착성
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체부착성," "생물학적 부착성," 및 "수술 부착성"은 2개의 천연 조직 표면 사이, 또는 천연 조직 표면과 비-천연 조직 표면 또는 합성 이식물 표면 사이를 일시 접착 또는 영구 접착시킬 수 있는 생체 적합성 조성물을 지칭하는 데 구별없이 사용된다.
제1 표면을 제2 표면에 접착시키기 위한 일반적인 방법에서, 본 발명의 조성물을 제1 표면에 도포하고, 이어서 제1 표면을 제2 표면에 접촉시켜 그 사이를 부착시킨다. 바람직하게는, 상기 조성물을 수성 환경에 노출시켜 반응성 기 사이의 반응을 개시하고, 이어서 실질적인 반응이 발생하기 전에 제1 표면에 전달한다. 이어서, 제1 표면을 제2 표면에 접촉시켜 바람직하게는 즉시 부착시킨다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 2개의 표면 사이의 생체 부착 방법으로서, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에 대하여 기재된 바와 같고, 단계 (c)가 3차원 매트릭스를 형성하도록 허용하고 표면을 부착하는 것을 포함한다.
반응이 완결되면, 2개의 표면을 손으로 또는 다른 적절한 수단을 이용하여 함께 결합시킬 수 있다. 조성물을 수성 환경에 노출시킨 후, 부착 발생 반응이 전형적으로 약 5 내지 60분 내에 충분히 완결되지만; 부착 발생 반응의 완결에 요구되는 시간은 각 반응 성분의 유형 및 분자량, 관능화 정도, 및 성분의 농도 (즉, 농도가 더 높으면 반응 시간이 더 빨라짐)를 비롯한 다수의 인자에 의존적이다.
제1 및 제2 표면 중 적어도 하나가 천연 조직 표면인 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "천연 조직"은 치료하고자 하는 환자의 신체에서 기원하는 생물학적 조직을 지칭하고, 환자 신체의 한 부분으로부터 동일 환자 신체의 또다른 부분에 이식하기 위해 들어내거나 제거된 생물학적 조직을 포함하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 골 자가이식, 피부편 자가이식 등). 예를 들어, 본 발명의 조성물은, 화상 환자의 경우에서와 같이, 환자 신체의 한 부분으로부터의 피부 조각을 신체의 또다른 부분에 부착시키는 데 사용될 수 있다.
다른 표면은 천연 조직 표면, 비-천연 조직 표면, 또는 합성 이식물의 표면일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비-천연 조직"은, 수용 환자의 신체 내로 이식하기 위해 (예를 들어, 조직 및 장기 이식) 공여 환자 (수용 환자와 동일 또는 상이한 종일 수 있음)의 신체로부터 취한 생물학적 조직을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 수용 환자의 눈에 공여 각막을 부착하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "합성 이식물"은 천연 조직 및 비-천연 조직에 대한 상기 정의에 포함되지 않는, 환자 신체 내로 이식하기 위한 임의의 생체적합성 물질을 지칭한다. 합성 이식물로는, 예를 들어, 인공 혈액 혈관, 심장 판막, 인공 장기, 골 인공보철물, 이식가능한 미소 볼록렌즈, 혈관 이식편, 스텐트(stent), 및 스텐트/이식편 조합물 등이 포함된다.
79. 안과 적용
본 발명의 조성물은 시각적으로 투명하기 때문에, 본 발명의 조성물은 안과적 적용에 사용하기에 특히 적합하다. 예를 들어, 문헌 [Margalit et al. (2000) "Bioadhesives for Intraocular Use" Retina 20:469-477]를 참조한다. 예를 들어, 시력 교정용 합성 미소 볼록렌즈는 본 발명의 방법을 이용하여 환자 눈의 각막의 보우만막(Bowman's layer)에 부착될 수 있다. 미국 특허 제5,565,519호 (Rhee et al.)에 기재된 바와 유사한 방식으로, 3차원 매트릭스의 형성 동안 또는 형성 후에 조성물을 원하는 렌즈 형태로 성형할 수 있다. 이어서, 생성된 콜라겐 미소 볼록렌즈를 본 발명의 방법을 이용하여 환자 눈에서 상피세포가 제거된 각막의 보우만 막에 부착시킬 수 있다. 본 발명의 조성물을 각막의 전면에 도포함으로써, 실질적인 반응이 발생하기 전에, 각막의 전면을 미소 볼록렌즈의 후면에 부착시키고, 성분의 반응성 기 (예를 들어, 친전자성 기)는 또한 각막 조직 및 미소 볼록렌즈 둘다에 있는 콜라겐 분자에 공유적으로 결합하여 미소 볼록렌즈를 그 자리에 단단하게 고정시킬 것이다. 별법으로, 본 발명의 조성물을 먼저 미소 볼록렌즈의 후면에 도포한 다음, 이를 각막의 전면에 접착시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 각막의 안과적 교정 방법이고, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에 대해 기재된 바와 같고, 단계 (c)가 3차원 매트릭스를 형성하도록 허용하고 각막에 미소 볼록렌즈를 부착하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 유리질 대체에 사용하기에 적합하다. 추가로, 본 발명의 조성물은 활성제의 전달에 사용될 수 있다.
80. 조직 증대
본 발명의 조성물은 포유동물 대상체의 신체 내 연부 또는 경부 조직의 증대에 사용될 수 있다. 이와 같이, 이들은 덜 면역원성이고 더 지속성이므로, 이들은 연부 조직 증대를 위해 시판되고 있는 콜라겐-기재 물질보다 더 양호할 수 있다. 연부 조직 증대 적용의 예로는 조임근 (예를 들어, 방광, 항문, 식도) 증대 및 주름 및 흉터의 치료가 포함된다. 경부 조직 증대 적용의 예로는 골 및/또는 연골 조직의 회복 및/또는 대체가 포함된다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 미리 선택된 부위의 조직 증대 방법이고, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에 대해 기재된 바와 같고, 단계 (c)가 미리 선택된 부위에서 3차원 매트릭스를 형성하도록 허용하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 특히 관절에서 연질 히드로겔 네트워크를 복구함으로써 관절 통증을 감소시키고 관절 기능을 개선시키는, 골관절염성 관절에서 활액 유체의 대체 물질로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 조성물은 또한 손상된 추간판의 수핵의 대체 물질로도 사용될 수 있다. 손상된 추간판의 수핵을 먼저 제거하고, 그 다음 본 발명의 조성물을 추간판의 중심에 주입하거나 또는 다르게 도입한다. 본 발명의 조성물은 디스크 내로의 도입 전에 수성 환경에 노출되거나, 또는 계내에서 상호반응할 수 있다.
포유동물 대상체의 신체 내 조직을 증대시키는 일반적인 방법에서, 본 발명의 조성물을 수성 환경에 노출시킴과 동시에, 소형-게이지 (예를 들어, 25 내지 32 게이지) 니들을 통해 증대를 필요로 하는 조직 부위에 주입한다. 일단 환자 신체의 내에서는, 성분의 반응성 기가 각각 서로 상호반응하여 계내 3차원 매트릭스를 형성한다. 추가로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 성분의 반응성 기는 신체 조직과 반응하여 조직 증대를 추가로 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 반응성 친전자성 기는 또한 환자 자신의 조직 내 콜라겐 분자의 리신 잔기에 있는 1차 아미노기와 반응할 수 있으며, 본 발명의 조성물과 숙주 조직과의 "생물학적 고정(anchoring)"을 위해 제공된다.
81. 부착 방지
본 발명의 조성물의 또다른 용도는 조직을 코팅하여, 수술 또는 상해 후에 내부 조직 또는 장기로의 부착 형성을 방지하는 것이다. 수술 부착은 복부, 부인과, 심장흉부, 척수, 성형, 혈관, ENT, 안과, 비뇨기, 신경 또는 정형외과 수술을 비롯한 임의의 개방 또는 최소 침습 수술 절차 이후의 치유 과정의 결과로서 신체 내부에 형성될 수 있는 흉터 조직의 비정상적 섬유질 밴드이다. 수술 부착은 전형적으로 신체 내에 있는 인접한 손상 영역 간에 형성되는 결합 조직 구조이다. 간단하게는, 편재된 상해 영역은 염증 및 치유 반응을 유발하여 치유 및 흉터 조직 형성을 완결한다. 흉터형성이 섬유질 조직 밴드를 형성하거나 또는 인접한 해부학적 구조 (개별적인 것일 수 있음)를 부착시키는 경우, 수술 부착 형성이 발생한다고 여겨진다. 이러한 부착은 여리고 분리하기 쉬운 구조부터 수술 절개에 의해서만 단지 분리될 수 있는 밀집되고 단단한 섬유질의 구조까지의 범위일 수 있다. 다수의 부착은 양성이지만, 일부는 심각한 임상 문제를 유발할 수 있고, 반복적인 수술 개입을 유발한다.
수술 개입으로 인하여 어느 정도의 외상이 수술 조직에 수반되기 때문에, 사실상 임의의 절차 (수행되는 데 문제 없음)는 임상학적으로 유의한 부착을 형성할 수 있다. 부착은 수술 외상, 예를 들어 절단, 조작, 철회 또는 봉합에 의해서, 및 염증, 감염증 (예를 들어, 진균 또는 미코박테리아), 출혈, 또는 이물질의 존재로부터 유발될 수 있다. 수술 외상은 또한 조직 건조, 국소 빈혈, 또는 열 상해로부터 발생할 수 있다. 수술 부착의 다양한 병인으로 인하여, 수술이 소위 최소 침습 방식 (예를 들어, 카테터-기재의 요법, 복강술)으로 이루어지던지 또는 하나 이상의 비교적 큰 절개를 포함하는 표준 개방 기술로 수행되던지 상관없이, 부착 형성 가능성이 존재한다. 수술 부착은 임의의 수술 개입의 잠재적인 합병증이지만, 이러한 수술 부착은 GI 수술 (장 폐쇄에 의해 야기됨), 부인과 수술 (통증 및/또는 불임에 의해 야기됨), 건 재건술 (단축 및 굴곡 변형에 의해 야기됨), 관절 캡슐화 절차 (구형 구축에 의해 야기됨), 및 신경 및 근육 회복 절차 (기능 감소 또는 손실에 의해 야기됨)에서 특히 문제가 있다.
의료 장치 및 이식물의 배치는 또한 수술 부착이 발생할 위험을 증가시킬 수 있다. 상기 메카니즘 이외에도, 이식된 장치는 면역계가 이식물을 이물질로서 인식하고 흉터 조직 형성을 궁극적으로 유도하는 염증성 반응을 유발시키는 "이물질" 반응을 유발시킬 수 있다. 의료 장치 배치에 관련된 특이적 형태의 이물질 반응은 흉터 조직의 캡슐에 이식물을 완전 포위 ("웰링 오프(walling off)")한다는 것이다 (캡슐화). 이식된 장치 및 이식물의 섬유질 캡슐화는 임의의 절차를 악화시킬 수 있으며, 유방 확대 및 재건 수술, 관절 대체 수술, 헤르니아 복구 수술, 인공 혈관 이식 수술, 스텐트 배치 및 신경수술은 특히 이러한 합병증을 일으키기 쉽다. 각각의 경우, 이식물은 수술 이식물 (예를 들어, 유방 이식물, 인공 관절, 수술 메쉬(surgical mesh), 혈관 이식편, 스텐트 또는 이중 패치)의 기능을 손상시키거나 또는 감손시키는 섬유질의 결합 조직 캡슐에 의해 캡슐화된다.
일반적으로 수술 후 초기 수일 내에 부착이 형성되기 시작한다. 일반적으로, 부착 형성은 염증성 반응이고, 여기서 인자가 방출되고, 혈관 투과성이 증가되고, 피브리노겐 유입 및 피브린 침착이 생성된다. 이러한 침착은 인접한 조직을 연결하는 단백질 매트릭스를 형성한다. 섬유아세포가 축적되고, 단백질 매트릭스에 부착되고, 콜라겐을 침착시키고, 혈관형성을 유도한다. 이러한 일련의 사건을 수술 후 4 내지 5일 내에 방지할 수 있다면, 부착 형성을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물은 척수 및 신경수술 절차 (예를 들어, 파열된 허리 디스크 또는 포획된 척수 신경근의 개방 수술 절제 (척추궁절제술); 추간판절제술; 및 미세허리 디스크 제거 (미세추간판절제술)); 부인과 수술 절차 (예를 들어, 자궁적출, 근종절제술, 자궁내막증, 불임, 산아 제한 (예를 들어, 난관 결찰), 불임 복원, 통증, 월경불순, 이상기능성 자궁 출혈, 자궁외 임신, 난소 낭종, 및 부인과 암); 복부 수술 절차 (예를 들어, 헤르니아 복구 (복부, 복면, 서혜부, 절개부), 장 폐쇄, 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 크론병), 맹장수술, 외상 (관통상, 둔기 외상), 종양 절제, 감염증 (종기, 복막염), 담낭절제술, 위성형술 (비만 시술), 식도 및 유문 협착, 결장 절개술, 우회술, 항문-직장 누공, 치핵절제술, 비장 절제술, 간 종양 절제, 췌장염, 장천공, 상부 빛 하부 GI 출혈, 및 허혈성 장); 심장 수술 절차 (예를 들어, 이식 수술, 혈관 복구, 관상 동맥 우회로 이식 (CABG), 선천성 심장 결함, 및 판막 대체, 단계적 절차 및 재수술 (특히, CABG 수술의 반복)); 정형외과 수술 절차 (예를 들어, 상해 또는 외상 (예를 들어, 골절 (개방 골절 및 폐쇄 골절), 염좌, 관절 탈구, 압좌 손상, 인대 및 근육 파열, 건 손상, 신경 손상, 선천성 변형 및 기형, 전체 관절 또는 부분 관절 대체, 및 연골 손상의 결과로서 수행되는 수술 개입); 및 미용 또는 재건 수술 절차 (예를 들어, 유방 확대, 암 수술 후 유방 재건술, 두개안면 절차, 외상 후 재건, 선천성 두개안면 재건 및 안성형 수술 절차)를 비롯한 다양한 수술 절차에서 부착 형성을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
특정 적용에서, 조성물은 흉터형성을 감소시킬 수 있는 치료제 (즉, 섬유증-억제제)를 수술 부위에 포함 및/또는 방출시켜, 예를 들어 수술 후 부착 형성을 방지 또는 억제할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 수술 부착 방지용 조성물은 염증성 반응 및 염증, 결합 조직 세포 (예를 들어, 섬유아세포 또는 평활근 세포)의 이동 및 증식, 새로운 혈관의 형성 (혈관형성), 세포외 매트릭스 (ECM)의 침착, 및 리모델링 (섬유질 조직의 돌연변이 및 배향)을 비롯한, 섬유증 (또는 흉터형성) 진행의 5가지 일반적인 구성 중 하나 이상을 억제하는 작용제를 방출하도록 포함되거나 또는 조작될 수 있다. 섬유증 (또는 흉터형성)의 하나 이상의 성분을 억제함으로써, 수술 부위에서 흉터 조직의 과성장을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
부착 형성을 방지하는 본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 섬유증-억제제의 예로는, (A) 안트라사이클린 (예를 들어, 독소루비신 및 미톡산트론), (B) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, 탁소테르(TAXOTERE) 및 도세탁셀), 및 (C) 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드); (D) 면역조정제 (예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스, 타크롤리무스); (E) 열 충격 단백질 90 길항제 (예를 들어, 겔다나마이신, 17-AAG, 17-DMAG); (F) HMGCoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴); (G) 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 1-알파-25 디히드록시 비타민 D3); (H) NF 카파 B 억제제 (예를 들어, 베이 11-7082); (I) 항진균제 (예를 들어, 술코니졸) 및 (J) p38 MAP 키나제 억제제 (예를 들어, SB202190)를 비롯한 세포 주기 억제제, 및 상기의 유사체 및 유도체가 포함된다.
수술 부착 방지를 위해 본 발명의 조성물로부터 투여되는 약물의 투여량은 제제의 유형, 치료 부위의 위치 및 치료하고자 하는 증상의 유형을 비롯한 다양한 인자에 의존적일 것이지만; 특정 원리는 당업계의 응용에 따라 적용될 수 있다. 약물 투여량은 (치료 부위의) 단위 면적 당 투여량의 함수로서 계산될 수 있고, 투여되는 총 약물 투여량을 측정할 수 있고, 활성 약물의 적절한 표면 농도를 결정할 수 있다. 약물은 50％, 20％, 10％, 5％ 수배 초과 범위의 농도, 또는 심지어 단일 전신 투여량 적용에 전형적으로 사용되는 1％ 미만의 농도로 사용된다. 특정 측면에서, 항-흉터형성제는 장치에 인접한 조직 내로의 침투 시간으로부터 측정될 수 있는, 약 1 일 미만 내지 약 180 일의 시간 기간에 효과적인 농도로 중합체 조성물로부터 방출된다. 일반적으로, 방출 시간은 또한 약 1 일 미만 내지 약 180 일; 약 7 일 내지 약 14 일; 약 14 일 내지 약 28 일; 약 28 일 내지 약 56 일; 약 56 일 내지 약 90 일; 약 90 일 내지 약 180 일일 수 있다. 한 측면에서, 약물은 1 내지 90 일의 기간 동안 효과적인 농도로 방출된다.
단독으로 또는 함께 사용되는 예시적인 항-섬유화제는 하기 투여 지침하에서 투여될 수 있다. 조성물 중 항-흉터형성제의 총량 (투여량)은 약 0.01 ㎍ 내지 10 ㎍, 또는 10 ㎍ 내지 10 mg, 또는 10 mg 내지 250 mg, 또는 250 mg 내지 1000 mg, 또는 1000 mg 내지 2500 mg의 범위일 수 있다. 작용제가 도포되는 표면의 단위 면적 당 항-흉터형성제의 투여량 (양)은 약 0.01 ㎍/mm2 내지 1 ㎍/mm2, 또는 1 ㎍/mm2 내지 10 ㎍/mm2, 또는 10 ㎍/mm2 내지 250 ㎍/mm2, 250 ㎍/mm2 내지 1000 ㎍/mm2, 또는 1000 ㎍/mm2 내지 2500 ㎍/mm2의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 수술 부착의 치료 또는 방지용 조성물과 함께 사용될 수 있는 다양한 항-흉터형성제의 예시적 용량 범위가 하기 제공된다. (A) 독소루비신 및 미톡산트론을 비롯한 세포 주기 억제제. 독소루비신 유사체 및 그의 유도체: 총 투여량은 25 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 25 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 5 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.01 ㎍ 내지 100 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.1 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟. 미톡산트론 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 5 mg을 초과하지 않으며 (0.01 ㎍ 내지 5 mg의 범위); 0.1 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.01 ㎍ 내지 20 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 3 ㎍/㎟. (B) 파클리탁셀 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, 도세탁셀)를 비롯한 세포 주기 억제제: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 3 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟. (C) 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드)과 같은 세포 주기 억제제: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 3 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟. (D) 시롤리무스 및 에베롤리무스를 비롯한 면역조정제. 시롤리무스 (즉, 라파마이신, 라파문): 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.5 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟. 에베롤리무스 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않아야 하며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟; 바람직한 투여량 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟. (E) 열 충격 단백질 90 길항제 (예를 들어, 겔다나마이신) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 20 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 20 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 5 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟. (F) HMGCoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟. (G) 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 1-알파-25 디히드록시 비타민 D3) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟. (H) NF 카파 B 억제제 (예를 들어, 바이 11-7082) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 200 mg을 초과하지 않으며 (1.0 ㎍ 내지 200 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 50 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 100 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 50 ㎍/㎟. (I) 항진균제 (예를 들어, 술코니졸) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟ 및 (J) p38 MAP 키나제 억제제 (예를 들어, SB202190) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟.
수술 후 부착의 형성을 방지하기 위하여 조직을 코팅하는 일반적인 방법에서, 조성물을 수성 환경에 노출시킨 후, 조성물의 박층을 실질적인 반응이 일어나기 전에 수술 부위를 포함하고/거나 둘러싸고/거나 인접한 조직에 적용한다. 조성물을 조직 부위에 압출, 브러슁, 분무 (상기 기재한 바와 같음)에 의해, 또는 임의의 다른 손쉬운 수단에 의해 적용할 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에 대하여 기재한 바와 같고, 단계 (c)는 3차원 매트릭스가 조직상에 형성되도록 하여 조직 부착을 방지하는 것을 포함하는, 환자의 조직간 부착의 방지 방법에 관한 것이다.
조성물을 수술 부위에 적용한 후, 수술 절개의 폐쇄 전에 상호반응이 계내에서 계속되도록 한다. 반응이 평형에 도달하면, 코팅된 조직과 접촉하게 되는 조직이 여기에 부착하지 않을 것이다. 그 후, 수술 부위는 봉합 등과 같은 통상적인 수단을 이용하여 폐쇄할 수 있다.
일반적으로, 비교적 단기간 내에 (즉, 다관능성 화합물을 개질된 환경에 노출한 후 5 내지 15분) 완전한 상호반응을 획득하는 조성물이 수술 부착의 방지에 사용하기에 바람직한데, 이는 수술 부위가 수술 절차의 완결 후에 비교적 빨리 폐쇄될 수 있기 때문이다.
특정 수술 절차는 의료 장치 또는 이식물을 수술 부위에 위치시키는 것과 관련될 수 있으며, 이 경우에는 조성물 (치료제의 존재 또는 부재)을 이식물의 표면에, 이식물-조직 접촉면에 및/또는 이식된 장치 근방의 조직에 적용하여 수술-후 수술 부착의 형성, 이식물 근방의 원치않는 흉터형성, 및 섬유질의 결합 조직 캡슐에 의한 이식물의 캡슐화를 최소화하는 것이 바람직하다.
척수 및 신경 수술 절차에서의 부착 방지를 위하여, 조성물 단독 또는 치료제 (예를 들어, 섬유증-억제제)가 부하된 조성물을 척수 또는 신경 수술 부위의 조직 표면에, 또는 이식된 장치 (예를 들어, 경막 패치, 척수 보형물, 인공 디스크, 막대, 골 고정 장치 (예를 들어, 고정 플레이트 및 골 나사), 디스크용 주사가능한 충전제 또는 증량제, 척수 이식편, 척수 핵 이식물, 척추원반 간격자, 유합술 케이지, 또는 뇌에 위치된 이식물, 예컨대 배출관, 션트, 약물-전달 펌프, 또는 신경자극 장치) 및/또는 이식물을 둘러싸는 조직의 표면에 수술 절차 전에, 도중에 또는 후에 적용할 수 있다.
부인과 절차와 관련된 부착 방지를 위하여, 조성물 단독 또는 치료제 (예를 들어, 섬유증-억제제)가 부하된 조성물을 개복 또는 내시경 부인과 수술 도중에, 골반 측벽, 부속기관의 조직 표면, 자궁 및 임의의 인접한 영향받는 조직에 수술 절차 중에, 또는 이식된 장치 또는 이식물 (예를 들어, 생식-비뇨 스텐트, 증량제, 멸균 장치 (예를 들어, 밸브, 클립 및 클램프), 및 난관 폐색 이식물 및 플러그) 및/또는 이식물을 둘러싸는 조직의 표면에 수술 절차 전에, 도중에 또는 후에 적용할 수 있다.
복부 수술 절차와 관련된 부착 방지를 위하여, 조성물 단독 또는 치료제 (예를 들어, 섬유증-억제제)가 부하된 조성물을 개복, 내시경, 또는 복강경 복부 수술 도중에, 복막강, 내장측 복막, 복부 장기, 복부 벽 및 임의의 인접한 영향받는 조직의 조직 표면에 수술 절차 도중에, 또는 이식된 장치 또는 이식물 및/또는 이식물을 둘러싸는 조직의 표면에 수술 절차 전에, 도중에 또는 후에 적용할 수 있다. 복부 절차에 사용하기 위한 이식물의 대표적인 예로는 탈장 메쉬, 비만을 위한 제한 장치, 이식가능한 센서, 이식가능한 펌프, 복막 투석 카테터, 복막 약물-전달 카테터, 배출 또는 급식용 GI 관, 문맥체 션트, 복수용 션트, 위조루술 또는 경피 급식 관, 공장조루술 내시경 관, 결장조루술 장치, 배출 관, 담도 T-관, 지혈제 이식물, 장관 급식 장치, 결장 및 담도 스텐트, 낮은 프로파일 장치, 위 밴딩 이식물, 캡슐 내시경, 항-역류 장치 및 식도 스텐트가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
심장 수술 절차와 관련된 부착 방지를 위하여, 조성물 단독 또는 치료제 (예를 들어, 섬유증-억제제)가 부하된 조성물을 개복 또는 내시경 심장 수술 도중에, 심장막 (또는 심장막으로 침윤됨), 심장, 대혈관, 흉막, 폐, 흉벽 및 임의의 인접한 영향받는 조직의 조직 표면에 수술 절차 도중에, 또는 이식된 장치 또는 이식물 및/또는 이식물을 둘러싸는 조직의 표면에 수술 절차 전에, 도중에 또는 후에 적용할 수 있다. 심장 절차에 사용하기 위한 이식물의 대표적인 예로는 심장 판막 (돼지, 인공), 심실 보조 장치, 심장 펌프, 인공 심장, 스텐트, 우회로 이식편 (인공 및 내인성), 패치, 심장 전기 유도기, 제세동기 및 박동조율기가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
정형외과 수술 절차와 관련된 부착 방지를 위하여, 조성물 단독 또는 치료제 (예를 들어, 섬유증-억제제)가 부하된 조성물을 개복 또는 관절경 정형외과 수술 도중에, 골, 관절, 근육, 힘줄, 인대, 연골 및 임의의 인접한 영향받는 조직의 조직 표면에 수술 절차 도중에, 또는 이식된 정형외과 장치 또는 이식물 및/또는 이식물을 둘러싸는 조직의 표면에 수술 절차 전에, 도중에 또는 후에 적용할 수 있다. 정형외과 절차에 사용하기 위한 이식물의 대표적인 예로는 플레이트, 막대, 나사, 핀, 와이어, 전체 및 부분 관절 보형물 (인공 엉덩이, 무릎, 어깨, 지절골 관절), 강화 패치, 조직 충전제, 합성 골 충전제, 골 시멘트, 합성 이식편 물질, 동종이식 물질, 자가이식 물질, 인공 디스크, 척수 케이지 및 척수내 막대가 있다.
미용 또는 재건 수술 절차와 관련된 부착 방지를 위하여, 조성물 단독 또는 치료제 (예를 들어, 섬유증-억제제)가 부하된 조성물을 개복 또는 내시경 미용 수술 도중에, 연부 조직 이식물 표면에 이식 절차 전에, 도중에 또는 후에, 또는 이식낭의 조직의 표면에 연부 조직 이식물의 이식 직전 또는 도중에 적용할 수 있다. 미용, 성형 및 재건 수술 절차에 사용하기 위한 연부 조직 이식물의 대표적인 예로는 얼굴, 코, 유방, 턱, 엉덩이, 가슴, 입술 및 뺨 이식물이 있으며, 연부 조직 이식물 및/또는 이식물을 둘러싸는 조직의 표면에 연부 조직 이식물의 이식 전에, 도중에 또는 후이다.
82. 이식물 및 이식물을 위한 코팅 물질
또한, 본 발명의 조성물은 고체 이식물로서 형성될 수 있으며, 본원에서 사용되는 상기 용어는 체내 삽입하고 사용하기 위하여 고안된 임의의 고체 물건을 지칭하며, 골 및 연골 이식물 (예를 들어, 금속, 성형 및/또는 다른 물질의 인공 관절, 보정 핀, 두개(頭蓋) 플레이트 등), 유방 이식물 (예를 들어, 실리콘 겔 외피, 발포 형태 등), 적소에 장기간 (약 3일 미만) 사용하기 위한 카테터 및 삽관, 인공 장기 및 혈관 (예를 들어, 인공 심장, 췌장, 신장, 혈관 등), 약물 전달 장치 (모놀리식 이식물, 펌프 및 제어된 방출 장치, 예컨대 알제트(Alzet)® 미니펌프 (미국 캘리포니아주 쿠페르티오의 듀렉트(DURECT) 코포레이션), 동화 성장 또는 피임을 위한 스테로이드 펠렛 등을 포함), 피부 또는 내부 사용을 위한 봉합, 치주 막, 안과 차폐, 각막 렌즈핵 등이 포함된다.
조성물의 또다른 용도는 이식물 (예를 들어, 합성 이식물)을 위한 코팅 물질로서이다.
83. 섬유화제와 조합된 의료 이식물
한 측면에서, 의료 이식물은 이식물과 조직간의 부착 또는 섬유성 반응을 유도하거나 촉진하는 작용제를 함유할 수 있고/거나 방출하도록 조작된다. 수많은 의료 장치의 임상 성능은 구조 지지체를 제공하거나 흉터형성 및 치유를 용이하게 하기 위하여 장치를 주변 조직으로 효과적으로 고정함으로써 개선될 수 있다. 그러나, 장치의 주변 조직으로의 효과적 부착은 항상 쉽게 성취되는 것은 아니다. 비효과적 부착의 한가지 이유는 이식가능한 의료 장치가 일반적으로 고도로 생체적합성이고 숙주 조직 반응을 감소시키도록 고안된 물질로 이루어져 있기 때문이다. 이들 물질 (예를 들어, 스테인레스 스틸, 티타늄 기재 합금, 플루오로중합체 및 세라믹)은 전형적으로 숙주 조직 부착 및 흉터형성 프로세스 도중의 내성장에 양호한 기질을 제공하지 않는다. 장치와 숙주 조직간의 불량한 부착의 결과로, 장치는 장치가 이식된 혈관 또는 조직 내에서 이주하는 경향을 가질 수 있다. 특정 유형의 의료 장치가 이식 후에 이동하거나 이주할 수 있는 정도는 장치의 유형 및 디자인, 장치를 형성하는 물질(들), 기계적 속성 (예를 들어, 유연성 및 이식 부위에서 주변 기하형태에 일치하는 능력), 표면 특성, 및 장치 또는 장치 표면의 다공성을 비롯한 다양한 인자에 따라 다르다. 또한, 장치가 이식 후에 느슨해지는 경향은 조직의 유형 및 치료 부위에서의 기하형태에 따라 다르며, 여기서 장치 주변에 일치하는 조직의 능력은 일반적으로 장치를 이식 부위에 고정하는데 도움을 줄 수 있다. 장치 이주는 장치 실패의 결과를 가져올 수 있으며, 장치의 유형 및 위치에 따라서 주변 조직으로의 누출, 혈관 폐색 및/또는 손상을 유도할 수 있다. 섬유증-유도제의 본 발명의 조성물과의 혼입은 이식가능한 의료 장치의 생물학적 조직 내로의 또는 상으로의 고정을 위한 효과적이고 장시간 지속의 생체적합성 접근을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 의료 이식물은 조직 내에 놓이는 경우에 이식물과 조직간의 부착 또는 섬유성 반응을 유도하거나 촉진하는 작용제를 방출한다. 다른 실시양태에서, 의료 이식물은 섬유화제를 함유하거나 섬유화제로 이루어지나, 섬유화제를 방출하지 않는다. 상기 실시양태에서, 의료 이식물에 함유된 섬유화제는 이식물이 놓인 조직에의 작용제의 직접적 접촉에 의해 섬유증을 유도하거나 촉진한다.
별법으로, 또는 추가로, 장치 또는 이식물이 놓인 조직 강은 이식 절차 전에, 도중에 또는 후에 섬유증-유도제로 처리될 수 있다. 이는 예를 들어, 섬유화제를 포함하는 조성물을 국소 적용함으로써, 또는 장치가 놓일 수 있는 해부학적 공간으로 또는 이식물과 조직 표면간의 접촉면에 조성물을 분무함으로써 성취될 수 있다.
섬유증-유도제와 조합하여 사용하기 위한 특정 용도의 의료 이식물의 대표적인 예로는 정형외과 이식물 (인공 관절, 인대 및 힘줄, 나사, 플레이트 및 다른 이식가능한 하드웨어), 치아 이식물, 혈관내 이식물 (특히, 동맥 및 정맥 폐색 장치 및 이식물; 혈관 파괴 이식물), 남성 및 여성 피임용구 또는 멸균 장치 및 이식물, 연구개 이식물, 색전형성 장치, 수술 메쉬 (예를 들어, 탈장 복구 메쉬, 조직 골격), 누공 치료, 및 척수 이식물 (예를 들어, 인공 척추원반, 스텐트 이식편, 척수 유합술 장치 등)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
의료 이식물은 다양한 형상 및 크기로 제조되기 때문에, 투여되는 정확한 투여량은 주사되는 양에 따라, 또는 장치 크기, 표면적 및 디자인에 따라서 달라질 수 있으나; 특정 원리가 당업계의 사용에 적용될 수 있다. 약물 투여량은 (코팅될 장치의 부분의) 단위 면적 당 투여량의 함수로 계산할 수 있으며, 투여되는 총 약물 투여량을 측정하고, 활성 약물의 적절한 표면 농도를 결정할 수 있다. 상기 기재된 임의의 섬유증 유도제 또는 그의 유도체 또는 유사체가 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다는 것은 당업자들에게 쉽게 명백하게 될 것이다.
약물을 이식물에 적용하는 방법과 상관없이, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 예시적 섬유화제는 하기 투여 지침에 따라 투여되어야 한다:
활석을 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 활석의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (1 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 이식물로부터 방출되는 활석의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 활석의 용량)은 0.05 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, 활석은 코팅되는 표면적 당 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다.
실크를 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 실크의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (1 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 보형물로부터 방출되는 실크의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 실크의 용량)은 0.05 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, 실크는 코팅되는 표면적 당 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다.
키토산을 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 키토산의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (1 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 이식물로부터 방출되는 키토산의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 키토산의 용량)은 0.05 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, 키토산은 코팅되는 표면적 당 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다.
폴리리신을 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 폴리리신의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (1 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 이식물로부터 방출되는 폴리리신의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 폴리리신의 용량)은 0.05 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, 폴리리신은 코팅되는 표면적 당 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다.
피브로넥틴을 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 피브로넥틴의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (1 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 보형물로부터 방출되는 피브로넥틴의 총량은 10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 피브로넥틴의 용량)은 0.05 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, 피브로넥틴은 코팅되는 표면적 당 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다.
블레오마이신을 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 블레오마이신의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (0.01 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 이식물로부터 방출되는 블레오마이신의 총량은 0.10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 블레오마이신의 용량)은 0.005 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, 블레오마이신은 코팅되는 표면적 당 투여량 0.005 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다. 한 실시양태에서, 블레오마이신은 이식물의 표면으로부터 방출되어 조직에서의 섬유증이 수시간 내지 수개월의 범위의 기간 동안 촉진된다.
CTGF를 예시적 섬유증-유도제로서 사용하는 경우에, 이식물로부터 전달되거나 이식물의 표면 상에 코팅되는 CTGF의 총량은 100 mg을 초과해서는 안된다 (0.01 ㎍ 내지 100 mg의 범위). 한 실시양태에서, 이식물로부터 방출되는 CTGF의 총량은 0.10 ㎍ 내지 50 mg의 범위이어야 한다. 장치의 단위 면적 당 투여량 (즉, 약물이 적용되고/거나 혼입되는 장치의 부분의 표면적의 함수로서의 CTGF의 용량)은 0.005 ㎍ 내지 10 ㎍/코팅되는 표면적 ㎟의 범위 내에 있어야 한다. 또다른 실시양태에서, CTGF는 코팅되는 표면적 당 투여량 0.005 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟으로 이식물 표면에 적용되어야 한다.
섬유화제 (예를 들어, 활석, 실크, 키토산, 폴리리신, 피브로넥틴, 블레오마이신, CTGF)는 조직에서의 섬유증이 수시간 내지 수개월의 범위의 기간 동안 촉진되도록 이식물의 표면으로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 섬유화제는 효과적 농도로 1시간 내지 30일의 범위의 기간 동안 방출될 수 있다. 유사한 기능 활성을 갖는 섬유화제의 유사체 및 유도체 (예를 들어, 상기 기재된 활석, 실크, 키토산, 폴리리신, 피브로넥틴, 블레오마이신, CTGF의 유사체 및 유도체)가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있으며, 그 후 상기 투여 파라미터는 모 화합물과 비교하여 상기 유사체 또는 유도체의 상대적 강도에 따라 조정된다는 (예를 들어, 화합물의 강도가 2배이면 작용제를 상기 파라미터의 절반으로 투여하고, 화합물의 강도가 1/2배이면 작용제를 상기 파라미터의 2배로 투여함) 본원에서 제공되는 논의는 쉽게 명백하게 될 것이다.
상기 기재한 바와 같이, 장치는 추가로 염증성 사이토킨 (예를 들어, TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-1-β, IL-8, IL-6 및 성장 호르몬) 및/또는 골 형태발생 단백질 (BMP) (예를 들어, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 또는 BMP-7, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)을 포함할 수 있다.
골 형태발생 단백질(들) (예를 들어, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 또는 BMP-7, 또는 이들의 유사체 또는 유도체)은 특정 임상 용도, 제형 유형 (예를 들어, 겔, 액체, 고체, 반고체), 제형 화학, 요구되는 적용 기간, 의료 장치의 유형, 요구되는 접촉면 및 제형 부피 및/또는 표면적 범위에 따라서 0.001 ㎍/ml 내지 대략 20 mg/ml의 범위의 농도로 제형에서 사용된다. 바람직하게는, 골 형태발생 단백질은 효과적 농도로 1 내지 180일의 범위의 기간 동안 방출된다. 단일 적용을 위한 총 투여량은 전형적으로 500 mg을 초과하지 않으며 (0.001 ㎍ 내지 500 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 250 mg이 바람직하다. 장치 코팅으로서 사용하는 경우, 투여량은 단위 면적 당 0.001 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟이고; 바람직한 투여량은 0.01 ㎍/㎟ 내지 200 ㎍/㎟이다. 골 형태발생 단백질의 최소 농도 10-9 내지 10-4 M이 장치 표면 상에서 유지된다.
염증성 사이토킨은 특정 임상 용도, 제형 유형 (예를 들어, 겔, 액체, 고체, 반고체), 제형 화학, 요구되는 적용 기간, 의료 장치의 유형, 요구되는 접촉면 및 제형 부피 및/또는 표면적 범위에 따라서 0.0001 ㎍/ml 내지 대략 20 mg/ml의 범위의 농도로 제형에서 사용된다. 바람직하게는, 염증성 사이토킨은 효과적 농도로 1 내지 180일의 범위의 기간 동안 방출된다. 단일 적용을 위한 총 투여량은 전형적으로 500 mg을 초과하지 않으며 (0.0001 ㎍ 내지 100 mg의 범위); 0.001 ㎍ 내지 50 mg이 바람직하다. 장치 코팅으로서 사용하는 경우, 투여량은 단위 면적 당 0.0001 ㎍ 내지 500 ㎍/㎟이고; 바람직한 투여량은 0.001 ㎍/㎟ 내지 200 ㎍/㎟이다. 염증성 사이토킨의 최소 농도 10-10 내지 10-4 M이 장치 표면 상에서 유지된다.
추가로, 장치는 단독으로 또는 추가로 세포 증식을 자극하는 작용제를 포함할 수 있다. 예로는 덱사메타손, 이소트레티노인 (13-시스 레티노산), 17-β-에스트라디올, 에스트라디올, 1-α-25 디히드록시비타민 D3, 디에틸스티베스테롤, 시클로스포린 A, L-NAME, 모두 트랜스인 레티노산 (ATRA), 및 그의 유사체 및 유도체가 있다. 사용되는 투여량은 투여되어 세포 증식을 자극하는 농도이다. 증식제는 특정 임상 용도, 제형 유형, 제형 화학, 요구되는 적용 기간, 의료 장치의 유형, 요구되는 접촉면 및 제형 부피 및/또는 표면적 범위에 따라서 0.1 ng/ml 내지 25 mg/ml의 범위의 농도로 제형에서 사용된다. 바람직하게는, 증식제는 효과적 농도로 1 내지 180일의 범위의 기간 동안 방출된다. 단일 적용을 위한 총 투여량은 전형적으로 500 mg을 초과하지 않으며 (0.0001 ㎍ 내지 200 mg의 범위); 0.001 ㎍ 내지 100 mg이 바람직하다. 장치 코팅으로서 사용하는 경우, 투여량은 단위 면적 당 0.00001 ㎍ 내지 500 ㎍/㎟이고; 바람직한 투여량은 0.0001 ㎍/㎟ 내지 200 ㎍/㎟이다. 증식제의 최소 농도 10-11 내지 10-6 M이 장치 표면 상에서 유지된다.
84. 섬유증-억제제와 조합된 의료 이식물
또다른 측면에서, 의료 이식물은 장치 또는 이식물의 표면 상에 또는 그 주변에서 반응성 흉터 조직의 형성을 억제하는 작용제로 코팅되거나, 그렇지 않으면 이를 방출하거나 혼입하도록 조작될 수 있다. 섬유증-억제제를 포함하는 조성물은 이식시 염증성 및 섬유질의 흉터 조직에 의한 과성장에 저항성을 갖도록 하는 다양한 의료 이식물과 조합하여 사용될 수 있다. 약물-전달 조성물을 포함하는 코팅 의료 장치 및 이식물이 제약 작용제를 정상적 치유가 일어나도록 하기에 충분한 기간에 걸쳐 치료 수준으로 전달하도록 하는 조성물 및 방법이 기재되어 있다.
이식시, 과다 흉터 조직 성장이 이식물의 전체 또는 일부 주변에서 일어날 수 있으며, 이는 상기 장치의 성능의 감소를 유도할 수 있다. 특정 경우에, 이식된 장치는 치료제 (예를 들어, 항-섬유증 작용제)와 조합되어 수술-후 수술 부착의 형성, 이식물 근방의 원치않는 흉터형성, 섬유질의 결합 조직 캡슐에 의한 이식물의 캡슐화를 최소화할 수 있다.
섬유증-억제제와 조합하여 사용하기 위한 특정 용도의 의료 장치의 예로는 혈관 스텐트, 위장관 스텐트, 기관/기관지 스텐트, 생식-비뇨 스텐트, ENT 스텐트, 인공 수정체, 비후성 흉터 및 켈로이드를 위한 이식물, 혈관 이식편, 연결 연결기 장치, 수술 부착 장벽, 녹내장 배출 장치, 필름 또는 메쉬, 인공 심장 판막, 고막천공술 관, 음경 이식물, 기관내 및 기관조루술 관, 복막 투석 카테터, 두개내 압력 모니터, 대정맥 필터, 중심 정맥 카테터, 심실 보조 장치 (예를 들어, LVAD's), 척수 보형물 및 위장관 배출 관이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 의료 장치는 전기 장치 (예를 들어, 동물 숙주의 조직과 접촉하여 위치할 수 있고 신경 또는 근육 조직으로 전기적 흥분을 제공할 수 있는 전기적 구성요소를 갖는 장치)일 수 있다. 전기 장치는 전기 충동을 생성시킬 수 있고, 체내에서 전기 신호를 차단, 차폐 또는 자극함으로써 많은 몸의 기능장애 및 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서의 특정 용도의 전기 의료 장치로는 심장 리듬 비정상, 통증 완화, 간질, 파킨슨씨병, 운동 질환, 비만, 우울증, 불안증 및 청력 손실의 치료에 사용되는 장치가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 전기 장치의 다른 예로는 신경자극기 및 신경자극 장치 (예를 들어, 중추, 자율, 또는 말초 신경계의 전기적 흥분을 위한 전기 장치), 심장 자극 장치, 예컨대 심장 리듬 관리 장치, 심장 박동조율기, 이식가능한 심장 제세동기 (ICD) 및 심장 근육 조직의 전기적 흥분을 위한 다른 전기 장치 (심장의 전도 경로를 구성하는 특화된 심장 근육 세포를 포함함)가 있다. 또한, 전기 장치로는 전기 신호를 발생기로부터 조직으로 전달하는 전도체로서 사용되는 전기 유도기가 포함된다. 전기 유도기는 발생기 (예를 들어, 박동조율기, 제세동기 또는 다른 신경자극기)로부터 전기 충동을 전달하는 와이어 또는 다른 물질일 수 있다. 전기 유도기는 효과적 치료요법에 하나의 전극만을 제공하도록 조작된, 단극일 수 있다. 양극, 3극 및 4극 유도기를 비롯한 다극 유도기가 또한 사용가능하다.
또다른 측면에서, 의료 장치는 이식가능한 센서 (즉, 체내 이식되어 특정 화학물질 (예를 들어, 글루코스, 전해질, 약물, 호르몬)의 혈액 또는 조직 수준을 검출하고/거나 체내 화학, 대사물, 기능, 압력, 흐름, 물리적 구조, 전기 활성 또는 다른 다양한 파라미터를 변화시키는 의료 장치)일 수 있다. 이식가능한 센서의 대표적인 예로는 혈액/조직 글루코스 모니터, 전해질 센서, 혈액 성분 센서, 온도 센서, pH 센서, 광학 센서, 전류측정 센서, 압력 센서, 바이오센서, 센싱 트랜스폰더, 긴장도 센서, 활성 센서 및 자기저항 센서가 있다.
또다른 측면에서, 의료 장치는 약물-전달 펌프 (즉, 생물학적 활성제 (예를 들어, 약물)를 조절된 투여량으로 전달하도록 설정된 펌프를 포함하는 의료 장치)일 수 있다. 이들 장치는 체내에 이식되고, 약물의 제어된 방출을 프로그래밍하기 위한 외부 전달물질을 포함할 수 있거나, 별법으로 약물 전달 펌프가 약물을 약리학상 요구되는 양만큼 방출하도록 유발제를 제공하는 이식가능한 센서를 포함할 수 있다. 약물-전달 펌프는 실질적으로 임의의 작용제를 전달하도록 사용될 수 있으나, 특정 예로는 당뇨병 치료용 인슐린, 통증 완화용 의약, 암 치료용 화학요법, 운동 및 근육 질환 치료용 항경련제, 또는 감염 치료용 항생제가 있다. 본 발명의 실시에 사용하기 위한 약물 전달 펌프의 대표적인 예로는 일정한 흐름 약물 전달 펌프, 프로그래밍가능한 약물 전달 펌프, 척수강내 펌프, 이식가능한 인슐린 전달 펌프, 이식가능한 삼투 펌프, 안구 약물 전달 펌프 및 이식물, 측정 시스템, 연동 (롤러) 펌프, 전기에 의해 유도되는 펌프, 탄성 펌프, 스프링-수축 펌프, 기체에 의해 유도되는 펌프 (예를 들어, 전해질 세포 또는 화학적 반응에 의해 유도됨), 수력학적 펌프, 피스톤-의존성 펌프 및 비-피스톤-의존성 펌프, 분배 챔버, 주입 펌프, 수동 펌프, 주입물 펌프 및 삼투에 의해 유도되는 유체 분배기가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또다른 측면에서, 의료 장치는 연부 조직 이식물일 수 있다. 연부 조직 이식물은 살아있는 구조의 전체 또는 일부를 대체하도록 증대하거나 재건하기 위한 부피 대체 물질을 포함할 수 있는 의료 장치이다. 연부 조직 이식물은 수술 또는 외상 생성 조직 공백의 재건, 조직 또는 장기의 증대, 조직의 결손부수복, 노화 조직으로의 벌크의 재저장, 및 연부 조직 구김살 또는 링클 (주름)의 보정을 위해 사용된다. 연부 조직 이식물은 미용 (미적) 향상을 위한 조직의 증대를 위하여 또는 질병 또는 수술 절제 이후 재건 수술과 연관하여 사용될 수 있다. 연부 조직 이식물의 대표적인 예로는 유방 이식물, 턱 이식물, 장딴지 이식물, 뺨 이식물 및 다른 안면 이식물, 엉덩이 이식물 및 코 이식물이 있다.
이식물-조직 접촉면에서 흉터형성을 감소시키기 위하여 치료제를 방출하는 연부 조직 이식물은 외관을 향상시키고, 수명을 증가시키고, 보정 수술 또는 반복 절차의 필요성을 감소시키고, 통증 및 다른 증상의 발생을 감소시키고, 이식물의 임상적 기능을 개선시키기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항-흉터형성제 또는 항-흉터형성제를 포함하는 조성물로 코팅되거나 그렇지 않으면 이를 혼입한 연부 조직 이식물을 제공한다.
본 발명에 따라서, 상기 기재된 임의의 섬유증-억제제는 본 실시양태의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 의료 이식물은 신생 혈관의 형성 (혈관형성), 결합 조직 세포 (예컨대, 섬유아세포 또는 평활근 세포)의 이주 및 증식, 세포외 매트릭스 (ECM)의 침착, 및 리모델링 (섬유질 조직의 성숙 및 조직화)을 비롯하여 섬유증 (또는 흉터형성)의 프로세스의 일반적인 네가지 요소들 중 하나 이상을 억제하는 작용제를 방출하도록 조작될 수 있다. 섬유증 (또는 흉터형성)의 요소 중 하나 이상을 억제함으로써, 육아 조직의 과성장을 억제하거나 감소시킬 수 있다.
의료 이식물과 함께 사용하기 위한 작용제의 여러 예로는 하기의 것들이 포함된다: (A) 안트라사이클린 (예를 들어, 독소루비신 및 미톡산트론), (B) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, 탁소테레 및 도세탁셀) 및 (C) 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드)을 비롯한 세포 주기 억제제; (D) 면역조정제 (예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스, 타크롤리무스); (E) 열 충격 단백질 90 길항제 (예를 들어, 겔다나마이신); (F) HMGCoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴); (G) 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 1-알파-25 디히드록시 비타민 D3); (H) NF 카파 B 억제제 (예를 들어, 바이 11-7082); (I) 항진균제 (예를 들어, 술코니졸), (J) p38 MAP 키나제 억제제 (예를 들어, SB202190), 및 (K) 혈관형성 억제제 (예를 들어, 할로푸기논 브로마이드), 및 이들의 유사체 및 유도체.
약물을 장치에 적용하는 방법과 상관없이, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 예시적 항-섬유화제는 하기 투여 지침에 따라 투여되어야 한다. 장치 내 또는 장치 상의 항-흉터형성제의 총량 (투여량)은 약 0.01 ㎍ 내지 10 ㎍, 또는 10 ㎍ 내지 10 mg, 또는 10 mg 내지 250 mg, 또는 250 mg 내지 1000 mg, 또는 1000 mg 내지 2500 mg의 범위일 수 있다. 작용제가 적용되는 장치 표면의 단위 면적 당 항-흉터형성제의 투여량 (양)은 약 0.01 ㎍/㎟ 내지 1 ㎍/㎟, 또는 1 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟, 또는 10 ㎍/㎟ 내지 250 ㎍/㎟, 250 ㎍/㎟ 내지 1000 ㎍/㎟, 또는 1000 ㎍/㎟ 내지 2500 ㎍/㎟의 범위일 수 있다.
의료 이식물은 다양한 형상 및 크기로 제조되기 때문에, 투여되는 정확한 투여량은 주사되는 양에 따라, 또는 장치 크기, 표면적 및 디자인에 따라서 달라질 수 있으나; 특정 원리가 당업계의 사용에 적용될 수 있다. 약물 투여량은 (코팅될 장치의 부분의) 단위 면적 당 투여량의 함수로 계산할 수 있으며, 투여되는 총 약물 투여량을 측정하고, 활성 약물의 적절한 표면 농도를 결정할 수 있다. 약물은 단일 화학요법 전신 투여량 적용에서 전형적으로 사용되는 농도의 수배 이상부터 10％, 5％ 또는 1％ 미만까지의 범위의 농도로 사용된다. 바람직하게는, 약물은 효과적 농도로 1 내지 90일의 범위의 기간 동안 방출된다.
본 발명에 따른 의료 이식물과 함께 사용될 수 있는 다양한 항-흉터형성제의 예시적 용량 범위가 하기 제공된다. (A) 독소루비신 및 미톡산트론을 비롯한 세포 주기 억제제. 독소루비신 유사체 및 그의 유도체: 총 투여량은 25 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 25 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 5 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.01 ㎍ 내지 100 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.1 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟. 미톡산트론 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 5 mg을 초과하지 않으며 (0.01 ㎍ 내지 5 mg의 범위); 0.1 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.01 ㎍ 내지 20 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.05 ㎍/㎟ 내지 3 ㎍/㎟. (B) 파클리탁셀 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, 도세탁셀)를 비롯한 세포 주기 억제제: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 3 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟. (C) 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드)과 같은 세포 주기 억제제: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 3 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟. (D) 시롤리무스 및 에베롤리무스를 비롯한 면역조정제. 시롤리무스 (즉, 라파마이신, 라파문): 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.5 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟. 에베롤리무스 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않아야 하며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟; 바람직한 투여량 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟. (E) 열 충격 단백질 90 길항제 (예를 들어, 겔다나마이신) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 20 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 20 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 5 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟. (F) HMGCoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟. (G) 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 1-알파-25 디히드록시 비타민 D3) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟. (H) NF 카파 B 억제제 (예를 들어, 바이 11-7082) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 200 mg을 초과하지 않으며 (1.0 ㎍ 내지 200 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 50 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 100 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 50 ㎍/㎟. (I) 항진균제 (예를 들어, 술코니졸) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟ 및 (J) p38 MAP 키나제 억제제 (예를 들어, SB202190) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 2000 mg을 초과하지 않으며 (10.0 ㎍ 내지 2000 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 300 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량 1.0 ㎍ 내지 1000 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 2.5 ㎍/㎟ 내지 500 ㎍/㎟. (K) 항-혈관형성제 (예를 들어, 할로푸기논 브로마이드) 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 10 mg을 초과하지 않으며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 1 ㎍ 내지 3 mg이 바람직하다. 장치의 단위 면적 당 투여량 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍/㎟; 바람직한 투여량 0.25 ㎍/㎟ 내지 5 ㎍/㎟.
상기 기재된 것들 (예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스 및 타크롤리무스) 외에, 면역조정제의 여러 다른 예 및 의료 이식물과 함께 사용하기에 적절한 용량 범위는 하기를 포함한다: (A) 비올리무스 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다. (B) 트레스페리무스 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다. (C) 아우라노핀 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다. (D) 27-0-데메틸라파마이신 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다. (E) 구스페리무스 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다. (F) 피메크롤리무스 및 그의 유도체 및 유사체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다. (G) ABT-578 및 그의 유사체 및 유도체: 총 투여량은 10 mg을 초과해서는 안되며 (0.1 ㎍ 내지 10 mg의 범위); 10 ㎍ 내지 1 mg이 바람직하다. 단위 면적 당 투여량은 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍/표면적 ㎟이고; 바람직한 투여량은 0.3 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟이다.
합성 이식물의 표면을 코팅하기 위한 일반적인 방법에서, 조성물을 수성 환경에 노출시킨 후, 조성물의 박층을 실질적인 반응이 일어나기 전에 이식물의 표면에 적용한다. 한 실시양태에서, 코팅된 이식물에 대한 세포 및 섬유질의 반응을 최소화하기 위하여, 매트릭스가 알짜 중성 전하를 갖도록 성분들을 선택한다. 조성물을 이식물 표면에 압출, 브러슁, 분무 (상기 기재한 바와 같음)에 의해, 또는 임의의 다른 손쉬운 수단에 의해 적용할 수 있다. 조성물을 이식물 표면에 적용한 후, 완전한 3차원 매트릭스가 형성될 때까지 상호반응이 계속되도록 한다.
상기 방법을 임의의 유형의 합성 이식물의 표면을 코팅하는데 사용할 수 있으나, 감소된 혈전형성이 중요한 고려사항인 이식물, 예컨대 인공 혈관 및 심장 판막, 혈관 이식편, 혈관 스텐트, 및 스텐트/이식편 조합에 특히 유용하다. 또한, 상기 방법은 이식가능한 수술 막 (예를 들어, 모노필라멘트 폴리프로필렌) 또는 메쉬 (예를 들어, 탈장 복구에 사용하기 위함)을 코팅하는데 사용될 수 있다. 또한, 유방 이식물은 캡슐 구축을 최소화하기 위하여 상기 방법을 이용하여 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 적합한 섬유질 물질 상에 코팅될 수 있으며, 이는 그 후 뼈 주위를 둘러싸서 뼈에 구조적 완전성을 제공할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 섬유질 물질"은 실질적으로 수불용성이고 비-면역원성이고 생체적합성이며, 본 발명의 가교가능한 조성물과 혼합불가능한 섬유질 물질을 지칭한다. 섬유질 물질은 상기 특징을 갖는 임의의 다양한 물질을 포함할 수 있으며, 본원에서 의료 및 제약적 용도와 관련하여 사용되는 다양한 이식물 또는 장치에 구조적 완전성을 형성하고/거나 제공하기 위하여 가교가능한 조성물과 조합될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 렌즈핵을 코팅하는데 사용될 수 있으며, 이는 천연 발생 또는 합성 중합체로 제조된다.
85. 동맥류의 치료
조성물은 스트링 또는 코일의 형태로 압출되거나 성형된 후, 탈수될 수 있다. 생성된 탈수된 스트링 또는 코일은 혈관 폐색을 목적으로, 궁극적으로는 동맥류와 같은 혈관 기형의 복구 목적으로 카테터를 통해 상기 기형 부위에 전달될 수 있다. 탈수된 스트링 또는 코일은 압축 크기로 전달될 수 있고, 그의 원래 형태를 유지하면서 혈관 내에서 재수화되어 탈수된 상태와 비교하여 수배 크기로 팽윤될 것이다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 동맥류의 치료 방법이며, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 조직 봉합 방법에서 기재된 바와 같고, 단계 (c)는 3차원 매트릭스가 원하는 형태로 형성되도록 하고, 이를 관심 부위에 전달하고, 상기 매트릭스가 계내 재수화되도록 하는 것을 포함한다.
86. 다른 용도
리(Rhee) 등에게 허여된 미국 특허 제5,752,974호에서 논의된 바와 같이, 조성물은 포유동물 대상체의 체내에서 다양한 루멘 및 공백을 차단하거나 충전하는데 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 조직 또는 구조 (예컨대, 혈관) 내의 열창 또는 틈새, 또는 인접한 조직 또는 구조간의 접합부를 밀봉하여, 혈액 또는 다른 생물학적 유체의 누출을 방지하기 위하여 생체봉합제로서 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 누공을 밀봉하거나 폐쇄하기 위하여 사용될 수 있으며, 여기서 흉터-촉진제 또는 경화제, 예를 들어 실크는 조성물에 포함되어 조직 폐쇄를 촉진할 수 있다.
또한, 조성물은 수술 또는 방사선 절차 도중에 체강 내 장기 전위를 위한 큰 공간-충전제 장치로서, 예를 들어 골반에의 방사선의 계획된 과정 도중에 창자를 보호하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 조성물은 약리학적 루멘, 예컨대 혈관 또는 자궁관의 내부 표면 상에 코팅되고, 이로 인해 봉합제로서 작용하여, 의료 치료, 예를 들어 혈관의 내부 표면으로부터 동맥 플라크 침착을 제거하는 풍선 카테터삽입, 또는 흉터 조직 또는 자궁관의 내부로부터의 자궁내막 조직의 제거 후 루멘의 재발협착증을 예방할 수 있다. 조성물의 박층은 바람직하게는 수성 환경에 노출시키는 즉시 혈관의 내부 표면에 (예를 들어, 카테터를 통해) 적용된다. 본 발명의 조성물은 생체내에서 쉽게 분해가능하지 않기 때문에, 코팅의 분해로 인한 재발협착증의 잠재성이 최소화된다. 알짜 중성 전하를 갖는 3차원 매트릭스의 사용은 추가로 재발협착증의 잠재성을 최소화한다.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 화합물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 기재를 제공하기 위한 것이며, 본 발명자가 그의 발명에 대한 범위를 제한하려는 것이 아니다. 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 위하여 노력하였으나, 어느 정도의 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 다른 지시가 없다면, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대략 대기압이다.
실시예 1
4관능성 NHS - PEG , 10,000 몰 중량 ( NHS - PEG )의 테트라 - 술피드릴 PEG , 10,000 몰 중량 ( HS - PEG )과의 겔화
펜타에리트리톨 테트라키스[1-(1'-옥소-5-숙시미딜펜타노에이트)-2-폴리(옥시에틸렌)에테르 ("NHS-PEG," 10,000 몰 중량, 알드리히 케이칼 캄파니, (미국 위스콘신주 밀워키))와 (펜타에리트리톨 테트라키스[메르캅토에틸 폴리(옥시에틸렌) 에테르 ("HS-PEG," 알드리히 케미칼 (미국 위스콘신주 밀워키))의 균일한 혼합물을 중량 기준으로 대략 동일 양의 상기 2개 분말을 혼합함으로써 얻었다. 그 후, 상기 PEG 분말의 40％ (w/v) 용액을 상기 분말을 희석된 HCl에 용해시킴으로써 제조하였다. 그 후, 수득된 용액 (pH=2.1)을 동등 부피의 300 mM 인산나트륨/탄산나트륨 완충액 (pH 9.6)과 동시분무하였다. 겔화가 거의 즉시 (< 3 초) 일어났으며, 상기 겔은 1분 미만에서 단단하고 고무성의 고체 특성을 얻었다.
실시예 2
4관능성 NHS - PEG 및 아미노기 함유 MC 로부터의 가교 네트워크
10％ w/v의 4관능성 NHS-PEG를 아미노기를 함유하고 22 mg/ml의 농도 및 pH 3 내지 4를 갖는 메틸화된 콜라겐 ("MC")과 혼합하여 균일하고 안정한 산성 용액을 형성하였다. 상기 용액은 0.3 M 포스페이트/카르보네이트 pH 9.6 용액과 혼합하는 경우에 자발적으로 3차원 매트릭스를 형성하였다. 상기 염기성 용액은 SG 기와 반응하는 경우에 아미드 결합을 형성하는 MC로부터의 아민을 활성화시켰다. 겔화가 수초 내에 일어나서, 조직에 잘 부착하고 염수 용액에의 24 시간 침수 후에 팽윤하지 않는 강한 생합성물질을 형성하였다.
실시예 3
3- SH 를 갖는 TA - PEG 912의 상 분리 히드로겔
40 중량％ 물을 갖는 상 분리 히드로겔을 3관능성 아크릴레이트-PEG ("TA-PEG 912," 912 g/mol, 알드리히 케미칼즈, 미국 위스콘신주 밀워키)) 및 TP70 3-메르캅토프로피오네이트 ("3-SH," 711 g/mol, 스웨덴 페르스토르프의 페르스토르프 폴리올즈(Perstorp Polyols))로부터 제조하였다. TA-PEG 912 (0.64g)를 관능기에 대하여 1:1 몰 비율로 3-SH (0.50g)와 혼합하였다. 희석된 산성 용액 (0.60g)을 보텍스 혼합기를 이용하여 상기 혼합물에 첨가하여, 라텍스를 형성하였다. 그 후, 염기성 수성 완충액 (0.16 g) (pH 9.6)을 첨가하여, 상기 혼합물을 티올-에테르 결합의 형성을 통해 수초 내에 고체화시켰다. 형성된 히드로겔은 1분 이하에서 상당히 단단하게 되었다.
실시예 4
예비혼합된 겔화 제형 (예비혼합물) I
루어-락(luer-lock) 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 4관능성 폴리(에틸렌 글리콜)숙신이미딜 글루타레이트 PEG-SG4 (50 mg) (선바이오, 인크.) 및 PEG-SH4 (4관능성 폴리(에틸렌 글리콜)티올) (50 mg) (선바이오, 인크.) ("예비혼합"이라 함)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 실린지 1의 고체 내용물 및 실린지 2의 산성 용액을 혼합 연결기를 통해 한 실린지에서 다른 실린지로 내용물을 반복적으로 이동시킴으로써 혼합하였다. 완전히 혼합한 후, 전체 혼합물을 실린지 중 하나로 밀었다. 그 후, 혼합물을 함유하는 실린지를 어플리케이터 (마이크로메딕 에어 보조된 분무-어플리케이터 (모델 SA-6105))의 하나의 유입구에 부착시켰다. pH 9.7 용액을 함유하는 실린지 3을 상기 어플리케이터의 다른 유입구에 부착시켰다. 제형을 어플리케이터 제조자 에 의해 지시된 바와 같이 조직 표면에 적용하였다.
실시예 5
예비혼합물 중 미코페놀산
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SH4 (50 mg), PEG-SG4 (50 mg) 및 MPA (100 mg, 사별됨 < 100 미크론)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.24 M 일염기성 인산나트륨 및 0.4 M 탄산나트륨 (pH 10.0) 완충액 0.35 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 6
예비혼합물 중 미코페놀산 및 MPA 의 이나트륨 염 ( Na 2 MPA )
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg) 및 PEG-SH4 (50 mg)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 4)를 MPA (5 mg) 및 Na2MPA (95 mg) (둘다 사별됨 < 100 미크론)로 충전하였다. 실린지 4 및 실린지 2의 내용물을 혼합 연결기를 통해 한 실린지에서 다른 실린지로 상기 내용물을 반복적으로 이동시킴으로써 혼합하였다. 그 후, 상기 용액을 사용하여 실린지 1에서 고체를 재구성하였다. 완전히 혼합한 후, 모든 제형을 실린지 중 하나로 밀고, 그 후 어플리케이터 (마이크로메딕 에어 보조된 분무-어플리케이터 (모델 SA-6105))의 하나의 유입구에 부착시켰다. pH 9.7 용액을 함유하는 실린지 3을 상기 어플리케이터의 다른 유입구에 부착시켰다. 제형을 어플리케이터 제조자에 의해 지시된 바와 같이 조직 표면에 적용하였다.
실시예 7
예비혼합물 중 클로르프로마진
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg) 및 CPZ (5 또는 10 mg)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 8
예비혼합물 중 파클리탁셀 부하된 마이크로스피어
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), 및 분무 건조에 의해 제조한 10％ PTX 부하된 MePEG5000-PDLL (65:35) 마이크로스피어 (0.5 또는 2 mg) (실시예 11에 기재된 절차를 이용하여 제조함)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기 성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 9
예비혼합물 중 CPZ 부하된 마이크로스피어
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), 및 분무 건조에 의해 제조한 10％ CPZ 부하된 MePEG5000-PDLL (65:35) 마이크로스피어 (50 또는 100 mg) (실시예 11에 기재된 절차를 이용하여 제조함)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 10
예비혼합물 중 MPA 부하된 마이크로스피어
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), 및 분무 건조에 의해 제조한 10％ MPA 부하된 MePEG5000-PDLL (65:35) 마이크로스피어 (25 또는 75 mg) (실시예 11에 기재된 절차를 이용하여 제조함)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.24 M 일염기성 인산나트륨 및 0.4 M 탄산나트륨 (pH 10.0) 완충액 0.35 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 11
분무 건조에 의한 약물 부하된 마이크로스피어의 제조
메톡시 폴리(에틸렌 글리콜 5000)-블록-(폴리(DL-락티드))(65:35 MePEG:PDLL 중량 비율) 3.6 g을 메틸렌 클로라이드 200 ml에 용해시켰다. 약물 (미코페놀산 (MPA), 클로르프로마진 (CPZ) 또는 파클리탁셀 (PTX)) 400 mg을 첨가하고, 생성된 용액을 분무 건조시켰다 (부쉬(Buchi) 분무 건조기 모델 B191). 유입구 온도 50℃, 배출구 온도 < 39℃, 흡인기 100％, 유량 700 l/hr. 수집된 마이크로스피어를 진공하에 실온에서 밤새 건조시켜, 약 10 미크론 미만의 범위 (전형적으로 약 0.5 내지 약 2 미크론)의 크기를 갖는 균일한 구형 입자를 제조하였다.
실시예 12
W/O/W 에멀젼 프로세스에 의한 MPA 부하된 마이크로스피어 (< 10 미크론)
새로 제조한 10％ 폴리비닐 알콜 (PVA) 용액 100 ml 및 MPA로 포화된 pH 3 아세트산 용액 10 ml를 600 ml 비이커에 첨가하였다. 산성화된 PVA 용액을 2000 rpm에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 디클로로메탄 20 ml 중 MPA 400 mg 및 MePEG5000-PDLL (65:35) 800 mg의 용액을 제조하였다. 중합체/디클로로메탄 용액을 피셔 DYNA-MIX 교반기로 2000 rpm에서 교반하면서 PVA 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 추가 45분 동안 교반하였다. 마이크로스피어 용액을 여러 일회용 눈금 폴리프로필렌 원뿔형 원심분리 관으로 이동시키고, MPA로 포화된 pH 3 아세트산 용액으로 세척하고, 2600 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 수성층을 기울여 따라내고, 세척하고, 원심분리하고, 기울여 따르기를 3회 반복하였다. 합 한 세척된 마이크로스피어를 동결 건조시키고, 진공 건조시켜 임의의 과량의 물을 제거하였다.
실시예 13
W/O/W 에멀젼 프로세스에 의한 MPA 함유 마이크로스피어 (50 내지 100 미크론)
약 50 내지 100 미크론의 평균 크기를 갖는 마이크로스피어를 실시예 12에 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 1％ PVA 용액 및 500 rpm 교반 속도를 이용하여 제조하였다.
실시예 14
W/O/W 에멀젼 프로세스에 의한 CPZ 및 PTX 함유 마이크로스피어
파클리탁셀 (PTX) 및 클로르프로마진 (CPZ) 함유 마이크로스피어를, PVA 용액 및 세척 용액을 산성화시키고 약물로 포화시키지 않는 것을 제외하고는 실시예 12에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. PTX 및 CPZ 부하된 마이크로스피어를 실시예 17에 기재된 예비혼합물에 혼입하였다.
실시예 15
파클리탁셀 함유 미셀
MePEG2000 (41 g) 및 MePEG2000-PDLL (60:40) (410 g)을 용기에서 조합하고, 75℃로 교반하면서 가열하였다. 중합체가 완전히 용융되고 혼합된 후, 온도를 55℃로 감소시켰다. 한편, 테트라히드로푸란 (46 g/200 ml) 중 PTX 용액을 제조하고, 일정하게 교반하면서 중합체 용액에 부었다. 추가 1 시간 동안 교반을 계속하 였다. PTX 함유 미셀을 50℃에서 진공하에 건조시켜 용매를 제거하고, 냉각 후 2 mm 메쉬 스크린 상에서 분쇄하였다.
실시예 16
PTX 부하된 미셀의 예비혼합물로의 혼입
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg) 및 PEG-SH4 (50 mg)의 혼합물로 충전하였다. 2 ml 혈청 바이알을 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 1.5 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 2 ml 혈청 바이알을 10％ PTX 부하된 미셀 (2 mg 또는 8 mg) (실시예 15에서 제조함)로 충전하고, pH 2.1 용액 1 ml로 재구성하였다. 미셀 용액 0.25 ml를 1 ml 실린지로 제거하고; 상기 실린지를 고체 PEG-SG4 및 PEG-SH4를 함유하는 실린지 1에 부착시키고; 성분들을 혼합 연결기를 통해 한 실린지에서 다른 실린지로 상기 내용물을 반복적으로 이동시킴으로써 혼합하였다. 완전히 혼합한 후, 전체 혼합물을 실린지 중 하나로 밀은 후, 어플리케이터 (마이크로메딕 에어 보조된 분무-어플리케이터 (모델 SA-6105))의 하나의 유입구에 부착시켰다. pH 9.7 용액을 함유하는 실린지 3을 상기 어플리케이터의 다른 유입구에 부착시켰다. 제형을 어플리케이터 제조자에 의해 지시된 바와 같이 조직 표면에 적용하였다.
실시예 17
예비혼합물 중 MPA 부하된 마이크로스피어
루어-락 혼합 연결기가 장착된 1 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg) 및 10％ PTX 부하된 MePEG5000-PDLL (65:35) 마이크로스피어 (0.5 또는 2 mg) (실시예 12 및 13에 기재된 절차를 이용하여 제조함)의 혼합물로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 0.25 ml로 충전하였다. 1 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 0.25 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 18
겔화 제형 (예비혼합물) II
루어-락 혼합 연결기가 장착된 3 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (200 mg) 및 PEG-SH4 (200 mg)의 혼합물로 충전하였다. 3 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 1.0 ml로 충전하였다. 3 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.12 M 일염기성 인산나트륨 및 0.2 M 탄산나트륨 (pH 9.7) 완충액 1 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 19
MPA 부하된 예비혼합
루어-락 혼합 연결기가 장착된 3 ml 실린지 (실린지 1)를 PEG-SG4 (200 mg), PEG-SH4 (200 mg) 및 MPA (200 mg 또는 400 mg)의 혼합물로 충전하였다. 3 ml 캡핑된 실린지 (실린지 2)를 6.3 mM HCl 용액 (pH 2.1) 1 ml로 충전하였다. 3 ml 캡핑된 실린지 (실린지 3)를 0.24 M 일염기성 인산나트륨 및 0.4 M 탄산나트륨 (pH 10) 완충액 1.5 ml로 충전하였다. 성분들을 혼합하고, 실시예 4에 기재된 절차를 이용하여 조직 표면에 적용하였다.
실시예 20
래트에서 섬유증 억제제를 평가하기 위한 수술 부착 모델
생체내 제형의 항-섬유증 능력을 평가하기 위하여 래트 맹장 측벽 모델을 사용하였다. 스프라그 돌리 래트를 할로탄으로 마취시켰다. 무균 지침을 이용하여, 복부를 정중선 절개를 통해 개복하였다. 맹장을 노출시키고, 복부 강 밖으로 들어올렸다. 맹장의 등쪽 및 배쪽 측면을 #10 스캘펠 칼날을 이용하여 말단 1.5 cm에 걸쳐서 총 45 회 연속적으로 상처내었다. 칼날 각도 및 압력을 제어하여 심각한 조직 손상을 피하면서 점상 출혈을 형성시켰다. 복부의 좌측을 당기고 뒤집어서, 맹장에 가까이 놓인 복막 벽의 단편을 노출시켰다. 근육 (배가로근)의 표층을, 근육의 제2 층으로부터 찢어진 섬유 뒤에 남아 있는 1 X 2 ㎠의 면적에 걸쳐서 절제하였다. 촬과된 표면을 출혈이 멈출 때까지 탐포네이드하였다. 그 후, 촬과된 맹장을 측벽 상처 위에 위치시키고, 2회 봉합에 의해 부착시켰다. 제형을 촬과된 맹장의 측면 및 촬과된 복막 측벽 모두에 적용하였다. 추가의 2회 봉합을 위치시켜 맹장을 손상된 측벽에 총 4회 봉합에 의해 부착시키고, 복부 절개를 2개의 층에서 폐쇄시켰다. 7일 후, 동물을 사후 부착의 정도 및 심각성을 양적 및 질적 양쪽 모두로 점수매겨서 평가하였다.
실시예 21
토끼에서 섬유증 억제제를 평가하기 위한 수술 부착 모델
생체내 제형의 항-섬유증 능력을 평가하기 위하여 토끼 자궁 돌기 모델을 사용하였다. 성숙한 뉴질랜드 백색(NZW) 암컷 토끼를 일반적인 마취제로 마취시켰다. 무균 지침을 이용하여, 복부를 정중선에서 2개의 층에서 개복하여 자궁을 노출시켰다. 양쪽 자궁 돌기를 복부 강 밖으로 들어올리고, 카테터의 프랑스 척도로 크기를 평가하였다. 프랑스 척도 (2.5 내지 4.5 mm 직경) 상의 #8 내지 #14의 돌기가 상기 모델에 적합하다. 자궁 돌기 및 반대쪽 복막 벽 모두를 #10 스캘펠 칼날로 45˚각도로 길이 2.5 cm 및 너비 0.4 cm에 걸쳐서 점상 출혈이 관찰될 때까지 촬과시켰다. 촬과된 표면을 출혈이 멈출 때까지 탐포네이드하였다. 그 후, 각각의 돌기를 복막 벽에 반대로 놓고, 촬과된 영역의 모서리 아래로 2 mm 위치에서 2회 봉합에 의해 봉합하였다. 제형을 적용하고, 복부를 3개의 층에서 폐쇄하였다. 14일 후, 동물을 사후 부착의 정도 및 심각성을 양적 및 질적 양쪽 모두로 점수매겨서 평가하였다.
실시예 22
토끼에서 섬유증 억제제를 평가하기 위한 척수 수술 부착 모델
과도한 흉터 형성 및 부착이 척추뼈와 관련된 요추 척수 수술 후에 종종 일어난다. 척추 및 인접한 근육에 부착된 치밀하고 비후한 섬유질 조직은 수술에 의해 제거되어야 한다. 불행히도, 섬유질의 부착은 통상 2차 수술 후에 재형성된다. 부착은 수술 부위에서 주변 조직으로부터 섬유아세포의 증식 및 이주에 의해 형성된다. 이들 세포는 조직 상해 후 치유 반응의 원인이다. 이들 세포가 상처로 이주하면, 이는 손상된 조직을 복구하는 콜라겐과 같은 단백질에 놓인다. 이들 세포 의 과증식 및 분비는 동반되는 부작용과 함께 국소 막힘, 주변 조직의 압축 및 수축을 유도한다.
본원에 기재되는 토끼 추궁판 절제술 척수 부착 모델을 항섬유성 약물의 국소 서방 방출에 의한 척수 부착 방지를 조사하기 위하여 사용하였다.
5 내지 6 마리 동물을 각 실험 군에 포함시켜 의미있는 통계 분석을 하였다. 다양한 농도의 항섬유성 약물를 함유하는 제형을 대조군 동물에 대하여 시험하여 부착 형성의 억제를 평가하였다.
케타민/질라진의 IM 주사에 의해 토끼를 마취시켰다. 기관내 관을 삽입하여 할로탄에 의한 마취를 유지시켰다. 동물을 가열 패드의 상단의 수술 테이블 위에 엎드린 자세로 놓고, 뒤쪽의 아래 절반에 걸쳐 피부를 면도하고, 무균 수술을 위하여 준비하였다. 세로 정중선 피부 절개를 L-1부터 L-5까지 및 요추천골 근막 아래에서 행하였다. 근막을 절개하여 가시돌기의 팁을 노출시켰다. 가시 주변 근육을 절개하고 가시돌기 및 L-4 판으로부터 당겼다. 추궁판 절제술를 L-4에서 가시돌기의 제거에 의해 판을 조심스럽게 양측 절제하여 수행하였으며, 작은 5 x 10 mm 추궁판 절제술 결함을 생성시켰다. 겔발포로 지혈시켰다. 시험 제형을 상해 부위에 적용하고, 상처를 비크릴 봉합으로 층에서 폐쇄하였다. 동물을 마취에서 회복된 후 우리로 되돌아갈 때까지 인큐베이터에 놓았다.
수술 2주 후, 동물을 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 마취시켰다. 동물을 유타닐로 안락사시켰다. 피부 절개 후, 추궁판 절제술 부위를 절개에 의해 분석하고, 부착 양을 상해 유형에 대한 과학 문헌에 공개된 점수 시스템을 이용하 여 점수매겼다.
실시예 23
토끼에서 섬유증 억제제를 평가하기 위한 힘줄 수술 부착 모델
섬유증을 억제한다고 알려진 약물의 국소 서방 방출에 의해 힘줄의 부착을 방지할 수 있는지를 조사하기 위하여 상기 모델을 사용하였다. 중합체성 제형을 약물로 부하시키고, 토끼의 손상된 힘줄 주변에 이식하였다. 섬유증-억제 제형이 없는 동물에서, 힘줄의 고정이 상기 기간 동안 유지되는 경우에 굽힘근육 힘줄 상해의 3주 내에 부착이 진행되었다. 토끼의 장점은 힘줄 치유 동안 그의 힘줄 해부 및 세포 행동이 치유 속도가 토끼에서 매우 빠르다는 것을 제외하고는 사람과 유사하다는 점이다.
토끼를 마취시키고, 우측 뒷다리의 피부를 면도하고, 무균 수술을 위하여 준비하였다. 무균 수술을 수술 현미경으로 보조하여 수행하였다. 세로 정중선 피부 절개를 손가락 2 및 4에서 근위 지절골의 균포 측면 상에서 행하였다. 힘줄의 윤활 초를 조심스럽게 노출시키고, 횡으로 절개하여 원위 깊은 손가락 굽힘근육을 얕은 손가락 굽힘근육 분지로 평가하였다. 깊은 손가락 굽힘근육을 굽은 집게로 완만하게 들어올리고 그의 물질의 반을 통해 횡으로 절개함으로써 힘줄 상해를 수행하였다. 시험 약물 제형을 함유하는 제형을 무작위로 선택된 2개의 손가락 중 하나의 초의 힘줄 주변에 적용하였다. 다른 손가락은 처리하지 않고 두었으며, 대조군으로 사용하였다. 그 후, 초를 6-0 나일론 봉합으로 복구시켰다. 고정 6-0 나일론 봉합을 가로 손허리뼈 인대를 통해 힘줄/초 복합부분으로 삽입하여 힘줄 및 초를 단일 단위로 고정시켜 부착 형성을 촉진시켰다. 상처를 4-0 단속 봉합으로 폐쇄하였다. 붕대를 뒷발 주변에 적용하여 손가락의 고정을 보다 증진시켜 동물의 편안함 및 보행을 확보하였다. 동물을 회복시키고 우리로 돌려보냈다.
수술 3주 후, 동물을 마취시켰다. 피부 절개 후, 윤활 초 주변의 조직판을 절개하고, 얻은 힘줄-초 복합부분을 차단하고, 조직병리학 분석을 위해 10％ 포스페이트 완충된 포름알데히드에 이동시켰다. 그 후, 동물을 안락사시켰다. 파라핀을 주입한 후, 일련의 5-um 얇은 단면을 초 및 힘줄 복합부분을 통해 2 mm 마다 절단하였다. 단편을 H＆E 및 모뱃(Movat) 염색으로 염색하여 부착 성장을 평가하였다. 각각의 슬라이드를 디지탈 현미경 카메라 (니콘 마이크로퍼블리셔 쿨드 카메라(Nikon Micropublisher cooled camera))에 연결된 컴퓨터를 이용하여 디지털화하였다. 그 후, 형태계측 분석을 영상 분석 소프트웨어(이미지프로(ImagePro))를 이용하여 수행하였다. 윤활 공간을 제거하는 물질로서 정의되는 부착의 두께 및 면적을 측정하고, 제형으로 처리된 동물과 대조군 동물을 비교하였다.
본 발명을 본 발명의 바람직한 특정 실시양태, 상기 기재 및 상기 나타낸 실시예와 함께 기재하나, 이는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 다른 측면, 장점 및 변형은 본 발명과 관련된 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다.

Claims (432)

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  390. (a) m개의 친핵성 기 -SH로 치환된 폴리알킬렌 옥시드를 갖는 제1 성분; 및
    n개의 친전자성 기 숙신이미딜 글루타레이트기로 치환된 폴리알킬렌 옥시드를 갖는 제2 성분을 포함하며,
    여기서, m은 2 내지 12의 정수이고, n은 2 내지 12의 정수이고, m+n>4이며, 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 비-반응성인 건조 분말 조성물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 조성물을 수성 환경에 노출시킴으로써 친핵성 기와 친전자성 기가 반응성이 되게 하여 반응하도록 하며, 이때 상기 노출은 (i) 상기 건조 분말 조성물을 pH가 2.1인 제1 용액 중에 용해하여 균일 용액을 형성하고, (ii) 상기 균일 용액에 pH 범위가 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액을 가하는 것을 포함하는 것인 단계; 및
    (c) 3차원 매트릭스가 형성되도록 하는 단계
    를 포함하는, 3차원 매트릭스의 형성 방법.
  391. 제390항에 있어서, 매트릭스가 임의의 외부 에너지의 유입 없이 형성되는 것인 방법.
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  395. 제390항에 있어서, 상기 건조 분말 조성물, 제1 용액 및 제2 완충 용액이 다중 배럴, 혼합 헤드, 및 배출 오리피스를 갖는 다중-구획 실린지 시스템 중에 개별적으로 하우징되어 있고;
    상기 단계 (b)의 (i)이 제1 용액을 조성물을 하우징하는 배럴에 가함으로써 조성물을 용해시켜 균일 용액을 형성하고, 상기 균일 용액을 혼합 헤드로 압출하는 것을 포함하고;
    상기 단계 (b)의 (ii)가 제2 완충 용액을 혼합 헤드로 동시 압출하는 것을 포함하며;
    상기 단계 (c)가 생성된 조성물을 오리피스를 통해 표면 상으로 압출하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  396. (a) m개의 친핵성 기 -SH로 치환된 폴리알킬렌 옥시드를 갖는 제1 성분; 및
    n개의 친전자성 기 숙신이미딜 글루타레이트기로 치환된 폴리알킬렌 옥시드를 갖는 제2 성분을 포함하며,
    여기서, m은 2 내지 12의 정수이고, n은 2 내지 12의 정수이고, m+n>4이며, 상기 친핵성 기와 친전자성 기는 비-반응성인 건조 분말 조성물;
    (b) pH가 2.1인 제1 용액; 및
    (c) pH 범위가 6.0 내지 11.0인 제2 완충 용액
    을 포함하고, 상기 각 성분은 개별적으로 패키징되어 사용 직전에 혼합되는 것인, 의료용으로 사용하기 위한 키트.
  397. 제396항에 있어서, 사용 전에는 상기 건조 분말 조성물, 제1 용액 및 제2 완충 용액 각각이 개개의 살균 패키지에 존재하는 키트.
  398. 제396항에 있어서, 전달 장치를 추가로 포함하는 키트.
  399. 제398항에 있어서, 전달 장치가 다성분 분무 장치인 키트.
  400. 제399항에 있어서, 다성분 분무 장치가 다중 배럴, 혼합 헤드 및 배출 오리피스를 갖는 다중-구획 실린지 시스템인 키트.
  401. 제400항에 있어서, 건조 분말 조성물, 제1 용액, 및 제2 완충 용액이 다중-구획 실린지 시스템 중에 개별적으로 하우징된 키트.
  402. 제401항에 있어서, 전달 장치가 가압된 전달 장치인 키트.
  403. 제402항에 있어서, 가압된 전달 시스템이
    유체 성분 유입구 각각이 상이한 유체 성분들의 공급원과 소통하도록 조작된 복수개의 유체 성분 유입구;
    가압된 담체 유체의 공급원과 소통하도록 조작된 1개 이상의 담체 유체 유입구;
    복수개의 유체 성분 유입구 및 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터 하류에 위치한 확산기 표면; 및
    확산기 표면을 통해 연장되어 있는 배출구
    를 포함하며, 여기서 상기 확산기 표면은 그 위의 유체 성분을 수용하도록 조작되어 있고, 각각의 수용된 유체 성분을 배출구를 향한 상이한 유로로 수송하고 유지하여 이를 통해 1개 이상의 담체 유체 유입구로부터의 가압된 담체 유체에 의해 혼합되고 분배되도록 하는데 효과적인 형태를 갖는 키트.
  404. 제403항에 있어서, 가압된 담체 유체가 가압된 공기인 키트.
  405. 제404항에 있어서, 유체 성분이 제1 용액 및 제2 완충 용액인 키트.
  406. 제396항에 있어서, 생물학적 활성제를 추가로 포함하고, 의료 용도가 생물학적 활성제를 전달하는 것을 포함하는 키트.
  407. 제406항에 있어서, 생물학적 활성제가 건조 분말 조성물과 함께 패키징된 키트.
  408. 제407항에 있어서, 생물학적 활성제 및 건조 분말 조성물과 함께 패키징된 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 키트.
  409. 제408항에 있어서, 생물학적 활성제가 제1 용액을 함유하는 용액으로서 패키징된 키트.
  410. 제408항에 있어서, 생물학적 활성제가 제2 완충액을 함유하는 용액으로서 패키징된 키트.
  411. 제408항에 있어서, 제4 성분으로서 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 키트.
  412. 제390항에 있어서, 건조 분말 조성물이 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  413. 제412항에 있어서, 생물학적 활성제가 항-섬유증 작용제인 방법.
  414. 제413항에 있어서, 항-섬유증 작용제가 혈관형성 억제제인 방법.
  415. 제414항에 있어서, 혈관형성 억제제가 파클리탁셀인 방법.
  416. 제390항에 있어서, 건조 분말 조성물의 제1 성분이 4개의 티올기로 치환된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 건조 분말 조성물의 제2 성분이 4개의 숙신이미딜 에스테르기로 치환된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 방법.
  417. 제416항에 있어서, 제1 성분이 펜타에리트리톨 폴리(에틸렌 글리콜) 에테르 테트라-술프히드릴이고, 제2 성분이 펜타에리트리톨 폴리에틸렌 글리콜 에테르 테트라 숙신이미딜-글루타레이트인 방법.
  418. 제417항에 있어서, 건조 분말 조성물이 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  419. 제418항에 있어서, 생물학적 활성제가 파클리탁셀인 방법.
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  423. 제406항에 있어서, 생물학적 활성제가 항-섬유증 작용제인 키트.
  424. 제423항에 있어서, 항-섬유증 작용제가 혈관형성 억제제인 키트.
  425. 제424항에 있어서, 혈관형성 억제제가 파클리탁셀인 키트.
  426. 제396항에 있어서, 건조 분말 조성물의 제1 성분이 4개의 티올기로 치환된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 건조 분말 조성물의 제2 성분이 4개의 숙신이미딜 에스테르기로 치환된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 키트.
  427. 제426항에 있어서, 제1 성분이 펜타에리트리톨 폴리(에틸렌 글리콜) 에테르 테트라-술프히드릴이고, 제2 성분이 펜타에리트리톨 폴리에틸렌 글리콜 에테르 테트라 숙신이미딜-글루타레이트인 키트.
  428. 제427항에 있어서, 건조 분말 조성물이 생물학적 활성제를 추가를 포함하는 것인 키트.
  429. 제428항에 있어서, 생물학적 활성제가 파클리탁셀인 키트.
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