CN103429268B - 从亲电活化的聚噁唑啉衍生的经交联的聚合物和植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面涉及一种生物相容的经共价交联的聚合物，所述聚合物通过使亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)与亲核性交联剂反应而得到，所述亲电活化的POX包含m个亲电基团；并且所述亲核性交联剂包含n个亲核基团，其中m个亲电基团能够与n个亲核基团反应而形成共价键；其中m≥2，n≥2且m+n≥5；其中m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基和/或其中m≥3；并且其中EL-POX包含相对于所述亲核性交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团。本发明还涉及生物相容的医学产品，其包含所述经交联的POX聚合物。还提供用于制备生物相容的经交联的POX聚合物的试剂盒。本发明还提供一种组织粘合性医学产品，其包含至少1%的干物质重量的EL-POX，所述EL-POX包含至少2个亲电基团，所述亲电基团包括至少1个亲电侧基。根据本发明的聚合物具有极佳的植入物和/或密封特性。

Description

从亲电活化的聚噁唑啉衍生的经交联的聚合物和植入物
技术领域
本发明涉及生物相容的、经共价交联的聚合物，其通过使亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)与交联剂反应而得到。
本发明还涉及包含所述经交联的POX-聚合物的生物相容的医学产品。所述医学产品的实例是包括骨植入物、软组织植入物、粘合性植入物在内的医学植入物、植入物上的涂层（coatingsonimplants）、缝合线、组织粘合性密封剂和组织粘合带。
还提供用于制备生物相容的、经交联的POX-聚合物的试剂盒。
本发明还提供组织粘合性医用产品，其包含至少1%的干物质重量的亲电活化的POX，所述亲电活化的POX包含能够与组织组分反应的反应基团。
背景技术
组织粘合剂具有许多可能的医学应用，包括在外科手术操作中的伤口闭合、补充性或替代性缝合线或缝合钉、合成性覆盖物或嵌入物与角膜的粘合、药物递送装置、以及作为防治术后粘连的防粘连阻隔物。
常规的组织粘合剂包括纤维蛋白密封剂、氰基丙烯酸酯型密封剂、以及其它的合成性密封剂和可聚合的大分子单体。这些常规密封剂中的一些仅适于特定范围的粘合剂应用。例如，氰基丙烯酸酯型粘合剂已用于局部伤口闭合，但有毒的降解产物的释放限制了它们用于内部应用的用途。纤维蛋白型粘合剂是昂贵的，常需要冷藏，是低速固化的，具有有限的力学强度，并且有病毒感染的风险。
对于某些应用，例如眼科应用（如对因外伤或因外科手术操作造成的伤口进行的闭合）、神经外科应用以及堵塞以闭合瘘管或穿孔，需要缓慢分解的组织粘合剂；其中所述外伤例如是角膜撕裂伤，所述外科手术操作例如是玻璃体切除操作、腹部疝、白内障外科手术、LASIK外科手术、青光眼外科手术和角膜移植，所述神经外科应用例如是硬脑膜的闭合。
过去10年间已研发了几种类型的(半)合成性水凝胶组织粘合剂，其具有改进的粘合性能，并且是无毒性的。这些水凝胶组织粘合剂中的大多数（如）在化学上基于聚合物-改性疗法中所用的被称为PEG化(PEGylation)的方法，其采用用聚乙二醇(PEG)封端的mPEG-NHS前体例如PEG-琥珀酰亚胺基戊二酸酯。这些基于PEG化的水凝胶组织粘合剂通常过快地溶胀或溶解掉，或缺少足够的内聚力(与力学强度有关)，由此降低它们作为外科手术粘合剂的有效性。此外，为了施用这些水凝胶组织粘合剂，可能需要双注射器喷雾技术，其要求从冻干的原料大范围制备样品。最后，该类基于PEG的材料的性质可能不易控制，并且NHS-基团的数量受限于链末端的数量；每个链末端可能包含多个NHS基团，从而产生高的NHS基团密度而非常规分布的基团。
WO02/062276描述了一种水凝胶组织密封剂，其包含与三赖氨酸前体反应的星形PEG-琥珀酰亚胺基戊二酸酯前体，亦称为星状-PEG-NHS或星状-PEG-NS或星状-SG-PEG或星状-PEG-SG。星状-SG-PEG前体可在pH4的磷酸盐缓冲剂中重构，而三赖氨酸前体可在pH8的硼酸盐缓冲剂中重构。当混合时在三赖氨酸前体的胺与星状-SG-PEG前体的NHS-活化的末端羧酸基团之间形成共价酰胺键。
US2003/0119985和US2005/0002893描述了基于相同的星状-PEG-NHS/三赖氨酸原理的组织密封剂，其中水凝胶通过使具有亲核基团的组分与具有亲电基团的组分反应以形成经共价键合的交联网状物而形成。
WO2010/043979描述了一种植入物，其包含：多孔层，所述多孔层包含含第一水凝胶前体的第一亚层和不含水凝胶前体的第二亚层；以及第一附加层，所述第一附加层是包含第二水凝胶前体的非多孔层，其中第一水凝胶前体具有亲核性官能团，并且第二水凝胶前体具有亲电性官能团。
WO02/102864描述了可交联的组合物，其包含以下：
a)第一可交联组分A，其具有m个亲核基团，其中m>2；
b)第二可交联组分B，其具有n个亲电基团，其能够与m个亲核基团反应而形成共价键，其中n>2且m+n>4；和
c)第三可交联组分C，其具有至少1个选自以下的官能团：（i）能够与组分B的亲电基团反应的亲核基团和(ii)能够与组分A的亲核基团反应的亲电基团，其中组分C的官能团总数由p表示，使得m+n+p>5，
其中，组分A、B和C中的至少1个由亲水性聚合物构成，并且该组合物的交联产生生物相容的、无免疫原性的、经交联的基体。提及聚噁唑啉作为亲水性聚合物的实例。
WO2006/078282描述了一种干粉组合物，其包含以下：具有被m个亲核基团取代的芯的第一组分，其中m>2；和具有被n个亲电基团取代的芯的第二组分，其中n>2且m+n>4；其中所述亲核基团和所述亲电基团在干燥环境下是非反应性的，但在暴露于含水环境时成为反应性的，从而使得在含水环境中组分之间相互作用而形成三维组合物。第一组分或第二组分的芯可以是亲水性聚合物。WO2006/078282提及多种不同的亲水性聚合物，包括聚噁唑啉。
WO2010/033207描述了一种缀合物，其包含直接或通过一个或多个原子的间隔部分与水溶性、非肽聚合物共价键接的治疗性肽部分的残基。
WO2009/043027描述了多臂、单官能形式的聚噁唑啉和该类聚噁唑啉衍生物与药物的缀合物。实施例18描述了双胺与具有结构为-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-的重复单元的聚噁唑啉的偶联，其中末端的氮与甲基键接，并且中其它末端携带以下的亲电残基：-OCO2-NHS。
US5,635,571描述了包含NH2或OH端基和酯侧基的聚噁唑啉。通过酯侧基和链末端NH2之间的酰胺化或通过酯侧基和OH端基之间的酯交换产生超支化聚合物。
Chujo等人(ReversibleGelationofPolyoxazolinebyMeansofDiels-AlderReaction,Macromolecules,1990(23),2636-2641)描述了通过经呋喃改性的聚(N-乙酰基乙烯亚胺)(PAEI)和经马来酰亚胺改性的PAEI之间发生的分子间的狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alderreaction）来制备聚噁唑啉水凝胶，其中所述经呋喃改性的聚(N-乙酰基乙烯亚胺)(PAEI)和经马来酰亚胺改性的PAEI通过在二环己基碳二亚胺的存在下由已部分水解的PAEI分别与呋喃羧酸或马来酰亚胺羧酸的反应而合成。
Luxenhofer(论文:NovelFunctionalPoly(2-oxazoline)sasPotentialCarriersforBiomedicalApplications,TechnischeMünchen(2007))描述了聚(2-噁唑啉)水凝胶。这些水凝胶通过使包含醛侧链的聚(2-甲基-2-噁唑啉)与肼或与包含胺侧链的聚(2-乙基-2-噁唑啉)交联而制备。在pH在4-9范围内的水性缓冲液中评价胶凝性和溶胀性。
感兴趣的是扩展具有植入物或组织密封剂应用的聚合物的范围，特别是提供具有PEG型聚合物所不具有的性质但类似地生物相容的聚合物。
发明内容
本发明的发明人已发现通过使包含至少两个亲电基团的亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)与包含两个或更多个亲核基团的交联剂反应可得到具有极佳的植入和/或密封特性的聚合物。在经交联的聚合物中采用的EL-POX包含至少1个亲电侧基，或若不包含至少1个亲电侧基，它包含至少3个亲电端基。
根据本发明的一个实施方案，经交联的聚合物具有组织粘合性，这是由于它包含能够与组织中自然存在的含亲核体的组分反应的未反应的亲电基团。由此，本发明提供组织粘合性的生物相容的经共价交联的聚合物，其通过使EL-POX与亲核性交联剂反应而得到，所述EL-POX包含m个亲电基团；并且所述亲核性交联剂包含n个亲核基团，其中m个亲电基团能够与n个亲核基团反应而形成共价键；其中m≥2，n≥2且m+n≥5；其中m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基和/或其中m≥3；并且其中EL-POX包含相对于所述亲核性交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团。
本发明的经交联的聚合物提供多项有益性质：
●经交联的聚合物的粘合性和力学性质可通过控制烷基侧链的含量和种类及/或端基官能化以及聚合物的链长而有效地操控。阳离子性的2-烷基-2-噁唑啉聚合可适合地用于在POX聚合物的烷基侧链中结合入大量的活化基团；
●经交联的聚合物的内聚性主要由聚合物中交联键的数量/密度决定。聚合物中交联键的数量可通过在POX的烷基侧链中结合入不同量的活化基团而在宽范围内变化；
●经交联的聚合物的溶胀系数可通过操控交联键的数量和POX中烷基侧链的链长而控制；
●由经交联的聚合物制成的植入物是用于局部药物递送的理想的药物贮库。药物——例如抗生素、生长因子如VEGF和成骨因子(BMP-2)——的释放可通过来自互联的网状物的缓慢扩散而持续，其取决于网状物中烷基侧链的种类和交联键的密度；
●经交联的聚合物的可生物降解性可通过在共聚物中结合入可水解基团例如酯或碳酸酯而有效控制。其进一步受内部交联键数量的影响。由此，可精细地调节聚合物的可生物降解性以使其适合用于目标用途；
●基于药物递送研究中的封端的POX-NHS，POX似乎具有与PEG相似或甚至比PEG更佳的隐蔽性（stealth）和防污性。就肾清除率而言，POX应具有30,000或更低的Mw。
本发明的另一方面涉及用于制备生物相容的、经交联的聚合物的试剂盒，所述试剂盒包含本文中之前所述的EL-POX和亲核性交联剂；其中m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基。该试剂盒可适用以递送骨替代材料、防粘合植入物(膜)、粘合性植入物(例如用于闭合动脉穿刺部位、或用于栓塞形成或治疗尿失禁的组织密封剂)。
通过包含非惰性的流体——例如水(pH)、醇和/或多元醇——可有效控制当使得EL-POX和交联剂在一起时交联发生的速率。
本发明还提供包含至少1%的干物质重量的本发明的组织粘合性的经交联的聚合物的生物相容的医学产品。该生物相容的医学产品的实例包括植入物、组织密封剂、组织粘合带、缝合材料、聚合物涂布的支架和止血材料。
本发明还提供一种组织粘合性医学产品，其包含至少10%的干物质重量的EL-POX，所述EL-POX包含至少2个亲电基团（所述亲电基团包括至少1个亲电侧基），所述反应基团选自羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基(异硫代氰酸酯基)、异氰基、环氧化物（epoxide）、活化的羟基、烯烃、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺基、乙烯磺酰基、亚氨酸酯、乙酰乙酸酯、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、二羟苯基衍生物、丙烯酸乙烯酯、丙烯酰胺、碘代乙酰胺及它们的组合。上述反应基团能够与组织中自然存在的含亲核体的组分反应，由此向包含EL-POX的医学产品赋予组织粘合性。
本发明的组织粘合性医学产品提供以下益处：
●由于它的亲水性/疏水性平衡，EL-POX可溶于有机液体，例如乙醇和二氯甲烷、以及溶于水。
●EL-POX具有极佳的无定形性质和相比例如聚乙二醇显著更高的玻璃化转变温度。
●EL-POX具有成膜能力，并且易于使用有限量的增塑剂塑化。EL-POX相对于亲电活化的PEG的一个优点是能够沿链结合不同且官能化的基团而针对特定应用调节聚合物性质；
●当不暴露于水或体液时，POX提供植入物中NHS基团的保护环境。
具体实施方式
因此，本发明的一个方面涉及提供组织粘合性的生物相容的经共价交联的聚合物，其通过使亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)与亲核性交联剂反应而得到，所述EL-POX包含m个亲电基团；并且所述亲核性交联剂包含n个亲核基团，其中m个亲电基团能够与n个亲核基团反应而形成共价键；其中m≥2，n≥2且m+n≥5；其中m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基和/或其中m≥3；并且其中EL-POX包含相对于所述亲核性交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团。
本文中使用的术语“聚噁唑啉”是指聚(N-酰基烯化亚胺)或聚(芳酰基烯化亚胺)，并且进一步称为POX。POX的一个实例是聚(2-乙基-2-噁唑啉)。术语“聚噁唑啉”还包括POX的共聚物。
术语“亲电侧基”是指POX聚合物的侧链（例如烷基或芳基侧链）中包含的亲电基团，而非位于POX聚合物链的末端的亲电基团。应理解POX聚合物的特定侧链可合适地包含多于一个的亲电基团，在该情况下，特定侧链中的每个亲电基团计作亲电侧基。
本文中使用的术语“氨基”是指伯氨基或仲氨基。
无论何处将本发明的经交联的聚合物基于每100个单体中所存在的特定数量的特定基团或键进行表征时，应理解这不意味着所述聚合物包含至少100个单体。例如，包含80个单体和8个侧基的经交联的聚合物在每100个单体中包含10个侧基。同样，如果聚合物包含80个单体，并且具体指定该聚合物在每100个单体中包含例如至少x个侧基，则如果该特定聚合物包含平均至少0.8x个侧基就符合该标准。
优选地，本发明的EL-POX是亲电活化型的聚噁唑啉聚合物，其重复单元由下式(I)表示：
(CHR1)mNCOR2
R2和每个R1独立地选自H、任选取代的C1-22烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基；并且m是2或3。本发明还包括包含两个或更多个不同的由式(I)表示的重复单元的聚噁唑啉共聚物的用途。
优选地，式(I)中的R1和R2选自H和C1-22烷基，甚至更优选地选自H和C1-4烷基。R1最优选是H。式(I)中的整数m优选等于2。
根据一个优选实施方案，根据本发明使用的聚噁唑啉是聚合物，甚至更优选是2-烷基-2-噁唑啉的均聚物，所述2-烷基-2-噁唑啉选自2-甲基-2-噁唑啉、2-乙基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉、2-丁基-2-噁唑啉及它们的组合。最优选地，所述聚噁唑啉是2-乙基-噁唑啉的均聚物。
优选地，本发明的经交联的聚合物中使用的亲电活性的POX(EL-POX)和交联剂不相同。
亲核性交联剂的n个亲核基团优选地选自氨基、硫醇基及它们的组合。最优选地，这些亲核基团是氨基。
EL-POX可在其侧链中、在其末端处(条件是它包含至少3个亲电端基)或在这两处被活化。链端封端的EL-POX的一个实例是琥珀酰亚胺基琥珀酸酯，例如CH3O-POX-O2C-CH2-C(CH2CO2-NHS)3。侧链活化的EL-POX的一个实例是在烷基侧链中包含NHS基团的POX。EL-POX的另一实例是由NHS-酯进行末端官能化的星状聚合物。
EL-POX中包含的亲电基团优选是——优选在环境条件和/或生理条件下——对于氨基或硫醇基具有高活性的。由此，不同于US5,635,571，该亲电基团优选不是具有下式–(CO)R(CO)OR2的酯侧基，其中R是亚苯基或包含2-18个碳原子的亚烷基，并且R2是C1-4烷基。
EL-POX中存在的亲电基团优选地选自：羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基(异硫代氰酸酯基)、异氰基、环氧化物、活化羟基、烯烃、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺基、乙烯磺酰基、亚氨酸酯、乙酰乙酸酯、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、二羟苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘代乙酰胺及它们的组合。
更优选地，EL-POX中存在的亲电基团选自：羧酸酯、酰基氯基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、环氧化物、活化羟基、烯烃、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺基、乙烯磺酰基及它们的组合。甚至更优选地，EL-POX中存在的亲电基团选自醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、马来酰亚胺基及它们的组合。
最优选地，EL-POX中存在的亲电基团选自异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、马来酰亚胺基及它们的组合。
可用作亲电基团的磺酸酯的实例包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯（nosylate）、三氟甲磺酸酯及它们的组合。可使用的烯烃的实例包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯及它们的组合。活化羟基的实例包括已使用活化剂活化的羟基，所述活化剂选自氯甲酸对硝基苯酯、羰基二咪唑(例如1,1-羰基二咪唑)和磺酰氯。
根据一个优选实施方案，亲核性交联剂的亲核基团是氨基，并且EL-POX中包含的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、异氰基、环氧化物、活化羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、亚氨酸酯、二羟苯基衍生物及它们的组合。
可使用的琥珀酰亚胺基衍生物的实例包括琥珀酰亚胺基戊二酸酯、琥珀酰亚胺基丙酸酯、琥珀酰亚胺基琥珀酰胺、琥珀酰亚胺基碳酸酯、二琥珀酰亚胺基辛二酸酯、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、双(2-琥珀酰亚胺基氧基羰氧基)乙基砜和3,3′-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基-丙酸酯)。可使用的磺基琥珀酰亚胺基衍生物的实例包括磺基琥珀酰亚胺基(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸酯、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、磺基琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧酸酯、二硫代双-磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯、二磺基-琥珀酰亚胺基酒石酸酯；双[2-(磺基-琥珀酰亚胺基氧基羰氧基乙基砜)]、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)、二硫代双-(琥珀酰亚胺基丙酸酯)。二羟苯基衍生物的实例包括二羟苯基丙氨酸、3,4-二羟苯基丙氨酸(DOPA)、多巴胺、3,4-二羟基氢化肉桂酸(DOHA)、去甲肾上腺素、肾上腺素和儿茶酚。
甚至更优选地，EL-POX中包含的亲电基团选自醛、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、亚氨酸酯、二羟苯基衍生物及它们的组合。最优选地，亲电基团选自N-羟基琥珀酰亚胺基酯、醛、二羟苯基衍生物及它们的组合。
根据另一个优选实施方案，所述亲核性交联剂的亲核基团是硫醇基，并且EL-POX中包含的亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯基砜、二羟苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘代乙酰胺、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯及它们的组合。更优选地，所述亲电基团选自琥珀酰亚胺基酯、卤代缩醛、马来酰亚胺或二羟苯基衍生物及它们的组合。最优选地，所述亲电基团选自马来酰亚胺或二羟苯基衍生物及它们的组合。
本发明的益处在EL-POX中包含的亲电基团的数量m为至少13的情况时特别理想。
根据本发明的EL-POX有利地衍生自2-NHS-官能-2-噁唑啉和2-烷基-2-噁唑啉的共聚物。该共聚物中包含的2-NHS-官能-2-噁唑啉优选地选自巯基链烷酸酯NHS-酯官能化的2-烯基-2-噁唑啉或2-NHS链烷酸酯-2-噁唑啉及它们的组合。甚至更优选地，2-NHS-官能-2-噁唑啉选自巯基乙酸NHS-酯官能化的2-丁烯基-2-噁唑啉、2-NHS丙酸酯-2-噁唑啉及它们的组合。
NHS-酯可已经存在聚合物合成过程中所使用的单体中；或者它可通过偶联至官能共聚单体，或通过POX的部分水解、然后对聚合物链中的所得仲氨基进行的烷基化或酰胺化而随后引入。2-烷基-2-噁唑啉优选地选自2-乙基-2-噁唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉及它们的组合。通常，EL-POX包含2-NHS-官能-2-噁唑啉和2-烷基-2-噁唑啉，所述2-NHS-官能-2-噁唑啉与2-烷基-2-噁唑啉的摩尔比位于1:33-1:2、更优选为1:20-1:5的范围内。
根据另一个有利的实施方案，根据本发明的EL-POX是2-烷基-2-噁唑啉和2-马来酰亚胺基-官能化的-2-噁唑啉的共聚物。2-马来酰亚胺基-官能化的-2-噁唑啉的马来酰亚胺基单元可通过胺或酸侧链官能团的后改性或从部分水解得到的主链仲胺的后改性而引入。
本发明的EL-POX有利地包含一个或多个亲电侧基。通常，EL-POX在每100个单体中包含3-50个亲电侧基，更优选为在每100个单体中4-35个亲电侧基，甚至更优选为在每100个单体中至少5-20个亲电侧基。
如上解释的，多于一个的亲电基团可包含在EL-POX的侧链中。但优选地，EL-POX的亲电侧基位于不同的侧链中。
根据本发明使用的EL-POX通常具有在1,000-100,000g/mol、更优选5,000-50,000、并且最优选10,000-30,000g/mol的范围内的分子量。
根据一个特别优选的实施方案，亲核性交联剂中存在的n个亲核基团是伯氨基。
在本发明的一个实施方案中，经交联的聚合物中使用的亲核性交联剂是低分子量的聚胺，其具有小于1,000g/mol、更优选小于700g/mol、并且最优选小于400g/mol的分子量。甚至更优选地，亲核性交联剂选自二赖氨酸；三赖氨酸；四赖氨酸；五赖氨酸；二半胱氨酸、三半胱氨酸、四半胱氨酸、五半胱氨酸；包含两个或更多个氨基酸残基的低聚肽，所述氨基酸残基选自赖氨酸、鸟氨酸、半胱氨酸、精氨酸及它们的组合、以及其它的氨基酸残基；精胺、三(氨甲基)胺；精氨酸及它们的组合。
根据本发明的另一个实施方案，经交联的聚合物中使用的亲核性交联剂是高分子量的聚胺，其选自：包含至少两个氨基的亲核活化的POX(NU-POX)；壳聚糖；壳聚糖衍生物(例如WO2009/028965中所述的二羧基衍生的壳聚糖聚合物)、聚乙烯亚胺；聚乙烯基胺；聚烯丙基胺；胺官能化的聚(甲基)丙烯酸酯；包含胺官能部分的多糖，例如聚(半乳糖胺)；苯乙烯类；包含两个或更多个氨基酸残基的多肽，其中所述氨基酸残基选自赖氨酸、鸟氨酸、半胱氨酸、精氨酸及它们的组合、以及其它氨基酸残基；及它们的组合。天然来源的白蛋白或重组体白蛋白是可适用作多肽的多肽实例。胺官能化的聚乙二醇是可适用作亲核性交联剂的高分子量聚胺的另一实例。
所述高分子量交联剂通常具有至少2,000g/mol、甚至更优选为至少10,000g/mol的分子量。
优选地，所述亲核性交联剂不是包含多于5个、更优选多于两个氨基酸残基的药学活性的肽(与WO2010/033207中描述的缀合物相反)。最优选地，所述交联剂不是药学活性的肽。本文中术语“药学活性的肽”是指肽的药学活性已经过科学验证。
根据一个特别优选的实施方案，所述高分子量的聚胺是包含至少两个氨基的NU-POX。甚至更优选地，所述高分子聚胺衍生自经半胱胺改性的2-烯基-2-噁唑啉或2-叔-BOC-氨烷基-2-噁唑啉和2-烷基-2-噁唑啉的均聚物或共聚物。共聚物中包含的经半胱胺改性的2-烯基-2-噁唑啉优选地选自2-丁烯基-2-噁唑啉及其组合。2-烷基-2-噁唑啉优选地选自2-乙基-2-噁唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉及它们的组合。胺部分还可通过POX的部分水解、然后对聚合物链中所得的仲氨基进行烷基化或酰胺化而引入。通常，NU-POX包含经半胱胺改性的2-烯基-2-噁唑啉和2-烷基-2-噁唑啉，所述经半胱胺改性的2-烯基-2-噁唑啉与2-烷基-2-噁唑啉的摩尔比位于1:33-1:2、更优选1:20-1:5的范围内。
根据另一个优选的实施方案，所述亲核性交联剂中存在的n个亲核基团是硫醇(巯基（sulfohydryl）)基。
在本发明的一个实施方案中，所述经交联的聚合物中使用的亲核性交联剂是包含2个或更多个硫醇基的低分子量的聚硫醇，其分子量小于1,000g/mol，更优选小于700g/mol，并且最优选小于400g/mol。甚至更优选地，所述亲核性交联剂选自三巯基丙烷、乙二硫醇、丙二硫醇、2-巯基乙醚、2,2′-(亚乙基二氧基)二乙烷硫醇、四(乙二醇)二硫醇、五(乙二醇)二硫醇、六乙二醇二硫醇；硫醇改性的季戊四醇、二季戊四醇、三羟甲基丙烷或二(三羟甲基丙烷)；包含至少两个半胱氨酸单元的低聚肽。
根据本发明的另一个实施方案，所述经交联的聚合物中使用的亲核性交联剂是高分子量聚硫醇，其选自：包含至少两个硫醇基的NU-POX；硫醇-官能化的聚(甲基)丙烯酸酯；包含硫醇官能部分的多糖；苯乙烯类；包含两个或更多个硫醇基的多肽。
根据一个特别优选的实施方案，所述高分子量聚硫醇是包含至少2个硫醇基的NU-POX。甚至更优选地，所述高分子量聚硫醇是具有硫醇端基的聚(2-烷基-2-噁唑啉)，其中所述硫醇端基已通过使用多官能引发剂与黄原酸钾封端聚合、然后氨解得到游离的硫醇基而引入。或者，将硫醇部分通过包含受保护的硫醇的单体的共聚，或者通过对酸、胺或烯基侧链的改性，或通过对从部分水解产生的主链仲胺的改性而引入NU-POX的侧链中。2-烷基-2-噁唑啉优选地选自2-乙基-2-噁唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉及它们的组合。
NU-POX通常具有1,000-100,000g/mol、更优选10,000-30,000g/mol范围内的分子量。
根据一个特别优选的实施方案，经交联的聚合物的EL-POX组分中包含的m个亲电基团能够与交联剂的n个亲核基团在环境条件和/或生理条件下反应而形成共价键。最优选地，所述亲电基团能够与亲核基团反应而在环境条件下形成共价键。在环境温度下形成交联键的能力是特别有利的，如果交联应在例如外科手术中原位发生。通常，在35℃和1个大气压下，EL-POX和交联剂之间的交联反应在30分钟内、优选在10分钟内、更优选在5分钟内、最优选在2分钟内完成。
如上所述，对于某些应用，可有利的是如果经交联的聚合物包含还未与亲核性交联剂的亲核基团反应的游离的亲电基团。该经交联的聚合物通过使用包含相对于交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团的EL-POX而得到。由此，在一个优选实施方案中，m/n比值大于1.2，更优选地大于1.5，最优选地大于2.0。通常，m/n比值不大于1000，更优选地不大于200，甚至更优选地不大于50，并且最优选地不大于10。
本发明的经交联的聚合物中的未反应的亲电基团赋予该聚合物组织粘合性，因为它们可与组织中自然存在的亲核基团(例如氨基和硫醇基)反应。因此，当将包含未反应的亲电基团的经交联的聚合物施用于组织时，未反应的亲电基团可与组织的亲核基团反应，从而在聚合物和组织之间产生强粘合性。
经交联的聚合物的组织粘合性可通过操控经交联的聚合物中未反应的亲电基团的数量来非常有效地控制。一般而言，未反应的亲电基团的数量越高，粘合性越强。
例如，根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述经交联的聚合物在每100个单体中包含至少1个、更优选2-95个之间、甚至更优选5-70个之间、最优选在10-50个之间的包含在经交联的聚合物的EL-POX组分中并且未与亲核性交联剂的亲核基团反应的亲电基团。
在经交联的聚合物中的反应的亲电基团和未反应的亲电基团的总数量中，未反应的亲电基团优选占10-95%、更优选占20-80%、并且最优选占40-60%。
所述经交联的聚合物通常通过使EL-POX与亲核性交联剂以50:1-1:1、更优选10:1-3:2的范围内的摩尔比反应而得到。
有利地，3-50%、更优选4-35%、并且最优选5-20%的EL-POX的侧链包含亲电基团。如上所述，相对于通过使EL-POX与仅末端的亲电基团交联而得到的经交联的聚合物，通过具有一定量的亲电侧基的EL-POX交联而得到的经交联的聚合物提供多项益处，包括能够在比以被亲电基团封端的聚合物所可能调节的范围宽得多的范围内调节特性，例如内聚性、力学强度、可溶胀性、可生物降解性和粘着性。在这方面，应注意在医学植入物相关的大量现有技术公开物中描述的亲电活化的PEG不包含任何能够结合亲电侧基的侧链。
当与水接触时(干燥的)经交联的聚合物溶胀的能力很大程度上取决于交联的水平。交联水平越大，溶胀系数越低。优选地，所述聚合物在每100个单体中包含不大于50个、更优选不大于20个、并且最优选不大于10个共价键，其中所述共价键已通过EL-POX的亲电基团与交联剂的亲核基团之间的反应形成。通常，该交联键的数量在每100个单体中为至少2个。
本发明的经交联的聚合物中采用的EL-POX通常具有至少1,000g/mol、更优选5,000-100,000g/mol、并且最优选10,000-30,000g/mol的分子量。
包含亲电侧基的EL-POX和包含亲核侧基的NU-POX可合适地通过由各种亲电物质——例如烷基卤、磺酸酯、强酸及其它物质——引发的2-噁唑啉单体的阳离子聚合进行制备。侧链中包含活化基团的POX-衍生物可直接从包含所需基团的2-噁唑啉单体、或通过聚合物前体的聚合物类似反应（polymeranalogousreaction）进行制备。侧链中含羟基、氨基、羧基、巯基和醛基的POX的制备在文献中已描述。
在POX末端处的官能团的合成例如由AnnaMero等人描述(Synthesisandcharacterizationofpoly(2-ethyl2-oxazoline)-conjugateswithproteinsanddrugs:SuitablealternativestoPEG-conjugates?,JournalofControlledRelease125(2008)87–95)。
根据本发明使用的EL-POX可以是均聚物或共聚物。最优选地，EL-POX是共聚物。
EL-POX共聚物——特别是两亲性共聚物——可以几种不同的方式制备。例如使包含(受保护的)亲电或亲核基团的2-噁唑啉与亲水性或亲脂性的共聚单体聚合是可行的。还可部分水解POX，然后对聚合物中所得的仲氨基进行改性。另一类聚合物可通过活化的2-烷基-2-噁唑啉与其它聚合物——例如聚丙交酯、聚己内酯或聚乙二醇——的嵌段共聚进行制备。
烷基侧链中包含乙基和NHS基团的EL-POX共聚物可通过2-乙基-2-噁唑啉(ETOX)与2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(BUTOX)的阳离子聚合而得到聚[2-(乙基/3-丁烯基)-2-噁唑啉共聚物来合成。该聚[2-(乙基/3-丁烯基)-2-噁唑啉共聚物可以是被3-巯基丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯官能化或在两步法中官能化，其中所述两步法包括首先使巯基丙酸进行硫醇-烯偶联，然后用NHS活化而合成经NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物。
烷基侧链中包含乙基和氨基(-NH2)的NU-POX可以类似的方式通过聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物与半胱胺的反应、或通过对POX进行的部分水解然后进行后改性而合成。
烷基侧链中包含乙基和硫醇基(-SH)的NU-POX可以类似的方式通过聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物与过量的乙烷二硫化物的反应、或通过2-乙基-2-噁唑啉与携带受保护的硫醇基的单体的共聚而制备。
在本发明的经交联的聚合物通过使经NHS-活化的EL-POX进行交联而得到的情况下，可生物降解性可以在从基本上不降解至容易降解的范围内变化。可生物降解性可通过酯键的结合而改进，酯键比由NHS-酯和胺之间的反应产生的仲酰胺更易于水解。酯在含水环境中缓慢水解，而仲酰胺主要通过在经交联的网状物中将非常缓慢的酶法降解而水解。
阳离子聚合能够合成具有预定数量的活化基团的共聚物。此外，阳离子性2-烷基-2-噁唑啉聚合可用以结合大量的活性基团，因为这些活性基团与POX的大量烷基侧链偶联。在经交联的聚合物具有高密度的未反应的亲电基团的情况下，这也能够产生具有极佳内聚性和出众的粘合性的高度交联聚合物。
此外，阳离子聚合能够在侧链和/或链端中结合各种官能团，从而增强POX聚合物体系的多功能性。
每个共聚物中包含预定数量的活化基团的共聚物的合成可如下实施：共聚物通过如前所述地进行的ETOX和BUTOX的阳离子聚合而得到聚[2-(乙基/3-丁烯基)-2-噁唑啉共聚物来合成。在通过自由基硫醇-烯偶联而被3-巯基丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(直接地或以首先引入巯基丙酸然后、NHS活化的两步骤)官能化时，引入NHS活化的侧链。在初始ETOX/BUTOX摩尔比为90/10的情况下，每个聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物的反应基团的百分比将为10%。提高初始90/10的ETOX/BUTOX混合物中的BUTOX将最终产生更高百分比（即大于10%）的-NHS基团。通过决定聚合物长度的单体与引发剂的比值可控制已结合的NHS基团的精确数量。例如，使用90/10的ETOX/BUTOX比值和100:1的单体与引发剂的比值得到具有包含10个NHS基团的100个重复单元的聚合物。当单体与引发剂的比值变为200:1时，所得的共聚物将具有20个NHS基团和相同的ETOX/BUTOX的比值。对于POX-马来酰亚胺的合成可按照相似的步骤，由此，通过自由基硫醇-烯偶联将经硫醇改性的马来酰亚胺(经呋喃保护的)加入到聚[2-(乙基/3-丁烯基)-2-噁唑啉共聚物中。对呋喃-马来酰亚胺的脱保护得到POX-马来酰亚胺作为EL-POX。
本发明的经交联的聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的。优选地，所述聚合物是可生物降解的。
本发明的另一方面涉及一种生物相容的医学产品，其包含至少1%、优选至少25%、并且最优选50-100%的干物质重量的本文如前所述的组织粘合性的经交联的聚合物。该医学产品的实例包括植入物、组织密封剂、组织粘合带、组织粘合膜、缝合材料、聚合物涂布的支架和止血(多孔)材料。
EL-POX、交联剂以及EL-POX与交联剂的组合可通过溶剂流延或热熔挤出而成型，产生例如无定形膜或带。EL-POX的亲电基团与交联剂的亲核基团之间的反应产生交联，并且过量的亲电基团能使经交联的聚合物与组织形成连接。由此，本发明可制备兼具内聚性和粘合性的医学产品。
POX膜的一项非常重要的性质在于当彻底干燥时，它们保护内部防止水解。由此，EL-POX中或经交联的聚合物中过量的(未反应的)亲电基团在储存时将保留它们的活性。当将包含未反应的亲电基团的医学产品施用于组织时，亲电-亲核反应将在这些亲电基团和亲核性反应物——特别是组织中存在的氨基或硫醇基——之间发生，由此通过共价键接而形成经交联的外部网状物(粘合性)。因此，所述医学产品，基于经交联的聚合物的重量，有利地包含小于10%、甚至更优选地小于5%、并且最优选地小于1%的水。
所述医学产品优选还包含不大于有限量的有机溶剂。优选地，所述产品，基于经交联的聚合物的重量，包含小于5%、更优选地小于0.5%的有机溶剂。
对于例如组织密封带，通过溶剂流延或热熔挤出可以任何需要的比例混合EL-POX和交联剂。该方法能够非常精确且精细地调节组织粘合带所需的性质。在EL-POX中的亲电基团的量较高并且交联剂所提供的亲核基团的数量相对低的情况下，所得的经交联的聚合物的内聚性将较低，并且与组织的粘合性将较高。当然，通过将相对高量的交联剂与EL-POX中的过量的亲电基团结合而制备具有高内聚性和高粘合性的组织粘合带也是可行的。
本发明的医学产品的一个特别有利的实施方案是组织粘合带或组织粘合膜。本发明能够制备具有极佳的组织粘合性的带或膜，这是由于存在能够与组织中自然存在的亲核基团反应的未反应的亲电基团。此外，本发明的经交联的聚合物因其无定形的性质和可调节的玻璃化转变温度而能够制备内聚性、柔性和弹性的带和膜、以及定制用于特定应用的韧性且较硬的材料。
如本文之前所述，十分有利的是，医学产品中包含的经交联的聚合物处于无定形的状态。术语“无定形的”是指这样的一种固体材料，其中没有长范围的分子位置次序。这样的缺乏次序将无定形固体物与结晶固体物区别开来。
进一步优选地是经交联的聚合物具有至少-50℃、更优选为至少0℃、并且最优选为至少20℃的玻璃化转变温度。通常，所述聚合物的玻璃化转变温度不大于120℃。
本发明的组织粘合膜或组织粘合带提供可吸收大量的水而形成内聚性的水凝胶的益处。水的吸收可产生显著的产品溶胀。但是，还可以设计当与湿气接触时不显著溶胀的产品。
根据一个有利的实施方案，当与湿气接触时，所述医学产品不显示出显著的溶胀。通常，该医学产品具有不大于100%、优选为不大于30%、并且最优选为不大于10%的溶胀系数。可将具有低溶胀系数的医学产品合适地应用于硬脑膜缺陷的修复术和脊髓修复术中。
根据另一个优选实施方案，当使其吸收水时，所述医学产品显示出显著的溶胀性。通常，该可溶胀的产品具有100-1000%的溶胀系数。具有高溶胀系数的医学产品可适合地用以——例如在外科手术操作中或之后——止血。
通过记录约2g完全溶胀的材料样品的精确重量确定溶胀系数。随之将所述溶胀材料浸入20mL的PBS缓冲液中，并在通风烘箱中在37℃下温育24小时。随之用纸巾干燥所述材料，并称重。根据以下公式计算溶胀性：
溶胀系数%=(Wt-Wo)/Wox100
其中：
Wo是溶胀材料温育前的重量；和
Wt是溶胀材料温育后的重量。
更大程度的交联产生更紧密的网状物，其将降低溶胀性。这在某些应用中可以是有利的，所述应用例如是如果所述医学产品是施用于紧密的位置的植入物、缝合材料或组织密封剂，其中在所述紧密位置凝胶溶胀可能造成不利影响。在该情况下，溶胀系数优选不大于50%，更优选地它不大于10%。
本发明能够制备具有极佳性质而不需要例如支持层的组织粘合带或组织粘合膜。因此，所述组织粘合带优选是单层带。同样，所述组织粘合膜优选是单层膜。
根据另一个有利实施方案，本发明的医学产品是植入物。根据一个特别优选的实施方案，植入物中包含的经交联的聚合物提供支持组织再生的基体。优选地，这是可生物降解的三维的生物可吸收的多孔结构物（construct），其对于骨材料具有粘附性，并具有合适的力学性质以引导细胞粘附并随后形成组织。对于骨重建而言，该结构物优选还是承压性的，这意味者植入物中的任何流体组分或原位形成的植入物应保持尽可能的少。对此，有利的是仅需要非常有限量的增塑剂（例如三醋精或水）以使EL-POX和NU-POX可挤出。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的植入物中包含的聚合物网状物包含骨引导性（osteoconductive）填料，如骨移植材料，包括自体骨、自体骨颗粒、异体骨移植材料、人尸骨、异种骨移植材料、动物骨、生长因子或合成材料（例如羟磷灰石、磷酸三钙和生物活性玻璃）。
本发明的另一方面涉及用于制备本发明的生物相容的经交联的聚合物的试剂盒，所述试剂盒包含如本文之前所述的EL-POX和亲核性交联剂。优选地，EL-POX的m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基。
独立地，EL-POX和亲核性交联剂可以流体或粉末形式提供。如果以粉末形式提供，则该粉末应易于分散在可包含在同一试剂盒中的流体中。
使用本发明试剂盒可制备的经交联的聚合物可以具有或可以不具有组织粘合性。对于一些应用，有利的是如果试剂盒可用以制备具有组织粘合性的经交联的聚合物。因此，有利地本发明试剂盒中包含的EL-POX具有相对于亲核性交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团。由此，EL-POX和亲核性交联剂可反应而形成如本文之前所述的组织粘合性的经交联的聚合物。
在一个优选实施方案中，所述试剂盒包含单独包装的EL-POX内容物（volume）和亲核试剂内容物。为了使EL-POX和交联剂进行快速交联反应，优选提供均为流体形式的EL-POX和交联剂。更特别地，优选的是，EL-POX以1-95重量%的浓度包含在第一溶剂中，并且亲核性交联剂以1-95重量%的浓度包含在第二溶剂中。
根据一个特别优选的实施方案，第一溶剂和第二溶剂选自水、多元醇、醇(例如乙醇或异丙醇)及它们的组合。包含EL-POX的内容物和包含交联剂的内容物有利地包含多元醇、水或两者的混合物。此外，可对包含交联剂的内容物适当地进行缓冲。合适选择本发明试剂盒中使用的一种或多种溶剂和缓冲体系以达到最优的交联速率。
可适合用于本发明试剂盒中的多元醇包括甘油、二醋精、三醋精、山梨糖醇及它们的组合。
根据一个特别优选的实施方案，第一溶剂和第二溶剂均包含5-50重量%的水，更优选地为10-30重量%的水，并且最优选为15-20重量%的水。
原位交联的特性可通过使用选自三醋精、甘油、三乙胺及它们的组合的增塑剂使EL-POX和任选存在的NU-POX塑化而改进。通常，以1-50重量%、更优选为3-15重量%的EL-POX和/或NU-POX的浓度使用增塑剂。
单独包装的EL-POX内容物和亲核试剂内容物可合适地包含pH调节剂。在水或体液的存在下，根据本发明将酸化剂有利地用以使包含EL-POX的内容物或经交联的EL-POX配制物的微环境的pH变换成更酸性的条件。术语“微环境”是指经交联的EL-POX配制物的EL-POX内部以及周围的pH。
可合适使用的酸化剂的实例包括能够释放质子的有机和无机组分，例如有机或无机酸、酸性聚合物，如卡波姆或潜在性酸(例如葡糖酸-δ-内酯)。优选地，酸化剂在25℃下的pKa为1-7，特别为2-6.5，更特别地为3-6.5。
包含EL-POX的单独包装的内容物的pH优选在2-7，更优选为3-6，最优选为4-5的范围内。
包含亲核试剂的单独包装的内容物优选包含碱化试剂，其在水或体液的存在下使包含亲核试剂的内容物的微环境pH变换成更碱性的条件。
合适的碱化剂的实例包括氨溶液、碳酸铵；碱金属盐，包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钾和碳酸钠)、氢氧化钾、氢氧化钠和硼酸钠(硼砂)；或叔胺，例如三乙胺、三乙醇胺；或其它胺，例如二乙醇胺和单乙醇胺。
优选地，碱化剂在25℃下的pKa为8-14，特别为8.5-11，更特别为9-11。
包含亲核试剂的单独包装的内容物的pH优选在7-12，更优选为8-11，最优选为9-10的范围内。
单独包装的EL-POX内容物和交联剂内容物有利地包含在分配装置中，从该分配装置可同时分配两种内容物。由此，可同时递送两种交联剂，并且经交联的聚合物将原位形成。通过同时分配两个反应物，并递送它们至它们的交联应发生的位置，可避免预混合，并且有效防止早期交联。合适的分散装置的实例包括喷雾分配器、注射器和双注射器。注射器合适地包含静态混合器，其确保当从所述注射器同时排出时，两个反应物混合在一起。
根据一个优选实施方案，至少1个单独包装的内容物包含显色剂以增强可视性。显色剂(例如着色剂)在人眼可察觉的波长下反射或发出光。由于显色剂的加入，使用者可容易地精确施用反应性混合物。合适的着色剂的实例包括：FD&C和D&C着色剂，例如FD&CVioletNo.2、FD&CBlueNo.1、D&CGreenNo.6、D&CGreenNo.5、D&CVioletNo.2；和天然着色剂，例如甜菜根红、角黄素、叶绿素、曙红、藏红花、洋红、吲哚氰蓝绿、或合成性外科缝合物中常见的有色染料。类似地，可使用染料如荧光素（fluoroscein）和亚甲蓝。显色剂可以与水凝胶开始化学键接，或可以不与水凝胶开始化学键接。
在一个可选的实施方案中，所述试剂盒包括包含EL-POX的第一生物相容的薄膜和包含亲核性交联剂的第二生物相容的薄膜。在各自的顶部组合这两种薄膜之后，可合适地施用这两种薄膜。可对膜合适地穿孔以提高它们的比表面积。
包含亲核性交联剂的生物相容的薄膜优选包含本文如前所述的碱化剂。
根据另一个可选的实施方案，所述试剂盒包含重量平均直径为0.01-1000μm的颗粒，所述颗粒包含含EL-POX的颗粒和含亲核性交联剂的颗粒。EL-POX和亲核性交联剂可包含在同一颗粒中，或者它们可包含在同一粉末的不同颗粒中。
上述的粉末可合适地用作可在环境条件下储存的止血粉。
除了EL-POX和/或亲核性交联剂之外，止血粉中包含的颗粒可合适地包含载体，优选为水溶性载体。可合适使用的载体的实例包括单糖；二糖和低聚糖，例如乳糖、甘露醇、海藻糖、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖、麦芽糖糊精、纤维二糖、葡萄糖、果糖、麦芽酮糖、乳果糖、麦芽糖、龙胆二糖（gentobiose）、异麦芽糖、乳糖醇、帕拉金糖醇(palatinitol)、卫矛醇、核糖醇、蔗糖、棉子糖、龙胆三糖、车前糖、毛蕊花糖、水苏糖、松三糖、肌醇；以及多糖，例如葡聚糖、淀粉(直链淀粉、支链淀粉)、糖原、纤维素、壳多糖、海藻酸盐、胼胝质、金藻昆布多糖、木聚糖、阿糖基木聚糖、甘露聚糖、墨角藻聚糖和半乳甘露聚糖；以及这些碳水化合物的组合。优选地，使用的载体的玻璃化转变温度为至少0℃，更优选为至少25℃。
通常，止血粉包含25-75重量%的EL-POX、25-75重量%的亲核性交联剂和0-50重量%的载体。
本发明的又一方面涉及组织粘合性的医学产品，其包含至少1%、优选为至少50%、并且最优选为至少90%的干物质重量的EL-POX，所述EL-POX包含至少2个亲电基团，所述亲电基团包括至少1个亲电侧基，所述反应基团选自羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、异氰基、环氧化物、活化羟基、烯烃、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺基、乙烯磺酰基、亚氨酸酯、乙酰乙酸酯、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、二羟苯基衍生物、丙烯酸乙烯酯、丙烯酰胺、碘代乙酰胺及它们的组合。EL-POX中的亲电基团可合适地选自羧酸酯、酰基氯基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、环氧化物、活化羟基、烯烃、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺基、乙烯磺酰基及它们的组合。
优选地，EL-POX中的亲电基团选自醛、亚氨酸酯、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、琥珀酰亚胺基衍生物、磺基琥珀酰亚胺基衍生物、二羟苯基衍生物、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯基砜及它们的组合。
甚至更优选地，EL-POX中包含的亲电基团选自醛、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、亚氨酸酯、二羟苯基衍生物、卤代缩醛、马来酰亚胺及它们的组合。
最优选地，所述亲电基团选自N-羟基琥珀酰亚胺酯、醛、马来酰亚胺、二羟苯基衍生物及它们的组合。
根据本发明的该特定实施方案，优选的是，组织粘合性医学产品中包含的EL-POX还未交联或仅部分交联。最优选地，组织粘合性医学产品中包含的EL-POX还未交联。
本发明的组织粘合性产品可包含如本文之前所述的亲核性交联剂。优选的是，所述交联剂提供的反应性亲核基团的数量显著低于EL-POX中包含的反应性亲电基团的数量。由此，确保足够数量的亲电基团在EL-POX和亲核性交联剂之间的交联反应之后将剩余，以提供经交联的聚合物和例如组织之间的粘合性。该有利的实施方案可例如通过使EL-POX和亲核性交联剂塑化成单膜或单带而实现。在作为组织带的应用之前，组织带可与包含活化剂的另一水溶性膜、或者包含活化剂的流体或可铺展的组合物组合。
根据一个特别优选的实施方案，组织粘合性医学产品包含至少1%、优选为至少50%、并且最优选为至少75%的干物质重量的EL-POX和至少1%、优选为至少50%、并且最优选为至少75%的干物质重量的NU-POX。有利地，EL-POX和NU-POX一起占组织粘合性产品中包含的干物质中的至少75重量%、更优选为至少95重量%。
组织粘合性医学产品中EL-POX与NU-POX的组合使用提供产品可例如通过熔化挤出而以无定形膜、带或粉末的形式制备的益处。
与使用未交联形式的EL-POX和NU-POX的组合相关的益处在于它可制备在外科手术中易于施用的非常柔性的膜或带。此外，一旦水被组织粘合性医学产品(例如膜或带)吸收，EL-POX和NU-POX将快速反应而形成经交联的聚合物，由此提供极佳的密封性。
根据另一个实施方案，所述组织粘合性医学产品不包含亲核性交联剂。EL-POX可合适地埋嵌于其它(非反应性的)成膜聚合物——包括聚噁唑啉如聚乙基噁唑啉、聚甲基噁唑啉或聚丙基噁唑啉——的基体中。优选地，根据该实施方案的粘合性医学产品，基于干物质的重量，包含10-95%、更优选为30-80%、并且最优选为50-70%的EL-POX。所述其它的成膜聚合物优选占粘合性医学产品中包含的干物质中的5-90%、更优选为20-70%、并且最优选为30-50%。
所述组织粘合性医学产品中包含的EL-POX优选在每100个单体中包含至少2个亲电基团，更优选为在每100个单体中至少5个亲电基团，甚至更优选为在每100个单体中10-80个亲电基团，并且最优选为在每100个单体中10-50个亲电基团。
本发明包括的组织粘合性医学产品的实例包括组织粘合带、组织密封剂、止血多孔材料和植入物。
带或膜形式的医学产品可合适地包含含有EL-POX的聚合物基体和水不溶性背衬膜。背衬膜的使用确保EL-POX不引发不希望的粘合性，因为将避免与周围组织的共价键接。背衬膜可由任何合适的生物相容的聚合物制得。优选地，背衬膜由包含伯胺的生物相容的聚合物制得，因为这些伯胺将与EL-POX共价键接。
根据本发明的经交联的聚合物、EL-POX和NU-POX可有利地包含抗微生物剂，其与其中包含的噁唑啉单元中的一个共价键接。更优选地，经交联的聚合物或EL-POX包含通过酰氨基或酰亚氨基与噁唑啉单元共价键接的抗微生物剂。抗微生物剂的实例包括氨基酚、氨基甲酚、氨基间苯二酚和氨基萘酚。抗微生物剂可合适地与POX-聚合物通过间隔基——例如亚烷基、氧化烷烃（oxyalkylane）或硅酮——键接。通过将抗微生物剂共价键接至POX-聚合物，它可确保抗微生物剂在聚合物生物降解过程中缓慢地释放。
本发明的另一个实施方案提供包含粘合性膜的组合物，其包含：
●聚合物材料，其选自EL-POX、根据本发明的由EL-POX衍生的生物相容的经共价交联的聚合物及它们的组合；和
●一种或更多种二羟苯基丙氨酸(DHP)衍生物。
DHP衍生物优选地选自3,4-二羟苯基丙氨酸(DOPA)、多巴胺、3,4-二羟基氢化肉桂酸(DOHA)、儿茶酚及它们的组合。
通常，所述粘合性膜，基于干物质的重量计，包含至少1%、更优选为至少25%、最优选为50-100%的聚合物材料。
粘合性膜中的DHP含量通常在10-95%、更优选为20-80%、并且最优选为40-60%的干物质重量的范围内。
粘合性膜中的含水量优选不大于5重量%，更优选地其不大于1重量%。
所述组合物可合适地另外包含一种或多种添加剂组分，其选自填料、氧化剂、交联剂、微凝胶、其它聚合物、药物和其它治疗剂。
所述粘合性膜可由单层构成，或它可由多个层构成。
组织粘合性亲电基团和组织表面上的官能团之间的反应可随pH变化。因此可优选在缓冲组织表面之后立即施用，或更优选地在包含经共价交联的聚合物的产品中包含缓冲剂，所述经共价交联的聚合物具有反应性亲电基团和/或EL-POX。在该产品例如是粘合性膜或带的情况下，可有利的是在膜或带的组织接触层中包含缓冲剂。该产品的粘合性可通过使用具有pH在9.0-12.0、特别为9.5-11.5的缓冲剂的产品对组织表面进行缓冲而改进。
根据本发明的医学产品可有利地用于各种外科应用中。这些外科应用的实例汇总如下。
起着超声造影剂作用的聚合物包覆的气泡可合适地包埋在如本文之前所述的试剂盒或医学产品中。聚合物包覆的气泡从血液和其中包含的气泡之间较大的声阻抗失谐而产生它们的造影性质。可用以包覆这些气泡的聚合物的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物、丙交酯和内酯的共聚物、多糖、聚酸酐、聚苯乙烯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚酰胺、聚磷腈、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚氨酯、甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚酯如聚碳酸酯、以及蛋白质。优选的聚合物是生物相容和/或可生物降解的那些聚合物。在一个优选的实施方案中，所述聚合物是聚乳酸共聚乙醇酸(PLGA)。
或者，EL-POX、NU-POX或经交联的聚合物可以其中夹带气泡的方式制备。优选地，通过pH调节剂(在EL-POX相中配制)与释放二氧化碳的基料(在NU-POX相中配制)的反应而原位形成气体。甚至更优选地，pH调节剂和释放二氧化碳的基料在组合的NU-POX/EL-POX相中配制，其中pH调节剂在与水或体液接触时引起pH降低。
本发明通过以下的非限制性实施例进一步示例说明。
实施例
实施例1
通过2-乙基-2-噁唑啉(ETOX)和2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(BUTOX)的阳离子聚合而合成在烷基侧链中包含乙基和NHS基团的EL-POX的两亲性共聚物，得到聚[2-(乙基/3-丁烯基)-2-噁唑啉共聚物。
该聚[2-(乙基/3-丁烯基)-2-噁唑啉共聚物在包括以下步骤的两步法中进行官能化：首先使巯基丙酸进行硫醇-烯偶联，然后用NHS活化而合成NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物。初始的ETOX/BUTOX摩尔比为90/10，并且如之前解释的，每个聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物的反应基团百分比因此是10%。
将84.3mg的该NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物溶解于150μL乙醇(无水)中，并与包含9.5mg三赖氨酸三乙酸盐（trilysinetriacetate）的150μL水、乙醇和三乙胺(1:1:1v/v/v)的混合物混合。在30-45秒内将混合的流体混合物(约300μL，包含28重量%聚合物，并且NHS-胺的比值为1:1.25)转变为经交联的网状物(凝胶)。
实施例2
如实施例1所述地合成NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物。
将300mg的该NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物溶解于750μL乙醇(无水)中，并加入包含约10μL三乙胺的50/50v/v的乙醇/水中的150μL三赖氨酸三乙酸盐(10mg)。
以以下方式测试该配制物的爆裂压力。简言之，将新鲜的牛脑硬膜解剖成合适大小的组织段。将脑硬膜切出3mm的圆形切口，然后将其固定于滴定管，其方式为在可测试的压力下可使模拟体液受压通过圆形切口。
室温下通过真空将包含活性POX共聚物的配制物干燥成无定形带，并放入固定的脑硬膜上而形成密封物。在数分钟后，将模拟体液的压力升至密封物爆裂的点(爆裂压力)。发现爆裂压力为75mmHg。该膜中的NHS:胺比值为2.7:1。
对比例A
(使用相同的脑硬膜)重复实施例2中所述的试验，除了此次该膜由非侧链活化的聚-乙基-噁唑啉膜构成。此次发现爆裂压力为约15mmHg。
这些结果显示在聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物中结合反应性交联基团（例如NHS）显著地提高了带对牛脑硬膜的胶原的粘合强度。
实施例3
通过aquazol50(聚(2-乙基-2-噁唑啉(PEtOx),Mw50,000)的受控酸性水解而合成在烷基侧链中包含乙基和NHS基团的EL-POX的两亲性共聚物，得到聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯化亚胺]共聚物(PEtOx-PEI)，其中6%的初始2-乙基-噁唑啉单元被水解。
该聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯化亚胺]在包括以下步骤的三步法中进行官能化：在三乙胺的存在下偶联甲基琥珀酰氯，然后用氢氧化锂将甲酯水解，随后在EDC的存在下用NHS活化所得的羧酸部分而合成NHS-侧链活化的聚(2-乙基/NHS-酯-乙基)-2-噁唑啉共聚物。通过UV-vis光谱测定共聚物的最终用NHS的官能化程度（functionalisation）为4.4%。
将15mg的该NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物溶解于217μL乙醇(无水)中，并与包含1.0mg三赖氨酸的16μL的水、乙醇和三乙胺(1:1:1v/v/v)的混合物混合。室温下，在60秒内将混合的流体混合物(约230μL，包含～6.5重量%的聚合物，并且NHS-胺的比值为1.01:1.00)转变为经交联的网状物(凝胶)。
实施例4
如实施例3中所述地合成NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物。
将410mg的该NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物溶解于8.25mL乙醇(无水)中，并加入在23μL乙醇、10μL水和10μL三乙胺中包含三赖氨酸(5mg)的溶液。该膜中的NHS:胺比值为5.5:1。
如实施例2所述地测试该配制物的爆裂压力，使用牛腹膜替代新鲜的牛脑硬膜。
在40摄氏度下将包含活性POX共聚物的配制物干燥成无定形带，并放在固定的腹膜上而形成密封物。在数分钟后，将模拟体液的压力升至密封物爆裂的点(爆裂压力)。发现爆裂压力为11mmHg。
对比例B
将以与实施例4中所述的相同的方式制得的、NHS:胺比值为1:1的无定形带放在固定的腹膜上而形成密封物。在数分钟后，将模拟体液的压力升至密封物爆裂的点(爆裂压力)。发现爆裂压力为3.7mmHg，表明具有过量的亲电基团对于确保组织粘合性的重要性。
对比例C
使用由非侧链活化的aquazol50(聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx),Mw50,000)膜构成的膜(带)重复实施例4中所述的“爆裂”试验。对于该试验，发现爆裂压力为约2.6mmHg。在与水接触时，该膜开始溶解。
该结果显示出在聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物中结合反应性交联基团（如NHS）显著提高了带对于牛腹膜的胶原的粘合强度。
实施例5
以与实施例4中所述的相同的方式制得无定形膜，但仅使用聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物；将所述无定形膜放在固定的腹膜上而形成密封物。在数分钟后，将模拟体液的压力升至密封物爆裂的点(爆裂压力)。发现爆裂压力为3.7mmHg。在与水接触时，该膜也开始溶解。
该带的粘合性是极佳的。由于缺乏亲核性交联剂，内聚性是限制因素，从而导致了偏低的爆裂压力(膜破裂)。该粘合性带的内聚性可例如通过将共聚物与疏水性支持体组合而改进。
实施例6
如实施例3中所述地合成NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物。
通过aquazol50(聚(2-乙基-2-噁唑啉(PEtOx),Mw50,000)的受控酸性水解而合成胺-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物(NU-POX)，得到聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯化亚胺]共聚物(PEtOx-PEI)，其中12%的初始2-乙基-噁唑啉单元被水解。
该聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯化亚胺]在包括以下步骤的两步法中进行官能化：首先在三乙胺的存在下偶联甲基琥珀酰氯，然后用乙二胺与所形成的甲酯侧链反应而得到胺-侧链活化的聚(2-乙基/氨基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物。
将250μL硼酸盐缓冲剂(0.1M,pH8.5)中包含该NU-POX(3.4mg)的溶液加入溶于100μLH2O的NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物(10.0mg)的溶液中。室温下，在20秒内将混合的流体混合物(约350μL，包含～4重量%的聚合物，并且NHS-胺的比值为1.01:1.00)转变为经交联的网状物(凝胶)。
实施例7
如实施例3中所述地合成NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物。
如实施例6中所述地合成胺-侧链官能化的聚(2-乙基/氨基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物(NU-POX)。
将266mg的该NHS-侧链活化的聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物溶解于1.33mL乙醇(无水)中，并加入在822μL乙醇(无水)和27μL三乙胺中包含NU-POX(18.4mg)的溶液。在40摄氏度下将包含活性POX共聚物的配制物干燥成无定形带，并放在固定的腹膜上而形成密封物。如实施例4中所述地测定该配制物的爆裂压力。该膜中NHS:胺的比值为5.5:1。
在数分钟后，将模拟体液的压力升至密封物爆裂的点(爆裂压力)。发现爆裂压力为23mmHg，其明显高于实施例5中所述的参照试验中的2.6mmHg的爆裂压力。
这些结果再次显示出在聚[2-(乙基/NHS-酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物中结合反应性交联基团（如NHS）显著提高了带对于牛腹膜的胶原的粘合强度。该带的粘合性是极佳的。由于存在亲核性交联剂(NU-POX)，所以内聚性较好，从而导致了相对高的爆裂压力。当爆裂发生时，膜不破裂，这意味着在该情况下粘合性的损失而非内聚性的损失是限制因素。
实施例8
如实施例6中所述地合成胺-侧链官能化的聚(2-乙基/氨基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物。通过胺与马来酸酐的反应使该NU-POX转变为EL-POX而得到马来酰亚胺-侧链活化的聚(2-乙基/马来酰亚胺-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物。
从由季戊四醇聚乙二醇醚四胺构成的由胺衍生的聚乙二醇(PEG)聚合物组分合成由硫醇衍生的聚乙二醇(取代的四臂PEG)聚合物。氨基与S-乙酰基巯基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯偶联。在去除硫醇的乙酰基保护基之后，得到被硫醇取代的四臂PEG。
将17.5mg的马来酰亚胺-侧链活化的聚[2-(乙基/马来酰亚胺-乙基-酰胺-乙基]-2-噁唑啉共聚物溶解于100μL乙醇(无水)中，并与包含32mg被硫醇取代的四臂PEG硫醇的102μL的水和三乙胺(100:2v/v)的混合物混合。室温下，在20秒内将混合的流体混合物(约200μL，包含25重量%的聚合物，并且马来酰亚胺-胺的比值为3:2)转变为经交联的网状物(凝胶)。

Claims (15)

1.组织粘合性的、生物相容的、经共价交联的聚合物，所述聚合物通过使亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)与亲核性交联剂反应而得到，所述EL-POX包含m个亲电基团；并且所述亲核性交联剂包含n个选自氨基、硫醇基及它们的组合的亲核基团，其中m个亲电基团能够与n个亲核基团反应而形成共价键；其中m≥2，n≥2且m+n≥5；其中m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基和/或其中m≥3；并且其中EL-POX包含相对于所述亲核性交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团，其中所述经交联的聚合物包含游离的未与所述亲核性交联剂中包含的亲核基团反应的亲电基团；并且其中所述EL-POX和所述交联剂不相同。
2.权利要求1的生物相容的经交联的聚合物，其中所述经交联的聚合物在每100个单体中包含至少1个包含在EL-POX组分中、并且还未与所述亲核性交联剂的亲核基团反应的亲电基团。
3.权利要求1的生物相容的经交联的聚合物，其中所述m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基。
4.权利要求1的生物相容的经交联的聚合物，其中所述亲核基团是氨基，并且EL-POX中包含的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、异氰基、环氧化物、活化羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、亚氨酸酯、二羟苯基衍生物及它们的组合。
5.权利要求1的生物相容的经交联的聚合物，其中所述亲核基团是硫醇基，并且EL-POX中包含的亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯基砜、二羟苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘代乙酰胺、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯及它们的组合。
6.权利要求1的生物相容的经交联的聚合物，其中所述EL-POX在每100个单体中包含3-50个亲电侧基。
7.生物相容的医学产品，其包含至少1％的干物质重量的根据权利要求1-7中任一项的经交联的聚合物。
8.权利要求7的生物相容的医学产品，其中所述医学产品包含至少25％的干物质重量的所述经交联的聚合物。
9.权利要求7或8的医学产品，其中所述经交联的聚合物处于无定形的状态。
10.用于制备生物相容的经交联的聚合物的试剂盒，所述试剂盒包含权利要求1-6中任一项中所限定的EL-POX和权利要求1-6中任一项中所限定的亲核性交联剂；其中m个亲电基团中的至少1个是亲电侧基；其中所述EL-POX和所述交联剂不相同；并且其中m为至少13并且/或者所述EL-POX的分子量为至少5,000g/mol。
11.权利要求10的试剂盒，其中所述试剂盒包含单独包装的EL-POX内容物和亲核性交联剂内容物，并且其中所述EL-POX以1-95重量％的浓度包含在第一溶剂中，并且所述亲核性交联剂以1-95重量％的浓度包含在第二溶剂中；并且其中所述第一溶剂和所述第二溶剂均包含5-50重量％的水。
12.权利要求11的试剂盒，其中所述试剂盒包含含所述EL-POX的生物相容的膜和含所述亲核性交联剂的生物相容的膜。
13.权利要求11的试剂盒，其中所述试剂盒包含重量平均直径为0.01-1000μm的颗粒，所述颗粒包含含EL-POX的颗粒和含所述亲核性交联剂的颗粒。
14.权利要求10的试剂盒，其中所述EL-POX包含相对于所述亲核性交联剂中包含的亲核基团过量的亲电基团。
15.组织粘合性医学产品，其中所述产品选自组织粘合带、组织密封剂、止血材料和植入物，并且所述医学产品包含至少1％的干物质重量的EL-POX，所述EL-POX包含至少13个亲电基团，所述亲电基团包括至少1个亲电侧基，所述反应性基团选自羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、异氰基、环氧化物、活化羟基、烯烃、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基碳酸酯、琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺基、乙烯磺酰基、亚氨酸酯、乙酰乙酸酯、二羟苯基衍生物、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、丙烯酸乙烯酯、丙烯酰胺、碘代乙酰胺及它们的组合；
其中所述EL-POX未经交联；并且其中所述产品不包含亲核性交联剂或所述产品包含含有至少两个选自氨基、硫醇基及它们的组合的亲核基团的亲核性交联剂。
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