CN101080246A - 用于形成交联生物材料的组合物和系统及关联的制备方法与用途 - Google Patents

用于形成交联生物材料的组合物和系统及关联的制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了可交联的组合物，其易于在原位交联以提供可交联的生物材料。所述组合物含有至少两种生物相容的、非免疫原性的成分，在其上具有反应性基团，具有为了能够在成分间相互反应即交联而选择的官能团。在一实施方案中，第一种成分具有亲核基团且第二种成分具有亲电基团。其他的成分可具有亲核或亲电基团。本发明提供了用于递送组合物的试剂盒，也提供了制备和使用所述组合物的方法。所述可交联组合物的典型的用途包括组织增大、生物活性剂递送、生物粘连，及防止手术或损伤后的粘连。

Description

用于形成交联生物材料的组合物和系统及关联的制备方法与用途
技术领域
[0001]本发明主要涉及用于形成交联生物材料的组合物和系统，涉及藉此制备的交联材料，并涉及所述组合物作为下述用途的使用方法，例如，作为生物粘合剂用于组织增大、防止手术粘连、涂覆合成的植入物的表面，作为给药基质用于眼科、整形外科，用作封闭剂，用作止血剂，及本发明讨论的和/或本领域普通技术人员所理解的其他用途。
发明背景
[0002]在开发生物粘合材料中，已完成许多工作。Rhee等人的美国专利第5,162,430号描述了通过使胶原共价结合至合成的亲水聚合物例如聚乙二醇的各种衍生物制备的胶原-合成的聚合物共轭物的使用。在一篇相关专利中，Rhee等人的美国专利第5,328,955号描述了聚乙二醇的各种活化形式及各种键，其可被用于生成具有一定范围的物理及化学性质的胶原-合成的聚合物共轭物。Rhee等人的美国专利第5,324,775号也描述了合成的亲水聚乙二醇共轭物，但该共轭物包括天然存在的聚合物，例如多糖。
[0003]Rhee的EP 0 732 109 A1公开了用疏水的交联剂，或亲水和疏水的交联剂的混合物制备的一种交联生物材料组合物，其中优选的疏水交联剂包括疏水的聚合物，该疏水的聚合物包括或可被化学衍生至包括两个或多个琥珀酰亚胺基。
[0004]Yeung等人的美国专利第5,580,923号公开了包括一种基质材料和一种抗粘连粘合剂的手术粘合材料。该基质材料优选胶原，该粘合剂优选地包括至少一种组织反应性官能团和至少一种基质反应性官能团。
[0005]Rhee等人的美国专利第5,614,587号描述的生物粘合剂包括用多官能活化的合成亲水聚合物交联的胶原。
[0006]Rhee等人的美国专利第5,874,500号描述的交联聚合物组合物包括一种具有多个亲核基团的成分及另一具有多个亲电基团的成分。亲核与亲电基团的共价结合形成的三维基质具有许多医疗用途，包括组织粘连，用于合成的植入物的表面涂层，以及给药。更新的发展包括加入第三种具有亲核或亲电基团的成分，如Trollsas等人在美国专利第6,458,889号中所描述。
[0007]然而，虽然本领域中有所进展，但仍然需要改进交联生物材料使其易于使用和储存。本发明满足了所述需要以及其他需要，其为两种成分的混合物，各成分具有一个被反应性基团取代的核，其中在一种成分上的反应性基团能与另一成分上的反应性基团反应。这些成分在干燥环境中基本无反应性，但一旦反应可形成三维基质。
发明概述
[0008]本发明一方面涉及均匀的干燥粉末组合物，包括：第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；及第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；其中亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样所述成分可在含水环境中相互反应形成三维基质。也可包括药学上可接受的载体。
[0009]在均匀的干燥粉末组合物的一个实施方案中，亲核与亲电基团经历了亲核取代反应、亲核加成反应，或两者均有。亲核基团可选自-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-SH、-OH、-COOH、-C6H4-OH、-H、-PH2、-PHR1、-P(R1)2、-NH-NH2、-CO-NH-NH2及-C5H4N，其中R1为烃基，且各R1可以是相同或不同。亲电基团可选自-CO-Cl、-(CO)-O-(CO)-R(其中R为烷基)、-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O、卤素、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-SO2CH＝CH2、-O(CO)-C＝CH2、-O(CO)-C(CH3)＝CH2、-S-S-(C5H4N)、-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2、-CH＝CH-C＝NH、-COOH、-(CO)O-N(COCH2)2、-CHO、-(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH，及-N(COCH)2。
[0010]在均匀的干燥粉末组合物的另一实施方案中，亲核基团是氨基，且亲电基团是胺反应性基团。该胺反应性基团可含有易受伯胺或肿胺的亲核攻击的亲电反应羰基。该胺反应性基团可选自羧酸酯、酰基氯基团、酸酐、酮、醛、卤素、异氰酸根、硫代异氰酸根、环氧化物、活化的烃基、烯烃、羧基、琥珀酰亚胺基酯、硫代琥珀酰亚胺基酯、马来酰亚氨基、环氧，及乙烯磺酰基。
[0011]在均匀的干燥粉末组合物的又一实施方案中，亲核基团是巯基且亲电基团是巯基反应性基团。可选择巯基反应性基团以在与巯基反应后形成硫代酸酯、亚氨基硫代酸酯、硫醚，或二硫键。在巯基反应性基团形成二硫键的位置，它们可具有-S-S-Ar的结构，其中Ar为取代或未取代的含氮芳香杂环部分或被吸电子部分取代的非杂环的芳香基团。在巯基反应性基团形成硫醚键的位置，它们可选自马来酰亚氨基、取代的马来酰亚氨基、卤烷基、环氧、亚氨基、氮丙啶基、烯烃，及α，β-不饱和醛和酮。该巯基反应性基团可选自混合酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚及五氟苯酚的酯衍生物；取代羟胺的酯，包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基硫代琥珀酰亚胺酯，及N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑酯；3-羟基-3，4-二氢苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰基氯；烯酮；及异氰酸酯。
[0012]在均匀的干燥粉末组合物的再一实施方案中，混合物中亲核基团的数目约等于混合物中亲电基团的数目。例如，亲核基团的摩尔数与亲电基团的摩尔数的比率可约为2∶1至1∶2，优选1∶1的比率。
[0013]在均匀的干燥粉末组合物的另一实施方案中，所述核选自亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物、C2-14的烃基，及含杂原子的C2-14的烃基。
[0014]当所述核为亲水聚合物，该核可为合成的或天然存在的亲水聚合物。该亲水聚合物可为线性的、支化的、树枝状的、超支化的，或星形聚合物。该亲水聚合物可选自聚烯化氧；多羟基化合物；聚氧化烯取代的二醇及多羟基化合物；聚氧乙基化山梨糖醇；聚氧乙基化葡萄糖；聚丙烯酸及类似物及其共聚物；聚马来酸；聚丙烯酰胺；聚烯醇；聚N-乙烯基内酰胺；聚唑啉；聚乙烯胺；及其共聚物。亲水聚合物也可选自蛋白质、羧化多糖、胺化多糖，及活化的多糖，例如，胶原及糖胺聚糖。
[0015]当亲水聚合物为聚烯化氧或多羟基化合物，该亲水聚合物可选自聚乙二醇及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物。当亲水聚合物为多羟基化合物，该亲水聚合物可选自丙三醇、聚甘油及丙二醇。当亲水聚合物为聚氧化烯取代的多羟基化合物，该亲水聚合物可选自单、双及三聚氧乙基化丙三醇、单和双聚氧乙烯化丙二醇，及单和双聚氧乙基化1，3-丙二醇。当亲水聚合物为聚丙烯酸、其类似物或共聚物，该亲水聚合物可选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯和聚甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯。当亲水聚合物为聚丙烯酰胺，该亲水聚合物可选自聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺，及其共聚物。当亲水聚合物为聚烯醇，该亲水聚合物可选自聚乙烯醇及其共聚物。当亲水聚合物为聚N-乙烯基内酰胺，该亲水聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺，及其共聚物。当亲水聚合物为聚唑啉，该亲水聚合物可选自聚甲基唑啉和聚乙基唑啉。
[0016]当所述核为选择的疏水聚合物，该核可选自聚乳酸和聚乙醇酸。
[0017]当所述核为C2-14的烃基，该核可选自烷、二醇、多羟基化合物，及多酸。
[0018]当所述核为含杂原子的C2-14的烃基，该核可选自双亲电子试剂和多亲电子试剂。
[0019]在均匀的干燥粉末组合物的另一实施方案中，第一种成分具有式(I)的结构
                   (I)[X-(L1)p]m-R，
且第二种成分具有式(II)的结构
                   (II)[Y-(L2)q]n-R′，
其中m和n是从2-12的整数，且m+n＞4；R和R′独立地选自亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物、C2-14的烃基，及合杂原子的C2-14的烃基；X为亲核基团；Y为亲电基团；L1与L2为连接基团；且p与q为从0-1的整数。所述成分可相互反应形成共价键、非共价键，或两者均有。非共价键包括离子键、氢键或疏水分子片段的缔合。在一个优选实施方案中，所有的分子片段是相同的。
[0020]该均匀的干燥粉末组合物可进一步包括一种生物活性剂，其具有或没有药学上可接受的载体。该药学上可接受的载体可为胶束、微球体，或毫微球。
[0021]当所述药学上可接受的载体为微球体或毫微球，该药学上可接受的载体可为降解性聚合物，如聚酯，且该聚酯可为乙交酯/丙交酯共聚物。该降解性聚合物也可包括选自下述聚合物的一种或多种单体的残基：丙交酯、乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、三亚甲基碳酸酯、1，4-二烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮。)。
[0022]该均匀的干燥粉末组合物还可包括生物活性剂。
[0023]在本发明的一个实施方案中，该均匀的干燥粉末组合物还包括一种生物活性剂，其为抗纤维化剂。根据所述抗纤维化剂用于该均匀的干燥粉末组合物中，其可用于抑制下列任何情形：细胞再生、血管生成、成纤维细胞迁移、成纤维细胞增殖、细胞外基质的沉积、组织重塑、腺苷脱氨酶、嘌呤环合成、二氢叶酸还原、核苷酸合成或功能、一磷酸胸苷合成或功能、DNA合成、蛋白质合成，及微管功能。该抗纤维化剂也可用于阻滞一磷酸胸苷，以致使DNA损伤，及致使DNA加合物的形成。
[0024]下列任何抗纤维化剂可用于该均匀的干燥粉末组合物：血管生成抑制剂；5-脂氧合酶抑制剂或拮抗剂；趋化因子受体拮抗剂；细胞周期抑制剂；紫杉烷；抗微管剂；紫杉醇；紫杉醇的类似物或衍生物；长春花生物碱；喜树碱或其类似物或衍生物；鬼臼毒素，其中该鬼臼毒素可为一种鬼臼乙叉甙或其类似物或衍生物；蒽环类抗生素，其中该蒽环类抗生素可为多柔比星或其类似物或衍生物或该蒽环类抗生素可为米托蒽醌或其类似物或衍生物；铂化合物；亚硝基脲；硝基咪唑；叶酸拮抗剂；胞苷类似物；嘧啶类似物；氟嘧啶类似物；嘌呤类似物；氮芥或其类似物或衍生物；羟基脲；丝裂霉素或其类似物或衍生物；烷基磺酸酯；苯甲酰胺或其类似物或衍生物；烟酰胺或其类似物或衍生物；卤代糖或其类似物或衍生物；DNA烷化剂；抗微管剂；拓扑异构酶抑制剂；DNA裂解剂；抗代谢物；核苷酸互变抑制剂；氢化乳清酸脱氢酶抑制剂；DNA嵌入剂；RNA合成抑制剂；嘧啶合成抑制剂；细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂；表皮生长因子激酶抑制剂；弹性蛋白酶抑制剂；Xa因子抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；血纤蛋白原拮抗剂；鸟苷酸环化酶刺激剂；热休克蛋白90拮抗剂；其可为格尔德霉素或其类似物或衍生物；鸟苷酸环化酶刺激剂；HMGCoA还原酶抑制剂，其可为洛伐他汀或其类似物或衍生物；IKK2抑制剂；IL-1拮抗剂；ICE拮抗剂；IRAK拮抗剂；IL-4激动剂；免疫调节剂；西罗莫司或其类似物或衍生物；依维莫司或其类似物或衍生物；他克莫司或其类似物或衍生物；biolmus或其类似物或衍生物；曲培莫司或其类似物或衍生物；其金诺芬或类似物或衍生物.；27-0-脱甲基雷帕霉素或其类似物或衍生物；胍立莫司或其类似物或衍生物；吡美莫司或其类似物或衍生物；ABT-578或其类似物或衍生物；次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，其可为霉酚酸或其类似物或衍生物或1-α-25二羟维生素D3或其类似物或衍生物；白三烯抑制剂；MCP-1拮抗剂；MMP抑制剂；NFκB抑制剂，其可为Bay 11-7082；NO拮抗剂；p38 MAP激酶抑制剂，其可为SB 202190；磷酸二酯酶抑制剂；TGFβ抑制剂；血栓素A2拮抗剂；TNFα拮抗剂；TACE抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；玻璃体结合蛋白抑制剂；成纤维细胞生长因子抑制剂；蛋白激酶抑制剂；PDGF受体激酶抑制剂；内皮生长因子受体激酶抑制剂；维甲酸受体拮抗剂；血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂；血纤蛋白原拮抗剂；抗真菌剂；硫康唑；双膦酸酯；磷脂酶A1抑制剂；组胺H1/H2/H3受体拮抗剂；大环内酯类抗生素；GPIIb/IIIa受体拮抗剂；内皮素受体拮抗剂；过氧化物酶体增生物激活受体激动剂；雌激素受体剂；生长抑素类似物；神经激肽1拮抗剂；神经激肽3拮抗剂；VLA-4拮抗剂；破骨细胞抑制剂；DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂；血管紧张素I转化酶抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；脑啡肽酶抑制剂；过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素增敏剂；蛋白激酶C抑制剂；ROCK(rho连接激酶)抑制剂；CXCR3抑制剂；Itk抑制剂；胞质磷脂酶A2-α抑制剂；PPAR激动剂；免疫抑制剂；Erb抑制剂；细胞凋亡激动剂；脂皮质蛋白激动剂；VCAM-1拮抗剂；胶原拮抗剂；α2整联蛋白拮抗剂；TNFα抑制剂；氧化亚氮抑制剂；及组织蛋白酶抑制剂。
[0025]在本发明的另一实施方案中，该均匀的干燥粉末组合物进一步包括一种为纤维化剂的生物活性剂。根据该抗纤维化剂用于该均匀的干燥粉末组合物中，其可用于促进下述任何情况；再生；血管生成；成纤维细胞迁移；成纤维细胞增殖；细胞外基质(ECM)的沉积；及组织重塑。该纤维化剂也可用作动脉血管壁刺激剂。
[0026]可用于该均匀的干燥粉末组合物中的纤维化剂可为或可包括丝；蚕丝；蛛丝；重组丝；生丝；水解丝；酸处理的丝；酰化丝；矿物粒子；滑石；脱乙酰壳多糖；聚赖氨酸；纤维结合素；博莱霉素；或CTGF。该纤维化剂也可为微粒形式，其可为可生物降解的微粒或不可生物降解的微粒。可生物降解的微粒可包括选自聚酯、聚酐、聚(酐酯)、聚(酯-酰胺)、聚(酯-脲)、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚膦嗪、聚氰基丙烯酸酯、胶原、脱乙酰壳多糖、透明质酸、铬鞣肠线，藻酸盐、淀粉、纤维素及纤维素酯的材料。不可生物降解的微粒可包括选自聚酯、聚氨基甲酸酯、聚硅氧烷、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，及丝的材料。优选的微粒的例子可为选自丝、滑石、淀粉、玻璃、硅酸盐、二氧化硅、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟基磷灰石、合成矿物、聚甲基丙烯酸甲酯、硝酸银、陶瓷及其他无机粒子的微粒形式。
[0027]在该均匀的干燥粉末组合物的又一实施方案中，该生物活性剂促进骨骼生长。在这个实施方案中，该纤维化剂可促进骨骼生长。可促进骨骼生长的纤维化剂可包括骨形态形成性蛋白及成骨生长因子，后者可选自转化生长因子、血小板衍生的生长因子，及成纤维细胞生长因子。
[0028]在本发明的另一实施方案中，具有纤维化剂的该均匀的干燥粉末组合物还含有一种药用试剂，其诱发硬化(组织硬化剂)，其中该组织硬化剂可为一种表面活性剂或其可选自乙醇、二甲亚砜、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、甘油、米诺环素、四环素、多西环素、聚乙二醇单十二醚、十四烷基硫酸钠、鱼肝油酸钠，及十二烷基硫酸钠注射剂。
[0029]在本发明的另一实施方案中，具有纤维化剂的该均匀的干燥粉末组合物还含有一种炎性细胞因子，其可选自TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-1-β、IL-8、IL-6，及生长激素。
[0030]在本发明的再一实施方案中，具有纤维化剂的该均匀的干燥粉末组合物还含有一种刺激细胞增殖的试剂，其可选自地塞米松、异维甲酸(13-顺维甲酸)、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟维生素D3、己烯雌酚、环胞素A、L-NAME、全反式维甲酸(ATRA)，及其类似物和衍生物。
[0031]在该均匀的干燥粉末组合物的又一实施方案中，该生物活性剂与第一种成分和第二种成分混合形成混合物。
[0032]在该均匀的干燥粉末组合物的另一实施方案中，该生物活性剂与第一种成分或第二种成分化学偶合。
[0033]本发明的另一方面涉及可交联组合物，其包括：(a)第一种可交联成分，具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的氨基酸的氨基酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0034]以下任一项均为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0035]在一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是赖氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0036]在另一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是半胱氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0037]本发明的又一方面涉及可交联组合物，其包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的氨基酸的氨基酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且第一种及第二种可交联成分均是生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0038]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0039]在一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是赖氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0040]在另一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是半胱氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0041]本发明的再一方面涉及可交联组合物，其包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的氨基酸的氨基酸残基，第二种成分包括多官能活化的聚乙二醇，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0042]以下任一项均为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，该多官能活化的聚乙二醇为四官能活化的聚乙二醇，且该多官能活化的聚乙二醇为星形支化的聚乙二醇。
[0043]在一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是赖氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且该多官能活化的聚乙二醇为四官能活化的聚乙二醇或该多官能活化的聚乙二醇为星形支化的聚乙二醇。
[0044]在另一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是半胱氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且该多官能活化的聚乙二醇为四官能活化的聚乙二醇或该多官能活化的聚乙二醇为星形支化的聚乙二醇。
[0045]本发明的另一方面涉及一种形成三维基质的方法，包括步骤：(a)提供本发明的组合物；并(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核和亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并(c)使得形成三维基质。用于这种方法的一种优选的组合物是均匀的干燥粉末组合物。刚描述于上的本发明的三维基质可不给予任何外部能量或通过聚合而形成。
[0046]在一优选实施方案中，通过致使亲核基团相对地不亲核，选择第一种缓冲溶液的pH值以阻滞第一种成分上的亲核基团的反应性。在这个优选实施方案中，第二种缓冲溶液抵消了第一种缓冲溶液的效应，以致第一种成分的亲核基团恢复了它们的亲核特征并与第二种成分的亲电基团相互反应。
[0047]在另一优选实施方案中，该组合物、第一种缓冲溶液及第二种缓冲溶液被分别装在具有多个套筒、一个混合头及一出口孔的多室注射系统中；步骤(b)(i)包括向装有组合物的套筒加入第一种缓冲溶液以溶解该组合物并形成均相溶液，并挤压该均相溶液进入混合头；步骤(b)(ii)包括同时地挤压第二种缓冲溶液进入混合头；且步骤(c)还包括挤压得到的组合物通过出口孔至表面。
[0048]本发明的又一方面涉及封闭患者组织的方法，包括步骤：(a)提供本发明的组合物；(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并(c)放入该混合物使之与组织接触并使得形成三维基质及封闭组织。用于这种方法的一种优选的组合物是均匀的干燥粉末组合物。
[0049]本发明的再一方面涉及防止患者的组织间粘连的方法，包括步骤：(a)提供本发明的组合物；(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并(c)放入该混合物使之与组织接触并使得在组织上形成三维基质。用于这种方法的一种优选的组合物是均匀的干燥粉末组合物。
[0050]本发明的另一方面涉及在装置的表面形成三维基质的方法，包括步骤：(a)提供本发明的组合物；并(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并将该均相溶液应用于装置的表面；且使得形成三维基质。用于这种方法的一种优选的组合物是均匀的干燥粉末组合物。
[0051]本发明的又一方面涉及防止在医学植入物的附近形成疤痕的方法，包括步骤：(a)提供本发明的组合物；(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并向医学植入物的表面应用该混合物且使得在该医学植入物的表面形成三维基质；及(d)在动物宿主中放入该医学植入物，其中从组合物中释放的抗纤维化剂抑制了动物宿主中的疤痕形成。在一个实施方案中，该抗纤维化剂在放置植入物后被释放至植入物附近组织中。用于这种方法的一种优选的组合物是具有抗纤维化剂的均匀的干燥粉末组合物。
[0052]本发明的再一方面涉及在医学植入物的附近促进形成疤痕的方法，包括步骤：(a)提供本发明的组合物；(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并(c)向医学植入物的表面应用该混合物且使得在该医学植入物的表面形成三维基质；及(d)在动物宿主中放入该医学植入物，其中从基质释放出的纤维化剂抑制了动物宿主中的疤痕形成。在一个优选实施方案中，该纤维化剂在放置植入物后被释放进植入物附近的组织中。用于这种方法的一种优选的组合物是具有纤维化剂的均匀的干燥粉末组合物。
[0053]本发明的又一方面涉及用于医疗用途的试剂盒，包括：(a)均匀的干燥粉末组合物，其包括：(i)第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；以及(ii)第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；其中亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样各成分可在含水环境中相互反应形成三维基质；(b)第一种缓冲溶液，其具有约1.0至5.5的pH值范围；及(c)第二种缓冲溶液，其具有约6.0至11.0的pH值范围；其中各成分被分别包装并在使用前立即混合。当然，在使用前，各成分被分别无菌包装是优选的。
[0054]本发明的又一方面涉及用于医疗用途的试剂盒，包括：(a)本发明的组合物；(b)第一种缓冲溶液，其具有约1.0至5.5的pH值范围；及(c)第二种缓冲溶液，其具有约6.0至11.0的pH值范围；其中各成分被分别包装并在使用前立即混合。用于该试剂盒的本发明优选的组合物是均匀的干燥粉末组合物。优选的是该试剂盒的各成分被分别无菌包装。
[0055]该试剂盒还可包括一递送装置，在一实施方案中，其可为一种多室装置。本发明的一个优选的多室装置为具有多个套筒、一个混合头，及一个出口孔的多室注射系统。当该试剂盒为多室注射系统，均匀的干燥粉末组合物、第一种缓冲溶液及第二种缓冲溶液被分别装在该多室注射系统中。
[0056]在本发明另一实施方案中，该递送装置为加压递送系统。优选的加压递送系统包括：多个流体成分入口，每个适合与不同的流体成分源连通；适合与加压的载体流体源连通的至少一个载体流体入口；位于多个流体成分入口及至少一个载体流体入口的下游的扩散表面；且出口延伸通过该扩散表面，其中通过来自至少一个载体流体入口的加压载体流体，该扩散表面适于接收在其上的流体成分并具有有效指引并保持各接收到的流体成分按不同流径流向出口以混合与分配的形状。在这个实施方案中，一种优选的加压载体流体为加压空气且优选的流体成分为本发明的第一种缓冲溶液和第二种缓冲溶液。
[0057]用于医疗用途的该试剂盒的另一实施方案进一步包括一种生物活性剂且该医疗用途包括递送该生物活性剂。该生物活性剂可与均匀的干燥粉末组合物包装并可进一步包括与该生物活性剂及均匀的干燥粉末组合物包装的药学上可接受的载体。该生物活性剂也可作为溶液与第一种缓冲溶液或作为溶液与第二种缓冲溶液包装。该试剂盒可进一步包括一种药学上可接受的载体作为第四种成分。该生物活性剂被与药学上可接受的载体包装。
[0058]用于医疗用途的该试剂盒的再一实施方案进一步包括活细胞或基因，且该医疗用途包括递送活细胞或基因。
[0059]该试剂盒可被用作的其他医疗用途包括粘合或封闭生物组织、生物粘附、眼科应用、组织增大、防止粘连、形成合成的植入物或涂覆合成的植入物、治疗动脉瘤，及腹腔镜操作。
[0060]本发明的再一方面涉及用于医疗用途的试剂盒，包括：(a)第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；(b)第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；(c)具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液；及(d)具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液，其中亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样各成分可在含水环境中相互反应形成三维基质，此外各成分被分别包装并在使用前立即混合。
[0061]本发明的这些及其他方面被详述于下。
附图简述
[0062]图1描述了本发明的优选的多室注射装置。
[0063]图2和3示意性的说明了本发明的加压递送装置的一个实施方案，其包括一个具有内部扩散表面的罩及一用于递送流体成分的内腔装配和至扩散表面的加压载体流体。图1用分解图描述了该装置，图2描述了罩的内部扩散表面。
发明详述
I.定义及命名
[0064]在详细描述本发明前，应该理解，本发明不限于特定组合物的形式、可交联成分、交联技术或使用方法，因为这些可以变化，另外指出的除外。也应该理解用于此处的技术仅为了描述特定实施方案，且不是为了进行限制。
[0065]必须注意的是，如本说明书和所附的权利要求中所使用，单数形式的“一”、“一个”及“该”包括复数涉及的对象，除非上下文另外清楚的指示。这样，举个例子，“一种多官能化合物”指的不仅是一种单一的多官能化合物，也指两种或多种相同或不同的多官能化合物的组合，“一种反应性基团”除指一种单一的反应性基团外，也指若干反应性基团的组合，以此类推。
[0066]除非另外定义，所有用于此处的技术和科学术语具有与本发明有关的领域的普通技术人员通常理解的意思。尽管任何类似或等效于那些此处描述的方法和材料可在实践或本发明的试验中有用，但优选的方法和材料在下文被描述。对描述本发明特别重要的专门术语在下文被定义。
[0067]此处使用的术语“相互反应”和“相互的反应”指的是形成共价键、非共价键，或两者均有。该术语因此包括发生交联，其包括由于形成共价键而发生的分子间交联，也包括可选的分子内交联。在两个或多个反应性基团的相互反应后可产生缠结，是非共价键的另一例子。两个反应性基团间的共价结合可以是直接的，在该情况下，反应性基团上的一个原子直接与其他反应性基团上的原子结合，或其可通过连接基团为间接的。非共价键包括离子(静电的)键、氢键或疏水分子片段的缔合，其可为相同或不同的。除共价键外，交联基质也可包括这样的分子间的和/或分子内的非共价键。
[0068]当涉及聚合物时，术语“亲水的”和“疏水的”一般是按照HLB值定义，HLB值即：亲水亲脂的平衡。高HLB值表明是亲水化合物，而低HLB值表现了疏水化合物的特征。HLB值是本领域中为大家熟知的，通常范围从1至18。优选的多官能化合物的核是亲水的，虽然就整体而言该多官能化合物含有至少一种亲水成分，但可交联疏水成分也可存在。
[0069]使用的术语“聚合物”不仅在传统意义上是指由重复单体单元组成的分子，包括均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物及接枝共聚物，也指不含有重复单体单元但在“多官能的”意义上是“聚合的”多官能的小分子，即：含有两个或多个官能团。因此，应该理解当使用术语“聚合物”时，包括双官能的和多官能的小分子。这样的部分包括，例如：双官能的亲电体二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)、双(硫代琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)、二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、双(2-琥珀酰亚氨氧-羰基氧)乙基砜(BSOCOES)、3，3′-二硫代双(硫代琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSSP)；及双和多官能的亲核体1，2-乙二胺(H2N-CH2-CH2-NH2)、四亚甲基二胺(H2N-[CH2]4-NH2)、环戊二胺(尸胺)(H2N-[CH2]5-NH2)、环己二胺(H2N-[CH2]6-NH2)、双(2-氨乙基)胺(HN-[CH2-CH2-NH2]2)，及三(2-氨乙基)胺(N-[CH2-CH2-NH2]3)，以及它们的硫醇类似物。此处的所有合适的聚合物是生物相容的和非免疫原性的。该聚合物可为可降解的或不可降解的。在一种优选的方式中，该聚合物在体内经过至少几个月的时间而将基本不降解。
[0070]使用的术语“合成的”指的是聚合物、化合物及其他被“化学合成的”这样的材料。例如，在本组合物中的一种合成的材料可具有与天然存在的材料相同的分子结构，但该材料本身，如本发明的组合物中所掺入，已在实验室或工业上被化学合成。“合成的”材料也包括半合成的材料，即：从天然来源得到的天然存在的材料，其已在某些方面被化学修饰。然而，通常，此处的该合成的材料是纯粹的合成的，即：它们既不是半合成的，也不具有与天然存在的材料相同的结构。
[0071]术语“有效量”指的是为获得期望的效果所需要的组合物的量。例如，组合物的“组织生长促进量”指的是为刺激组织生长至可检测的程度所需要的量。组织，在本文中，包括：结缔组织、骨、软骨、表皮和真皮、血液，及其他组织。被确定为有效量的实际量将根据例如患者的身材、健康状况、性别和年龄等因素来确定，且通过护理者将更易于确定。
[0072]此处使用的术语“在原位”意思是在给药部位。因此，本发明的组合物可被注射或其他方式施用到患者身体内的特定部位，如：需要增大的部位，且允许在注射的部位交联。合适的部位一般是为促进组织再生的增加真皮支撑的皮内或皮下区域、为了骨修复的骨折位置处、为了增强括约肌(如：自制的恢复)的括约肌组织中、在伤口或缝合处；及为促进脉管再生的脉管吻合中或其邻近处。
[0073]术语“含水介质”包括溶液、悬浮液、分散体、胶体及类似含水介质。术语“含水环境”意思是含有含水介质的环境。类似地，术语“干燥环境”意思是不含有含水介质的环境。
[0074]此处可互换的术语“活性剂”、“生物活性剂”、“治疗剂”、“药理活性剂”及“药物”是指适于向患者给药并产生预期效应的化学物质或化合物。这些术语包括在治疗上有效和在预防上有效的试剂。也包括明确提到的也产生预期效应的那些化合物或那些类化合物的衍生物和类似物。
[0075]此处使用的术语“活性剂”、“生物活性剂”、“治疗剂”、“药理活性剂”及“药物”指在体内发挥生物效应的有机分子。为了本讨论的目的，使用了术语“生物活性剂”，应理解该术语的使用不排除其余术语的应用。经由举例而非限制，生物活性剂的例子包括：酶类、受体拮抗剂或激动剂、激素类、生长因子、自体骨髓、抗生素、抗微生物剂及抗体。术语生物活性剂也意在包括可掺入本发明的组合物中的各种细胞类型和基因。生物活性剂的其他例子包括那些抑制纤维化和那些促进纤维化的。在某些实施方案中，生物活性剂可在组织和基质(如：医学装置的表面)间促进粘连。
[0076]“纤维化”、“疤痕形成”或“纤维化反应”指的是对损伤或医学介入反应的纤维组织形成。促进(也指此处可互换的如“诱导”、“刺激”、“引发”等)纤维化或疤痕形成的治疗剂指的是此处可互换的如“纤维化诱导剂”、“疤痕形成剂”、“纤维化剂”、“粘连诱导剂”等，这些试剂通过一种或多种机理起作用，包括：诱导或促进血管生成、刺激结缔组织细胞(如：成纤维细胞、平滑肌细胞、血管平滑肌细胞)的迁移或增殖、诱导ECM产生，和/或促进组织重塑。抑制纤维化或疤痕形成的治疗剂在此处是指“纤维化抑制剂”、“抗疤痕形成剂”等，这些试剂通过一种或多种机理抑制纤维化，包括：抑制血管生成、抑制结缔组织细胞(如：成纤维细胞、平滑肌细胞、血管平滑肌细胞)的迁移或增殖、降低ECM生成，和/或抑制组织重塑。
[0077]“硬化”指的是刺激物被局部地应用于组织后导致炎性反应并接着在刺激部位形成疤痕组织的组织反应。诱导或促进硬化的药学试剂指的是“组织硬化剂”或“硬化剂”。组织硬化剂的典型例子包括：乙醇、二甲亚砜、表面活性剂(如：TRITON X、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、甘油单硬脂酰酯及聚氧乙烯、聚氧乙烯十六烷基醚，等等)、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、丙三醇、米诺环素、四环素、多西环素、聚乙二醇单十二醚、十四烷基硫酸钠、鱼肝油酸钠、乙醇胺、苯酚、sarapin和十二烷基硫酸钠注射剂。
[0078]“抗微管剂”应被理解为包括任何蛋白质、肽、化学药品，或其他损害微管功能的分子，例如，通过防止或稳定聚合作用。此处的稳定微管聚合的化合物指的是“微管稳定剂”。许多方法可用于确定特定化合物的抗微管活性，包括例如Smith等人(Cancer Lett79(2)：213-219，1994)和Mooberry等人(Cancer Lett.96(2)：261-266，1995)描述的分析方法。术语“医学装置”、“植入物”、“医学植入物”等被同义地用作指任何被设计成部分或整体放置在患者体内的物体，为了达到一或多种治疗的或预防的目的，如：为了恢复生理功能、减轻与疾病有关的症状、递送治疗剂，和/或修复或更换或加强被损伤的或患病的器官和组织。而通常由生物学上合适的合成材料(如：医用不锈钢、钛及其他金属；聚合物如聚氨基甲酸酯、硅、PLA、PLGA及其他材料)组成，其为外源性的，一些医学装置和植入物包括从动物(如：“异种移植物”，例如整体动物器官；动物组织如心瓣膜；天然存在或化学修饰的分子如胶原、透明质酸、蛋白质、碳水化合物及其他分子)、人类供体(如：“同种异体移植物”，例如整体器官；组织，如骨移植物、皮肤移植物及其他组织)，或从患者自身(如：“自体移植物”，例如隐静脉移植物、皮肤移植物、腱/韧带/肌肉移植物)得到的材料。
[0079]关于分子结构的有关命名，应用下列定义：
[0080]此处使用的术语“烷基”指的是支化或非支化的饱和烃基(尽管通常非必需含有1至约24个碳原子)，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基，例如：环戊基、环己基等。一般地，尽管也不是必需的，此处的烷基含有1至约12个碳原子。术语“低级烷基”意指1至6个碳原子的烷基，优选1至4个碳原子。“取代烷基”指的是被一或多个取代基取代的烷基。“亚烷基”、“低级亚烷基”及“取代的亚烷基”分别指的是二价的烷基、低级烷基及取代烷基。
[0081]除非另有说明，此处使用的术语“芳基”指的是含有单个芳环(单环)或稠合在一起、共价连接或与一个共同基团如亚甲基或乙烯部分连接的多个芳环的芳香族取代基。该共同连接基团也可以是如在苯甲酮中的羰基、如在二苯醚中的氧原子，或如在二苯胺中的氮原子。优选的芳基含有一个芳环或两个稠合的或连接的芳环，如：苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等。“取代芳基”指的是被一或多个取代基团取代的芳基部分，术语“含杂原子的芳基”和“杂芳基”指的是至少一个碳原子被杂原子取代的芳基。术语“亚芳基”和“取代的亚芳基”指的是如刚定义的二价芳基及取代芳基。
[0082]在“含杂原子的烃基”中的术语“含杂原子”指的是分子或分子碎片中的一或多个碳原子被除碳以外的原子，如：氮、氧、硫、磷或硅取代。
[0083]“烃基”指的是一价烃基，其含有1至约30个碳原子，优选1至约24个碳原子，最优选1至约12个碳原子，包括支化或非支化的、饱和或不饱和的种类，例如：烷基、链烯基、芳基等。术语“低级烃基”意指1至6个碳原子的烃基，优选1至4个碳原子。术语“亚烃基”意指二价的烃基部分，其含有1至约30个碳原子，优选1至约24个碳原子，最优选1至约12个碳原子，包括支化或非支化的、饱和或不饱和的种类等。术语“低级亚烃基”意指1至6个碳原子的亚烃基，优选1至4个碳原子。“取代烃基”指的是被一或多个取代基取代的烃基，且术语“含杂原子的烃基”和“杂烃基”指的是烃基中至少一个碳原子被杂原子取代。类似地，“取代亚烃基”指的是被一或多个取代基取代的亚烃基，且术语“含杂原子的亚烃基”和“杂亚烃基”指的是亚烃基中至少一个碳原子被杂原子取代。如果没有另外指出，“烃基”表示未取代的烃基、取代烃基、含杂原子的烃基，及取代的含杂原子的烃基。除非另外指出，术语“烃基”和“亚烃基”分别包括取代的烃基和取代的亚烃基、含杂原子的烃基和含杂原子的亚烃基，及取代的含杂原子的烃基和取代的含杂原子的亚烃基。
[0084]如在一些前述定义中所提及，通过如在“取代烃基”、“取代烷基”等中的“取代”，意思是在烃基、烷基或其他部分中，至少一个结合至碳原子上的氢原子被一或多个取代基取代，取代基例如：烷氧基、羟基、卤素、硝基等官能团。除非另外指出，应该理解特定分子片段可被一或多个不妨害化合物的效用的取代基取代。例如，“琥珀酰亚胺基”意在包括未取代的琥珀酰亚胺基以及硫代琥珀酰亚胺基及其他在环碳原子上被例如烷氧基取代基、聚醚取代基等取代的琥珀酰亚胺基。
II.成分
[0085]根据本发明，提供的组合物含有至少两种生物相容的、非免疫原性的成分，其上有反应性基团，选择官能团以使成分之间能够相互反应，即：交联形成三维基质。各成分具有一个被反应性基团取代的核。典型地，该组合物将含有具有被亲核基团取代的核的第一种成分和具有被亲电基团取代的核的第二种成分。本发明也包括具有超过两种成分的组合物，其中另外的成分可具有亲核或亲电基团。
[0086]选择反应性基团以使这些成分在干燥环境中基本无反应性。当暴露于含水环境后，这些成分会变得具有反应性，多种成分可在含水环境中相互反应形成三维基质。优选地在不给予任何外部能量下形成这种基质，例如，在室温或稍高的温度下。
[0087]该组合物特别适合应用于包括在生物系统和该组合物间接触并形成三维基质。该生物系统可以是生物组织，且在一优选实施方案中，是活组织。
[0088]得到的三维基质在上下文中多处有用，且其特别可用作用于医疗用途的生物材料，例如：用于生物粘连、生物活性剂的递送、组织增大、组织封闭、血管封闭、针眼封闭、止血、阻止手术操作或损伤后的粘连等。
[0089]也可选择核和反应性基团以提供具有一种或多种下列特征的成分：生物相客的、非免疫原性的，且不在给药部位留下任何有毒的、炎性的或免疫原性的反应产物。类似地，也可选择核和反应性基团以使得到的基质具有一种或多种这些特征。
[0090]在本发明的一个实施方案中，当暴露于含水环境后，组合物的成分上的反应性基团基本上立即或立即开始相互反应并形成三维基质。术语“基本上立即”意在表示在五分钟之内，优选地在两分钟之内，而术语“立即”意在表示在一分钟之内，优选地在30秒之内。典型地，三维组合物将在约30分钟内完全形成。
[0091]在一个实施方案中，这些成分和得到的基质不经受基质金属蛋白酶例如胶原酶的酶裂解，且因此在体内不易降解。此外，根据各成分的选择和数量，该组合物易于特制以提高某些性质，如：抗压强度、溶胀性、粘着性、亲水性、光学透明度等。
[0092]本发明的均匀的干燥粉末组合物包括：具有一个被亲核基团取代的核的第一种成分和具有被亲电基团取代的核的第二种成分。当第一种和第二种成分被在干燥环境中混合时，亲核与亲电基团相互之间不反应，但当暴露于含水环境时会变得具有反应性，这样各成分可在含水环境中相互反应形成三维基质。为形成三维基质，优选地在第一种和第二种成分中均存在多个反应性基团。在一个优选实施方案中，一种成分具有一个被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；且另一种成分具有一个被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4。
[0093]因此，在一个实施方案中，该组合物可被描述为具有式(I)和(II)的成分：
                    (I) [X-(L1)p]m-R
                    (II)[Y-(L2)q]n-R′
其中m和n是从2-12的整数，且m+n＞4；R和R′独立地选自亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物、C2-14的烃基，及含杂原子的C2-14的烃基；X为亲核基团；Y为亲电基团；L1与L2为连接基团；且p与q为从0-1的整数。当p为0时，那么特定的亲核基团直接与核R连接，而当p为1时，那么特定的亲核基团经由连接基团L间接地与核连接。各X基团可以是相同或不同的，且各Y基团可以是相同或不同的。
[0094]任何附加的成分将具有如[Z-(L3)r]s-R″的化学式，其中s为是从2-6的整数；R″选自亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物、C2-14的烃基，及含杂原子的C2-14的烃基；Z为亲核或亲电基团；L3为连接基团；且r为从0-1的整数。
[0095]在式(I)和(II)的成分中，各侧链一般具有一个反应性基团；然而，本发明也包括其侧链可包含超过一个反应性基团的成分。因此，例如：第一种成分可具有式(I′)：
           (I′)[X′-(L4)a-X″-(L5)b]c-R
其中：a和b为从0-1的整数；c为从2-6的整数；R选自亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物、C2-14的烃基，及含杂原子的C2-14的烃基；X′与X″为亲电基团；且L4和L5为连接基团。X′与X″可为相同或不同的。
[0096]这些成分是市售可得的，或者是从市售可得的原料通过本领域熟知的技术易于合成的。
1.反应性基团
[0097]在使用前，该组合物被储存在干燥环境中以确保直至使用这些成分基本上保持无反应性。当暴露于含水环境后，这些成分上的反应性基团会变得具有反应性，这样多种成分可相互反应形成三维基质。该干燥组合物优选地被储存在惰性气氛下，以使这些成分不与氧反应。
[0098]一般而言，该组合物的浓度将在约1wt％至50wt％的范围内，一般在约2wt％至40wt％。优选的浓度将取决于许多因素，包括成分的类型(即：分子的核及反应性基团的类型)、其他分子量及得到的三维基质的最终用途。例如，使用较高浓度的成分，或使用高度官能化的成分，将导致形成较紧密交联的网状结构，产生一种较硬的、较坚固的组合物，例如凝胶。总的来说，三维基质的机械性能应类似于基质(或形成基质的成分)将被应用到的组织的机械性能。因此，当该基质被用于矫形，该凝胶基质应相对坚硬，如：硬凝胶；而当该基质被用在软组织上，例如在组织增大中，该凝胶基质应相对柔软，如：软凝胶。
[0099]该反应性基团为亲核与亲电基团，其经历了亲核取代反应、亲核加成反应，或两者均有。术语“亲电的”指的是对亲核攻击敏感的反应性基团，即：易于与进入的亲核基团发生反应。此处的亲电基团是正电荷或缺电子的，典型的是缺电子的。术语“亲核的”指的是富电子的反应性基团，其具有一对未共享的电子作为反应部位并与正电荷的或缺电子的部位反应。
[0100]实际上X可为任何亲核基团，只要可以与亲电基团Y发生反应，且当Z存在并为亲电的时，也可与Z反应。类似地，实际上Y可为任何亲电基团，只要可以与X发生反应，且当Z存在并为亲核的时，也可与Z反应。唯一的限制是实用的一点：在X和Y(及Z(当其存在时))之间的反应应相当快并在含水介质中混合后自动发生，无需外加任何能量，如：热，或潜在的毒性的或非生物降解的反应催化剂或其他化学试剂。尽管不是必需的但也是优选的是反应发生无需紫外线或其他辐射。在一个实施方案中，在X和Y(及Z(当其存在时))之间的反应在60分钟内完成，优选地在30分钟内。最优选地，该反应在约5至15分钟或更短时间内进行。
[0101]适合作为X的亲核基团的例子包括，但不限于：-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-SH、-OH、-COOH、-C6H4-OH、-H、-PH2、-PHR1、-P(R1)2、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、-C5H4N等，其中R1为烃基且各R1可为相同或不同的。R1通常为烷基或单环烷基，优选烷基，且最优选低级烷基。针对本发明的目的，有机金属部分也是有用的亲核基团，特别是那些充当碳负离子供体的。有机金属部分的例子包括：格利雅(Grignard)官能团-R2MgHal，其中R2为碳原子(取代或未取代的)，且Hal为卤素，典型地为溴、碘或氯，优选溴；以及含锂的官能团，典型地为烷基锂基团；含钠的官能团。
[0102]本领域普通技术人员应该理解为使某些亲核基团能与亲电基团反应，必须用碱活化。例如，当在多官能化合物中有亲核的巯基和羟基时，为了除去质子并提供-S-或-O-的类型以能够与亲电基团反应，该化合物必须与含水的碱混合。如果不期望碱参与到反应中，非亲核的碱是优选的。在一些实施方案中，该碱可作为缓冲溶液的一种成分存在。这里描述了合适的碱及相应的交联反应。
[0103]选择提供在多官能化合物上的亲电基团必须使其可能与特定的亲核基团反应。因此，当X反应性基团是氨基时，选择Y基团使其与氨基反应。类似地，当X反应性基团是巯基部分时，相应的亲电基团是巯基反应性基团，等等。通常，适合作为Y的亲电基团的例子包括，但不限于：-CO-Cl、-(CO)-O-(CO)-R(其中R是烷基)、-CH＝CH-CH＝O与-CH＝CH-C(CH3)＝O、卤素、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-SO2CH＝CH2、-O(CO)-C＝CH2、-O(CO)-C(CH3)＝CH2、-S-S-(C5H4N)、-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2、-CH＝CH-C＝NH、-COOH、-(CO)O-N(COCH2)2、-CHO、-(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH，及-N(COCH)2。
[0104]当X为氨基时(尽管通常不必需是伯胺)，存在于Y上的亲电基团是胺反应性基团。经由举例而非限制，典型的胺反应性基团包括下列基团或其原子团：(1)羧酸酯类，包括环状酯及“活化的”酯；(2)酰基氯基团(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R，其中R为烷基)；(4)酮和醛，包括α，β-不饱和醛及酮，例如：-CH＝CH-CH＝O与-CH＝CH-C(CH3)＝O；(5)卤素基团；(6)异氰酸酯基团(-N＝C＝O)；(7)硫代异氰酸酯基团(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(如：用常规活化剂如羰基二咪唑或磺酰氯活化)；及(10)烯烃，包括共轭烯烃，例如乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)及类似官能团，包括丙烯酸酯(-O(CO)-C＝CH2)、甲基丙烯酸酯(-O(CO)-C(CH3)＝CH2)、丙烯酸乙酯(-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2)，及乙烯亚氨基(-CH＝CH-C＝NH)。
[0105]在一个实施方案中，胺反应性基团含有易受伯胺或仲胺的亲核攻击的亲电反应的羰基，例如：上述的羧酸酯和醛，以及羧基(-COOH)。
[0106]因为羧酸基团本身不易与亲核的胺反应，因此含有羧酸基团的成分必须被活化以使其可与胺反应。活化可通过许多方法完成，但常常包括在脱水剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或二环己基脲(DHU)的存在下与合适的含羟基的化合物反应。例如，在DCC存在下，羧酸可与烷氧基取代的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺反应分别生成反应性亲电基团N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-羟基硫代琥珀酰亚胺酯。羧酸也可通过与酰卤例如酰氯(如：乙酰氯)的反应被活化以提供可反应的酸酐基团。在另一例子中，使用能够进行交换反应的如：亚硫酰氯或酰氯可转化羧酸为酰基氯基团。用于进行这样的活化反应的专门试剂和步骤是本领域普通技术人员已知的，并在有关原文和文献中描述。
[0107]相应地，在一个实施方案中，胺反应性基团选自琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH2)2)、硫代琥珀酰亚胺基酯((-O(CO)-N(COCH2)2-S(O)2OH)、马来酰亚氨基(-N(COCH)2)、环氧、异氰酸根、硫代异氰酸根，及乙烯磺酰基。
[0108]类似地，当X为巯基时，存在于Y上的亲电基团是与巯基部分反应的基团。这样的反应性基团包括那些与巯基反应后形成硫代酸酯键的，如Wallace等人在WO 00/62827中所描述。如在其中详细说明的，巯基反应性基团包括，但不限于，混合酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚及五氟苯酚的酯衍生物；取代羟胺的酯，包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基硫代琥珀酰亚胺酯，及N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑酯；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰基氯；烯酮；及异氰酸酯。伴随这些巯基反应性基团，辅助试剂也可用于促使键形成，如：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺可被用于促使巯基连接至含羧基的基团上。
[0109]除形成硫代酸酯键的巯基反应性基团外，其他各种巯基反应性官能团可用于形成其他类型的键。例如，含有甲基亚氨基酯衍生物的化合物与巯基形成亚氨基-硫代酸酯键。另外，巯基反应性基团可用于与巯基形成二硫键；这样的基团一般具有-S-S-Ar的结构，其中Ar为取代的或未取代的含氮芳香杂环部分或被吸电子的部分取代的非杂环的芳香基团，这样的Ar可以是，例如：4-吡啶基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等。在这些例子中，辅助试剂，即：温和的氧化剂如过氧化氢可用于促使二硫键的形成。
[0110]还有另一类巯基反应性基团与巯基形成硫代酸酯键。这样的基团包括，尤其是：马来酰亚氨基、取代的马来酰亚氨基、卤烷基、环氧、亚氨基及氮丙啶基，以及烯烃(包括共轭烯烃)如：乙烯磺酰基、乙烯亚氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，及α，β-不饱和醛和酮。
[0111]当X为-OH时，在其他成分上的亲电官能团必定与羟基反应。该羟基可如上关于羧酸基团所述的那样被活化，或其可直接在碱存在下与有足够反应性的亲电基团，如：环氧基团、氮丙啶基团、酰卤、酸酐等进行反应。
[0112]当X为有机金属亲核基团如格利雅官能团或烷基锂基团时，与其反应的合适的亲电官能团是含羰基的官能团，包括，例如酮与醛。
[0113]还应该理解根据所选择的反应对象和/或反应条件，某些官能团可充当亲核或亲电基团。例如，在颇强碱存在下，羧酸基团可充当亲核基团，但一般其充当亲电基团，允许在羰基碳上进行亲核攻击，并伴随羟基被进入的亲核基团所取代。
[0114]这些，以及其他实施方案被在下文举例说明，其中在多官能化合物上的特定亲核反应性基团与特定亲电反应性基团共价结合后形成基质中的共价键，仅通过举例，包括下列：
表1
  典型的亲核基团(X) 典型的亲电基团(Y) 生成的键
-NH2   -O-(CO)-O-N(COCH2)2琥珀酰亚胺基碳酸酯端 -NH-(CO)-O-
  -SH   -O-(CO)-O-N(COCH2)2   -S-(CO)-O-
  -OH   -O-(CO)-O-N(COCH2)2   -O-(CO)-
-NH2   -O(CO)-CH＝CH2丙烯酸酯端 -NH-CH2CH2-(CO)-O-
  -SH   -O-(CO)-CH＝CH2   -S-CH2CH2-(CO)-O-
  -OH   -O-(CO)-CH＝CH2   -O-CH2CH2-(CO)-O-
-NH2   -O(CO)-(CH2)3-CO2-N(COCH2)2琥珀酰亚胺基戊二酸酯端 -NH-(CO)-(CH2)3-(CO)-O-
  -SH   -O(CO)-(CH2)3-CO2-N(COCH2)2   -S-(CO)-(CH2)3-(CO)-O-
  -OH   -O(CO)-(CH2)3-CO2-N(COCH2)2   -O-(CO)-(CH2)3-(CO)-O-
-NH2   -O-CH2-CO2-N(COCH2)2琥珀酰亚胺基乙酸酯端 -NH-(CO)-CH2-O--
  -SH   -O-CH2-CO2-N(COCH2)2   -S-(CO)-CH2-O--
  -OH   -O-CH2-CO2-N(COCH2)2   -O-(CO)-CH2-O--
-NH2   -O-NH(CO)-(CH2)2-CO2-N(COCH2)2琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺端 -NH-(CO)-(CH2)2-(CO)-NH-O-
[0115]该均匀的干燥粉末可被压缩模制成薄层或膜，其可被接着使用伽马或电子束照射进行灭菌。得到的干燥的膜或层可被切成理想的尺寸或被切成较小尺寸的微粒。
2.连接基团
[0116]该反应性基团可直接与核连接，或它们可间接地通过连接基团连接，较长的连接基团也被称为“增链剂”。在上文显示的式(I)和(II)中，可选的连接基团用L1和L2表示，其中当p和q等于1时存在该连接基团。
[0117]合适的连接基团为本领域技术人员所熟知。参见，例如：Rhee等人的WO 97/22371。连接基团可用于消除空间位阻问题(其有时可能与分子间直接的键形成有关)。连接基团还可用于将若干多官能的化合物连接在一起以得到较大的分子。在一个实施方案中，连接基团可用于改变组合物在给药及凝胶形成后的降解性质。例如，连接基团可用于促进水解、阻碍水解，或为酶的降解提供部位。
[0118]提供可水解的部位的连接基团的例子包括，特别是：酯键；酸酐键，如那些通过与戊二酸酯和琥珀酸酯结合得到；原酸酯键；原碳酸酯键，如三亚甲基碳酸酯；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，如那些通过与乳酸和乙醇酸结合得到的；内酯基的键，如那些通过与己内酯、戊内酯、γ-丁内酯及对二烷酮结合得到的；及酰胺键，如在二聚的、低聚的，或聚(氨基酸)片段中的。不可降解的连接基团的例子包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲基化键。参见，例如：Coury等人的WO99/07417。酶可降解的键的例子包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可通过胶原酶降解；以及Gly-Pro-Lys，其可通过血纤维蛋白溶酶降解。
[0119]连接基团也可涉及增强或抑制各种反应性基团的反应性。例如，由于亲核性的降低，具有一个或两个碳数内的巯基的吸电子基团被期望降低其在偶合中的作用。碳碳双键和羰基将也有这样的效果。相反，邻近羰基的吸电子基团基(如：戊二酰-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应羰基)将提高羰基碳对于进入的亲核基团的反应性。作为对比，在反应性基团附近的空间上的大基团可用于降低反应性，并因此由于空间位阻而降低偶合率。
[0120]通过例子，特殊的连接基团及相应的化学式示于表2中：
表2
  连接基团   成分结构
-O-(CH2)x-   -O-(CH2)x-X-O-(CH2)x-Y
-S-(CH2)x-   -S-(CH2)x-X-S-(CH2)x-Y
-NH-(CH2)x-   -NH-(CH2)x-X-NH-(CH2)x-Y
-O-(CO)-NH-(CH2)x-   -O-(CO)-NH-(CH2)x-X-O-(CO)-NH-(CH2)x-Y
-NH-(CO)-O-(CH2)x-   -NH-(CO)-O-(CH2)x-X-NH-(CO)-O-(CH2)x-Y
-O-(CO)-(CH2)x-   -O-(CO)-(CH2)x-X-O-(CO)-(CH2)x-Y
-(CO)-O-(CH2)x-   -(CO)-O-(CH2)n-X-(CO)-O-(CH2)n-Y
-O-(CO)-O-(CH2)x-   -O-(CO)-O-(CH2)x-X-O-(CO)-O-(CH2)x-Y
-O-(CO)-CHR2-   -O-(CO)-CHR2-X-O-(CO)-CHR2-Y
-O-R3-(CO)-NH-   -O-R3-(CO)-NH-X-O-R3-(CO)-NH-Y
[0121]在表2中，x一般在1至约10的范围内；R2一般为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，且最优选低级烷基；R3为亚烃基、含杂原子的亚烃基、取代的亚烃基或取代的含杂原子的亚烃基)典型地为亚烷基或亚芳基(此外，可选取代的和/或含杂原子的)，优选低级亚烷基(如：亚甲基、乙烯、正丙烯、正丁烯等)，亚苯基，或酰氨亚烷基(如：-(CO)-NH-CH2)。
[0122]其他被认为是关于连接基团的一般原则如下。如果使用较高分子量的多官能化合物，它将优选地具有如上所述的可生物降解的键，以使在吸收入身体的过程中不产生大于20,000mol.wt.的片段。此外，为提高水中的混溶性和/或溶解性，可期望引入足够的电荷或亲水性。使用已知的化学合成可容易地引入亲水基团，只要它们不引起不需要的溶胀或抗压强度的不期望的下降。特别是，聚烷氧基片段可削弱凝胶强度。
3.核
[0123]各成分的“核”包括结合了反应性基团的分子结构。分子的核可以是聚合物，其包括合成的聚合物与天然存在的聚合物。该聚合物可以是亲水的、疏水的，或两亲的。该分子的核也可为一种低分子量成分，如：C2-14的烃基或含杂原子的C2-14的烃基。该含杂原子的C2-14的烃基可具有选自N、O和S的1或2个杂原子。在一个优选实施方案中，该分子的核为合成的亲水聚合物。
A.亲水聚合物
[0124]如用于此处的术语“亲水聚合物”指的是具有平均分子量的聚合物并且组合物是天然致使的，或被选择以致使该聚合物作为整体“亲水的”。优选的聚合物是高纯的或被纯化至高纯态以使该聚合物是或被处理成药用纯度。大多数亲水聚合物可通过结合足够数目的氧(或稍少的氮)原子，使其能够在水溶液中形成氢键而被致使水溶。
[0125]合成的亲水聚合物可为均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物，或接枝共聚物。此外，该聚合物可为线性的或支化的，且如果是支化的，可为最低程度至高度支化的、树枝状的、超支化的，或星形聚合物。该聚合物可包括可生物降解的片段和嵌段，如在嵌段共聚物中，嵌段可以分布在该聚合物分子结构的各处或作为一个单独的嵌段存在。可生物降解的片段是降解以至断裂了共价键的那些。典型地，可生物降解的片段是在水存在下水解和/或在原位被酶裂解的片段。可生物降解的片段可包括小分子片段，如：酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、磷酸酯键等。较大的可生物降解的“嵌段”通常将包括被结合在亲水聚合物中的低聚的或聚合的片段。低聚的和聚合的可生物降解的片段包括，例如：聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段等。
[0126]在此处有用的合成的亲水聚合物包括，但不限于：聚烯化氧，特别是聚乙二醇(PEG)和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多羟基化合物如丙三醇、聚甘油(PG)及特别高度支化的聚甘油、丙二醇；聚氧化烯取代的二醇，及聚氧化烯取代的多羟基化合物如单、双及三聚氧乙基化丙三醇、单和双聚氧乙基化丙二醇及单和双聚氧乙基化1，3-丙二醇；聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖；聚丙烯酸及其类似物和共聚物，例如：聚丙烯酸本身、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯及上述任何共聚物，和/或另外的丙烯酸酯种类如：氨乙基丙烯酸酯和单-2-丙烯氧基乙基琥珀酸酯；聚马来酸；聚丙烯酰胺类例如聚丙烯酰胺本身、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚(N-异丙基丙烯酰胺)，及其共聚物；聚烯醇例如聚乙烯醇及其共聚物；聚(N-乙烯基内酰胺)例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚唑啉，包括聚甲基唑啉和聚乙基唑啉；及聚乙烯胺；以及上述任何共聚物。如本领域技术人员所应理解的，必须强调的是上述列出的聚合物不是穷尽的，且可使用多种其他合成的亲水聚合物。
[0127]本领域普通技术人员应该理解合成的聚合物例如聚乙二醇无法被实际制备成具有精确的分子量，且如本领域中通常所使用，此处所用的术语“分子量”指的是在任何给定的例子中的大量分子的重量平均分子量。因此，PEG 2,000的样品可含有聚合物分子统计学上的混合物，该聚合物分子按重量计为从例如1,500至2,500道尔顿的范围，并具有从接近超过范围的略有差异的某一分子。分子量范围的说明表明平均分子量可为所说明的极限值之间的任何值，且可包括超过那些极限值的分子。因此，约800至约20,000的分子量范围表明平均分子量至少约800，按次序排列至约20kDa。
[0128]其他合适的合成的亲水聚合物包括化学合成的多肽，特别是已被合成为结合含有伯氨基的氨基酸(例如赖氨酸)和/或含有硫醇基的氨基酸(例如半胱氨酸)的聚亲核的多肽。聚赖氨酸，一种合成生成的赖氨酸(145MW)氨基酸的聚合物是特别优选的。聚赖氨酸已被制成具有任何从6至约4,000的伯氨基团，相应的分子量在约870至约580,000。用于本发明的聚赖氨酸优选地具有从1,000至约300,000的范围内的分子量，更优选在约5,000至约100,000的范围内，且最优选地在约8,000至约15,000的范围内。不同分子量的聚赖氨酸可从PeninsulaLaboratories，Inc.(贝尔蒙特，加利福尼亚州)商购获得。
[0129]如上面指出的，尽管许多不同的合成的亲水聚合物可用于本组合物中，但优选的合成的亲水聚合物是PEG和PG，特别是高度支化的PG。因为PEG不具有毒性、抗原性及免疫原性(即：是生物相容的)，因此不同形式的PEG被广泛用于生物活性分子的修饰，可被配制以使其具有广泛的溶解度，并一般不干扰酶活性和/或肽的构象。针对某些应用的特别优选的合成的亲水聚合物是具有在约100至约100,000的范围内的分子量的PEG，但对于高度支化的PEG，分子量上至1,000,000或更高的更高分子量的聚合物可被使用，只要结合可生物降解的部位确保所有的降解产物将具有少于约30,000的分子量。然而，对于大部分PEG，优选的分子量为约1,000至约20,000，更优选地在约7,500至约20,000的范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的分子量。
[0130]天然存在的亲水聚合物包括，但不限于：蛋白质类例如胶原、纤维结合素、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原、血纤维蛋白及凝血酶，其中胶原是特别优选的；羧化多糖如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，特别是氨基葡聚糖，如：透明质酸、甲壳质、硫酸软骨素A、B或C、硫酸角蛋白、硫酸角质及肝素；以及活化的多糖如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原与氨基葡聚糖是优选的用于此处的天然存在的亲水聚合物。
[0131]此处使用的术语“胶原”指的是各种形式的胶原，包括那些已被处理或被修饰的。因此，来自任何来源的胶原可用于本发明的组合物中；例如，胶原可从人类或其他哺乳动物源如牛或猪的真皮以及人类胎盘中萃取和纯化，或可通过重组或其他方法生成。从牛皮中制备纯化的、基本非抗原性的溶液形式的胶原为本领域技术人员所熟知。例如，Palefsky等人的美国专利第5,428,022号公开了萃取和纯化来自人类胎盘的胶原的方法，以及Berg的美国专利第5,667,839号公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中生成重组的人类胶原的方法。Olsen等人的美国专利第6,413,742号、Olsen等人的美国专利第6,428,978号及Berg等人的美国专利第6,653,450号中描述了在酵母及其他细胞系中的非转基因的、重组的胶原表达。
[0132]任何类型的胶原，包括，但不限于：I、II、III、IV型或它们的任意组合，可被用于本发明的组合物中，尽管I型通常是优选的。可使用非端肽或含端肽的胶原；然而，当使用来自一种来源的胶原，如牛的胶原时，非端肽的胶原通常是优选的，因为与含端肽的胶原相比，其降低了免疫原性。
[0133]尽管可使用预先交联的胶原，但未被例如热、辐射或化学交联剂的方法预先交联的胶原是优选用于本发明的。
[0134]用于本发明的胶原通常(尽管不是必需的)在含水的悬浮液中的浓度在约20mg/ml至约120mg/ml之间，优选地在约30mg/ml至约90mg/ml之间。尽管未受损的胶原是优选的，但变性的胶原，通常被认为是明胶，也可被使用。明胶具有比胶原降解更快的优点。
[0135]在本发明的组合物中，尽管也可使用原纤胶原，但非原纤胶原一般是优选使用的。术语“非原纤胶原”指的是基本上非原纤的形式的任何修饰的或未修饰的胶原材料，即：分子胶原，其不是牢固地与其他胶原分子连接以致形成纤维。典型地，非原纤胶原溶液比原纤胶原溶液更透明。天然形式为是非胶原的(或微纤维的)胶原类型包括IV、VI和VII型。
[0136]在中性pH值非原纤形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰化的胶原和甲基化的胶原，两者都能根据Miyata等人在美国专利第4,164,559号中描述的方法制备。甲基化的胶原，其含有反应性胺基，是本发明组合物中优选的含亲核体的成分。在另一方面，甲基化的胶原是在本发明的形成基质的反应中的第一种和第二种成分之外存在的一种成分。甲基化的胶原被描述于，例如Rhee等人的美国专利第5,614,587号中。
[0137]用于本发明的组合物中的胶原可从原纤形式开始，接着可通过加入一种或多种纤维分解剂致使成为非原纤的。如上所述，该纤维分解剂必须足量存在以致使该胶原在pH值为7时基本为非原纤的。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于：各种生物相容的醇、氨基酸、无机盐以及碳水化合物，其中生物相容的醇是特别优选的。优选的生物相容的醇包括丙三醇和丙二醇。非生物相容的醇，例如乙醇、甲醇及异丙醇，由于对接受它们的患者的身体的可能的有害作用，因此不是优选用于本发明的。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管碳水化合物，例如各种糖类包括蔗糖，可用于本发明的实践中，但它们不像其他类型的纤维分解剂那样优选，因为它们可能在体内具有细胞毒效应。
[0138]原纤胶原较少优选用于本发明的组合物中；然而，如Rhee等人在美国专利第5,614,587号中公开的，原纤胶原，或非原纤与原纤胶原的混合物，可优选地用于粘合剂组合物中，意在长期存留体内。
B.疏水聚合物
[0139]这些成分的核也可包括疏水聚合物，包括低分子量多官能的种类；尽管对于大部分用途来说，亲水聚合物是优选的。通常，此处的“亲水聚合物”含有相对小的比例的氧和/或氮原子。用于本发明的优选的疏水聚合物通常具有不长于约14个碳的碳链。具有基本上长于14个碳的碳链的聚合物一般在水溶液中具有非常弱的溶解度，象这样，当与含有多个亲核基团的合成的聚合物的水溶液混合时，具有非常长的反应时间。因此，短链低聚物可避免在反应期间与溶解度有关的问题。聚乳酸和聚乙醇酸是两种特别合适的疏水聚合物的例子。
C.两亲聚合物
[0140]通常，两亲聚合物具有一个亲水部分和一个疏水(或亲脂的)部分。该亲水部分可在核的一个末端且疏水部分在相反的末端，或亲水和疏水部分可无规则的分布(无规共聚物)或以顺序的形式分布或接枝(嵌段共聚物)以形成该成分的两亲聚合物的核。该亲水和疏水部分可包括上述任何亲水和疏水的聚合物。
[0141]另外，该两亲聚合物的核可为已被疏水部分修饰的亲水聚合物(如：烷基化的PEG或被一条或多条脂肪链修饰的亲水聚合物)，或为已被亲水部分修饰的疏水聚合物(如：“PEG化的”磷脂如聚乙二醇化的磷脂)。
D.低分子量的成分
[0142]如以上表明的，该成分的分子的核也可为低分子量的化合物，此处定义为C2-14的烃基或含杂原子的C2-14的烃基，其含有1-2个选自N、O、S及其组合的杂原子。这样的分子的核可被任何此处描述的反应性基团取代。
[0143]烷类是合适的C2-14的烃基分子的核。用于被亲核的伯氨基团和Y亲电基团取代的典型的烷类，包括：多乙烯多胺(H2N-CH2CH2-Y)、四亚甲基胺(H2N-(CH4)-Y)、五亚甲基胺(H2N-(CH5)-Y)，以及六亚甲基胺(H2N-(CH6)-Y)。
[0144]低分子量的二醇和多羟基化合物也是合适的C2-14的烃基且包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇，以及双甘油。多酸也是合适的C2-14的烃基，且包括三羟甲基丙烷基的三羧酸、二(三羟甲基丙烷)基的三羧酸、庚二酸、辛二酸(辛二酸)，以及十六碳二酸(它普酸)。
[0145]低分子量的二亲电体与多亲电体是合适的含杂原子的C2 -14的烃基分子核。这些包括，例如：二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)、双(硫代琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)、二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、双(2-琥珀酰亚氨氧羰基氧)乙基砜(BSOCOES)，及3，3′-二硫代双(硫代琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSSP)，及它们的类似物和衍生物。包括多个丙烯酸酯部分的低分子量材料在本发明的一部分中被给出。包括多个硫醇基的低分子量物质在本发明的另一部分中被给出。
4.制备
[0146]这些成分易于合成为含有亲水的、疏水的或两亲的聚合物的核或低分子量的核，并被理想的官能团，即：亲核或亲电基团官能化，使其能够交联。例如，具有聚乙二醇(PEG)核的第一种和第二种成分的制备在下文及实施例中讨论；然而，应该理解接着的讨论是为了举例说明且类似的技术可用于其他聚合物中。
[0147]关于PEG，首先，各种官能化的PEGs已被有效地用在例如蛋白质修饰(参见Abuchowski等人，Enzymes as Drugs，John Wiley& Sons：New York，N.Y.(1981)pp.367-383；及Dreborg等人(1990)Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst. 6：315)、肽化学(参见Mutter等人，The Peptides，Academic：New York，N.Y.2：285-332；及Zalipsky等人(1987)Int.J.Peptide Protein Res. 30：740)，以及聚合药物的合成(参见Zalipsky等人(1983)Eur.Polym.J. 19：1177；和Ouchi等人(1987)J.Macromol.Sci.Chem. A24：1011)等领域中。
[0148]PEG的官能化形式，包括多官能化的PEG，是市售可得的，且也易于用已知的方法制备。例如，参加《Poly(ethylene Glycol)Chemistry(聚乙二醇化学)》的第22章：“Biotechnical and BiomedicalApplications(生物技术和生物医学的应用)”，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)。
[0149]PEG的多官能化形式具有特别的意义并包括：PEG琥珀酰亚胺基戊二酸酯、PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯、琥珀酰亚胺基丁酸酯、PEG琥珀酰亚胺基乙酸酯、PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰胺、PEG琥珀酰亚胺基碳酸酯、PEG丙醛、PEG缩水甘油醚、PEG-异氰酸酯，以及PEG-乙烯砜。PEG的许多这样的形式被描述于美国专利第5,328,955与6,534,591号中，都出自Rhee等人。类似地，各种形式的多氨基PEG可以从下述来源商购获得，例如PEG Shop(南韩SunBio的一个分部(www.sunbio.com))、Nippon Oil and Fats(Yebisu Garden PlaceTower，20-3 Ebisu 4-chome，Shibuya-ku，东京)、NektarTherapeutics(圣卡洛斯，加利福尼亚州，早期的ShearwaterPolymers，汉斯维尔，阿拉巴马州)以及以Jeffamine聚氧亚烷基胺的名称从Huntsman′s Performance Chemicals Group(休斯顿，德克萨斯州)商购获得。用于本发明的多氨基PEG包括Jeffamine的双胺类(″D″系列)和三胺类(″T″系列)，其每个分子含有两个和三个伯氨基团。类似的聚巯基PEG也可从Nektar Therapeutics买到，如：以季戊四醇聚乙二醇醚四巯基(分子量10,000)的形式。
[0150]与琥珀酰亚胺基团反应以转化末端羟基为有反应性的酯是制备具有适合与亲核基团例如伯胺、硫醇基及羟基反应的亲电基团的核的一种技术。其他转化羟基的试剂包括羰基二咪唑和磺酰氯；然而，如此处讨论的，各种亲电基团可被有益地用于与相应亲核基团反应。这样的亲电基团的例子包括酰基氯基团、酸酐、酮、醛、异氰酸根、硫代异氰酸根、环氧化物，以及烯烃，包括共轭烯烃，例如乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)及类似官能团。
III.组合物
[0151]本发明的成分可被包括在药用组合物中。药学上可接受的载体也可被包括其中。
[0152]为提高基质强度，一般理想的可向组合物中加入“拉伸强度增强剂”。这样的拉伸强度增强剂优选地包括微米大小，优选直径5至40微米且长度20至5000微米的高拉伸强度纤维，通常具有远高于37℃的玻璃转化温度。
[0153]适合同本发明的多官能化合物使用的合适的拉伸强度增强剂包括，尤其是：胶原纤维、合成的聚合物纤维，以及其他有机拉伸强度增强剂及无机拉伸强度增强剂。该合成的聚合物纤维可为可降解或不可降解的。在一优选实施方案中，该合成的聚合纤维是可降解的。这些可降解的聚合物纤维可包括：聚酯、聚酰胺、聚原酸酯、聚酐、聚膦嗪、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯和聚二烷酮及其共聚物和掺合物。特别有用的拉伸强度增强剂是Vicryl(90∶10的乙交酯和丙交酯的共聚物)。拉伸强度增强剂的用途，众所周知的是较宽范畴的“填充剂”的部分。例如，硅橡胶纯胶料，当与过氧化物交联时，是具有仅约34N/cm2的数量级的拉伸强度的弱凝胶。当合适地与补强填充剂化合时，这些纯橡胶的拉伸强度可提高50倍之多。Lichtenwalner等人，Eds.，Encyclopedia of Polymer Science and Technology(聚合物科学与技术百科全书)，Vol.12，p.535，John Wiley，纽约，1970。合适的拉伸强度增强剂是那些具有固有高拉伸强度且也可与三维基质通过共价键或非共价键相互作用的。为了提供拉伸支持，拉伸强度增强剂应与基质或机械地或共价地结合。聚乙醇酸交酯可再吸收的缝合的拉伸强度是约89,000N/cm2；胶原纤维的拉伸强度是5000-10,000N/cm2(Tsuruta与Hayashi，Eds.，Biomedical Applications of PolymericMaterials(聚合材料的生物医学应用)，CRC Press，Boca Raton，Fla.，1993)。
[0154]这些成分也可被制备为含有不同显象剂例如碘、水溶性的碘衍生物，或硫酸钡，或氟，以帮助在给药后分别经由X射线或19F-MRI显像该组合物。
[0155]对于如下文讨论的在组织粘连中的应用，在多官能化合物中掺入例如清蛋白、血纤维蛋白或血纤蛋白原等蛋白质以促进细胞粘连是合乎需要的。
[0156]此外，水胶体例如羧甲基纤维素的引入可促进组织粘连和/或溶胀性。
[0157]该可交联组合物可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团的，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的氨基酸的氨基酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0158]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0159]在一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是赖氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0160]在另一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是半胱氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0161]该可交联组合物也可包括一种可交联组合物，其包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的氨基酸的氨基酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且第一种及第二种可交联成分均是生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0162]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0163]在一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是赖氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0164]在另一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是半胱氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，且所有m是相等的。
[0165]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的氨基酸的氨基酸残基，第二种成分包括多官能的活化的聚乙二醇，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0166]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，该多官能活化的聚乙二醇为四官能活化的聚乙二醇，且该多官能活化的聚乙二醇为星形支化的聚乙二醇。
[0167]在一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是赖氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且该多官能活化的聚乙二醇为四官能活化的聚乙二醇或该多官能活化的聚乙二醇为星形支化的聚乙二醇。
[0168]在另一优选实施方案中，所选的氨基酸残基是半胱氨酸。在这个实施方案中，下述任一项为优选：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且该多官能活化的聚乙二醇为四官能活化的聚乙二醇或该多官能活化的聚乙二醇为星形支化的聚乙二醇。
[0169]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两个或多个选自赖氨酸和半胱氨酸的氨基酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0170]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，第一种成分由3个赖氨酸残基组成，且第一种成分由3个半胱氨酸残基组成。
[0171]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两个或多个赖氨酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0172]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个赖氨酸残基组成。
[0173]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分由赖氨酸残基组成，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0174]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个赖氨酸残基组成。
[0175]本发明的另一方面涉及可交联组合物，其包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两个或多个半胱氨酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0176]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个半胱氨酸残基组成。
[0177]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，其中第一种成分由半胱氨酸残基组成，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0178]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，该亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个半胱氨酸残基组成。
[0179]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两个或多个选自赖氨酸和半胱氨酸的氨基酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0180]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，所有n是相等的，所有m是相等的，第一种成分由3个赖氨酸残基组成，且第一种成分由3个半胱氨酸残基组成。
[0181]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两个或多个赖氨酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0182]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个赖氨酸残基组成。
[0183]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分由赖氨酸残基组成，第二种成分包括聚乙二醇部分，亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0184]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个赖氨酸残基组成。
[0185]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分包括两个或多个半胱氨酸残基，第二种成分包括聚乙二醇部分，亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0186]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个半胱氨酸残基组成。
[0187]该可交联组合物也可包括：(a)第一种可交联成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及(b)第二种可交联成分，其具有能与m个亲核基团反应以形成共价键的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥5，第一种成分由半胱氨酸残基组成，第二种成分包括聚乙二醇部分，亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且第一种及第二种可交联成分均为生物相容的、合成的及非免疫原性的，并且该组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
[0188]以下任一项为上文刚描述的可交联组合物的优选实施方案：m＞3，m＝3，m＝4，n＝4，所有n是相等的，所有m是相等的，且第一种成分由3个半胱氨酸残基组成。
IV.给药及三维基质的形成
[0189]本发明也涉及在原位治疗的组合物的配制方法。该方法包括在反应性基团间反应的延迟活化/触发/引发，并产生具有均匀一致的强度的治疗组合物。
[0190]该组合物可在若干成分在含水环境中相互反应形成三维基质前、期间或之后进行给药。某些用途，在下文被更加详细讨论的，例如组织增大中，可能要求基质在给药前形成，而其他应用，例如组织粘连，需要该组合物在相互反应已达到“平衡”前进行给药。此处定义的作为相互反应已达到平衡的点是该组合物的触感不再发粘或胶粘的点。
[0191]本发明的组合物一般以这样的方式被递送至给药部位：化合物的单独的反应性基团在给药部位首先被暴露至含水环境或直接在给药前被暴露至含水环境。因此，该组合物优选地通过使用一种装置被递送至给药部位，该装置允许该组合物在干燥环境中被递送，在此环境中该化合物基本无反应性。
[0192]在本发明的一个实施方案中，三维基质通过以下步骤形成：(a)提供本发明的组合物；并(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以有效地相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并(c)使得形成三维基质。典型地，该基质通过例如聚合作用形成而不需要任何外部能量的输入。
[0193]该组合物的第一种及第二种成分一般以混合物中亲核基团的数目约等于混合物中亲电基团的数目的量混合。如用于本文的，术语“约”指的是2∶1至1∶2的亲核基团的摩尔数与亲电基团的摩尔数的比率。亲核基团与亲电基团的1∶1的摩尔比率通常是优选的。
[0194]第一种及第二种成分被掺合在一起以形成均匀的干燥粉末。该粉末被接着与具有在约1.0至5.5的范围内的pH值的缓冲溶液混合形成均相的酸性水溶液，且该溶液被接着与具有约6.0至11.0的范围内的pH值的缓冲溶液混合。例如，0.375g的干燥粉末可与0.75g的酸缓冲液混合，在混合后，得到均相溶液，其中，该溶液与1.1g的碱性缓冲液混合，得到反应混合物，其基本上立即形成三维基质。
1.缓冲液
[0195]该缓冲溶液是含水的并可以是任何药学上可接受的碱性或酸性组合物。使用的术语“缓冲液”在广义上指的是酸性或碱性水溶液，其中在本发明的组合物中，该溶液可以或可不具有提供缓冲效应(即：在加入酸或碱后抵抗pH值的改变)的功能。
[0196]酸性缓冲溶液具有在约1.0至5.5的范围内的pH值，通过举例说明的方式而非限制，其包括：柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸、AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-二羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、乙酸、乳酸，及其组合的溶液。在一优选实施方案中，该酸性的缓冲溶液为柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸，及其组合的溶液。
[0197]不考虑精确的酸化剂，该酸性的缓冲溶液优选地具有阻滞在第一种成分上的亲核基团的反应性的这样的pH值。例如，pH值2.1通常足以阻滞硫醇基的亲核性。当第一种成分含有胺基作为亲核基团时，稍低的pH值一般是优选的。通常，该酸性的缓冲液是一种酸性溶液，当与作为第一种成分的一部分而存在的亲核基团相接触时，将致使那些亲核基团相对不亲核。
[0198]典型的酸性缓冲液是盐酸溶液，具有约6.3mM的浓度和2.1至2.3的范围内的pH值。该缓冲液可通过混合浓盐酸与水进行制备，即：通过用水稀释浓盐酸。类似地，该缓冲液A也可方便地通过稀释1.23g的浓盐酸至体积为2升进行制备，或稀释1.84g的浓盐酸至体积为3升，或稀释2.45g的浓盐酸至体积为4升，或稀释3.07g的浓盐酸至体积为5升，或稀释3.68g的浓盐酸至体积为6升。为安全起见，优选将浓酸加入水中。
[0199]碱性缓冲溶液具有在约6.0至11.0的范围内的pH值，通过举例说明的方式而非限制，其包括：谷氨酸盐、乙酸盐、碳酸盐及碳酸盐类(如：碳酸钠、一水碳酸钠及碳酸氢钠)、硼酸盐、磷酸盐及磷酸盐类(如：一水磷酸二氢钠与磷酸氢二钠)，及其组合的溶液。在一优选实施方案中，该碱性缓冲溶液为碳酸盐、磷酸盐，及其组合的溶液。
[0200]通常，该碱性缓冲溶液当被加至第一种及第二种成分与酸缓冲液的均相溶液中时，它中和了酸性缓冲液的效应，以使第一种成分的亲核基团重获它们的亲核特征(已被酸性缓冲液的作用掩蔽)，从而使得该亲核基团与第二种成分的亲电基团相互反应。
[0201]典型的碱性缓冲液是碳酸盐和磷酸盐的水溶液。这种缓冲液可通过混合碱溶液和盐溶液制备。该盐溶液可通过混合34.7g的一水磷酸二氢钠、49.3g的一水碳酸钠及足量的水以提供体积为2升的溶液来制备。类似地，6升的溶液可通过混合104.0g的一水磷酸二氢钠、147.94g的一水碳酸钠及足量的水以提供体积为6升的溶液来制备。该碱性缓冲液可通过混合7.2g氢氧化钠与180.0g水进行制备。该碱性缓冲液一般是通过向盐溶液中加入需要的碱溶液进行制备，最终提供具有理想的pH值，如：9.65至9.75的pH值的混合物。
[0202]一般而言，在碱性缓冲液中存在的碱类应有足够的碱性以中和酸性缓冲液提供的酸度，但其自身不应亲核以致和第二种成分的亲电基团大量反应。因为这个原因，相对地“软”碱例如碳酸盐和磷酸盐在本发明的这个实施方案中是优选的。
[0203]为说明本发明的三维基质的制备，人们可将第一种成分(如：具有4个亲核硫醇基的聚乙二醇核，例如从Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)可买到的季戊四醇四(巯乙基聚氧乙烯醚)(″HS-PEG″)和第二种成分(具有4个亲电的N-羟基琥珀酰亚胺基的聚乙二醇核，例如：季戊四醇四[1-(1’-氧代-5-琥珀酰亚胺基戊酸酯)-2-聚氧乙烯醚](″NHS-PEG，″10,000MW，可从Aldrich ChemicalCo.购买)的混合物与第一种酸性缓冲液(如：酸溶液，例如稀释的盐酸溶液)进行混合以形成均相溶液。该均相溶液与第二种碱性缓冲液(如：碱性溶液，例如含有磷酸盐和碳酸盐的水溶液)混合，于是第一和第二种成分基本上立即相互反应以形成三维基质。
2.递送系统
A.多室装置
[0204]用于均匀的干燥粉末组合物及两种缓冲溶液的合适的递送系统可包括一种多室装置，其中一或多个室含有粉末且一或多个室含有提供含水环境的缓冲溶液，以便该组合物离开该室时被暴露于含水环境。许多适于递送多成分组织封闭剂/止血剂的装置是本领域熟知的，且也可用于本发明的实践中。另外，该组合物可使用任何类型的可控的挤出系统进行递送，或其可作为干燥粉末的形式用手递送，且在给药部位暴露于含水环境。
[0205]通过在单独的注射筒中分别装有三种成分(干燥粉末、酸性缓冲溶液及碱性缓冲溶液)中的每一种，该均匀的干燥粉末组合物及两种缓冲溶液可在无菌条件下方便地形成。例如，该组合物、第一种缓冲溶液及第二种缓冲溶液可被分别装在具有多个套筒、一个混合头及一出口孔的多室注射系统中。第一种缓冲溶液可被加至装有该组合物的套筒中以溶解该组合物并形成均相溶液，其接着被挤入混合头中。第二种缓冲溶液可被同时挤入混合头。最后，得到的组合物可接着通过表面上的出口孔被挤出。
[0206]例如，保存干燥粉末与碱性缓冲液的注射筒可为双重注射系统如Redl等人在美国专利4,359,049中描述的双套筒注射器的一部分。在这个实施方案中，酸缓冲液可被加至也保存了干燥粉末的注射筒中，以便产生均相溶液。换句话说，酸缓冲液可被加至(如：注入)保存干燥粉末的注射筒中，从而产生第一和第二种成分的均相溶液。该均相溶液可接着被挤入混合头，而碱性缓冲液被同时挤入混合头。在混合头中，该均相溶液和碱性缓冲液被混合在一起从而形成反应混合物。之后，该反应混合物被通过出口孔挤出且至表面上(如：组织)，在此处成膜，其可充当封闭剂或屏障等的功能。通过在混合头中混合该均相溶液和碱性缓冲液形成反应混合物，接着其立即开始形成三维基质。相应地，该反应混合物形成后，优选地非常迅速地将其从混合头中挤出到组织上以使三维基质在组织上形成并能够粘连在组织上。
[0207]本发明的多室注射系统的一个优选实施方案如图1所示。该装置包括三个注射器，两个注射器各自装有本发明两种缓冲液的一种，第三个注射器装有干燥粉末组合物1。两个装有溶液的注射器1被预先装配进注射器罩2中，注射器罩2具有传送孔封闭器3连接至装载部件2，以使得干燥粉末混合入正确的注射器中。注射器夹4与注射器的内芯连接，后者不需要与干燥粉末组合物混合。
[0208]混合两种反应流体的其他系统为本领域所熟知，包括描述于Holm等人的美国专利第6,454,786号；Delmotte等人的6,461,325号；Antanavich等人的5,585,007号；Capozzi等人的5,116,315号；Redl等人的4,631,055号；以及Delmotte的美国专利申请公布号2004/0068266中的系统。
B.加压递送装置
[0209]分配本发明的多成分组合物的其他递送系统可包括加压递送系统，其例子被描述于在2004年10月1日提出的题为“混合及分配多成分组合物的流体成分”的共同拥有的同时待审的美国专利申请顺序号10/957,493的申请。这样的加压递送装置可包括一个扩散表面，其具有一个延伸通过的出口，其位于多个入口的下游。而至少一个入口适合与加压载体流体源相通，多个入口中的每一个适合与不同的流体成分源相通。使用该装置，如前所述，该干燥粉末溶液被与第一种缓冲液预先混合以形成均相溶液，且该溶液被接着与第一种流体成分相通。第二种流体成分将与前述的第二种缓冲溶液相通。一旦该扩散表面从入口接收了流体成分，各自接收的流体成分被向前推至出口以通过加压载体流体混合和分配，通常，气体例如空气，来自载体流体入口。该扩散表面及入口可为混合喷嘴的部件。
[0210]一般而言，有两种类别的用于分配多成分组合物的反应成分的气体增强喷嘴——包括内部混合的那些与包括外部混合的那些。当扩散表面是喷嘴的一部分，该喷嘴可认为是内部混合的喷嘴。与其他内部混合的技术不同，本发明加压递送装置的内部混合喷嘴提供了一些特征，其各自起作用并共同消除堵塞。例如，扩散表面一般具有一种形状可以有效指引并保持各种接收到的流体成分在扩散表面上按不同流径向出口混合并通过出口分配。由于喷嘴中混合物的最小滞留时间，在混合物通过加压载体流体从喷嘴中压出之前，反应成分没有时间凝固并阻塞喷嘴。此外，该出口可与任何或全部载体流体入口对齐，其可存在于喷嘴中以增加流体成分混合的方式指引加压载体流体并以喷射样的方式排出混合物。因为扩散表面相对于入口的方向影响装置的性能，该扩散表面可根据入口被持久地连接或固定；然而，当该扩散表面可从入口拆卸时，该喷嘴可被拆卸以易于清洁和/或更换部件。例如，该扩散表面可以是可替换的和/或一次性的。然而，当本发明的加压递送装置具有可从入口拆卸的扩散表面时，该装置可被构造成允许成套部件按仅有的结构对齐扩散表面与入口以使该装置的性能最优。
[0211]图2和3说明了本发明喷嘴形式的加压递送装置的一个实例，其包括用于消除喷嘴阻塞有关问题的所有上述特征。根据此处参考的所有特征，其中相似的部分通过相似的数字参考，图2和图3不一定按比例绘制，且某些尺度可被放大以求清楚呈现。如图2中描绘的，喷嘴1包括具有槽形出口孔12的罩10，其穿过罩10的远端14的中心进行延伸。罩10被显示具有圆柱形的外表面16及其终止于开口20的内表面18，但其他的罩形状也适用于本发明的加压递送装置。如图3所示，在末端14的罩10的内表面18用来在其上接收流体成分。
[0212]本发明还以具有第一末端32和第二末端34的单一元件的形式提供了通常长圆柱形连接器30。多个入口腔36A、36B和36C横过由末端32和34确定的连接器的长度。如描绘的，连接器30与罩10分离。入口腔36A和36B在第二末端34各自与不同流体成分源相通，例如在一来源中与干燥粉末混合的第一种缓冲液及在另一来源中的第二种缓冲液(未示出)。类似地，在第二末端34，入口腔36C被提供与加压载气源(未示出)的流体连通。该载体流体入口腔36C确定了与经由流体成分入口腔36A和36B所确定的平面相垂直的平面。如图2和3中所描绘的，连接器30的第一末端32具有的尺度适于在其近端20形成罩10的内表面18的密封口。
[0213]在实施中，罩10被放置在连接器30的第一末端32上以使载体流体入口腔36C与出口孔12对齐。此外，多个不同流体成分源中的每个被提供与流体成分入口腔36A和36B的流体连通，且至少一种加压载气源被提供与载体流体入口36C的流体连通。
[0214]根据如上所述，罩10在远端14的内表面18用作适于接收其上流体成分扩散表面18。如图2中描绘的，扩散表面18显示了双重的轴对称性。虚线表明腔36A、36B和36C相对于扩散表面18的位置。类似地，在图2中，在连接器30中显示的阴影线分别表明自流体成分入口腔36A和36B出现的流体成分的单独流径，且通过扩散表面18一般在内部指向中央出口孔12。一旦流体成分到达出口孔12，来自载体流体腔36C的加压气体与流体成分混合并把混合物从出口孔12中压出。
[0215]在本发明的加压递送装置中，扩散表面18的不同部件之间的几何形状与空间关系代表加压递送装置的一个重要方面。例如：该加压递送装置可用于进行混合多种反应成分。典型地，用于混合反应成分的喷嘴具有外部混合类别的性质，因为先前已知的内部混合的设计倾向于阻塞。当反应成分在引入气流前被混合将导致阻塞。相反，本加压递送装置提供了在入口36A-36C及扩表面18之间的高压区域，其可用来混合反应流体，同时把混合物从孔12压出。
[0216]此外，扩散表面18位于入口36A-36C的下游并有效指引流体成分朝向出口，通过加压载体流体进行混合及分配；因此，该扩散表面18应呈现合适的形状以在最小化装置阻塞的差别时行使其期望的功能。例如，虽然描绘于图2和3中的扩散表面18位于具有平的外部圆形末端表面的圆柱形罩10中并包含位于中央的槽形孔12，但这样的几何形状不是必需的。
[0217]如图2和3中所描绘，该罩的外部表面平行于扩散表面。虽然该罩的外部表面的这样一种平行结构是优选的，但应该理解其仅为示例性且不必需本发明的加压递送系统。类似地，虽然图2和3描绘的罩都显示了轴对称性，但是这样的轴对称性仅是优选的而不是必需的。当本发明的罩是对称的，该对称可以是轴对称或镜面对称。期望扩散表面形状及喷嘴结构的变化可通过例行实验进行研究。关于入口，本发明的加压递送装置一般需要多个流体成分入口用于与相等的或较少数目的流体成分源相通。虽然可提供单个载体流体入口，但该加压递送装置一般提供多个载体流体入口。常常提供载体流体入口与单个载体流体源经由分流器或多支管相通，但在某些情况下使用多个载体流体源也是有益的。
[0218]此外，入口一般各自位于相应的腔的末端。在某些情况下，该腔可通过长圆柱形连接器30共同延伸，如图2中所描绘(36A-36C描绘该腔)。另外，这些腔可通过分离的导管延长。此外，导管和/或导管元件可被构造形成腔组件。例如，用于专门的手术或非手术应用的不同长度的多腔递送导管。特别是在腹腔镜检查的应用中，其可用于可弯曲的导管。该导管用来保持两种流体成分的分离并提供递送加压气体至扩散表面的途径。
[0219]另外的特征也用于增强本发明的加压递送装置的混合与递送性能。如上所述，两种或多种流体成分可分别穿过入口并在扩散表面上碰撞。典型地，这些成分第一次接近出口在扩散板上碰撞以减少装置中成分的滞留时间。许多方式中的任一种都可用于提供引导流体成分穿过入口并朝向出口的发动力。典型的发动力方式包括泵、压缩机、活塞等。
[0220]接着，由于扩散板将这些成分向出口12指引，且加压载体流体同时提供通过出口混合及排出这些成分的力量。因此，一或多种载体流体入口被定位以致高压区在成分入口与扩散表面之间产生，而相对的低压区从出口下游产生。用来捕获残留物的“死区”通常被避免了。因此，流体混合物被以喷射样方式强制通过出口，因此降低了任何可能的或实际的阻塞加压递送装置的残留物积累。
[0221]一般而言，许多载体流体中的任一种可用于本发明的加压装置。例如，该载体流体可实际为气态或液态。然而，典型地，关于液体成分，该载体流体是化学惰性的。合适的惰性气体包括，但不限于，空气、二氧化碳、氮气、氩气、氦气、气态全氟烷及全氟醚、气态含氯氟烃等。合适的惰性液体包括，但不限于：聚硅氧烷、全氟聚醚等。加压空气为一种经济实用的用于加压递送装置的载体流体。与加压空气有关的设备是本领域中熟知的且可包括加压罐或气缸以及压缩机。在一些情况下，一或多种止回阀，如单向阀可被提供以阻止与该加压递送装置的使用有关的压力积累所导致的流体成分回流。这样的止回阀可被定位在扩散表面的上游，如在与入口有关的腔内。这样的止回阀在入口腔短(如约2至约5厘米的长度)时特别有用，因为回流的可能性趋向与腔的长度成反比；然而，止回阀也可用于较长的腔。
[0222]接触多成分组合物的该装置的部分及其流体成分应为惰性的且优选地排斥接触的材料。因此，在操作中接触流体的装置的部分应根据流体本身进行选择。例如，该装置或其部件可由塑料例如聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚酯、丙烯酸酯类、ABS聚合物、聚砜等制造。也可使用粘连抑制涂层例如聚硅氧烷、全氟聚合物等。因此，该扩散表面一般是惰性的并视情况排斥流体成分。类似地，可接触流体成分或载体流体的腔表面一般是惰性的并也可视情况排斥相应的流体成分。
[0223]本发明的加压递送装置对于分配多成分组合物特别有用。虽然可使用某些气态成分，该加压递送装置特别适用于液体。因此，至少一种流体成分通常是液体。各流体成分常包括液体。例如，该加压递送装置对分配组合物例如流体混合物有用，其中多种流体的混合导致粘度的增加足以损害混合物流。这样的组合物可由相互化学反应的流体成分形成。在某些情况下，可提供一种交联剂。
[0224]事实上，扩散表面具有通过其延伸的出口，使该扩散表面在来自多个流体成分入口及至少一个载体流体入口的下游。不同的流体成分从各流体成分入口被指向扩散表面。在一些情况下，流体成分以基本相同的流速指向扩散表面。另外，该流体成分以不同流速被指向扩散表面。典型地，载体流体的流速高于流体成分的流速。该扩散表面保持并指引接收到的各流体成分按不同流径流向出口。来自至少一种载体流体入口的加压载体流体也被指引通过出口，从而在出口混合存在的流体成分并通过出口分配该组合物。
V.试剂盒
[0225]本发明的组合物也可被包装在试剂盒中并用于许多医疗用途。该试剂盒包括缓冲溶液，以及书面或其他使用说明书。一种用于医疗用途的典型的试剂盒，包括：(a)一种均相干燥粉末组合物，包括：(i)具有一个被m个亲核基团取代的核的第一种成分，其中m≥2；以及(ii)具有一个被n个亲电基团取代的核的第二种成分，其中n≥2且m+n＞4；其中亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样各成分可在含水环境中相互反应形成三维基质；(b)具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液；及(c)具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；其中各成分被分别包装并在使用前立即混合。对本领域普通技术人员来说显而易见的是：在使用前，各成分应保持单独的无菌包装。
[0226]在另一实施方案中，该试剂盒可进一步包括一递送系统，其可使得该组合物作以喷雾给药。喷雾可通过手工混合各成分并使它们经过喷雾喷嘴来产生。该喷雾的产生也可通过使用气体(例如：空气、氮气、二氧化碳)的流动来完成。
[0227]本发明的试剂盒将优选地包括用于本发明组合物的递送系统。可包括在试剂盒中的递送装置将优选的为多成分注射装置和/或此处描述的加压递送装置中的一种。
[0228]在该试剂盒的一个实施方案中，多成分注射装置包括在试剂盒中。如前所述，该多成分喷雾装置可为具有多个套筒、一个混合头及一出口孔的多室注射系统，其中干燥粉末组合物、第一种缓冲液及第二种缓冲液分别装在该多室注射系统中。
[0229]图1描述了该多室装置的一个优选实施方案。当该装置被提供在试剂盒中时，其具有3个小袋。第一个小袋是液态成分袋，其由预装配在一个外罩中的两个注射器组成。传送孔封闭器被连接至外罩部件上以使得该干燥粉末组合物进入正确的注射器混合。注射器夹与内芯连接，后者不需要与干燥粉末混合。第二个小袋是粉末成分袋，其由含有干燥粉末和一干燥剂包装袋的注射器组成。第三个小袋是一涂药器袋，其含有两个涂药器。
[0230]为使用图1的优选试剂盒，使用无菌技术打开每个小袋且将各小袋的内容物转移至一无菌区。在无菌区中，液体和粉末成分按如下制备。不移开注射器夹的情况下移去传送孔封闭器上的金属罩。从粉末注射器移开该罩，并将该粉末注射器连接至传送孔封闭器的开口。通过强力压迫内芯将液体被转移至粉末。来回混合两个注射器间的内容物直至固体完全溶解(如18-20次)。接着将全部内容物推入装在注射器外罩中的注射器。通过握住粉末注射器套筒，除去传送孔封闭器分开而将该粉末注射器松开；按压注射器外罩上的把手；并从注射器外罩拉动空的粉末注射器和传送孔封闭器。为从注射器排出所有空气，将注射器尖头举起，使注射器内芯水平，被旋转注射器夹使其与其他内芯连接；且使注射器直立，将所有空气从注射器中排出。最后一步，将涂药器按在注射器外罩的末端上，使得该组合物备用。在混合这些成分约3分钟后应能看到清澈的凝胶。
[0231]在该试剂盒的另一实施方案中，加压递送装置被包括在试剂盒中。如前所述，本发明的加压递送装置包括如下部件：多个流成分入口，各自适于与一不同的流体成分源相通；至少一适于与一加压载体流体源相通的载体流体入口；位于多个流体成分入口及至少一个载体流体入口下游的扩散表面；及延伸通过该扩散表面的出口，其中该扩散表面适于接收在其上的流体成分并具有一有效形状通过来自至少一个载体流体入口的加压载体流体指引并保持各接收到的流体成分按不同流径流向出口以混合与分配。
[0232]本发明设计的试剂盒不限于此处描述的装置且也可包括任何在药物递送领域中已知的任何其他合适的递送装置。
[0233]典型的医疗用途包括(通过举例说明而非限制)：粘合或封闭生物组织、递送生物活性剂(在这种情况下，该试剂盒将进一步包括一种生物活性剂，例如，与所述成分混合以形成均相混合物或单独包装)、释放细胞和基因(在这种情况下，该试剂盒将进一步包括活细胞或基因，例如，与所述成分混合以形成均相混合物或单独包装)、生物粘连、眼科应用、用于组织增大、用于防止粘连、形成合成植入物及涂覆合成植入物，及用于动脉瘤的治疗。在一优选的实施方案中，具有所述成分的生物活性剂的混合物为均相混合物；然而，该特征不是必需的。无论是包装在一起或单独包装，各所述成分及生物活性剂都应在使用前无菌包装。
[0234]仅为了说明的目的，描述了图1的多室注射器试剂盒在手术上的使用。一开始，通过松开手术部位恢复至该部位的血液循环来膨胀移植物，并在恢复循环后，再次夹紧该部位以阻止循环。吸出过多的血液且在应用该组合物前风干所有表面。从该部位约3cm(不推荐接触该部位或保持超过该部位6cm)保持涂药器，用力将封闭剂应用在该部位。为增强混合，沿着吻合的部位快速移动该涂药器。如果该组合物应用于超过一个部位，应用纱布擦拭该涂药器尖头且应直立放置该装置以避免阻塞。如果该组合物在30秒内不成凝胶，即该组合物在该部位保持水样，应用生理盐水冲洗该部位并吸出该材料。如果治疗部位不能封闭，应将该表面吸干；为了重新应用该组合物，需要重新夹紧血管以使该区域干燥。如果该涂药器被阻塞，应更换一个新的涂药器。
VI.用途
[0235]本发明的组合物可被用于许多不同的用途。一般而言，该组合物可适用于任何组织工程学的用途，其中合成的凝胶基质为目前所使用。例如，该组合物在作为组织封闭剂、血管封闭剂、在组织增大中、在组织修复中、作为止血剂、在防止组织粘连中、在提供表面修饰中，以及在药物/细胞/基因递送应用中有用，且可用于许多开放的、鼻内窥镜及腹腔镜检查的手术操作中。本领域技术人员能容易地确定合适的给药方案以用于任何具有已知的凝胶强度及胶凝时间的特定组合物。下文给出了几种具体应用的更详细的说明。
1.组织封闭剂与粘合剂
[0236]在一种应用中，此处描述的该组合物可用于需要涂层或封口层以阻止气体、液体或固体漏出的医疗条件。
[0237]该方法使得能将该组合物应用于受损组织或器官应用以：1)封闭血管和/或其他组织或器官以阻止或最小化血流；2)封闭胸腔组织以阻止或最小化空气漏出；3)封闭胃肠道或胰腺组织以阻止或最小化粪便或组织内容物的漏出；4)封闭膀胱或尿道以阻止或最小化漏尿；5)封闭硬膜以阻止或最小化CSF的漏出；及6)封闭皮肤或浆膜组织以阻止浆膜液的漏出。这些组合物也可共同用于粘附组织，如小血管、神经或皮组织。可通过下述方法应用该组合物：1)通过将其应用于一组织表面并接着可将另一组织迅速压在前一种组织上，或2)使组织紧密毗连并接着应用该组合物。此外，该组合物可用于填充软组织和硬组织间由疾病或手术造成的空间。
[0238]因此，本发明的一个实施方案是一种封闭患者组织的方法，包括下列步骤：(a)提供本发明的组合物；(b)通过暴露该组合物于含水环境致使亲核与亲电基团具有反应性以相互反应；其中所述暴露包括：(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解该组合物以形成均相溶液，并(ii)向该均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；及(c)放置该混合物与组织接触，使得形成三维基质及封闭该组织。在另一实施方案中，该组合物可与植入的医学装置联合使用，这样其阻止气体、液体或固体从装置或从装置-组织的界面漏出。例如，在植入血管移植物(合成的或生物的)后，经由移植物中的缝合缺口或在移植物与组织之间的界面常有血液漏出。本发明的组合物可用于该区域以阻止进一步的血液漏出。
[0239]在本发明的某些方面，该组合物还可与纤维化剂混合以进一步提高封闭剂或粘合剂的性质。在本发明的一方面，纤维组织形成(即形成疤痕)剂可被包括在聚合的封闭剂喷雾中，其凝固为薄膜或涂层以促进纤维化及封闭空气漏出。
[0240]在一例证性的应用中，在开放的或内窥镜肺切除术中，可包括纤维组织形成剂与聚合物组合物用作肺封闭剂，例如，在开放的或内窥镜肺切除术中封闭肺大疱。向肺封闭剂加入纤维化诱导剂可诱导稳定的、纤维疤痕形成，其可持久封闭在手术部位(或如果在肺切除术期间进行内窥镜递送的肺的肺泡表面)的肺的腔壁表面，减少住院时间并防止气体渗漏的复发。临床上诱导纤维化的肺封闭剂可用于改善开放的肺手术结果、用于肺气肿(严重的COPD)的内窥镜肺切除术、在内窥镜检查或切除术后的食管漏液、其他胸内恶性肿瘤治疗的并发症、胸腔积液、胸腔积血、气胸、乳糜胸、抽吸并发症，以及肺结核。
[0241]对本领域技术人员来说应为显而易见的是：在实践这一实施方案中，上述任何粘合剂或纤维化诱导剂可能单独使用，或与本发明的组合物组合使用。用于封闭剂和粘合剂的典型纤维组织形成剂包括：滑石、丝、绒毛、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、纤维结合素、博莱霉素及结缔组织生长因子(CTGF)，以及上述材料的类似物和衍生物。
[0242]精确的给药剂量可根据封闭剂或粘合剂的组合物而不同，然而，某些原则可用于本领域的应用中。药物剂量可作为每单位面积(应用的封闭剂的量)的函数进行计算，可测量总的给药剂量且可确定活性药物的合适表面浓度。不考虑将药物引入封闭剂或粘合剂的方法，单独或组合使用的典型的纤维化剂应在下列给药指导原则下进行给药：
[0243]利用滑石作为典型的纤维化诱导剂，从封闭剂所递送的或涂覆在肺表面滑石的总剂量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，从封闭剂释放出的滑石总量应在10μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：滑石的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，滑石应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量应用于肺表面。
[0244]利用丝作为典型的纤维化诱导剂，从封闭剂所递送或涂覆在肺表面的丝的总剂量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，丝从封闭剂释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：丝的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，丝应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量应用于肺表面。由于具体的(聚合的及非聚合的)药物递送载体和具体的肺封闭剂可按不同速率释放出丝，因此以上剂量参数应结合药物从封闭剂释放的速率使用，以使最小浓度为0.01nM至1000μM的丝被递送至组织。
[0245]利用脱乙酰壳多糖作为典型的纤维化诱导剂，从肺封闭剂所递送或涂覆在肺表面的脱乙酰壳多糖的总剂量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，脱乙酰壳多糖从封闭剂释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：脱乙酰壳多糖的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，脱乙酰壳多糖应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量应用于肺表面。由于具体的(聚合的及非聚合的)药物递送载体和具体的肺封闭剂可按不同速率释放出脱乙酰壳多糖，因此以上剂量参数应结合药物从封闭剂释放的速率使用，以使最小浓度为0.01nM至1000μM的脱乙酰壳多糖被递送至组织。
[0246]利用聚赖氨酸作为典型的纤维化诱导剂，从肺封闭剂所递送或涂覆在肺表面的聚赖氨酸的总剂量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，聚赖氨酸从封闭剂释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：聚赖氨酸的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，聚赖氨酸应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量应用于肺表面。由于具体的(聚合的及非聚合的)药物递送载体和具体的肺封闭剂可按不同速率释放出聚赖氨酸，因此以上剂量参数应结合药物从封闭剂释放的速率使用，以使最小浓度为0.01nM至1000μM的聚赖氨酸被递送至组织。
[0247]利用纤维结合素作为典型的纤维化诱导剂，从肺封闭剂所递送或涂覆在肺表面的纤维结合素的总剂量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，纤维结合素从封闭剂释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：纤维结合素的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，纤维结合素应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量应用于肺表面。由于具体的(聚合的及非聚合的)药物递送载体和具体的肺封闭剂可按不同速率释放出纤维结合素，因此以上剂量参数应结合药物从封闭剂释放的速率使用，以使最小浓度为0.01nM至1000μM的纤维结合素被递送至组织。
[0248]利用博莱霉素作为典型的纤维化诱导剂，从肺封闭剂所递送或涂覆在肺表面的博莱霉素的总剂量不应超过100mg(0.01μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，博莱霉素从封闭剂释放出的总量应在0.010μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：博莱霉素的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.005μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，博莱霉素应按涂覆0.005μg/mm2-10μg/mm2的剂量应用于肺表面。由于具体的(聚合的及非聚合的)药物递送载体和具体的肺封闭剂可按不同速率释放出博莱霉素，因此以上剂量参数应结合药物从封闭剂释放的速率使用，以使最小浓度为0.001nM至1000μM的博莱霉素被递送至组织。
[0249]利用CTGF作为典型的纤维化诱导剂，从肺封闭剂所递送或涂覆在肺的表面的CTGF的总剂量不应超过100mg(0.01μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，CTGF从封闭剂释放出的总量应在0.10μg到50mg的范围内。每单位面积的剂量(即：CTGF的剂量作为应用药物的肺表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.005μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，CTGF应按涂覆0.005μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量应用于肺表面。由于具体的(聚合的及非聚合的)药物递送载体和具体的肺封闭剂可按不同速率释放出CTGF，因此以上剂量参数应结合药物从封闭剂释放的速率使用，以使最小浓度为0.001nM至1000μM的CTGF被递送至组织。
[0250]该纤维化剂(如：滑石、丝、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、纤维结合素、博莱霉素、CTGF)可从肺封闭剂中释放，这样促进组织中纤维化几小时至几个月。例如，纤维化剂可按有效浓度释放1小时-30天的时间。根据此处提供的讨论应显而易见的是：具有类似活性的纤维化剂的类似物和衍生物(如：前述的滑石、丝、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、纤维结合素、博莱霉素、CTGF的类似物和衍生物)可用于本发明的目的；然后根据作为相对于母体化合物(如：按上述参数的一半给药为所述试剂两倍效能的化合物，按上述参数的两倍给药为所述试剂一半效能的化合物，等等。)的类似物或衍生物的相对效能调整上述剂量参数。
[0251]可选地，该封闭剂可单用或包括一种炎性细胞因子(如：TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-1-β、IL-8、IL-6，及生长激素)或其类似物或衍生物。炎性细胞因子以0.0001μg/ml至约20mg/ml的浓度范围应用于制剂中，这取决于具体的临床应用、制剂类型(如：凝胶、液体、固体、半固体)、成分的化学作用、所需应用的持续时间、医学装置界面的类型及制剂体积和/或所需覆盖的表面积。优选地，该炎性细胞因子以有效浓度释放1-180天范围的时间。单独应用的总剂量一般不超过500mg(0.0001μg至100mg的范围)；优选0.001μg至50mg。当用作装置涂层时，剂量为每单位面积每平方毫米0.0001μg-500μg；0.001μg/mm2-200μg/mm2为优选剂量。保持在装置表面上炎性细胞因子的最小浓度为10-10-10-4g/ml。
[0252]此外，该封闭剂可单用或另外包括刺激细胞增殖的试剂。例子包括：地塞米松、异维甲酸(13-顺维甲酸)、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟维生素D3、己烯雌酚、环胞素A、L-NAME、全反式维甲酸(ATRA)，及其类似物和衍生物。使用的剂量是那些被表明刺激细胞增殖的浓度。该增殖剂在制剂中的使用浓度为从0.0000001至25mg/ml的范围，这取决于具体的临床应用、制剂类型(如凝胶、液体、固体、半固体)、成分的化学作用、所需应用的持续时间、医学装置界面的类型及制剂体积和或所需覆盖的表面积。优选地，该增殖剂以有效浓度释放1-180天范围的时间。单独应用的总剂量一般不超过500mg(0.0001μg至200mg的范围)；优选0.001μg至100mg。当用作装置涂层时，剂量为每单位面积每平方毫米0.00001μg-500μg；0.0001μg/mm2-200μg/mm2为优选剂量。保持在装置表面上增殖剂的最小浓度为10-11-10-6M。
2.生物活性剂的递送
[0253]该组合物也可用于局部递送多种药物及其他生物活性剂。该生物活性剂可或者与本发明的组合物混合或如通过连接一种反应性基团与本组合物各成分化学偶合。例如，Rhee等人的美国专利第5,162,430号中描述了使用官能活性聚乙二醇共价地结合生物活性剂例如生长因子的方法。所述组合物优选地包括可易于被生物降解(例如由于酶降解)的键，导致活性剂释放进靶组织发挥其理想的治疗效果。
[0254]在某些方面，该生物活性剂可与聚合的或非聚合的载体结合以促进该试剂掺入组合物。在某些方面，该载体可促进该试剂从组合物中在延长的时间期间(如超过几天、几周或几个月)持续释放。对于许多实施方案，期望试剂的局部递送以及持续的局部递送。例如，一种治疗试剂可混合、掺合、共轭结合，或其他修饰含有聚合组合物(其可或者是可生物降解的或不可生物降解的)或非聚合组合物以在一段时间期间释放该治疗剂。
[0255]适于递送治疗剂的可生物降解聚合物的典型例子包括：清蛋白、胶原、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素及纤维素衍生物(如：再生纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚醚酯混合嵌段共聚物、基于聚乙二醇及聚丁烯对苯二酸酯的可生物降解聚合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯(如：美国专利第6,120,491号)、聚羟酸、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚二烷酮、聚烷基碳酸酯及聚原酸酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二烷酮、聚酯、聚苹果酸、聚羟基丙二酸、聚丙烯酰胺、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸、聚烯化氧-聚酯嵌段共聚物(如：X-Y、X-Y-X、Y-X-Y、R-(Y-X)n，或R-(X-Y)n，其中X是聚氧化烯(如：聚乙二醇、聚丙二醇以及聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物(如：PLURONIC和PLURONIC R系列的聚合物，来自BASFCorporation，Mount Olive，NJ)，且Y为聚酯，其中该聚酯可包括一或多个单体的残基，所述单体选自：丙交酯、乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、三亚甲基碳酸酯、1，4-二烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮(如：PLGA、PLA、PCL、聚二烷酮及其共聚物)，且R为多官能引发剂)，及其共聚物和掺合物(主要参见：Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“Polymers in ControlledDrug Delivery”Wright，Bristol，1987；Arshady，J.Controlled Release17：1-22，1991；Pitt，Int.J.Phar.59：173-196，1990；Holland等人，J.Controlled Release 4：155-0180，1986)。
[0256]适于递送治疗剂的不可生物降解的聚合物的典型例子包括：聚(乙烯-共-乙酸乙烯)(“EVA”)共聚物、芳香聚酯，如：聚对苯二甲酸亚乙酯、硅橡胶、丙烯酸类聚合物(聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯)，聚烷基氰基丙烯酸酯(如：聚乙基氰基丙烯酸酯、聚丁基氰基丙烯酸酯、聚己基氰基丙烯酸酯、聚辛基氰基丙烯酸酯)、丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺(尼龙6，6)、聚氨基甲酸酯(如：CHRONOFLEX AL和CHRONOFLEX AR(都来自Cardio Tech International，Inc.，Woburn，MA)，TECOFLEX和BIONATE(Polymer Technology Group，Inc.，Emeryville，CA))，聚酯型聚氨基甲酸酯、聚醚型聚氨基甲酸、聚酯脲，聚醚类(聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚氧化烯醚嵌段共聚物，其基于氧化乙烯和氧化丙烯，例如PLURONIC聚合物(如F-127或F87)，来自BASF Corporation(Mount Olive，NJ))，及聚(1，4-丁二醇)，苯乙烯基的聚合物(聚苯乙烯、聚苯乙烯磺酸、聚苯乙烯-b-聚异丁烯-b-聚苯乙烯、聚苯乙烯-聚异戊二烯嵌段共聚物)，以及乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙烯基乙酸酯，及其共聚物和掺合物。聚合物也可被开发为阴离子的(如：藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸及其共聚物、聚甲基丙烯酸及其共聚物和聚丙烯酸及其共聚物，及其掺合物)，或阳离子的(如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚乙烯亚胺，及聚烯丙胺)及其掺合物(一般参见：Dunn等人，J.Applied PolymerSci.50：353-365，1993；Caseone等人，J.Materials Sci.：Materials inMedicine 5：770-774，1994；Shiraishi等人.，Biol.Pharm.Bull.16(11)：1164-1168，1993；Thacharodi与Rao，Int’l J.Pharm.120：115-118，1995；Miyazaki等人，Int’l J.Pharm.118：257-263，1995)。
[0257]用于本发明实践的优选聚合物载体的一些例子包括：聚(乙烯-共乙酸乙烯)，聚氨基甲酸酯，聚(D，L-乳酸)低聚物及聚合物，聚(L-乳酸)低聚物及聚合物，聚羟基乙酸，乳酸与羟基乙酸的共聚物，丙交酯与乙交酯的共聚物，聚己内酯，聚戊内酯，聚酐，聚己内酯或聚乳酸与一种聚乙二醇(如MePEG)的共聚物，X-Y、X-Y-X、Y-X-Y、R-(Y-X)n或R-(X-Y)n形式的嵌段共聚物，其中X为聚烯化氧(如：聚乙二醇、聚丙二醇)以及聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物(如：PLURONIC和PLURONIC R系列的聚合物，来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ)，且Y为聚酯，其中该聚酯可包括一或多个单体的残基，所述单体选自：丙交酯、乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、三亚甲基碳酸酯、1，4-二烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，且R为多官能引发剂)，硅橡胶、聚苯乙烯-b-聚异丁烯-b-聚苯乙烯、聚丙烯酸酯以及上述任何聚合物的掺合物、混合物或共聚物。其他优选的聚合物包括胶原、聚烯化氧基的聚合物、多糖例如透明质酸、脱乙酰壳多糖及墨角藻多糖，以及多糖与可降解聚合物的共聚物。
[0258]此处描述的能够持久局部递送治疗剂的其他典型聚合物包括：羧基聚合物、聚乙酸酯、聚碳酸酯、聚醚、聚乙烯、聚乙烯醇缩丁醛、聚硅烷、聚脲、多氧化物、聚苯乙烯、聚硫化物、聚砜、聚亚砜、聚卤乙烯、吡咯烷酮、橡胶、热固聚合物、可交联的丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯聚合物及共聚物、乙烯基缩醛聚合物及共聚物、环氧化物、三聚氰胺、其他氨基树脂、酚的聚合物及其共聚物，水溶性的纤维树脂聚合物(包括：乙酸丙酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素，及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、亲水的聚氨基甲酸酯、多羟基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素，以及N-乙烯基吡咯酮、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺的均聚物和共聚物，其他具有极性侧基的乙烯基化合物、具有亲水酯化基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯、以及丙烯酸，及其组合，纤维素酯和纤维素醚、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、天然及合成的高弹体、橡胶、缩醛、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏1，1-二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯，及聚氯乙烯乙酸酯。
[0259]与药物递送聚合物及其制备有关的专利的典型例子包括：PCT公布号WO 98/19713、WO 01/17575、WO 01/41821、WO01/41822，及WO 01/15526(以及相应美国申请)、美国专利号：4,500,676；4,582,865；4,629,623；4,636,524；4,713,448；4,795,741；4,913,743；5,069,899；5,099,013；5,128,326；5,143,724；5,153,174；5,246,698；5,266,563；5,399,351；5,525,348；5,800,412；5,837,226；5,942,555；5,997,517；6,007,833；6,071,447；6,090,995；6,106,473；6,110,483；6,121,027；6,156,345；6,214,901；6,368,611；6,630,155；6,528,080；RE37,950；6,46,1631；6,143,314；5,990,194；5,792,469；5,780,044；5,759,563；5,744,153；5,739,176；5,733,950；5,681,873；5,599,552；5,340,849；5,278,202；5,278,201；6,589,549；6,287,588；6,201,072；6,117,949；6,004,573；5,702,717；6,413,539；5,714,159；5,612,052；及美国专利申请公布号2003/0068377、2002/0192286、2002/0076441及2002/0090398。
[0260]对本领域技术人员应为显而易见的是：此处所描述的聚合物也可根据需要在不同组合物中进行掺合或共聚以递送治疗剂量的生物活性剂。
[0261]药物递送载体可采取多种形式。例如，该载体可采用以下形式：微球体(如：PLGA、PLLA、PDLLA、PCL、明胶、聚二烷酮、聚烷基氰基丙烯酸酯)、毫微球(如：PLGA、PLLA、PDLLA、PCL、明胶、聚二烷酮、聚烷基氰基丙烯酸酯)(例见：Hagan等人，Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.22，1995；Kwon等人，Pharm Res.12(2)：192-195；Kwon等人，Pharm Res.10(7)：970-974；Yokoyama等人，J.Contr.Rel.32：269-277，1994；Gref等人，Science 263：1600-1603，1994；Bazile等人，J.Pharm.Sci.84：493-498，1994)、乳状液(例见：Tarr等人，Pharm Res.4：62-165，1987)、微乳状液、胶束(SDS，X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n及X-Y-X形式的嵌段共聚物，其中X为聚氧化烯(如：聚乙二醇、聚丙二醇以及聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物(如：PLURONIC和PLURONIC R系列的聚合物，来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ)，且Y为聚酯，其中该聚酯可包括一或多个单体的残基，所述单体选自：丙交酯、乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、三亚甲基碳酸酯、1，4-二烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮(如：PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂)，及沸石类。
[0262]其他类型的可用于含有及递送此处描述的治疗剂的载体包括：环糊精，例如羟丙基环糊精(Cserhati与Hollo，Int.J.Pharm.108：69-75，1994)、脂质体(例见：Sharma等人，Cancer Res.53：5877-5881，1993；Sharma与Straubinger，Pharm.Res.11(60)：889-896，1994；WO 93/18751；美国专利第5,242,073号)、脂质体/凝胶(WO 94/26254)、毫微囊剂(Bartoli等人，J.Microencapsulation 7(2)：191-197，1990)、植入物(Jampel等人，Invest.Ophthalm.Vis.Science34(11)：3076-3083，1993；Walter等人，Cancer Res.54：22017-2212，1994)、毫微颗粒(Violante与Lanzafame PAACR)、修饰的毫微颗粒(美国专利第5,145,684号)、毫微颗粒(表面修饰的)(美国专利第5,399,363号)、胶束例如在Alkan-Onyuksel等人，Pharm.Res.11(2)：206-212，1994)中描述的、胶束(表面活性剂)(美国专利第5,403,858号)、合成的磷脂化合物(美国专利第4,534,899号)、气生分散体(美国专利第5,301,664号)、液体乳胶、泡沫、喷雾剂、凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂、分散小泡、颗粒或微滴固体-或液体-气溶胶、微乳状液(美国专利第5,330,756号)、聚合壳(毫微囊及微囊)(美国专利第5,439,686号)，以及植入物(美国专利第4,882,168号)。
[0263]在本发明的一些方面，根据特殊的用途，治疗剂可为具有从50nm至500μm范围中任何尺寸的微球体、微粒和/或毫微粒。这些组合物可通过喷雾干燥法、研磨法、凝聚法、W/O乳状液法、W/O/W乳状液法，及溶剂蒸发法形成。在其他方面，这些组合物可包括微乳状液、乳状液、脂质体及胶束。包括装有载体的药物的组合物也易于被用作“喷雾”，其固化为薄膜或涂层用作装置/植入物表面涂层或植入部位的组织排列。这样的喷雾可从宽尺寸范围的微球体制备，包括例如：从0.1μm至3μm，从10μm至30μm，以及从30μm至100μm。
[0264]在一方面，生物活性剂例如生长因子或纤维化诱导剂可从组合物向局部组织部位递送以促进疤痕形成、组织愈合，和/或再生。因此，在一方面，提供了一种用于递送生物活性剂的方法，其中该组合物还包括待递送的生物活性剂(如纤维化剂)，步骤(a)和(b)如封闭组织的方法所描述。步骤(c)包括使三维基质形成并递送生物活性剂。
[0265]如上所述，该组合物可包括促进纤维化的一种试剂。包括纤维化诱导剂的组合物可用在许多应用中，包括但不限于，组织增大、骨骼生长、治疗动脉瘤、填充和封闭身体空隙、医学装置涂层，及用于封闭剂组合物中。
[0266]在某些实施方案中，纤维化诱导剂或粘连诱导剂为丝。丝指的是纤维状蛋白质，可从许多来源得到，典型的是蛛丝和蚕丝。一般的丝含有约75％的真实纤维(称为丝心蛋白)，以及约35％的丝胶蛋白(其为一种将单丝连接在一起的黏着性蛋白质)。单丝一般非常细长——有300-900米长。有几类用于商业丝生产的家养蚕，然而，家蚕是最普通的，且大多数丝来自这一来源。其他合适的蚕包括：蓖麻蚕、天蚕、柞蚕，及印度柞蚕。蛛丝相对更难获得，然而，重组体技术有希望作为以合算的价格获得蛛丝的一种方式(例见：美国专利号6,268,169；5,994,099；5,989,894；及5,728,810，其仅作例子)。生物技术已使得研究者能够开发用于生产丝的其他来源，包括动物(如山羊)和蔬菜(如马铃薯)。来自任何这些来源的丝可用于本发明。
[0267]市售可得的丝蛋白可从Croda，Inc.，of Parsippany，N.J.得到，并以商品名CROSILK LIQUID(丝氨基酸)、CROSILK 10,000(水解丝)、CROSILK POWDER(粉状丝)，及CROSILKQUAT(椰子二铵羟丙基丝氨基酸)出售。市售可得的丝蛋白的另一例子是SERICIN，可从Pentapharm，LTD(荷兰Kordia BV的一个分部)得到。更详细的所述丝蛋白混合物可见Kim等人转让给Sorenco的美国专利第4,906,460号。用于本发明的丝包括天然(生)丝、水解丝，与修饰的丝，即经历化学的、机械的或蒸气处理的丝，如酸处理或酰化(例见：美国专利第5,747,015号)。
[0268]生丝通常被拧成对于编织或针织来说足够强的丝条。通过这个步骤可产生四种不同类型的丝线：经丝、绉网、纬丝及捻单丝。经丝是通过把生丝预先按一个方向拧并接着把两股这样的丝按相反的方向拧在一起而制得的线。绉网类似于生丝但被拧至大得多的程度。仅按一个方向拧两或多股生丝线制得纬丝。捻单丝是单独的生丝线，其被按一个方向拧。任何这些类型的丝线可用于本发明。
[0269]用于本发明的丝可为任何合适的形式使得丝与医学植入物结合，如，丝可为线或粉末形式。该丝可通过几种不同的方法以粉末形式制备。例如：丝可被研磨(如：cryomill)成粉末形式。该丝还可被溶解在合适的溶剂中(如：HFIP或9M LiBr)，并接着被喷雾(电喷射、喷雾干燥)或加至非溶剂中以产生粉末。此外，丝可具有任何分子量，其中各种分子量一般由天然丝的水解获得，水解条件的范围及苛刻度决定了产物的分子量。例如：该丝可具有约200至5,000的平均(数字或重量)分子量。例见：JP-B-59-29199(已审查的日本专利)对于可用于水解丝的条件的描述。
[0270]关于丝的讨论可在下列文献中找到，其仅作范例：Hinman，M.B.，等人的“Synthetic spider silk：a modular fibre(合成蛛丝：一种模块化纤维)”Trends in Biotechnology，2000，18(9)374-379；Vollrath，F.与Knight，D.P.“Liquid crystalline spinning of spidersilk(蛛丝的液态结晶纺丝)”Nature，2001，410(6828)541-548；以及Hayashi，C.Y.等人的“Hypotheses that correlate the sequence，structure，and mechanical properties of spider silk proteins(有关蛛丝蛋白的序列、结构及机械性能的假说)”Int.J.Biol.Macromolecules，1999，24(2-3)，265-270；和美国专利第6,427,933号。
[0271]纤维化诱导剂和粘连诱导剂的其他典型的例子包括：刺激剂(如：滑石、滑石粉、铜、金属铍(或其氧化物)、绒毛(如：动物绒毛、木丝及合成的绒毛)、石英粉尘、二氧化硅、结晶硅酸盐)，聚合物(如：聚赖氨酸、聚氨基甲酸酯、聚对苯二甲酸亚乙酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚烷基氰基丙烯酸酯，及聚(乙烯-co-乙酸乙烯)；氯乙烯及氯乙烯聚合物；具有高赖氨酸含量的肽；与血管生成、成纤维细胞迁移、成纤维细胞增殖、ECM合成及组织重塑有关的生长因子及炎性细胞因子，例如表皮生长因子(EGF)家族、转化生长因子-α(TGF.-α)、转化生长因子-β(TGF-β-1，TGF-β-2，TGF-β-3)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(酸性的-aFGF；与碱性的-bFGF)、成纤维细胞刺激因子-1、激活素类、血管内皮生长因子(包括：VEGF-2、VEGF-3、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、胎盘生长因子-PIGF)、血管生成素、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、髓细胞样集落刺激因子(CSFs)、单核细胞趋化蛋白、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、促红细胞生成素、白介素(特别是IL-1、IL-8，及IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、神经生长因子(NGF)、干扰素-α-~..干扰素-β-~..组胺、内皮缩血管肽-1、血管紧张素II、生长激素(GH)，以及合成肽，这些因子的类似物或衍生物也适于从随后描述的特定植入物和装置释放。其他例子包括CTGF(结缔组织生长因子)；炎性的微晶体(如：结晶矿物如结晶的硅酸盐)；溴麦角环肽、甲基麦角新碱、氨甲蝶呤、脱乙酰壳多糖、N-羧丁基脱乙酰壳多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、fibrosin、乙醇、博莱霉素、天然存在的或合成的一般在一或两个末端含有Arg-Gly-Asp(RGD)序列的肽(例见：美国专利第5,997,895号)，以及组织粘合剂，例如氰基丙烯酸酯和交联的聚乙二醇甲基化的胶原组合物，如下文所述。
[0272]纤维化诱导剂的其他例子包括促进骨骼生长的试剂，例如骨形态发生蛋白。骨形态发生蛋白的例子包括下列：BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15，及BMP-16。其中，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6，及BMP-7。骨形态发生蛋白描述于例如美国专利号4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；及6,534,268中，以及Wozney，J.M.，等人，(1988)Science，242(4885)：1528-1534中。
[0273]纤维化诱导剂的其他典型例子包括细胞外基质的成分(如：纤维结合素、血纤维蛋白、血纤蛋白原、胶原(如牛胶原)、原纤的及非原纤胶原、粘着糖蛋白、蛋白多糖(如：硫酸肝素、硫酸肝素、硫酸皮肤素)、透明质烷、富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)、血小板反应素、韧粘素，及细胞粘附分子(包括：整联蛋白、玻璃体结合蛋白、纤维结合素、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、bitronectin)、在基底膜中发现的蛋白质，及fibrosin)以及基质金属蛋白酶抑制剂，如：TIMP(基质金属蛋白酶的组织抑制剂)与合成的TIMP，如marimistat、batimistat、多西环素、四环素、米诺环素、TROCADE、Ro-1130830、CGS 27023A及BMS-275291。
[0274]在本发明的多个实施方案中，组合物中引入一种用作刺激细胞增殖的化合物。在一些实施方案中，组合物可引入一种除纤维化剂以外的用于细胞增殖的化合物。刺激细胞增殖的试剂的典型例子包括：丙酮酸、纳曲酮、瘦素、D-葡萄糖、胰岛素、氨氯地平、藻酸低聚糖、异维甲酸(13-顺维甲酸)、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟胆钙化醇、己烯雌酚、环胞素A、L-NAME(L-NG-硝基精氨酸甲酯(盐酸化物))、全反式维甲酸(ATRA)，及其类似物衍生物。刺激细胞增殖的试剂的其他例子包括：1-磷酸鞘氨醇受体激动剂(如：FTY-720(2-氨基-2-(2-(4-辛苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸化物；免疫刺激剂，例如Imupedone(5-氨基-2-(4-甲基-1-哌啶基)苯基-4-氯苯基甲酮，DIAPEP227合成肽(Peptor Ltd.，以色列))；及神经生长因子激动剂，如：NG-012(7，8，11，12，15，16，23，24，27，28-十氢-2，4，18，20-四羟基-11-羟甲基-7，15，23，27-四甲基-5H，9H，13H，21H，25H，-二苯并[k，u][1，5，9，15，19]五氧杂环四cosin-5，9，13，21，25-异戊烯炔，，NG-121，SS-701(4′-(4-甲基苯基)-2，2′：6′，2″-三联吡啶三盐酸化物)、AMPAlex(1-(6-喹喔啉基羰基)-哌啶)，RGH-2716(8-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-3-(1，1-二甲基乙基)-4-亚甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮)，及TDN-345(8-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-3-(1，1-二甲基乙基)-4-亚甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮)。
[0275]用于本发明组合物特别有用的生物活性剂是细胞因子，其为包括生长因子和活性肽的生物活性分子，其有助于正常组织的治愈和再生。细胞因子的功能是双重的：1)它们可刺激局部细胞产生新的胶原或组织，或2)它们可吸引细胞到需要校正的部位。因而，细胞因子，以及合适的细胞因子组合，通过促进植入物在正常骨骼组织中的再生和重塑，在宿主组织中用于促进植入物的“生物锚定”。细胞因子也可用于创伤的治疗。通过说明而非限制，细胞因子的例子包括：转化生长因子(TGFs)；成纤维细胞生长因子(FGFs)，包括酸性的FGF和碱性的FGF；血小板衍生的生长因子(PDGFs)，例如PDGF-AA、PDGF-AB及PDGF-BB；表皮生长因子(EGFs)；结缔组织活性肽(CTAPs)；集落刺激因子(CSFs)；促红细胞生成素(EPO)；神经生长因子(NGF)；成骨因子；β-血小板球蛋白；肿瘤坏死因子(TNFs)；白介素；干扰素(IFNs)；骨形态发生蛋白(BMP)；以及这样的生长因子的生物学上的活性类似物、片段，及衍生物。转化生长因子(TGF)超基因家族的成员(为多功能调节蛋白)是特别优选的。TGF超基因家族的成员包括TGF-α和β转化生长因子(例如：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)；骨形态发生蛋白(例如：BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9)；肝素结合生长因子，如FGFs；EGFs；PDGFs；胰岛素样生长因子(IGFs)；抑制素例如抑制素A和抑制素B；生长分化因子，如GDF-1)；以及活化素，例如活化素A、活化素B、活化素AB。生长因子可从原来的或天然来源中分离，例如从哺乳动物细胞中，或可通过合成制备，例如通过重组DNA技术或通过各种化学过程。此外，可使用这些因子的类似物、片段，或衍生物，只要它们显示出原来分子的至少一些生物活性。例如，类似物可通过位点特异性诱变或其他基因工程技术改变基因表达来制备。
[0276]通过变化在成分上的不同反应性基团的相对分子量，有可能改变得到的三维基质的净电荷，以制备用于递送带电荷的化合物例如蛋白质或可电离的药物的基质。因而，可控制通常从中性载体基质快速弥散的带电荷的蛋白质或药物的递送。
[0277]例如，如果使用了过量的亲核基团，得到的基质具有净的正电荷且可用于离子结合和递送负电荷的化合物。类似地，如果使用了摩尔过量的亲电基团，得到的基质具有净的负电荷且可用于离子结合及递送正电荷的化合物。可从这些基质递送的负电荷与正电荷的化合物的例子包括多种药物、细胞、蛋白质及多糖。负电荷的胶原，例如琥珀酰化的胶原，及糖胺聚糖衍生物如透明质酸钠、硫酸角蛋白、硫酸角质、硫酸软骨素A钠、硫酸皮肤素B钠、硫酸软骨素C钠、肝素、酯化的硫酸软骨素C，及酯化的肝素也可被有效地结合至上述基质中。正电荷的胶原，例如甲基化的胶原，及糖胺聚糖衍生物例如酯化的脱乙酰基透明质酸、酯化脱乙酰基脱硫的硫酸软骨素A、酯化脱乙酰基脱硫的硫酸软骨素C、脱乙酰基脱硫的硫酸角蛋白、脱乙酰基脱硫的硫酸角质、酯化的脱硫肝素及脱乙酰壳多糖也可被类似地结合。
[0278]在另一方面，生物活性剂例如纤维化抑制剂可从被组合物递送至局部组织部位以抑制疤痕形成、组织痊愈，和/或再生。因此，在一方面，提供了一种递送生物活性剂的方法，其中该组合物也包括待递送的生物活性剂(如纤维抑制剂)，且步骤(a)和(b)如封闭组织的方法所描述。步骤(c)包括使得形成三维基质以递送生物活性剂。包括纤维化抑制剂的组合物可用于许多用途，包括但不限于预防手术粘连及医学装置涂层。已经鉴定了在本发明中具有实用性的许多治疗化合物，包括：
3.血管生成抑制剂
[0279]在一个实施方案中，该药理活性化合物为一种血管生成抑制剂，例如：2-ME(NSC-659853)、PI-88(D-甘露糖)、O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氢盐)、沙利度胺(2-(2，6-二氧杂-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)、CDC-394、CC-5079、ENMD-0995(S-3-氨基酞并戊二酰亚胺)、AVE-8062A、vatalanib、SH-268、氢溴酸卤夫酮、阿替莫德马来酸氢盐(N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺马来酸氢盐)、ATN-224、CHIR-258、考布他汀A-4((Z)-2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-苯酚)、GCS-100LE，或其类似物或衍生物。
[0280]用于本发明的组合物的血管生成抑制剂的其他例子包括：2-甲氧雌二醇、A6、ABT-510、ABX-IL8、actimid、Ad5FGF-4、AG3340、α5β1整联蛋白抗体、AMG001、阿奈可他乙酸盐、angiocol、angiogenix、血管他汀、angiozyme、抗血管生成的抗凝血酶3、抗-VEGF、抗-VEGF单克隆抗体、aplidine、aptosyn、ATN-161、阿伐司汀、AVE8062A、Bay 12-9566、氟草胺、BioBypass CAD、MS275291、CAI、羧基亚氨基三唑、CC 4047、CC 5013、CC7085、CDC801、西乐葆、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西仑吉肽、CM101、col-3、考布他汀、考布他汀A4P、CP-547、632、CP-564、959、Del-1、右雷佐生、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、内皮他汀、FGF(AGENT 3)、黄酮吡醇、GBC-100、染料木黄酮提取的多糖、绿茶提取物、HIF-1α、人绒毛膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干扰素α-2a、白介素-12、iressa、ISV-120(巴马司他)、LY317615、LY-333531、单克隆抗体huJ591-DOTA-90钇、马立马司他、Medi-522、metaret、neoretna、新伐司他、NM-3、NPe6、NV1FGF、奥曲肽、奥替普拉、紫杉醇、哌加他尼钠、青霉胺、戊聚糖聚硫酸盐、普啉司他、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、兰尼单抗、雷佐生、replistatatin、revimid、RhuMab、Ro317453、角鲨胺、SU101、SU11248、SU5416、SU6668、他莫昔芬、替可加兰钠、temptostatin、tetra硫代mol、四硫钼酸盐、沙利度胺、TNP-470、UCN-01、VEGF、VEGFtrap、万络、vitaxin、vitaxin-2、ZD6126、ZD6474、血管他汀(血纤维蛋白溶酶原片段)、TIMPs、抗血管生成的抗凝血酶III、色素上皮衍生因子(PEDF)、canstatin、胎盘核糖核酸酶抑制剂、软骨源抑制因子(CDI)、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂、CD59补体片段、血小板因子-4、内皮他汀(胶原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纤维结合素片段、增殖蛋白相关的蛋白质、gro-β、维甲酸类、肝素酶、S-四氢可的索、肝素多聚己糖片段、血小板反应素-1、人体绒毛膜促性腺激素、转化生长因子-β、干扰素α、干扰素β，或干扰素γ、tumistatin、干扰素诱导蛋白、vasculostatin、白介素-12、vasostatin(钙网织蛋白片段)、kringle 5(血纤维蛋白溶酶原片段)、血管抑制蛋白，或2-甲氧雌二醇。血管生成抑制剂也包括下列物质的拮抗剂：血管生成素、胎盘生长因子、血管形成素-1、血小板衍生的内皮细胞生长因子、Del-1、血小板衍生的生长因子-BB、aFGF、bFGF、多效蛋白、卵泡抑素、增殖蛋白、粒细胞集落刺激因子、转化生长因子-α、肝细胞生长因子、转化生长因子-β、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、瘦素、血管内皮生长因子、肝素结合细胞因子、progranulin、2-甲氧雌二醇(PANZEM)(EntreMed)、A6、ABT-510、ABX-IL8(Abgenix)、actimid、Ad5FGF-4(Collateral Therapeutics)、AG3340(AgouronPharmaceuticals Inc.LaJolla、Calif.)、α5β1整联蛋白抗体、AMG001(AnGes/Daichi Pharmaceuticals)、阿奈可他乙酸盐(Retaane、Alcon)、angiocol、angiogenix(Endovasc Ltd)、血管他汀(EntreMed)、angiozyme、抗血管生成的抗凝血酶3(Genzyme MolecularOncology)、抗-VEGF(Genentech)、抗-VEGF单克隆抗体、aplidine、aptosyn、ATN-161、阿伐司汀(贝伐单抗)、AVE8062A、Bay 12-9566(Bayer Corp.West Haven、Conn.)、氟草胺、BioBypass CAD(VEGF-121)(GenVec)、MS275291、CAI(羧基酰氨基咪唑)、羧基亚氨基三唑、CC 4047(Celgene)、CC 5013(Celgene)、CC7085、CDC 801(Celgene)、西乐葆(塞来考昔)、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西仑吉肽、CM101(Carborned Brentwood、Tenn.)、col-3(CollaGenexPharmaceuticals Inc.Newton、Pa.)、考布他汀、考布他汀A4P(Oxigene/Bristol-Myers Squibb)、CP-547、632、CP-564、959、Del-1(VLTS-589)(Valentis)、右雷佐生、代代宁B、DMXAA、EMD121974、内皮他汀(EntreMed)、FGF(AGENT 3)(Berlex(KrannertInstitute of Cardiology))、黄酮吡醇、GBC-100、染料木黄酮提取的多糖、绿茶提取物、HIF-1α(Genzyme)、人绒毛膜促性腺激素、、IM862(Cytran)、INGN 201、干扰素α-2a、白介素-12、iressa、ISV-120(巴马司他)、LY317615、LY-333531(Eli Lilly and Company)、单克隆抗体huJ591-DOTA-90钇(90Y)、马立马司他(British Biotech Inc.Annapolis、Md.)、Medi-522、metaret(苏拉明)、neoretna、新伐司他(AEtema Laboratories)、NM-3、NPe6、NV1FGF(Gencell/Aventis)、奥曲肽、奥替普拉、紫杉醇(如：紫杉醇、多西紫杉醇，或paxene)、哌加他尼钠(Eyetech)、青霉胺、戊聚糖聚硫酸盐、PI-88、普啉司他(Agouron Pharmaceuticals)、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、兰尼单抗(Lucentis、Genentech)、雷佐生、replistatatin(血小板因子-4)、revimid、RhuMab、Ro317453、角鲨胺(MagaininPharmaceuticals、Inc.Plymouth Meeting、Pa.)、SU101(Sugen Inc.Redwood City、Calif.)、SU11248、SU5416(Sugen)、SU6668(Sugen)、他莫昔芬、替可加兰钠、temptostatin、tetra硫代mol、四硫钼酸盐。
[0281]体内发现的抗血管紧张素化合物可用于所述的组合物及方法，包括：血管他汀(血纤维蛋白溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、抗血管生成的抗凝血酶III(aaATIII)、色素上皮衍生因子(PEDF)、canstatin、胎盘核糖核酸酶抑制剂、软骨源抑制因子(CDI)、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂、CD59补体片段、血小板因子-4、内皮他汀(胶原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纤维结合素片段、增殖蛋白相关的蛋白质、gro-β、维甲酸类、肝素酶、S-四氢可的索、肝素多聚己糖片段、血小板反应素-1、人体绒毛膜促性腺激素(hCG)、转化生长因子-β、干扰素α/β/γ、tumistatin、干扰素诱导蛋白(IP-10)、vasculostatin、白介素-12(IL-12)、vasostatin(钙网织蛋白片段)、kringle 5(血纤维蛋白溶酶原片段)、血管抑制蛋白，及2-甲氧雌二醇。
[0282]下列种类的在体内抑制、阻滞或拮抗血管生成活性的化合物可用于此处描述的方法和组合物中，包括：血管生成素、胎盘生长因子、血管形成素-1、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、Del-1、血小板衍生的生长因子-BB(PDGF-BB)、成纤维细胞生长因子：酸性的(aFGF)和碱性的(bFGF)、多效蛋白(PTN)、卵泡抑素、增殖蛋白、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、转化生长因子-α(TGF-α)、肝细胞生长因子(HGF)/分散因子(SF)、转化生长因子-β(TGF-β)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素、血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透因子(VPF)、肝素结合细胞因子，及progranulin。
[0283]用于本发明组合物的血管生成抑制剂的其他例子包括：2-甲氧雌二醇、普啉司他、巴马司他、BAY 12-9566、羧基亚氨基三唑、CC-1088、乙酸右美沙芬、乙酸氟草胺、EMD 121974、内皮他汀、IM-862、马立马司他、基质金属蛋白酶、青霉胺、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、角鲨胺、角鲨胺乳酸盐、SU5416、(.+-.)-沙利度胺、S-沙利度胺、R-沙利度胺、TNP-470、考布他汀、紫杉醇、他莫昔芬、COL-3、新伐司他、BMS-275291、SU6668、干扰素-α、抗-VEGF抗体、Medi-522(Vitaxin II)、CAI、塞来考昔、白介素-12、IM862、Amilloride、血管他汀.RTM.蛋白质、血管他汀K1-3、血管他汀K1-5、卡托普利、DL-α-二氟甲基鸟氨酸、DL-α-二氟甲基鸟氨酸HCl、His-Tag.RTM.内皮他汀.TM.蛋白质、烟曲霉素、除莠霉素A、4-羟苯基维甲酰胺、γ-干扰素、胡桃醌、层粘连蛋白、层粘连蛋白六肽、层粘连蛋白五肽、薰草菌素A、甲羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、米诺环素、盐酸米诺环素、胎盘核糖核酸酶抑制剂、苏拉明、苏拉明钠盐、人血小板反应素、金属蛋白酶1组织抑制剂、金属蛋白酶1的中性粒细胞组织抑制剂，以及金属蛋白酶2的风湿滑液成纤维细胞组织抑制剂。
4.5-脂氧合酶抑制剂及拮抗剂
[0284]在另一实施方案中，药理活性化合物是5-脂氧合酶抑制剂及拮抗剂(如：Wy-50295((S)-α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-2-萘乙酸)、ONO-LP-269((E，Z，Z)-N-(4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-2，11，14-二十碳烷三酰胺)、licofelone(6-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯基-1H-吡咯里嗪-5-乙酸)、CMI-568(反式-N-丁基-N-羟基-N′-(4-(3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氢-5-(3，4，5-三甲苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)脲)、IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)、PF-5901(α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-苯甲醇)、LY-293111(2-(3-(3-((5-乙基-4′-氟-2-羟基(1，1′-联苯基)-4-基)氧代)丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸)、RG-5901-A(α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-苯甲醇氢氯化物)、利洛吡司(6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮)、L-674636(((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS)乙酸)、7-((3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并(2，3-c)呋喃-1(3H)-酮、MK-886(1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸)、喹夫拉朋(1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-1H-吲哚-2-丙酸)、喹夫拉朋(1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-1H-吲哚-2-丙酸)、多西苯醌(2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-2，5-环己二烯-1，4-二酮)、齐留通(N-(1-苯并(b)噻吩-2-基乙基)-N-羟基-脲)，或其类似物或衍生物)。
5.趋化因子受体拮抗剂CCR(1、3，和5)
[0285]在另一实施方案中，药理活性化合物是趋化因子受体拮抗剂，其抑制一或多种CCR(1、3，和5)的亚型(如：ONO-4128(1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)甲基-1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮)、L-381、CT-112(L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸)、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基羧酰胺)benyl)四氢-2H-吡喃-4-氯化铵)、TAK-220、KRH-1120)、GSK766994、SSR-150106，或其类似物或衍生物)。趋化因子受体拮抗剂的其他例子包括：a-Immunokine-NNS03、BX-471、CCX-282、Sch-350634；Sch-351125；Sch-417690；SCH-C，及其类似物和衍生物。
6.细胞周期抑制剂
[0286]在另一实施方案中，药理活性化合物为细胞周期抑制剂。所述试剂的典型例子包括：紫杉烷类(如：紫杉醇(在下文中更详细地讨论)及多西紫杉醇)(Schiff等人，Nature 277：665-667，1979；Long与Fairchild，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel与Horwitz，J.Nat′l Cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)：351-386，1993)、依他硝唑、尼莫唑(B.A.Chabner与D.L.Longo.Cancer Chemotherapy and Biotherapy-Principles and Practice(癌瘤化学疗法与生物疗法——原则及实践)。Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996，第554页)、伴随高压氧输注的全氟化学药物、促红细胞生成素、BW12C、烟酰胺、肼屈嗪、BSO、WR-2721、IudR、DUdR、依他硝唑、WR-2721、BSO、单取代酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine additionproducts and method of making same(酮-醛-胺加成产物及制备方法)。美国专利第4,066,650号，1978年1月3日)、硝基咪唑(K.C.Agrawal与M.Sakaguchi。Nitroimidazole radiosensitizers for Hypoxictumor cells and compositions thereof(用于低氧肿瘤细胞的硝基咪唑辐射敏化剂及其组合物)。美国专利第4,462,992号，1984年7月31日)、5-取代的-4-硝基咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.40(2)：153-61，1981)、SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)：695-703，1981)、2H-异吲哚二酮(J.A.Myers，2H-Isoindolediones，the synthesis and use asradiosensitizers(2H-异吲哚二酮，作为辐射敏化剂的合成及用途)。专利4,494,547，1985年1月22日)、手性的(((2-溴乙基)氨基)甲基)硝基-1H-咪唑-1-乙醇(V.G.Beylin等人，Process for preparingchiral(((2-bromoethyl)-amino)methyl)-nitro-1H-imidazole-1-ethanol and related compounds(手性的(((2-溴乙基)氨基)甲基)硝基-1H-咪唑-1-乙醇及相关化合物的制备方法)。美国专利第5,543,527号，1996年8月6日；美国专利第4,797,397号；1989年1月10日；美国专利第5,342,959号，1994年8月30日)、硝基苯胺衍生物(W.A.Denny，等人，Nirtoaniline derivatiyes and the use as anti-tumor agents(硝基苯胺衍生物及其作为抗肿瘤试剂的用途)。美国专利第5,571,845，Nov.5，1996)、DNA-亲和的缺氧选择性细胞毒素(M.V.Papadopoulou-Rosenzweig.DNA-affinic hypoxia selectivecytotoxins(DNA-亲和的缺氧选择性细胞毒素)。美国专利第5,602,142号，1997年2月11日)、卤代DNA配体(R.F.Martin.HalogenatedDNA ligand radiosensitizers for cancer therapy(用于癌瘤治疗的卤代DNA配体辐射敏化剂)。美国专利第5,641,764号，1997年6月24日)，1，2，4-苯并三嗪氧化物(W.W.Lee等人，1，2，4-benzotriazine oxides asradiosensitizers and selective cytotoxic agents(作为辐射敏化剂和选择性细胞毒素剂的1，2，4-苯并三嗪氧化物)。美国专利第5,616,584号，1997年4月1日；美国专利第5,624,925号，1997年4月29；Processfor Preparing 1，2，4 Benzotriazine oxides(1，2，4-苯并三嗪氧化物的制备方法)。美国专利第5,175,287号，1992年12月29日)、氧化氮(J.B.Mitchell等人，Use of Nitric oxide releasing compounds as hypoxic cellradiation sensitizers(作为低氧细胞辐射敏化剂的释放氧化氮的化合物的使用)。美国专利第5,650,442号，1997年7月22)、2-硝基咪唑衍生物(M.J.Suto等人，2-nitroimidazole derivatives useful asradiosensitizers for hypoxic tumor cells(用作低氧肿瘤细胞的辐射敏化剂的2-硝基咪唑衍生物)。美国专利第4,797,397号，1989年1月10日；T.Suzuki.2-nitroimidazole derivative，production thereof，andradiosensitizer containing the same as active ingredient(2-硝基咪唑衍生物，及其生产，以及含有相同有效成分的辐射敏化剂)。美国专利第5,270,330号，1993年12月14日；T.Suzuki等人，2-nitroimidazolederivative，production thereof，and radiosensitizer containing the sameas active ingredient(2-硝基咪唑衍生物，及其生产，以及含有相同有效成分的辐射敏化剂)。美国专利第5,270,330号，1993年12月14日；T.Suzuki.2-nitroimidazole derivative，production thereof andradiosensitizer containing the same as active ingredient(2-硝基咪唑衍生物，及其生产，以及含有相同有效成分的辐射敏化剂)；欧洲专利0513 351 B1，1991年1月24日)、含氟的硝基吡咯衍生物(T.Kagiya.Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizercomprising the same(含氟的硝基吡咯衍生物及成分相同的辐射敏化剂)。美国专利第4,927,941号，1990年5月22日)、铜(M.J.Abrams.Copper Radiosensitizers(铜辐射敏化剂)。美国专利第5,100,885号，1992年3月31日)、组合模式癌瘤治疗(D.H.Picker等人，Combinationmodality cancer therapy(组合模式癌瘤治疗)。美国专利第4,681,091号，1987年7月21日)。5-CldC或(d)H4U或5-卤代-2′-卤代-2′-脱氧胞苷或-尿苷衍生物(S.B.Greer.Method and Materials forsensitizing neoplastic tissue to radiation(用于为辐射进行敏化瘤组织的方法与材料)。美国专利第4,894,364号，1990年1月16日)、铂络合物(K.A.Skov.Platinum Complexes with one radiosensitizing ligand(带有一个辐射敏化配体的铂络合物)。美国专利第4,921,963，1990年5月1日；K.A.Skov.Platinum Complexes with one radiosensitizingligand(带有一个辐射敏化配体的铂络合物)。欧洲专利0 287 317A3)、含氟的硝基吡咯(T.Kagiya等人，Fluorine-containing nitroazolederivatives and radiosensitizer comprising the same(含氟的硝基吡咯衍生物及成分相同的辐射敏化剂)。美国专利第4,927,941号，1990年5月22日)、苯甲酰胺(W.W.Lee.Substituted BenzamideRadiosensitizers(取代的苯甲酰胺辐射敏化剂)。美国专利第5,032,617号，1991年7月16日)、自生素(L.G.Egyud.Autobiotics and the usein eliminating nonself cells in vivo(自生素及在体内清除非自身细胞中的应用)。美国专利第5,147,652号，1992年9月15日)、苯甲酰胺与烟酰胺(W.W.Lee等人，Benzamide and NictoinamideRadiosensitizers(苯甲酰胺与烟酰胺辐射敏化剂)。美国专利第5,215,738号，1993年6月1日)、吖啶嵌入剂(M.Papadopoulou-Rosenzweig.Acridine Intercalator based hypoxia selective cytotoxins(基于吖啶嵌入剂的低氧选择性细胞毒素)。美国专利第5,294,715号，1994年3月15日)、含氟的硝基咪唑(T.Kagiya等人，Fluorinecontaining nitroimidazole compounds(含氟的硝基咪唑化合物)。美国专利第5,304,654号，1994年4月19日)、羟基化texaphyrins(J.L.Sessler等人，羟基化texaphyrins。美国专利第5,457,183号，1995年10月10日)，羟基化的化合物衍生物(T.Suzuki等人，Heterocyclic compoundderivative，production thereof and radiosensitizer and antiviral agentcontaining said derivative as active ingredient(杂环化合物衍生物，其生产及辐射敏化剂与含有所述衍生物作为活性成分的抗病毒剂)。公布号011106775 A(日本)，1987年10月22日；T.Suzuki等人，Heterocyclic compound derivative，production thereof andradiosensitizer，antiviral agent and anti cancer agent containing saidderivative as active ingredient(杂环化合物衍生物，其生产及含有所述衍生物作为活性成分的辐射敏化剂、抗病毒剂抗癌瘤剂)。公布号01139596 A(日本)，1987年11月25日；S.Sakaguchi等人，Heterocycliccompound derivative，its production and radiosensitizer containing saidderivative as active ingredient(杂环化合物衍生物，其生产及含有所述衍生物作为活性成分的辐射敏化剂)；公布号63170375A(日本)，1987年1月7日)、含氟的3-硝基-1，2，4-三唑(T.Kagitani等人，Novel fluorine-containinl 3-nitro-1，2，4-triazole andradiosensitizer containing same compound(新型含氟的3-硝基-1，2，4-三唑及含相同化合物的辐射敏化剂)。公布号02076861A(日本)，1988年3月31日)、5-硫代四唑衍生物或其盐(E.Kano等人，Radiosensitizer for Hypoxic cell(低氧细胞的辐射敏化剂)。公布号61010511A(日本)，1984年6月26日)、硝基噻唑(T.Kagitani等人，Radiation-sensitizing agent(辐射敏化剂)。公布号61167616 A(日本)，1985年1月22日)、咪唑衍生物(S.Inayma等人，Imidazolederivative(咪唑衍生物)。公布号6203767A(日本)，1985年8月1日；公布号62030768A(日本)，1985年8月1日；公布号62030777A(日本)，1985年8月1日)、4-硝基-1，2，3-三唑(T.Kagitani等人，Radiosensitizer(辐射敏化剂)。公布号62039525A(日本)，1985年8月15日)，3-硝基-1，2，4-三唑(T.Kagitani等人，Radiosensitizer(辐射敏化剂)。公布号62138427A(日本)，1985年12月12日)、制癌剂作用调节剂(H.Amagase.Carcinostatic actionregulator(制癌剂作用调节剂)。公布号63099017A(日本)，1986年11月21日)、4，5-二硝基咪唑衍生物(S.Inayama.4，5-Dinitroimidazole derivative(4，5-二硝基咪唑衍生物)。公布号63310873A(日本)，1987年6月9日)、硝基三唑化合物(T.Kagitanil，Nitrotriazole Compound(硝基三唑化合物)。公布号07149737 A(日本)，1993年6月22日)、顺铂、doxorubin、米索硝唑、丝裂霉素、tiripazamine、亚硝基脲、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、博莱霉素、长春新碱、卡铂、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、依托泊苷(I.F.Tannock.Review Article：Treatment of Cancer withRadiation and Drugs(综述主题：用放射及药物治疗癌瘤)。Journal ofClinical Oncology 14(12)：3156-3174，1996)、喜树碱(Ewend M.G.等人，Local delivery of chemotherapy and concurrent external beamradiotherapy prolongs survival in metastatic brain tumor model(化学疗法的局部递送及同时的外线束放射疗法延长转移性脑瘤模型中的存活率)。Cancer Research 56(22)：5217-5223，1996)与紫杉醇(Tishler R.B.等人，紫杉醇：a novel radiation sensitizer(紫杉醇：一种新型的辐射敏化剂)。International Journal of Radiation Oncology and BiologicalPhysics 22(3)：613-617，1992)。
[0287]许多上述细胞周期抑制剂也具有许多种类似物与衍生物，包括但不限于：顺铂、环磷酰胺、米索硝唑、tiripazamine、亚硝基脲、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、长春地辛和依托泊苷。类似物及衍生物包括：(CPA)2Pt(DOLYM)与(DACH)Pt(DOLYM)顺铂(Choi等人，Arch.Pharmacal Res.22(2)：151-156，1999)、顺式-(PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4(三唑并(1，5-a)嘧啶)2)(Navarro等人，J.Med.Chem.41(3)：332-338，1998)、(Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA))·MeOH顺铂(Shamsuddin等人，Inorg.Chem.36(25)：5969-5971，1997)，二氨羟基铂-4-吡哆酸盐(Tokunaga等人，Pharm.Sci.3(7)：353-356，1997)、Pt(II)…Pt(II)(Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4)(Navarro等人，Inorg.Chem.35(26)：7829-7835，1996)，254-S顺铂类似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)：244-247，1996)、带有o-苯二胺配体的254-S顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)：281-298，1996)、反，顺-(Pt(OAc)2I2(en))(Kratochwil等人，J.Med.Chem.39(13)：2499-2507，1996)、带有雌激素的1，2-二芳基乙二胺配体(与含硫的氨基酸及谷胱甘肽)的顺铂类似物(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)：75，1996)、顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等人，J.Inorg.Biochem.61(4)：291-301，1996)、顺式-(Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O)(d(GpG)))的5′定向异构体(Dunham & Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)：10702-12，1995)、带有螯合联氨的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，J.Pharm.Sci.84(7)：819-23，1995)、带有1，2-二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(Otto等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.121(1)：31-8，1995)、(乙二胺)铂(II)络合物(Pasini等人，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4：579-85，1995)、CI-973顺铂类似物(Yang等人，Int.J.Oncol.5(3)：597-602，1994)、顺二氯化二氨亚铂(II)及其类似物顺式-1，1-环丁烷二羧化(2R)-2-甲基-1，4-丁二氨亚铂(II)和顺式-二氨(甘醇酸酯)亚铂(Claycamp & Zimbrick，J.Inorg.Biochem.，26(4)：257-67，1986；Fan等人，Carcer Res.48(11)：3135-9，1988；Heiger-Bernays等人，Biochemistry 29(36)：8461-6，1990；Kikkawa等人，J.Exp.Clin.CancerRes.12(4)：233-40，1993；Murray等人，Biochemistry 31(47)：11812-17，1992；Takahashi等人，Cancer Chemother.Pharmacol.33(1)：31-5，1993)、顺式-环己胺二氯亚铂(II)胺(Yoshida等人，Biochem.Pharmacol.48(4)：793-9，1994)、偕二磷酸酯顺铂类似物(FR2683529)、(内消旋-1，2-双(2，6-二氯-4-羟苯基)乙二胺)二氯亚铂(II)(Bednarski等人，J.Med.Chem.35(23)：4479-85，1992)、含有系链的丹酰基的顺铂类似物(Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc.114(21)：8292-3，1992)、亚铂(II)多胺(Siegmann等人，Inorg.Met.-Containing Polym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)、顺式-(3H)二氯(乙二胺)亚铂(II)(Eastman，Anal.Biochem.197(2)：311-15，1991)、反式二氯化二氨亚铂(II)及顺式-(Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(Bellon & Lippard，Biophys.Chem.35(2-3)：179-88，1990)、3H-顺式-1，2-二氨基环己烷二氯亚铂(II)及3H-顺式-1，2-二氨基环己烷丙二酸亚铂(II)(Oswald等人，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.64(1)：41-58，1989)、二氨基羧化亚铂(EPA296321)，带有反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配体的铂类似物(Wyrick & Chaney，J.Labelled Compd.Radiopharm.25(4)：349-57，1988)、氨基烷基氨基蒽醌衍生的顺铂类似物(Kitov等人，Eur.J.Med.Chem.23(4)：381-3，1988)、螺铂、卡铂、异丙铂及JM40铂基类似物(Schroyen等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.24(8)：1309-12，1988)、含叔二胺二齿螯合物的顺铂衍生物(Orbell等人，Inorg.Chim.Acta152(2)：125-34，1988)、亚铂基(II)，铂基(IV)(Liu & Wang，ShandongYike Daxue Xuebao 24(1)：35-41，1986)、顺式-二氨(1，1-环丁烷二羧化)亚铂(II)(卡铂，JM8)及乙二胺丙二酸亚铂(II)(JM40)(Begg等人，Radiother.Oncol.9(2)：157-65，1987)、JM8及JM9顺铂类似物(Harstrick等人，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)、(NPr4)2((PtCL4).顺式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6：443-5，1987)、脂肪族三羧酸铂基络合物(EPA185225)、顺式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)亚铂(II)络合物(Pasini&Bersanetti，Inorg.Chim.Acta 107(4)：259-67，1985)；4-氢过氧环磷酰胺(Ballard等人，Cancer Chemother.Pharmacol.26(6)：397-402，1990)、无环尿苷环磷酰胺衍生物(Zakerinia等人，Helv.Chim.Acta73(4)：912-15，1990)、1，3，2-二氧杂-与-oxazaphosphorinane环磷酰胺类似物(Yang等人，Tetrahedron 44(20)：6305-14，1988)、C5-取代的环磷酰胺类似物(Spada，University of Rhode IslandDissertation，1987)、四氢嗪环磷酰胺类似物(Valente，Universityof Rochester Dissertation，1988)、二苯甲酮环磷酰胺类似物(Hales等人，Teratology 39(1)：31-7，1989)、苯丙酮磷酰胺环磷酰胺类似物(Ludeman等人，J.Med.Chem.29(5)：716-27，1986)、ASTA Z-7557环磷酰胺类似物(Evans等人，Int.J.Cancer 34(6)：883-90，1984)、3-(1-氧代-2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)环磷酰胺(Tsui等人，J.Med.Chem.25(9)：1106-10，1982)、2-氧代双(2-β-氯乙基氨基)-4-，6-二甲基-1，3，2-oxazaphosphorinane环磷酰胺(Carpenter等人，Phosphorus Sulfur 12(3)：287-93，1982)、5-氟-及5-氯环磷酰胺(Foster等人，J.Med.Chem.24(12)：1399-403，1981)，顺式-与反式-4-苯基环磷酰胺(Boyd等人，J.Med.Chem.23(4)：372-5，1980)，5-溴环磷酰胺，3，5-脱氢环磷酰胺(Ludeman等人，J.Med.Chem.22(2)：151-8，1979)、4-乙氧羰基环磷酰胺类似物(Foster，J.Pharm.Sci.67(5)：709-10，1978)、芳氨基四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦2-氧化环磷酰胺类似物(Hamaeher，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)310(5)：J，428-34，1977)、NSC-26271环磷酰胺类似物(Montgomery & Struck，Cancer Treat.Rep.60(4)：J381-93，1976)、苯并有环的环磷酰胺类似物(Ludeman & Zon，J.Med.Chem.18(12)：J1251-3，1975)、6-三氟甲基环磷酰胺(Farmer & Cox，J.Med.Chem.18(11)：J1106-10，1975)、4-甲基环磷酰胺及6-甲基环磷酰胺类似物(Cox等人，Biochem.Pharmacol.24(5)：J599-606，1975)；FCE 23762多柔比星衍生物(Quaglia等人，J.Liq.Chromatogr.17(18)：3911-3923，1994))、annamycin(Zou等人，J.Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)、ruboxyl(Rapoport等人，J.ControlledRelease 58(2)：153-162，1999)、蒽环类二糖多柔比星类似物(Pratesi等人，Clin.Cancer Res.4(11)：2833-2839，1998)、N-三氟乙酰基多柔比星及4′-O-乙酰基-N-三氟乙酰基多柔比星(Berube&Lepage，Synth.Commun.28(6)：1109-1116，1998)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.95(4)：1794-1799，1998)、二糖多柔比星类似物(Arcamone等人，J.Nat′l Cancer Inst.89(16)：1217-1223，1997)、4-脱甲氧基-7-O-(2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-己吡喃糖基)-α-L-来苏-己吡喃糖基)adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等人，Carbohydr.Res.300(1)：11-16，1997)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.94(2)：652-656，1997)、吗啉基多柔比星类似物(Duran等人，Cancer Chemother.Pharmacol.38(3)：210-216，1996)、氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等人，Tetrahedron Lett.36(9)：1413-16，1995)、头孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等人，J.Med.Chem.38(8)：1380-5，1995)、羟基柔比星(Solary等人，Int.J.Cancer 58(1)：85-94，1994)，甲氧基吗啉代多柔比星衍生物(Kuhl等人，Cancer Chemother.Pharmacol.33(1)：10-16，1993)、6-(马来酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等人，Bioconjugate Chem.4(6)：521-7，1993)、N-(5，5-二乙酰氧戊-1-基)多柔比星(Cherif&Farquhar，J.Med.Chem.35(17)：3208-14，1992)、FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等人，Br.J.Cancer 65(5)：703-7，1992)、N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Demant等人，Biochim.Biophys.Acta1118(1)：83-90，1991)、聚脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等人，Biochim.Biophys.Acta 1129(3)：294-302，1991)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)、米托蒽醌多柔比星类似物(Krapcho等人，J.Med.Chem.34(8)：2373-80.1991)、AD198多柔比星类似物(Traganos等人，Cancer Res.51(14)：3682-9，1991)、4-脱甲氧基-3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等人，Drug Des.Delivery6(2)：123-9，1990)、4′-表柔比星(Drzewoski等人，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)：159-65，1988；Weenen等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.20(7)：919-26，1984)、烷化氰基吗啉代多柔比星衍生物(Scudder等人，J.Nat′l Cancer Inst.80(16)：1294-8，1988)、脱氧二氢碘代氧代比星(EPA 275966)、多柔比星(Kalishevskaya等人，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)：21-7，1988)、4′-脱氧多柔比星(Schoelzel等人，Leuk.Res.10(12)：1455-9，1986)、4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等人，Proc.Int.Congr.Chemother.16：285-70-285-77，1983)、3′-脱氨基-3′-羟基多柔比星(Horton等人，J.Antibiot.37(8)：853-8，1984)、4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barbieri等人，Drugs Exp.Clin.Res.10(2)：85-90，1984)，N-L-亮氨酰基多柔比星衍生物(Trouet等人，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.TumorPharmacother.)，179-81，1983)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)、3′-脱氨基-3′-(4-mortholinyl)多柔比星衍生物(4,301,277)、4′-脱氧多柔比星及4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等人，Int.J.Cancer 27(1)：5-13，1981)、糖苷配基多柔比星衍生物(Chan & Watson，J.Pharm.Sci.67(12)：1748-52，1978)、SM 5887(Pharma Japan 1468：20，1995)，MX-2(PharmaJapan 1420：19，1994)、4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘代多柔比星(EP275966)，吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)、多柔比星-14-戊酸盐、吗啉代多柔比星(5,004,606)、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基多柔比星；3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-13-二氢多柔比星；(3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)柔红霉素；3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-3-二氢柔红霉素；及3′-脱氨基-3′-(4″-吗啉基-5-亚氨基多柔比星及衍生物(4,585,859)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)与3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)；4，5-二甲基米索硝唑(Born等人，Biochem.Pharmacol.43(6)：1337-44，1992)、偶氮及氧化偶氮米索硝唑衍生物(Gattavecchia& Tonelli，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.45(5)：469-77，1984)；RB90740(Wardman等人，Br.J.Cancer，74 Suppl.(27)：S70-S74，1996)；6-溴及6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪类亚硝基脲衍生物(Rai等人，Heterocycl.Commun.2(6)：587-592，1996)、二氨基酸亚硝基脲衍生物(Dulude等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.4(22)：2697-700，1994；Dulude等人，Bioorg.Med.Chem.3(2)：151-60，1995)、氨基酸亚硝基脲衍生物(Zheleva等人，Pharmazie 50(1)：25-6，1995)、3′，4′-二脱甲氧基-3′，4′-二氧代-4-脱氧鬼臼毒素亚硝基脲衍生物(Miyahara等人，Heterocycles 39(1)：361-9，1994)、ACNU(Matsunaga等人，Immunopharmacology 23(3)：199-204，1992)、叔膦氧化物亚硝基脲衍生物(Guguva等人，Pharmazie46(8)：603，1991)、sulfamerizine及磺胺甲噻二唑亚硝基脲衍生物(Chiang等人，Zhonghua Yaozue Zazhi 43(5)：401-6，1991)、胸苷亚硝基脲类似物(Zhang等人，Cancer Commun.3(4)：119-26，1991)、1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(August等人，Cancer Res.51(6)：1586-90，1991)、2，2，6，6-四甲基-1-氧代哌啶亚硝基脲衍生物(U.S.S.R.1261253)、2-与4-脱氧糖亚硝基脲衍生物(4,902,791)、硝酰基亚硝基脲衍生物(U.S.S.R.1336489)、福莫司汀(Boutin等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.25(9)：1311-16，1989)、嘧啶(II)亚硝基脲衍生物(Wei等人，Chung-hua Yao Hsueh Tsa Chih41(1)：19-26，1989)、CGP 6809(Schieweck等人，Cancer Chemother.Pharmacol.23(6)：341-7，1989)、B-3839(Prajda等人，In Vivo 2(2)：151-4，1988)，5-卤代胞嘧啶亚硝基脲衍生物(Chiang & Tseng，T′ai-wan Yao Hsueh Tsa Chih 38(1)：37-43，1986)、1-(2-氯乙基)-3-异丁基-3-(β-麦芽糖基)-1-亚硝基脲(Fujimoto & Ogawa，J.Pharmacobio-Dyn.10(7)：341-5，1987)、含硫的亚硝基脲(Tang等人，Yaoxue Xuebao 21(7)：502-9，1986)、蔗糖、6-((((2-氯乙基)亚硝氨基)羰基)氨基)-6-脱氧蔗糖(NS-1C)及6′-((((2-氯乙基)亚硝氨基)羰基)氨基)-6′-脱氧蔗糖(NS-1D)亚硝基脲衍生物(Tanoh等人，Chemotherapy(Tokyo)33(11)：969-77，1985)、CNCC、RFCNU及吡葡亚硝脲(Mena等人，Chemotherapy(Basel)32(2)：131-7，1986)、CNUA(Edanami等人，Chemotherapy(Tokyo)33(5)：455-61，1985)、1-(2-氯乙基)-3-异丁基-3-(β-麦芽糖基)-1-亚硝基脲(Fujimoto & Ogawa，Jpn.J.Cancer Res.(Gann)76(7)：651-6，1985)、胆碱样亚硝基烷基脲(Belyaev等人，Izv.Akad.NAUK SSSR，Ser.Khim.3：553-7，1985、蔗糖亚硝基脲衍生物(JP 84219300)、磺胺药亚硝基脲类似物(Chiang等人，Proc.Nat′l Sci.Counc.，Repub.China，Part A 8(1)：18-22，1984)、DONU(Asanuma等人，J.Jpn.Soc.Cancer Ther.17(8)：2035-43，1982)、N，N′-双(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基氨基甲酰基)胱胺(CNCC)(Blazsek等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.74(2)：250-7，1984)、二甲基亚硝基脲(Krutova等人，Izv.Akad.NAUK SSSR，Ser.Biol.3：439-45，1984)、GANU(Sava &Giraldi，Cancer Chemother.Pharmacol.10(3)：167-9，1983)、CCNU(Capelli等人，Med.，Biol.，Environ.11(1)：111-16，1983)、5-氨基甲基-2′-脱氧尿苷亚硝基脲类似物(Shiau，Shih Ta Hsueh Pao(Taipei)27：681-9，1982)、TA-077(Fujimoto & Ogawa，CancerChemother.Pharmacol.9(3)：134-9，1982)、龙胆三糖亚硝基脲衍生物(JP 82 80396)、CNCC、RFCNU、RPCNU及吡葡亚硝脲(CZT)(Marzin等人，INSERM Symp.，19(Nitrosoureas Cancer Treat.)：165-74，1981)、硫代秋水仙碱亚硝基脲类似物(George，Shih Ta HsuehPao(Taipei)25：355-62，1980)、2-氯乙基-亚硝基脲(Zeller &Eisenbrand，Oncology 38(1)：39-42，1981)、ACNU、(1-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基-3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲氢氯化物)(Shibuya等人，Gan To Kagaku Ryoho 7(8)：1393-401，1980)、N-脱乙酰基甲基硫代秋水仙碱亚硝基脲类似物(Lin等人，J.Med.Chem.23(12)：1440-2，1980)、吡啶与哌啶亚硝基脲衍生物(Crider等人，J.Med.Chem.23(8)：848-51，1980)、甲基-CCNU(Zimber &Perk，Refu.Vet.35(1)：28，1978)、phensuzimide亚硝基脲衍生物(Crider等人，J.Med.Chem.23(3)：324-6，1980)、麦角灵亚硝基脲衍生物(Crider等人，J.Med.Chem.22(1)：32-5，1979)、吡喃型葡萄糖亚硝基脲衍生物(JP 78 95917)、1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲(Farmer等人，J.Med.Chem.21(6)：514-20，1978)、4-(3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲化-o)-顺式-环己烷羧酸(Drewinko等人，Cancer Treat.Rep.61(8)：J1513-18，1977)、RPCNU(ICIG 1163)(Larnicol等人，Biomedicine 26(3)：J176-81，1977)、IOB-252(Sorodoc等人，Rev.Roum.Med.，Virol.28(1)：J 55-61，1977)，1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)(Siebert & Eisenbrand，Mutat.Res.42(1)：J45-50，1977)、1-四羟基环戊基-3-亚硝基-3-(2-氯乙基)脲(4,039,578)、d-1-1-(β-氯乙基)-3-(2-氧代-3-六氢氮)-1-亚硝基脲(3,859,277)及龙胆三糖亚硝基脲衍生物(JP 57080396)；6-S-氨基酰氧基甲基巯基嘌呤衍生物(Harada等人，Chem.Pharm.Bull.43(10)：793-6，1995)、6-巯基嘌呤(6-MP)(Kashida等人，Biol.Pharm.Bull.18(11)：1492-7，1995)、7，8-聚亚甲基咪唑并-1，3，2-二氮杂phosphorines(Nilov等人，Mendeleev Commun.2：67，1995)、硫唑嘌呤(Chifotides等人，J.Inorg.Biochem.56(4)：249-64，1994)、甲基-D-吡喃型葡萄糖巯基嘌呤衍生物(Da Silva等人，Eur.J.Med.Chem.29(2)：149-52，1994)及s-炔基巯基嘌呤衍生物(Ratsino等人，Khim.-Farm.Zh.15(8)：65-7，1981)；二氢吲哚环及带有修饰的鸟氨酸或谷氨酸的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等人，Chem.Pharm.Bull.45(7)：1146-1150，1997)、带有烷基取代的苯环的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等人，Chem.Pharm.Bull.44(12)：2287-2293，1996)、带有苯并嗪或苯并噻嗪部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等人，J.Med.Chem.40(1)：105-111，1997)、10-脱氮杂氨基蝶呤类似物(DeGraw等人，J.Med.Chem.40(3)：370-376，1997)、5-脱氮杂氨基蝶呤及5，10-二脱氮杂氨基蝶呤氨甲蝶呤类似物(Piper等人，J.Med.Chem.40(3)：377-384，1997)、带有二氢吲哚部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等人，Chem.Pharm.Bull.44(7)：1332-1337，1996)、亲脂酰胺氨甲蝶呤衍生物(Pignatello等人，World Meet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.，563-4，1995)、L-苏-(2S，4S)-4-氟谷氨酸及含DL-3，3-二氟谷氨酸的氨甲蝶呤类似物(Hart等人，J.Med.Chem.39(1)：56-65，1996)、氨甲蝶呤四氢喹唑啉类似物(Gangjee，等人，J.Heterocycl.Chem.32(1)：243-8，1995)、N-(α-氨酰基)氨甲蝶呤衍生物(Cheung等人，Pteridines 3(1-2)：101-2，1992)、生物素氨甲蝶呤衍生物(Fan等人，Pteridines 3(1-2)：131-2，1992)，D-谷氨酸或D-赤，苏-4-氟谷氨酸氨甲蝶呤类似物(McGuire等人，Biochem.Pharmacol.42(12)：2400-3，1991)、β，γ-μ桥亚乙基氨甲蝶呤类似物(Rosowsky等人，Pteridines 2(3)：133-9，1991)、10-脱氮杂氨基蝶呤(10-EDAM)类似物(Braakhuis等人，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic AcidDeriv.，1027-30，1989)、γ-四唑氨甲蝶呤类似物(Kalman等人，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.，1154-7，1989)，N-(L-α-氨酰基)氨甲蝶呤衍生物(Cheung等人，Heterocycles 28(2)：751-8，1989)、氨基蝶呤的间位和邻位异构体(Rosowsky等人，J.Med.Chem.32(12)：2582，1989)、羟甲基氨甲蝶呤(DE 267495)、γ-氟代氨甲蝶呤(McGuire等人，Cancer Res.49(16)：4517-25，1989)、聚谷氨酰基氨甲蝶呤衍生物(Kumar等人，Cancer Res.46(10)：5020-3，1986)，偕二磷酸酯氨甲蝶呤类似物(WO 88/06158)、α-和γ-取代的氨甲蝶呤类似物(Tsushima等人，Tetrahedron44(17)：5375-87，1988)、5-甲基-5-脱氮杂氨甲蝶呤类似物(4，725，687)、Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶呤基)-L-鸟氨酸衍生物(Rosowsky等人，J.Med.Chem.31(7)：1332-7，1988)、8-脱氮杂氨甲蝶呤类似物(Kuehl等人，Cancer Res.48(6)：1481-8，1988)、阿西维辛氨甲蝶呤类似物(Rosowsky等人，J.Med.Chem.30(8)：1463-9，1987)、聚合的顺铂氨甲蝶呤衍生物(Carraher等人，Polym.Sci.Technol.(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)：311-24，1987)、氨甲蝶呤-γ-二肉豆蔻基磷脂酰乙醇胺(Kinsky等人，Biochim.Biophys.Acta917(2)：211-18，1987)、氨甲蝶呤聚谷氨酸类似物(Rosowsky等人，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.Biol.Clin.Aspects：985-8，1986)，聚y-γ-谷氨酰基氨甲蝶呤衍生物(Kisliuk等人，Chem.Biol.PteridiRes，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.PteridinesFolid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：989-92，1986)、脱氧尿苷酸氨甲蝶呤衍生物(Webber等人，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid AcidDeriv.：Chem.Biol.Clin.Aspects：659-62，1986)、碘代乙酰基赖氨酸氨甲蝶呤类似物(Delcamp等人，Chem.Biol.Pteridines，PteridinesFolid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.Biol.Clin.Aspects：807-9，1986)、含2，ω-二氨基链烷酸的氨甲蝶呤类似物(McGuire等人，Biochem.Pharmacol.35(15)：2607-13，1986)、聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Kamen & Winick，Methods Enzymol.122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)：339-46，1986)，5-甲基-5-脱氮杂类似物(Piper等人，J.Med.Chem.29(6)：1080-7，1986)、喹唑啉氨甲蝶呤类似物(Mastropaolo等人，J.Med.Chem.29(1)：155-8，1986)、吡嗪氨甲蝶呤类似物(Lever & Vestal，J.Heterocycl.Chem.22(1)：5-6，1985)、磺基丙氨酸与同型磺基丙氨酸氨甲蝶呤类似物(4,490,529)、γ-叔丁基氨甲蝶呤酯(Rosowsky等人，J.Med.Chem.28(5)：660-7，1985)、氟化的氨甲蝶呤类似物(Tsushima等人，Heterocycles 23(1)：45-9，1985)、叶酸氨甲蝶呤类似物(Trombe，J.Bacteriol.160(3)：849-53，1984)、膦酰基谷氨酸类似物(Sturtz & Guillamot，Eur.J.Med.Chem.--Chim.Ther.19(3)：267-73，1984)、聚(L-赖氨酸)氨甲蝶呤共轭物(Rosowsky等人，J.Med.Chem.27(7)：888-93，1984)、二赖氨酸与三赖氨酸氨甲蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，J.Org.Chem.49(7)：1305-9，1984)、7-羟基氨甲蝶呤(Fabre等人，Cancer Res.43(10)：4648-52，1983)、聚-γ-谷氨酰基氨甲蝶呤类似物(Piper &Montgomery，Adv.Exp.Med.Biol.，163(Folyl AntifolylPolyglutamates)：95-100，1983)、3′，5′-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky &Yu，J.Med.Chem.26(10)：1448-52，1983)、重氮酮及氯甲基酮氨甲蝶呤类似物(Gangjee等人，J.Pharm.Sci.71(6)：717-19，1982)、10-炔丙基氨基蝶呤及烷基氨甲蝶呤同系物(Piper等人，J.Med.Chem.25(7)：877-80，1982)、氨甲蝶呤的外源凝集素衍生物(Lin等人，JNCI66(3)：523-8，1981)、聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Galivan，Mol.Pharmacol.17(1)：105-10，1980)、halogentated氨甲蝶呤衍生物(Fox，JNCI 58(4)：J955-8，1977)、8-烷基-7，8-二氢类似物(Chaykovsky等人，J.Med.Chem.20(10)：J1323-7，1977)、7-甲基氨甲蝶呤衍生物和二氯氨甲蝶呤(Rosowsky & Chen，J.Med.Chem.17(12)：J1308-11，1974)、亲脂的氨甲蝶呤衍生物及3′，5′-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky，J.Med.Chem.16(10)：J1190-3，1973)、脱氮杂氨甲蝶呤类似物(Montgomery等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.186：J227-34，1971)、MX068(Pharma Japan，1658：18，1999)与磺基丙氨酸及同型磺基丙氨酸氨甲蝶呤类似物(EPA 0142220)；5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)：3145-3146，1998)、具有1，4-氧杂heteroepane部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等人，Tetrahedron 54(43)：13295-13312，1998)、5-氟尿嘧啶及核苷类似物(Li，Anticancer Res.17(1A)：21-27，1997)、顺式-及反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Van der Wilt等人，Br.J.Cancer68(4)：702-7，1993)、环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski &Szarek，Can.J.Chem.70(4)：1162-9，1992)、A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等人，Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11)：513-15，1989)、N4-三甲基苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶及5′-脱氧-5-氟尿嘧啶(Miwa等人，Chem.Pharm.Bull.38(4)：998-1003，1990)、1-己基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等人，J.Pharmacobio-Dun.3(9)：478-81，1980；Maehara等人，Chemotherapy(Basel)34(6)：484-9，1988)、B-3839(Prajda等人，In Vivo 2(2)：151-4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[0288]在本发明的-个优选的实施方案中，细胞周期抑制剂为紫杉醇，紫杉醇是一种通过与微管蛋白结合以形成异常的有丝分裂纺锤体来中断有丝分裂(M期)的化合物或其类似物或衍生物。简言之，紫杉醇是高度衍生的二萜类化合物(Wani等人，J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，其已从短叶紫杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉属)的收获物和干皮以及太平洋紫杉属的Taxomyces Andreanae及植物内生真菌(Endophytic Fungus)(Stierle等人，Science 60：214-216，1993)中得到。″紫杉醇″(其在此处应被理解为包括制剂、前药、类似物及衍生物，例如：TAXOL(泰素)(Bristol Myers Squibb，纽约，NY)、TAXOTERE(泰索帝)(Aventis Pharmaceuticals，法国)、多西紫杉醇，紫杉醇的10-脱乙酰基类似物及紫杉醇的3′N-脱苯甲酰基-3′N-叔丁氧基羰基类似物)可通过使用那些本领域技术人员已知的技术容易地制备(例见：Schiff等人，Nature 277：665-667，1979；Long与Fairchild，CancerResearch 54：4355-4361，1994；Ringel与Horwitz，J.Nat′l Cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(4)：351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美国专利号：5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5，272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5，422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)：9709-9712，1994；J.Med.Chem.35：4230-4237，1992；J.Med.Chem.34：992-998，1991；J.Natural Prod.57(10)：1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)：1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.110：6558-6560，1988)，或通过许多商业来源得到，包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，密苏里州(T7402-来自短叶紫杉属)。
[0289]紫杉醇衍生物或类似物的典型例子包括：7-脱氧多烯紫杉醇、7，8-环丙基紫杉烷、N-取代-2-氮杂环丁酮、6，7-环氧紫杉醇、6，7-修饰的紫杉醇、10-脱乙酰氧基紫杉酚、10-脱乙酰基紫杉酚(来自10-脱乙酰基浆果赤霉素III)、紫杉酚的膦酰氧基和碳酸酯衍生物、紫杉酚2′，7-二(1，2-苯二羧酸钠，10-脱乙酰氧基-11，12-二氢紫杉酚-10，12(18)-双烯衍生物、10-脱乙酰氧基紫杉酚、Pro紫杉酚(2′-和/或7-O-酯衍生物)、(2′-和/或7-O-碳酸酯衍生物)、紫杉酚侧链的不对称合成、氟代紫杉酚、9-脱氧代紫杉烷、(13-乙酰基-9-脱氧代浆果赤霉素III、9-脱氧代紫杉酚、7-脱氧-9-脱氧代紫杉酚、10-脱乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧代紫杉酚、含氢或乙酰基及羟基及叔丁氧羰酰氨基的衍生物、磺化的2′-丙烯酰紫杉酚与磺化的2′-O-酰基酸紫杉酚衍生物、琥珀酰基紫杉酚、2′-γ-氨丁酰基紫杉酚甲酸盐、2′-乙酰基紫杉酚、7-乙酰基紫杉酚、7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉酚、2′-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉酚、2′-苯甲酰基与2′，7-二苯甲酰基紫杉酚衍生物、其他前药(2′-乙酰基紫杉酚；2′，7-二乙酰基紫杉酚；2′-琥珀酰基紫杉酚；2′-(β-丙氨酰)-紫杉酚)；2′γ-氨基丁酰基紫杉酚甲酸盐；2′-琥珀酰紫杉酚的乙二醇衍生物；2′-戊二酰紫杉酚；2′-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉酚；2′-(2-(N，N-二甲氨基)丙酰基)紫杉酚；2′-邻-羧基苯甲酰基紫杉酚；紫杉酚的2′-脂肪族羧酸衍生物、前药{2′(N，N-二乙氨基丙酰)紫杉酚、2′(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉酚、7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉酚、2′，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉酚、7(N，N-二乙氨基丙酰)紫杉酚、2′，7-二(N，N-二乙氨基丙酰)紫杉酚、2′-(L-甘氨酰)紫杉酚、7-(L-甘氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-甘氨酰)紫杉酚、2′-(L-丙氨酰)紫杉酚、7-(L-丙氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-丙氨酰)紫杉酚、2′-(L-亮氨酰)紫杉酚、7-(L-亮氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-亮氨酰)紫杉酚、2′-(L-异亮氨酰)紫杉酚、7-(L-异亮氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-异亮氨酰)紫杉酚、2′-(L-缬氨酰)紫杉酚、7-(L-缬氨酰)紫杉酚、2′7-二(L-缬氨酰)紫杉酚、2′-(L-苯丙氨酰)紫杉酚、7-(L-苯丙氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉酚、2′-(L-脯氨酰)紫杉酚、7-(L-脯氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-脯氨酰)紫杉酚、2′-(L-赖氨酰)紫杉酚、7-(L-赖氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-赖氨酰)紫杉酚、2′-(L-谷氨酰)紫杉酚、7-(L-谷氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-谷氨酰)紫杉酚、2′-(L-精氨酰)紫杉酚、7-(L-精氨酰)紫杉酚、2′，7-二(L-精氨酰)紫杉酚)、具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉酚、多西紫杉醇、(N-脱苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-10-脱乙酰基紫杉酚、及紫杉烷类(如：浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、短叶醇、云南紫杉素及紫杉素)；及其他紫杉烷类似物与衍生物，包括：14-β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III、脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物、紫杉醇苯甲酸酯衍生物、紫杉醇膦酰氧基及碳酸酯衍生物、磺化的2′-丙烯酰紫杉酚；磺化的2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物、18位取代的紫杉醇衍生物、氯化的紫杉醇类似物、C4甲氧醚紫杉醇衍生物、氨磺酰紫杉烷衍生物、溴化的紫杉醇类似物、Girard紫杉烷衍生物、硝基苯基紫杉醇、10-脱乙酰化取代的紫杉醇衍生物、14-β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物、C7紫杉烷衍生物、C10紫杉烷衍生物、2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物、2-脱苯甲酰基及-2-酰基紫杉醇衍生物、具有新的C2及C3官能团的紫杉烷及浆果赤霉素III类似物、n-酰基紫杉醇类似物、来自10-脱乙酰基紫杉酚A的10-脱乙酰基浆果赤霉素III及7-保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III衍生物、10-脱乙酰基紫杉酚B，及10-脱乙酰基紫杉酚、紫杉酚的苯甲酸酯衍生物、2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物、原酸酯紫杉醇类似物、2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物及1-脱氧紫杉醇与1-脱氧紫杉醇类似物。
[0290]在一方面，该细胞周期抑制剂为具有式(III)的结构的紫杉烷：
Figure A20058002173900951
其中灰色高亮部分可被取代且非高亮部分是紫杉烷核。为了该化合物具有作为细胞周期抑制剂的良好活性，需要有A侧链(图中标出的“A”)。具有这个结构的化合物的例子包括：紫杉醇(Merck Indexentry 7117)、多西紫杉醇)TAXOTERE，Merck Index entry 3458)，及3′-脱苯基-3′-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-10-脱乙酰基紫杉酚。
[0291]在一方面，合适的紫杉烷例如紫杉醇及其类似物与衍生物被公开在美国专利第5,440,056号中，具有式(IV)的结构：
Figure A20058002173900961
其中X可为氧(紫杉醇)、氢(9-脱氧衍生物)、硫代酰基，或二羟基前体；R1选自紫杉醇或多西紫杉醇侧链或具有式(V)的结构的烷酰基
Figure A20058002173900962
其中R7选自氢、烷基、苯基、烷氧基、氨基、苯氧基(取代或未取代的)；R8选自氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨烷基、苯基(取代或未取代的)、α或β-萘基；且R9选自氢、烷酰基、取代的烷酰基、及氨烷酰基；其中取代基是指羟基、巯基、allalkoxyl、羧基、卤素、硫代烷氧基、N，N-二甲氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基，以及-OSO3H，和/或可指含有这样的取代基的基团；R2选自氢或含氧基团，例如氢、羟基、alkoyl(烷氧基)、烷酰氧基、氨基烷酰氧基，及肽基烷酰氧基；R3选自氢或含氧基团，例如氢、羟基、alkoyl、烷酰氧基、氨基烷酰氧基，及肽基烷酰氧基，且还可为含甲硅烷基的基团或含硫基团；R4选自酰基、烷基、烷酰基、氨基烷酰基、肽基烷酰基与芳酰基；R5选自酰基、烷基、烷酰基、氨基烷酰基、肽基烷酰基与芳酰基；R6选自含氢或含氧基团，例如：氢、羟基alkoyl、烷酰氧基、氨基烷酰氧基及肽基烷酰氧基。
[0292]在一方面，用作细胞周期抑制剂的紫杉醇类似物与衍生物被公开在PCT国际专利申请第WO 93/10076号中。如该申请所公开的，该类似物或衍生物为了使紫杉烷有抗肿瘤活性，应具有结合至紫杉烷核的C13位的侧链，如式VI结构所示。
Figure A20058002173900971
[0293]WO 93/10076公开了紫杉烷核可在除了已存在的甲基以外的任何位置被取代。取代可包括，例如，氢、烷酰氧基、链烯酰氧基、芳酰氧基。此外，氧代基团可与标出的碳2、4、9，和/或10结合。环氧丙烷环也可结合至碳4及5。环氧乙烷环也可结合至标出的碳4。
[0294]在一方面，用于本发明的基于紫杉烷的细胞周期抑制剂被公开在美国专利5,440,056中，其公开了9-脱氧紫杉烷类。上文(式VI)显示的化合物在紫杉烷结构中在标出的碳9位缺少氧代基团。该紫杉烷环可在标出的碳1、7与10位(独立地)被H、OH、O-R，或O-CO-R取代，其中R为烷基或氨烷基。其也可在标出的碳2和4位(独立地)被aryol、烷酰基、氨基烷酰基或烷基团取代。式(V)的侧链可在R7和R8(独立地)被苯环、取代苯环、线性的烷或烯以及含H、O或N的基团取代。R9可被H或取代或未取代的烷酰基团取代。
[0295]通常认为紫杉烷是且紫杉醇特别是通过作为抗微管剂，且更具体地作为稳定剂而起细胞周期抑制剂的作用。已显示这些化合物有益于治疗增殖紊乱，包括：非小细胞(NSC)肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；头颈癌。
[0296]在另一方面，抗微管剂(微管抑制剂)是阿苯达唑([5-(丙基硫代)-1H-苯并咪唑-2-基]-氨基甲酸甲基酯)、LY-355703((3S，10R，13E，16S)-10-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6，6-二甲基-3-(2-甲基丙基)-16-[(1S)-1-[(2S，3R)-3-苯基环氧乙烷基]乙基]-1，4-二氧杂-8，11-二氮杂环十六-13-烯-2，5，9，12-四酮)、长春地辛(3-(氨基羰基)-O4-脱乙酰基-3-脱(甲氧羰基)-长春碱)，或WAY-174286。
[0297]在另一方面，该细胞周期抑制剂为长春花生物碱。长春花生物碱类具有下列(VI)与(VII)的结构通式。它们为吲哚-二氢吲哚二聚体。
Figure A20058002173900981
[0298]如美国专利第4,841,045和5,030,620号中公开的，R1可为甲酰基或甲基或可选地为H。R1也可为烷基基或醛取代的烷基(如：CH2CHO)。R2一般为CH3或NH2基团；然而其可还被低级烷基酯取代，或与二氢吲哚核连接的酯可被C(O)-R取代，其中R为NH2、氨基酸酯或肽酯。R3一般为C(O)CH3、CH3或H。另外，蛋白质片段可与双功能基团连接，如马来酰氨酸。R3也可被取代以形成烷基酯，该酯可进一步被取代。R4可为-CH2-或单键。R5和R6可为H、OH或低级烷基，一般为-CH2CH3。可选地，R6和R7可共同形成环氧丙烷环。R7还可为H。进一步的取代包括甲基基被其他烷基基取代的分子，并因此通过侧基例如烷、烯、炔、卤素、酯、酰胺或氨基基的加成可衍生出不饱和环。
[0299]典型的长春花生物碱为长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱、长春地辛，及长春瑞滨，其具有式(VIII)的结构：
Figure A20058002173900991
          R1    R2    R3       R4    R5
长春碱：  CH3   CH3   C(O)CH3  ON    CH2
长春新碱：CH2O  CH3   C(O)CH3  OH    CH2
长春地辛：CH3   NH2   H         OH    CH2
长春瑞滨：CH3   CH3   CH3      H     单键
[0300]为了具有活性，类似物一般需要侧基(阴影区域)。这些化合物被认为通过作为抗微管剂且更具体地抑制聚合来起细胞周期抑制剂的作用。已显示这些化合物有益于治疗增殖紊乱，包括：NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；脑癌；头颈癌；视网膜母细胞瘤；膀胱癌；及阴茎癌；以及软组织肉瘤。
[0301]在另一方面，细胞周期抑制剂为喜树碱，或其类似物或衍生物。喜树碱具有下列结构通式(IX)：
Figure A20058002173900992
[0302]在该结构中，X一般为O，但可为其他基团，如：在21-内酰胺衍生物中的NH。R1一般为H或OH，但可为其他基团，如末端羟基化的C1-3烷。R2一般为H或含氨基的基团例如(CH3)2NHCH2，但可为其他基团，如NO2、NH2、卤素(如美国专利5,552,156中公开)或含短链烷基的这些基团。R3一般为H或短链烷基例如C2H5。R4一般为H，但也可为其他基团，如具有R1的亚甲二氧基基。
[0303]典型的喜树碱化合物包括：托泊替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜树碱、21-内酰胺-20(S)-喜树碱、10，11-亚甲基二氧喜树碱、SN-38、9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱。典型的化合物具有式(X)的结构：
Figure A20058002173901001
          R1         R2                        R3
喜树碱：  H           H                          H
托泊替康：OH          (CH3)2NHCH2            H
SN-38：   OH          H                          C2H6
X：O对于大多数类似物，NH对于21-内酰胺类似物
[0304]喜树碱具有此处显示的五个环。为得到最大活性和最小毒性，标出的E环必须是完整的(为内酯而非羧酸酯形式)。这些化合物可用作细胞周期抑制剂，其中它们可作为拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂起作用。已显示它们有益于治疗增殖紊乱，包括例如：NSC癌；小细胞肺癌；及子宫颈癌。
[0305]在另一方面，细胞周期抑制剂为鬼臼毒素，或其衍生物或类似物。这种类型的典型化合物是依托泊苷或替尼泊苷，其具有下述式(XI)的结构：
Figure A20058002173901011
[0306]这些化合物被认为通过作为拓扑异构酶II抑制剂和/或DNA裂解剂来起细胞周期抑制剂的作用。已显示它们作为抗增殖剂可用于如小细胞肺癌、前列腺癌，及脑癌中，以及在视网膜母细胞瘤。
[0307]DNA拓扑异构酶抑制剂的另一例子为勒托替康二氢氯化物((S)-8-乙基-2，3-二氢-8-羟基-15-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-11H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(8H，14H)-二酮二氢氯化物)。
[0308]在另一方面，细胞周期抑制剂为蒽环类抗生素。蒽环类抗生素具有下述(XII)的结构通式，其中R基团可为多种有机基团：
Figure A20058002173901012
[0309]根据美国专利5,594,158，合适的R基团为：R1为CH3或CH2OH；R2为六碳氨糖或H；R3与R4独立地为OH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、H或从这些衍生的基团；R5-7都为H，或R5与R6为H，R7和R8为烷基或卤素，或相反：R7与R8为H，R5与R6为烷基或卤素。
[0310]根据美国专利5,843,903，R2可为共轭的肽。根据美国专利第4,215,062与4,296,105号，R5可为OH或连接醚的烷基基。R1也可通过除C(O)外的基团如末端具有C(O)连接部分的烷基或支化的烷基基连接至蒽环类抗生素环，基基如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1，其中X为H或烷基基(例见：美国专利4,215,062)。R2可选地为通过官能基团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y为例如苯基或取代苯环的基团。可选地，R3可具有式(XIII)的下列结构：
其中R9为在环平面中或在环平面外的OH，或为二级糖部分例如R3。R10可为H或与基团例如芳香基团、饱和或部分饱和的具有至少一个氮的5或6元杂环形成仲胺(见美国专利5,843,903)。可选地，R10可从具有-C(O)CH(NHR11)(R12)的结构的氨基酸得到，其中R11为H，或与R12形成C3-4元的亚烷基。R12可为H、烷基、氨烷基、氨基、羟基、巯基、苯基、苄基或甲硫基(见美国专利4,296,105)。
[0311]典型的蒽环类抗生素为多柔比星、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星，及卡柔比星。合适的化合物具有式(XIV)的结构：
                                    R1      R2                R3
                     多柔比星：     OCH3    CH2OH             OH在环平面外
                     表柔比星：     OCH3    CH2OH             OH在环平面中
                     (多柔比星的4′差向异构体)
                     柔红霉素：     OCH3    CH3               OH在环平面外
                     伊达比星：     H        CH3               OH在环平面外
                     吡柔比星：     OCH3    OH                 A
                     佐柔比星：     OCH3    ＝N-NHC(O)C8H6  B
                    卡柔比星：      OH       CH3               B
                   
Figure A20058002173901032
[0312]其他合适的蒽环类抗生素是安曲霉素、米托蒽醌、美诺立尔、诺拉霉素、阿克拉希霉素A、橄榄霉素、色霉素A3，及普卡霉素，具有结构：
[0313]这些化合物被认为通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或DNA裂解剂来起细胞周期抑制剂的作用。已显示它们有益于治疗增殖紊乱，包括：小细胞肺癌；乳腺癌；子宫内膜癌；头颈癌；视网膜母细胞瘤；肝癌；胆管癌；胰岛细胞癌；及膀胱癌；以及软组织肉瘤。
[0314]在另一方面，细胞周期抑制剂为铂化合物。通常，合适的铂化合物可为Pt(II)或Pt(IV)的络合物，并具有式(XV)的基本结构：
Figure A20058002173901042
其中X和Y为阴离子离去基团，例如，磺酸根、磷酸根、羧酸根，及卤素；R1和R2为烷基、胺、氨烷基，且前述任何基团可被进一步取代，且为基本惰性或桥连的基团。对于Pt(II)络合物，Z1与Z2是不存在的。对于Pt(IV)，Z1与Z2可为阴离子基团，例如，卤素，羟基、羧酸根、酯、磺酸根或磷酸根。例见：美国专利第4,588,831与4,250,189号。
[0315]合适的铂络合物可含有多个铂原子。例见：美国专利第5,409,915与5,380,897号。例如该类型的二铂与三铂络合物：
Figure A20058002173901051
[0316]典型的铂化合物为顺铂、卡铂、奥沙利铂及米铂，具有结构：
Figure A20058002173901061
[0317]这些化合物被认为通过与DNA结合来起细胞周期抑制剂的作用，即作为DNA烷化剂。已显示这些化合物有益于治疗细胞增殖紊乱，包括如：NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；子宫颈癌；脑癌；头颈癌；食道癌；视网膜母细胞瘤；肝癌；胆管癌；膀胱癌；阴茎癌；及外阴癌；以及软组织肉瘤。
[0318]在另一方面，细胞周期抑制剂为亚硝基脲。亚硝基脲具有下列通式(XVI)，其中典型的R基团示于下文。
Figure A20058002173901062
[0319]其他合适的R基团包括环烷类、烷类、卤素取代的基团、糖、芳基及杂芳基团、膦酰及磺酰基团。如美国专利第4,367,239号中公开的，R可为CH2-C(X)(Y)(Z)，其中X与Y可为下列基团的相同或不同成员：苯基、环己基，或被例如卤素、低级烷基(C1-4)、三氟甲基、氰基、苯基、环己基、低级烷氧基(C1-4)取代的苯基或环己基基。Z具有下列结构：-亚烷基-N-R1R2，其中R1与R2可为下列基团的相同或不同成员：低级烷基(C1-4)与苄基，或同时R1与R2可形成饱和的5或6元的杂环，例如吡咯烷、哌啶、morfoline、硫代morfoline、N-低级烷基哌嗪，其中杂环还可被低级烷基取代。
[0320]如美国专利第6,096,923中公开，式(XVI)的R与R′可相同或不同，其中各自可为取代或未取代的具有1-10个碳原子的烃。取代可包括：烃基、卤素、酯、酰胺、羧酸、醚、硫醚及醇基。如美国专利第4,472,379号中公开，式(XVI)的R可为酰胺键和吡喃糖结构(如：甲基2′-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基氨基甲酰基)-甘氨酰)氨基-2′-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)。如美国专利第4,150,146号中公开的，式(XVI)的R可为2至6个碳的烷基基，且可被酯、磺酰基或羟基基取代。其也可被羧酸或CONH2基团取代。
[0321]典型的亚硝基脲为BCNU(卡莫司汀)、甲基-CCNU(司莫司汀)、CCNU(洛莫司汀)、雷莫司汀、尼莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀及链佐星，具有下列结构：
Figure A20058002173901081
[0322]这些亚硝基脲化合物被认为通过与DNA结合，即作为DNA烷化剂来起细胞周期抑制剂的作用。已显示这些细胞周期抑制剂有益于治疗细胞增殖紊乱，如：胰岛细胞癌；小细胞肺癌；黑素瘤；及脑癌。
[0323]另一方面，细胞周期抑制剂为硝基咪唑，其中典型的硝基咪唑为：甲硝唑、苄硝唑、依他硝唑，及米索硝唑，具有式(XVII)的结构：
Figure A20058002173901082
                                             R1               R2      R3
                                   甲硝唑    OH                CH3     NO2
                                   苄硝唑    C(O)NHCH2-苄基   NO2     H
                                   依他硝唑  CONHCH2CH2OH    NO2     H
[0324]合适的硝基咪唑化合物公开在例如美国专利第4,371,540及4,462,992号中。
[0325]在另一方面，细胞周期抑制剂为叶酸拮抗剂，例如：氨甲蝶呤或其衍生物或类似物，包括：依达曲沙、三甲曲沙、雷替曲塞、吡曲克辛、二甲叶酸、拓优得，及蝶罗呤。氨甲蝶呤类似物具有下列(XVIII)的通式结构：
Figure A20058002173901091
[0326]R基团本身可选自有机基团，特别是选自那些在美国专利第5,166,149与5,382,582号中陈述的基团。例如：R1可为N，R2可为N或C(CH3)，R3和R3′可为H或烷基，如CH3，R4可为单键或NR，其中R为H或烷基基。R5，6，8可为H、OCH3，或可选地它们可为卤素或氢。R7为通式结构(XIX)的侧链：
Figure A20058002173901092
其中对于氨甲蝶呤，n＝1；对于蝶罗呤，n＝3。侧链中的羧基基可被酯化或形成如Zn2+盐的盐。R9与R10可为NH2或可为烷基取代的。
[0327]典型的叶酸拮抗剂化合物具有式(XX)与(XXI)的结构：
       
(XX)
              R0     R1  R2       R3   R4         R5   R6   R7      R8
甲氨喋呤      NH2    N    N          H     N(CH3)     H     H     A(n＝1)   H
依达曲沙      NH2    N    N          H     N(CH2CH3) H     H     A(n＝1)   H
曲美沙特      NH2    N    C(CH3)    H     NH          H     OCH3 OCH3    OCH3
蝶酰三谷氨酸  NH2    N    N          H     N(CH3)     H     H     A(n＝3)   H
9-二甲基叶酸  OH      N    N          CH3  N(CH3)     H     H     A(n＝1)   H
吡曲克辛      NH2    N    C(CH3)H  单键   OCH3       H     H     OCH3    H
Figure A20058002173901102
[0328]这些化合物被认为通过作为叶酸的抗代谢物来起细胞周期抑制剂的作用。已显示它们有益于治疗细胞增殖紊乱，包括例如：软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌、头颈癌、膀胱癌，及阴茎癌。
[0329]在另一方面，细胞周期抑制剂为胞苷类似物，例如阿糖胞苷或其衍生物或类似物，包括：依诺他滨、FMdC((E(-2′-脱氧-2′-(氟代亚甲基)胞苷)、吉西他滨、5-阿扎胞苷、安西他滨，及6-氮尿苷。典型的化合物具有式(XXII)的结构：
Figure A20058002173901111
                                         R1                 R2   R3   R4
                             阿糖胞苷    H                   OH     H     CH
                             依诺他滨    C(O)(CH2)20CH3  OH     H     CH
                             吉西他滨    H                   F      F     CH
                             阿扎胞苷    H                   H      OH    N
                             FMdC        H                   CH2F  H     CH
                           
Figure A20058002173901112
[0330]这些化合物被认为通过作为嘧啶的抗代谢物来起细胞周期抑制剂的作用。已显示这些化合物有益于治疗细胞增殖紊乱，包括例如：胰腺癌、乳腺癌、子宫颈癌、NSC肺癌，及胆管癌。
[0331]在另一方面，细胞周期抑制剂为嘧啶类似物。在一方面，该嘧啶类似物具有(XXIII)的通式结构：
Figure A20058002173901113
其中在糖环2′、3′和5′位上(分别为R2、R3及R4)可为H、羟基、磷酰基(例见：美国专利第4,086,417号)或酯(例见：美国专利第3,894,000号)。酯可为具有烷基、环烷基、芳基或杂环/芳基类型的性质。2′碳可在R2或R2′被羟基化，另一基团为H。可选地，2′碳可被卤素如氟或二氟胞苷取代，例如：Gemcytabine。可选地，该糖可被另一杂环基团如呋喃基团或被烷、烷基醚或连接酰胺的烷例如C(O)NH(CH2)5CH3代替。2°胺可被与酰胺(例见：美国专利3,991,045)或氨基甲酸乙酯(例见：美国专利3,894,000)键连接的脂肪酰基(R1)取代。其也可被取代形成季铵盐。嘧啶环中的R5可为N或CR，其中R为H、含卤素的基团或烷基(例见：美国专利第4,086,417号)。R6与R7可共同形成氧代基团或R6＝-NH-R1且R7＝H。R8为H或R7与R8共同形成双键或R8可为X，其中X为式(XXIV)的结构：
Figure A20058002173901121
[0332]具体的嘧啶类似物被公开在美国专利第3,894,000号中(例见：2′-O-棕榈基阿糖胞苷，3′-O-苯甲酰基阿糖胞苷，及超过10个的其他例子)；美国专利第3,991,045号(例见：N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶，以及如此处列出的许多酰基衍生物，例如棕榈酰基。
[0333]在另一方面，细胞周期抑制剂为氟嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶，或其类似物或衍生物，包括：卡莫氟、脱氧氟尿苷、乙嘧替氟、替加氟，及5-氟脱氧尿苷。典型的化合物具有式(XXV)的结构：
Figure A20058002173901131
(XXV)
                   R1                 R2
5-氟尿嘧啶         H                   H
卡莫氟             C(O)NH(CH2)6CH3 H
去氧氟尿苷         A1                H
氟尿苷             A2                H
乙嘧替氟           CH2OCH2CH3     B
替加氯             C                  H
Figure A20058002173901132
[0334]其他合适的氟嘧啶类似物包括：5-FudR(5-氟脱氧尿苷)，或其类似物或衍生物，包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)、5-溴脱氧尿苷(5-BudR)、三磷酸5-氟尿苷(5-FUTP)，及单磷酸氟脱氧尿苷(5-dFUMP)。典型的化合物具有式(XXVI)的结构：
Figure A20058002173901133
5-氟-2′-脱氧尿苷：R＝F
5-溴-2′-脱氧尿苷：R＝Br
5-碘-2′-脱氧尿苷：R＝I
[0335]这些化合物被认为通过作为嘧啶的抗代谢物来起细胞周期抑制剂的作用。已显示这些化合物有益于治疗细胞增殖紊乱，例如：乳腺癌、子宫颈癌、非黑素瘤皮肤癌、头颈癌、食道癌、胆管癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、阴茎癌，及外阴癌。
[0336]在另一方面，细胞周期抑制剂为嘌呤类似物。嘌呤类似物具有下列(XXVII)的通式结构：
其中X一般为碳；R1为H、卤素、胺或取代苯基；R2为H、伯、仲或叔胺，含硫基团(一般为-SH)、烷、环烷、杂环或糖；R3为H、糖(一般为呋喃糖或吡喃糖结构)、取代的糖或环状的或杂环的烷或芳基基。例见：关于这种类型化合物的美国专利第5,602,140号。
[0337]在喷司他丁中，X-R2为-CH2CH(OH)-。在这种情况下，第二个碳原子被插入环中X与相邻的氮原子之间。X-N双键变成单键。
[0338]美国专利第5,446,139号描述了如下式(XXVIII)结构中显示类型的合适的嘌呤类似物：
其中N表示氮且V、W、X、Z可为满足下列条件的碳和氮。环A在其结构中具有0至3个氮原子。如果环A中有两个氮，那么一个必须在W位。如果只有一个，其必须不在Q位。V和Q不允许同时为氮。Z和Q不允许同时为氮。如果Z为氮，则R3不存在。此外，R1-3独立地为以下之一：H、卤素、C1-7烷基、C1-7链烯基、羟基、巯基、C1-7烷硫基、C1-7烷氧基、C2-7链烯氧基、芳氧基、硝基、含伯、仲、叔胺的基团。R5-8为H或上至两个位置可独立地含有以下之一：OH、卤素、氰基、叠氮基、取代氨基，R5和R7可共同形成双键。Y为H、C1-7烷基羰基，或单、双或三磷酸酯。
[0339]典型的合适的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤、硫鸟苷、硫咪嘌呤、克拉屈滨、氟达拉滨、杀结核菌素、嘌呤霉素、pentoxyfilline；其中这些化合物还可被磷酸化。典型的化合物具有式(XXIX)和(XXX)的结构：
Figure A20058002173901151
Figure A20058002173901152
[0340]这些化合物被认为通过作为嘌呤的抗代谢物来起细胞周期抑制剂的作用。
[0341]在另一方面，细胞周期抑制剂为氮芥。许多合适的氮芥是已知的并可被适合地用作本发明中的细胞周期抑制剂。合适的氮芥也被认为是环磷酰胺。
[0342]优选的氮芥具有通式(XXXI)的结构：
Figure A20058002173901161
其中A为：
Figure A20058002173901162
或-CH3或其他烷基，或氯化的烷基，一般为CH2CH(CH3)Cl，或多环基团例如B，或取代苯基例如C，或杂环基团例如D。
Figure A20058002173901163
[0343]合适的氮芥的例子被公开在美国专利第3,808,297号中，
其中A为：
Figure A20058002173901171
R1-2为H或CH2CH2Cl；R3为H或含氧基团，例如过氧氢；且R4可为烷基、芳基、杂环。杂环部分不是必需完整的。例见：美国专利第5,472,956、4,908,356、4,841,085号，其描述了以下类型的式(XXXII)的结构：
Figure A20058002173901172
其中R1为H或CH2CH2Cl，且R2-6为不同取代基。
[0344]典型的氮芥包括甲基氯乙胺，及其类似物或衍生物，包括：盐酸甲基氯乙胺氧化物、新氮芥，及甘露醇氮芥(一种卤代糖)。典型的化合物具有下列结构：
Figure A20058002173901173
[0345]氮芥可为环磷酰胺、异环磷酰胺、培磷酰胺，或torofosfamide，其中这些化合物具有式(XXXIII)的结构：
                 R1          R2           R3
环磷酰胺         H            CH2CH2Cl    H
异环磷酰胺       CH2CH2Cl  H              H
培磷酰胺         CH2CH2Cl  H              OOH
Torofosfamide    CH2CH2Cl  CH2CH2Cl    H
[0346]氮芥可为雌莫司汀，或其类似物或衍生物，包括：苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀，及雌莫司汀PO4。因此，本发明合适的氮芥型细胞周期抑制剂具有式(XXXIV)与(XXXV)的结构：
Figure A20058002173901182
                        R
雌莫司汀                OH
苯芥胆甾醇    C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
Figure A20058002173901183
[0347]氮芥可为苯丁酸氮芥，或其类似物或衍生物，包括美法仑与chlormaphazine。因此，本发明合适的氮芥型细胞周期抑制剂具有式(XXXVI)的结构：
Figure A20058002173901191
                  R1          R2      R3
苯丁酸氮芥        CH2COOH     H        H
美法仑            COON         NH2     H
Chlornaphazine    H            共同形成
                               一个苯环
氮芥可为尿嘧啶氮芥，其具有式(XXXVII)的结构：
Figure A20058002173901192
[0348]氮芥被认为通过作为DNA的烷化剂来起细胞周期抑制剂的作用。已显示氮芥有益于治疗细胞增殖紊乱，例如：小细胞肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤，及软组织肉瘤。
[0349]本发明的细胞周期抑制剂可为羟基脲。羟基脲具有下列(XXXVIII)的通式结构：
Figure A20058002173901193
[0350]合适的羟基脲被公开在，例如美国专利第6,080,874号中，其中R1为式(XXXIX)的结构表示的基团：
R2为具有1-4个碳的烷基基，R3为下列之一：H、酰基、甲基、乙基，及其混合物，例如甲基醚。
[0351]其他合适的羟基脲被公开在例如美国专利第5,665,768号中，其中R1为环烯基，例如：N-(3-(5-(4-氟苯基硫代)呋喃基)-2-环戊烯-1-基)N-羟基脲；R2为H或具有1至4个碳的烷基基且R3为H；X为H或阳离子。
[0352]其他合适的羟基脲被公开在例如美国专利第4,299,778号中，其中R1为被一或多个氟原子取代的苯基；R2为环丙基基；且R3与X为H。
[0353]其他合适的羟基脲被公开在例如美国专利第5,066,658号中，其中R2与R3共同与相邻的N形成由式(XL)表示的结构：
Figure A20058002173901202
其中m为1或2，n为0-2且Y为烷基基。
[0354]在一方面，羟基脲具有式(XLI)的结构：
Figure A20058002173901203
[0355]羟基脲被认为通过用来抑制DNA合成来起细胞周期抑制剂的作用。
[0356]在另一方面，细胞周期抑制剂为丝裂霉素，例如：丝裂霉素C，或其类似物或衍生物，例如：甲基丝裂霉素。典型的化合物具有式(XLII)的结构：
Figure A20058002173901211
                              R
丝裂霉素C                     H
甲基丝裂霉素                  CH3
(N-甲基丝裂霉素C)
[0357]这些化合物被认为通过作为DNA的烷化剂来起细胞周期抑制剂的作用。已显示丝裂霉素有益于治疗细胞增殖紊乱，例如：食管癌、肝癌、膀胱癌，及乳腺癌。
[0358]在另一方面，细胞周期抑制剂为烷基磺酸盐，例如白消安，或其类似物或衍生物，例如苏消安、英丙舒凡、哌泊舒凡，及哌泊溴烷。典型的化合物具有下列结构：
[0359]这些化合物被认为通过作为DNA的烷化剂来起细胞周期抑制剂的作用。
[0360]在另一方面，细胞周期抑制剂为苯甲酰胺。在又一方面，细胞周期抑制剂为烟酰胺。这些化合物具有式(XLIII)的基本结构：
Figure A20058002173901221
其中X为O或S；A通常为NH2或其可为OH或烷氧基基；B为N或C-R4，其中R4为H或连接醚的羟基化的烷基，例如OCH2CH2OH，该烷基可为线性的或支化的，并可含有一或多个羟基基。可选地，B可为N-R5，在该情况下，包括B的环中的(原)双键(变)为单键。R5可为H，及烷基或芳基基(例见：美国专利第4,258,052号)；R2为H、OR6、SR6或NHR6，其中R6为烷基基；且R3为H、低级烷基，醚连接的低级烷基，如-O-Me或-O-乙基(例见：美国专利第5,215,738号)。
[0361]合适的苯甲酰胺化合物具有式(XLIV)的结构：
Figure A20058002173901222
                         苯甲酰胺类
                         X＝O或S
                         Y＝H，OR，CH3，或乙酰氧基
                         Z＝H，OR，SR，或NHR
(XLIV)                   R＝烷基
其中另外的化合物被公开在美国专利第5,215,738号中，(列出约32种化合物)。
[0362]合适的烟酰胺化合物具有式(XLV)的结构：
Figure A20058002173901231
                                                烟酰胺
                                                 X＝O或S
                                                 Z＝H，OR，SR，NHR
                                                 R＝烷基
其中另外的化合物被公开在美国专利第5,215,738号中，
Figure A20058002173901232
[0363]在另一方面，细胞周期抑制剂为卤代糖，例如二溴卫矛醇，或其类似物或衍生物，包括二溴甘露醇与甘露醇氮芥。典型的化合物具有下列结构：
Figure A20058002173901233
      二溴卫矛醇      二溴甘露醇           甘露醇氮芥
[0364]在另一方面，细胞周期抑制剂为重氮化合物，例如偶氮丝氨酸，或其类似物或衍生物，包括6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸及5-重氮尿嘧啶(也是一种嘧啶类似物)。典型的化合物具有式(XLVI)的结构：
Figure A20058002173901241
                          R1            R2
        偶氮丝氨酸        O              单键
        6-重氮基-5-氧代-
        L-正亮氨酸        单键           CH2
[0365]根据本发明，其他可用作细胞周期抑制剂的化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；布替诺林suifoxime；姜黄；姜黄素；AG337，一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；香菇多糖，一种多糖；雷佐生，一种EDTA类似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α与β干扰素；MnBOPP；钆texaphyrin；4-氨基-1，8-萘二酰亚胺；CGP的十字孢碱衍生物；及SR-2508。
[0366]因此，在一方面，细胞周期抑制剂为DNA烷化剂。在另一方面，细胞周期抑制剂抗微管剂。在另一方面，细胞周期抑制剂为拓扑异构酶抑制剂。在另一方面，细胞周期抑制剂为DNA裂解剂。在另一方面，细胞周期抑制剂为抗代谢物。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨酶起作用(如：作为一种嘌呤类似物)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸互变抑制剂起作用(如：作为一种嘌呤类似物，例如巯基嘌呤)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为一种一磷酸胸苷阻滞剂起作用(如：氨甲蝶呤)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过引起DNA损害起作用(如：博莱霉素)。在另一方面，细胞周期抑制剂作为DNA嵌入剂和/或RNA合成抑制剂起作用(如：多柔比星、阿柔比星，或地托比星((2S-顺式)-二乙氧基-2-[4-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧]-1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-2-并四苯基]-2-氧代乙基乙酸酯)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成起作用(如：N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制核苷酸起作用(如：羟基脲)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制一磷酸胸苷起作用(5-氟尿嘧啶)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成起作用(如：阿糖胞苷)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过引起DNA加合物形成起作用(如：铂化合物)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合成起作用(L-门冬酰胺酶)。在另一方面，细胞周期抑制剂通过抑制微管机能起作用(如：紫杉烷类)。在另一方面，细胞周期抑制剂用作一或多步图1中所示的生物学途径。
[0367]用于本发明的其他细胞周期抑制剂，以及作用机理的讨论，司-贝Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R W.，Gilman A.G.作者的Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodmanand Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics NinthEdition，McGraw-Hill Health Professions Division，纽约，1996，第1225-1287页。也可见于美国专利号：3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,189；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；及RE030561。
[0368]在另一实施方案中，细胞周期抑制剂为喜树碱、米托蒽醌、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、多柔比星、氨甲蝶呤、peloruside A、丝裂霉素C，或CDK-2抑制剂或列出的一类化合物的任何成员的类似物或衍生物。
[0369]在另一实施方案中，细胞周期抑制剂为HTI-286、普卡霉素；或光辉霉素，或其类似物或衍生物。
[0370]其他细胞周期抑制剂的例子也包括，如：7-己酰紫杉酚(QP-2)、细胞松弛素A、lantrunculin D、放线菌素D、Ro-31-7453(3-(6-硝基-1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)吡咯-2，5-二酮)、PNU-151807、brostallicin、C2-神经酰胺、阿糖胞苷十八碳磷酸酯钠(4-氨基-1-(5-O-(羟基十八氧磷酸基)-β-D-阿糖呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮一钠盐)、紫杉醇(5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸盐-2-苯甲酸盐-13-(α-苯基马尿酸盐))、多柔比星((8S)-顺式-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮)、柔红霉素((8S-顺式)-8-乙酰基-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮)、盐酸吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟胞啶一盐酸盐)、nitacrine(N，N-二甲基-N′-(1-硝基-9-吖啶基)-1，3-丙二胺)、卡铂((SP-4-2)-二氨(1，1-环丁烷二羧酸并(2-))铂)、六甲蜜胺(N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺)、替尼泊苷((5R-(5α，5aβ，8aα，9β(R*)))-5，8，8a，9-四氢-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-9-((4，6-O-(2-噻吩亚甲基)-β-D-葡萄糖吡喃糖基)氧)-氟(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧代-6(5aH)-酮)、依他铂((SP-4-2)-((4R，5R)-2-(1-甲基乙基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲胺-κN4，κN5)(丙二酸并(2-)-κO1，κO3)铂)、盐酸氨柔比星((7S-顺式)-9-乙酰基-9-氨基-7-((2-脱氧-β-D-赤-戊吡喃糖基)氧)-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-5，12-并四苯二酮氢氯化物)、异环磷酰胺(N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-胺-2-氧化物)、克拉屈滨(2-氯-2′-脱氧阿糖腺苷)、二溴甘露醇(1，6-二溴-1，6-二脱氧-D-甘露醇)、fludaribine磷酸盐(2-氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-阿糖呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺)、依诺他滨(N-(1-β-D-阿糖呋喃糖基-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)docosan酰胺)、长春地辛(3-(氨羰基)-O4-脱乙酰基-3-脱(甲氧羰基)长春碱)、伊达比星((7S-顺式)-9-乙酰基-7-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧)-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-5，12-并四苯二酮)、净司他丁(新制癌菌素)、长春新碱(22-氧代长春碱)、替加氟(5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)、雷佐生(4，4′-双(1-甲基-1，2-ethanediyl)-2，6-哌嗪二酮)、氨甲蝶呤(N-(4-(((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲基氨基)苯甲酰基)-L-谷氨酸)、雷替曲塞(N-((5-(((1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲基氨基)-2-噻吩基)羰基)-L-谷氨酸)、奥沙利铂((SP-4-2-(1R-反式))-(1，2-环己二胺-N，N′)(乙二酸基(2-)-O，O′)铂)、脱氧氟尿苷(5′-脱氧-5-氟尿苷)、二溴卫矛醇(1，6-二溴-1，6-二脱氧卫矛醇)、吡柔比星((8S-(8α，10α(S*)))-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮)、多西紫杉醇(5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁基酯13-酯)、卡培他滨(5-脱氧-5-氟-N-戊氧羰基胞啶)、阿糖胞苷(4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮)、戊柔比星((2S-顺式)-2-(1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-((2，3，6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧)-2-并四苯基)-2-氧代乙基戊酸酯)、曲磷胺(3-2-(氯乙基)-2-(双(2-氯乙基)氨基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦2-氧化物)、泼尼莫司汀((11β)-21-(4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-1-丁酰氧基)-11，17-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、洛莫司汀(N-(2-氯乙基)-N′-环己基-N-亚硝基脲)、表柔比星((8S-顺式)-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-阿糖己吡喃糖基)氧)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮)、或其类似物或衍生物)。
7.细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂
[0371]在另一实施方案中，药理活性化合物为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂(如：R-roscovitine、CYC-101、CYC-103、CYC-400、MX-7065、alvocidib(顺式-(-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)、SU-9516、AG-12275、PD-0166285、CGP-79807、fascaplysin、GW-8510(4-(((Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H-吡咯并(2，3-g)苯并噻唑-8-亚基)甲基)氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯磺酰胺)、GW-491619、靛玉红3’monoxime、GW8510、AZD-5438，ZK-CDK或其类似物或衍生物)。
8.EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂
[0372]在另一实施方案中，药理活性化合物为EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂(如：埃洛替尼(N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺一盐酸化物)、制表霉素、BIBX-1382、吉非替尼(N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-4-喹唑啉胺)，或其类似物或衍生物)。
9.弹性蛋白酶抑制剂
[0373]在另一实施方案中，药理活性化合物为弹性蛋白酶抑制剂(如：ONO-6818、西维来司他氢氧化钠(N-(2-(((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯甲酰基)甘氨酸)、厄多司坦(((2-氧代-2-((四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基)乙基)硫代)-乙酸)、MDL-100948A、MDL-104238(N-(4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基)-L-缬氨酰-N′-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-氮杂环丁酰胺)、MDL-27324((S)-N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-(3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基)-L-脯氨酰胺)、SR-26831(5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-丙酰氧基)-4，5，6，7-四氢-5-羟基-噻吩并(3，2-c)吡啶)、Win-68794、Win-63110、SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧代甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧-1，2-苯异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)、(N(α)-(1-金刚烷基磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨酸的)、Ro-31-3537(Nα-(1-金刚烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-L-赖氨酰-丙氨酰-L-缬氨酸的)、R-665、FCE-28204、((6R，7R)-2-(苯甲酰氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-特戊酰-3-头孢烯1，1-二氧化物)、2-(2，4-二硝基苯基)-1，2-苯异噻唑-3(2H)-酮，1，1-二氧化物、L-658758((6R-顺式)-1-((3-乙酰氧基甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-azabicyclo(4.2.0)辛-2-烯-2-基)羰基)-L-脯氨酸，S，S-二氧化物)、L-659286((6R-顺式)-1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-基)羰基)吡咯烷，S，S-二氧化物)、L-680833((S-(R*，S*))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁基)氧)苯乙酸)、FK-706(N-[4-[[(羧基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-缬氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-L-脯氨酰胺一钠盐)、Roche R-665，或其类似物或衍生物)。
10.FACTOR XA(凝血因子)抑制剂
[0374]在另一实施方案中，药理活性化合物为凝血因子Xa抑制剂(如：CY-222，磺达肝素钠(甲基O-2-脱氧-6-O-硫代-2-(硫代氨基)-α-D-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-硫代-2-(硫代氨基)-α-D-吡喃型葡萄糖基1-(1-4)-O-2-O-硫代-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(硫代氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷，6-(硫酸氢盐))、达那肝素钠，或其类似物或衍生物)。
11.法呢酰基转移酶抑制剂
[0375]在另一实施方案中，药理活性化合物为法呢酰基转移酶抑制剂(如：二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)、B-581、B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基)-L-甲硫氨酸)、OSI-754、紫苏醇(4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲醇)、RPR-114334、lonafarnib(4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-乙氧基)-1-哌啶羧酰胺)、Sch-48755、Sch-226374、(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-11-基)-吡啶-3-基甲胺、J-104126、L-639749、L-731734((3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰烷)、L-744832((2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-2-((2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲磺酰基)丁酸，1-甲基乙基酯)、L-745631((βR，2S)-β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-1-哌嗪丙烷硫醇)、N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基)氨基-3(S)-甲基五胺、(2α)-2-羟基-24，25-二羟羊毛甾-8-烯-3-酮、BMS-316810、UCF-1-C((1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂双环(4.1.0)庚-3-烯-3-基)-2，4，6-三甲基-2，4-癸二烯酰胺)、UCF-116-B、ARGLABIN((3aR，4aS，6aS，9aS，9bR)-5，6，6a，7，9a，9b-六氢-1，4a-二甲基-7-亚甲基-3H-环氧乙烯并[8，8a]薁并[4，5-b]呋喃-8(4aH)-酮)来自ARGLABIN-Paracure，Inc.(Virginia Beach，VA)，或其类似物或衍生物)。
12.血纤蛋白原拮抗剂
[0376]在另一实施方案中，药理活性化合物为血纤蛋白原拮抗剂(如：2(S)-((对甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8，-四氢-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-4H-吡唑-(1，5-a)(1，4)二氮杂-2-基)羰基)-氨基)丙酸、链激酶(链-激酶(激活酶))、尿激酶(尿-激酶(激活酶))、血纤维蛋白溶酶原激活剂、帕米普酶、孟替普酶、重组链激酶、阿尼普酶、阿替普酶、尿激酶原、吡考他胺(4-甲氧基-N，N′-双(3-吡啶甲基)-1，3-苯二羧酰胺)，或其类似物或衍生物)。
13.鸟苷酸环化酶刺激剂
[0377]在另一实施方案中，药理活性化合物为鸟苷酸环化酶刺激剂(如：5-单硝酸异山梨醇酯(5-硝酸1，4：3，6-脱水-D-山梨醇酯)，或其类似物或衍生物)。
14.热休克蛋白90拮抗剂
[0378]在另一实施方案中，药理活性化合物为热休克蛋白90拮抗剂(如：格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙氨基格尔德霉素；17-AAG)，利福布汀(1′，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5′-(2-甲基丙基)-1-氧代利福霉素XIV)，17-DMAG，或其类似物或衍生物)。
15.HMGCoA还原酶抑制剂
[0379]在另一实施方案中，药理活性化合物为HMGCoA还原酶抑制剂(如：BCP-671，BB-476，氟伐他汀((R*，S*-(E))-(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸一钠)，达伐他汀((4α，6β(E))-(+/-)-6-(2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)，格仑伐地汀((4R-(4α，6β(E)))-6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反式-癸-3β-醇，阿托伐他汀钙((R-(R*，R*))-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-1H-吡咯-1-庚酸钙盐)，CP-83101((R*，S*-(E))-(+/-)-3，5-二羟基-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸甲酯)，普伐他汀((1S-(1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα))-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-丁酰氧基)-1-萘庚酸一钠盐，)，U-20685，匹伐他汀((S-(R*，S*-(E)))-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙盐(2∶1)，)，N-((1-甲丙基)羰基)-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)全氢化异喹啉，二氢洛伐他汀(2-甲基丁酸-(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘酯)，HBS-107，二氢洛伐他汀(2-甲基丁酸-(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘酯)，L-669262(2，2-二甲基丁酸-(1S-(1α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘酯)，辛伐他汀(2，2-二甲基丁酸-(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘酯)，罗苏伐他汀钙((S-(R*，S*-(E))7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙盐(2∶1))，羟甲戊二酸(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二酸)，洛伐他汀(2-甲基丁酸-(1S-(1α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘酯)，或其类似物或衍生物)。
16.氢化乳清酸脱氢酶抑制剂
[0380]在另一实施方案中，药理活性化合物为氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(如：来氟米特(5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4-异唑羧酰胺)，拉氟莫司((Z)-2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-2-丙烯酰胺)，或阿托伐醌(反式-2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1，4-萘二酮，或其类似物或衍生物)。
17.IKK2抑制剂
[0381]在另一实施方案中，药理活性化合物为IKK2抑制剂(如：MLN-120B、SPC-839，或其类似物或衍生物)。
18.IL-1、ICE及IRAK拮抗剂
[0382]在另一实施方案中，药理活性化合物为IL-1、ICE或IRAK拮抗剂(如：E-5090((Z)-3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基-2-丙烯酸)，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，艾拉莫德(N-(3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-7-基)甲磺酸酰胺)，AV94-88，pralnacasan((1S，9S)-N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-(1-异喹啉羰基)氨基)-6，10-二氧代-6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-羧酰胺)，(2S-顺式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，艾那莫德(α-((乙酰基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代苯丁酸)，pralnacasan((1S，9S)-N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-羧酰胺)，氨甲环酸(反式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸)，Win-72052，氯马扎利(Ro-31-3948)(2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸)，PD-163594，SDZ-224-015(N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧)-1-(2-乙氧基-2-乙氧基)-2-氧代丙基)-L-丙氨酰胺)，L-709049((S)-N-乙酰基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-L-丙氨酰胺)，TA-383(顺式-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-二苯基-1H-咪唑一氢氯化物)，EI-1507-1(3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-6a，12a-环氧苯并蒽-1，12(2H，7H)-二酮)，4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙基酯，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滞素(N2-L-甲硫氨酰-白介素1受体拮抗剂(人类x异型体减少的))，IX-207-887(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]噻吩-4-亚基乙酸)，K-832，或其类似物或衍生物)。
19.IL-4激动剂
[0383]在另一实施方案中，药理活性化合物为IL-4激动剂(如：glatiramir乙酸盐(L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸及L-酪氨酸的乙酸(盐)聚合物)，或其类似物或衍生物)。
20.免疫调节剂
[0384]在另一实施方案中，药理活性化合物为免疫调节剂(如：biolimus，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧)丙基酯，西罗莫司(也称为雷帕霉素或RAPAMUNE(雷帕鸣)(American Home Products，Inc.，Madison，NJ))，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸盐))，LF-15-0195，NPC15669(N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-亮氨酸，)，NPC-15670(N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-亮氨酸)，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(2-((3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-基)氨基)乙醇甲磺酸酯，P-氧化物)，曲培莫司(2-(N-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基)氨甲酰氧基)-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-(2-(芴-9-基)乙氧基羰基氨基)苯并异羟肟酸，iaquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842((Z)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-五-4-烯醇呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺)，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，代代宁B，Illinois((S)-N-(1-(2-羟基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)代代宁A)，SDZ-62-826(2-((羟基((1-(十八烷氧羰基)-3-哌啶基)甲氧基)氧膦基)氧)-N，N，N-三甲基-ethanaminium，内盐)，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-亚甲基-24-硫代-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环(21.2.1)-二十六-1(25)，23(26)-二烯-2，5，8，11，14，17，20-庚酮)，依维莫司(42-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素)，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基)亚硫酰基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-4-胺)，金诺芬((1-硫代-β-D-吡喃型葡萄糖2，3，4，6-四乙酸离子-S)(三乙基膦)金)，27-O-脱甲基雷帕霉素，替泼尼旦((11β，17α)-17-(乙基硫代)-9-氟-11-羟基-17-(甲基硫代)雄甾烷-1，4-二烯-3-酮)，AI-402，LY-178002(5-((3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)亚甲基)-4-噻唑烷酮)，SM-8849(4-(1-(2-氟(1，1′-联苯基)-4-基)乙基)-N-甲基-2-氨基噻唑)，piceatannol，白藜芦醇，曲安奈德((11β，16α)-9-氟-11，21-二羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双氧-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，环孢素(环孢霉素A)，他克莫司((3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)氧氮杂环三cosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮)，胍立莫司((+/-)-7-((氨基亚氨甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羟基-2-乙氧基)庚酰胺)，替可的松匹伐酯((11β)-21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮)，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人类)与免疫球蛋白G1(人类铰链-CH2-CH3γ1-链)的融合蛋白，二聚体)，丙酸卤倍他索((6α，11β，16β)-21-氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-丙酰氧基)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，伊洛前列素氨丁三醇(5-(六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene)戊酸)，贝前列素(2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊烷(b)苯并呋喃-5-丁酸)，利美索龙((11β，16α，17β)-11-羟基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-雄甾烷-1，4-二烯-3-酮)，地塞米松((11β，16α)-9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，舒林酸(顺式-5-氟-2-甲基-1-((对甲基亚硫酰基)亚苄基)茚-3-乙酸)，丙谷美辛((+/-)-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸-2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧)丙基)-1-哌嗪基)乙酯)，双丙酸阿氯米松((7α，11β，16α)-7-氯-11-羟基-16-甲基-17，21-双(1-丙酰氧基)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，吡美莫司((3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)氧氮杂环三cosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮)，氢化可的松-17-丁酸盐((11β)-11，21-二羟基-17-(1-丁酰氧基)-孕甾-4-烯-3，20-二酮)，米托蒽醌(1，4-二羟基-5，8-双((2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)氨基)-9，10-蒽二酮)，咪唑立宾(5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-羧酰胺)，泼尼卡酯((11β)-17-((乙氧基羰基)氧)-11-羟基-21-(1-丙酰氧基)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，iobenzarit(2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯苯甲酸)，葡美辛(2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)氨基)-2-脱氧-D-葡萄糖)，氟可龙一水合物((6α)-氟-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-11β，21-二醇-3，20-二酮)，氟考丁酯((6α，11β，16α)-6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-孕甾-1，4-二烯-21-酸丁基酯)，二氟泼尼酯((6α，11β)-21-乙酰氧基-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-丁酰氧基)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，，双醋二氟松((6α，11β，16β)-17，21-双乙酰氧基-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，地塞米松缬草酸酯((11β，16α)-9-氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-((1-oxo戊基)氧)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，甲泼尼龙，地泼罗酮丙酸酯((11β)-11-羟基-17-(1-丙酰氧基)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，布西拉明(N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-半胱氨酸)，安西奈德(一水合2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸一钠盐)，阿西美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯)，或其类似物或衍生物)。
[0385]此外，雷帕霉素的类似物包括他克莫司及其衍生物(如：EP018416281及美国专利第6,258,823号)，依维莫司及其衍生物(如：美国专利第5,665,772号)。更多的西罗莫司类似物及衍生物的典型例子可见PCT公布号：WO 97/10502，WO 96/41807，WO 96/35423，WO96/03430，WO 96/00282，WO 95/16691，WO 95/15328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO 94/25022，WO 94/21644，WO94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO 94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO93/13663，WO 93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，及WO 92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号：6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；及5,091,389。
西罗莫司、依维莫司以及他克莫司的结构被提供在下列表3中：
                             表3
  名称   商品名   公司   结构
  依维莫司   SAR-943   Novartis   见下文
  西罗莫司Rapamune(雷帕鸣)雷帕霉素   AY-22989NSC-226080   Wyeth   见下文
  他克莫司   FK506   Fujusawa   见下文
                          依维莫司
Figure A20058002173901371
                     他克莫司
Figure A20058002173901372
                     西罗莫司
[0386]更多的西罗莫司类似物及衍生物包括他克莫司及其衍生物(如：EP018416281美国专利第6,258,823号)，依维莫司及其衍生物(如：美国专利第5,665,772)号。西罗莫司类似物及衍生物的更多典型例子包括ABT-578，其他可见PCT公布号：WO 97/10502，WO96/41807，WO 96/35423，WO 96/03430，WO 9600282，WO 95/16691，WO 9515328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO94/25022，WO 94/21644，WO 94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO 94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO93/25533，WO 93/18043，WO 93/13663，WO 93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，及WO 92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号：6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241,5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；及5,091,389。
[0387]在一方面，纤维化抑制剂可为，如：雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、biolimus、曲培莫司、金诺芬、27-O-脱甲基雷帕霉素、他克莫司、胍立莫司、吡美莫司或ABT-578。
21.次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂
[0388]在另一实施方案中，药理活性化合物为次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(如：霉酚酸，霉酚酸酯((E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-(4-吗啉基)乙基酯)，利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)，噻唑呋林(2-β-D-呋喃核糖基-4-噻唑羧酰胺)，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，tiazofurin)或其类似物或衍生物。其他代表性的例子被包括在美国专利号：5,536,747，5,807,876，5,932,600，6,054,472，6,128,582，6,344,465，6,395,763，6,399,773，6,420,403，6,479,628，6,498,178，6,514,979，6,518,291，6,541,496，6,596,747，6,617,323，6,624,184，专利申请公布号：2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1，2003/0195202A1，及PCT公布号：WO 0024725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO 00/56331A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO 01/66706A1，WO 01/79246A2，WO 01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO 02/18369A2，WO 2051814A1，WO 2057287A2，WO 2057425A2，WO 2060875A1，WO 2060896A1，WO 2060898A1，WO 2068058A2，WO 3020298A1，WO 3037349A1，WO 3039548A1，WO 3045901A2，WO 3047512A2，WO 3053958A1，WO 3055447A2，WO 3059269A2，WO 3063573A2，WO 3087071A1，WO 90/01545A1，WO 97/40028A1，WO 97/41211A1，WO 98/40381A1，及WO 99/55663A1中)。
22.白三烯抑制剂
[0389]在另一实施方案中，药理活性化合物为白三烯抑制剂(如：ONO-4057((E)-2-(4-羧丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧)-苯丙酸)，ONO-LB-448，吡咯司特(1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-)，Sch-40120(10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-苯并(b)(1，8)二氮杂萘-5(7H)-酮)，L-656224(7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-4-苯并furanol，)，MAFP(甲基花生四烯基氟膦酸酯)，昂唑司特((S)-N-2-环己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-2-苯并唑胺)，amelubant(((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)氨基甲酸乙酯)，SB-201993(3-((((6-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)苯甲酸)，LY-203647(1-(2-羟基-3-丙基-4-(4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)乙烯酮)，LY-210073，LY-223982((E)-5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧)苯丙酸)，LY-293111(2-(3-(3-((5-乙基-4′-氟-2-羟基(1，1′-联苯基)-4-基)氧)丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸)，SM-9064((E，E，E)-1-(4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三烷三烯吡咯烷)，T-0757((2E)-N-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酰胺)，或其类似物或衍生物)。
23.MCP-1拮抗剂
[0390]在另一实施方案中，药理活性化合物为MCP-1拮抗剂(如：硝基萘普生(2-萘烯乙酸，(αS)-6-甲氧基-α-甲基-4-(硝基氧)丁基酯)、宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)、1-α-25二羟维生素D3、或其类似物或衍生物)。
24.MMP抑制剂
[0391]在另一实施方案中，药理活性化合物为基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(如：D-9120，多西环素((4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα))-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-2-并四苯羧酰胺)，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰亚胺)，BB-2983，索利司他(N′-(2，2-二甲基-1(S)-(N-(2-吡啶基)氨甲酰基)丙基)-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰亚胺)，巴马司他((2R-(1(S*)，2R*，3S*))-N4-羟基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-((2-噻吩基硫代)甲基)丁二酰胺)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亚麻酸锂盐)，CMT-3((4aS，5aR，12aS)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯羧酰胺)，马立马司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨甲酰基)丙基)-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰亚胺)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺)，PS-508，CH-715，尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-甲磺酰胺)，六氢-2-(2(R)-(1(RS)-(羟基氨甲酰基)-4-苯基丁基)壬酰)-N-(2，2，6，6-etramethyl-4-哌啶基)-3(S)-哒嗪羧酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西马司他((αR，βR)-β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-((3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基)-1-哌啶丁酰胺)，5-(4′-联苯基)-5-(N-(4-硝基苯基)哌嗪基)巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢降哈尔满-1-羧酸，Ro-31-4724(N-(2-(2-(羟基氨基)-2-乙氧基)-4-甲基-1-戊氧基)-L-亮氨酰-L-丙氨酸乙基酯)，普啉司他((3R)-N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-吡啶氧基)苯基)磺酰基)-3-硫代吗啉羧酰胺)，AG-3433((bS)-1-(4′-氰基(1，1′-联苯基)-4-基)-b-((((3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-1H-吡咯-3-丙酸苯基甲基酯)，PNU-142769((αR)-1，3-二氢-N-羟基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺)，(S)-1-(2-((((4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪，SU-5402(2-((1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-丙酸)，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羟基-2(R)-((4-甲氧基苯磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基)-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺，L-758354((αS-(αR*，γS*(R*)))-α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4′-氟-(1，1′-联苯基)-4-己酸)，GI-155704A，CPA-926，TMI-005，XL-784，或其类似物或衍生物)。另外的典型例子包括在如下美国专利号中：5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；及6,087,359。
25.NFκB抑制剂
[0392]在另一实施方案中，药理活性化合物为NFκB(NFKB)抑制剂(如：AVE-0545，Oxi-104(4-氨基-3-氯-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-苯甲酰胺)，dexlipotam，R-氟比洛芬(2-氟-α-甲基-(1，1′-联苯基)-4-乙酸)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay 11-7082，Bay 11-7085，15脱氧-前列腺素J2，硼替佐米(((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪羰基)氨基)丙基)氨基)丁基)-硼酸，抑制NF-κB的苯甲酰胺及烟酰胺衍生物，例如那些描述于美国专利号5,561,161及5,340,565(oxiGerie)中的，PG490-88Na，或其类似物或衍生物)。
26.NO激动剂
[0393]在另一实施方案中，药理活性化合物为NO拮抗剂(如：NCX-4016(2-(乙酰氧基)苯甲酸-3-((硝基氧基)甲基)苯基酯，NCX-2216，L-精氨酸或其类似物或衍生物)。
27.P38 MAP激酶抑制剂
[0394]在另一实施方案中，药理活性化合物为p38 MAP激酶抑制剂(如：GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，PD-98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶)，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑)，SB-281832，PD169316，SB202190，GSK-681323，EO-1606，GSK-681323，或其类似物或衍生物)。其他的典型例子包括在如下美国专利号中：6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；6,630,485，美国专利申请公布号2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；20030139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1；2003/0181411A1；and PCT Publication Nos.WO 00/63204A2；WO 01/21591A1；WO01/35959A1；WO 01/74811A2；WO 02/18379A2；WO 2064594A2；WO2083622A2；WO 2094842A2；WO 2096426A1；WO 2101015A2；WO2103000A2；WO 3008413A1；WO 3016248A2；WO 3020715A1；WO3024899A2；WO 3031431A1；WO3040103A1；WO 3053940A1；WO3053941A2；WO 3063799A2；WO 3079986A2；WO 3080024A2；WO3082287A1；WO 97/44467A1；WO 99/01449A1；及WO 99/58523A1。
28.磷酸二酯酶抑制剂
[0395]在另一实施方案中，药理活性化合物为磷酸二酯酶抑制剂(如：CDP-840(4-((2R)-2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)吡啶)，CH-3697，CT-2820，D-22888(9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪-6(5H)-酮)，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))羧酰胺)，1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤氢氯化物)，S，S′-亚甲基-双(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四氢氯化物，咯利普兰(4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮)，CP-293121，CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺)，氧格雷酯(3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-6-酞嗪羧酸乙基酯)，PD-168787，异丁司特(2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑(1，5-a)吡啶-3-基)-1-丙酮)，氧格雷酯(3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-6-酞嗪羧酸乙基酯)，浅灰菌酸(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二去氧-α-L-塔罗-辛-4-烯呋喃糖醛酸)，KW-4490，KS-506，T-440，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，咯利普兰，米力农，triflusinal(2-(乙酰氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸)，盐酸阿那格雷(6，7-二氯-1，5-二氢-咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮一氢氯化物)，西洛他唑(6-(4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮)，丙戊茶碱(3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮)，枸橼酸西地那非(1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基哌嗪，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐-(1∶1))，他地拉非((6R-反式)6-(1，3-苯并氧杂环戊二烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并(1′，2′：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮)，伐地那非(1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基哌嗪)，米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-(3，4′-二吡啶)-5-腈)，依诺昔酮(1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲基硫代)苯甲酰基)-2H-咪唑-2-酮)，茶碱(3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)，异丁司特(2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑(1，5-a)吡啶-3-基)-1-丙酮)，氨茶碱(3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮与1，2-乙二胺化合(2∶1))，醋酸溴茶碱(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-乙酸与反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)环己醇化合(1∶1))，普拉贝脲(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-吗啉基甲基)氨基)羰基)丙泮尼地)，ioprinone氢氯化物(1，2-二氢-5-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈一氢氯化物)，磷柳酸(2-膦酰氧基苯甲酸)，氨力农(5-氨基-3，4′-二吡啶-6(1H)-酮，或其类似物或衍生物)。
[0396]磷酸二酯酶抑制剂的其他例子包括登布茶碱(1，3-二丁基-3，7-二氢-7-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮)、丙戊茶碱(3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮)及培力农(1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-5-嘧啶腈)。
[0397]磷酸二酯酶III抑制剂的其他例子包括：依诺昔酮(1，3-二氢-4-甲基-5-[4-(甲基硫代)苯甲酰基]-2H-咪唑-2-酮)，及沙特力农(1，2-二氢-5-[4-[2-羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈)。
[0398]磷酸二酯酶IV抑制剂的其他例子包括：AWD-12-281，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-auinoline羧酸)，他地拉非((6R-反式)6-(1，3-苯并氧杂环戊二烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并(1′，2′：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮)，及非明司特((1E)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-，O-(氨基羰基)乙酮肟)。
[0399]磷酸二酯酶V抑制剂的另一例子为伐地那非(1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-哌嗪)。
29.TGFβ抑制剂
[0400]在另一实施方案中，药理活性化合物为TGFβ抑制剂(如：甘露糖-6-磷酸盐，LF-984，他莫昔芬((Z)-2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺)，曲尼司特，或其类似物或衍生物)。
30.血栓素A2拮抗剂
[0401]在另一实施方案中，药理活性化合物为血栓素A2拮抗剂(如：CGS-22652((.+-.)-γ-(4-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-3-吡啶庚酸)，奥扎格雷((E)-3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-2-丙烯酸)，阿加曲班(1-(5-((氨基亚氨甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-2-哌啶羧酸)，雷马曲班((R)-3-(((4-氟苯基)磺酰基)氨基)-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸)，托拉塞米(N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基)-3-吡啶磺酰胺)，γ-亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)，塞曲司特((+/-)-ζ-(2，4，5-三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)-苯庚酸，或其类似物或衍生物)。
31.TNFA拮抗剂及TACE抑制剂
[0402]在另一实施方案中，药理活性化合物为TNFa拮抗剂或TACE抑制剂(如：E-5531(2-脱氧-6-O-(2-脱氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二碳烯酰氧基)-癸基)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰氨)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃型葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羟基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰氨)-α-D-吡喃型葡萄糖-1-O-磷酸盐)，AZD-4717，糖磷酸肽的，UR-12715(B＝(Z)2-羟基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)苯甲酸)，PMS-601，AM-87，木腺苷(9-β-D-木呋喃糖基-9H-嘌呤-6-胺)，RDP-58，RDP-59，BB2275，苄达明，E-3330((E)-2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基)十一烷酸)，N-(D，L-2-(羟氨羰基)甲基-4-甲基戊酰基)-L-3-(2′-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)环庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，西洛司特(顺式-4-氰基-4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克罗孟(((8-氯-3-(2-(二乙氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧)乙酸乙酯)，沙利度胺(2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)，维司力农(1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)哌嗪)，英夫利昔单抗，香菇多糖，依那西普(与236-467-免疫球蛋白G1(人类γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人类)融合蛋白)，双醋瑞因(4，5-双(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-2-蒽甲酸，或其类似物或衍生物)。
32.酪氨酸激酶抑制剂
[0403]在另一实施方案中，药理活性化合物为酪氨酸激酶抑制剂(如：SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇((9β.，13α，14β，20α)-3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-24，25，26-trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸)，CP-127374(17-去甲氧基-17-(2-丙烯氨基)格尔德霉素)，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(4，5-双(苯氨基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)，CGP-53716(N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)苯甲酰胺)，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸酯)，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(羟亚氨)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯并氧杂环四环素-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-唑基甲基)-2，4-唑烷二酮，染料木素，NV-06，或其类似物或衍生物)。
33.玻璃体结合蛋白抑制剂
[0404]在另一实施方案中，药理活性化合物为玻璃体结合蛋白抑制剂(如：O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基)-8-苯薁基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高丝氨酸2，3-二羟丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基)丙酸盐，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-((氨基亚氨甲基)氨基)-苯基)羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或其类似物或衍生物)。
34.成纤维细胞生长因子抑制剂
[0405]在另一实施方案中，药理活性化合物为成纤维细胞生长因子抑制剂(如：CT-052923(((2H-苯并(d)1，3-二胺草酰脲-5-甲基)氨基)(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基)甲烷-1-硫酮)，或其类似物或衍生物)。
35.蛋白激酶抑制剂
[0406]在另一实施方案中，药理活性化合物为蛋白激酶抑制剂(如：KP-0201448，NPC15437(2，6-二氨基-N-((1-(1-氧代三癸基)-2-哌啶基)甲基)己酰胺)，法舒地尔(六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮杂)，米哚妥林((9α，10β，11β，13α)-N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并(1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm)吡咯并(3，4-j)(1，7)苯并重氮-11-基)-N-甲基苯甲酰胺)，法舒地尔(六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮杂)，右尼古地平(3，5-吡啶二羧酸，(R)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(4，4-二苯基-1-哌啶基)丙基甲基酯一氢氯化物)，LY-317615(3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-1H-鹿蹄草-2，5-二酮一氢氯化物)，哌立福辛(4-[[羟基(十八烷氧)氧膦基]氧]-1，1-二甲基哌啶内盐)，LY-333531((S)-9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-9H，18H-5，21：12，17-二亚甲基并苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮)，Kynac；SPC-100270([S-(R*，R*)]-)2-氨基-1，3-十八碳烷二醇，Kynacyte，或其类似物或衍生物)。
36.PDGF受体激酶抑制剂
[0407]在另一实施方案中，药理活性化合物为PDGF受体激酶抑制剂(如：RPR-127963E，或其类似物或衍生物)。
37.内皮生长因子受体激酶抑制剂
[0408]在另一实施方案中，药理活性化合物为内皮生长因子受体激酶抑制剂(如：CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，AG-013736(CP-868596)，AMG-706，AVE-0005，NM-3(3-(2-甲基羧基甲基)-6-甲氧基-8-羟基-异香豆素)，Bay-43-9006，SU-011248，或其类似物或衍生物)。
38.维甲酸受体拮抗剂
[0409]在另一实施方案中，药理活性化合物为维甲酸受体拮抗剂(如：依他洛汀(Ro-15-1570)((E)-6-(2-(4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘)，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate((2R*(4R*，8R*))-(±)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基三癸基)-2H-1-苯并吡喃-6-基维甲酸酯)，aliretinoin(顺式-9，反式-13-维甲酸)，贝沙罗汀(4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)苯甲酸)，tocoretinate([2R*(4R*，8R*)]-(±)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基三癸基)-2H-1-苯并吡喃-6-基维甲酸酯，或其类似物或衍生物)。
39.血小板衍生的生长因子激酶抑制剂
[0410]在另一实施方案中，药理活性化合物为血小板衍生的生长因子激酶抑制剂(如：来氟米特(5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4-异唑羧酰胺，或其类似物或衍生物)。
40.血纤蛋白原拮抗剂
[0411]在另一实施方案中，药理活性化合物为血纤蛋白原拮抗剂(如：吡考他胺(4-甲氧基-N，N′-双(3-吡啶基甲基)-1，3-苯二羧酰胺，或其类似物或衍生物)。
41.抗真菌剂
[0412]在另一实施方案中，药理活性化合物为抗真菌剂(如：咪康唑，sulconizole，小白菊内酯，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑，咪唑，伊曲康唑，特比萘芬，益康唑，联苯苄唑，克霉唑，康唑，特康唑(顺式-1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪)，异康唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黄霉素((1′S-反式)-7-氯-2′，4，6-三甲氧基-6′甲基-螺(苯并呋喃-2(3H)，1′-(2)环己烷)-3，4′-二酮)，联苯苄唑(1-((1，1′-联苯基)-4-基苯基甲基)-1H-咪唑)，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑硝酸盐)，氯康唑(1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基)-1H-咪唑)，舍他康唑(1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑)，奥莫康唑((Z)-1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-1H-咪唑)，氟曲马唑(1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-1H-咪唑)，氟康唑(α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇)，奈康唑((E)-1-(2-(甲基硫代)-1-(2-戊氧苯基)乙烯基)-1H-咪唑一氢氯化物)，布康唑((+/-)-1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-1H-咪唑)，克霉唑(1-((2-氯苯基)二苯甲基)-1H-咪唑，或其类似物或衍生物)。
42.双膦酸酯
[0413]在另一实施方案中，药理活性化合物为双膦酸酯(如：氯膦酸盐，阿仑膦酸盐，帕米膦酸盐，唑来膦酸盐，或其类似物或衍生物)。
43.磷脂酶A1抑制剂
[0414]在另一实施方案中，药理活性化合物为磷脂酶A1抑制剂(如：氯替泼诺乙碳酸酯((11β，17α)-17-((乙氧基羰基)氧)-11-羟基-3-氧代雄甾烷-1，4-二烯-17-羧酸氯甲基酯，或其类似物或衍生物)。
44.组胺H1/H2/H3受体拮抗剂
[0415]在另一实施方案中，药理活性化合物为组胺H1、H2，或H3受体拮抗剂(如：雷尼替丁(N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺)，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N′-胡椒基-1，1-乙烯二胺)，法莫替丁(3-(((2-((氨基氨甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-(氨基磺酰基)丙亚氨酰胺)，乙酸roxitadine盐酸盐(2-乙酰氧基-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)乙酰胺一氢氯化物)，拉呋替丁((Z)-2-((2-呋喃基甲基)亚硫酰基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧)-2-丁烯基)乙酰胺)，尼扎替丁(N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N′甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺)，乙溴替丁(N-(((2-(((2-((氨基亚氨甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴苯磺酰胺)，卢帕他定(8-氯-6，11-二氢-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶亚基)-5H-苯并(5，6)环七(1，2-b)吡啶三氢氯化物)，盐酸非索非那定(盐酸4-(1-羟基-4-(4(羟基二苯甲基)-1-哌啶基)丁基)-α，α-二甲基-苯乙酸，或其类似物或衍生物)。
45.大环内酯类抗生素
[0416]在另一实施方案中，药理活性化合物为大环内酯类抗生素(如：地红霉素((9S(R))-9-脱氧-11-脱氧-9，11-(亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基)氧)红霉素)，乙琥氟红霉素(8-氟-单乙基丁二醇红霉素酯)，司丙红霉素(红霉素，2′-丙酸盐与N-乙酰基-L-半胱氨酸(1∶1)化合)，克拉霉素(6-O-甲基红霉素)，阿奇霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素-A)，泰利霉素(3-去((2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧)-11，12-二去氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-)，罗红霉素(9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟)红霉素)，罗他霉素(4B-丁酸3B-丙酸柱晶白霉素V)，RV-11(单丙酸巯基琥珀酸红霉素)，米卡霉素(3B，9-二乙酸3，4B-二丙酸柱晶白霉素V)，麦迪霉素(3，4B-二丙酸柱晶白霉素V)，交沙霉素(3-乙酸4B-(3-甲基丁酸)柱晶白霉素V，或其类似物或衍生物)。
46.GPIIB IIIA受体拮抗剂
[0417]在另一实施方案中，药理活性化合物为GPIIb IIIa受体拮抗剂(如：盐酸替罗非班(N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-L-酪氨酸一氢氯化物)，依替巴肽(N6-(氨基亚氨甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-L-半胱氨酰胺，环状(1-＞6)-二硫化物)，盐酸珍米洛非班，或其类似物或衍生物)。
47.内皮素受体拮抗剂
[0418]在另一实施方案中，药理活性化合物为内皮素受体拮抗剂(如：波生坦(4-(1，1-二甲基乙基)-N-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2′-二嘧啶)-4-基)苯磺酰胺，或其类似物或衍生物)。
48.过氧化物酶体增生物激活受体激动剂
[0419]在另一实施方案中，药理活性化合物为过氧化物酶体增生物激活受体激动剂(如：吉非贝齐(5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-戊酸)，非诺贝特(2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸，1-甲基乙基酯)，环丙贝特(2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸)，马来酸罗格列酮(5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1))，盐酸吡格列酮((+/-)-5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮一氢氯化物)，益多酯(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基丙酸酯)，依托贝特(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-丙酰氧基)乙基3-吡啶羧酸酯)，克利贝特(2，2′-(环亚己基双(4，1-亚苯氧基))双(2-甲基-)丁酸)，苯扎贝特(2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸)，比尼贝特(3-吡啶羧酸2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-丙酰氧基)-1，3-丙二基酯)，或其类似物或衍生物)。
[0420]在一方面，药理活性化合物为过氧化物酶体增生物激活受体α激动剂，例如：GW-590735，GSK-677954，GSK501516，盐酸吡格列酮((+/-)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一氢氯化物，或其类似物或衍生物)。
49.雌激素受体剂
[0421]在另一实施方案中，药理活性化合物为雌激素受体剂(如：雌二醇，17-β-雌二醇，或其类似物或衍生物)。
50.生长抑素类似物
[0422]在另一实施方案中，药理活性化合物为生长抑素类似物(如：血管肽素，或其类似物或衍生物)。
51.神经激肽1拮抗剂
[0423]在另一实施方案中，药理活性化合物为神经激肽1拮抗剂(如：GW-597599，拉奈匹坦((R)-N-(2-(乙酰基((2-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基)-(1，4′-二哌啶)-1′-乙酰胺)，诺匹坦铵氯化物((S)-1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[[3-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酰基]-3-哌啶基]乙基]-4-苯基-1-氮双环[2.2.2]辛烷氯化物)，或沙瑞度坦((S)-N-[4-[4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺)，或沃氟匹坦((2S，3S)-N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺，或其类似物或衍生物)。
52.神经激肽3拮抗剂
[0424]在另一实施方案中，药理活性化合物为神经激肽3拮抗剂(如：他奈坦(3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉羧酰胺，或其类似物或衍生物)。
53.神经激肽拮抗剂
[0425]在另一实施方案中，药理活性化合物为神经激肽拮抗剂(如：GSK-679769，GSK-823296，SR-489686((S)-N-[4-[4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺)，SB-223412；SB-235375(3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉羧酰胺)，UK-226471，或其类似物或衍生物)。
54.VLA-4拮抗剂
[0426]在另一实施方案中，药理活性化合物为VLA-4拮抗剂(如：GSK683699，或其类似物或衍生物)。
55.破骨细胞抑制剂
[0427]在另一实施方案中，药理活性化合物为破骨细胞抑制剂(如：伊班膦酸([1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双磷酸)，阿仑膦酸钠，或其类似物或衍生物)。
56.DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂
[0428]在另一实施方案中，药理活性化合物为DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂(如：依诺沙星(1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸)，左氧氟沙星((S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并嗪-6-羧酸)，氧氟沙星((+/-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并嗪-6-羧酸)，培氟沙星(1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)，吡哌酸(8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸)，吡柔比星([8S-[8α，10α(S*)]]-10-[[3-氨基-2，3，6-三去氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-己吡喃糖基]氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮)，司帕沙星(顺式-5-氨基-1-环丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)，AVE-6971，西诺沙星(1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]噌啉-3-羧酸)，或其类似物或衍生物)。
57.血管紧张素I转化酶抑制剂
[0429]在另一实施方案中，药理活性化合物为血管紧张素I转化酶抑制剂(如：雷米普利([2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸)，群多普利([2S-[1[R*(R*)]，2α，3aα，7aβ]]-1-[2-[(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸)，法西多曲(N-[(2S)-3-(乙酰基硫代)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-氧代丙基]-L-丙氨酸苯基甲基酯)，西拉普利([1S-[1α，9α(R*)]]-9-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-羧酸)，雷米普利([2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，或其类似物或衍生物)。
58.血管紧张素II拮抗剂
[0430]在另一实施方案中，药理活性化合物为血管紧张素II拮抗剂(如：HR-720(2-丁基-4-(甲基硫代)-1-[[2′-[[[(丙基氨基)羰基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐，或其类似物或衍生物)。
59.脑啡肽酶抑制剂
[0431]在另一实施方案中，药理活性化合物为脑啡肽酶抑制剂(如：Aventis 100240([4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[[2-(乙酰基硫代)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯基氮杂-4-羧酸)，AVE-7688，或其类似物或衍生物)。
60.过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素增敏剂
[0432]在另一实施方案中，药理活性化合物为过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素增敏剂(如：马来酸罗格列酮(5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁二酸盐(1∶1)，法格立他扎(GI-262570，GW-2570，GW-3995，GW-5393，GW-9765)，LY-929，LY-519818，LY-674或LSN-862)，或其类似物或衍生物)。
61.蛋白激酶C抑制剂
[0433]在另一实施方案中，药理活性化合物为蛋白激酶C抑制剂，例如：ruboxistaurin mesylate((S)-9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-9H，18H-5，21：12，17-二亚甲基并二苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮)，沙芬戈([S-(R*，R*)]-2-氨基-1，3-十八烷二醇)，或盐酸enzastaurin(3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮一氢氯化物)，或其类似物或衍生物。
62.ROCK(RHO-关联的激酶)抑制剂
[0434]在另一实施方案中，药理活性化合物为ROCK(rho-关联的激酶)抑制剂，例如：Y-27632，HA-1077，H-1152及4-1-(氨烷基)-N-(4-吡啶基)环己烷羧酰胺或其类似物或衍生物。
63.CXCR3抑制剂
[0435]在另一实施方案中，药理活性化合物为CXCR3抑制剂，例如：T-487，T0906487或其类似物或衍生物。
64.ITK抑制剂
[0436]在另一实施方案中，药理活性化合物为Itk抑制剂，例如：BMS-509744或其类似物或衍生物。
65.胞质磷脂酶A2-α抑制剂
[0437]在另一实施方案中，药理活性化合物为胞质磷脂酶A2-α抑制剂，例如：efipladib(PLA-902)或其类似物或衍生物。
66.PPAR激动剂
[0438]在另一实施方案中，药理活性化合物为PPAR激动剂(如：Metabolex(4-氯-α-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-(-)-苯乙酸，2-(乙酰基氨基)乙基酯)，balaglitazone(5-(4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮)，环格列酮(5-[[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)，DRF-10945，法格立他扎，GSK-677954，GW-409544，GW-501516，GW-590735，GW-590735，K-111，KRP-101，LSN-862，LY-519818，LY-674，LY-929，muraglitazar；BMS-298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，netoglitazone；isaglitazone(5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)，Actos AD-4833；U-72107A((+/-)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一氢氯化物)，JTT-501；PNU-182716(4-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]-3，5-异唑烷二酮)，AVANDIA(来自SB Pbarmco Puerto Rico，Inc.(波多黎各)；BRL-48482；BRL-49653；BRL-49653c；NYRACTA及Venvia(都来自(SmithKline Beecham(英国))；泰沙格列赛((2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-[(甲磺酰基)氧]苯基]乙氧基]苯基]丙酸)，曲格列酮(5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)，及其类似物和衍生物)。
67.免疫抑制剂
[0439]在另一实施方案中，药理活性化合物为免疫抑制剂(如：巴布司特(反式-4-[[(氨基亚氨甲基)氨基]甲基]-，4-(1，1-二甲基乙基)苯基环己烷羧酸酯)，环免肽，依沙酰胺(2-己氧基苯甲酰胺)，LYN-001，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸盐))，1726；1726-D；AVE-1726，或其类似物或衍生物)。
68.ERB抑制剂
[0440]在另一实施方案中，药理活性化合物为Erb抑制剂(如：canertinib二氢氯化物(N-[4-(3-(氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺二氢氯化物)，CP-724714，或其类似物或衍生物)。
69.细胞凋亡激动剂
[0441]在另一实施方案中，药理活性化合物为细胞凋亡激动剂(如：CEFLATONIN(CGX-635)(来自Chemgenex Therapeutics，Inc.，Menlo Park，CA)，CHML，LBH-589，甲氧氯普胺(4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺)，埃坡霉素B((1R，3S，7S，10R，11S，12S，16R)7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-4，17-二氧杂双环(14.1.0)十七烷-5，9-二酮)，AN-9；pivanex((2，2-二甲基-1-丙酰氧基)甲基丁酸酯)，SL-100；SL-102；SL-11093；SL-11098；SL-11099；SL-93；SL-98；SL-99，或其类似物或衍生物)。
70.脂皮质蛋白激动剂
[0442]在另一实施方案中，药理活性化合物为脂皮质蛋白激动剂(如：CGP-13774(9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸-甲酯-17-丙酸盐)，或其类似物或衍生物)。
71.VCAM-1拮抗剂
[0443]在另一实施方案中，药理活性化合物为VCAM-1拮抗剂(如：DW-908e，或其类似物或衍生物)。
72.胶原拮抗剂
[0444]在另一实施方案中，药理活性化合物为胶原拮抗剂(如：E-5050(4-(2，6-二甲庚基)-N-(2-羟基乙基)-β-甲基-苯并酰胺)、鲁非罗尼(N，N′-双(2-甲氧基乙基)-2，4-吡啶二羰酰胺)，或其类似物或衍生物)。
73.α2整联蛋白拮抗剂
[04451在另一实施方案中，药理活性化合物为α2整联蛋白拮抗剂(如：E-7820，或其类似物或衍生物)。
74.TNFα抑制剂
[0446]在另一实施方案中，药理活性化合物为TNFα抑制剂(如：乙基丙酮酸盐，Genz-29155，香菇多糖(Ajinomoto Co.，Inc.(日本))、利诺胺(1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉羧酰胺)、UR-1505，或其类似物或衍生物)。
75.氧化亚氮抑制剂
[0447]在另一实施方案中，药理活性化合物为氧化亚氮抑制剂(如：胍乙基二硫化物，或其类似物或衍生物)。
76.组织蛋白酶抑制剂
[0448]在另一实施方案中，药理活性化合物为组织蛋白酶抑制剂(如：SB-462795或其类似物或衍生物)。
77.细胞与基因的递送
[0449]本发明的组合物也可用于递送不同类型的活细胞或基因到所需给药部位以形成新组织。此处使用的术语“基因”意在包括来自天然来源、合成的核苷酸、DNA、反义DNA及RNA的基因材料。因此，本发明的这个方面是用于递送活细胞或基因的方法，其中该组合物也包括将被递送的基因的细胞，且步骤(a)和(b)如所述是关于封闭组织的方法。步骤(c)将包括使得形成三维基质并递送细胞或基因。
[0450]当用于递送细胞时，例如：间质干细胞可被递送产生相同类型的细胞作为被递送至其中的组织。间质干细胞是不分化，且因此由于活性剂的存在或局部组织环境的效应(化学的、物理的等)可分化形成不同类型的新细胞。间质干细胞的例子包括：成骨细胞、软骨细胞，及成纤维细胞。成骨细胞可被递送至骨质缺损的部位以生成新骨；软骨细胞可被递送至软骨缺损的部位以生成新的软骨；成纤维细胞可被递送至任何需要新结缔组织的部位以产生胶原；神经外胚层细胞可被递送以形成新的神经组织；上皮细胞可被递送以形成新的上皮组织，例如：肝、胰腺等。
[0451]细胞或基因在来源上可为同种基因或异种基因的。例如：该组合物可被用于递送来自其他已在遗传学上修饰过的物种的细胞或基因。因为本发明的组合物不容易在体内降解，被引入三维基质的细胞和基因可从患者自身的细胞中分离，所以，不会引起患者的免疫反应。为了在基质中引入细胞或基因，该细胞或基因在初始环境中被与所述成分预先混合。一旦暴露于含水环境，将形成三维基质，从而在基质中引入细胞或基因。如上述讨论的生物活性剂，当用于递送细胞或基因时，该成分也可含有可生物降解的基团，或该组合物也可含有可生物降解的化合物，以帮助在期望的递送部位控释细胞或基因。
78.生物粘合剂
[0452]如此处所使用，术语“生物粘合剂”、“生物学上的粘合剂”和“手术粘合剂”可互换使用，其指的是在两种天然组织表面间，或在一种天然组织表面和在或者是非天然组织表面或者是合成的植入物表面之间能够进行短暂或持久粘连的生物相容组合物。
[0453]在一般用于实现第一表面对第二表面粘连的方法中，本发明的组合物被应用于第一表面，其接着与第二表面接触以实现在中间的粘连。优选地，该组合物被暴露于含水环境以引发反应基团间的反应，接着在实质反应发生之前，该组合物被递送至第一表面。第一表面被接着与第二表面接触，优选地立刻实现粘连。因此，本发明的另一实施方案是在两表面之间的生物粘连的方法，其中步骤(a)和(b)如所述是关于封闭组织的方法，且步骤(c)包括使得形成三维基质并粘连表面。
[0454]当反应正在进行至完成时，两表面可被手动地结合，或使用其他合适的方式结合。当组合物暴露于含水环境后约5至60分钟内，反应一般充分完成，发生粘连；然而，发生完全反应所需的时间取决于许多因素，包括：各反应成分的类型和分子量，官能度，以及成分的浓度(即：较高浓度导致反应时间加快)。
[0455]第一与第二表面中至少之一优选地为天然组织表面。如此处所使用，术语“天然组织”是指正被治疗的患者身体的天然生物组织，且也意在包括已被从患者身体的一部分中举起或移开，用于移植到同一患者的身体中另一部位的生物组织(例如：骨自体移植物、皮瓣自体移植物等)。例如：本发明的组合物可用于粘连来自患者身体的一部分的一块皮肤到身体的另一部分，如在烧伤情况中。
[0456]其他表面可以是天然组织表面、非天然组织表面，或合成的移植物的表面。如此处所使用，术语“非天然组织”指的是为了移植到受体患者(如：组织和器官移植物)的身体中，已被从供体患者(其和受体患者可为相同物种或不同物种)的身体上去除的组织。例如：本发明的组合物可用于将供体角膜粘连至受体患者的眼睛上。如此处所使用，术语“合成的移植物”指的是不被包括在上述对于天然组织和非天然组织的定义内的任何移植入患者身体中的生物相容的材料。合成的植入物包括，例如，人工血管、心脏瓣膜、人造器官、骨假体、可植入的微透镜、人造血管、支架，及支架/植入物制品等。
79.眼科应用
[0457]本发明的组合物因为其光学透明度，特别适合用于眼科应用。例见：Margalit等人(2000)″Bioadhesives for Intraocular Use(s生物粘合剂的眼内用途)″Retina 20：469-477。例如：使用本发明的方法，用于校正视力的人造微透镜可被固定在患者眼角膜的前弹性层。以描述于Rhee等人的美周专利第5,565,519号中相类似的方式，在形成三维基质期间或之后，该组合物可被模制成期望的晶状体的形状。使用本发明的方法，得到的胶原微透镜可接着被固定在患者眼睛的脱上皮形成的角膜的前弹性层上。通过将该组合物应用于角膜的前面，接着在实质反应发生前，使角膜的前面与透镜的后面接触，所述成分上的反应基团(如：亲电基团)将也在角膜组织和微透镜中都共价地结合胶原分子以在适当的位置牢固地固定微透镜。另外，该组合物可首先用于透镜的后面，其接着与角膜的前面接触。
[0458]因此，本发明的另一实施方案是角膜的眼修复方法，其中步骤(a)和(b)如所述是关于封闭组织的方法，且步骤(c)包括使得形成三维基质并粘连微透镜至角膜。
[0459]本发明的组合物也适用于玻璃体置换。此外，本发明的组合物可用于活性剂的递送。
80.组织增大
[0460]本发明的组合物也可用于哺乳动物受试者身体内的软或硬组织的增大。因此，它们可优于目前市场上用于软组织增大的胶原基的材料，因为它们的免疫原性较小且更持久。软组织增大的应用实例包括：括约肌(如：泌尿的、肛门的、食管的)增大及皱纹与疤痕的治疗。硬组织增大的应用实例包括骨骼和/或软骨组织的修复和/或置换。因此，本发明的另一实施方案是针对预先选择的部位的组织增大的方法，其中步骤(a)和(b)如所述是关于封闭组织的方法，且步骤(c)包括使得在预先选择的部位形成三维基质。
[0461]该组合物特别适合用作在骨关节炎关节中的滑膜液的置换材料，通过在关节中储存软的水凝胶网状构造用来降低关节疼痛并改善关节功能。该组合物也可用于损伤的椎间盘的髓核的置换材料。损伤的椎间盘的髓核首先被去除，接着注入该组合物或将该组合物引入椎间盘的中央。该组合物或者可在引入椎间盘之前暴露于含水环境，或使得在原位相互反应。
[0462]在用于实现哺乳动物受试者身体内组织增大的一般方法中，该组合物在暴露于含水环境时，通过一个小剂量注射针(如：25-32的规格)被同时注入到需要增大的组织部位。一旦在患者体内，成分上的反应基团将互相相互反应在原位形成三维基质。此外，在本发明的一些实施方案中，成分上的反应基团可与身体组织反应以进一步增强组织增大。例如：一些反应性亲电基团也可在患者自身的组织内与胶原分子的赖氨酸残基上的伯氨基团反应，使组合物与宿主组织“生物锚定”。
81.防止粘连
[0463]本发明组合物的另一用途是进行组织涂覆以防止在体内组织或器官的手术或损伤后形成粘连。手术粘连是异常的，由于任何开放的或最小侵入性手术操作(包括：腹部的、妇科的、心胸的、脊柱的、塑胶的、血管的、ENT、眼科的、泌尿外科的、神经的，或矫形手术)之后的愈合过程，在体内可形成疤痕组织的纤维束。手术粘连一般是在身体内相邻的损伤区域间形成的结缔组织结构。简言之，损伤的局部区域触发了炎性的和愈合反应，其以愈合及疤痕组织形成而告终。如果疤痕导致纤维组织束的形成或邻近的解剖结构(其应为分离的)的粘连，那么认为已发生手术粘连。粘连可涵盖从脆弱的、易分离的结构到致密、粘滞的只能通过手术剥离分开的纤维结构。虽然许多粘连是温和的，但某些可引起显著的临床问题，并且是重复外科手术的主要原因。
[0464]因为手术包括一定程度的对手术组织的创伤，事实上，任何操作(无论被多好地执行)都具有导致临床上的显著粘连形成的的可能性。通过手术创伤如切割、处理、缩回或缝合，以及从炎症、感染(如：真菌或分支杆菌)、出血或异物的存在可能引发粘连。从组织干燥、缺血，或热损伤也可导致手术创伤。由于手术粘连的不同病因学，不论是否手术是以所谓的最小侵入方式(如：基于导管的治疗，腹腔镜检查)或以包括一或多个相对大的切口的标准的开放技术进行，都存在其形成的可能性。尽管是任何外科手术的可能并发症，但手术粘连在G1手术(引起肠梗阻)、妇科手术(引起疼痛和/或不孕)、腱修复(引起缩短的和屈曲性畸形)、关节囊操作(引起囊挛缩)，以及神经和肌肉修复操作(引起减小或丧失功能)中是显著的问题。
[0465]医学装置和植入物的放置也增加了发生手术粘连的风险。除上述机理外，植入的装置可引发“异物”反应，在此反应中，免疫系统识别到该植入物是外来的并引发最终导致疤痕组织形成的炎症反应。对于医学装置放置的特有形式的异物反应是在疤痕组织的囊中完全包围(“墙隔”)该植入物(包裹)。植入的装置和植入物的纤维性包裹可伴随任何操作发生，但乳房组织增大术及再造手术、关节置换术、疝修复、人工血管移植手术、支架放置，及神经外科特别易于发生这种并发症。在各种情况下，纤维结缔组织囊包裹该植入物，其抵消或削弱手术植入物(如：乳房植入物、人工关节、心脏修补网状织物、血管植入物、支架或硬脑膜生物补片)的功能。
[0466]粘连一般在手术后的最初几天内开始形成。通常，粘连形成是一种炎症反应，其中一些因子被释放，增加了血管渗透性并导致血纤蛋白原流入和血纤维蛋白沉积。这种沉积形成了一种蛋白质基质，其桥接邻近的组织。成纤维细胞积聚、结合在蛋白质基质上、沉积胶原并诱导血管发生。如果这些事件的级联可在手术后4到5天内被阻止，那么可抑制粘连的形成。
[0467]本发明的组合物可用于在大范围的手术操作中防止粘连的形成，包括：脊柱和神经外科操作(如：腰椎间盘破裂的开放性手术切除或引入脊神经根(椎板切除术)；间盘切除术；及微腰椎间盘切除(显微切割术))；妇科手术操作(如：子宫切除术，子宫肌瘤切除术，子宫内膜异位症，不育症，节育(如：输卵管结扎)，逆转绝育，疼痛，痛经，功能障碍性子宫出血，异位妊娠，卵巢囊肿，及妇科恶性肿瘤)；腹部手术操作(如：疝修复(腹部的、腹侧的、腹股沟的、切开的)，肠梗阻，炎性肠病(溃疡性结肠炎，Crohn’s疾病)，阑尾切除术，创伤(贯通伤，钝伤)，肿瘤切除，感染(脓肿，腹膜炎)，胆囊切除术，胃成形术(肥胖手术)，食管及幽门狭窄，结肠造口术，转向回肠造口术，肛门-直肠瘘管，痔疮切除术，脾切除术，肝肿瘤切除，胰腺炎，肠穿孔，上与下胃肠道出血，及肠局部缺血)；心脏手术操作(如：移植手术，血管修复，冠状动脉旁路移植术(CABG)，先天性心脏缺损，及瓣膜换置术，阶段操作及再手术(特别是重复CABG手术))；矫形手术操作(如：因为损伤或创伤进行的外科手术(如：骨折(开放或闭合的)，扭伤，关节错位，挤压伤，韧带及肌肉撕裂，腱损伤，神经损伤，先天残疾和畸形，全部关节和部分关节置换术，及软骨损伤)；及整容或再造的手术操作(如：乳房组织增大术，癌瘤手术后的乳房再造术，颅面操作，创伤后的再造，先天性的颅面再造及眼整形手术操作)。
[0468]对于某些应用，组合物可包括和/或释放能够在手术部位减少疤痕(即：纤维化抑制剂)的治疗剂，例如防止或抑制手术后粘连的形成。在本发明的一个实施方案中，用于防止手术粘连的组合物可包括或适于释放一种试剂，其抑制纤维化(或形成疤痕)过程的通常五个部分的一或多个，包括：炎症反应和炎症、结缔组织细胞(例如：成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖、新血管的形成(血管发生)、细胞外基质(ECM)的沉积，及重塑(纤维组织的成熟和机化)。通过抑制一或多种纤维化(或疤痕形成)的成分，疤痕组织在手术部位的过度生长可被抑制或减少。
[0469]纤维化抑制剂的例子可与本发明的组合物结合以防止粘连的形成，包括下列：细胞周期抑制剂包括(A)蒽环类抗生素(如：多柔比星及米托蒽醌)，(B)紫杉烷类(如：紫杉醇，TAXOTERE(多西紫杉醇)及多西紫杉醇)，及(C)鬼臼毒素(如：依托泊苷)；(D)免疫调节剂(如：西罗莫司，依维莫司，他克莫司)；(E)热休克蛋白90拮抗剂(如：格尔德霉素，17-AAG，17-DMAG)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(如：辛伐他汀)；(G)次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂(如：霉酚酸、1-α-25维生素D3)；(H)NFκB抑制剂(如：Bay11-7082)；(I)抗真菌剂(如：sulconizole)及(J)p38MAP激酶抑制剂(如：SB202190)，以及上述药剂的类似物与衍生物。
[0470]本组合物用于预防手术粘连的给药剂量取决于许多因素，包括：制剂类型、治疗部位的定位，及正被治疗的病情类型；然而，在本领域的应用中可应用一些原则。药物剂量可作为每单位面积剂量(治疗部位的)的函数进行计算，可测量总的给药剂量且可确定活性药物的合适的表面浓度。待使用的药物浓度从一般使用的单次全身剂量应用的浓度的几倍多到其50％，20％，10％，5％，或甚至低于其1％的范围。在一些方面，该抗疤痕形成剂从聚合物组合物中在一段时间内以有效浓度释放，所述时间可从其渗入邻近装置的组织测量，其在约少于1天至约180天的范围。通常，释放时间也可为约少于1天至约180天；约7天至约14天；约14天至约28天；约28天至约56天；约56天至约90天；约90天至约180天。在一方面，药物以有效浓度在1-90天的一段时间内释放。
[0471]单独或结合使用的典型的抗纤维化剂应在下列剂量原则下给药。组合物中抗疤痕形成剂的总量(剂量)可在约0.01μg-10μg，或10μg-10mg，或10mg-250mg，或250mg-1000mg，或1000mg-2500mg的范围.抗疤痕形成剂被应用的每单位表面积的剂量(数量)可在约0.01μg/mm2-1μg/mm2，或1μg/mm2-10μg/mm2，或10μg/mm2-250μg/mm2，250μg/mm2-1000μg/mm2，或1000μg/mm2-2500μg/mm2的范围。
[0472]下列提供的是根据本发明，可结合组合物用于治疗或预防手术粘连的各种抗疤痕形成剂的剂量范围。(A)细胞周期抑制剂包括：多柔比星及米托蒽醌。多柔比星及其类似物及衍生物：总剂量不超过25mg(0.1μg至25mg的范围)；优选1μg至5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-10μg/mm2。米托蒽醌及其类似物及衍生物：总剂量不超过5mg(0.01μg至5mg的范围)；优选0.1μg至1mg。每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。(B)细胞周期抑制剂包括：紫杉醇及其类似物及衍生物(如：多西紫杉醇)：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选1μg至3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。(C)细胞周期抑制剂例如鬼臼毒素(如：依托泊苷)：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选1μg至3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。(D)免疫调节剂包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司(即：雷帕霉素，RAPAMUNE(雷帕鸣))：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μg/mm2-10μg/mm2。依维莫司及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2表面积；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(E)热休克蛋白90拮抗剂(如：格尔德霉素)及其类似物及衍生物：总剂量不超过20mg(0.1μg至20mg的范围)；优选1μg to 5mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(如：辛伐他汀)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。(G)次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂(如：霉酚酸，1-α-25二羟维生素D3)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。(H)NFκB抑制剂(如：Bay 11-7082)及其类似物及衍生物：总剂量不超过200mg(1.0μg至200mg的范围)；优选1μg至50mg。每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。(I)抗真菌剂(如：苏康唑sulconizole)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2及(J)p38 MAP激酶抑制剂(如：SB202190)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。
[0473]在用于为防止手术后形成粘连而进行组织涂覆的一般方法中，本组合物被暴露于含水环境，且该组合物的一薄层被接着在实质反应发生前应用于包括、围绕和/或靠近手术部位的组织。可以通过挤压、刷、喷雾(如上所述)，或通过任何其他方便的方式将该组合物应用于组织部位。因此，本发明也涉及防止患者的组织间粘连的方法，其中步骤(a)和(b)如所述是关于封闭组织的方法，且步骤(c)包括使得在组织上形成三维基质，并因此防止组织粘连。
[0474]将该组合物应用于手术部位后，使得在手术切口闭合前相互反应在原位持续进行。一旦反应达到平衡，与被涂覆的组织接触的组织将不会粘连。接着，手术部位可使用方便的方式例如通过缝合等被闭合。
[0475]通常，在相对短的时间内(即：在向改变了的环境暴露所述多官能化合物5-15分钟后)实现完全的相互反应的组合物被优选地用于防止手术粘连，以使手术部位可在手术操作完成后较快闭合。
[0476]一些手术步骤可包括在手术部位放置医学装置或植入物，在这种情况中，为了最小化在手术操作后的粘连形成、植入物附近不期望的疤痕形成，以及纤维结缔组织囊对植入物的包裹，将该组合物(无论有没有治疗剂)应用于植入物的表面、植入物-组织界面和/或植入装置的附近组织可为理想的。
[0477]为了防止在脊柱和神经外科操作中的粘连，可将该组合物单独或装载有治疗剂(如：纤维化抑制剂)应用于脊柱或神经外科部位的组织表面或植入装置(如：硬脑膜生物补片、脊柱假体、人造椎间盘、内柱、骨固定装置(如：锚定板和骨螺钉)、用于椎间盘的可注射填充剂或膨胀剂、脊柱移植物、脊柱神经核移植物、椎间盘定位架、融合罩，或置于脑中的植入物，例如：引流装置、分流器、给药泵，或神经刺激装置)的表面，和/或在手术操作之前、期间或之后应用于植入物周围组织的表面。
[0478]为了防止与妇科操作有关的粘连，可将该组合物单独或装载有治疗剂(如：纤维化抑制剂)在开放性或内窥镜妇科手术期间应用于骨盆外壁、附件、子宫及任何在手术操作中受影响的相邻组织的组织表面，或在手术操作之前、期间或之后应用于植入装置或植入物(如：生殖-泌尿支架、膨胀剂、灭菌装置(如：瓣、夹子和钳)，及咽鼓管堵塞植入物和塞子)和/或植入物周围组织的表面。
[0479]为了防止与腹部手术操作有关的粘连，可将该组合物单独或装载有治疗剂(如：纤维化抑制剂)在开放的、内窥镜或腹腔镜腹部手术期间应用于腹膜腔、脏腹膜、腹器官、腹壁及任何在手术操作中受影响的相邻组织的组织表面，或在手术操作之前、期间或之后应用于植入装置或植入物和/或植入物周围组织的表面。用于腹部操作的植入物的典型例子包括，但不限于：疝网状织物、针对肥胖的限制装置、可植入的传感器、植入泵、腹膜透析导管、腹膜递药导管、用于引流或喂养的胃肠管、门体分流术、腹水分流、胃造口术或经皮饲管、空肠造口内窥镜检查管、结肠造口装置、引流管、胆汁T管、止血植入剂、肠道喂养装置、结肠和胆汁支架、隐蔽装置、胃囊带植入物、囊内窥镜、抗反流装置，及食管支架。
[0480]为了防止与心脏手术操作有关的粘连，可将该组合物单独或装载有治疗剂(如：纤维化抑制剂)在开放性或内窥镜心脏手术期间应用于心包(或浸润至心包)、心脏、大血管、侧甲、肺、胸壁及任何在手术操作中受影响的相邻组织的组织表面，或在手术操作之前、期间或之后应用于植入装置或植入物和/或植入物周围组织的表面。用于心脏操作的植入物的典型例子包括，但不限于：心脏瓣膜(猪的、人工的)、心室辅助装置、心泵、人工心脏、支架、旁路移植术(人工的和内源的)、补片、心脏电导联、除颤器与起搏器。
[0481]为了防止与矫形手术操作有关的粘连，可将该组合物单独或装载有治疗剂(如：纤维化抑制剂)在开放的或关节镜矫形手术期间应用于骨、关节、肌肉、腱、韧带、软骨及任何在手术操作中受影响的相邻组织的组织表面，或在手术操作之前、期间，或之后应用于植入的矫形外科装置或植入物的表面和/或植入物周围组织的表面。用于矫形操作的植入物的典型例子包括：板、杆、螺丝钉、针、金属线、总体及部分的人工关节(人工髋、膝盖、肩、趾骨关节)、加固补片、组织填充物、合成的骨骼填充物、骨水泥、合成的移植材料、同种异体移植物材料、自体移植物材料、天然盘、脊柱罩，及骨髓内柱。
[0482]为了防止与整容或再造手术操作有关的粘连，可将该组合物单独地或装载有治疗剂(如：纤维化抑制剂)在开放的或内窥镜整容手术期间植入操作之前、之间或之后应用于软组织植入物表面，或直接在软组织植入物的植入之前或期间应用于植入袋的组织表面。用于整容、整形及再造手术操作的软组织植入物的典型例子包括：脸、鼻、乳房、下巴、臀部、胸、唇及颊植入物)或在软组织植入物的植入之前、期间，或之后在软组织植入物的表面和/或植入物周围的组织。
82.植入物及用于植入的涂覆材料
[0483]本发明的组合物可按固体植入物的形式，用于此处的术语指的是任何固体对象，其被设计成在身体内插入或使用，并包括骨骼和软骨植入物(如：金属、塑料和/或其他材料的人工关节、防卫针、颅盘等)，乳房植入物(如：硅凝胶外壳、泡沫形式等)，在适当位置打算长期使用的导管与插管(超过约3天)，人造器官及血管(如：人工心脏、胰、肾、血管等)，药物递送装置(包括整体植入物、泵及控释装置例如Alzet微泵(DURECT Corporation，Cupertino，加利福尼亚州)，用于合成代谢生长或避孕的甾类小丸等)，用于皮肤或内用的缝线，牙周膜，眼罩，角膜微透镜等。
[0484]该组合物的另一用途是作为植入物的涂覆材料(如：合成的植入物)。
83.与纤维化剂结合的医学植入物
[0485]在一方面，医学植入物可含有和/或适于释放一种试剂，其诱导或促进该植入物和组织之间的粘连或纤维化反应。通过有效地固定装置在周围组织中以提供结构上的支持或促进疤痕形成及愈合，这可改善许多医学装置的临床性能。然而，装置有效结合至周围组织中不总是易于实现的。无效结合的一个原因是可植入的医学装置一般由高度生物相容的材料组成且被设计成降低宿主组织的反应。这些材料(如：不锈钢、钛基的合金、氟聚合物，及陶瓷)一般不提供对于宿主组织结合的良好底物且其在疤痕形成过程中向内生长。由于装置和宿主组织间的弱结合，该装置可具有在其被植入的导管或组织中迁移的倾向。特定类型的医学装置在植入后可移动或迁移的程度取决于许多因素，包括：该装置的类型与设计、形成该装置的材料、机械属性(如：柔性及在植入部位符合环境几何学的能力)、表面性质，及装置或装置表面的孔隙率。在植入后装置松开的倾向也取决于组织的类型及在治疗部位的几何位置，其中组织适合装置周围的能力通常可帮助在植入部位固定装置。装置迁移会导致装置故障，并根据装置的类型和位置，可导致向周围组织漏液、导管阻塞，和/或损伤。在本发明的组合物中引入纤维化剂可提供用于在生物组织中或之上固定可植入的医学装置的有效、长效且生物相容的方法。
[0486]在某些实施方案中，该医学植入物，当被置于组织中时，释放出一种试剂，其诱导或促进植入物与组织间的粘连或纤维化反应。在另一实施方案中，该医学植入物含有纤维化剂或由纤维化剂制得，但不释放纤维化剂。在这样的实施方案中，该医学植入物含有的该纤维化剂通过直接与植入物放置处的组织接触诱导或促进纤维化。
[0487]另外，或附加地，在放置装置或植入物的组织腔中可用纤维化诱导剂在植入操作之前、期间或之后进行处理。这可通过下述操作完成：例如，局部应用含有纤维化剂的组合物或将射该组合物喷入放置装置的解剖区被或位于植入物和组织表面之间的界面。
[0488]与纤维化诱导剂结合使用的特定用途的医学植入物的典型例子包括，但不限于：矫形植入物(人工关节、韧带及腱、螺丝钉、板，及其他可植入的硬件)、牙植入物、血管内植入物(特别是动脉及静脉闭塞装置及植入物；血管融合植入物、男女避孕或绝育装置及植入物、软腭植入物、栓塞形成装置、心脏修补网状织物(如：疝修复网状织物、组织支架)、瘘治疗，及脊柱植入物(如：人造的椎间盘、支架移植物、脊柱融合装置等)。
[0489]由于医学植入物被按不同结构和尺寸制得，因此精确的给药剂量可随注射的量或随装置尺寸、表面积及装置设计而变化；然而，某些原则可用于本领域的应用中。药物剂量可作为每单位面积(装置被涂覆的部分的)剂量的函数进行计算，可测量总的给药剂量且可确定活性药物的适当的表面浓度。对本领域技术人员而言应为显而易见的是：先前描述的任何纤维化诱导剂或其衍生物或类似物可与本组合物使用而不偏离本发明的主旨和范围。
[0490]不考虑将药物应用于植入物的方法，被单独或组合使用的典型的纤维化剂，应在下列剂量指导原则下进行给药：
[0491]利用滑石作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的滑石或涂覆在植入物表面的滑石的总剂量应不超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，滑石从植入物释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：滑石的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将滑石应用于植入物表面。
[0492]利用丝作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的丝或涂覆在植入物表面的丝的总量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，丝从假体中释放出的总量应在10μg至50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：丝的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将丝应用于植入物。
[0493]利用脱乙酰壳多糖作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的脱乙酰壳多糖或涂覆在植入物表面的脱乙酰壳多糖的总量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，脱乙酰壳多糖从植入物释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：脱乙酰壳多糖的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将脱乙酰壳多糖应用于植入物表面。
[0494]利用聚赖氨酸作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的聚赖氨酸或涂覆在植入物表面的聚赖氨酸的总量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，聚赖氨酸从植入物释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：聚赖氨酸的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置的部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将聚赖氨酸应用于植入物表面。
[0495]利用纤维结合素作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的纤维结合素或涂覆在植入物表面的纤维结合素的总量不应超过100mg(1μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，纤维结合素从假体释放出的总量应在10μg到50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：纤维结合素的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置的部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.05μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.05μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将滑石应用于植入物表面。
[0496]利用博莱霉素作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的博莱霉素或涂覆在植入物表面的博莱霉素的总的剂量不应超过100mg(0.01μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，博莱霉素从植入物释放出的总量应在0.10μg到50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：博莱霉素的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置的部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.005μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.005μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将博莱霉素应用于植入物表面。在一个实施方案中，博莱霉素从植入物的表面释放以致促进组织中的纤维化持续几小时至几个月。
[0497]利用CTGF作为典型的纤维化诱导剂，从植入物递送的CTGF或涂覆在植入物表面的CTGF的总量不应超过100mg(0.01μg到100mg的范围)。在一个实施方案中，CTGF从植入物释放出的总量应在0.10μg到50mg的范围内。装置的每单位面积的剂量(即：CTGF的剂量作为药物被应用和/或被引入的装置的部分的表面积的函数)应落在每平方毫米表面积涂覆0.005μg-10μg的范围内。在另一实施方案中，应按涂覆0.005μg/mm2表面积-10μg/mm2表面积的剂量将CTGF应用于植入物表面。
[0498]该纤维化剂(如：滑石、丝、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、纤维结合素、博莱霉素、CTGF)可从植入物表面被释放以致促进组织中的纤维化持续几小时至几个月。例如：纤维化剂可按有效浓度释放1小时-30天的时间。应显而易见地给出在此提供的讨论：具有类似功能活性的纤维化剂的类似物和衍生物(如：如前所述的滑石、丝、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、纤维结合素、博莱霉素、CTGF的类似物和衍生物)可用于本发明的目的；然后根据作为相对于母体化合物(如：为所述试剂两倍效能的的化合物按上述参数的一半给药，为所述试剂一半效能的化合物按上述参数的两倍给药，等等)的类似物和衍生物的相对效能，调节上述剂量参数。
[0499]如上所述，该装置还可含有炎性细胞因子(TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-1-β、IL-8、IL-6，及生长激素)和/或骨形态发生蛋白(BMP)(BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6或BMP-7或其类似物或衍生物)。
[0500]骨形态发生蛋白(BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6或BMP-7或其类似物或衍生物)在制剂中的使用浓度为从0.001μg/ml至约20mg/ml的范围，这取决于具体的临床应用、制剂类型(如：凝胶、液体、固体、半固体)、成分的化学作用、所需应用的持续时间、医学装置界面的类型及制剂体积和或所需覆盖的表面积。优选地，该骨形态发生蛋白以有效浓度释放1-180天范围的时间。单独应用的总剂量一般不超过500mg(0.001μg至500mg的范围)；优选1μg至250mg。当用作装置涂层时，剂量为每单位面积每平方毫米0.001μg-1000μg；优选剂量为0.01μg/mm2-200μg/mm2。最小浓度为10-9-10-4M的骨形态发生蛋白被保持在装置表面上。
[0501]炎性的细胞因子在制剂中的使用浓度为从0.0001μg/ml至约20mg/ml的范围，这取决于具体的临床应用、制剂类型(如：凝胶、液体、固体、半固体)、成分的化学作用、所需应用的持续时间、医学装置界面的类型及制剂体积和或所需覆盖的表面积。优选地，该炎性的细胞因子以有效浓度释放1-180天范围的时间。单独应用的总剂量一般不超过500mg(0.0001μg至100mg的范围)；优选0.001μg至50mg。当用作装置涂层时，剂量为每单位面积每平方毫米0.0001μg-500μg；优选剂量为0.001μg/mm2-200μg/mm2。最小浓度为10-10-10-4g/ml的炎性的细胞因子被保持在装置表面上。
[0502]此外，该装置可单独或另外包括刺激细胞增殖的试剂。例子包括：地塞米松、异维甲酸(13-顺维甲酸)、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟维生素D3、己烯雌酚、环胞素A、L-NAME、全反式维甲酸(ATRA)，及其类似物及衍生物。使用的剂量是那些被表明刺激细胞增殖的浓度。该增殖剂在制剂中的使用浓度为从0.1ng/ml至25mg/ml的范围，这取决于具体的临床应用、制剂类型、成分化学、所需应用的持续时间、医学装置界面的类型及制剂体积和或所需覆盖的表面积。优选地，该增殖剂以有效浓度释放1-180天范围的时间。单独应用的总剂量一般不超过500mg(0.0001μg至200mg的范围)；优选0.001μg至100mg。当用作装置涂层时，剂量为每单位面积0.00001μg-500μg/mm2；优选剂量为0.0001μg/mm2-200μg/mm2。最小浓度为10-11-10-6M的增殖剂被保持在装置表面上。
84.与纤维化抑制剂结合的医学植入物
[0503]在另一方面，医学植入物可被试剂涂覆，或适于释放或引入一种抑制在装置或植入物的表面上或其周围形成反应疤痕组织的试剂。含有纤维化剂的组合物可用于与许多医学植入物组合以使其抵抗炎性的或纤维疤痕组织在植入后过度生长。描述的用于涂覆医学装置与植入物的具有递药组合物的组合物及方法使得该药剂在治疗水平在一段足够长的时间被递送，以允许发生正常的愈合。
[0504]在植入后，可能在植入物的全部或部分的周围发生过度的疤痕组织生长，其可导致这些装置的性能下降。在一些情况下，植入的装置可与治疗剂(如：抗纤维化剂)结合以最小化：手术操作后粘连的形成、在植入物附近不期望的疤痕形成，及通过纤维结缔组织囊使植入物被包裹。
[0505]与纤维化抑制剂结合使用的特定用途的医学装置的典型例子包括，但不限于：血管支架、胃肠支架、气管/支气管支架、生殖-泌尿支架、ENT支架、人工晶状体、针对肥厚性瘢痕及瘢痕疙瘩的植入物、人造血管、吻合接头装置、手术粘连屏障、青光眼引流装置、薄膜或补片、人工瓣膜、鼓膜造孔插管、阴茎植入物、气管内的及气管造口管、腹膜透析导管、颅内压监测器、腔静脉滤器、中枢静脉导管、心室辅助装置(如：LVAD的)、脊柱假体，胃肠引流管。
[0506]在一方面，该医学装置可为一种电子装置(如：一种具有可被放置于动物宿主中与组织接触的组件且可向神经或肌肉组织提供电刺激的装置)。电子装置可产生电脉冲且可用于通过阻断、掩蔽或刺激电信号来治疗身体的许多机能异常或紊乱。本发明中的特定用途的电子医学装置包括，但不限于用于以下用途的装置：用于治疗心率异常、缓解疼痛、帕金森氏病、运动失调、肥胖、抑郁、焦虑及听力丧失。电子装置的其他例子包括神经刺激器及神经刺激装置(如：用于中枢的、自律的或外周神经系统的电刺激的电子装置)，心脏刺激装置例如心律管理装置、心脏起搏器、可植入的心除颤器(IDC)及其他用于心肌组织(包括传导通路至心脏的专门的心肌细胞)的电刺激的电子装置。电子装置也包括电引线，其被用作导体来从发生器至组织传递电信号。该电引线可为金属线或其他从发生器(如：起搏器、除颤器，或其他神经刺激器)传输电脉冲的材料。电引线可为单极的，其中它们适于仅用一个电极提供有效治疗。也可使用多极引线，包括双极、三级和四极引线。
[0507]在另一方面，该医学装置可为一种可植入的传感器(即：一种医学装置，其被植入体内以检测特定化学物质(如：葡萄糖、电解质、药物、激素)的血液或组织水平和/或体内的化学、代谢、机能、压力、流量、身体结构、生物电活动性或其他可变参数的变化)。可植入的传感器的典型例子包括：血液/组织葡萄糖监控器、电解质传感器、血液成分传感器、温度传感器、pH值传感器、光学传感器、电流分析传感器、压力传感器、生物传感器、传感脉冲转发机、应变传感器、活性传感器及磁阻传感器。
[0508]在另一方面，该医学装置可为一种给药泵(即：一种医学装置，其包括一个被装配成在规定剂量递送生物活性剂(如：药物)的泵)。这些装置被植入体内且可包括一种用于程序设计药物的控释的体外发送器，或者，可包括一种可植入的传感器，其提供用于给药泵释放药物作为生理需要的触发器。给药泵实际上可用于递送任何试剂，但具体的例子包括用于治疗糖尿病的胰岛素、缓解疼痛的药物治疗、癌症的化学疗法、用于治疗运动和肌肉机能紊乱的解痉剂，或用于治疗感染的抗生素。用于本发明实践的给药泵的典型例子包括，但不限于：恒流给药泵、程序控制的给药泵、鞘内泵、可植入的胰岛素递送泵、可植入的渗透泵、眼给药泵及植入物、计量系统、蠕动(滚筒)泵、电驱泵、弹性泵、弹簧收缩泵、气驱泵(如：通过电解电池或化学反应诱导的)、液压泵、活塞依赖泵及非活塞依赖泵、分配腔、灌流泵、注入泵、被动泵、灌注泵及渗压驱动流体分配器。
[0509]在又一方面，该医学装置可为一种软组织植入物。软组织植入物是可包括用于增大或再造以置换全部或部分的活结构的体积置换材料的医学装置。软组织植入物可用于手术或创伤产生的组织空隙的再造、组织或器官的增大、组织的外形修复、长大为老化组织的康复，及校正软组织襞或皱(皱纹)。软组织植入物可用于整形(美容)增强的组织增大或与疾病或手术切除后的整形外科有关。软组织植入物的代表例子包括：乳房植入物、人造颏骨、腓肠植入物、颊植入物及其他面部植入物、臀部植入物，和鼻植入物。
[0510]软组织植入物释放一种治疗剂用于减少在植入物-组织界面的疤痕形成，其可用于提高外观、增加寿命、减少矫形手术或重复操作的需要、降低疼痛和其他症状的发生率，并改良植入物的临床功能。相应地，本发明提供的软组织植入物被涂覆或引入抗疤痕形成剂或包括抗疤痕形成剂的组合物。
[0511]根据本发明，任何上述的纤维化抑制剂可用于这个实施方案的实践中。在本发明的一个实施方案中，医学植入物可适于释放一种试剂，其抑制纤维化(或形成疤痕)过程的四种普遍成分中的一或多种，包括：新血管的形成(血管发生)、结缔组织细胞的迁移和增殖(例如：成纤维细胞或平滑肌细胞)、细胞外基质(EMC)的沉积，及重塑(纤维组织的成熟和机化)。通过抑制一或多种纤维化(或形成疤痕)的成分，肉芽组织的过度生长可被抑制或减少。
[0512]用于医学植入物的试剂的一些例子包括下列：细胞周期抑制剂包括(A)蒽环类抗生素(如：多柔比星及米托蒽醌)，(B)紫杉烷类(如：紫杉醇，TAXOTERE(多西紫杉醇)及多西紫杉醇)，及(C)鬼臼毒素(如：依托泊苷)；(D)免疫调节剂(如：西罗莫司，依维莫司，他克莫司)；(E)热休克蛋白90拮抗剂(如：格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(如：辛伐他汀)；(G)次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂(如：霉酚酸，1-α-25二羟胆钙化醇)；(H)NFκB抑制剂(如：Bay 11-7082)；(I)抗真菌剂(如：sulconizole)，(J)p38 MAP激酶抑制剂(如：SB202190)，及(K)血管生成抑制剂(如：溴化卤夫酮)，以及上述物质的类似物及衍生物。
[0513]不考虑将药物用于装置的方法，被单独或组合使用的典型的抗纤维化剂，应在下列剂量原则的指导下进行给药。装置中或其上的抗疤痕形成剂的总量(剂量)可在约0.01μg-10μg，或10μg-10mg，或10mg-250mg，或250mg-1000mg，或1000mg-2500mg的范围。应用抗疤痕形成剂的装置表面的每单位表面积的剂量(数量)可在约0.01μg/mm2-1μg/mm2，或1μg/mm2-10μg/mm2，或10μg/mm2-250μg/mm2，250μg/mm2-1000μg/mm2，或1000μg/mm2-2500μg/mm2的范围。
[0514]由于医学植入物被按不同结构和尺寸制得，因此精确的给药剂量可随装置尺寸、表面积及装置设计而变化；然而，某些原则可用于本领域的应用中。药物剂量可作为每单位面积(装置被涂覆的部分的)的函数进行计算，可确定总的给药剂量及活性药物的合适的表面浓度。要被使用的药物浓度从一般使用的单次化学疗法全身剂量应用的浓度的几倍多到其10％，5％，或甚至低于其1％的范围。优选地，药物以有效浓度在1-90天的一段时间内释放。
[0515]根据本发明，下列提供的是可与医学植入物结合使用的各种抗疤痕形成剂的典型剂量范围。A)包括多柔比星及米托蒽醌的细胞周期抑制剂。多柔比星类似物及其衍生物：总剂量不超过25mg(0.1μg至25mg的范围)；优选1μg至5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-10μg/mm2。米托蒽醌及其类似物及衍生物：总剂量不超过5mg(0.01μg至5mg的范围)；优选0.1μg至1mg。该装置的每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。B)细胞周期抑制剂包括紫杉醇及其类似物及衍生物(如：多西紫杉醇)：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选1μg至3mg。该装置的每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。(C)细胞周期抑制剂例如鬼臼毒素(如：依托泊苷)：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选1μg至3mg。该装置的每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。(D)免疫调节剂包括西罗莫司与依维莫司。西罗莫司(即：雷帕霉素，RAPAMUNE(雷帕鸣))：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μg/mm2-10μg/mm2。依维莫司及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(E)热休克蛋白90拮抗剂(如：格尔德霉素)及其类似物及衍生物：总剂量不超过20mg(0.1μg至20mg的范围)；优选1μg至5mg。该装置的每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(如：辛伐他汀)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。该装置的每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。(G)次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂(如：霉酚酸，1-α-25二羟维生素D3)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。该装置的每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。(H)NFκB抑制剂(如：Bay 11-7082)及其类似物及衍生物：总剂量不超过200mg(1.0μg至200mg的范围)；优选1μg至50mg。该装置的每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。(I)抗真菌剂(如：sulconizole)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。该装置的每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。(J)p38MAP激酶抑制剂(如：SB202190)及其类似物及衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg至2000mg的范围)；优选10μg至300mg。该装置的每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。(K)抗血管生成剂(如：溴化卤夫酮)及其类似物及衍生物：总剂量不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选1μg至3mg。该装置的每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。
[0516]除那些上述的之外(如：西罗莫司、依维莫司，及他克莫司)，用于医学植入物的一些其他免疫调节剂和合适的剂量范围的例子包括下列：(A)Biolimus及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg)；优选10μg to 1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(B)曲培莫司及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(C)金诺芬及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(D)27-0-去甲基雷帕霉素及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(E)胍立莫司及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。(F)吡美莫司及其衍生物及类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。以及(G)ABT-578及其类似物及衍生物：总剂量应不超过10mg(0.1μg至10mg的范围)；优选10μg至1mg。每单位面积的剂量为每平方毫米表面积0.1μg-100μg；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。
[0517]在用于涂覆合成的植入物表面的普通方法中，该组合物被暴露于含水环境，且在实质的相互反应发生前，组合物的薄层被接着应用于植入物的表面。在一实施方案中，为了最小化对涂覆的植入物的细胞的及纤维的反应，选择成分以产生具有净中性电荷的基质。该组合物应用于植入物表面可通过挤压、刷、喷雾(如上所述)或通过任何其他方便的方式进行。在将该组合物应用于植入物表面后，允许继续相互反应直至反应完全且形成三维基质。
[0518]尽管该方法可用于涂覆任何类型的合成的植入物表面，但其对于降低的致血栓性是重要考虑因素的植入物特别有用，例如：人造血管和心脏瓣膜、人工血管、血管支架，及支架/移植物组合。该方法也可用于涂覆可植入的手术用膜(如：单丝聚亚丙烯)或补片(如：用于疝修复)。乳房植入物也可使用上述方法进行涂覆以最小化囊状挛缩。
[0519]本发明的该组合物也可被涂覆在合适的纤维材料上，其可接着被围绕骨骼缠绕以使得骨骼结构完整。此处使用的术语“合适的纤维材料”指的是一种纤维材料，其基本上是不溶于水、非免疫原性、生物相容，且与本发明的可交联的组合物不混溶的。该纤维材料可含有具有这些特征的许多材料中的任一种且可与此处的可交联的组合物结合以形成和/或提供与医学和药学用途有关的对于不同植入物或装置的结构完整性。
[0520]本发明的该组合物也可用于涂覆透镜，其可从天然存在的或合成的聚合物制成。
85.动脉瘤的治疗
[0521]该组合物可被挤压或模制成带或线圈形状，接着被脱水。为了闭塞血管且最终修复畸形，得到的脱水带或线圈可经由导管被递送至血管畸形部位，例如：动脉瘤处。该脱水带或线圈可按紧密的尺寸被递送且将在血管中再水合、与其脱水态相比，大小溶胀若干倍，但保持其最初的形状。
[0522]因此，本发明的另一实施方案为一种治疗动脉瘤的方法，其中步骤(a)和(b)如所述是关于组织封口的方法，且步骤(c)包括允许按期望的形状形成三维基质，递送其至所需部位，并允许该基质在原位再水合。
86.其他用途
[0523]如Rhee等人在美国专利第5,752,974号中讨论的，该组合物可用于封闭和填充哺乳动物身体内的各种腔与空隙。该组合物也可用作生物封闭剂以封闭组织或结构(例如：血管)中的龟裂或裂缝，或用作相邻组织或结构间的连接，以防止血液或其他生物流体的漏出。该组合物也可用于封闭或闭合瘘管，其中疤痕形成促进剂或硬化剂，如：丝，可被引入该组合物以促进组织闭合。
[0524]该组合物也可用作在手术或辐射操作期间，在体腔中用作器官置换的大的空间充填装置，例如，在已安排的辐射骨盆的过程中对肠进行保护。
[0525]该组合物也可被涂覆在生理腔，例如血管或输卵管的内表面上，从而用作封闭剂以防止所述腔在医学治疗后的再狭窄，所述医学治疗例如为从血管内表面去除动脉斑块沉积物的气球导管插入术，或从输卵管的内部去除疤痕组织或子宫内膜组织。优选地，该组合物的薄层在暴露于含水环境后，被立即应用于所述管的内表面(例如：经由导管)。因为本发明的组合物不易于在体内降解，所以由涂层降解带来再狭窄的可能性被最小化。具有净的中性电荷的三维基质的使用进一步最小化了再狭窄的可能性。
实验
[0526]提出下列实施例以向那些本领域普通技术人员充分公开和描述怎样制得及使用本发明的化合物，而非意在限制发明人视为其发明的范围。已努力确保数字方面(如：量、温度等)的精确，但应考虑到一些错误和误差。除非另有说明，部分是按重量计的，温度以℃且压力为在或接近大气压。
实施例1
四官能的NHS-PEG，10,000MOL.WT.(NHS-PEG)
与四巯基PEG，10,000MOL.WT(HS-PEG)的凝胶化
[0527]通过混合季戊四醇四[1-(1’-氧代-5-琥珀酰亚胺戊酸酯)-2-聚亚乙氧基醚(″NHS-PEG，″10,000mol.wt.，AldrichChemical Co.，(Milwaukee，WI))与(季戊四醇四[巯基乙基聚亚乙氧基醚(″HS-PEG，″Aldrich Chemical(Milwaukee，WI))的重量近似相等的两种粉末，得到均匀的混合物。接着在稀盐酸中溶解该粉末，制备PEG粉末的40％(w/v)溶液。然后，得到的溶液(pH＝2.1)被与等体积的300mM的磷酸钠/碳酸钠缓冲液(pH 9.6)共粉末化。凝胶化几乎立刻发生(＜3秒)，且凝胶在一分钟之内得到其牢固、橡皮样的固态性质。
实施例2
来自四官能的NHS-PEG与
带有氨基基的MC的交联
[0528]10％w/v的四官能的NHS-PEG被与带有氨基基并具有22mg/ml的浓度和3-4的pH值的甲基化的胶原(″MC″)混合，形成均相稳定的酸性溶液。当该溶液被与0.3M的磷酸盐/碳酸盐的pH值为9.6的溶液混合时，自发地形成了三维基质。该碱性溶液从MC活化了胺，其接着与SG基团反应以形成酰胺键。该凝胶化在数秒内发生形成坚固的生物材料，其与组织粘合良好，并且在盐水溶液中浸渍24小时后不膨胀。
实施例3
带有3-SH的TA-PEG 912的相分离的水凝胶
[0529]从三官能的丙烯酸酯-PEG(″TA-PEG 912，″912g/mol，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI))与TP703-巯基丙酸盐(″3-SH，″711g/mol，Perstorp Polyols，Perstorp，瑞典)制备具有40wt％水的相分离的水凝胶。TA-PEG 912(0.64g)与3-SH(0.50g)混合至官能团的摩尔比为1∶1。使用旋涡混合器向混合物中加入稀释的酸性溶液(0.60g)，形成胶乳。接着加入碱性含水缓冲液(0.16g)(pH 9.6)，其引起混合物通过形成硫醚键在几秒钟内凝固。形成的水凝胶在一分钟或更短的时间内变得非常坚硬。
实施例4
预先混合的胶凝剂(预混)I
[0530]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满四官能的聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯PEG-SG4(50mg)(Sunbio，Inc)和PEG-SH4(四官能的聚乙二醇硫醇)(50mg)(Sunbio，Inc.)的混合物(指的是作为“预混”)。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。注射器1中的固体内容物和注射器2中的酸性溶液被经由混合连接器通过反复从一个注射器向另一个移动内容物而被混合。在完成混合后，全部混合物被倒入一个注射器中。含有该混合物的注射器被接着连接至敷料器(MICROMEDICS空气辅助的喷雾敷料器(SA-6105型))的一个入口。含有pH值9.7的溶液的注射器3被与敷料器的另一入口连接。根据该敷料器制造商所说明，该制剂被应用于组织表面。
实施例5
预先混合霉酚酸
[0531]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)及MPA(100mg，过筛＜100微米)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.35ml的0.24M的磷酸二氢钠和0.4M的碳酸钠(pH 10.0)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例6
预先混合霉酚酸及MPA的二钠盐(NA2MPA)
[0532]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)和PEG-SH4(50mg)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器4)中充满MPA(5mg)与Na2MPA(95mg)，均过筛＜100微米。注射器4和注射器2中的内容物被经由混合连接器通过反复从一个注射器向另一个移动内容物而被混合。该溶液被接着用于与注射器1中的固体再配制。在完成混合后，全部成分被倒入一个注射器中，其接着被连接至敷料器(MICROMEDICS空气辅助的喷雾敷料器(SA-6105型))的一个入口。含有pH值9.7的溶液的注射器3被与敷料器的另一入口连接。根据该敷料器制造商所说明，该制剂被应用于组织表面。
实施例7
预先混合氯丙嗪
[0533]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)及CPZ(5或10mg)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例8
预先混合载有紫杉醇的微球体
[0534]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)及10％PTX载有的通过喷雾干燥制备的(0.5或2mg)MePEG5000-PDLLA(65∶35)微球体(使用实施例11中描述的步骤制备)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例9
预先混合载有CPZ的微球体
[0535]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)及10％CPZ载有的通过喷雾干燥制备的(50或100mg)MePEG5000-PDLLA(65∶35)微球体(使用实施例11中描述的步骤制备)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例10
预先混合载有MPA的微球体
[0536]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)及10％MPA载有的通过喷雾干燥制备的(25或75mg)MePEG5000-PDLLA(65∶35)微球体(使用实施例11中描述的步骤制备)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.35ml的0.24M的磷酸二氢钠和0.4M的碳酸钠(pH 10.0)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例11
通过喷雾干燥制备载有药物的微球体
[0537]3.6g的甲氧基聚(乙二醇5000))-b-(聚(DL-丙交酯)(重量比为65∶35 MePEG∶PDLLA)被溶解在200ml二氯甲烷中。加入400mg的药物(霉酚酸(MPA)、氯丙嗪(CPZ)或紫杉醇(PTX))并将得到的溶液喷雾干燥(Buchi喷雾干燥器B191型)。入口温度50℃，出口温度＜39℃，抽吸100％，流速700l/hr。收集的微球体被在室温真空干燥过夜，以形成均匀、球形的颗粒，具有少于约10微米的粒度范围(一般约0.5至约2微米)。
实施例12
经由W/O/W乳状液过程的载有MPA的微球体(＜10微米)
[0538]将100ml新鲜制备的10％聚乙烯醇(PVA)溶液和10ml用MPA饱和的pH值为3的乙酸溶液加至600ml烧杯中。将该酸化的PVA溶液在2000rpm搅拌30分钟。同时，在20ml二氯甲烷中制备400mg MPA与800mg MePEG5000-PDLLA(65∶35)的溶液。用FisherDYNA-MIX搅拌器在2000rpm搅拌，向PVA溶液滴加该聚合物/二氯甲烷溶液。加毕，该溶液被继续搅拌45分钟。该微球体溶液被转移至几个一次性的有刻度的聚亚丙基的圆锥形离心管中，用被MPA饱和的pH值为3的乙酸溶液冲洗，并在2600rpm离心10分钟。水层被倾出，且该冲洗、离心和倾出过程被重复3遍。该结合的、洗过的微球体被冷冻干燥和真空干燥以去除任何剩余的水。
实施例13
经由W/O/W乳状液过程的含MPA的微球体(50-100微米)
[0539]用1％的PVA溶液和500rpm的搅拌速率，使用与描述于实施例12中的相同的操作制备具有平均粒度约50-100微米的微球体。
实施例14
经由W/O/W乳状液过程的含CPZ与PTX的微球体
[0540]除了PVA溶液及冲洗的溶液不必被酸化且用药物饱和外，使用实施例12中描述的操作制备含紫杉醇(PTX)与氯丙嗪(CPZ)的微球体。与如实施例17所述的预先混合的载有PTX和CPZ的微球体混合。
实施例15
含紫杉醇的胶束
[0541]在一容器中加入MePEG2000(41g)与MePEG2000-PDLLA(60∶40)(410g)，并伴随搅拌加热至75℃。在该聚合物被完全熔化和混合后，降温至55℃。同时，制备PTX的四氢呋喃溶液(46g/200ml)，并在持续搅拌下，将其倒入该聚合物溶液中。再继续搅拌1小时。在50℃真空干燥该含PTX的胶束以去除溶剂，并等冷却后在2mm的筛上研磨。
实施例16
在预先混合中结合载有PTX的胶束
[0542]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)和PEG-SH4(50mg)。在2ml的血清管中充满1.5ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。在2ml的血清管中充满载有10％PTX的胶束(2mg或8mg)(制备如实施例15)并再与1ml的pH值为2.1的溶液配制。0.25ml的胶束溶液被用1ml注射器移走；该注射器被附于含固体PEG-SG4和PEG-SH4的注射器1；且该成分被经由混合连接器通过反复从一个注射器向另一个移动内容物而被混合。在完成混合后，全部成分被倒入一个注射器中，其接着被连接至敷料器(MICROMEDICS空气辅助的喷雾敷料器(SA-6105型))的一个入口。含有pH值9.7的溶液的注射器3被与敷料器的另一入口连接。根据该敷料器制造商所说明，该制剂被应用于组织表面。
实施例17
预先混合载有MPA的微球体
[0543]在装配有luer锁混合连接器的1ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)及10％MPA载有的通过喷雾干燥制备的(0.5或2mg)MePEG5000-PDLLA(65∶35)微球体(使用实施例12与13中描述的步骤制备)的混合物。在1ml的有帽注射器(注射器2)中充满0.25ml的6.3mM的HCl溶液(pH2.1)。在1ml的有帽注射器(注射器3)中充满0.25ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例18
胶凝剂(预混)II
[0544]在装配有luer锁混合连接器的3ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(200mg)及PEG-SH4(200mg)的混合物。在3ml的有帽注射器(注射器2)中充满1.0ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在3ml的有帽注射器(注射器3)中充满1ml的0.12M的磷酸二氢钠和0.2M的碳酸钠(pH 9.7)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例19
载有MPA的预先混合
[0545]在装配有luer锁混合连接器的3ml注射器(注射器1)中充满PEG-SG4(200mg)、PEG-SH4(200mg)及MPA(200mg或400mg)的混合物。在3ml的有帽注射器(注射器2)中充满1ml的6.3mM的HCl溶液(pH 2.1)。在3ml的有帽注射器(注射器3)中充满1.5ml的0.24M的磷酸二氢钠和0.4M的碳酸钠(pH 10)缓冲液。这些成分被混合并使用实施例4中所描述的操作应用于组织表面。
实施例20
用于评价纤维化抑制剂的大鼠手术粘连模型
[0546]大鼠盲肠侧壁模型被用于评价制剂在体内的抗纤维化的能力。Sprague Dawley大鼠被用氟烷麻醉。使用无菌预防措施，其腹部经由一个正中切口被打开。该盲肠被暴露并举出腹腔。盲肠的被面和腹面被使用#10手术刀片在1.5cm的末端接连刮45次。刀片的角度和压力被控制在产生斑点状的出血而避免严重的组织损伤。腹的左侧被收缩并反卷至暴露位于接近盲肠的腹膜壁的一节。肌肉的浅层(横腹部的)被离体超过1×2cm2的面积，留下从肌肉的第二层(内斜肌)撕裂的纤维。压塞刮过的表面直至停止流血。刮过的盲肠接着被放在侧壁伤口上并通过两道缝合线连接。该制剂被用在刮过的盲肠的两面上和刮过的腹膜侧壁上。再缝合两道，总共通过四道缝合线来连接盲肠和受伤的侧壁，且以两层闭合结束该剖腹术。7天后，动物在死后被从数量和质量上，用所评分的粘连的范围与严重度上进行评估。
实施例21
用于评价纤维化抑制剂的兔手术粘连模型
[0547]兔子宫角模型被用于评价制剂在体内的抗纤维化的能力。成熟的雌性新西兰白兔(NZW)被置于全身麻醉下。使用无菌预防措施，其腹部被在正中线打开为两层以暴露子宫。两子宫角被举出腹腔，并在导管的法兰西标度上估计其尺寸。在法兰西标度上，角在#8和#14之间(直径2.5-4.5mm)被认为是适合该模型的。两子宫角及其相对的腹膜壁被用#10手术刀片以45°角在2.5cm长和0.4cm宽的面积进行刮擦直至观察到斑点状的出血。压塞刮擦表面直至出血停止。各角被接着在腹腔壁的对面并通过置于刮过的面积外2mm处的两道缝合线进行固定。应用该制剂且以三层关腹。14天后，动物在死后被从数量和质量上，用所评分的粘连的范围与严重度进行评估。
实施例22
用于评价抗纤维化剂的兔脊柱手术粘连模型
[0548]广泛的疤痕形成及粘连经常发生在包括椎骨的脊柱腰段手术后。粘附于脊柱和相邻肌肉的密集且稠厚的纤维组织必须通过手术去除。不幸的是，纤维粘连通常在第二次手术后再次形成。来自手术部位的外围组织的成纤维细胞的增殖与迁移形成了粘连。组织损伤后的治愈反应是这些细胞形成的原因。一旦它们被迁移至伤口，敷设蛋白质例如胶原以修复损伤的组织。这些细胞的过度增殖和分泌伴随副作用，诱导外围组织的局部阻塞、压迫和收缩。
[0549]此处描述的兔椎板脊柱粘连模型被用于研究通过抗纤维化药的局部缓释来防止脊柱粘连。
[0550]考虑到有意义的统计分析，各实验组包括五至六只动物。与对照动物相比，测试不同浓度的抗纤维化药制剂以评价其对粘连形成的抑制。
[0551]肌肉注射氯胺酮/zylazine对兔进行麻醉。插入气管内插管，用氟烷进行麻醉维持。该动物被俯放在操作台加热板上且在背部下半部上的皮肤被刮去并为无菌手术作准备。得到从L-1至L-5的沿纵向中线的皮肤切口且沿腰骶筋膜向下。该筋膜被切开以暴露棘突的尖端。棘突旁的肌肉被分割且从L-4的棘突和层状体收缩。通过小心地从层状体的两侧切除去除棘突，完成了在L-4的椎板切除，从而产生了一个小的5×10mm的椎板切除缺损。用Gelfoam(明胶海棉)进行止血。试验制剂被应用于受伤部位，且该伤口用Vicryl缝线在层间缝合。动物被置于保温箱中直至从麻醉中苏醒，并接着被送回它们的笼中。
[0552]手术后两周，用类似于那些上述的操作对该动物进行麻醉。动物被用Euthanyl(戊巴比妥钠)进行无痛致死。在切开皮肤后，通过解剖对该椎板切除位置进行分析，且使用发表在对于这一类型的损伤的科学文献中的评分系统对粘连的量进行评分。
实施例23
用于评价抗纤维化剂的兔腱手术粘连模型
[0553]这个模型被用于研究是否能通过局部缓释已知的抑制纤维化的药物来防止腱的粘连。聚合物的制剂载有药物并被植入兔受伤的腱周围。在未使用纤维化抑制制剂的动物中，屈肌腱损伤如果在那段时间内保持腱的固定，那将在3周内形成粘连。兔的一个优点是在腱痊愈期间，它们的腱解剖学与细胞行为类似于人类的，除了兔的痊愈速度快得多以外。
[0554]将兔麻醉并刮去其右后肢上的皮肤，为无菌手术作准备。无菌手术在手术显微镜的辅助下进行。在接近2趾与4趾的趾骨附近的volvar方向制得沿纵向中线的皮肤切口。腱的滑液鞘被仔细地暴露并横向切入以接近跖深屈肌至跖表浅屈肌的分叉点。通过用弯钳小心举起跖深屈肌并横向切割通过其物质的一半。含有试验药物成分的制剂被应用在两个随机选择的一个趾的鞘腱周围。另一趾被留下不处理并用作对照。该鞘被接着用6-0尼龙缝线修补。经由横向掌骨韧带至腱/鞘络合物中插入固定的6-0尼龙缝线以作为单个单元固定该腱及该鞘以促进粘连形成。伤口被用4-0间断缝合闭合。用绷带缠绕后爪以进一步增强该趾的固定并确保动物的舒适和跑动。动物清醒后被送回笼中。
[0555]手术3周后，动物被麻醉。在切开皮肤后，在滑液鞘周围的组织平面被切开，且收集的腱鞘络合物被转移至10％的磷酸盐缓冲的甲醛溶液中用作组织病理学分析。接着该动物被进行无痛致死。在石蜡包埋中，连续的5-nm薄的横切面被通过鞘及腱络合物切成各2mm。切片用H&E和Movat’s染色剂染色以评估粘连生长。使用与数字显微照相机(Nikon Micropublisher冷光相机)连接的计算机对各载玻片进行数字化。接着使用图像分析软件(ImagePro)进行形态计量学分析。测量作为使滑液区消失的物质所确定的粘连的粘度和面积，并在制剂治疗的和对照的动物之间进行对比。
[0556]应该理解，虽然已结合其优选的具体实施方案、上述说明书及上述实施例描述了本发明，但其意在说明而非限制本发明的范围。其他方面、优点及修改对于本发明有关领域的技术人员而言将是显而易见的。

Claims (12)

1.一种干燥粉末组合物，其包括：
第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；及
第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；
其中所述亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样所述成分可在含水环境中相互反应形成三维组合物。
2.一种形成三维基质的方法，其包括下述步骤：
(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；并
(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括：
(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并
(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并
(c)使得三维组合物形成。
3.一种封闭患者组织的方法，其包括下述步骤：
(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；
(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括：
(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并
(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的缓冲溶液以形成混合物；并
(c)置入所述混合物使其与组织接触并使得形成三维组合物且封闭所述组织。
4.一种防止患者的组织间粘连的方法，其包括下述步骤：
(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；
(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括：
(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并
(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并
(c)置入所述混合物使其与组织接触并使得在所述组织上形成三维组合物。
5.一种在装置表面形成三维基质的方法，其包括下述步骤：
(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；并
(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括：
(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并
(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并
(c)将所述均相溶液应用于装置的表面；并
(d)使得形成三维基质。
6.一种防止在医学植入物的附近形成疤痕的方法，其包括下述步骤：
(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物及抗纤维化剂；
(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括：
(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并
(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并
(c)将所述混合物应用于医学植入物的表面并使得在所述医学植入物的表面形成三维基质；及
(d)在动物宿主中放入所述医学植入物，其中从所述基质释放的所述抗纤维化剂抑制了所述动物宿主中的疤痕形成。
7.一种促进在医学植入物的附近形成疤痕的方法，其包括下述步骤：
(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物及纤维化剂；
(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括：
(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并
(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并
(c)将所述混合物应用于医学植入物的表面并使得在所述医学植入物的表面形成三维基质；及
(d)在动物宿主中放入所述医学植入物，其中从所述基质释放的所述纤维化剂抑制了所述动物宿主中的疤痕形成。
8.一种用于医疗用途的试剂盒，其包括：
(a)权利要求1所述的干燥粉末组合物；
(b)第一种缓冲溶液，其具有约1.0至5.5的pH值范围；及
(c)第二种缓冲溶液，其具有约6.0至11.0的pH值范围，
其中各成分被分别包装并在使用前立即混合。
9.一种用于医疗用途的试剂盒，其包括：
(a)第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；
(b)第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；
(c)第一种缓冲溶液，具有约1.0至5.5的pH值范围；及
(d)第二种缓冲溶液，具有约6.0至11.0的pH值范围，
其中所述亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样所述成分可在含水环境中相互反应形成三维组合物，此外，其中各成分被分别包装并在使用前立即混合。
10.一种可交联的组合物，其包括：
(a)第一种可交联的成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及
(b)第二种可交联的成分，其具有n个能够与所述m个亲核基团反应以形成共价键的亲电基团，
其中n≥2且m+n≥5，所述第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基的的氨基酸的氨基酸残基，所述第二种成分包括聚乙二醇部分，且各所述第一及第二种可交联的成分为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外，其中所述组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
11.一种可交联的组合物，其包括：
(a)第一种可交联的成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及
(b)第二种可交联的成分，其具有n个能够与所述m个亲核基团反应以形成共价键的亲电基团，
其中n≥2且m+n≥5，所述第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的的氨基酸的氨基酸残基，所述第二种成分包括聚乙二醇部分，所述亲电基团为琥珀酰亚胺基部分，且各所述第一及第二种可交联的成分是生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外，其中所述组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
12.一种可交联的组合物，其包括：
(a)第一种可交联的成分，其具有m个亲核基团，其中m≥2；及
(b)第二种可交联的成分，其具有n个能够与所述m个亲核基团反应以形成共价键的亲电基团，
其中n≥2且m+n≥5，所述第一种成分包括两种或多种选自含有伯胺基团的氨基酸和含有硫醇基团的的氨基酸的氨基酸残基，所述第二种成分包括多官能活化的聚乙二醇，且各所述第一及第二种可交联的成分为生物相容的、合成的及非免疫原性的，此外，其中所述组合物的交联导致形成生物相容的、非免疫原性的、交联的基质。
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