CN1878514A - 软组织植入物和抗瘢痕形成剂 - Google Patents

Abstract

将软组织植入物(例如：乳房，胸，颏，面部，唇和鼻植入物)与抗瘢痕形成剂联合使用以便抑制瘢痕形成，否则当将所述植入物放置在动物体内时可能发生所述瘢痕形成。

Description

软组织植入物和抗瘢痕形成剂

发明背景

发明领域

本发明一般性地涉及用于整容外科或者重建外科的软组织植入物，更具体地，涉及组合物和用于制备及使用这些医用植入物以使它们抵抗炎性、纤维性瘢痕组织生长过度的方法。

相关技术描述

将软组织植入物用于整容应用(整容和重建)常见于乳房增大，癌症手术后乳房重建，颅面操作，创伤后重建，先天性颅面重建以及眼整形手术操作中，仅举几个例子。软组织植入物的临床功能依赖于该植入物能够长期有效地保持其形状。在许多情况下，例如，当这些装置被植入体内时，它们经受来自周围宿主组织的“异物”反应。机体将植入的装置视为异物，从而引发炎性反应，并随后用纤维性结缔组织包覆该植入物。外科手术植入物的包覆使许多重建和整容手术复杂化，这在乳房重建手术中特别成问题，在该情况下乳房植入物被纤维性结缔组织被膜包覆而使其解剖学和功能发生改变。变硬并收缩的瘢痕囊(称为囊性挛缩)是乳房植入物或者重建手术最常见的并发症。囊性(纤维性)挛缩可以导致乳房硬化，乳房失去正常解剖学及轮廓，不适，植入物外壳的弱化和破裂，不对称，感染，以及患者的不满。此外，即使在成功植入后，如果患者的日常活动操作或刺激装置，任何软组织植入物仍然可以发生纤维性包覆。

许多其它与软组织植入物相关的其它因素也可以引起瘢痕形成和纤维性包覆。例如，在装置植入过程中对植入物周围的解剖结构和组织的外科手术创伤可以导致不需要的瘢痕形成。植入物中或者周围的出血也可以引发生物级联，其最终导致过多瘢痕组织形成。类似地，如果植入物引发了异物反应，导致的炎症可能非故意地损害周围组织，导致功能丧失，组织损伤和/或组织坏死。此外，某些类型的可植入假体(如乳房植入物)含有凝胶填料(如硅氧烷)，其容易通过植入物的膜包裹物渗漏而且可以潜在地引起周围组织的慢性炎性应答(其增加组织包覆和挛缩形成)。当瘢痕形成发生于植入装置的周围时，植入组织界面的特性退化，皮下组织可能变硬并收缩，装置可能外貌受损。植入物附近的不必要的瘢痕形成的影响是用于矫正缺陷、破坏瘢痕组织或去除植入物的附加外科手术的主要原因。

发明概述

简而言之，本发明公开了抑制过多纤维性(瘢痕)组织生成的一个或者多个方面的药剂。一方面，本发明提供了经由医用植入物传递所选治疗剂的组合物，以及制备和使用这些植入物和装置的方法。本发明描述了组合物和方法，其用药物传递组合物涂布软组织植入物从而将药剂以治疗水平传递一段时期，其足以防止植入物被纤维性组织包覆，并可以使植入物的功能正常发挥。或者，本发明描述了包含纤维变性抑制剂的、局部施用的组合物(例如，局部药剂、注射剂、液体、凝胶剂、喷雾剂、微球体、糊剂、糯米纸囊剂)，这些组合物可以被应用于邻近于所述软组织植入物的组织，这样，药剂将以治疗水平传递一段时期，其足以防止植入物被纤维性组织包覆。最后，本发明描述了大量具体的软组织植入物，这些植入物由于涂布了减少过多瘢痕形成和纤维性组织累积的药剂，可以产生优越的临床结果以及其它优点。

在本发明的一个方面提供了药物涂布的或者药物浸渍的软组织植入物，这些植入物降低所述植入物周围组织的纤维变性，或者抑制植入物表面上的瘢痕形成，从而提高了该方法的功效。在不同的实施方案中，局部或者全身释放的具体药剂被局部化于相邻组织，从而抑制了纤维变性。

机械或者手术干预(如软组织植入物的植入)后组织的修复包括两种不同的过程：(1)再生(损伤细胞由相同类型的细胞替代)和(2)纤维变性(损伤细胞由结缔组织替代)。纤维变性(或瘢痕形成)过程的五个一般部分包括：炎症细胞的浸润和活化(炎症)，结缔组织细胞(如成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖，新血管的形成(血管生成)，胞外基质(ECM)的沉积，和重建(纤维组织的成熟和组织化)。本文所用的“抑制(减少)纤维变性”可以理解为指减少或者限制纤维或瘢痕组织形成(即，通过减少或抑制炎症、结缔组织细胞迁移或增殖、血管生成、ECM生产、和/或重建过程中的一种或多种)的药剂或组合物。此外，本发明中描述的许多治疗剂在适宜时还具有减少组织再生的附加益处。

在本发明的一个实施方案中，通过在此引用的一种或者多种机制，使软组织植入物适合释放抑制纤维变性的药剂。

在本发明的相关方面，提供了包含软组织植入物的医用装置，其中的植入物或者装置释放抑制体内纤维变性的药剂。“药剂的释放”指该药剂或者其亚组分的任何统计学显著的存在，所述药剂或其亚组分已经从该植入物/装置解离和/或在该装置/植入物的表面上(或内部)保持活性。在本发明的另一方面，提供了生产医用装置或植入物的方法，其包括涂布(例如，喷雾、浸入、包覆或者施用药物通过)软组织植入物的步骤。此外，该植入物或医用装置可以如此构造使得该装置本身包含抑制植入物内或者周围纤维变性的材料。在本发明的上下文中可以利用多种软组织植入物，这取决于所希望的治疗的位点和性质。

在本发明的多种实施方案中，将软组织植入物用组合物或化合物进一步涂布，该组合物或化合物在植入后将纤维变性抑制剂活性的开始延迟一段时间。此类药剂的代表性实例包括肝素，PLGA/MePEG，PLA和聚乙二醇。在其它实施方案中，纤维变性-抑制植入物或装置在部署(deployment)之前、之间或之后活化(例如，装置上非活性药剂首先被活化成减少或者抑制体内纤维变性反应的药剂)。

在本发明的多种实施方案中，围绕植入物或装置的组织用含有纤维变性抑制剂的组合物或化合物处理。描述了含有纤维变性抑制剂的局部施用的组合物(例如，局部药剂、注射剂、液体、凝胶剂、喷雾剂、微球体、糊剂、糯米纸囊剂)或者化合物，其可以应用于装置的表面、或者渗透到与装置相邻的组织，从而药剂在一段时间内以治疗水平传递以足够防止软组织植入物被纤维性组织包覆。这可以代替用纤维变性抑制剂涂布该植入物进行，或者除了用纤维变性抑制剂涂布该装置或植入物之外进行。纤维变性抑制剂的局部施用可以在软组织植入物自身植入之前、期间或者之后发生。

在本发明的多种实施方案中，软组织植入物在一个方面用抑制纤维变性的组合物涂布，以及在该装置的另一方面用促进瘢痕形成的组合物或者化合物涂布(即，将装置体固定到特定解剖空间)。促进纤维变性和瘢痕形成的药剂的代表性实例包括丝、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、视黄酸化合物、生长因子、和铜，及其类似物和衍生物。

本发明还提供了治疗进行外科手术、内镜检查或者微创疗法的患者的方法，其中作为该方法的一部分放置软组织植入物。如本文所用的，可以理解“抑制纤维变性”指装置中或者周围瘢痕组织的量的统计学显著减少或者装置和组织之间界面中的改善，并且不是意指任何并发症或者装置/植入物失效的永久抑制。

将药剂和组合物用于产生新的药物涂布的软组织植入物，其减小对植入的异物反应和限制植入物周围组织的表面上、或者周围反应性组织的生长，从而增强性能。用经设计防止瘢痕组织过度生长、防止包覆、改善功能、减少重复干预的需要和增强外观的所选药剂涂布的软组织植入物可以提供相对于未涂布的软组织植入物明显的临床优点。

例如，一方面本发明涉及包含软组织植入物和下列各项之中至少一种的医用装置：(i)抗瘢痕形成剂和(ii)包含有抗瘢痕形成剂的组合物。存在所述药剂以便抑制瘢痕形成，否则当将植入物放置在动物体内时会发生瘢痕形成。在另一方面，本发明涉及方法，其中将植入物和下列各项之中至少一种放置到动物体内：(i)抗瘢痕形成剂和(ii)包含有抗瘢痕形成剂的组合物，所述药剂抑制瘢痕形成，否则可发生瘢痕形成。本发明的这些和其它方面总结如下。

因此，在不同的独立方面，本发明提供以了一种装置，其包含软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。这些和其它装置在此进一步详细描述。

在上述装置的每一个中，在分别的方面本发明提供：所述药剂是细胞周期抑制剂；所述药剂是蒽环霉素；所述药剂是紫杉烷；所述药剂是鬼臼毒素；所述药剂是免疫调节剂；所述药剂是热休克蛋白90拮抗剂；所述药剂是HMGCoA还原酶抑制剂；所述药剂是肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；所述药剂是NFκB抑制剂；所述药剂是p38 MAP激酶抑制剂。这些和其它药剂在本文中更详细地描述。

在另外的方面，对于与上述药剂各自组合的上述软组织植入物中的每一个，对于每种组合，独立地公开了药剂可以与聚合物在一起存在于组合物中。在这方面的一个实施方案中，聚合物是生物可降解的。在这方面的另一个实施方案中，聚合物是非生物可降解的。在本文中更详细地阐明所述聚合物的其它特征和特点，其可以针对上述装置和药剂的每种组合来描述本发明。

除了装置以外，本发明还提供方法。例如，在本发明的另外的方面，对于上述装置的每一个，和对于上述软组织植入物与抗瘢痕形成剂的每种组合，本发明提供将指定软组织植入物植入到动物体内的方法，并且与植入物联合的指定药剂抑制瘢痕形成，否则瘢痕形成可能发生。本文鉴定的软组织植入物中的每一个可以是“指定的植入物”，并且本文中鉴定的每种抗瘢痕形成剂可以是“抗瘢痕形成(或者纤维变性抑制)剂”，其中本发明在独立的实施方案中提供植入物和药剂的每一种可能组合。

所述药剂与软组织植入物的结合可以发生于将软组织植入物放置于动物体内之前，之中，和/或之后。例如，可以将所述药剂(或者包含所述药剂的组合物)涂布于植入物之上，随后将所得到的装置置于动物体内。此外，或者作为选择，可以将所述药剂独立地放置动物体内靠近软组织植入物将要、正在、或者已经放置于动物体内的位置。例如，可以将药剂喷雾或者放置到所述组织上、邻近处、和/或在所述组织内，所述的组织将会接触医用植入物，或者在其它情况下形成瘢痕。为此，本发明提供了将软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者包含有抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主体内的方法，其中所述药剂抑制瘢痕形成。

在上述方法的每一个中，在分开的方面，本发明提供：所述药剂是细胞周期抑制剂；所述药剂是蒽环霉素；所述药剂是紫杉烷；所述药剂是鬼臼毒素；所述药剂是免疫调节剂；所述药剂是热休克蛋白90拮抗剂；所述药剂是HMGCoA还原酶抑制剂；所述药剂是肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；所述药剂是NFκB抑制剂；所述药剂是p38 MAP激酶抑制剂。本文更详细地描述了这些和其它可以抑制纤维变性的药剂。

在另外的方面，对于联合每种上述各种药剂的上述方法中的每一个，对于每种组合，独立地公开了药剂可以与聚合物在一起存在于组合物中。在这方面的一个实施方案中，聚合物是生物可降解的。在这方面的另一个实施方案中，聚合物是非生物可降解的。在本文中更详细地阐明所述聚合物的其它特征和特点，其可以针对上述软组织植入物和药剂的每种组合来描述本发明。

在参考下列详细描述和附图后，本发明的这些和其它方面将变得明显。另外，本文列举了各种参考文献，它们更详细地描述了某些方法和/或组合物(例如聚合物)，并因此通过参考完整地结合于此。

附图简述

图1是显示细胞周期抑制剂如何作用于生物学途径中的一个或多个步骤的图解。

图2是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估米托蒽醌对THP-1巨噬细胞产生一氧化氮的影响。

图3是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估Bay 11-7082对THP-1巨噬细胞产生TNFα的影响。

图4是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估雷帕霉素浓度对THP-1巨噬细胞产生TNFα的影响。

图5是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估米托蒽醌对人成纤维细胞增殖的影响。

图6是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估雷帕霉素对人成纤维细胞增殖的影响。

图7是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估紫杉醇对人成纤维细胞增殖的影响。

图8是一张照片，其显示来自大鼠气囊损伤模型中未受损伤的颈动脉。

图9是一张照片，其显示来自大鼠气囊损伤模型中受损伤的颈动脉。

图10是一张照片，其显示大鼠气囊损伤模型中紫杉醇/网眼处理的颈动脉。

图11A用示意图描述了基质金属蛋白酶的转录调节。

图11B是显示IL-1刺激AP-1转录活性的印迹。

图11C是显示IL-1诱导的结合活性在来自用紫杉醇预处理的软骨细胞的裂解物中降低的图表。

图11D为印迹，其表明IL-1诱导在RNA水平上增加软骨细胞中胶原酶和溶基质素，并且该诱导可以通过用紫杉醇预处理抑制。

图12A-H是显示不同抗微管剂在抑制胶原酶表达中的效果的印迹。

图13是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估紫杉醇对平滑肌细胞迁移的影响。

图14是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估格尔德霉素对THP-1巨噬细胞生产IL-1β的影响。

图15是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估格尔德霉素对THP-1巨噬细胞生产IL-8的影响。

图16是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估格尔德霉素对THP-1巨噬细胞生产MCP-1的影响。

图17是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估紫杉醇对平滑肌细胞增殖的影响。

图18是显示筛选测定结果的图表，所述筛选测定用于评估紫杉醇对鼠RAW 264.7巨噬细胞细胞系的增殖的影响。

图19是条线图，其显示了相对于暴露于未包被的PU膜，暴露于丝包被的血管周围聚氨酯(PU)膜的颈动脉中肉芽组织的面积。

图20是条线图，其显示了相对于暴露于未包被的PU膜，暴露于丝缝合线包被的血管周围PU膜的颈动脉中肉芽组织的面积。

图21是条线图，其显示了相对于对照组(其中仅用血管周围PU膜包覆动脉)，暴露于天然和纯化的丝粉剂和用血管周围PU膜包覆的颈动脉中肉芽组织的面积。

图22是条线图，其显示了相对于对照组(其中仅用血管周围PU膜包覆动脉)，用滑石粉喷洒并用用血管周围PU膜包覆的颈动脉中肉芽组织的面积(在第1个月和第3个月)。

发明详述

定义

在阐述本发明之前，首先阐明本文所用的某些术语的定义可能对于理解本发明是有帮助的。

同义使用″医用装置″，″植入物″，“装置”，″医用装置”，“医用植入物″，″植入物/装置″等来表示为了一个或多个治疗或预防目的而部分或完整地放置到患者体内的任何物体，如用于组织增大，外形修复，恢复生理功能，修复或恢复受疾病或创伤损害的组织，和/或将治疗剂传递到正常、损伤或者患病的器官或者组织。尽管医用装置通常由生物学相容的合成材料(例如，医用级不锈钢、钛及其它金属；外源聚合物，如聚氨酯、硅、PLA、PLGA)组成，其它材料也可以用于构造医用植入物。尤其可以用于本发明实施的特定医用装置和植入物包括用于整容和重建外科手术的软组织植入物。

“软组织植入物”是指这样一种医用装置，其包含用于增加或者重建的体积替换材料以替换整个或者部分活体结构。软组织植入物被应用于由手术或创伤产生的组织空隙的重建，组织或器官增大，组织外形修复，衰老组织的体积恢复，和矫正软组织皱褶或皱纹(皱纹)。软组织植入物可以被用于用来整容(美学)改善的组织增大，或者与病后或切除手术后的重建手术相关。软组织植入物的代表性实例包括乳房植入物，颏植入物，腓肠植入物，颊植入物及其它面部植入物，臀部植入物，和鼻植入物。

“纤维变性”或者“瘢痕形成”是指响应于损伤或医学干预而形成纤维性(瘢痕)组织。抑制纤维变性或瘢痕形成的治疗剂，其作用是通过一种或多种下述机制进行的：抑制炎症、抑制血管生成，抑制结缔组织细胞(如成纤维细胞，平滑肌细胞，血管平滑肌细胞)的迁移或增殖，减少ECM生成或者促进ECM分解，和/或抑制组织重建。此外，本发明中描述的许多治疗剂在适当的情况下还具有减少组织再生(用相同类型的细胞来替代受损细胞)的额外好处。

同义使用“抑制纤维变性”，“抑制瘢痕形成”，“减少纤维变性”，“减少瘢痕”，“纤维形成抑制剂”，“抗瘢痕形成”等来表示药剂或组合物的作用，它们导致纤维性组织形成、沉积和/或成熟的统计学上显著的减少，在缺少所述药剂或组合物下预计将发生所述纤维性组织的形成、沉积和/或成熟。

本发明中使用的“包覆(encapsulation)”是指纤维性结缔组织囊(包含成纤维细胞，肌成纤维细胞，炎性细胞，相对较少的血管和胶原胞外基质)的形成，其包封和将植入的假体或者生物材料与周围的身体组织隔离开来。这样的纤维性组织囊是响应于植入假体或者生物材料的不必要的瘢痕形成的结果，具有逐渐收缩的趋势，由此在植入物/生物材料周围收紧并使其变得非常坚硬且损伤外形。进一步的包覆及与其相关的挛缩会引起组织触痛，疼痛，邻近组织的侵蚀，以及其它并发症。

本发明中使用的“挛缩”是指响应于植入假体或者生物材料的永久性或者非永久性的瘢痕组织形成。通常，挛缩的情形包括纤维化应答，其可能涉及急性或者慢性的炎性组分。响应于植入假体或者生物材料的不必要的瘢痕形成可以在可植入假体或生物材料的区域附近形成纤维组织囊，该囊包裹并将其与周围的身体组织分离(如包覆中所描述)。挛缩发生在纤维性组织囊成熟并开始收缩(缩小)从而在植入物/生物材料周围形成紧密且硬的囊的时候，其可以改变所述植入物的解剖学，构造，形状，和运动。在一些情况下，挛缩还会将覆盖的皮肤牵向所述的植入物并造成皮肤的凹陷和变形。挛缩和慢性炎症还可以使植入物周围触痛、疼痛、和邻近组织的侵蚀。与软组织植入物/生物材料的植入相关联的纤维化挛缩可能由许多因素造成，包括手术创伤和并发症，修正或重复操作(如果先前发生过挛缩而之后试图进行植入，则发生频率更高)，手术中止血(控制流血)不足，侵入性愈合过程，潜在的或者先前存在的病症，遗传因素(易于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩形成的人)，和固定化。

同义使用“宿主”，“人”，“受试者”，“患者”等来表示其中植入本发明软组织植入物的生物(人或者动物)。

“植入的”是指已经完全或部分放置装置到宿主内。当装置的一部分达到或延伸至宿主外部时，装置被部分植入。

“药剂的释放”是指药剂或其亚成分的统计学显著的存在，其已经从植入物上分离，和/或在装置/植入物的表面上(或其中)保持活性。

“类似物”是指在结构上类似于母体化合物、但是在组成上稍微不同(例如一个原子或官能团不同，增加或去除)的化学化合物。类似物可以具有或可以不具有与原有化合物不同的化学或物理性质，并且可以具有或可以不具有改善的生物学和/或化学活性。例如，与母体化合物相比，类似物可以更亲水或者它可以具有改变的反应性。类似物可以模拟母体化合物的化学和/或生物学活性(即，它可以具有类似或相同的活性)，或者在一些情形中，可以具有增加的或降低的活性。类似物可以是原有化合物的天然或非天然存在的(例如重组的)变体。类似物的实例有突变蛋白质(即其中至少一个氨基酸被缺失、增加或被另一氨基酸替换的蛋白质类似物)。其它类型的类似物包括异构体(对映异构体，非对映异构体等)和化合物的其它类型的手性变体，以及结构异构体。类似物可以是直链化合物的支链或环状变体。例如，直链化合物可以具有支链的或者被取代而赋予某些理想性能的(例如改善的亲水性或生物利用度)类似物。

“衍生物”是指化合物的化学或生物学改性的形式，其结构类似于母体化合物并且(实际上或理论上)衍生于该母体化合物。“衍生物”与“类似物”的区别在于母体化合物可以是产生“衍生物”的原材料，而母体化合物不一定用作原材料来产生“类似物”。衍生物可以具有与母体化合物不同的化学或物理性能。例如，与母体化合物相比，衍生物可以更亲水或者它可以具有改变的反应性。衍生作用(即改性)可以包括置换分子内的一个或多个部分(例如官能团变化)。例如，氢原子可以被卤素如氟或氯所取代，或者羟基(-OH)可以被羧酸部分(-COOH)置换。术语“衍生物”还包括母体化合物的偶联物和前药(即在生理条件下可以转化为原有化合物的化学改性的衍生物)。例如，前药可以是活性剂的非活性形式。在生理条件下，前药可以转化为化合物的活性形式。例如通过用酰基(酰基前药)或氨基甲酸酯基团(氨基甲酸酯前药)替代氮原子上的一个或两个氢原子，可以形成前药。更具体的与前药有关的信息例如见Fleisher等，Advanced DrugDelivery Reviews 19(1996)115；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。术语“衍生物”还用于描述母体化合物的所有溶剂化物，例如水合物或加合物(例如与醇的加合物)，活性代谢物和盐。可以制备的盐的类型取决于化合物内部部分的性质。例如，酸性基团，例如羧酸基团可以形成例如碱金属盐或碱土金属盐(例如钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，还有与生理可耐受的季铵离子的盐，和与氨水及生理可耐受的有机胺的酸加成盐，所述生理可耐受的有机胺如例如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺)。碱性基团可以例如与无机酸或有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，所述无机酸如盐酸，硫酸或磷酸，所述有机羧酸和磺酸如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。同时含有碱性基团和酸性基团的化合物，例如除了碱性的氮原子以外还含有羧基，可以作为两性离子存在。通过本领域技术人员已知的常规方法可以获得盐，例如通过将化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中合并，或者通过阳离子交换或阴离子交换来自其它盐。

“抑制剂”是指防止生物学过程发生或减缓生物学过程发生的速率或程度的试剂。所述过程可以是一般过程如瘢痕形成或者指特定的生物作用，如例如导致细胞因子释放的分子过程。

“拮抗剂”是指防止生物学过程发生或减缓生物学过程发生的速率或程度的试剂。尽管该过程可以是一般过程，典型地这是指药物机制，其中药物与分子竞争活性分子位点或防止分子与分子位点相互作用。在这些情形中，效果是分子过程被抑制。

“激动剂”是指刺激生物学过程或生物学过程发生的速率或程度的试剂。所述过程可以是一般过程如瘢痕形成或者指特定的生物作用，如例如导致细胞因子释放的分子过程。

“抗微管剂”应当理解为包括损害微管功能的任何蛋白质，肽，化学或其它分子，例如通过防止聚合或稳定聚合。稳定微管聚合的化合物在本文中称为“微管稳定剂”。各种各样的方法可以用于测定特定化合物的抗微管活性，包括例如Smith等(Cancer Lett 79(2)：213-219，1994)和Mooberry等，(Cancer Lett.96(2)：261-266，1995)描述的测定。

除非另外指出，本文所述的任何浓度范围、百分比范围、或比率范围应当理解为包括在该范围内的任何整数及其分数的浓度、百分比或比率，如整数的十分之一和百分之一。此外，除非另外指出，本文所述的涉及任何物理特征如聚合物单元、大小或厚度的任何数字范围应当理解为包括在所述范围内的任何整数。应当理解术语如以上和本文其它地方使用的“一种(a)”“一种(an)”是指“一种或多种”列举的组分。例如，“一种(a)”聚合物是指一种聚合物或包含两种或多种聚合物的混合物。如本文所用，术语“大约”是指±15％。

如上所述，本发明提供与整容与重建装置和植入物有关的组合物，方法和装置，它们极大地增加了抑制所述植入物表面上或周围的反应性瘢痕组织的形成的能力。在一个方面，本发明提供了用于整容或者重建手术中使用的抗瘢痕形成剂和软组织植入物的组合。在另一个方面，本发明提供了这样的软组织植入物，其能够减少硬化并收缩的周围瘢痕囊(在此也被称作囊性或者纤维性挛缩)的形成，减少不适，减少流体从植入物的渗漏，减少感染，减少不对称，以及减少患者的不满。以下更详细地描述了用于构建软组织植入物的方法，用于生产抑制纤维变性的医用植入物的组合物和方法，和利用这些医用植入物的方法。

A.包含并释放纤维变性抑制剂的软组织植入物的临床应用

存在许多类型的软组织植入物，纤维变性反应的发生会不利地影响所述植入物或者植入物周围组织的功能或外观。典型地，软组织植入物的纤维化包覆(或者纤维组织在植入物和周围组织间的生长)会导致纤维化挛缩和其它可以导致不理想外观以及患者不适问题的出现。因此，本发明提供的软组织植入物包含一种抑制瘢痕组织形成的药剂，从而最小化或者防止了软组织植入物的包覆(和相关的纤维化挛缩)。

软组织植入物广泛用于整容，整形，和重建手术方法中，而且可以被传递到身体的许多不同部分，包括但不限于脸，鼻，颌，乳房，颏，臀部，胸，唇，和颊。软组织植入物被应用于重建由手术或创伤产生的组织空隙，组织或器官增大，组织外形修复，衰老组织的体积(bulk)恢复，和矫正软组织皱褶或皱纹(rhytides)。软组织植入物可以被用于用来整容(美学)改善的组织增大，或者与病后或外科切除后的重建手术相联系。可被涂布以、或者在其它情况下可以被加以构建而包含和/或释放本发明中提供的纤维变性抑制剂的软组织植入物的代表性实例包括，例如盐水乳房植入物，硅氧烷乳房植入物，甘油三酸酯填充的乳房植入物，颏和下颌骨植入物，鼻植入物，颊植入物，唇植入物及其它面部植入物，胸和胸腔部植入物，颧和颧下植入物，和臀部植入物。

软组织植入物具有许多构建体并且可由许多材料形成，例如可以使其符合周围的解剖学结构和特性。在一个方面，适于与纤维变性抑制剂结合的软组织植入物是由聚合物例如硅氧烷，聚(四氟乙烯)，聚乙烯，聚氨酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚酯，聚酰胺和聚丙烯形成。软组织植入物可以是充满了流体材料如盐水的壳(或者包裹物)的形式。

在一方面，软组织植入物包括或者由硅氧烷或者二甲基硅氧烷。硅氧烷植入物可以是固体，但是柔性的而且非常持久和稳定。它们以不同的硬度计(坚硬程度)生产成柔软的或者非常坚硬的类型，这由聚合程度确定。短的聚合物链产生具有较小粘度的液体硅氧烷，而加长聚合物链产生凝胶-类型的物质，而聚合物链的交联产生高粘度的硅氧烷橡胶。也可以将硅氧烷作为微粒与水和水凝胶载体混合以使纤维组织向内生长。这些植入物被如此设计以增强软组织区域而不是底层骨结构。在某些方面，可以将基于硅氧烷的植入物(如颏植入物)通过一个或者多个钛螺钉固定到底层骨上。硅氧烷植入物可以被用来在体内的多个部位增大组织，包括例如，胸，鼻，颏，颧(例如脸颊)，和胸腔/胸区。低粘度的硅胶已经主要被用于填充乳房植入物，而高粘度的硅胶则被用于组织扩张器和盐水填充的以及硅氧烷填充的乳房植入物外壳。例如，乳房植入物由Inamed Corporation(SantaBarbara，CA)和Mentor Corporation(Santa Barbara，CA)制造。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚四氟乙烯(PTFE)形成。在某些方面，所述的聚四氟乙烯是膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)。用于软组织植入物的PTFE可以由膨胀型固体PTFE结节的聚合物形成，细的PTFE原纤维相互连接形成网格图案，产生易曲的，耐用的，生物相容性的材料。由PTFE制成的软组织植入物通常为容易造型和堆积成所需厚度的片状和固体块。这些植入物是多孔的而且可以被整合到周围组织中，从而帮助所述植入物保持其适当的解剖学位置。PTFE植入物通常没有硅氧烷植入物坚硬。此外，与硅氧烷植入物相反，ePTFE植入物下面的骨吸收较少。由PTFE组成的软组织植入物可以被用来在身体许多位置增大组织，包括例如面部，胸，唇，鼻和颏，以及下颌骨与颧区域，并且用来治疗鼻唇和眉间的褶皱。例如，GORE-TEX(W.L.Gore & Associates，Inc.，Newark，DE)是一种膨胀型合成PTFE，其可以被用于形成为了增大目的的面部植入物。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚乙烯形成。聚乙烯植入物被频繁用于例如颏增大。聚乙烯植入物可以是多孔的，这样其可以被整合到周围组织中，从而提供了对使用钛螺钉以稳定的备选方案。聚乙烯植入物可以有许多生物化学特性，包括化学抗性，拉伸强度，和硬度。聚乙烯植入物可以被用于面部重建，包括颊，颏，鼻，和颅骨植入物。例如，PorexSurgical Products Group(Newnan，GA)生产高密度的MEDPOR，用于面部重建的多孔聚乙烯植入物。多孔性可以允许血管和软组织向内生长以整合所述的植入物。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚丙烯形成。聚丙烯植入物是松散编织、高密度的聚合物，其特性与聚乙烯类似。这些植入物具有良好的拉伸强度并且可以被以编织网眼的形式提供，例如PROLENE(Ethicon，Inc.，Sommerville，NJ)或者MARLEX(C.R.Bard，Inc.，Billerica，MA)。聚丙烯植入物可以被用作例如胸植入物。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚酰胺形成。聚酰胺是被织入网眼的尼龙化合物，其可以被植入用于面部重建和增大。这些植入物容易成型和缝合，而且随着时间进行再吸收。SUPRAMID和SUPRAMESH(S.Jackson，Inc.，Minneapolis，MN)是基于尼龙的产品，其可以被用于增大；但是，由于其具有再吸收特性，其应用受到限制。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚酯形成。非生物降解的聚酯，例如MERSILENE Mesh(Ethicon，Inc.)和DACRON(可以购自Invista，Wichita，KS)可以在同时需要拉伸强度和稳定性的时候作为植入物应用，例如胸，颏和鼻增大。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚甲基丙烯酸甲酯形成。即使具有广泛的多孔性，这些植入物具有高的分子量，压缩强度和刚度。聚甲基丙烯酸甲酯，例如由U.S.Surgical Corporation(Norwalk，CT)生产的HardTissue Replacement(HTR)聚合物，可以用于颏和颊增大以及颅上颌面骨重建。

另一方面，软组织植入物包含或者由聚氨酯形成。聚氨酯可以被用作泡沫来覆盖乳房植入物。这种聚合物促进组织向内生长，从而在乳房植入物中产生低的囊性挛缩率。

适于与纤维变性抑制剂相结合使用的商购聚合物软组织植入物的实例包括来自Surgiform Technology，Ltd.(Columbia Station，OH)；ImplantTechAssociates(Ventura，CA)；Inamed Corporation(Santa Barbara，CA；见M766A Spectrum Catalog)；Mentor Corporation(Santa Barbara，CA)；和Allied Biomedical(Ventura，CA)的硅氧烷植入物。盐水填充的乳房植入物由Inamed和Mentor生产而且可以得益于结合了纤维变性抑制剂的植入。适于与纤维变性抑制剂相结合使用的商购聚合四氟乙烯软组织植入物包括来自W.L.Gore & Associates，Inc.(Newark，DE)的面颊，颏，和鼻聚四氟乙烯植入物。适于与纤维变性抑制剂相结合使用的商购聚乙烯软组织植入物包括来自Porex Surgical Inc.(Fairburn，GA)、以商标名MEDPORBiomaterial销售的聚乙烯植入物。MEDPOR Biomaterial由多孔的，高密度聚乙烯材料组成，该材料带有全方向的相互连接的孔格，从而能使其整合入宿主组织。

植入后，过度的瘢痕组织生长可出现在所有或者部分植入物周围，和可能导致这些装置性能的下降(如前所述)。在植入物-组织界面释放治疗剂以降低瘢痕形成的软组织植入物可以被用来增强外观，增加寿命，降低对矫正外科手术或重复操作的需要，减少疼痛和其它症状的发生，并提高植入物的临床功能。因此，本发明提供了被涂布了、或者其它情况下被整合了抗瘢痕形成剂或者包含有抗瘢痕形成剂的组合物的软组织植入物。

为了使本发明更加清楚，将对几种具体的软组织植入物和治疗进行更详细的描述，包括乳房植入物和其它整形植入物。

B.乳房植入物

一方面，适用于与纤维变性抑制剂结合使用的软组织植入物是乳房植入物。实施乳房切除术后，用于增大或者乳房重建的乳房植入物放置是最为频繁进行的整形手术步骤。例如，仅在2002年，超过300,000妇女进行了乳房植入手术。在这些妇女中，大约80,000人因癌症原因在乳房切除后还进行了乳房重建。鉴于乳腺癌的发生率和当前整形手术的趋势，乳房植入手术的数量很可能要增加。

通常，乳房增大或者重建手术涉及将商购乳房植入物放置到乳腺下组织，植入物由充满盐水或者硅氧烷的囊组成。历史上，乳房植入需要使用四个不同的切口：腋(腋窝)，乳晕周(乳头下的周围)，乳腺下(在乳房基部与胸腔交汇处)，和脐(肚脐周围)。通过这些小切口将组织切除，通常还要借助内镜的帮助(尤其对于需要贯通切口位点和乳房的腋和脐操作)。在腺下(subglandular)或者胸下(subpectoral)区域建立用于乳房植入物放置的口袋。对于腺下植入物，将组织切除以在腺组织和胸大肌之间产生空间，所述胸大肌延伸向下到达乳房下褶痕处。对于胸下植入物，将胸大肌的纤维仔细地切开以在胸大肌下和胸腔表面形成空间。仔细的止血是重要的(因为其可能引起并发症如囊性挛缩)，如果出血控制不够，则甚至连微创操作(腋，经脐途径)也应该被转变成更开放性的操作(例如乳晕周)。取决于所选外科手术的类型，经常将乳房植入物缩小和卷起以放置在患者中。在实现准确定位后，再将植入物填充或者扩大到所需的大小。

尽管许多患者对最初的操作满意，显著百分比的人受到并发症的困扰而频繁需要反复干预来进行矫正。乳房假体的包覆作用产生假体周围壳(称为囊性挛缩)，这是乳房增大后所报道的最为常见的并发症，高达50％的患者报告一些不满。钙化可能发生在纤维性囊中，这样就增加了其坚固性并使得乳房X光照片的解释更加复杂。已经鉴别出的囊性挛缩的多种原因包括：异物反应，硅氧烷凝胶分子迁移通过囊进入组织，自身免疫病症，遗传倾向性，感染，血肿，和所述假体的表面特性。尽管具体的病因学还没有被反复地鉴定出来，但是在细胞水平，却始终发现由异物刺激的异常成纤维细胞活性。假体周围囊组织含有巨噬细胞，偶尔的还有T和B淋巴细胞，这提示在过程中出现了炎性组分。为了较少包覆作用，植入物表面被尝试着做得平滑而有织纹(textured)，但是，已经证明两者均不能产生持续的优越结果。动物模型提示对于刺激纤维组织在其表面向内生长的有织纹表面，囊厚度和挛缩有增加的趋势。将所述植入物置于胸下部位，无论是在光滑和有织纹的植入物中，都似乎降低了包覆率。

从患者的角度，上述的生物学过程引起一系列常见的抱怨。最常见的部位并发症是植入物位置不正，坚硬，以及令人不快的形状，这些并发症最通常归因于囊性挛缩。当周围的瘢痕囊开始变硬并收缩时，其导致不适、壳弱化，不对称，皮肤凹陷和位置不正。大约10％的患者在增大操作后会发生真正的囊性挛缩，对于重建而言，则高达25％-30％，而且多数患者报告对整容效果不满。导致不对称的瘢痕形成在增大操作中的发生率为10％，在重建中为30％，而且是修正手术的主要原因。10％-20％患者报道出现皮肤起皱(由于挛缩将皮肤向内拉向植入物)，这是一种并发症。瘢痕形成与植入物缩小相关(1-6％的患者；盐水由植入物漏出并使其“缩小”)，纤维性组织向内生长入隔膜瓣膜(用来膨胀植入物的入口处)的时候，会使其变得失禁并渗漏。此外，超过15％的经历增大操作的患者将遭受慢性疼痛而且许多最终归结于瘢痕组织的形成。其它乳房增大手术的并发症包括晚期渗漏，血肿(大约1-6％的患者)，血清肿(2.5％)，肥厚性瘢痕形成(2-5％)和感染(大约1-4％)。

矫正可以涉及几种选择，包括移除植入物，囊切开术(切掉或者手术释放囊)，囊切除术(手术移除纤维性囊)，或者将植入物放于不同的位置(即，从腺下到胸下)。最后，在超过20％的增大患者和超过40％的重建患者中需要额外的手术(修正，囊切除术，移除，重新植入)，瘢痕形成和囊性挛缩无疑是其最常见的原因。破坏瘢痕的操作可能不够，大约8％的扩大和25％的重建最终还要手术移除植入物。

从乳房植入物局部传递、局部给药进入乳房植入物周围组织或者系统给药到乳房组织的组织纤维变性抑制剂或组合物可以最小化纤维组织的形成、包覆和囊性挛缩。例如，本发明尝试将类固醇从乳房植入物施用，或者浸润到目的乳房袋，但是这导致软组织的萎缩和变形。理想的纤维变性抑制剂只靶向纤维性囊的组分而不会损害周围软组织。将纤维变性抑制剂整合到乳房植入物上(例如，作为涂层应用到植入物外表面和/或整合到并释放于植入物的外层聚合物膜)或者乳房植入物内(例如，将药剂整合入植入物中的盐水，凝胶，或硅氧烷并且被动扩散过囊进入周围组织)可以最小化或者防止响应于包含凝胶或者盐水的、放置于胸下或者腺下的乳房植入物的纤维性挛缩。纤维变性抑制剂或者组合物向乳房植入物周围组织或者进入到将放置植入物的手术袋的浸润作用，是用来防止在乳房增大和重建手术中瘢痕和囊性挛缩形成的另一种策略。本发明将分别描述上述的每一种用于减少起因于乳房植入物中囊性挛缩的方法。

许多乳房植入物适用于本发明的实施，而且可以用于整容或者重建目的。乳房植入物可以由填充了流体如盐水，聚硅氧烷或者硅胶的柔性软壳组成。例如乳房植入物可以由这样一个外层聚合物壳组成，所述壳具有填充着许多弹性变型材料的中空体的空腔，含有液体盐水溶液。见例如美国专利号6,099,565。乳房植入物可以由硬化的硅氧烷橡胶的包裹物组成，所述橡胶形成含有聚乙二醇水溶液的中空密封防水壳。见例如美国专利号6,312,466。乳房植入物可以由柔韧的、不能吸收的材料制成的包裹物和填充材料组成，所述的填充材料是起酥组合物(shortening composition)(例如植物油)。见例如美国专利号6,156,066。乳房植入物可以由柔软、柔韧的外膜和部分可变形的弹性填充材料组成，所述的弹性填充材料由区室性的内部结构支撑。见例如美国专利号5,961,552。乳房植入物可以由非生物可降解的圆锥形壳组成，所述的圆锥形壳填充有形成弹性可压缩织物的单丝纱层。见例如美国专利号6,432,138。乳房植入物可以由包含消毒过的、由聚烯烃或者聚丙烯长丝制成的连续填充材料组成。见例如美国专利号6,544,287。乳房植入物可以由包含角蛋白水凝胶的包裹物组成。见例如美国专利号6,371,984。乳房植入物可以由中空的、可折叠的壳体组成，所述壳体由柔性的、可伸展的材料形成，该材料具有用弹性、非变形构件增强的基底部分和被包含其内的粘性填充材料组成。见例如美国专利号5,104,409。乳房植入物可以由光滑的、非多孔的聚合物外膜和附着的由聚碳酸酯氨基甲酸酯聚合物的压纺纤维制成的、无纺多孔外层组成，在所述的外层膜内填充有软填充材料。见例如美国专利号5,376,117。可以构造乳房植入物从而将其手术植入到胸肌下，将第二个假体植入到胸肌和乳房组织之间。见例如美国专利号6,464,726。乳房植入物可以由整体结构的均质的硅氧烷弹性体柔性壳组成，其具有内部填充和粗糙纹理的外表面，所述外表面具有随机形成的相互连接的单元以促进组织向内生长从而防止囊性挛缩。见例如美国专利号5,674,285。乳房植入物可以是覆盖了肝素的塑料植入物，其结合到表面以防止或者治疗血液干组织腔内的囊形成和/或收缩。见例如美国专利号4,713,073。乳房植入物可以是密封的、弹性的聚合物包裹物(envelope)，其具有填充有粘弹性材料(例如，硫酸软骨素的盐)的微孔结构，以提供预定的形状。见例如美国专利号5,344,451。

商购的乳房植入物包括来自INAMED Corporation(Santa Barbara，CA)的那些，其销售盐水填充的和硅氧烷填充的乳房植入物。INAMED的盐水填充的乳房植入物包括Style 68 Saline Matrix和Style 363LF，以及其它多种型号、轮廓、形状和大小的那些。INAMED还销售乳房组织增大器，例如INAMED Style 133V系列组织增大器，它们可以用来刺激组织快速粘附从而最大化固定增大器。Mentor Corporation(Santa Barbara，CA)销售盐水填充的Contour Profile Style乳房植入物(有多种型号，形状，轮廓和大小)和Spectrum Postoperatively Adjustable乳房植入物，后者可以在术后6个月，通过使用简单的管理方法来增加或者去除盐水以调节乳房大小。Mentor还生产多种型号、形状、轮廓和大小的Contour Profile®Gel(硅氧烷)乳房植入物。如上所述的这些乳房植入物可能受益于能够减少植入物与组织的界面的瘢痕形成的治疗剂的释放，从而最小化纤维性挛缩的发生率。在一方面，乳房植入物与纤维变性抑制剂或者包含纤维变性抑制剂的组合物组合。实现其的方法包括但不限于：将纤维变性抑制剂结合到组成植入物壳体的聚合物中(例如，所述组成乳房植入物囊的聚合物装载逐步从表面释放的药剂)，用抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物表面涂布乳房植入物，和/或将纤维变性抑制剂结合到植入物填充材料(例如盐水、凝胶、硅氧烷)中，从而使其能够扩散经过囊而进入周围组织。

用于将纤维变性抑制组合物结合或者乳房植入物之上或之中的方法包括：a.用纤维变性抑制组合物直接附着，或涂布乳房植入物的表面(例如通过喷涂方法或者浸渍方法，用或者不用载体均可)；b.直接将纤维变性抑制组合物结合到组成乳房植入物外部囊的聚合物中(例如，通过喷涂方法或者浸渍方法，用或者不用载体均可)；c.通过将物质如水凝胶涂布乳房植入物，所述水凝胶又吸收纤维变性抑制组合物；d.通过将乳房植入物插入含有或者涂布有纤维变性抑制组合物的套(sleeve)或网眼中；e.用纤维变性抑制组合物构建乳房植入物本身；或者，f.将纤维变性抑制剂直接共价结合到乳房植入物的表面，或者连接到被涂布或者连接到植入物表面的接头(小分子或者聚合物)。涂布过程可以以下列方式操作：a.涂布乳房植入物的一部分，或者b.用纤维变性抑制剂或者组合物涂布整个植入物。本发明描述了涂布乳房植入物的特定方法。

在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂或者组合物结合到植入物的中央核心。如上所述，最常见的乳房植入物设计涉及外部囊(多种形状和大小)，其填充有水性或者胶状材料。多数商购装置使用盐水或者硅氧烷作为“填充”材料。但是，许多已被描述用于此目的的材料包括但不限于聚硅氧烷，聚乙二醇，植物油，甘油三酸酯，单丝纱(例如聚烯烃，聚丙烯)，角蛋白水凝胶和硫酸软骨素。可以将纤维变性抑制剂或者组合物结合到填充材料中并随后使其扩散过或者主动运输过囊材料到达周围组织并预防囊性挛缩。将纤维变性抑制剂或者组合物整合到乳房植入物中央核心材料的方法包括但不限于：a.以适当的浓度和剂量将水溶性纤维变性抑制剂溶解到水性核材料(例如盐水)中；b.以适当的浓度和剂量，使用增溶剂或者载体(例如胶束，脂质体，EDTA，表面活性剂等等)将不溶性纤维变性抑制剂结合到水性核材料中；c.以适当的浓度和剂量，将不溶于水的纤维变性抑制剂溶于有机溶剂核材料(例如植物油，聚丙烯等等)中；d.将纤维变性抑制剂结合到被包含在乳房植入物核中的线(聚烯烃线，聚丙烯线等)中；d.以适当的浓度和剂量，将纤维变性抑制剂或者组合物结合到或者装载到中心胶体材料(例如硅氧烷凝胶，角蛋白水凝胶，硫酸软骨素，水凝胶等等)中；e.将纤维变性抑制剂或者组合物配制到下列物质中：溶液，微球体，凝胶，糊剂，膜，和/或固体颗粒，随后将其结合到或者分散于乳房植入物填充材料；f.用水性填充材料形成不溶的纤维变性抑制剂的混悬液；g.形成水性可溶的纤维变性抑制剂及不溶性(有机溶剂)填充材料的混悬液；和/或h.上述各项的组合。依据本发明，这些方法中的每一种都阐明了用于将乳房植入物与纤维变性抑制(在此也称为抗瘢痕形成)剂相结合的途径。使用这些或者其它的技术，可以制备具有涂层的植入物，其中涂层是例如均匀的、不均匀的、连续的、不连续的、或者有图案的。涂层可以与植入物直接接触，或者，当存在一些物质如聚合物层的时候，可以与植入物间接接触，所述的聚合物层介于含有纤维变性抑制剂的涂层和植入物之间。在本发明中描述了适于被结合入乳房植入物核的持续释放的制剂。

除了用含有纤维变性抑制剂的组合物涂布或者填充植入物外，或者作为选择，可以将含有抗瘢痕形成剂的组合物渗透到将要植入乳房植入物的空间(手术形成的袋)。这可以通过将纤维变性抑制剂直接(打开步骤中)或者经由内镜施用于以下位置来实现，其借助或者不借助聚合物、非聚合物、或者第二载体均可：a.在植入过程中，施用到乳房植入物表面(例如作为注射剂、糊剂、凝胶或者网眼)；b.在将乳房植入物植入过程中，或者过程前，立即施用到植入袋的组织表面(例如作为注射剂、糊剂、原位形成的凝胶或者网眼)；c.在软组织植入物植入后，立刻施用到乳房植入物周围组织和/或植入物的表面(例如作为注射剂、糊剂、原位形成的凝胶或者网眼)；d.通过将抗纤维变性剂局部施用入软组织即将被放入的解剖学空间(特别适用于此实施方案的方式是使用聚合物载体，其释放纤维变性抑制剂的时间可以从几个小时到几周—流体，混悬剂，乳剂，微乳剂，微球体，糊剂，凝胶，微颗粒，喷雾剂，气溶胶，固体植入物和其它释放所述药剂并且可以被传递到植入物将被插入区域的药剂)；e.作为溶液，作为infusate，或者持续释放制剂经由经皮注射到植入物周围组织；和/或f.通过任何上述方法的组合。

应当注意到，某些聚合物载体，其本身可以帮助防止乳房植入物周围纤维组织的形成。这些载体(将在下面进行描述)，单独的或者与纤维变性抑制组合物相结合，对进入乳房植入物周围组织的渗透作用特别有用(如前段所述)。本发明描述了许多适于实施此实施方案的载体，但是特别优选下面的可植入载体以渗透入植入物-组织界面的附近，其包括：a.可喷雾的含胶原的制剂例如COSTASIS和交联的衍生的聚(乙二醇)—胶原组合物(描述于例如美国专利号5,874,500及5,565,519，在此称为“CT3”(来自Angiotech Pharmaceuticals，Inc.，加拿大)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入位点(或者乳房植入物表面)；b.可喷雾的含PEG制剂如COSEAL或者ADHIBIT(AngiotechPharmaceuticals，Inc.)，FocalSeal(Genzyme Corporation，Cambridge，MA)，SPRAYGEL或者DURASEAL(来自Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)；c.含有纤维蛋白原的制剂例如FLOSEAL或者TISSEAL(来自Baxter Healthcare Corporation，Fremont，CA)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)；d.含有透明质酸的药剂例如RESTYLANE或者PERLANE(来自Q-Med AB，瑞典)，HYLAFORM(Inamed Corporation，Santa Barbara，CA)，PERLANE，SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)，SEPRAFILM或者，SEPRACOAT(来自Genzyme Corporation)，将其装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)；e.用于手术植入的聚合物凝胶例如REPEL(Life Medical Sciences，Inc.，Princeton，NJ)或者FLOWGEL(Baxter Healthcare Corporation)，装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)；f.酸性溶液(例如pH大约为2.5)中的乙二醇(季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂NHS-PEG))，其与碱性缓冲液(例如pH大约为9.5)共同施用，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)；g.多糖凝胶例如ADCON系列凝胶(可商购自Gliatech，Inc.，Cleveland，OH)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)。h.静电纺纱材料(例如胶原和PLGA)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于植入物表面或者置于乳房植入物与其邻接组织的之间的植入部位；和/或，i.膜，海绵或者网眼如INTERCEED(Gynecare Worldwide，Ethicon，Inc.，Somerville分部，NJ)，VICRYL网眼(Ethicon，Inc.)，和GelFoam(Pfizer，Inc.，NewYork，NY)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者乳房植入物表面)。所有上述的载体还具有这样的优点，其作为临时(或者永久)的屏障(特别是包含PEG，透明质酸，和多糖凝胶的制剂)可以帮助防止乳房植入物附近纤维组织的形成。上述药剂中的几种(例如含有PEG，胶原，或者纤维蛋白原如CoSeal，CT3，Adhibit，CoStasis，Focalseal，Spraygel，Duraseal，Tisseal和Floseal的制剂)还具有作为止血剂和血管密封剂的用处，因而可能在囊性挛缩形成中对止血不足起到作用，因此对本发明的实施有益。

可以用来帮助防止乳房植入物附近纤维组织形成的优选聚合物基质，以单独形式或结合纤维变性抑制剂/组合物，由作为反应试剂的反应物形成，所述反应物包含如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂巯基PEG，其包括在巯基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。另一种优选组合物包含作为反应试剂的如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。这些反应物的化学结构在例如，美国专利号5,874,500中显示。任选地，向含有聚(乙二醇)的反应物加入胶原或胶原衍生物(例如，甲基化胶原)以形成优选的交联基质，其可以作为用于治疗剂或者独立的组合物的聚合物载体以帮助防止在乳房植入物周围形成纤维组织。

本发明的不同实施方案中，乳房植入物的一面被一种抑制纤维变性的组合物涂布，而在装置的另一面用促进瘢痕形成的组合物或者化合物涂布(即，将乳房植入物附着到腺下或者胸下空间)。如上所述，植入物的位置不正(植入物放置后运动或者移动)会导致多种并发症例如不对称和在乳房下折痕下的运动，而且是患者不满和矫正手术的主要原因。在一个实施方案中，将纤维变性促进剂或者组合物涂布在乳房植入物的下表面(即，对于腺下乳房植入物为面向胸肌的表面，或者对于胸下乳房植入物为面向胸腔壁的表面)，或涂布到其它表面上(即，对于腺下乳房植入物为面向乳房组织，或者对于胸下乳房植入物为面向胸肌的表面)。该实施方案具有这样的优点，其促进纤维变性并将乳房植入物固定入其被放置的解剖学位置(防止植入物移动)，同时预防了与乳房植入物表面上包覆相关的并发症。促进纤维变性且适于从乳房植入物内(深)表面传递的试剂的代表性实例包括丝，绒毛(wool)，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，羟磷灰石，铜，细胞因子(例如，其中的细胞因子选自由下列物质组成的组：骨形成蛋白，去矿化骨基质，TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-1，IL-1-β，IL-8，IL-6，和生长激素)，刺激细胞增殖的药剂(其中刺激细胞增殖的药剂选自由下列物质组成的组：地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢菌素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯))，和全反式视黄酸(ATRA))；及其类似物或者衍生物。除了用含有纤维变性促进剂的组合物涂布乳房植入物的内表面外，或作为选择，可以将含有纤维变性诱导剂的组合物渗透到将要将乳房植入物置于下层组织附近的空间内(手术形成的袋的底部)。

在一些实施方案中，乳房植入物可以包括纤维变性抑制剂和/或抗微生物剂。感染的证据，特别是来自皮肤菌落如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，在囊性挛缩的病例中是常见的组织学发现。起因于伤口感染，植入物内的污染盐水，乳房植入物在手术植入时的污染，以及其它原因导致的明显的植入物感染(在大约1-4％的病例中发生)使得植入物移除成为必要。抗微生物剂(例如抗生素，micocycline，利福霉素，5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)作为涂层从囊、从植入物填充物的传递，和/或在植入时传递到周围组织，可能降低乳房植入物感染的发生率并且帮助预防感染引起的囊性挛缩的形成。四种上述药剂(即5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)及其类似物或者衍生物具有预防纤维变性的额外优点(如本发明所述)。

总之，本发明的实施方案将产生具有改善的临床结果的和较低的常见乳房增大手术并发症发生率的乳房植入物。施用纤维变性抑制剂可以降低囊性挛缩、不对称，皮肤凹陷，坚硬和重复手术干预(例如囊切开术，囊切除术，矫正，和移除)的发生率，提高患者对操作的满意度。施用本发明的纤维变性诱导剂可以降低迁移、不对称和重复手术干预(例如矫正和移除)的发生率并且提高患者的满意度。最后，施用抗感染剂可以降低感染和囊性挛缩的发生率。

C.其它整容植入物

许多其它的软组织整容植入物可以被用于本发明的实施。

1.)面部植入物

一方面，软组织植入物是面部植入物，包括用于颧骨-面中部区域或者颧下骨区域(例如颊植入物)的植入物。颧和颧下的增大操作在下列情况下经常进行：发生了与衰老相关的明显变化时(例如面颊中空和面中部软组织下垂)，脸中部发育不全(碟形脸畸形)，创伤后和肿瘤切除术后变形，和中度的半脸短小。也可以为整容目的提供很高且尖锐的颊轮廓而实施颧和颧下增大。通过进一步改善面部平衡和协调，颧-颧下植入物的放置通常会改善皱纹切除术或者鼻整形术的效果。

许多面部植入物可以用于整容或者重建目的。例如，面部植入物可以是薄的、眼泪形状的轮廓，其具有宽的头部和逐渐变细的尾部以适应面中部或者面的颧下区域从而恢复并且软化面颊的全部。见例如美国专利号4,969,901。面部植入物可以由柔韧的、具有通常凹曲线的下表面和凸曲线的上表面(其用于扩大颧下区域)的材料组成。见美国专利号5,421,831。面部植入物可以是由薄平面壳和给上面的组织提供所需轮廓的垫片组成的模假体。见例如美国专利号5,514,179。面部植入物可以由可塑的硅氧烷组成，其在面向凹入骨的后表面上具有水平和垂直槽的格子，以促进组织向内生长。见例如美国专利号5,876,447。面部植入物可以由封闭单元的，交联的，聚乙烯泡沫组成，其形成壳体并且其形状很符合人脸的形状。见例如美国专利号4,920,580。面部植入物可以是一种从供体皮肤收获皮肤塞子(skin plug)的手段，用激光束融化皮肤表皮层从而将真皮暴露并随后将此真皮塞子在面部皮肤凹陷点插入。见例如美国专利号5,817,090。面部植入物可以由带有开放单元结构的硅氧烷弹性体组成，从而在层硬化之前，硅氧烷弹性体作为固体被施用于表面。见例如美国专利号5,007,929。面部植入物可以是中空穿孔的颌或者上颌骨牙齿植入物，其由反式骨钉受体组成，该受体被邻近的带子固定于牙槽嵴。见美国专利号4,828,492。

商购的、适合于本发明实施的面部植入物包括：Tissue Technologies，Inc.(San Francisco，CA)销售的UltraSoft-RC Facial Implant，其由软且易曲的、用于面部软组织增大的合成e-PTFE制成。Tissue Technologies，Inc.还销售UltraSoft，其由管状的e-PTFE制成，表明面部区域的软组织增大而且特别适合于嘴唇边界和鼻唇折痕。许多面部植入物可以购自ImplanTech Associates，包括BINDER SUBMALAR面部植入物，BINDERSUBMALAR II面部植入物，TERINO颧壳，COMBINED颧下壳，FLOWERS TEAR TROUGH植入物；来自Allied Biomedical的固体硅氧烷面部和颧植入物；由多微孔的ePTFE制成的、支持组织的快速结合的皮下增大材料(S.A.M.)，以及来自W.L.Gore & Associates，Inc.的预成型的TRIMENSIONAL 3-D植入物。

面部植入物如上述的这些可能受益于治疗剂的释放，所述治疗剂能够在植入物-组织的界面减少瘢痕形成从而最小化纤维性挛缩的发生。纤维变性抑制剂结合入或者到面部植入物上(例如，作为涂层施用于表面，结合入组成多孔植入物的孔中，结合到植入物中，结合到构成植入物外部囊的聚合物中，和/或结合入组成植入物内部部分的聚合物)可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而置于面部的面部植入物的纤维性挛缩。纤维变性抑制剂可以降低囊性挛缩、不对称，皮肤凹陷、坚硬和重复手术干预(例如囊切开术，囊切除术，矫正，和移除)的发生并提高患者对操作的满意度。作为选择，或者在此之外，包含有抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透入植入物将被手术植入的空间。

不管具体的设计特征，对于在整容或者重建步骤中有效的面部植入物，其必须能准确地在身体中定位。面部植入物可能在术后移动，实现植入物粘贴到下面的骨膜和骨组织是非常重要的。已经描述的面部植入物在其面向凹面骨的后表面上具有水平和垂直槽的格子以促进组织向内生长。在本发明的不同实施方案中，面部植入物的一面被一种抑制纤维变性的组合物涂布，而在装置的另一面用促进瘢痕形成的组合物或者化合物涂布(即，将面部植入物粘附到下面的骨上)。面部植入物的位置不正(植入物放置后运动或者移动)会导致多种并发症例如不对称，而且是患者不满和矫正手术的主要原因。在一个实施方案中，面部植入物的内表面(面向骨膜和骨的表面)被涂布了纤维变性诱导剂或者组合物，另一表面(即，面对皮肤和皮下组织的表面)则被涂布了抑制纤维变性的药剂或者组合物。该实施方案具有这样的优点，其促进纤维变性并将乳房植入物固定入其被放置的解剖学位置(防止植入物移动)，同时预防了与乳房植入物表面上包覆相关的并发症。促进纤维变性且适于从乳房植入物内(深)表面传递的试剂的代表性实例包括丝，绒毛，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，羟磷灰石，铜，细胞因子(例如，其中的细胞因子选自由下列物质组成的组：骨形成蛋白，去矿化骨基质，TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-1，IL-1-β，IL-8，IL-6，和生长激素)，刺激细胞增殖的药剂(其中刺激细胞增殖的药剂选自由下列物质组成的组：地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢菌素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯))，和全反式视黄酸(ATRA))；及其类似物或者衍生物。除了用含有纤维变性促进剂的组合物涂布乳房植入物的内表面外，或作为选择，可以将含有纤维变性诱导剂的组合物渗透到将要将面部植入物并置到下层组织的空间内(例如，骨膜表面)。

在一些实施方案中，面部植入物可以包括纤维变性抑制剂和/或抗微生物剂。抗微生物剂(例如抗生素，5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)作为涂层从囊、从植入物填充物的传递，或者在植入时传递到周围组织，可以降低植入物感染的发生率。四种上述药剂(即5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)具有预防纤维变性的额外优点(如本发明所述)。

2)颏和下颌骨植入物

一方面，软组织植入物是颏和下颌骨植入物。纤维变性抑制剂结合入或者到颏和下颌骨植入物上，或药剂渗透入颏和下颌骨植入物周围的组织中，可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而放置的植入物的纤维性挛缩。

许多颏和下颌骨植入物可以被用于整容或者重建目的。例如，颏植入物可以是固体的，新月形植入物，其双边逐渐变细以形成各自的尾部并且在位于外部下颌表面具有弯曲的投射表面以产生自然的颏轮廓并形成颌构造。见例如美国专利号4,344,191。颏植入物可以是固体的新月形，其对称轴为45度，其在颏的尖具有较软的，较低硬度的材料以模拟脂肪垫。见例如美国专利号5,195,95l。颏植入物可以具有凹的后表面以与下颌不规则的多骨表面协调，其具有凸的、带有隆起的前面以增大并提供天然的颏轮廓。见例如美国专利号4,990,160。颏植入物可以具有多孔的、由聚四氟乙烯制成的凸面，其具有空隙空间，空隙空间的大小足以允许软组织向内生长，而由硅氧烷制成的凹面是多孔的，从而充分防止了骨组织的向内生长。见例如美国专利号6,277,150。

可以商购的颏或下颌骨植入物的实例包括：TERINO EXTENDEDANATOMICAL颏植入物，GLASGOLD WAFER，FLOWERSMANDIBULAR GLOVE，MITTELMAN PRE JOWL-CHIN，GLASGOLDWAFER植入物，以及其它来自ImplantTech Associates的其它型号；和来自Allied Biomedica的固体硅氧烷颏植入物。

颏或下颌骨植入物如上述的这些可能受益于治疗剂的释放，所述治疗剂能够在植入物-组织的界面减少瘢痕形成从而最小化纤维性挛缩的发生。纤维变性抑制剂结合入或者到颏或下颌骨植入物上(例如，作为涂层施用于表面，结合入多孔植入物的孔，结合入多孔植入物，结合入组成植入物外部囊的聚合物，和/或结合入组成植入物内部部分的聚合物)可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而置于颏或下颌骨植入物的纤维性挛缩。纤维变性抑制剂可以降低囊性挛缩、不对称，皮肤凹陷、坚硬和重复手术干预(例如囊切开术，囊切除术，矫正，和移除)的发生并提高患者对操作的满意度。作为选择，或者在此之外，包含有抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透入植入物将被手术植入的空间。

不管具体的设计特征，对于在整容或者重建操作中有效的颏或下颌骨植入物，其必须能准确地在脸上定位。颏或下颌骨植入物可能在术后移动，实现植入物粘贴到下面的骨膜和骨组织是非常重要的。颏或下颌骨植入物的位置不正(植入物放置后运动或者移动)会导致多种并发症例如不对称，而且是患者不满和矫正手术的主要原因。本发明的不同实施方案中，颏或下颌骨植入物的一面被一种抑制纤维变性的组合物涂布，而在装置的另一面用促进瘢痕形成(或纤维变性)的组合物或者化合物涂布(即，将面部植入物附着到下面的骨上)。在一个实施方案中，颏或下颌骨植入物的内表面(即，面向骨膜和下颌的表面)被涂布了纤维变性诱导剂或者组合物，另一表面(即，面对皮肤和皮下组织的表面)则被涂布了抑制纤维变性的药剂或者组合物。该实施方案具有下列优点：促进纤维变性和将颏或下颌骨植入物固定入其将被放置的解剖学位置(防止植入物移动)，同时防止了与植入物表面包覆相关的并发症。促进纤维变性并且适于从颏或下颌骨植入物内(深)表面传递的药剂的代表性实例包括丝，绒毛，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，羟磷灰石，铜，炎性细胞因子(例如，其中的炎性细胞因子选自由下列物质组成的组：骨形成蛋白，去矿化骨基质，TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-1，IL-1-β，IL-8，IL-6，和生长激素)，刺激细胞增殖的药剂(其中刺激细胞增殖的药剂选自由下列物质组成的组：地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢菌素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯))，和全反式视黄酸(ATRA))；及其类似物或者衍生物。除了用含有纤维变性诱导剂的组合物涂布颏或下颌骨植入物的内表面外，或者作为选择，可以将含有纤维变性诱导剂的组合物渗透到将要将植入物放置到下层组织的表面上或者空间内(例如骨膜表面)。

在某些实施方案中，颏或下颌骨植入物可以包括纤维变性抑制剂和/或抗微生物剂。抗微生物剂(例如抗生素，5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)作为涂层从囊、从植入物填充物的传递，或者在植入时传递到周围组织，可以降低植入物感染的发生率。四种上述药剂(即5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)具有预防纤维变性的额外优点(如本发明所述)。

3)鼻植入物

一方面，用于本发明实施的软组织植入物是鼻植入物。纤维变性抑制剂结合入或者到鼻植入物上，或药剂渗透入鼻植入物周围的组织中，可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而放置的植入物的纤维性挛缩。

许多鼻植入物适于本发明的实施，可以被用于整容或者重建目的。例如，鼻植入物可以被延长并使其轮廓在选定的一边成为凹面以确定脊支撑端，其被调整而位于鼻脊以增大鼻子前面和侧面的外观。见例如美国专利号5,112,353。鼻植入物可以基本上由形如沙漏的硬度级硅氧烷组成，软硅氧烷在尖端位置。见例如美国专利号5,030,232。鼻植入物可以基本由主要成分为芳基丙烯酸疏水单体，其余材料为交联单体和任选的一种或者多种选自由UV光吸收化合物和蓝光吸收化合物组成的组的额外组分组成。见例如美国专利号6,528,602。鼻植入物可以由亲水的合成软骨材料组成，该材料带有随机分布在机体各处用于替换纤维组织的控制大小的孔。见例如美国专利号4,912,141。

可以商购的、适用于本发明实施的鼻植入物的实例包括：来自ImplantTech Associates的FLOWERS DORSAL，RIZZO DORSAL，SHIRAKABE，和DORSAL COLUMELLA，和来自Allied Biomedical的固体硅氧烷鼻植入物。

鼻植入物如上述的这些可能受益于治疗剂的释放，所述治疗剂能够在植入物-组织的界面减少瘢痕形成从而最小化纤维性挛缩的发生。纤维变性抑制剂结合入或者到鼻植入物上(例如，作为涂层施用于表面，结合入多孔植入物的孔，结合入植入物，结合入组成植入物外部囊的聚合物，和/或结合入组成植入物内部部分的聚合物)可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而置于鼻植入物的纤维性挛缩。纤维变性抑制剂可以降低囊性挛缩、不对称，皮肤凹陷、坚硬和重复手术干预(例如囊切开术，囊切除术，矫正，和移除)的发生并提高患者对操作的满意度。作为选择，或者在此之外，包含有抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透入植入物将被植入的空间。

不管具体的设计特征，对于在整容或者重建步骤中有效的鼻植入物，其必须能准确地在脸上定位。鼻植入物可能在术后移动，实现植入物粘贴到鼻子中的下层软骨和/或骨组织是非常重要的。鼻植入物的位置不正(植入物放置后运动或者移动)会导致不对称，而且是患者不满和矫正手术的主要原因。本发明的不同实施方案中，鼻部植入物的一面被一种抑制纤维变性的组合物涂布，而在装置的另一面用促进瘢痕形成的组合物或者化合物涂布(即，将植入物粘附到鼻子的下层软骨或者骨上)。在一个实施方案中，鼻植入物的内表面(即，面向鼻软骨和/或骨的表面)被涂布了纤维变性诱导剂或者组合物，另一表面(即，面对皮肤和皮下组织的表面)则被涂布了抑制纤维变性的药剂或者组合物。该实施方案具有下列优点：促进纤维变性和将鼻植入物固定到下面的鼻软骨和骨(防止植入物移动)，同时防止了与植入物表面包覆相关的并发症。促进纤维变性并且适于从鼻植入物内(深)表面传递药剂的代表性实例包括丝，绒毛，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，羟磷灰石，铜，炎性细胞因子(例如，其中的炎性细胞因子选自由下列物质组成的组：骨形成蛋白，去矿化骨基质，TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-1，IL-1-β，IL-8，IL-6，和生长激素)，刺激细胞增殖的药剂(其中刺激细胞增殖的药剂选自由下列物质组成的组：地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢菌素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME))，和全反式视黄酸(ATRA))；及其类似物或者衍生物。除了用含有纤维变性促进剂的组合物涂布鼻植入物的内表面外，或作为选择，可以将含有纤维变性诱导剂的组合物渗透到将要将植入物放置到下层组织的表面上或者空间内(例如鼻软骨或者骨的表面)。

在某些实施方案中，鼻植入物可以包括纤维变性抑制剂和/或抗微生物剂。抗微生物剂(例如抗生素，5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)作为涂层从囊、从植入物填充物的传递，或者在植入时传递到周围组织，可以降低植入物感染的发生率。四种上述药剂(5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)具有预防纤维变性的额外优点(如本发明所述)。

4)唇植入物

一方面，适合与纤维变性抑制剂结合的软组织植入物是唇植入物。纤维变性抑制剂结合入或者到唇植入物上，或药剂渗透入唇植入物周围的组织中，可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而放置的植入物的纤维性挛缩。

许多唇植入物可以被用于整容或者重建目的。例如，唇植入物可以由膨胀型非生物可降解的、有纤丝的聚四氟乙烯组成，其具有纵向延伸的内部腔，从而可以发生纤维组织的向内生长以提供软组织增大。见美国专利号5,941,910和5,607,477。唇植入物可以含有柔软有延伸性的、弹性的非吸收性的假体颗粒组成，其具有粗糙不规则的表面质地，其可以分散于非保留性的相容生理载体中。见美国专利号5,571,182。

可以商购的、适用于本发明的唇植入物包括：来自来自TissueTechnologies，Inc.(San Francisco，CA)的SOFTFORM，其具有由合成ePTFE制成的管形设计；LifeCell Corporation(Branchburg，NJ)销售的ALLODERM片(Allografi Dermal Matrix Grafts)也可以用作植入物增大唇。ALLODERM片非常柔软且容易以扩散的方式扩大唇。W.L.Gore和Associates(Newark，DE)销售固体可植入的线，其也可以用于唇植入物。

唇植入物如上述的这些可能受益于治疗剂的释放，所述治疗剂能够在植入物-组织的界面减少瘢痕形成从而最小化纤维性挛缩的发生。纤维变性抑制剂结合入或者到唇植入物上(例如，作为涂层施用于表面，结合入多孔植入物的孔，结合入植入物，结合入组成植入物外部囊的聚合物，结合入组成唇植入物的线或者片，和/或结合入组成植入物内部部分的聚合物)可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而置于唇中的植入物的纤维性挛缩。纤维变性抑制剂可以降低囊性挛缩、不对称、皮肤凹陷、坚硬和重复干预的发生并提高患者对手术的满意度。作为选择，或者在此之外，包含有抗瘢痕形成剂的组合物可以被直接注射或者渗透入唇。

在本发明的不同实施方案中，唇植入物的一面被一种抑制纤维变性的组合物涂布，而在装置的另一面用促进纤维组织向内生长的组合物或者化合物涂布。该实施方案具有下列优点：促进纤维变性和将唇植入物固定到下面的邻近组织，同时防止了与植入物表面包覆相关的并发症。促进纤维变性并且适于从唇植入物内(深)表面传递药剂的代表性实例包括丝，绒毛，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，羟磷灰石，铜，炎性细胞因子(例如，其中的炎性细胞因子选自由下列物质组成的组：骨形成蛋白，去矿化骨基质，TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-1，IL-1-β，IL-8，IL-6，和生长激素)，刺激细胞增殖的药剂(其中刺激细胞增殖的药剂选自由下列物质组成的组：地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢菌素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME))，和全反式视黄酸(ATRA))；及其类似物或者衍生物。除了用含有纤维变性诱导剂的组合物涂布唇植入物的内表面外，或作为选择，可以将含有纤维变性诱导剂的组合物直接注射到植入物将被放置的唇内。

在一些实施方案中，唇植入物可以包括纤维变性抑制剂和/或抗微生物剂。抗微生物剂(例如抗生素，5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)作为涂层从表面、从植入物传递，和/或者在植入时直接注射到周围组织，可以降低植入物感染的发生率。四种上述药剂(即5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)具有预防纤维变性的额外优点(如本发明所述)。

5)胸植入物

一方面，适用于与纤维变性抑制剂结合的软组织植入物是胸植入物。纤维变性抑制剂结合入或者到胸植入物上，或药剂渗透入胸植入物周围的组织中，可以最小化或者防止响应于用于整容或者重建目的而放置的植入物的纤维性挛缩。

许多胸植入物可以与纤维变性抑制剂结合用于整容或者重建目的。例如，胸植入物可以由单一的长方体组成，其具有轻微凹入的横截面，被边缘分成各部分。见美国专利号5,112,352。胸植入物可以由中空的壳组成，其由柔韧的、弹性包裹物形成，内部填充有包含聚丙烯酰胺及其衍生物的凝胶或粘性流体。见美国专利号5,658,329。

商购的、适用于本发明的胸植入物包括来自Allied Biomedical的固体硅氧烷植入物。胸植入物如上述的这些可能受益于治疗剂的释放，所述治疗剂能够在植入物-组织的界面减少瘢痕形成从而最小化纤维性挛缩的发生。一方面，胸植入物与纤维变性抑制剂或者与包含纤维变性抑制剂的组合物相结合。实现其的方法包括但不限于：将纤维变性抑制剂结合到组成植入物壳体的聚合物中(例如，所述组成胸植入物囊的聚合物装载有逐步从表面释放的药剂)，用抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物表面涂布胸植入物，和/或将纤维变性抑制剂结合到植入物填充材料(例如盐水、凝胶、硅氧烷)中，从而使其扩散过囊而进入周围组织。作为选择，或者在此之外，包含有抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透入胸植入物将被植入的空间。

在本发明的不同实施方案中，胸植入物的一面被一种抑制纤维变性的组合物涂布，而在装置的另一面用促进纤维组织向内生长的组合物或者化合物涂布(即，将胸植入物粘附到胸下空间)。如上所述，植入物的位置不正(植入物放置后运动或者移动)会导致多种并发症例如不对称，而且是患者不满和矫正手术的主要原因。在一个实施方案中，胸植入物的内表面(即，面向胸壁的表面)被涂布了纤维变性诱导剂或者组合物，另一表面(即，面对胸肌的表面)则被涂布了抑制纤维变性的药剂或者组合物。该实施方案具有下列优点：促进纤维变性和将胸植入物固定入其将被放置的解剖学位置(防止植入物移动)，同时防止了与植入物表面包覆相关的并发症。促进纤维变性并且适于从胸植入物内(深)表面传递的药剂的代表性实例包括丝，绒毛，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，羟磷灰石，铜，细胞因子(例如，其中的细胞因子选自由下列物质组成的组：骨形成蛋白，去矿化骨基质，TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-1，IL-1-β，IL-8，IL-6，和生长激素)，刺激细胞增殖的药剂(其中刺激细胞增殖的药剂选自由下列物质组成的组：地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯))，和全反式视黄酸(ATRA))；及其类似物或者衍生物。除了用含有纤维变性促进剂的组合物涂布胸植入物的内表面外，或作为选择，可以将含有纤维变性诱导剂的组合物渗透到将要将胸植入物置于下层组织附近的空间内(例如手术产生的胸下袋的底部)。

在某些实施方案中，胸植入物可以包括纤维变性抑制剂和/或抗微生物剂。抗微生物剂(例如抗生素，5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)作为涂层从囊、从植入物填充物的传递，或者在植入时传递到周围组织，可以降低胸植入物感染的发生率，并且帮助防止感染诱导的囊性挛缩的形成。四种上述药剂(即5-FU，甲氨蝶呤，米托蒽醌，多柔比星)及其类似物和衍生物还具有预防纤维变性的额外益处(如本发明所述)。

6)自体组织植入物

一方面，适用于与纤维变性抑制剂一起使用的软组织植入物是自体组织植入物，其包括但不限于脂肪组织，自体脂肪植入物，真皮植入物，真皮或者组织栓塞(plug)，肌肉组织瓣，和细胞提取物植入物。脂肪组织植入物也被称为自体脂肪植入物，脂肪移植，游离脂肪转移，自体脂肪转移/移植，真皮脂肪植入物，脂肪雕刻(liposculpture)，脂肪构建(lipostructure)，体积修补，微量脂注射，和脂肪注射。

在整形和重建手术中，自体组织植入物已经被用于软组织增大数十年了。自体组织植入物可被用于例如，增大软组织部位(例如乳房或者阴茎增大)，最小化面部瘢痕形成(例如，痤疮瘢痕)，在疾病(例如半面萎缩)中改善面部体积，和最小化面部衰老，例如下陷的面颊和面部线条(例如皱纹)。这些可以注射的自体组织植入物是生物相容的，通用的，稳定的，持续时间长而且外观自然。自体组织植入物涉及将组织或者细胞从身体的一个区域(例如，腹部和大腿的多余脂肪细胞)并随后重新将其植入到身体另一个需要重建或者增大的区域这样一个简单步骤。自体组织是柔软的且感觉自然。自体软组织植入物可以由多种结缔组织组成，包括但不限于脂肪或者油脂，真皮组织，成纤维细胞，肌肉组织，或者其它结缔组织以及相关细胞。引入自体组织植入物以矫正多种缺陷，其不是免疫原性的而且容易获得且廉价。

一方面，自体组织植入物可以由脂肪或者油脂组成。脂肪组织的抽取和植入过程涉及从皮下层的抽吸(通常通过抽吸注射器从腹壁抽出)，随后将其注射到覆盖下陷处的皮下组织。自体脂肪通常被用作身体表面下陷的填充剂(例如用于身体缺陷或者整容目的)，或者，其可以被用来保护其它组织(例如手术后用来保护神经根)。脂肪移植还可以用于身体凸出处的保护，这些凸出处需要软组织垫来防止对压力的敏感。当脂肪垫缺乏的时候，上面覆盖的皮肤可以被粘连到骨上，导致不舒服甚至疼痛，其发生在例如当髂骨(也称为跟骨)的脚底区域出现脚后跟刺或者骨突出情况的时候。在此情况下，脂肪移植可以在骨和皮肤之间提供必要的垫。例如，在美国专利5,681,561中描述了自体脂肪移植物，其包括合成代谢激素，氨基酸，维生素，和无机离子以改善一旦植入体内后脂肪细胞的存活率。

另一方面，自体组织植入物可以由典型地来源于背部的带蒂皮瓣(例如背阔肌肌皮瓣)或者来源于腹部的带蒂皮瓣(例如腹部横直肌肌皮瓣或者TRAM皮瓣)组成。带蒂皮瓣也可以来自于臀部，大腿和腹股沟。这些皮瓣从身体分离并随后通过使用显微手术步骤将血管重新连接而进行移植。这些肌肉组织皮瓣最频繁地用于乳房切除后的闭合和重建步骤。其它一些常见的肌肉组织皮瓣的闭合应用包括覆盖头和颈区域的缺陷，特别是由于切除主要头颈癌切除术而产生的缺陷；其它的应用包括覆盖乳房切除畸形以外的胸壁缺陷。基于其腰部穿孔器，背阔肌也可以被用作翻转皮瓣来闭合脊椎的先天性缺陷，例如脊柱裂和脊髓脊膜膨出。例如美国专利号5,765,567描述了使用组织皮瓣形式的自体组织植入物的方法，所述的组织皮瓣具有皮肤的皮肤岛(skin island)，其可以被用于乳房组织重建的轮廓矫正和增大。组织皮瓣可以是游离的皮瓣或者经由天然血管蒂连接的皮瓣。

另一方面，自体组织植入物可以是自体皮肤成纤维细胞的混悬液，其可以被用于提供美容增大。见例如美国专利号5,858,390；5,665,372和5,591,444。这些美国专利描述了用于修正皮肤中的整容和美学缺陷的方法，其通过将自体皮肤成纤维细胞混悬液注射到邻近于缺陷处的真皮和皮下组织来完成。典型的可以由此方法进行矫正的缺陷包括rhytids，妊娠痕，下陷瘢痕，非创伤来源的皮肤凹陷，寻常痤疮形成的瘢痕，和唇发育不全。所注射的成纤维细胞是与受试者组织相容的，而且已经通过在不含蛋白的培养基中的细胞培养体系中传代一段时间而被扩增。

另一方面，自体组织植入物可以是从获自供体皮肤的真皮塞子，使用激光束融化皮肤的表皮层从而将真皮层暴露，而后在面部皮肤凹陷处插入该真皮塞子。见例如美国专利号5,817,090。自体组织植入物可以被用于面部皮肤凹陷的治疗，例如痤疮疤痕凹陷和皱纹。真皮移植也已经被用于其表皮已被擦皮法去除的皮肤凹陷的矫正。

与其它类型合成植入物一样(如上所述)，自体组织植入物也具有迁移、突出，被感染，或者引起疼痛和使囊性挛缩变形的趋势。将纤维变性抑制剂结合入或者到自体组织植入物可以最小化或者防止响应于自体组织植入物的纤维性挛缩，所述的自体组织植入物因整容或者重建目的而被置于体内。

自体组织植入物如上述的这些可能受益于治疗剂的释放，所述治疗剂能够在植入物-组织的界面减少瘢痕形成从而最小化纤维性挛缩的发生。一方面，植入物包含，或者涂布有抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物。作为选择，或者在此之外，包含有抗瘢痕形成剂的组合物可以被注射或者渗透入植入物将要被植入的空间。

尽管以上描述了许多软组织植入物，但是它们均具有类似的设计特征并在植入后均引起类似的不必要的组织反应。对于本领域的技术人员来说，以上并没有特殊引用的商购软组织植入物和下一代的和/或随后研发的商购软组织植入物产品，是显而易见可以预料并应用于本发明的。整容植入物应该被以非常精确的方式进行定位从而确保在体内正确的解剖学位置实现增大。全部或者部分整容植入物可以在手术后迁移，或者，过量的疤痕组织生长会在植入物周围发生，其可能引起这些装置的性能降低。释放用于在植入物-组织界面减少瘢痕的治疗剂的软组织植入物可以被用于增加植入物(尤其是全部植入的，电池供能的装置)的功效和/或活性持续时间。一方面，本发明提供了包含有抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物的软组织植入物。以上已经描述了多种聚合物和非聚合物的用于软组织植入物的传递系统。这些组合物可以进一步包含一种或者多种纤维变性抑制剂，从而抑制或者降低颗粒化或者纤维组织的过度生长。

7)纤维变性抑制剂与软组织植入物结合

本发明描述了多种与纤维变性抑制剂结合的软组织植入物，包括面部植入物，颏和下颌骨植入物，鼻植入物，唇植入物，胸植入物，自体组织植入物和乳房植入物。尽管有许多形状和大小，但是软组织植入物的大多数由相同的材料制成并且具有类似的设计特征。具体的，许多软组织植入物都具有这样的特点：充填着盐水、硅氧烷或者其它凝胶材料的外部囊。

通常，将纤维变性抑制剂组合物结合到或者入这些软组织植入物的方法包括：a.用纤维变性抑制组合物直接附着、或涂布软组织植入物的表面(例如通过喷涂方法或者浸渍方法，用或者不用载体均可)；b.直接将纤维变性抑制组合物结合到组成软组织植入物外部囊的聚合物中(例如，通过喷涂方法或者浸渍方法，用或者不用载体均可)；c.通过将物质如水凝胶涂布软组织植入物，所述水凝胶随后吸收纤维变性抑制组合物；d.通过将软组织植入物插入含有或者涂布有纤维变性抑制组合物的套或网眼中；e.用纤维变性抑制组合物构建软组织植入物本身(或植入物的一部分)；或者，f.将纤维变性抑制剂直接共价结合到软组织植入物的表面，或者结合被涂布或者连接到植入物表面的接头(小分子或者聚合物)。涂布过程可以以下列方式操作：a.涂布软组织植入物的一部分，或者b.用纤维变性抑制剂或者组合物涂布整个植入物。

在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂或者组合物结合到植入物的中央核心。如上所述，最常见的乳房植入物设计涉及外部囊(多种形状和大小)，其填充有水性或者胶状材料。多数商购装置使用盐水或者硅氧烷作为“填充”材料。但是，许多已被描述用于此目的的材料包括但不限于聚硅氧烷，聚乙二醇，植物油，甘油三酸酯，单丝纱(例如聚烯烃，聚丙烯)，角蛋白水凝胶和硫酸软骨素。可以将纤维变性抑制剂或者组合物结合到填充材料中并随后使其扩散过或者主动运输过囊材料到达周围组织并预防囊性挛缩。将纤维变性抑制剂或者组合物整合到软组织植入物中央核心材料的方法包括但不限于：a.以适当的浓度和剂量将水溶性纤维变性抑制剂溶解到水性核材料(例如盐水)中；b.以适当的浓度和剂量，使用增溶剂或者载体(例如胶束，脂质体，EDTA，表面活性剂等等)将不溶性纤维变性抑制剂结合到水性核材料中；c.以适当的浓度和剂量，将不溶于水的纤维变性抑制剂溶于有机溶剂核材料(例如植物油，聚丙烯等等)中；d.将纤维变性抑制剂结合到被包含在乳房植入物核中的线(PTFE，聚烯烃线，聚丙烯线等)中；d.以适当的浓度和剂量，将纤维变性抑制剂或者组合物结合到或者装载到中心胶体材料(例如硅氧烷凝胶，角蛋白水凝胶，硫酸软骨素，水凝胶等等)中；e.将纤维变性抑制剂或者组合物配制到下列物质中：溶液，微球体，凝胶，糊剂，膜，和/或固体颗粒，随后将其结合到或者分散于软组织植入物填充材料；f.用水性填充材料形成不溶的纤维变性抑制剂的混悬液；g.形成水性可溶的纤维变性抑制剂及不溶性(有机溶剂)填充材料的混悬液；和/或h.上述各项的组合。依据本发明，这些方法中的每一种都阐明了用于将乳房植入物与纤维变性抑制(在此也称为抗瘢痕形成)剂相结合的途径。使用这些或者其它的技术，可以制备具有涂层的植入物，其中涂层是例如均匀的、不均匀的、连续的、不连续的、或者有图案的(patterned)。涂层可以与植入物直接接触，或者，当存在一些物质如聚合物层的时候，可以与植入物间接接触，所述的聚合物层介于含有纤维变性抑制剂的涂层和植入物之间。适于结合到乳房植入物的核心中的缓释制剂在本文中描述。

对于多孔的植入物，可以将纤维变性抑制剂结合到生物可降解的聚合物(例如：PLGA，PLA，PCL，POLYACTIVE，酪氨酸基的聚碳酸酯)中，其随后被作为溶液(喷雾或者浸渍)或者以熔融状态应用于多孔植入物。

在另一方面，抗瘢痕形成剂可以位于软组织植入物的孔或者空隙内。例如，软组织植入物可以被构建以具有腔(例如divets或者空穴)，沟槽，内腔，孔，通道等等，其在植入物体内形成空隙或者孔。这些空隙可以由纤维变性抑制剂或者含有纤维变性抑制剂的组合物填充(部分或者全部)。

一方面，软组织植入物可以包括它们的结构内的许多贮器，每个贮器配置成容纳和保护治疗性药物。贮器可以从装置表面的divets或者装置体中的微孔或通道形成。一方面，从装置结构中的空隙形成贮器。贮器可以容纳单一类型的药物或者一种以上类型的药物。可以用装载到贮器中的载体(例如，聚合或非聚合的材料)配制药物。经填充的贮器可以作为药物传递库，其可以根据药物从载体的释放动力学在一段时期内释放药物。在某些实施方案中，可以用许多层装载贮器。每层可以包括具有特定量(剂量)的药物的不同药物，每层可以具有不同的组合物以进一步适合从基质释放的药物的量和类型。多层载体可以还包括防止药物释放的屏障层。屏障层可以用于例如，控制药物从孔隙流出的方向。

除了用包含纤维变性抑制剂的组合物涂布或者填充软组织植入物以外，或作为选择，还可以通过局部或者系统的药物传递技术来给予所述的活性药剂。多种药物传递技术可以用于治疗剂的全身、区域和局部传递。这些技术的一些可以适于实现在软组织植入物附近纤维变性抑制剂的优先升高的水平，包括：(a)使用药物传递导管将纤维变性抑制剂局部、区域或全身传递到植入物周围的组织。通常，药物传递导管通过循环推进或者在放射学指导下直接插入到组织直到它们达到所希望的解剖学位置。纤维变性抑制剂然后可以以高局部浓度从导管腔释放以便向植入物周围的组织传递治疗剂量的药物；(b)药物定位技术，如磁、超声或者MRI指导的药物传递；(c)纤维变性抑制性药物或制剂的化学修饰，其设计成增加活性剂向受损组织的吸收(例如，针对受伤或愈合的组织成分的抗体，所述成分为例如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、细胞外基质成分、新血管组织)；(d)纤维变性抑制性药物或者制剂的化学修饰，其设计成将药物局部化到出血或受破坏的脉管系统的区域；和/或(e)例如，在内镜观察下，纤维变性抑制剂的直接注射。

除了上述的给予纤维变性抑制剂的方法以外，或作为选择，包含有抗瘢痕形成剂的组合物也可以被渗透入软组织植入物将被植入的空间(手术产生的袋)。这可以通过将纤维变性抑制剂直接(在开放操作中)或者经由内诊镜施用于以下位置来实现，借助或者不借助聚合物、非聚合物、或者第二载体均可：a.在植入过程中，施用到软组织植入物表面(例如作为注射剂、糊剂、凝胶或者网眼)；b.在将软组织植入物植入过程中，或者过程前，立即施用到植入袋的组织表面(例如作为注射剂、糊剂、原位形成的凝胶或者网眼)；c.在软组织植入物植入后，立刻施用到软组织植入物周围组织和/或植入物的表面(例如作为注射剂、糊剂、原位形成的凝胶或者网眼)；d.通过将抗纤维变性剂局部施用入软组织植入物即将被放入的解剖学空间(特别适用于此实施方案的方式是使用聚合物载体，其释放纤维变性抑制剂的时间可以从几个小时到几周—流体，混悬剂，乳剂，微乳剂，微球体，糊剂，凝胶，微颗粒，喷雾剂，气溶胶，固体植入物和其它释放所述药剂并且可以被传递到植入物将被插入区域的药剂)；e.作为溶液，作为infusate，或者持续释放制剂经由经皮注射到植入物周围组织；和/或f.通过任何上述方法的组合。

应当注意到，某些聚合物载体，其本身可以帮助防止软组织植入物周围纤维组织的形成。这些载体(将在下面进行描述)，单独的或者与纤维变性抑制组合物相结合，特别有效用于本实施方案的实施。下面的聚合物载体可以渗透入(如前所述)植入物-组织界面的附近，其包括：a.可喷雾的含胶原的制剂例如COSTASIS或CT3(Angiotech Pharmaceuticals，Inc.，加拿大)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入位点(或者软组织植入物表面)；b.可喷雾的含PEG制剂如COSEAL和ADHIBIT(Angiotech Pharmaceuticals，Inc.)，FocalSeal(GenzymeCorporation，Cambridge，MA)，SPRAYGEL或者DURASEAL(都来自Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于乳房植入部位(或者软组织植入物表面)；c.含有纤维蛋白原的制剂例如FLOSEAL或者TISSEAL(都来自Baxter HealthcareCorporation，Fremont，CA)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于植入部位(或者软组织植入物表面)；d.含有透明质酸的药剂例如RESTYLANE或者PERLANE(都来自Q-Med AB，瑞典)，HYLAFORM(Inamed Corporation，Santa Barbara，CA)，PERLANE，SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)，SEPRAFILM或者，SEPRACOAT(都来自GenzymeCorporation)，将其装载纤维变性抑制剂，施用于植入部位(或者软组织植入物表面)；e.用于手术植入的聚合物凝胶例如REPEL(Life MedicalSciences，Inc.，Princeton，NJ)或者FLOWGEL(Baxter HealthcareCorporation)，装载纤维变性抑制剂，施用于植入部位(或者软组织植入物表面)；f.矫形“胶接剂”，其用于将假体和组织保持在适当位置，其装载应用于植入部位(或软组织植入物表面)的纤维变性-抑制剂，例如OSTEOBOND(Zimmer，Inc.，Warsaw，IN)，来自Wright MedicalTechnology，Inc.(Arlington，TN)SIMPLEX P(Stryker Corporation，Kalamazoo，MI)，PALACOS(Smith & Nephew Corporation，UnitedKingdom)，和ENDURANCE(Johnson & Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)的低粘度胶接剂(LVC)；g.含有氰基丙烯酸酯的手术粘合剂例如DERMABOND(Johnson & Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)，INDERMIL(U.S.Surgical Company，Norwalk，CT)，GLUSTITCH(Blacklock MedicalProducts Inc.，Canada)，TISSUMEND(Veterinary Products Laboratories，Phoenix，AZ)，VETBOND(3M Company，St.Paul，MN)，HISTOACRYLBLUE(Davis & Geck，St.Louis，MO)和ORABASE SOOTHE-N-SEALLIQUID PROTECTANT(Colgate-Palmolive Company，New York，NY)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于植入部位(或者软组织植入物表面)；h.其它装载了纤维变性抑制剂的生物相容的组织填充剂，例如由BioCure，Inc.(Norcross，GA)，3M Company and Neomend，Inc.(Sunnyvale，CA)制造的那些，，将其施用于植入部位(或者软组织植入物表面)；和/或，i.多糖凝胶例如ADCON系列凝胶(可商购自Gliatech，Inc.，Cleveland，OH)，将其或以单独形式或装载纤维变性抑制剂，施用于植入部位(或者软组织植入物表面)；和/或，j.膜，海绵或者网眼如INTERCEED(Gynecare Worldwide，Ethicon，Inc.，Somerville分部，NJ)，VICRYL网眼(Ethicon，Inc.)，和GelFoam(Pfizer，Inc.，New York，NY)，装载纤维变性抑制剂，施用于植入部位(或者软组织植入物表面)。几种上述的组合物还具有这样的优点，其作为临时(或者永久)的屏障(特别是包含PEG，透明质酸，和多糖凝胶的制剂)可以帮助防止软组织植入物附近纤维组织的形成。上述药剂中的几种(例如含有PEG，胶原，或者纤维蛋白原如CoSeal，CT3，Adhibit，CoStasis，Focalseal，Spraygel，Duraseal，Tisseal和Floseal的制剂)还具有作为止血剂和血管密封剂的用处，因而可能在纤维性包覆形成中对止血不足起到作用，因此对本发明的实施有益。

可以用来帮助防止软组织植入物附近纤维组织形成的优选聚合物基质，以单独形式或结合纤维变性抑制剂/组合物，由作为反应试剂的反应物形成，所述反应物包含如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂巯基PEG，其包括在巯基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。另一种优选组合物包含作为反应试剂的如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。这些反应物的化学结构在例如，美国专利号5,874,500中显示。任选地，向含有聚(乙二醇)的反应物加入胶原或胶原衍生物(例如，甲基化胶原)以形成优选的交联基质，其可以作为用于治疗剂或者独立的组合物的聚合物载体以帮助防止在软组织植入物周围形成纤维组织。

如本领域技术人员将显而易见的，下述可能的任意抗瘢痕形成剂可以单独或者联合应用于本实施方案的实施。由于软组织植入物以多种构造和大小制造，所以施用的确切的剂量将随着装置大小、表面积和设计而变。然而，某些原理可以应用于本领域。可以作为每单位面积(被涂布的装置的部分)的剂量的函数计算药物剂量，可以测量施用的总药物剂量并且可以确定活性药物的适宜的表面浓度。不管药物应用于植入物的方法(即，作为涂层或者渗透到周围组织)，单独或者联合使用的纤维变性-抑制剂可以在下面的给药指导下施用：

药物和剂量：下面优选的纤维变性抑制剂的药物和剂量适用于所有上述的软组织植入物，包括面部植入物、颏和下颌骨植入物，鼻植入物，唇植入物，胸植入物，自体组织植入物和乳房植入物。在本发明的实施中可以用作纤维变性抑制剂的治疗剂包括但不限于：抗微管剂，包括紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他塞)，其它微管稳定剂和抗微管剂、麦考酚酸、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、ABT-578，和长春花属生物碱(例如，长春碱和硫酸长春新碱)及其类似物和衍生物。药物可以以单次全身剂量(例如，用于经口和静脉内施用的剂量)的数倍到单次全身剂量的几分之一(例如，通常应用于单次系统剂量应用的浓度的50％，10％，5％，或甚至小于1％)的浓度使用。在某些实施方案中，药物在1-90天内以有效浓度释放。包括紫杉烷类，如紫杉醇及其类似物和衍生物(例如，多西他塞)的抗微管剂，和长春花属生物碱，包括长春碱和硫酸长春新碱及其类似物和衍生物应该以下面的参数使用：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选总剂量1μg到3mg。装置的每单位面积剂量为0.05μg/mm²-10μg/mm²；优选剂量/单位面积为0.20μg/mm²-5μg/mm²。在装置表面保持10^-9-10^-4M最小浓度的药物。包括西罗莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)、依维莫司、他克莫司、吡美莫司、ABT-578的免疫调节剂应该以下面的参数使用：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-10μg/mm²。在装置表面保持10^-8-10^-4M的最小浓度。肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)及其类似物和衍生物应当根据下列参数使用：总剂量不超过2000mg(范围10.0μg到2000mg)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为：每mm²1.0μg-1000μg；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。在装置表面上保持最小浓度10^-8-10^-3M的麦考酚酸。

D.与软组织植入物一起使用的治疗剂

如前所述，许多治疗剂潜在地适用于防止纤维组织在软组织植入物周围的累积。这些治疗剂可以单独使用，也可以结合使用，来防止瘢痕组织形成于植入物-组织界面的附近以改善这些植入物的临床性能和寿命。合适的纤维变性抑制剂可以基于体内(动物)和体外模型容易地鉴别出来，例如实施例19-32中提供的那些。可以抑制纤维变性的药剂也可以通过体内模型来鉴别，其包括对在大鼠气囊颈动脉模型中内膜增生发展的抑制(实施例24和32)。在实施例23和31中列出的测定也可以用于确定一种药剂是否能够在成纤维细胞和/或平滑肌细胞中抑制细胞增殖。在本发明的一方面，药剂对于抑制细胞增殖具有约10^-6至约10^-10M的IC₅₀。实施例27中阐述的测定可以用于确定药剂是否可以抑制成纤维细胞和/或平滑肌细胞的迁移。在本发明的一个方面，药剂对于抑制细胞迁移具有约10^-6至约10^-9M的IC₅₀。本发明阐述的测定可以用于测定药剂是否能够抑制炎性过程，包括巨噬细胞中一氧化氮产生(实施例19)，和/或巨噬细胞的TNF-α生产(实施例20)，和/或巨噬细胞的IL-1β产生(实施例28)，和/或巨噬细胞的IL-8生产(实施例29)，和/或巨噬细胞对MCP-1的抑制(实施例30)。在本发明的一个方面，药剂对于这些炎性过程中的任何一个的抑制具有约10^-6至约10^-10M的IC₅₀。在实施例25中阐述的测定可以用于确定药剂是否能够抑制MMP生产。在本发明的一个方面，对于MMP生产的抑制，药剂具有约10^-4至约10^-8M的IC₅₀。实施例26中阐述的测定(也称为CAM测定)可以用于确定药剂是否能够抑制血管生成。在本发明的一个方面，对于血管生成的抑制，药剂具有约10^-6至约10^-10M的IC₅₀。减少外科手术粘连形成的药剂可以通过体内模型鉴定，包括兔外科手术粘连模型(实施例22)和大鼠盲肠侧壁模型(实施例21)。

这些药学活性剂(本发明描述的)可以以合适的剂量(本文所述)单独或者经由载体(本发明描述的制剂)传递到组织中，以治疗以前描述(本发明描述的)的临床问题。已经被鉴定认为在本发明中有效的许多治疗性化合物包括：

1)血管生成抑制剂

在一个实施方案中，药学活性化合物是血管生成抑制剂(例如，2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-氢硫酸酯)，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-2-苯并[c]呋喃酮戊二酰亚胺)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氢溴酸卤夫酮，马来酸氢阿替莫德(2-氮杂螺(4.5)癸烷-2-丙胺，N，N-二乙基-8，8-二丙基，马来氢酸盐)，ATN-224，CHIR-258，考布他汀A-4(苯酚，2-甲氧基-5-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)-，(Z)-)，GCS-100LE，或它的类似物或衍生物)。

2)5-脂肪氧合酶抑制剂和拮抗剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是5-脂肪氧合酶抑制剂或拮抗剂(例如，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-)，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-)，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯基-)，CMI-568(脲，N-丁基-N-羟基-N’-(4-(3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氢-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-)，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羟基(1，1’-联苯基)-4-基)氧)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，盐酸盐)，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-)，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并(2，3-c)呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，多西苯醌(2，5-环己二烯-1，4-二酮，2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-)，齐留通(脲，N-(1-苯并(b)噻吩-2-基乙基)-N-羟基-)，或它的类似物或衍生物。

3)趋化因子受体拮抗剂CCR(1，3，和5)

在另一个实施方案中，药学活性化合物是抑制CCR的一种或多种亚型(1，3，和5)的趋化因子受体拮抗剂(例如，ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-)，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-苏氨酰-1-苏氨酰-1-丝氨酰-1-谷氨酰胺酰-1-缬氨酰-1-精氨酰-1-脯氨酰-)，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-氯化铵)，TAK-220，KRH-1120)，GSK766994，SSR-150106，或它的类似物或衍生物)。其它的趋化因子受体拮抗剂的实例包括a-免疫因子(Immunokine)-NNS03，BX-471，CCX-282，Sch-350634；Sch-351125；Sch-417690；SCH-C，及其类似物和衍生物。

4)细胞周期抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期抑制剂。这些试剂的代表实例包括紫杉烷类(例如，紫杉醇(在下面更详细的讨论)和多西他塞)(Schiff等人，Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchid，CancerResearch 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)：351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy andBiotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996，第554页)，具有高压氧的全氟化合物，transfusion，红细胞生成素，BW12C，烟酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，单取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine additionproducts and method of making same.美国专利号4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazole radiosensitizersfor Hypoxic tumor cells and compositions thereof.美国专利号4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med.40(2)：153-61，1981)，SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)：695-703，1981)，2H-异吲哚二酮(J.A.Myers，2H-lsoindolediones，their synthesis and use as radiosensitizers.专利号No.4,494,547，1985年1月22日)，手性(((2-溴乙基)-氨基)甲基)-硝基-1H-咪唑-1-乙醇(V.G.Beylin等人，Process for preparing chiral(((2-bromoethyl)-amino)methyl)-nitro-1H-imidazole-1-ethanol and relatedcompounds.美国专利号5,543,527，1996年8月6日；美国专利号4,797,397；1989年1月10日；美国专利号5,342,959，1994年8月30日)，硝基苯胺衍生物(W.A.Denny，等。Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumoragents.美国专利号5,571,845，1996年11月5日)，DNA-affinic低氧选择性细胞毒素(M.V.Papadopoulou-Rosenzweig.DNA-affinic hypoxia selectivecytotoxins.美国专利号5,602,142，1997年2月11日)，卤化的DNA配体(R.F.Martin.Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy.美国专利号5,641,764，1997年6月24日)，1，2，4苯并三嗪氧化物(W.W.Lee等1，2，4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents.美国专利号5,616,584，1997年4月1日；美国专利号5,624,925，1997年4月29日；Process for Preparing 1，2，4 Benzotriazine oxides.美国专利号5,175,287，1992年12月29日)，氧化氮(J.B.Mitchell等人，Use of Nitric oxide releasingcompounds as hypoxic cell radiation sensitizers.美国专利号5,650,442，1997年7月22日)，2-硝咪唑衍生物(M.J.Sut等2-Nitroimidazole derivativesuseful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells.美国专利号4,797,397，1989年1月10日；T.Suzuki.2-Nitroimidazole derivative，production thereof，andradiosensitizer containing the same as active ingredient.美国专利号5,270,330，1993年12月14日；T.Suzuki等2-Nitroimidazole derivative，productionthereof，and radiosensitizer containing the same as active ingredient.美国专利号5,270,330，1993年12月14日；T.Suzuki.2-Nitroimidazole derivative，production thereof and radiosensitizer containing the same as activeingredient；专利号EP 0 513 351 B1，1991年1月24日)，含氟硝基吡咯衍生物(T.Kagiya.Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizercomprising the same.美国专利号4,927,941，1990年5月22日)，铜(M.J.Abrams.Copper Radiosensitizers.美国专利号5,100,885，1992年5月31日)，联合方式的癌症疗法(D.H.Picker等，Combination modality cancer therapy.美国专利号4,681,091，1987年7月21日)。5-CldC或(d)H₄U或5-卤代-2’-卤代-2’-脱氧-胞苷或-尿苷衍生物(S.B.Greer.Method and Materials forsensitizing neoplastic tissue to radiation.美国专利号4,894,364 1990年1月16日)，铂络合物(K.A.Skov.Platinum Complexes with one radiosensitizingligand.美国专利号4,921,963.1990年5月1日；K.A.Skov.PlatinumComplexes with one radiosensitizing ligand.专利号EP 0 287 317 A3)，含氟的硝基吡咯(T.Kagiya，Fluorine-containing nitroazole derivatives andradiosensitizer comprising the same.美国专利号4,927,941.1990年5月22日)，苯甲酰胺(W.W.Lee.Substituted Benzamide Radiosensitizers.美国专利号5,032,617，1991年7月16日)，自生素(L.G.Egyud.Autobiotics and theiruse in eliminating nonself cells in vivo.美国专利号5,147,652.1992年9月15日)，苯甲酰胺和烟酰胺(W.W.Lee等Benzamide and NictoinamideRadiosensitizers.美国专利号5,215,738，1993年6月1日)，吖啶-嵌入剂(M.Papadopoulou-Rosenzweig.Acridine Intercalator based hypoxia selectivecytotoxins.美国专利号5,294,715，1994年3月15日)，含氟硝咪唑(T.Kagiya等Fluorine containing nitroimidazole compounds.美国专利号5,304,654，1994年4月19日)，羟基化的texaphyrins(J.L.Sessler等人Hydroxylated texaphrins.美国专利号5,457,183，1995年10月10日)，羟基化化合物的衍生物(T.Suzuki等Heterocyclic compound derivative，productionthereof and radiosensitizer and antiviral agent containing said derivative asactive ingredient.公开号011106775 A(日本)，1987年10月22日；T.Suzuki等Heterocyclic compound derivative，production thereof and radiosensitizer，antiviral agent and anti cancer agent containing said derivative as activeingredient.公开号01139596A(日本)，1987年11月25日；S.Sakaguchi等Heterocyclic compound derivative，its production and radiosensitizercontaining said derivative as active ingredient；公开号63170375 A(日本)，1987年1月7日)，含氟3-硝基-1，2，4-三唑(T.Kagitani等Novelfluorine-containing 3-nitro-1，2，4-triazole and radiosensitizer containing samecompound.公开号02076861 A(日本)，1988年3月31日)，5-硫代四唑衍生物或它的盐(E.Kano等Radiosensitizer for Hypoxic cell.公开号61010511A(日本)，1984年6月26日)，硝基噻唑(T.Kagitani等Radiation-sensitizingagent.公开号61167616 A(日本)1985年1月22日)，咪唑衍生物(S.Inayma等Imidazole derivative.公开号6203767 A(日本)1985年8月1日；公开号62030768 A(日本)1985年8月1日；公开号62030777 A(日本)1985年8月1日)，4-硝基-1，2，3-三唑(T.Kagitani等Radiosensitizer.公开号62039525 A(日本)，1985年8月15日)，3-硝基-1，2，4-三唑(T.Kagitani等Radiosensitizer.公开号62138427 A(日本)，1985年12月12日)，制癌作用调节剂(H.Amagase.Carcinostatic action regulator.公开号63099017 A(日本)，1986年11月21日)，4，5-二硝咪唑衍生物(S.Inayama.4，5-Dinitroimidazole derivative.公开号63310873 A(日本)1987年6月9日)，硝基三唑化合物(T.Kagitanil.Nitrotriazole Compound.公开号07149737 A(日本)1993年6月22日)，顺铂，doxorubin，米索硝唑，丝裂霉素，tiripazamine，亚硝基脲，巯嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，博来霉素，长春新碱，卡铂，表柔比星，多柔比星，环磷酰胺，长春地辛，依托泊苷(I.F.Tannock.Review Article：Treatment of Cancer with Radiation and Drugs.Journal of Clinical Oncology 14(12)：3156-3174，1996)，喜树碱(Ewend M.G.等Local delivery of chemotherapy and concurrent external beam radiotherapyprolongs survival in metastatic brain tumor models.Cancer Research56(22)：5217-5223，1996)和紫杉醇(Tishler R.B.等Taxol：a novel radiationsensitizer.International Journal of Radiation Oncology and Biological Physics22(3)：613-617，1992)。

许多上述细胞周期抑制剂还有广泛多种的类似物和衍生物，其包括，但不限于顺铂，环磷酰胺，米索硝唑，tiripazamine，亚硝基脲，巯嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，长春地辛和依托泊苷。类似物和衍生物包括(CPA)₂Pt(DOPLYM)和(DACH)Pt(DOLYM)顺铂(Choi等，Arch.Pharmacal Res.22(2)：151-156，1999)，顺式-(PtCl₂(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4(三唑并(1，5-a)嘧啶)₂)(Navarro等，J.Med.Chem.41(3)：332-338，1998)，(Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl₂)(CBDCA))·_1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等，Inorg.Chem.36(25)：5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羟基铂(Tokunaga等，Pharm.Sci3(7)：353-356，1997)，Pt(II)...Pt(II)(Pt₂(NHCHN(C(CH₂)(CH₃)))₄)(Navarro等，Inorg.Chem.35(26)：7829-7835，1996)，254-S顺铂类似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)：244-247，1996)，携带顺铂类似物的邻位-苯二胺配体(Koeckerbauer & Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)：281-298，1996)，反式，顺式-Pt(OAc)₂I₂(en))(Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)：2499-2507，1996)，携带顺铂类似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配体(具有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)：75，1996)，顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)：291-301，1996)，顺式-Pt(NH₃)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)})的5’取向同分异构体(Dunham&Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)：10702-12，1995)，携带鳌合联胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，J.Pharm.Sci.84(7)：819-23，1995)，携带1，2-二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(Otto等，J.CancerRes.Clin.Oncol.121(1)：31-8，1995)，(乙二胺)铂(II)复合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4：579-85，1995)，CI-973顺铂类似物(Yang等，Int.J.Oncol.5(3)：597-602，1994)，顺式-二氨二氯铂(II)和它的类似物顺式-1，1-环丁烷dicarbosylato(2R)-2-甲基-1，4-丁二氨铂(II)和顺式-二氨(glycolato)铂(Claycamp&Zimbrick，J.Inorg.Biochem.26(4)：257-67，1986；Fan等，Cancer Res.48(11)：3135-9，1988；Heiger-Bernays等，Biochemistry29(36)：8461-6，1990；Kikkawa等，J.Exp.Clin.CancerRes.12(4)：233-40，1993；Murray等，Biochemistry 31(47)：11812-17，1992；Takahashi等，CancerChemother.Pharmacol.33(1)：31-5，1993)，顺式-胺-环已胺-二氯铂(II)(Yoshida等，Biochem.Pharmacol.48(4)：793-9，1994)，偕-双磷酸盐顺铂类似物(FR2683529)，(中-1，2-二(2，6-二氯-4-羟基苯基(plenyl))乙二胺)二氯铂(II)(Bednarski等，J.Med.Chem.35(23)：4479-85，1992)，包含束缚的丹酰基团的顺铂类似物(Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.114(21)：8292-3，1992)，铂(II)多胺(Siegmann等，Inorg.Met.-Containing Polym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)，顺式-(3H)二氯(乙二胺)铂(II)(Eastman，Anal.Biochem.197(2)：311-15，1991)，反式-二胺二氯铂(II)和顺式-Pt(NH₃)₂(N₃-胞嘧啶)Cl)(Bellon & Lippard，Biophys.Chem.35(2-3)：179-88，1990)，3H-顺式-1，2-二氨基环已烷二氯铂(II)和3H-顺式-1，2-二氨基环己烷-丙二酸根合铂(II)(Oswald等，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.64(1)：41-58，1989)，二氨基羧酸根合铂(EPA 296321)，携带反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配体的铂类似物(Wyrick & Chaney，J.Labelled Compd.Radiopharm.25(4)：349-57，1988)，氨基烷基氨基蒽醌-衍生的顺铂类似物(Kitov等，Eur.J.Med.Chem.23(4)：381-3，1988)，螺铂，卡铂，异丙铂和JM40铂类似物(Schroyen等，Eur.J.CancerClin.Oncol.24(8)：1309-12，1988)，包含双齿叔二胺的顺铂衍生物(Orbell等，Inorg.Chim.Acta152(2)：125-34，1988)，铂(II)，铂(IV)(Liu & Wang，Shandong Yike Daxue Xuebao 24(1)：35-41，1986)，顺式-二氨(1，1-环丁烷二羧酸根合)铂(II)(卡铂，JM8)和乙二氨-丙二酸根合铂(II)(JM40)(Begg等，Radiother Oncol.9(2)：157-65，1987)，JM8和JM9顺铂类似物(Harstrick等，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)，(NPr4)2((PtCL4).顺式-(PtCl₂-(NH₂Me)₂))(Brammer等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6：443-5，1987)，脂肪族的三羧酸铂复合物(EPA 185225)，顺式-二氯(氨基酸)(叔-丁基胺)铂(II)复合物(Pasini & Bersanetti，Inorg.Chim.Acta 107(4)：259-67，1985)；4-氢过氧环磷酰胺(Ballard等，Cancer Chemother.Pharmacol.26(6)：397-402，1990)，无环尿苷环磷酰胺衍生物(Zakerinia等，Helv.Chim.Acta 73(4)：912-15，1990)，1，3，2-二氧杂-和-oxazaphosphorinane环磷酰胺类似物(Yang等，Tetrahedron 44(20)：6305-14，1988)，C5-取代的环磷酰胺类似物(Spada，University of Rhode Island Dissertation，1987)，四氢嗪环磷酰胺类似物(Valente，University of Rochester Dissertation，1988)，二苯酮环磷酰胺类似物(Hales等，Teratology 39(1)：31-7，1989)，二苯酮磷酰胺环磷酰胺类似物(Ludeman等，J.Med.Chem.29(5)：716-27，1986)，ASTA Z-7557环磷酰胺类似物(Evans等，Int.J.Cancer 34(6)：883-90，1984)，3-(1-氧-2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)环磷酰胺(Tsui等，J.Med.Chem.25(9)：1106-10，1982)，2-氧代二(2-β-氯乙基氨基)-4-，6-二甲基-1，3，2-oxazaphosphorinane环磷酰胺(Carpenter等，Phosphorus Sulfur 12(3)：287-93，1982)，5-氟-和5-氯环磷酰胺(Foster等，J.Med.Chem.24(12)：1399-403，1981)，顺式-和反式-4-苯基环磷酰胺(Boyd等，J.Med.Chem.23(4)：372-5，1980)，5-溴环磷酰胺，3，5-二氢环磷酰胺(Ludeman等，J.Med.Chem.22(2)：151-8，1979)，4-乙氧基羰基环磷酰胺类似物(Foster，J.Pharm.Sci.67(5)：709-10，1978)，芳基氨基四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorine 2-氧化物环磷酰胺类似物(Hamacher，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)310(5)：J，428-34，1977)，NSC-26271环磷酰胺类似物(Montgomery & Struck，Cancer Treat.Rep.60(4)：J381-93，1976)，苯并成环的环磷酰胺类似物(Ludeman & Zon，J.Med.Chem.18(12)：J1251-3，1975)，6-三氟甲基环磷酰胺(Farmer & Cox，J.Med.Chem.18(11)：J1106-10，1975)，4-甲基环磷酰胺和6-甲基环磷酰胺类似物(Cox等，Biochem.Pharmacol.24(5)：J599-606，1975)；FCE 23762多柔比星衍生物(Quaglia等，J.Liq.Chromatogr.17(18)：3911-3923，1994)，安那霉素(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)，ruboxyl(Rapoport等，J.Controlled Release58(2)：153-162，1999)，蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Pratesi等，Clin.CancerRes.4(11)：2833-2839，1998)，N-(三氟乙酰基)多柔比星和4’-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)：1109-1116，1998)，2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等，Proc Nat’l Acad.Sci.U.S.A.95(4)：1794-1799，1998)，二糖多柔比星类似物(Arcamone等，J.Nat’l Cancer Inst89(16)：1217-1223，1997)，4-脱甲氧基-7-O-(2，6-双脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)：11-16，1997)，2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等，Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.94(2)：652-656，1997)，吗啉基多柔比星类似物(Duran等，Cancer Chemother.Pharmacol.38(3)：210-216，1996)，烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)：1413-16，1995)，头孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)：1380-5，1995)，hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Cancer(1)：85-94，1994)，甲氧基吗啉代多柔比星衍生物(Kuhl等，CancerChemother.Pharmacol.33(1)：10-16，1993)，(6-顺丁烯二酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等，Bioconjugate Chem.4(6)：521-7，1993)，N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif & Farquhar，J.Med.Chem.35(17)：3208-14，1992)，FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Cancer 65(5)：703-7，1992)，N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)：83-90，1991)，聚脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，Biochim.Biophys.Acta 1129(3)：294-302，1991)，吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，米托蒽醌多柔比星类似物(Krapcho等，J.Med.Chem.34(8)：2373-80.1991)，AD198多柔比星类似物(Traganos等，Cancer Res.51(14)：3682-9，1991)，4-脱甲氧基-3’-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等，Drug Des.Delivery 6(2)：123-9，1990)，4’-表多柔比星(Drzewoski等，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)：159-65，1988；Weenen等，Eur.J.CancerClin.Oncol.20(7)：919-26，1984)，烷基化的氰基吗啉代多柔比星衍生物(Scudder等，J.Natl.Cancer Inst.80(16)：1294-8，1988)，deoxydihydroiodooxorubicin(EPA 275966)，阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)：21-7，1988)，4’-脱氧多柔比星(Schoelzel等，Leuk.Res.10(12)：1455-9，1986)，4-脱甲氧基-4’-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int Congr.Chemother.16：285-70-285-77，1983)，3’-脱氨基-3’-羟基多柔比星(Horton等，J.Antibiot 37(8)：853-8，1984)，4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barbieri等，Drugs Exp.Clin.Res.10(2)：85-90，1984)，N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.)，179-81，1983)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)，3’-脱氨基-3’-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)，4’-脱氧多柔比星和4’-邻位-甲基多柔比星(Giuliani等，Int J.Cancer27(1)：5-13，1981)，苷元多柔比星衍生物(Chan & Watson，J.Pharm.Sci.67(12)：1748-52，1978)，SM 5887(Pharma Japan 1468：20，1995)，MX-2(Pharma Japan1420：19，1994)，4’-脱氧-13(S)-二氢-4’-碘代多柔比星(EP 275966)，吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)，多柔比星-14-戊酸(盐)酯，吗啉代多柔比星(5,004,606)，3’-脱氨基-3’-(3″-氰基-4″-吗啉基多柔比星；3’-脱氨基-3’-(3″-氰基-4″-吗啉基)-13-二氢多柔比星；(3’-脱氨基-3’-(3″-氰基-4″-吗啉基)柔红霉素；3’-脱氨基-3’-(3″-氰基-4″-吗啉基)-3-二氢柔红霉素；和3’-脱氨基-3’-(4″-吗啉基-5-亚氨基多柔比星和衍生物(4,585,859)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)；4，5-二甲基米索硝唑(Born等，Biochem.Pharmacol.43(6)：1337-44，1992)，偶氮和氧化偶氮米索硝唑衍生物(Gattavecchia&Tonelli，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.45(5)：469-77，1984)；RB90740(Wardman等，Br.J.Cancer，74 Suppl.(27)：S70-S74，1996)；6-溴和6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪亚硝基脲衍生物(Rai等，Heterocycl.Commun.2(6)：587-592，1996)，二氨基酸亚硝基脲衍生物(Dulude等，Bioorg.Med.Chem.Lett.4(22)：2697-700，1994；Dulude等，Bioorg.Med.Chem.3(2)：151-60，1995)，氨基酸亚硝基脲衍生物(Zheleva等，Pharmazie50(1)：25-6，1995)，3’，4’-二脱甲氧基-3’，4’-二氧-4-脱氧鬼臼毒亚硝基脲衍生物(Miyahara等，Heterocycles 39(1)：361-9，1994)，ACNU(Matsunaga等，Immunopharmacology 23(3)：199-204，1992)，叔膦氧化物亚硝基脲衍生物(Guguva等，Pharmazie 46(8)：603，1991)，磺胺甲嘧啶(sulfamerizine)和磺胺甲基硫代二嗪亚硝基脲衍生物(Chiang等，Zhonghua Yaozue Zazhi43(5)：401-6，1991)，胸苷亚硝基脲类似物(Zhang等，CancerCommun.3(4)：119-26，1991)，1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(August等，CancerRes.51(6)：1586-90，1991)，2，2，6，6-四甲基-1-氧代哌啶鎓亚硝基脲衍生物(U.S.S.R.1261253)，2-和4-脱氧糖亚硝基脲衍生物(4,902,791)，硝酰基亚硝基脲衍生物(U.S.S.R.1336489)，福莫斯汀(Boutin等，Eur.J.CancerClin.Oncol.25(9)：1311-16，1989)，嘧啶(II)亚硝基脲衍生物(Wei等，Chung-hua Yao Hsueh Tsa Chih 41(1)：19-26，1989)，CGP 6809(Schieweck等，Cancer Chemother.Pharmacol.23(6)：341-7，1989)，B-3839(Prajda等，InVivo 2(2)：151-4，1988)，5-卤代胞嘧啶亚硝基脲衍生物(Chiang &Tseng，Tai-wan Yao Hsueh Tsa Chih 38(1)：37-43，1986)，1-(2-氯乙基)-3-异丁基-3-(β-麦芽糖基)-1-亚硝基脲(Fujimoto & Ogawa，J.Pharmacobio-Dyn.10(7)：341-5，1987)，含硫的亚硝基脲(Tang等，Yaoxue Xuebao 21(7)：502-9，1986)，蔗糖，6-((((2-氯乙基)亚硝基氨基-)羰基)氨基)-6-脱氧蔗糖(NS-1C)和6’-((((2-氯乙基)亚硝基氨基)羰基)氨基)-6’-脱氧蔗糖(NS-1D)亚硝基脲衍生物(Tanoh等，Chemotherapy(Tokyo)33(11)：969-77，1985)，CNCC，RFCNU和氯脲菌素(Mena等，Chemotherapy(Basel)32(2)：131-7，1986)，CNUA(Edanami等，Chemotherapy(Tokyo)33(5)：455-61，1985)，1-(2-氯乙基)-3-异丁基-3-(β-麦芽糖基)-1-亚硝基脲(Fujimoto & Ogawa，Jpn.J.CancerRes.(Gann)76(7)：651-6，1985)，类胆碱亚硝基烷基脲(Belyaev等，Izv.Akad.NAUK SSSR，Ser.Khim.3：553-7，1985)，蔗糖亚硝基脲衍生物(JP84219300)，磺胺药亚硝基脲类似物(Chiang等，Proc.Natl.Sci.Counc.，Repub.China，Part A 8(1)：18-22，1984)，DONU(Asanuma等，J.Jpn.Soc.Cancer Ther.17(8)：2035-43，1982)，N，N’-二(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基氨基甲酰基)胱胺(CNCC)(Blazsek等，Toxicol.Appl.Pharmacol.74(2)：250-7，1984)，二甲基亚硝基脲(Krutova等，Izv.Akad.NAUK SSSR，Ser.Biol.3：439-45，1984)，GANU(Sava & Giraldi，Cancer Chemother.Pharmacol.10(3)：167-9，1983)，CCNU(Capelli等，Med.，Biol.，Environ.11(1)：111-16，1983)，5-氨基甲基-2’-脱氧尿苷亚硝基脲类似物(Shiau，Shih Ta HsuehPao(Taipei)27：681-9，1982)，TA-077(Fujimoto & Ogawa，Cancer Chemother.Pharmacol.9(3)：134-9，1982)，龙胆三糖亚硝基脲衍生物(JP 82 80396)，CNCC，RFCNU，RPCNU和氯脲菌素(CZT)(Marzin等，INSERMSymp.，19(亚硝基脲s Cancer Treat.)：165-74，1981)，硫代秋水仙碱亚硝基脲类似物(George，Shih Ta Hsueh Pao(Taipei)25：355-62，1980)，2-氯乙基-亚硝基脲(Zeller & Eisenbrand，Oncology 38(1)：39-42，1981)，ACNU，(1-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基-3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲盐酸)(Shibuya等，Gan ToKagaku Ryoho 7(8)：1393-401，1980)，N-脱乙酰基甲基硫代秋水仙碱亚硝基脲类似物(Lin等，J.Med.Chem.23(12)：1440-2，1980)，吡啶和哌啶亚硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.23(8)：848-51，1980)，甲基-CCNU(Zimber &Perk，Refu.Vet.35(1)：28，1978)，phensuzimide亚硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.23(3)：324-6，1980)，麦角灵亚硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.22(1)：32-5，1979)，吡喃葡萄糖亚硝基脲衍生物(JP 78 95917)，1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲(Farmer等，J.Med.Chem.21(6)：514-20，1978)，4-(3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基)-顺式-环己烷羧酸(Drewinko等，CancerTreat.Rep.61(8)：J1513-18，1977)，RPCNU(ICIG 1163)(Larnicol等，Biomedicine 26(3)：J176-81，1977)，IOB-252(Sorodoc等，Rev.Roum.Med.Virol.28(1)：J55-61，1977)，1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)(Siebert &Eisenbrand，Mutat.Res.42(1)：J45-50，1977)，1-四羟基环戊基-3-亚硝基-3-(2-氯乙基)-脲(4,039,578)，d-1-1-(β-氯乙基)-3-(2-氧代-3-六氢氮杂基)-1-亚硝基脲(3,859,277)和龙胆三糖亚硝基脲衍生物(JP 57080396)；6-S-氨基酰氧基甲基巯嘌呤衍生物(Harada等，Chem.Pharm.Bull.43(10)：793-6，1995)，6-巯基嘌呤(6-MP)(Kashida等，Biol.Pharm.Bull.18(11)：1492-7，1995)，7，8-多亚甲基咪唑-1，3，2-二氮杂phosphorines(Nilov等，Mendeleev Commun.2：67，1995)，硫唑嘌呤(Chifotides等，J.Inorg.Biochem.56(4)：249-64，1994)，甲基-D-葡糖吡喃葡萄糖苷巯基嘌呤衍生物(Da Silva等，Eur.J.Med.Chem.29(2)：149-52，1994)和s-炔基巯基嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)：65-7，1981)；二氢吲哚环和修饰的携带鸟氨酸或谷氨酸的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.45(7)：1146-1150，1997)，携带烷基-取代的苯环C的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.44(12)：2287-2293，1996)，携带苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，J.Med.Chem.40(1)：105-111，1997)，10-脱氮杂氨基喋呤类似物(DeGraw等，J.Med.Chem.40(3)：370-376，1997)，5-脱氮杂氨基喋呤和5，10-二脱氮杂氨基喋呤氨甲蝶呤类似物(Piper等，J.Med.Chem.40(3)：377-384，1997)，携带二氢吲哚部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.44(7)：1332-1337，1996)，亲脂的酰胺氨甲蝶呤衍生物(Pignatello等，WorldMeet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol，563-4，1995)，L-苏-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和包含DL-3，3-二氟谷氨酸的氨甲蝶呤类似物(Hart等，J.Med.Chem.39(1)：56-65，1996)，氨甲蝶呤四氢喹唑啉类似物(Gangjee，等，J.Heterocycl.Chem.32(1)：243-8，1995)，N-(α-氨基酰基)氨甲蝶呤衍生物(Cheung等，Pteridines 3(1-2)：101-2，1992)，生物素氨甲蝶呤衍生物(Fan等，Pteridines 3(1-2)：131-2，1992)，D-谷氨酸或D-erythrou，苏-4-氟谷氨酸氨甲蝶呤类似物(McGuire等，Biochem.Pharmacol.42(12)：2400-3，1991)，β，γ-亚甲基氨甲蝶呤类似物(Rosowsky等，Pteridines 2(3)：133-9，1991)，10-脱氮杂氨基喋呤(10-EDAM)类似物(Braakhuis等，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.，1027-30，1989)，γ-四唑氨甲蝶呤类似物(Kalman等，Chem.Biol Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic AcidDeriv.，1154-7，1989)，N-(L-α-氨基酰基)氨甲蝶呤衍生物(Cheung等，Heterocycles 28(2)：751-8，1989)，氨基蝶呤的间位或邻位同分异构体(Rosowsky等，J.Med.Chem.32(12)：2582，1989)，羟基甲基氨甲蝶呤(DE267495)，γ-氟氨甲蝶呤(McGuire等，Cancer Res.49(16)：4517-25，1989)，多谷氨酰基氨甲蝶呤衍生物(Kumar等，Cancer Res.46(10)：5020-3，1986)，偕-二磷酸氨甲蝶呤类似物(WO 88/06158)，α-和γ-取代的氨甲蝶呤类似物(Tsushima等，Tetrahedron 44(17)：5375-87，1988)，5-甲-5-脱氮杂氨甲蝶呤类似物(4,725,687)，Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-1-鸟氨酸衍生物(Rosowsky等，J.Med.Chem.31(7)：1332-7，1988)，8-脱氮杂氨甲蝶呤类似物(Kuehl等，Cancer Res.48(6)：1481-8，1988)，阿西维辛氨甲蝶呤类似物(Rosowsky等，J.Med.Chem.30(8)：1463-9，1987)，聚合的川铂氨甲蝶呤衍生物(Carraher等，Polym.Sci.Technol.(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)：311-24，1987)，氨甲蝶呤-γ-双肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，Biochim.Biophys.Acta 917(2)：211-18，1987)，氨甲蝶呤聚谷氨酸酯类似物(Rosowsky等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：985-8，1986)，聚-γ-谷氨酰基氨甲蝶呤衍生物(Kisliuk等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines FolidAcid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：989-92，1986)，脱氧尿苷酸氨甲蝶呤衍生物(Webber等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid AcidDeriv.：Chem.，Biol.Clin Aspects：659-62，1986)，碘乙酰基赖氨酸氨甲蝶呤类似物(Delcamp等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：807-9，1986)，含2，ω.-二氨基链烷酸的氨甲蝶呤类似物(McGuire等，Biochem.Pharmacol.35(15)：2607-13，1986)，聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Kamen & Winick，MethodsEnzymol.122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)：339-46，1986)，5-甲基-5-脱氮杂类似物(Piper等，J.Med.Chem.29(6)：1080-7，1986)，喹唑啉氨甲蝶呤类似物(Mastropaolo等，J.Med.Chem.29(1)：155-8，1986)，吡嗪氨甲蝶呤类似物(Lever & Vestal，J.Heterocycl.Chem.22(1)：5-6，1985)，磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤类似物(4,490,529)，γ-叔-丁基氨甲蝶呤酯(Rosowsky等，J.Med.Chem.28(5)：660-7，1985)，氟化氨甲蝶呤类似物(Tsushima等，Heterocycles 23(1)：45-9，1985)，叶酸盐氨甲蝶呤类似物(Trombe，J.Bacteriol.160(3)：849-53，1984)，膦酰基谷氨酸类似物(Sturtz &Guillamot，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.19(3)：267-73，1984)，多(L-赖氨酸)氨甲蝶呤共轭物(Rosowsky等，J.Med.Chem.27(7)：888-93，1984)，二赖氨酸和三赖氨酸氨甲蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，J.Org.Chem.49(7)：1305-9，1984)，7-羟基氨甲蝶呤(Fabre等，Cancer Res.43(10)：4648-52，1983)，多-γ-谷氨酰基氨甲蝶呤类似物(Piper & Montgomery，Adv.Exp.Med.Biol.，163(Folyl Antifolyl Polyglutamates)：95-100，1983)，3’，5’-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky & Yu，J.Med.Chem.26(10)：1448-52，1983)，二偶氮酮和氯甲基酮氨甲蝶呤类似物(Gangiee等，J.Pharm.Sci.71(6)：717-19，1982)，10-炔丙基氨基蝶呤和烷基氨甲蝶呤同系物(Piper等，J.Med.Chem.25(7)：877-80，1982)，氨甲蝶呤的外源凝集素衍生物(Lin等，JNCI 66(3)：523-8，1981)，聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Galivan，Mol.Pharmacol.17(1)：105-10，1980)，卤化氨甲蝶呤衍生物(Fox，JNCI 58(4)：J955-8，1977)，8-烷基-7，8-二氢类似物(Chaykovsky等，J.Med.Chem.20(10)：J1323-7，1977)，7-甲基氨甲蝶呤衍生物和二氯氨甲蝶呤(Rosowsky & Chen，J.Med.Chem.17(12)：J1308-11，1974)，亲脂的氨甲蝶呤衍生物和3’，5’-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky，J.Med.Chem.16(10)：J1190-3，1973)，脱氮杂氨甲蝶呤类似物(Montgomery等，Ann.N.Y.Acad.Sci.186：J227-34，1971)，MX068(Pharma Japan，1658：18，1999)和磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤类似物(EPA 0142220)；5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)：3145-3146，1998)，具有1，4-oxaheteroepane部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等，Tetrahedron54(43)：13295-13312，1998)，5-氟尿嘧啶和核苷类似物(Li，AnticancerRes.17(1A)：21-27，1997)，顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Vander Wilt等，Br.J.Cancer 68(4)：702-7，1993)，环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski & Szarek，Can.J.Chem.70(4)：1162-9，1992)，A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11)：513-15，1989)，N4-三甲氧基苯甲酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷(Miwa等，Chem.Pharm.Bull.38(4)：998-1003，1990)，1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)：478-81，1980 Maehara等，Chemotherapy(Basel)34(6)：484-9，1988)，B-3839(Prajda等，In Vivo 2(2)：151-4，1988)，尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等，Oncology 45(3)：144-7，1988)，1-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，Mol.Pharmaco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在本发明的一个优选实施方案中，细胞周期抑制剂是紫杉醇，一种通过结合微管蛋白形成异常有丝分裂的纺锤体破坏有丝分裂(M-期)的化合物，或它的类似物或衍生物。简而言之，紫杉醇是一种高度衍生地二萜类化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，其从短叶紫杉(Taxusbrevifolia(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收获和干燥的树叶中和太平洋紫杉的内生真菌上获得(Stierle等，Science 60：214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文应该理解为包括制剂，前体药物，类似物和衍生物诸如例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，泰索帝(Aventis Pharmaceuticals，法国)，多西他赛，紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔-丁氧基羰基类似物)可以使用本领域技术人员熟悉的技术容易地进行制备(见，例如，Schiff等，Nature277：665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等，CancerTreat.Rev.19(4)：351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters35(52)：9709-9712，1994；J.Med.Chem.35：4230-4237，1992；J.Med.Chem.34：992-998，1991；J.Natural Prod.57(10)：1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)：1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.110：6558-6560，1988)，或从许多商业来源获得，所述商业来源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉(Taxus brevifolia))。

紫杉醇衍生物或类似物的代表实例包括7-脱氧-多西他赛(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(来自10-去乙酰基浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷类，(13-乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，含氢或乙酰基基团和羟基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前体药物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’-戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-(2-(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’邻位羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前体药物{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，泰索帝，(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇，和紫杉烷类(例如浆果赤霉素III，三尖杉宁碱(cephalomannine)，10-去乙酰基浆果赤霉素III，短叶苏木醇(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)；及其它紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III，去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10去乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，携带新C2和C4官能团的紫杉烷和浆果赤霉素III类似物，n-酰基紫杉醇类似物，10-去乙酰基浆果赤霉素III和来自10-去乙酰基紫杉醇A的7-保护的-10-去乙酰基浆果赤霉素III，10-去乙酰基紫杉醇B，和10-去乙酰基紫杉醇，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。

在一方面，所述细胞周期抑制剂是具有如下式(C1)的紫杉烷：

其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。希望存在侧链(图中标记的“A”)以使化合物作为细胞周期抑制剂具有良好的活性。具有这种结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)，多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)和3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-去苯甲酰基-N-(叔-丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇。

在一方面，适当的紫杉烷类诸如紫杉醇和它的类似物和衍生物公开于美国专利号5,440,056，其具有结构(C2)：

其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基(thioacyl)或二羟基前体；R₁选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基。

其中R₇选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代或未取代)；R₈选自氢，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，苯基(取代或未取代)，α或β-萘基；R₉选自氢，烷酰基，取代的烷酰基，和氨基烷酰基；其中取代基是指羟基，巯基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫代烷氧基，N，N-二甲氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，和-OSO₃H，和/或可以是指含有这些取代基的基团；R₂选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基，R₃选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基，可以另外是含甲硅烷基基团或含硫基团；R₄选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R₅选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R₆选自氢或含氧基团，如氢，羟基alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基。

在一方面，在本发明中作为细胞周期抑制剂有效的紫杉醇类似物和衍生物在PCT国际专利申请WO 93/10076中公开。如该出版物中公开，类似物或衍生物应当具有在C₁₃处与紫杉烷核连接的侧链，如以下结构所示(式C4)，以便对紫杉烷赋予抗肿瘤活性。

WO 93/10076公开除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。取代基可以包括例如氢，烷酰基氧基，链烯酰基氧基，芳酰基氧基。另外，桥氧基可以与标记2，4，9，和/或10的碳连接。同样，氧杂环丁烷环可以连接到碳原子4和5。另外，环氧乙烷可以连接到标记4的碳。

在一方面，在本发明中有效的基于紫杉烷的细胞周期抑制剂在美国专利5,440,056中公开，其公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在以上所示的紫杉烷结构(式C4)中标记9的碳处缺少氧基的化合物。紫杉烷环可以在标记1、7和10的碳处(独立地)被H、OH、O-R、或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它可以在标记2和4的碳处(独立地)被aryol，烷酰基，氨基烷酰基或烷基取代。式(C3)的侧链可以在R₇和R₈处(独立地)被苯环、取代的苯环、直链烷烃/烯烃、和含H、O或N的基团取代。R₉可以用H或取代的或未取代的烷酰基取代。

通常紫杉烷类，特别是紫杉醇，被认为通过作为抗微管剂和更具体地作为稳定剂起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：非小细胞(NSC)肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；头颈癌。

在另一方面，抗微管剂(微管抑制剂)是阿苯达唑(氨基甲酸，(5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基)-，甲酯)，LY-355703(1，4-二氧杂-8，11-二氮杂环十六碳-13-烯-2，5，9，12-四酮，10-((3-氯-4-甲氧基苯基)甲基)-6，6-二甲基-3-(2-甲基丙基)-16-((1S)-1-((2S，3R)-3-苯基环氧乙烷基)乙基)-，(3S，10R，13E，16S)-)，长春地辛(长春碱，3-(氨基羰基)-O4-脱乙酰基-3-去(甲氧基羰基)-)，或WAY-174286。

在另一方面，细胞周期抑制剂是长春花属生物碱。长春花属生物碱具有下列通用结构。它们是吲哚-二氢吲哚二聚体。

如美国专利4,841,045和5,030,620所公开，R₁可以是甲酰基或甲基或备选地H。R₁还可以是烷基或醛取代的烷基(例如CH₂CHO)。R₂典型地是CH₃或NH₂基团。然而它可以备选地被低级烷基酯取代或与二氢吲哚核连接的酯可以被其中R是NH₂的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R₃典型地是C(O)CH₃，CH₃或H。备选地，通过双官能基团如顺丁烯二酰氨基酸可以连接蛋白质片段。R₃还可以被取代形成可以被进一步取代的烷基酯。R₄可以是-CH₂-或单键。R₅和R₆可以是H，OH或低级烷基，典型地-CH₂CH₃。备选地R₆和R₇可以一起形成氧杂环丁烷环。R₇备选地可以是H。另外的取代基包括其中甲基被其它烷基取代和由此不饱和环可以通过加入侧基如烷基，烯基，炔基，卤素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。

典型的长春花属生物碱是长春碱，长春新碱，硫酸长春新碱，长春地辛和长春瑞滨，其具有下列结构：

	R1	R2	R3	R4	R5
						长春碱：长春新碱：长春地辛：长春瑞滨：	CH3CH2OCH3CH3	CH3CH3NH2CH3	C(O)CH3C(O)CH3HCH3	OHOHOHH	CH2CH2CH2单键

类似物典型地要求侧基(阴影区域)以便具有活性。这些化合物被认为通过起抗微管剂，更具体地抑制聚合作用而作为细胞周期抑制剂。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；脑癌；头颈癌；成视网膜细胞瘤；膀胱癌；和阴茎癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。喜树碱具有下面的通式结构：

在该结构中，X典型地为O，但可以是其它基团，例如在21-内酰胺衍生物的情形中为NH。R₁典型地为H或OH，但可以是其它基团，例如末端羟基化的C_1-3烷烃。R₂典型地是H或含氨基的基团如(CH₃)₂NHCH₂，但可以是其它基团，例如NO₂，NH₂，卤素(如在例如美国专利5,552,156中公开)或含有这些基团的短链烷烃。R₃典型地是H或短链烷基如C₂H₅。R₄典型地为H但可以是其它基团，例如与R₁的亚甲二氧基。

典型的喜树碱化合物包括托泊替康，依立替康(CPT-11)，9-氨基喜树碱，21-内酰胺-20(S)-喜树碱，10，11-亚甲二氧基喜树碱，SN-38，9-硝基喜树碱，10-羟基喜树碱。例举性的化合物具有下列结构：

	R1	R2	R3
				喜树碱：托泊替康：SN-38：	HOHOH	H(CH3)2NHCH2H	HHC2H5

X：对于大多数类似物为O，对于21-内酰胺为NH

喜树碱具有此处显示的五个环。为了最大活性和最小毒性标记E的环必须是完整的(内酯而不是羧酸酯形式)。这些化合物有效作为细胞周期抑制剂，其中它们可以起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。它们已经显示有效用于治疗增殖性疾病，包括例如，NSC肺癌，小细胞肺癌，和子宫颈癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是鬼臼毒素，或其衍生物或类似物。典型的该类型的化合物是依托泊苷或替尼泊苷，其具有下列结构：

依托泊苷

替尼泊苷

这些化合物被认为通过作为拓扑异构酶II抑制剂和/或通过DNA裂解剂起细胞周期抑制剂的作用。它们已经显示有效作为例如小细胞肺癌、前列腺癌、和脑癌以及成视网膜细胞瘤的抗增殖剂。

DNA拓扑异构酶抑制剂的另一实例为盐酸勒托替康(11H-1，4-二氧芑并(2，3-g)吡喃并(3′，4′:6，7)中氮茚并(1，2-b)喹啉-9，12(8H，14H)-二酮，8-乙基-2，3-二氢-8-羟基-15-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-，二盐酸盐，(S)-)。

在另一方面，细胞周期抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素具有下列通用结构，其中R基团可以是多种有机基团：

按照美国专利5,594,158，适当的R基团是：R₁是CH₃或CH₂OH；R₂是daunosamine或H；R₃和R₄独立地是OH，NO₂，NH₂，F，Cl，Br，I，CN，H或衍生于这些的基团之一；R_5-7都是H或R₅和R₆是H并且R₇和R₈是烷基或卤素，或相反：R₇和R₈是H并且R₅和R₆是烷基或卤素。

按照美国专利5,843,903，R₂可以是偶联肽。按照美国专利4,215,062和4,296,105，R₅可以是OH或醚连接的烷基。R₁还可以通过除了C(O)的基团如在它末端具有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，如-CH₂CH(CH₂-X)C(O)-R₁与蒽环霉素环连接，其中X是H或烷基(参见例如美国专利4,215,062)。R₂可以备选地是通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选地R₃可以具有下列结构：

其中R₉是环平面内或外的OH，或是第二糖部分如R₃。R₁₀可以是H或与基团如芳基，含有至少一个环中的氮的饱和或部分饱和5或6元杂环形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。备选地，R₁₀可以衍生于氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR₁₁)(R₁₂)，其中R₁₁是H，或与R₁₂形成C_3-4构成的亚烷基。R₁₂可以是H，烷基，氨烷基，氨基，羟基，巯基，苯基，苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。

典型的蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，依达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。适当的化合物具有下列结构：

	R1	R2	R3
				多柔比星：表柔比星：	OCH3OCH3	CH2OHCH2OH	OH在环平面外OH在环平面内
(多柔比星的4’差向异构体)
				柔红霉素：依达比星：吡柔比星佐柔比星卡柔比星	OCH3HOCH3OCH3OH	CH3CH3OH＝N-NHC(O)C6H5CH3	OH在环平面外OH在环平面外ABB

其它适当的蒽环霉素类是蒽环霉素，米托蒽醌，美诺立尔，诺加霉素，阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A₃，和普卡霉素，其具有下列结构：

认为这些化合物通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或通过DNA裂解剂起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：小细胞肺癌；乳腺癌；子宫内膜癌；头颈癌；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；岛细胞癌；和膀胱癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是铂化合物。通常，铂络合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并具有这种基本结构：

其中X和Y是阴离子离去基团，如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和卤素；R₁和R₂是烷基，胺，氨烷基，并且可以被进一步取代，是基本上惰性或桥连基。对于Pt(II)络合物Z₁和Z₂不存在。对于Pt(IV)Z₁和Z₂可以是阴离子基团如卤素，羟基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。参见例如美国专利4,588,831和4,250,189。

适当的铂络合物可以包含多个Pt原子。参见例如美国专利5,409,915和5,380,897。例如该类型的二铂和三铂络合物：

典型的铂化合物是顺铂，卡铂，奥沙利铂，和米铂，其具有下列结构：

   顺铂                   卡铂

这些化合物被认为通过与DNA结合，例如作为DNA的烷化剂，起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：例如，NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；子宫颈癌；脑癌；头颈癌；食道癌；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；膀胱癌；阴茎癌；和外阴癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是亚硝基脲。亚硝基脲具有下列通用结构(C5)，其中典型的R基团在下面显示。

R基团：

其它适当的R基团包括环烷烃，烷烃，卤素取代的基团，糖，芳基和杂芳基，膦酰基和磺酰基。如美国专利4,367,239所公开，R可以适当地是CH₂-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是相同或不同的下列基团成员：苯基，环己基，或被卤素，低级烷基(C_1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，环己基，低级烷氧基(C_1-4)取代的苯基或环己基。Z具有下列结构：-亚烷基-N-R₁R₂，其中R₁和R₂可以是相同或不同的下列基团成员：低级烷基(C_1-4)和苄基，或者R₁和R₂可以一起形成饱和的5或6元杂环如吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，N-低级烷基哌嗪，其中杂环可以任选地用低级烷基取代。

如美国专利6,096,923所公开，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中各自可以是含有1-10个碳原子的取代或未取代的烃。取代基可以包括烃基，卤素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基团。如美国专利4,472,379所公开，式(C5)的R可以是酰胺键和吡喃糖结构(例如甲基2’-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基-氨基甲酰基)-甘氨酰基)氨基-2’-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷)。如美国专利4,150,146所述，式(C5)的R可以是2-6个碳原子的烷基并且可以用酯，磺酰基，或羟基取代。它还可以用羧酸或CONH₂基团取代。

典型的亚硝基脲是BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，和链佐星，其具有下列结构：

这些亚硝基脲化合物被认为通过与DNA结合，即通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。这些细胞周期抑制剂已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病如例如，岛细胞癌；小细胞肺癌；黑素瘤；和脑癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是硝咪唑，其中典型的硝咪唑是甲硝唑，苄硝唑，依他硝唑，和米索硝唑，其具有下列结构：

	R1	R2	R3
				甲硝唑苄硝唑	OHC(O)NHCH2-苄基	CH3NO2	NO2H

依他硝唑CONHCH₂CH₂OHNO₂H

适当的硝咪唑化合物在例如美国专利4,371,540和4,462,992中公开。

在另一方面，细胞周期抑制剂是叶酸拮抗剂，如氨甲蝶呤或其衍生物或类似物，包括依达曲沙，三甲曲沙，雷替曲塞，吡曲克辛，二甲叶酸，拓优得，和蝶罗呤。氨甲蝶呤类似物具有下列通用结构：

R基团本身可以选自有机基团，特别是在美国专利5,166,149和5,382,582中阐明的那些基团。例如，R₁可以是N，R₂可以是N或C(CH₃)，R₃和R₃’可以是H或烷基，例如CH₃，R₄可以是单键或NR，其中R是H或烷基。R_5，6，8可以是H，OCH₃，或备选地它们可以是卤素或羟基。R₇是下列通用结构的侧链：

其中对于氨甲蝶呤n＝1，对于蝶罗呤n＝3。可以将侧链中的羧基酯化或成盐如Zn²⁺盐。R₉和R₁₀可以是NH₂或可以是烷基取代的。

典型的叶酸拮抗剂化合物具有下列结构：

	R0	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8
										氨甲蝶呤依达曲沙三甲曲沙蝶罗呤二甲叶酸吡曲克辛	e  NH2NH2e  NH2NH2OHNH2	NNNNNN	NNC(CH3)NNC(CH3)H	HHHHCH3singlebond	N(CH3)N(CH2CH3)NHN(CH3)N(CH3)OCH3	HHHHHH	HHOCH3HHH	A(n＝1)A(n＝1)OCH3A(n＝3)A(n＝1)OCH3	HHOCH3HHH

                        拓优得

这些化合物被认为通过用作叶酸的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。它们已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病包括例如，软组织肉瘤，小细胞肺癌；乳腺癌；脑癌；头颈癌；膀胱癌；和阴茎癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是胞苷类似物，如阿糖胞苷或其衍生物或类似物，其包括依诺他滨，FMdC((E(-2’-脱氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)，吉西他滨，5-阿扎胞苷，安西他滨，和6-氮尿苷。典型的化合物具有下列结构：

	R1	R2	R3	R4
					阿糖胞苷依诺他滨吉西他滨阿扎胞苷FMdC	He C(O)(CH2)20CH3e HHH	OHOHFHCH2F	HHFOHH	CHCHCHNCH

          安西他滨                 6-氮尿苷

认为这些化合物作为嘧啶的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病包括例如，胰腺癌，乳腺癌，子宫颈癌，NSC肺癌，和胆管癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是嘧啶类似物。在一方面，嘧啶类似物具有下列通用结构：

其中糖环的2’，3’和5’位(分别R₂，R₃和R₄)可以是H，羟基，磷酰基(参见例如美国专利4,086,417)或酯(参见例如美国专利3,894,000)。酯可以是烷基，环烷基，芳基或杂环基/芳基类型。2’碳可以在R₂或R₂’处被羟基化，另一个基团是H。备选地，2’碳可以用卤素如氟或二氟胞苷取代如吉西他滨。备选地，糖可以为另一杂环基团如呋喃基或烷烃，烷基醚或连接烷烃如C(O)NH(CH₂)₅CH₃的酰胺取代。2°胺可以用与酰胺连接的脂族酰基(R₁)(参见例如美国专利3,991,045)或尿烷(参见例如美国专利3,894,000)键取代。它还可以进一步被取代形成季铵盐。嘧啶环中的R₅可以是N或CR，其中R是H，含卤素基团，或烷基(参见例如美国专利4,086,417)。R₆和R₇可以一起形成桥氧基或R₆＝-NH-R₁且R₇＝H。R₈是H或R₇和R₈一起可以形成双键或R₈可以是X，其中X是：

具体的嘧啶类似物在美国专利3,894,000中公开(参见例如2’-O-棕榈酰基-阿糖(ara)-胞苷，3’-O-苯甲酰基-阿糖-胞苷，和多于10个的其它实例)；美国专利3,991,045(参见例如N4-酰基-1-β-D-可糖呋喃胞嘧啶，及其中列出的多种酰基衍生物，如棕榈酰基衍生物)。

在另一方面，细胞周期抑制剂是氟嘧啶类似物。如5-氟尿嘧啶，或其类似物或衍生物，其包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟，和氟尿苷。典型的化合物具有下列结构：

	R1	R2
			5-氟尿嘧啶卡莫氟去氧氟尿苷氟尿苷乙嘧替氟替加氟	HC(O)NH(CH2)5CH3A1A2CH2OCH2CH3C	HHHHBH

其它适当的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)，或其类似物或衍生物，其包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)，5-溴脱氧尿苷(5-BudR)，三磷酸氟尿苷(5-FUTP)，和一磷酸氟脱氧尿苷(5-dFUMP)。典型的化合物具有下列结构：

5-氟-2’-脱氧尿苷：R＝F

5-溴-2’-脱氧尿苷：R＝Br

5-碘-2’-脱氧尿苷：R＝l

这些化合物被认为通过作为嘧啶的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病如子宫颈癌，非黑素瘤皮肤癌，头颈癌，食道癌，胆管癌，胰腺癌，岛细胞癌，阴茎癌，和外阴癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是嘌呤类似物。嘌呤类似物具有下列通用结构：

其中X典型地是碳；R₁是H，卤素，胺或取代的苯基；R₂是H，伯，仲或叔胺，含硫基团，典型地-SH，烷烃，或环烷烃，杂环或糖；R₃是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖结构)，取代的糖或环状或杂环烷烃或芳基。对于该类型的化合物参见例如美国专利5,602,140。

在喷司他丁的情形中，X-R2是-CH₂CH(OH)-。在该情形中第二个碳原子被插入环中的X和相邻氮原子之间。X-N双键变成单键。

美国专利5,446,139描述该类型适当的嘌呤类似物，其在下列式子中显示：

其中在下列条件下N表示氮并且V，W，X，Z可以是碳或氮。环A在它的结构中可以含有0-3个氮原子。如果在环A中存在两个氮，一个必须在W位。如果仅存在一个，它必须不在Q位。V和Q不可同时为氮。Z和Q不可同时为氮。如果Z是氮，R₃不存在。另外，R_1-3独立地为H，卤素，C_1-7烷基，C_1-7链烯基，羟基，巯基，C_1-7烷硫基，C_1-7烷氧基，C_2-7链烯基氧基，芳基氧基，硝基，含有伯、仲或叔胺的基团之一。R_5-8是H或多达两个位置可以独立地包含OH，卤素，氰基，叠氮基，取代的氨基之一，R₅和R₇可以一起形成双键。Y是H，C_1-7烷基羰基，或一，二或三磷酸酯。

典型的适当的嘌呤类似物包括6-巯嘌呤，thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈滨，氟达拉滨，杀结核菌素，嘌罗霉素，己酮可可碱；其中这些化合物可以任选地被磷酸化。典型的化合物具有以下结构：

	R1	R2	R3
				6-巯嘌呤Thiguanosine硫咪嘌呤克拉屈滨氟达拉滨嘌罗霉素杀结核菌素	e HNH2NH2ClFHH	SHSHANH2NH2N(CH3)2NH2	HB1HB2B3B4B1

             己酮可可碱

这些化合物认为通过作为嘌呤的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。

在另一方面，细胞周期抑制剂是氮芥。许多适当的氮芥是已知的并在本发明中适当地被用作细胞周期抑制剂。适当的氮芥也称为环磷酰胺。

优选的氮芥具有以下通用结构：

其中A是：

或-CH₃或其它烷烃，或氯化的烷烃，典型地CH₂CH(CH₃)Cl，或多环基团如B，或取代的苯基如C或杂环基如D。

适当的氮芥的实例在美国专利3,808,297中公开，其中A是：

R_1-2是H或CH₂CH₂Cl；R₃是H或含氧基团如氢过氧基；R₄可以是烷基，芳基，杂环基。

环部分无需完整。参见例如美国专利5,472,956，4,908,356，4,841,085，其描述下列类型的结构：

其中R₁是H或CH₂CH₂Cl，R_2-6是各种取代基。

典型的氮芥包括甲基氯乙胺，及其类似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物盐酸盐，新氮芥，和甘露莫司汀(卤化糖)。典型的化合物具有下列结构：

甲基氯乙胺  CH₃                        甲基氯乙胺氧化物HCl

新氮芥      CH₂CH(CH₃)Cl

氮芥可以是环磷酰胺，异环磷酰胺，培磷酰胺，或torofosfamide，其中这些化合物具有下列结构：

	R1	R2	R3
				环磷酰胺异环磷酰胺培磷酰胺Torofosfamide	HCH2ClCH2ClCH2Cl	CH2CH2ClHHCH2CH2Cl	HHOOHH

氮芥可以是雌莫司汀，或其类似物或衍生物，包括苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，和雌莫司汀PO₄。因此，本发明适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有以下结构：

                R

雌莫司汀       OH

苯芥胆甾醇     C(CH₃)(CH₂)₃CH(CH₃)₂

氮芥可以是苯丁酸氮芥，或其类似物或衍生物，包括美法仑和chlormaphazine。因此本发明适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有以下结构：

                R₁         R₂    R₃

                CH₂COOH    H      H

苯丁酸氮芥

                COOH        NH₂   H

美法仑

                H           一起形成苯环

Chlormaphazin

氮芥可以是尿嘧啶氮芥，其具有下列结构：

氮芥被认为通过作为DNA的烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。氮芥已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括例如小细胞肺癌，乳腺癌，子宫颈癌，头颈癌，前列腺癌，成视网膜细胞瘤，和软组织肉瘤。

本发明的细胞周期抑制剂可以是羟基脲。羟基脲具有下列通用结构：

适当的羟脲在例如美国专利6,080,874中公开，其中R₁是：

并且R₂是含有1-4个碳原子的烷基，R₃是H，酰基，甲基，乙基及其混合物之一，如甲基醚。

其它适当的羟脲在例如美国专利5,665,768中公开，其中R₁是环烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-环戊-1-基)N-羟脲；R₂是H或含有1-4个碳的烷基且R₃是H；X是H或阳离子。

其它适当的羟脲在例如美国专利4,299,778中公开，其中R₁是用一个或多个氟原子取代的苯基；R₂是环丙基；R₃和X是H。

其它适当的羟脲在例如美国专利5,066,658中公开，其中R₂和R₃和相邻的氮形成：

其中m为1或2，n是0-2且Y是烷基。

在一方面，羟脲具有下列结构：

羟脲

羟脲被认为通过用来抑制DNA合成起细胞周期抑制剂的作用。

在另一方面，细胞周期抑制剂是丝裂霉素(mytomicin)，如丝裂霉素C，或其类似物或衍生物，如紫菜霉素。适当的化合物具有下列结构：

                   R

丝裂霉素C          H

紫菜霉素           CH₃

(N-甲基丝裂霉素C)

这些化合物被认为通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。丝裂霉素已经显示在治疗细胞增殖性疾病中有效，所述细胞增殖性疾病如例如食道癌，肝癌，膀胱癌，和乳腺癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是烷基磺酸盐，如白消安，或其类似物或衍生物，如曲奥舒凡，英普咪定，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。典型的化合物具有下列结构：

                R

白消安          单键

英普咪定        -CH₂-NH-CH₂-

哌泊舒凡       

                  哌泊溴烷

这些化合物被认为通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。

在另一方面，细胞周期抑制剂是苯甲酰胺。在还有另一方面，细胞周期抑制剂是烟酰胺。这些化合物具有下列基本结构：

其中X是O或S；A通常是NH₂或者它可以是OH或烷氧基；是BN或C-R₄，其中R₄是H或醚连接的羟基化的烷烃如OCH₂CH₂OH，烷烃可以是直链或支链的并且可以含有一个或多个羟基。备选地，B可以是N-R₅，在该情形中涉及B的环中双键是单键。R₅可以是H，和烷基或芳基(参见例如美国专利4,258,052)；R₂是H，OR₆，SR₆或NHR₆，其中R₆是烷基；R₃是H，低级烷基，醚连接的低级烷基如-O-Me或-O-乙基(参见例如美国专利5,215,738)。

适当的苯甲酰胺化合物具有以下结构：

苯甲酰胺

X＝O或S

Y＝H，OR，CH₃，乙酰氧基

Z＝H，OR，SR，NHR

R＝烷基

其中另外的化合物在美国专利5,215,738中公开(列举约32种化合物)。适当的烟酰胺化合物具有下列结构：

烟酰胺

X＝O或S

Z＝H，OR，SR，NHR

R＝烷基

其中另外的化合物在美国专利5,215,738中公开，

	R1	R2
			苯佐替派美妥替哌乌瑞替派	苯基CH3CH3	HCH3H

卡波醌

在另一方面，细胞周期抑制剂是卤代的糖，诸如二溴卫矛醇，或它的类似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。例举性的化合物具有如下结构：

二溴卫矛醇         二溴甘露醇           甘露莫司汀

在另一方面，所述细胞周期抑制剂是重氮化合物，诸如重氮丝氨酸，或它的类似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶类似物)。例举性的化合物具有如下结构：

	R1	R2
			重氮丝氨酸6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸	O单键	单键CH2

可以用作按照本发明的细胞周期抑制剂的其它化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；buthionine sulfoxime；姜黄；姜黄素；AG337，一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；香菇多糖，一种多糖；雷佐生，一种EDTA类似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干扰素；MnBOPP；钆替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。

因此，在一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA烷化剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是抗微管剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是拓扑异构酶抑制剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA裂解剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是一种抗代谢物。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨酶发挥功能(例如，作为嘌呤类似物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸互变抑制剂发挥功能(例如，作为嘌呤类似物诸如巯基嘌呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为胸腺苷单磷酸阻断物发挥功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA损伤来发挥功能(例如，博来霉素)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过作为DNA插入剂和/或RNA合成抑制作用来发挥功能(例如多柔比星，阿克拉霉素，或地托比星(乙酸，二乙氧基-，2-(4-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-1-来苏-己吡喃糖基)氧基)-1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-2-并四苯基)-2-氧代乙酯，(2S-cis)-))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成来发挥功能(例如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(酯))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制核糖核苷酸来发挥功能(例如，羟基脲)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制胸苷单磷酸来发挥功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成来发挥功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA加合物的形成来发挥功能(例如，铂化合物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合成来发挥功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制微管功能来发挥功能(例如，紫杉烷类)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂在图1显示的生物学途径中的一个或多个步骤起作用。

在本发明中有用的另外的细胞周期抑制剂，以及对它们作用机制的讨论，可以见于Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.编辑，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，New York，1996，第1225-1287页。还见于美国专利号3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,189；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。

在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是喜树碱，米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，peloruside A，丝裂霉素C，或CDK-2抑制剂或所列化合物类别的任何成员的类似物或衍生物。

在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是HTI-286，普卡霉素；或光辉霉素，或其类似物或衍生物。

其它细胞周期抑制剂的实例还包括，例如，7-己酰基紫杉醇(QP-2)，细胞松弛素A，lantrunculin D，放线菌素-D，Ro-31-7453(3-(6-硝基-1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)吡咯-2，5-二酮)，PNU-151807，brostallicin，C2-神经酰胺，阿糖胞苷ocfosfate(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-(5-O-(羟基(十八烷基氧基)氧膦基)-β-D-阿糖呋喃糖基)-，一钠盐)，紫杉醇(5β，20-环氧-1，2-α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(α-苯基马尿酸盐))，多柔比星(5，12-并四苯二酮，10-(3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙基)-1-甲氧基-，(8S)-顺-)，柔红霉素(5，12-并四苯二酮，8-乙酰基-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-，(8S-顺)-)，盐酸吉西他滨(胞苷，2′-脱氧-2′，2′-二氟-，一盐酸盐)，nitacrine(1，3-丙二胺，N，N-二甲基-N′-(1-硝基-9-吖啶基)-)，卡铂(铂，二胺(1，1-环丁烷二羧酸根合(2-))-，(SP-4-2)-)，六甲蜜胺(1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺，N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-)，替尼泊苷(氟(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6(5aH)-酮，5，8，8a，9-四氢-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-9-((4，6-O-(2-噻吩基亚甲基)-β-D-吡喃葡糖基)氧基)-，(5R-(5α，5aβ，8aA，9β(R^*)))-)，依他铂(铂，((4R，5R)-2-(1-甲基乙基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲胺-κN4，κN5)(丙二根合(2-)-κO1，κO3)-，(SP-4-2)-)，盐酸氨柔比星(5，12-并四苯二酮，9-乙酰基-9-氨基-7-((2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-，盐酸盐，(7S-顺)-)，异环磷酰胺(2H-1，3，2-氧氮杂磷酰-2-胺，N，3-二(2-氯乙基)四氢-，2-氧化物)，克拉屈滨(腺苷，2-氯-2′-脱氧-)，二溴甘露醇(D-甘露醇，1，6-二溴-1，6-二脱氧基-)，磷酸氟达拉滨(fludaribine)(9H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-阿糖呋喃糖基)-)，依诺他滨(二十二碳酰胺，N-(1-β-D-阿糖呋喃糖基-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-)，长春地辛(长春碱，3-(氨基羧基)-O4-脱乙酰基-3-脱(甲氧基羰基)-)，伊达比星(5，12-并四苯二酮，9-乙酰基-7-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-1-来苏-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-，(7S-顺)-)，净司他丁(新制癌菌素)，长春新碱(长春碱，22-氧代-)，替加氟(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-)，雷佐生(2，6-哌嗪二酮，4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)双-)，甲氨蝶呤(L-谷氨酸，N-(4-(((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲基氨基)苯甲酰基)-)，雷替曲塞(L-谷氨酸，N-((5-(((1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲基氨基)-2-噻吩基)羰基)-)，奥沙利铂(铂，(1，2-环己二胺-N，N′)(乙二根合(2-)-O，O′)-，(SP-4-2-(1R-反))-)，去氧氟尿苷(尿苷，5′-脱氧-5-氟-)，二溴卫矛醇(卫矛醇，1，6-二溴-1，6-二脱氧-)，吡柔比星(piraubicin)(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-1-来苏-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-(8α，10α(S^*)))-)，多西他赛((2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁酯，与5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯-13-酯)，卡培他滨(胞苷，5-脱氧-5-氟-N-((戊氧基)羰基)-)，阿糖胞苷(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃糖基-)，戊柔比星(戊酸，2-(1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-((2，3，6-三脱氧-3-((三氟乙酰基)氨基)-α-1-来苏-己糖吡喃基)氧基)-2-并四苯基)-2-氧代乙酯(2S-顺)-)，曲磷胺(3-2-(氯乙基)-2-(二(2-氯乙基)氨基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷(phosphorin)2-氧化物)，泼尼莫司汀(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-1-氧代丁氧基)-11，17-二羟基-，(11β)-)，洛莫司汀(脲，N-(2-氯乙基)-N′-环己基-N-亚硝基-)，表柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-1-阿糖-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-顺)-)，或其类似物或衍生物)。

5)细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-，顺式-(-)-)，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-(((Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H-吡咯(2，3-g)苯并噻唑-8-烯基)甲基)氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-)，GW-491619，靛玉红3’一肟(monoxime)，GW8510，AZD-5438，ZK-CDK或它的类似物或衍生物)。

6)EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一盐酸盐)，癌基因抑活药(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基))，或它的类似物或衍生物)。

7)弹性蛋白酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是弹性蛋白酶抑制剂(例如，ONO-6818，水合西维来司他钠(甘氨酸，N-(2-(((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯甲酰基)-)，厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-((四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基)乙基)硫代)-)，MDL-100948A，MDL-104238(N-(4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基)-1-缬氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-1-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-1-丙氨酰-1-丙氨酰-N-(3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基)-，(S)-)，SR-26831(噻吩并(3，2-c)吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氢-5-羟基-)，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-金刚烷基磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-1-赖氨酰-1-脯氨酰-1-valinal)，Ro-31-3537(N α-(1-金刚烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-1-赖氨酰-丙氨酰-1-valinal)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-头孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-噻-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)，L-659286(四氢吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-噻(thia)-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)-，(S-(R^*，S^*))-)，FK-706(L-脯氨酰胺，N-(4-(((羧甲基)氨基)羰基)苯甲酰基)-1-缬氨酰基-N-(3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基)-，一钠盐)，Roche R-665，或它的类似物或衍生物)。

8)Xa因子抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是Xa因子抑制剂(例如，CY-222，磺达肝素钠(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氢盐))，达那肝素钠)，或它的类似物或衍生物)。

9)法尼基转移酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是法呢酰基转移酶抑制剂(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基(nonadienoyl))-1-甲硫氨酸)，OSI-754，紫苏基醇(1-环己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶甲酰胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-)，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂䓬-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R^*(2R^*(2R^*(S^*)，3S^*)，3R^*)))-)，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R^*(R^*))，2R^*(S^*)，3R^*))-)，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-)，N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基)氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羟基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂二环(4.1.0)庚-3-烯-3-基)-2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S^*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-，UCF-116-B，ARGLABIN(3H-环氧乙烯并(oxireno)(8，8a)甘菊环并(4，5-b)呋喃-8(4aH)-酮，5，6，6a，7，9a，9b-六氢-1，4a-二甲基-7-亚甲基-，(3aR，4aS，6aS，9aS，9bR)-)，其来自ARGLABIN-Paracure，Inc.(Virginia Beach，VA)，或它的类似物或衍生物)。

10)血纤蛋白原拮抗剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是血纤蛋白原拮抗剂(例如，2(S)-((对甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氢-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并(pyrazolo)-(1，5-a)(1，4)二氮杂䓬-2-基)羰基)-氨基)丙酸，链激酶(激酶(活化-酶)，链霉-)，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-)，纤溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-)，或它的类似物或衍生物)。

11)鸟苷酸环化酶刺激物

在另一个实施方案中，药学活性化合物是鸟苷酸环化酶刺激物(例如，异山梨醇-5-一硝酸盐(酯)(D-山梨醇，1，4:3，6-双脱水-，5-硝酸盐(酯)，或它的类似物或衍生物)。

12)热休克蛋白90拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格尔德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-)，17AAG，或它的类似物或衍生物)。

13)HMGCoA还原酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是HMGCoA还原酶抑制剂(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-，一钠盐，(R^*，S^*-(E))-(±)-)，达伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-，(4α，6β(E))-(+/-)-)，格仑伐地汀(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氢-4-羟基-，(4R-(4α，6β(E)))-)，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀钙(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，钙盐(R-(R^*，R^*))-)，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羟基-9，9-联苯基-，甲基酯，(R^*，S^*-(E))-(+/-)-)，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，(1S-(1α(βS^*，δS^*)，2α，6α，8β(R^*)，8aα))-)，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-，钙盐(2∶1)，(S-(R^*，S^*-(E)))-)，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-过氢-异喹啉，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R^*)，3α，4aα，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，HBS-107，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R^*)，3α，4aα，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基(1S-(1α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8αβ))-)，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，罗苏伐他汀钙(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-钙盐(2∶1)(S-(R^*，S^*-(E))))，美格鲁托(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1α.(R^*)，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，或它的类似物或衍生物)。

14)氢化乳清酸脱氢酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺(carboxamide)，5-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基)-)，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-))，或阿托伐醌(1，4-萘二酮，2-(4-(4-氯苯基)环己基)-3-羟基-，反式-，或它的类似物或衍生物)。

15)IKK2抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IKK2抑制剂(例如，MLN-120B，SPC-839，或它的类似物或衍生物)。

16)IL-1，ICE和IRAK拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IL-1，ICE或IRAK拮抗剂(例如，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基-，(Z)-)，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基)甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-哒嗪并(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮杂䓬-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-)，(2S-顺式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙酰基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-)，pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂䓬-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-，氨甲环酸(环己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-)，Win-72052，氯马扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-)，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-1-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-)，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-1-酪氨酰-1-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-)，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-联苯基-，一氢氯化物，顺式-)，EI-1507-1(6a，12a-环氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-)，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸盐(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同工型x还原的)，N2-1-甲硫氨酰基-))，IX-207-887(乙酸，(10-甲氧基-4H-苯并(4，5)环庚(1，2-b)亚噻吩-4-基)-)，K-832，或它的类似物或衍生物)。

17)IL-4激动剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是IL-4激动剂(例如，乙酸格拉默(glatiramir)(L-谷氨酸，与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸盐))，或它的类似物或衍生物)。

18)免疫调节剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是免疫调节剂(例如biolimus，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西罗莫司(也称为雷帕霉素或RAPAMUNE)(American HomeProducts，Inc.，Madison，NJ)，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，LF-15-0195，NPC15669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸盐(酯)，P-氧化物)，曲培莫司(2-(N-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基)氨基甲酰基氧基)-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-(2-芴-9-基)乙氧基羰基氨基)-苯并-异羟肟酸，iaquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-戊-4-烯呋喃基)-，(Z)-)，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(didemnin A，N-(1-(2-羟基-1-氧代丙基)-1-脯氨酰)，(S)-)，SDZ-62-826(ethanaminium，2-((羟基((1-((八癸氧基)羰基)-3-哌啶基)甲氧基)氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-，内盐)，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-噻(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环(21.2.1)-二十六-1(25)，23(26)-双烯烃-2，5，8，11，14，17，20-庚酮)，依维莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羟基乙基)-)，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亚硫酰基-)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，金诺芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-)，27-O-去甲基雷帕霉素，替泼尼旦(androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羟基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-)，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)亚甲基)-)，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟(1，1’-联苯基)-4-基)乙基)-N-甲基-)，piceatannol，白藜芦醇(resveratrol)，曲安西龙丙酮化合物(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双(氧))-，(11β，16α)-，环孢素(环孢素A-)，他克莫司(15，19-环氧-3H-比啶并(2，1-c)(1，4)氧代氮杂环tricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R^*(E(1S^*，3S^*，4S^*))，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*))-)，胍立莫司(2-庚酰胺，7-((氨基亚氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羟基-2-氧代乙基)-，(+/-)-)，替可的松匹伐酯(孕-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羟基-，(11β)-，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人铰合部-CH2-CH3γ1-链)的融合蛋白，二聚体)，丙酸卤倍他索(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-)，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene)-)，贝前列素(1H-环戊二烯并(b)苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-)，利美索龙(androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羟基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-)，地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-，(11β，16α)-)，舒林酸(顺式-5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亚硫酰基)亚苄基)茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-)，二丙酸阿氯米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羟基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-)，吡美莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R^*(E(1S^*，3S^*，4R^*))，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*))-)，氢化可的松-17-丁酸酯(盐)(孕-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-)，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羟基-5，8-二((2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)氨基)-)，咪唑立宾(1H-咪唑-4-甲酰胺，5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-)，泼尼卡酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-)，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-)，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)氨基)-2-脱氧-)，氟可龙一水合物((6α)-氟-16α-甲基孕-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(孕-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-)，二氟泼尼酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-)，双醋二氟拉松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-)，戊酸地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-)，甲泼尼龙，丙酸地泼罗酮(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羟基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-)，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-)，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一钠盐，一水合物)，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯))，或它的类似物或衍生物)。

此外，雷帕霉素的类似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外的代表性实例可以见于下列PCT公开号：WO97/10502，WO96/41807，WO96/35423，WO96/03430，WO96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO95/07468，WO95/04738，WO95/04060，WO94/25022，WO94/21644，WO94/18207，WO94/10843，WO94/09010，WO94/04540，WO 94/02485，WO94/02137，WO94/02136，WO93/25533，WO93/18043，WO93/13663，WO93/11130，WO93/10122，WO93/04680，WO92/14737，和WO92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。

下面提供西罗莫司，依维莫司，他克莫司的结构：

名称	编码名称	公司	结构
				依维莫司	SAR-943	Novartis	见下
西罗莫司RAPAMUNE雷帕霉素	AY-22989NSC-226080	Wyeth	见下
				他克莫司	FK506	Fujusawa	见下

依维莫司

他克莫司

西罗莫司

另外的西罗莫司的类似物和衍生物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外的代表性实例包括ABT-578，并且其它的可以见于下列PCT公开号：WO97/10502，WO96/41807，WO96/35423，WO96/03430，WO96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO95/07468，WO95/04738，WO95/04060，WO94/25022，WO94/21644，WO94/18207，WO94/10843，WO94/09010，WO94/04540，WO94/02485，WO94/02137，WO94/02136，WO93/25533，WO93/18043，WO93/13663，WO93/11130，WO93/10122，WO93/04680，WO92/14737，和WO92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。

一方面，纤维变性抑制剂可以是例如雷帕霉素(西罗莫司)，依维莫司，biolimus，曲培莫司，金诺芬，27-O-去甲基雷帕霉素，他克莫司，胍立莫司，吡美莫司，或ABT-578。

19)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如，麦考酚酸，麦考酚酸吗乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)-)，利巴韦林(1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，噻唑呋林(4-噻唑甲酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-)，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518,291；6,541,496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国申请公开号2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1，2003/0195202A1，和PCT公开号WO00/24725A1，WO00/25780A1，WO00/26197A1，WO00/51615A1，WO00/56331A1，WO00/73288A1，WO01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO01/85952A2，WO02/16382A1，WO02/18369A2，WO02/51814A1，WO02/57287A2，WO02/57425A2，WO02/60875A1，WO02/60896A1，WO02/60898A1，WO02/68058A2，WO03/20298A1，WO03/37349A1，WO03/39548A1，WO03/45901A2，WO03/47512A2，WO03/53958A1，WO03/55447A2，WO03/59269A2，WO03/63573A2，WO03/87071A1，WO90/01545A1，WO97/40028A1，WO97/41211A1，WO98/40381A1和WO99/55663A1中)。

20)白三烯抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是白三烯抑制剂(例如，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-，Sch-40120(苯并(b)(1，8))1，5-二氮杂萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-)，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-)，MAFP(甲基arachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-环己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-)，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯)，SB-201993(苯甲酸，3-((((6-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-)，LY-203647(乙酮，1-(2-羟基-3-丙基-4-(4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)-)，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羟基(1，1’-联苯基)-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基)-，(E，E，E)-)，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-))，或它的类似物或衍生物)。

21)MCP-1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是MCP-1拮抗剂(例如，硝基萘普生(2-萘乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-)，宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羟基维生素D3，或它的类似物或衍生物)。

22)MMP抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如，D-9120，多西环素(2-并四苯甲酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα))-)，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-(2，2-二甲基-1(S)-(N-(2-吡啶基)氨基甲酰基)丙基)-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-((2-噻吩硫基)甲基)-，(2R-(1(S^*)，2R^*，3S^*))-)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亚麻酸锂盐)，CMT-3(2-并四苯甲酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-)，马立马司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基)-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰胺)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-缬氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-1-亮氨酰-N，3-二甲基-)，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-)，六氢-2-(2(R)-(1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基)壬酰基)N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-哒嗪甲酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西马司他(1-哌啶丁酰胺，β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-((3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基)-，(αR，βR)-)，5-(4’-联苯基)-5-(N-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-1-亮氨酰-，乙酯)，普啉司他(3-硫代吗啉甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-)，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基(1，1’-联苯基)-4-基)-b-((((3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-)PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-)，(S)-1-(2-((((4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-)，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羟基-2(R)-((4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基)-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’联苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR^*，γS^*(R^*)))-)，GI-155704A，CPA-926，TMI-005，XL-784，或它的类似物或衍生物)。另外的代表性实例包括在美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。

23)NFκB抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NFκB(NFKB)抑制剂(例如，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-)，dexlipotam，R-氟比洛芬(1，1’-联苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay 11-7082，Bay 11-7085，15脱氧-prostaylandin J2，bortezomib(硼酸，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基)丙基)氨基)丁基)-)，抑制NF-κB的苯甲酰胺和烟酰胺衍生物，如在美国专利号5,561,161和5,340,565(OxiGene)中描述的那些，PG490-88Na，或它的类似物或衍生物)。

24)NO拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NO拮抗剂(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-，3-((硝基氧基甲基)苯基酯)，NCX-2216，L-精氨酸，或它的类似物或衍生物)。

25)P38MAP激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物P38 MAP激酶抑制剂(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-)，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-)，SB-220025((5-(2-氨基-4-密啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，GSK-681323，EO-1606，GSK-681323，或它的类似物或衍生物)。另外的代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美国公开号2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公开号WO00/63204A2，WO01/21591A1，WO01/35959A1，WO01/74811A2，WO02/18379A2，WO02/064594A2，WO02/083622A2，WO02/094842A2，WO02/096426A1，WO02/101015A2，WO02/103000A2，WO03/008413A1，WO03/016248A2，WO03/020715A1，WO03/024899A2，WO03/031431A1，WO03/040103A1，WO03/053940A1，WO03/053941A2，WO03/063799A2，WO03/079986A2，WO03/080024A2，WO03/082287A1，WO97/44467A1，WO99/01449A1和WO99/58523A1中。

26)磷酸二酯酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷酸二酯酶抑制剂(例如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-)，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-)，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))甲酰胺)，1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-盐酸嘌呤)，S，S’-亚甲基-二(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四盐酸盐，咯利普兰(2-吡咯烷酮，4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-)，CP-293121，CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，PD-168787，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，灰链菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二脱氧-)，KW-4490，KS-506，T-440，罗氟司特(苯甲酰胺，3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-)，咯利普兰，米农，triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-)，盐酸阿拉瑞尼(咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氢-，一氢氯化物)，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氢-)，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)，柠檬酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐(酯)-(1∶1))，tadalafil(吡嗪并(1’，2’:1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反式))，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)，米力农((3，4’-二吡啶)-5-腈，1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-)，依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲酰基)-)，茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-)，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-，氨茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-的化合物)，醋酸溴茶碱(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)环己醇(1∶1)的化合物)，泼来妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-吗啉基)甲基)氨基)羰基)-)，盐酸咯普力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氢氯化物-)，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-)，氨力农((3，4’二吡啶)-6(1H)-酮，5-氨基-，或它的类似物或衍生物)。

其它的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括登布茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，1，3-二丁基-3，7-二氢-7-(2-氧代丙基)-)，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)和培力农(5-嘧啶腈，1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-((3-吡啶基甲基)氨基)-)。

其它的磷酸二酯酶III抑制剂的实例包括依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲酰基)-)，和沙特力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-(4-(2-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙氧基)苯基)-6-甲基-2-氧代-)。

其它的磷酸二酯酶IV抑制剂的实例包括AWD-12-281，3-auinoline羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，tadalafil(吡嗪并(1′，2′:1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反))，和非明司特(乙酮，1-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-，O-(氨基羰基)肟，(1E)-)。

另一个磷酸二酯酶V抑制剂的实例是伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)。

27)TGFβ抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是TGFβ抑制剂(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-)，曲尼司特，或它的类似物或衍生物)。

28)血栓烷A2拮抗剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是血栓烷A2拮抗剂(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-，(.+-.)-，奥扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氢-3-甲基-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-)，雷马曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺酰基)氨基)-1，2，3，4-四氢-，(R)-)，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基)-)，γ亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)，塞曲司特(苯庚酸)，ζ-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)-，(+/-)-，或它的类似物或衍生物)。

29)TNFα拮抗剂和TACE抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是TNFa拮抗剂或TACE抑制剂(例如，E-5531(2-脱氧-6-O-(2-脱氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羟基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸盐(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羟基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z))，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-)，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基)-，(E)-)，N-(D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基)-1-3-(2’-萘基)丙氨酰-1-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)环庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(顺式-4-氰基-4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克罗孟(乙酸，((8-氯-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)-，乙酯)，沙利度胺(1H-异吲哚-l，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)-)，英夫利昔单抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白)，双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-，或它的类似物或衍生物)。

30)酪氨酸激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是酪氨酸激酶抑制剂(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9β.，13α，14β，20α)-)，CP-127374(格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-)，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-)，CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-)，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(羟基(hydroy)亚氨基)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯氧杂环十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲基)-2，4-噁唑烷二酮，金雀异黄素，NV-06，或它的类似物或衍生物)。

31)玻连蛋白抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是玻连蛋白抑制剂(例如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基)-8-苯基(e)甘菊环基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高丝氨酸2，3-二羟基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基)-丙酸盐(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-((氨基亚氨基甲基)氨基)-苯基)羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的类似物或衍生物)。

32)成纤维细胞生长因子抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是成纤维细胞生长因子抑制剂(例如，CT-052923(((2H-苯并(d)1，3-二氧戊环-5-甲基)氨基)(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基)甲烷-1-硫酮)，或它的类似物或衍生物)。

33)蛋白激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是蛋白激酶抑制剂(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基)甲基)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂䓬，六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-)，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚(1，2，3-gh:3’，2’，1’-Im)吡咯并(3，4-j)(1，7)苯并二偶氮宁-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂䓬，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-)，右尼古地平(3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(4，4-联苯基-1-哌啶基)丙基甲酯，一盐酸盐，(R)-)，LY-317615(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-(1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基)-1H-吲哚-3-基)-，一盐酸盐)，哌立福辛(哌啶鎓，4-((羟基(十八烷基氧基)氧膦基)氧基)-1，1-二甲基-，内盐)，LY-333531(9H，18H-5，21:12，17-二亚甲基二苯并(e，k)吡咯(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，Kynac；SPC-100270(1，3-十八烷基二醇，2-氨基-，(S-(R^*，R^*))-)，Kynacyte，或它的类似物或衍生物)。

34)PDGF受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是PDGF受体激酶抑制剂(例如，RPR-127963E，或它的类似物或衍生物)。

35)内皮生长因子受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，AG-013736(CP-868596)，AMG-706，AVE-0005，NM-3(3-(2-甲基羧甲基)-6-甲氧基-8-羟基-异香豆素)，Bay-43-9006，SU-011248，或它的类似物或衍生物)。

36)视黄酸受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是视黄酸受体拮抗剂(例如，依他罗汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-，(E)-)，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R^*(4R^*，8R^*))-(±)-)，aliretinoin(视黄酸，顺式-9，反式-13-)，贝沙罗汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-)，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R^*(4R^*，8R^*))-(±)-，或它的类似物或衍生物)。

37)血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-，或它的类似物或衍生物)。

38)Fibronogin拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是fibronogin拮抗剂(例如，吡考他胺(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-，或它的类似物或衍生物)。

39)抗真菌剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是抗真菌剂(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，联苯苄唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，顺式-)，异康唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黄霉素(螺(苯并呋喃-2(3H)，1’-(2)环己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-)，联苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1’-联苯基)-4-基苯基甲基)-)，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-)，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-)，奥莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-)，氟曲马唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-)，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-)，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一氢氯化物，(E)-)，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-)，克霉唑(1-((2-氯苯基)联苯基甲基)-1H-咪唑，或它的类似物或衍生物)。

40)二膦酸盐

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是二膦酸盐(例如，氯膦酸盐，阿仑膦酸盐(alendronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，唑来膦酸盐(zoledronate)，或它的类似物或衍生物)。

41)磷脂酶A1抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷脂酶A1抑制剂(例如，氯替泼诺碳酸乙酯(androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-，或它的类似物或衍生物)。

42)组胺H1/H2/H3受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是组胺H1，H2，或H3受体拮抗剂(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-(((2-(((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-(氨基磺酰基)-)，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氢氯化物)，拉呋替丁(乙酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亚硫酰基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-)，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴-)，rupatadine(5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氢-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三盐酸-)，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羟基-4-(4(羟基联苯基甲基)-1-哌啶基)丁基)-α，α-二甲基-，盐酸，或它的类似物或衍生物)。

43)大环内酯抗生素

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是大环内酯抗生素(例如，地红霉素(红霉素，9-脱氧-11-脱氧-9，11-(亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R))-)，氟红霉素丁二酸乙酯(红霉素，8-氟-单(乙基丁二酸酯)(酯)-)，司丙红霉素(红霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-1-半胱氨酸(1∶1)的化合物)，克拉霉素(红霉素，6-O-甲基-)，阿奇霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-1-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-)，罗红霉素(红霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟))，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸盐(酯)3B-丙酸酯)，RV-11(红霉素一丙酸巯基琥珀酸酯)，醋酸麦迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸盐(酯)3，4B-二丙酸酯)，麦迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯)，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸盐(酯)4B-(3-甲基丁酸盐(酯))，或它的类似物或衍生物)。

44)GPIIb IIIa受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是GPIIb IIIa受体拮抗剂(例如，盐酸替罗非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-，一盐酸-)，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亚氨基甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-1-赖氨酰甘氨酰-1-α-天冬氨酰-1-色氨酰-1-脯氨酰-，环状的(1-＞6)-二硫化物)，盐酸珍米洛非班，或它的类似物或衍生物)。

45)内皮素受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2’-二嘧啶)-4-基)-，或它的类似物或衍生物)。

46)过氧化物酶体增生物活化受体激动剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体激动剂(例如，吉非贝齐(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-)，非诺贝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯)，环丙贝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基-)，马来酸罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1))，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氢氯化物(+/-)-)，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯)，依托贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯)，克利贝特(丁酸，2，2’-(亚环己基二(4，1-亚苯氧基))二(2-甲基-))，苯扎贝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-)，比尼贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)-1，3-丙二基，或它的类似物或衍生物)。

一方面，药学活性化合物是过氧化物酶体增生物激活受体α激动剂，如GW-590735，GSK-677954，GSK501516，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐(+/-)-，或者其类似物或衍生物)。

47)雌激素受体试剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是雌激素受体试剂(例如，雌二醇，17-β-雌二醇，或它的类似物或衍生物)。

48)促生长素抑制素类似物

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，或它的类似物或衍生物)。

49)神经激肽1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是神经激肽1拮抗剂(例如，GW-597599，拉奈匹坦((1，4′-二哌啶)-1′-乙酰胺，N-(2-(乙酰基((2-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基)-(R)-)，氯化诺匹坦铵(1-氮鎓二环(2.2.2)辛烷，1-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-((3-(1-甲基乙氧基)苯基)乙酰基)-3-哌啶基)乙基)-4-苯基-，氯化物，(S)-)，或沙瑞度坦(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，或沃氟匹坦(3-哌啶胺，N-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苯基)甲基)-2-苯基-，(2S，3S)-，或其类似物或衍生物)。

50)神经激肽3拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是神经激肽3拮抗剂(例如，他奈坦(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-((1S)-1-苯基丙基)-，或其类似物或衍生物)。

51)神经激肽拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是神经激肽拮抗剂(例如，GSK-679769，GSK-823296，SR-489686(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，SB-223412；SB-235375(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-((1S)-1-苯基丙基)-)，UK-226471，或其类似物或衍生物)。

52)VLA-4拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是VLA-4拮抗剂(例如，GSK683699，或其类似物或衍生物)。

53)破骨细胞抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是破骨细胞抑制剂(例如，伊班膦酸(膦酸，(1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基)双-)，阿仑膦酸钠，或其类似物或衍生物)。

54)DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂(例如，依诺沙星(1，8-二氮杂萘-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-)，左氧氟沙星(7H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(S)-)，氧氟沙星(7H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(+/-)-)，培氟沙星(3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，吡哌酸(吡啶并(2，3-d)嘧啶-6-羧酸，8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)-)，吡柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-(8α，10α(S^*)))-)，司帕沙星(3-喹啉羧酸，5-氨基-1-环丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-，顺-)，AVE-6971，西诺沙星((1，3)间二氧杂环戊烯并(4，5-g)噌啉-3-羧酸，1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-)，或其类似物或衍生物)。

55)血管紧张肽I转化酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是血管紧张肽I转化酶抑制剂(例如，雷米普利(环戊(b)吡咯-2-羧酸，1-(2-((1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基)氨基)-1-氧代丙基)八氢-，(2S-(1(R^*(R^*))，2α，3aβ，6aβ))-)，群多普利(1H-吲哚-2-羧酸，1-(2-((1-羧基-3-苯基丙基)氨基)-1-氧代丙基)八氢-，(2S-(1(R^*(R^*))，2α，3aα，7aβ))-)，法西多曲(L-丙氨酸，N-((2S)-3-(乙酰基硫代)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-氧代丙基)-，苯基丙基酯)，西拉普利(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂䓬-1-羧酸，9-((1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基)氨基)八氢-10-氧代-，(1S-(1α，9α(R^*)))-)，雷米普利(环戊(b)吡咯-2-羧酸，1-(2-((1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基)氨基)-1-氧代丙基)八氢-，(2S-(1(R^*(R^*))，2α，3aβ，6aβ))-)，或其类似物或衍生物)。

56)血管紧张肽II拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是血管紧张肽II拮抗剂(例如，HR-720(1H-咪唑-5-羧酸，2-丁基-4-(甲硫基)-1-((2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1′-联苯基)-4-基)甲基)-，二钾盐，或其类似物或衍生物)。

57)脑啡呔酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是脑啡呔酶抑制剂(例如，Aventis 100240(吡啶并(2，1-a)(2)苯并氮杂-4-羧酸，7-((2-(乙酰基硫代)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-，(4S-(4α，7α(R^*)，12bβ))-)，AVE-7688，或其类似物或衍生物)。

58)过氧化物酶体增生物活化受体γ激动剂胰岛素敏化剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体γ激动剂胰岛素敏化剂(例如，马来酸罗西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二根合(1∶1)，法格立他扎(GI-262570，GW-2570，GW-3995，GW-5393，GW-9765)，LY-929，LY-519818，LY-674，或LSN-862)，或其类似物或衍生物)。

59)蛋白激酶C抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是蛋白激酶C抑制剂，如ruboxistaurin甲磺酸盐(酯)(9H，18H-5，21:12，17-二亚甲基(dimetheno)二苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)噁二唑环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，沙芬戈(1，3-十八烷二醇，2-氨基-，(S-(R^*，R^*))-)，或盐酸enzastaurin(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-(1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基)-1H-吲哚-3-基)-，一盐酸盐)，或其类似物或衍生物。

60)ROCK(rho-关联激酶)抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是ROCK(rho-关联激酶)抑制剂，如Y-27632，HA-1077，H-1152和4-1-(氨基烷基)-N-(4-吡啶基)环己烷甲酰胺，或其类似物或衍生物。

61)CXCR3抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是CXCR3抑制剂，如T-487，T0906487或其类似物或衍生物。

62)Itk抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是Itk抑制剂，如BMS-509744或其类似物或衍生物。

63)胞质磷脂酶A₂-α抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是胞质磷脂酶A₂-α抑制剂，如efipladib(PLA-902)或其类似物或衍生物。

64)PPAR激动剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是PPAR拮抗剂(例如，Metabolex((-)-苯乙酸，4-氯-α-(3-(三氟甲基)-苯氧基)-，2-(乙酰氨基)乙酯)，balaglitazone(5-(4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮)，环格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-((1-甲基环己基)甲氧基)苯基)甲基)-)，DRF-10945，法格立他扎，GSK-677954，GW-409544，GW-501516，GW-590735，GW-590735，K-111，KRP-101，LSN-862，LY-519818，LY-674，LY-929，muraglitazar；BMS-298585(甘氨酸，N-((4-甲氧基苯氧基)羰基)-N-((4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苯基)甲基)-)，netoglitazone；isaglitazone(2，4-噻唑烷二酮，5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基)-)，Actos AD-4833；U-72107A(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐(+/-)-)，JTT-501；PNU-182716(3，5-异噁唑烷二酮，4-((4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苯基)甲基)-)，AVANDIA(来自SB Pharmco Puerto Rico，Inc.(Puerto Rico)；BRL-48482；BRL-49653；BRL-49653c；NYRACTA和Venvia(都来自(SmithKline Beecham(英国))；tesaglitazar((2S)-2-乙氧基-3-(4-(2-(4-((甲基磺酰基)氧基)苯基)乙氧基)苯基)丙酸)，曲格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-)，及其类似物或衍生物)。

65)免疫抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是免疫抑制剂(例如，巴布司特(环己烷羧酸，4-(((氨基亚氨基甲基)氨基)甲基)-，4-(1，1-二甲基乙基)苯基酯，反-)，cyclomunine，依沙酰胺(苯甲酰胺，2-(己氧基)-)，LYN-001，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，1726；1726-D；AVE-1726，或其类似物或衍生物)。

66)Erb抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是Erb抑制剂(例如，canertinib二盐酸盐(N-(4-(3-(氯-4氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺二盐酸盐)，CP-724714，或其类似物或衍生物)。

67)编程性细胞死亡激动剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是编程性细胞死亡激动剂(例如，CEFLATONIN(CGX-635)(来自Chemgenex Therapeutics，Inc.，Menlo Park，CA)，CHML，LBH-589，甲氧氯普胺(苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲氧基-)，patupilone(4，17-二氧杂双环(14.1.0)十七烷-5，9-二酮，7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基，(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16R))，AN-9；pivanex(丁酸，(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)，SL-100；SL-102；SL-11093；SL-11098；SL-11099；SL-93；SL-98；SL-99，或其类似物或衍生物)。

68)脂皮质蛋白激动剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是脂皮质蛋白激动剂(例如，CGP-13774(9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸-甲酯-17-丙酸酯)，或其类似物或衍生物)。

69)VCAM-1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是VCAM-1拮抗剂(例如，DW-908e，或其类似物或衍生物)。

70)胶原蛋白拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是胶原蛋白拮抗剂(例如，E-5050(苯丙酰胺，4-(2，6-二甲基庚基)-N-(2-羟基乙基)-β-甲基-)，鲁非罗尼(2，4-吡啶二甲酰胺，N，N′-二(2-甲氧基乙基)-)，或其类似物或衍生物)。

71)α2整联蛋白拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是α2整联蛋白拮抗剂(例如，E-7820，或其类似物或衍生物)。

72)TNFα抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是TNFα抑制剂(例如，丙酮酸乙酯，Genz-29155，香菇多糖(Ajinomoto Co.，Inc.(日本))，利诺胺(3-喹啉甲酰胺，1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-)，UR-1505，或其类似物或衍生物)。

73)一氧化氮抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是一氧化氮抑制剂(例如，胍(guanidio)乙基二硫化物，或其类似物或衍生物)。

74)组织蛋白酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是组织蛋白酶抑制剂(例如，SB-462795或其类似物或衍生物)。

组合疗法

除了掺入纤维变性抑制剂，还可以将一种或多种药学活性剂掺入本组合物以提高或增强功效。在一方面，组合物可以还包括对治疗部位中或周围的病理过程具有抑制效果的化合物。另外治疗活性剂的代表性实例包括，通过实例并且不限于，抗血栓剂、抗增殖剂、消炎剂、瘤药剂、酶、受体拮抗剂或激动剂、激素、抗生素、抗微生物剂、抗体、细胞因子抑制剂、IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、免疫抑制剂、编程性细胞死亡拮抗剂、胱天蛋白酶(caspase)抑制剂，和JNK抑制剂。

一方面，本发明还提供了软组织植入物的组合(以及用来制造软组织植入物的组合物和方法)，其包含抗纤维形成药剂和降低感染可能的抗感染药剂。

感染是例如医用装置的异物植入的常见并发症。外来材料提供了微生物附着和建群的理想部位。还假设在外来材料周围的微环境中对感染的宿主防御受到损害。这些因素使得医用植入物对感染尤其敏感并且在多数情况中(如果不是不可能)难以消除这种感染。

本发明提供了药剂(例如，化学治疗剂)，其可以从组合物释放，并且在极低剂量下具有有效抗微生物活性。多种抗感染剂可以与本发明组合物联合使用。可以基于实施例37中提供的测定法容易地测定适宜的抗感染剂。在下面更详细地讨论的是可以使用的一些药剂的代表性实例：(A)蒽环霉素(例如，多柔比星和米托蒽醌)，(B)氟嘧啶(例如，5-FU)，(C)叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤)，(D)鬼臼毒素(例如，依托泊苷)，(E)喜树碱，(F)羟基脲，和(G)铂络合物(例如，顺铂)。

a).蒽环霉素类

蒽环霉素具有下列通用结构，其中R基团可以为不同的有机基团：

按照美国专利US 5,594,158，合适的R基团如下：R₁为CH₃或CH₂OH；R₂为daunosamine或H；R₃和R₄独立地为OH、NO₂、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、H或来源于它们的基团之一；R₅为氢、羟基或甲氧基；且R_6-8均为氢。或者，R₅和R₆为氢且R₇和R₈为烷基或卤素，或反之亦然。

按照美国专利5,843,903，R₁可以为缀合的肽。按照美国专利4,296,105，R₅可以为醚连接的烷基基团。按照美国专利4,215,062，R₅可以为OH或醚连接的烷基。R₁还可以通过非C(O)的基团与蒽环霉素的环连接，所述非C(O)的基团诸如为在末端含有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，诸如-CH₂CH(CH₂-X)C(O)-R₁，其中X为H或烷基基团(见，例如，美国专利4,215,062)。R₂备选为通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y为诸如苯基或取代的苯环这类基团。备选地，R₃为下列结构：

其中R₉为环平面内或外的OH或为第二个糖部分，诸如R₃。R₁₀可以为H或与诸如芳族基团、含有至少一个环氮的饱和或部分饱和的5或6元杂环这类基团形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。另一方面，R₁₀可以来源于含有-C(O)CH(NHR₁₁)(R₁₂)结构的氨基酸，其中R₁₁为H；或R₁₀可以与R₁₂形成C_3-4元亚烷基。R₁₂可以为H、烷基、氨基烷基、氨基、羟基、巯基、苯基、苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。

典型的蒽环霉素为多柔比星、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。合适的化合物具有如下结构：

佐柔比星卡柔比星

OCH3OH

C(CH3)(＝N)NHC(O)C6H5C(O)CH3

OH环平面外OH

其它合适的蒽环霉素为具有如下结构的安曲霉素、米托葸醌、美诺立尔、诺拉霉素、阿克拉霉素A、橄榄霉素A、色霉素A₃和普卡霉素：

其它有代表性的蒽环霉素包括FCE 23762，多柔比星衍生物(Quaglia等J.Liq.Chromatogr.17(18)：3911-3923，1994)、annamycin(zou等，J.Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)、mboxyl(Rapoport等，J.Controlled Release 58(2)：153-162，1999)、蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Pratesi等，Clin.CancerRes.4(11)：2833-2839，1998)、N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)：1109-1116，1998)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.95(4)：1794-1799，1998)、二糖多柔比星类似物(Arcamone等，J.Nat′l CancerInst.89(16)：1217-1223，1997)、4-脱甲氧基-7-O-(2，6-双脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)：11-16，1997)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.94(2)：652-656，1997)、吗啉基多柔比星类似物(Duran等，Cancer Chemother.Pharmacol.38(3)：210-216，1996)、烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)：1413-16，1995)、头孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)：1380-5，1995)、hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Cancer 58(1)：85-94，1994)、甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Kuhl等，CancerChemother.Pharmacol.33(1)：10-16，1993)、(6-顺丁烯二酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等Bioconjugate Chem.4(6)：521-7，1993)、N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif & Farquhar，J.Med.Chem.35(17)：3208-14，1992)、FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Cancer 65(5)：703-7，1992)、N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)：83-90，1991)、多脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)1129(3)：294-302，1991)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA434960)、米托蒽醌多柔比星类似物(Krapcho等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)34(8)：2373-80.1991)、AD198多柔比星类似物(Traganos等，《癌症研究》(Cancer Res.)51(14)：3682-9，1991)、4-脱甲氧基-3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等Drug Des.Delivery 6(2)：123-9，1990)、4′-epidoxorubicin(Drzewoski等，《波兰药理学与药物学杂志》(Pol.J.Pharmacol.Pharm.)40(2)：159-65，1988；Weenen等，《欧洲癌症临床肿瘤学杂志》(Eur.J.Cancer Clin.Oncol.)20(7)：919-26，1984)、烷基化氰基吗啉基多柔比星衍生物(Scudder等，《国家癌症研究院杂志》(J.Nat′l Cancer Inst.)80(16)：1294-8，1988)、脱氧二氢iodooxorubicin(EPA275966)、阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)：21-7，1988)、4′-脱氧多柔比星(Schoelzel等《白细胞研究》(Leuk.Res.)10(12)：1455-9，1986)、4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr.Chemother.16：285-70-285-77，1983)、3′-脱氨基-3′-羟基多柔比星(Horton等《抗生素杂志》(J.Antibiot.)37(8)：853-8，1984)、4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barbieri等，《药物临床实验研究》(Drugs Exp.Clin.Res.)10(2)：85-90，1984)、N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，蒽环霉素类(Anthracyclines)-Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.，179-81，1983)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、3′-脱氨基-3′-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)、4′-脱氧多柔比星和4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，《国际癌症杂志》(Int.J.Cancer)27(1)：5-13，1981)、糖苷配基多柔比星衍生物(Chan & Watson，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)67(12)：1748-52，1978)、SM 5887(《日本药学》(Pharma Japan)1468：20，1995)、MX-2(《日本药学》(Pharma Japan)1420：19，1994)、4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘多柔比星(EP 275966)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、多柔比星-14-戊酸酯、吗啉基多柔比星(U.S.5,004,606)、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基多柔比星、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-13-二氢多柔比星、(3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)柔红霉素、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-3-二氢柔红霉素；和3′-脱氨基-3′-(4″-吗啉基-5-亚氨基多柔比星和衍生物(U.S.4,585,859)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。

b)氟嘧啶类似物

在另一个方面中，所述的治疗剂为氟嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶或其类似物或衍生物，包括卡莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、呋氟脲嘧啶和氟尿苷。典型的化合物具有如下结构：

	R1	R2
			5-氟尿嘧啶卡莫氟去氧氟尿苷氟尿苷	HC(O)NH(CH2)5CH3A1A2	HHHH

乙嘧替氟呋氟脲嘧啶

CH2OCH2CH3C

BH

其它合适的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或其类似物或衍生物，包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)、5-溴脱氧尿苷(5-BudR)、氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脱氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。典型的化合物具有如下结构：

                5-氟-2′-脱氧尿苷：R＝F

                5-溴-2′-脱氧尿苷：R＝Br

                5-碘-2′-脱氧尿苷：R＝I

氟嘧啶类似物的其它代表性实例包括5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)：3145-3146，1998)、含有1，4-氧杂庚环部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等《四面体》(Tetrahedron)54(43)：13295-13312，1998)、5-氟尿嘧啶和核苷类似物(Li，《抗癌研究》(Anticancer Res.)17(1A)：21-27，1997)、顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Van der Wilt等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)68(4)：702-7，1993)、环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski & Szarek，《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)70(4)：1162-9，1992)、A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，《中国医药工业杂志》(Zongguo Yiyao Gongye Zazhi)20(11)：513-15，1989)、N4-三甲氧基苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷和5′-脱氧-5-氟尿苷(Miwa等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)38(4)：998-1003，1990)、1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)：478-81，1980；Maehara等，《化疗》(Chemotherapy)(Basel)34(6)：484-9，1988)、B-3839(Prajda等，《体内》(In Vivo)2(2)：151-4，1988)、尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等《肿瘤学》(Oncology)45(3)：144-7，1988)、1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)31(3)：301-6，1987)、去氧氟尿苷(Matura等，Oyo Yakuri 29(5)：803-31，1985)、5′-脱氧-5-氟尿苷(Bollag & Hartmann，《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)16(4)：427-32，1980)、1-乙酰基-3-O-甲苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(Okada，Hiroshima J.Med.Sci.28(1)：49-66，1979)、5-氟尿嘧啶-m-甲酰基苯磺酸酯(JP55059173)、N′-(2-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)。

认为这些化合物通过用作嘧啶的抗代谢物起治疗剂的作用。

c)叶酸拮抗剂

在另一个方面中，治疗剂为叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤或其衍生物或类似物，包括依达曲沙、三甲曲沙、雷替曲塞、吡曲克辛、二甲叶酸、拓优得和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有如下一般结构：

符号R基团可以选自有机基团，特别是美国专利5,166,149和5,382,582中所述的那些基团。例如，R₁可以为N，R₂可以为N或C(CH₃)，R₃和R₃′可以为H或烷基，例如CH₃，R₄可以为单键或NR，其中R为H或烷基。R_5，6，8可以为H、OCH₃或它们可选为卤素或氢基团。R₇为如下一般结构的侧链：

其中就甲氨蝶呤而言，n＝1，就蝶罗呤而言，n＝3。侧链上的羧基可以被酯化或成盐，诸如Zn²⁺盐。R₉和R₁₀可以为NH₂或可以为烷基取代的。

典型的叶酸拮抗剂化合物具有如下结构：

	R0	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8
										甲氨蝶呤依达曲沙三甲曲沙蝶罗呤二甲叶酸Peritrexim	NH2NH2NH2OHOHNH2	NNCHNNN	NNC(CH3)NNC(CH3)	HHHHCH3H	N(CH3)CH(CH2CH3)NHNHN(CH3)单键	HHHHHOCH3	HHOCH3HHH	A(n＝1)A(n＝1)OCH3A(n＝3)A(n＝1)H	HHOCH3HHOCH3

拓优得

其它有代表性的实例包括6-S-氨基酰氧基甲基巯嘌呤衍生物(Harada等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)43(10)：793-6，1995)，6-巯嘌呤(6-MP)(Kashida等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)18(11)：1492-7，1995)、7，8-聚亚甲基咪唑并-1，3，2-二氮杂磷杂壬环类(diazaphosphorines)(Nilov等，Mendeleev Commun.2：67，1995)、硫唑嘌呤(Chifotides等《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)56(4)：249-64，1994)、甲基-D-吡喃葡萄糖苷巯嘌呤衍生物(Da Silva等，《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)29(2)：149-52，1994)和s-炔基巯嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)：65-7，1981)、二氢吲哚环和含有修饰的鸟氨酸或谷氨酸的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)45(7)：1146-1150，1997)、含有烷基取代的苯环C的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)44(12)：2287-2293，1996)、含有苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(1)：105-111，1997)、10-脱氮杂氨蝶呤类似物(DeGraw等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(3)：370-376，1997)、5-脱氮杂氨蝶呤和5，10-双脱氮杂氨蝶呤甲氨蝶呤类似物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(3)：377-384，1997)、含有二氢吲哚部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)44(7)：1332-1337，1996)、亲脂性酰胺甲氨蝶呤衍生物(Pignatello等《药物与生物药物技术世界会议》(World Meet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.)563-4，1995)、含有L-苏型-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和DL-3，3-二氟谷氨酸的甲氨蝶呤类似物(Hart等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39(1)：56-65，1996)、甲氨蝶呤四氢喹唑啉基类似物(Gangjee，等，《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)32(1)：243-8，1995)、N-(α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等《蝶啶类》(Pteridines)3(1-2)：101-2，1992)、生物素甲氨蝶呤衍生物(Fan等《蝶啶类》(Pteridines)3(1-2)：131-2，1992)、D-谷氨酸或D-erythrou、苏型-4-氟谷氨酸甲氨蝶呤类似物(McGuire等《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)42(12)：2400-3，1991)、β，γ-亚甲基甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等，《蝶啶类》(Pteridines)2(3)：133-9，1991)、10-脱氮杂氨蝶呤(10-EDAM)类似物(Braakhuis等，“蝶啶类生物化学-蝶啶类叶酸衍生物国际研讨会学报”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.)，1027-30，1989)、γ-四唑甲氨蝶呤类似物(Kalman等“蝶啶类生物化学-蝶啶类叶酸衍生物国际研讨会学报”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.)，1154-7，1989)、N-(L-α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等，《杂环》(Heterocycles)28(2)：751-8，1989)、氨蝶呤的间位和邻位异构体(Rosowsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32(12)：2582，1989)、羟甲基甲氨蝶呤(DE 267495)、γ-氟甲氨蝶呤(McGuire等，《癌症研究》(Cancer Res.)49(16)：4517-25，1989)、聚谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kumar等《癌症研究》(CancerRes.)46(10)：5020-3，1986)、偕-二膦酸酯甲氨蝶呤类似物(WO 88/06158)、α-和γ-取代的甲氨蝶呤类似物(Tsushima等《四面体》(Tetrahedron)44(17)：5375-87，1988)、5-甲基-5-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(4,725,687)、Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-L-鸟氨酸衍生物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)31(7)：1332-7，1988)、8-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Kuehl等《癌症研究》(Cancer Res.)48(6)：1481-8，1988)、阿西维辛甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)30(8)：1463-9，1987)、聚合顺铂甲氨蝶呤衍生物(Carraher等《聚合物科学技术》(Polym.Sci.Technol.)(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)：311-24，1987)、甲氨蝶呤-γ-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)917(2)：211-18，1987)、甲氨蝶呤聚谷氨酸酯类似物(Rosowsky等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：985-8，1986)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kisliuk等Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：989-92，1986)、脱氧尿苷一磷酸盐甲氨蝶呤衍生物(Webber等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：659-62，1986)、碘乙酰基赖氨酸甲氨蝶呤类似物(Delcamp等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：：807-9，1986)、含有2ω-二氨基链烷酸(alkanoidacid)的甲氨蝶呤类似物(McGuire等《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)35(15)：2607-13，1986)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤类似物(Kamen &Winick，《酶学方法》(Methods Enzymol.)122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)：339-46，1986)、5-甲基-5-脱氮杂类似物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)29(6)：1080-7，1986)、喹唑啉甲氨蝶呤类似物(Mastropaolo等，J.Med.Chem.29(1)：155-8，1986)，吡嗪甲氨蝶呤类似物(Lever & Vestal，《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)22(1)：5-6，1985)、半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤类似物(4,490,529)、γ-叔丁基甲氨蝶呤酯类(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)28(5)：660-7，1985)、氟化甲氨蝶呤类似物(Tsushima等，《杂环》(Heterocycles)23(1)：45-9，1985)、叶酸酯甲氨蝶呤类似物(Trombe，《细菌学杂志》(J.Bacteriol.)160(3)：849-53，1984)、膦酰基谷氨酸类似物(Sturtz & Guillamot，《欧洲药物化学杂志-化疗》(Eur.J.Med.Chem.--Chim.Ther.)19(3)：267-73，1984)、聚(L-赖氨酸)甲氨蝶呤缀合物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.27(7)：888-93，1984)、二赖氨酸和三赖氨酸甲氨蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)49(7)：1305-9，1984)、7-羟基甲氨蝶呤(Fabre等《癌症研究》(Cancer Res.)43(10)：4648-52，1983)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤类似物(Piper& Montgomery，《实验生物药物进展》(Adv.Exp.Med.Biol.，)163(FolylAntifolyl Polyglutamates)：95-100，1983)、3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky &Yu，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)26(10)：1448-52，1983)、重氮酮和氯甲基酮甲氨蝶呤类似物(Gangjee等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)71(6)：717-19，1982)、10-炔丙基氨蝶呤和烷基甲氨蝶呤同系物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)25(7)：877-80，1982)、甲氨蝶呤的凝集素衍生物(Lin等JNCI 66(3)：523-8，1981)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤衍生物(Galivan，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)17(1)：105-10，1980)、卤化甲氨蝶呤衍生物(Fox，JNCI 58(4)：J955-8，1977)、8-烷基-7，8-二氢类似物(Chaykovsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)20(10)：J1323-7，1977)、7-甲基甲氨蝶呤衍生物和二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Chen，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)17(12)：J1308-11，1974)、亲脂性甲氨蝶呤衍生物和3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)16(10)：J1190-3，1973)、脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Montgomery等《纽约科学院年鉴》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)186：J227-34，1971)、MX068(《日本药物》(Pharma Japan)，1658：18，1999)和半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤类似物(EPA 0142220)；

认为这些化合物起叶酸的抗代谢物的作用。

d)鬼臼毒素

在另一个方面中，治疗剂为鬼臼毒素或其衍生物或类似物。这种类型的典型化合物为依托泊苷或替尼泊苷，它们具有如下结构：

依托泊苷

替尼泊苷

鬼臼毒素的其它有代表性的实例包括Cu(II)-VP-16(依托泊苷)复合物(Tawa等《生物有机药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)6(7)：1003-1008，1998)、含有吡咯甲脒基的依托泊苷类似物(Ji等，《生物有机化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(5)：607-612，1997)、4β-氨基依托泊苷类似物(Hu，University of North Carolina Dissertation，1992)、γ-内酯环-修饰的芳氨基依托泊苷类似物(Zhou等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37(2)：287-92，1994)、N-葡糖基依托泊苷类似物(Allevi等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)34(45)：7313-16，1993)、依托泊苷A-环类似物(Kadow等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(1)：17-22，1992)、4′-脱羟基-4′-甲基依托泊苷(Saulnier等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(10)：1213-18，1992)、摆动环(pendulum ring)依托泊苷类似物(Sinha等《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)26(5)：590-3，1990)和E-环脱氧依托泊苷类似物(Saulnier等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32(7)：1418-20，1989)。

认为这些化合物起拓扑异构酶II抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。

e)喜树碱

在另一个方面中，治疗剂为喜树碱或其类似物或衍生物。喜树碱具有如下一般结构。

在该结构中，X典型地为O，但可以为其它基团，例如，21-内酰胺衍生物上情形中的NH。R₁典型地为H或OH，但可以为其它基团，例如末端羟基化的C_1-3烷。R₂典型地为H或含有氨基的基团，诸如(CH₃)₂NHCH₂，但可以为其它基团，例如NO₂、NH₂、卤素(例如美国专利5,552,156中公开的)或含有这些基团的短烷。R₃典型地为H或短烷基，诸如C₂H₅。R₄典型地为H，但可以为其它基团，例如带有R₁的亚甲二氧基。

典型的喜树碱化合物包括托泊替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜树碱、21-内酰胺-20(S)-喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、SN-38，9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱。典型的化合物具有如下结构：

	R1	R2	R3
				喜树碱托泊替康SN-38	HOHOH	H(CH3)2NHCH2H	HHC2H5

X：就大部分类似物而言为O，就21-内酰胺类似物而言为NH

喜树碱具有本文所示的5个环。标记为E的环必须完整(内酯而非羧酸酯形式)以便有最大的活性和最低的毒性。

认为喜树碱起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。

f)羟基脲类

本发明的治疗剂可以为羟基脲。羟基脲类具有下列一般结构：

合适的羟基脲类例如公开在美国专利6,080,874中，其中R₁为：

且R₂为含有1-4个碳的烷基且R₃为H、酰基、甲基、乙基及其混合物之一，诸如甲基醚。

其它合适的羟基脲类例如公开在美国专利5,665,768，中，其中R₁为环链烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-环戊烯-1-基)N-羟基脲；R₂为H或含有1-4个碳的烷基且R₃为H；X为H或阳离子。

其它合适的羟基脲类公开在，例如美国专利4,299,778中，其中R₁为被一个或多个氟原子取代的苯基；R₂为环丙基；且R₃和X为H。

其它合适的羟基脲类公开在，例如美国专利5,066,658中，其中R₂和R₃与相邻的氮一起形成：

其中m为1或2，n为0-2且Y为烷基。

在一个方面中，所述的羟基脲具有如下结构：

羟基脲

认为这些化合物通过抑制DNA合成起作用。

g)铂复合物

在另一个方面中，治疗剂为铂化合物。一般来说，合适的铂复合物可以为Pt(II)或Pt(IV)的复合物，且含有如下这种基本结构：

其中X和Y为阴离子离去基，诸如硫酸盐、磷酸盐、羧酸盐和卤素；R₁和R₂为可以任意进一步被取代的烷基、胺、氨基烷基，且基本上为惰性或桥连的基团。就Pt(II)复合物而言，Z₁和Z₂均不存在。就Pt(IV)而言，Z₁和Z₂可以为阴离子基团，诸如卤素、羟基、羧酸盐、酯、硫酸盐或磷酸盐。例如，参见美国专利4,588,831和4,250,189。

合适的铂复合物可以含有多个Pt原子。例如，参见美国专利5,409,915和5,380,897。例如如下类型的二铂和三铂复合物：

典型的铂化合物为具有如下结构的顺铂、卡铂、奥沙利铂和米帕：

  顺铂               卡铂

  奥沙利铂                           米帕

其它有代表性的铂化合物包括(CPA)2Pt(DOLYM)和(DACH)Pt(DOLYM)顺铂(Choi等《药物研究档案》(Arch.Pharmacal Res.)22(2)：151-156，1999)、顺式-(PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4-(三唑并(1，5-a)嘧啶)2)(Navarro等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)41(3)：332-338，1998)、(Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl₂)(CBDCA))·1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等《无机化学》(Inorg.Chem.)36(25)：5969-5971，1997)、4-吡哆酸酯二胺羟基铂(pyridoxate diammine hydroxy platinum)(Tokunaga等《药物科学》(Pharm.Sci.)3(7)：353-356，1997)、Pt(II)...Pt(II)(Pt₂(NHCHN(C(CH₂)(CH₃)))₄)(Navarro等《无机化学》(Inorg.Chem.)35(26)：7829-7835，1996)、254-S顺铂类似物(Koga等《神经病学研究》(Neurol.Res.)18(3)：244-247，1996)、含有o-苯二胺配体的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)：281-298，1996)、反式，顺式-(Pt(OAc)₂I₂(烯))(Kratochwil等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39(13)：2499-2507，1996)、含有雌激素1，2-二芳基乙二胺配体(带有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)的顺铂类似物(Bednarski《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(1)：75，1996)、顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)61(4)：291-301，1996)、顺式-(Pt(NH₃)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)})的5’取向异构体(Dunham & Lippard《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)117(43)：10702-12，1995)，含有螯合二胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)84(7)：819-23，1995)、含有1，2-二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(Otto等《癌症研究与临床肿瘤学杂志》(J.Cancer Res.Clin.Oncol.121(1)：31-8，1995)、(乙二胺)铂(II)复合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4：579-85，1995)、CI-973顺铂类似物(Yang等《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)5(3)：597-602，1994)、顺式-二胺二氯铂(II)及其类似物顺式-1，1-环丁烷羧酸(2R)-2-甲基-1，4-丁二胺铂(II)和顺式-二胺(甘醇酸)铂(Claycamp &Zimbrick《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)26(4)：257-67，1986；Fan等《癌症研究》(Cancer Res.)48(11)：3135-9，1988；Heiger-Bernays等，《生物化学》(Biochemistry)29(36)：8461-6，1990；Kikkawa等，《临床实验癌症研究杂志》(J.Exp.Clin.Cancer Res.)12(4)：233-40，1993；Murray等，《生物化学》(Biochemistry)31(47)：11812-17，1992；Takahashi等，《癌症化疗药理学》(Cancer Chemother.Pharmacol.)33(1)：31-5，1993)、顺式-胺-环己胺-二氯铂(II)(Yoshida等《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacol.)48(4)：793-9，1994)、偕-二膦酸酯顺铂类似物(FR 2683529)、(内消旋-1，2-双(2，6-二氯-4-羟基苯基)乙二胺)二氯铂(II)(Bednarski等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)35(23)：4479-85，1992)、含有束缚的(tethered)丹酰基的顺铂类似物(Hartwig等《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)114(21)：8292-3，1992)、铂(II)多胺类(Siegmann等，Inorg.Met.-ContainingPolym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)、顺式-(3H)二氯(乙二胺)铂(II)(Eastman，《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)197(2)：311-15，1991)、反式-二胺二氯铂(II)和顺式-(Pt(NH₃)₂(N₃-胞嘧啶)Cl)(Bellon &Lippard，《生物物理学与化学》(Biophys.Chem.)35(2-3)：179-88，1990)、3H-顺式-1，2-二氨基环己烷二氯铂(II)和3H-顺式-1，2-二氨基环己烷-丙二酸铂(II)(Oswald等，《化学、病理学与药理学研究通讯》(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.)64(1)：41-58，1989)、二氨基羧酸铂(EPA 296321)、含有反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配体的铂类似物(Wyrick & Chaney，《标记化合物和与放射性药物杂志》(J.Labelled Compd.Radiopharm.)25(4)：349-57，1988)、氨基烷氨基蒽醌-衍生的顺铂类似物(Kitov等，《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)23(4)：381-3，1988)、螺铂、卡铂、异丙铂和JM40铂类似物(Schroyen等《欧洲临床癌症肿瘤学杂志》(Eur.J.Cancer Clin.Oncol.)24(8)：1309-12，1988)、含有二配位基叔二胺的顺铂衍生物(Orbell等《无机化学学报》(Inorg.Chim.Acta)152(2)：125-34，1988)、铂(II)、铂(IV)(Liu & Wang，《山东医科大学学报》(Shandong Yike DaxueXuebao)24(1)：35-41，1986)、顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸-)铂(II)(卡铂，JM8)和乙二胺-丙二酸铂(II)(JM40)(Begg等，《肿瘤放疗学》(Radiother.Oncol.)9(2)：157-65，1987)、JM8和JM9顺铂类似物(Harstrick等，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)、(NPr4)2((PtCL4).顺式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer等，《化学协会与化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)6：443-5，1987)、脂族三羧酸铂复合物(EPA 185225)和顺式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)铂(II)复合物(Pasini & Bersanetti，《无机化学学报》(Inorg.Chim.Acta)107(4)：259-67，1985)。认为这些化合物通过结合DNA起作用，即起DNA的烷基化剂的作用。

由于医用植入物是以各种构型和大小制造的，确切的给药剂量随装置的大小、表面积和设计以及被涂布的植入物的部分的不同而改变。然而，某些原则可以应用于本领域的应用中。将药物剂量计算为每单位面积(涂布的装置部分的)上的剂量的函数，可以确定总给药剂量且可以测定适宜的活性药物的表面浓度。应在下列给药指导原则下给予单独使用或联用的优选抗癌药，而与将药物应用在心脏植入物的方法无关。

(a)蒽环霉素类。将蒽环霉素多柔比星用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的组分的聚合物、还是不使用聚合物载体应用，涂布在植入物上的多柔比星的总剂量不应超过25mg(在0.1μg-25mg的范围)。在一个实施方案中，涂布的药物总量应在1μg-5mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入(incorporate)的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-100μg/mm²表面积的范围。在一个实施方案中，应以0.1μg/mm²-10μg/mm²的剂量将多柔比星涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放多柔比星，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便在所述表面维持10^-8-10^-4M的多柔比星最低浓度。必须确保表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的多柔比星的浓度(即超过10^-4M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在一个实施方案中，多柔比星从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在一个实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应容易地看出具有相似功能活性的多柔比星的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于多柔比星的化合物，以两倍于上述参数给予功效为多柔比星一半的化合物等)。

将米托蒽醌用作蒽环霉素的另一个实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的聚合物、还是不使用聚合物载体涂布，涂布的米托蒽醌的总剂量不应超过5mg(在0.01μg-5mg的范围)。在一个实施方案中，涂布的药物总量应在0.1μg-3mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-20μg/mm²表面积的范围。在一个实施方案中，应以0.05μg/mm²-5μg/mm²的剂量将米托蒽醌涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放米托蒽醌，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10^-4-10^-8M的米托蒽醌最低浓度。必须确保植入物表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的米托蒽醌浓度(即超过10^-5M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在一个实施方案中，米托蒽醌从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在一个实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应容易地看出具有相似功能活性的米托蒽醌的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于米托蒽醌的化合物，以两倍于上述参数给予功效为米托蒽醌一半的化合物等)。

(b)氟嘧啶。将氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的组分的聚合物、还是不使用聚合物载体涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的总剂量不应超过250mg(在1.0μg-250mg的范围)。在一个实施方案中，涂布的药物总量应在10μg-25mg范围。每单位面积的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.05μg-200mg/mm²表面积的范围。在一个实施方案中，应以0.5μg/mm²-50μg/mm²的剂量将5-氟尿嘧啶涂布在植入物表面。因为不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放5-氟尿嘧啶，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10^-4-10^-7M的5-氟尿嘧啶的最低浓度。必须确保表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶浓度(即超过10^-4M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在一个实施方案中，5-氟尿嘧啶从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在一个实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于5-氟尿嘧啶的化合物，以两倍于上述参数给予功效为5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。

(c)鬼臼毒素.将鬼臼毒素依托泊苷用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成心脏植入物的聚合物、还是不使用聚合物载体涂布，涂布的依托泊苷的总剂量不应超过25mg(在0.1μg-25mg的范围)。在一个实施方案中，涂布的药物总量应在1μg-5mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-100μg/mm²表面积的范围。在一个实施方案中，应以0.1μg/mm²-10μg/mm²的剂量将依托泊苷涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放依托泊苷，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10^-4-10^-7M的依托泊苷最低浓度。必须确保表面药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的依托泊苷浓度(即超过10^-5M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，依托泊苷从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在一个实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应看出具有相似功能活性的依托泊苷的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于依托泊苷的化合物，以两倍于上述参数给予功效为依托泊苷一半的化合物等)。

基于本文提供的讨论容易明白蒽环霉素(例如，多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶)、叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素)(例如依托泊苷)的组合可以用于增强组合物的抗细菌活性。

另一方面，抗感染剂(例如，蒽环霉素(例如，多柔比星或米托蒽醌)，氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶)，叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如，依托泊苷))可以与常规抗生素和/或抗真菌剂组合以增强功效。抗感染剂还可以与抗血栓剂和/或抗血小板剂(例如，肝素，硫酸葡聚糖，达那肝素，来匹卢定，水蛭素，AMP，腺苷，2-氯腺苷，阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，甲氯灭酸，氢氯喹，双嘧达莫，伊洛前列素，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班，链激酶，和/或组织纤溶酶原激活物)组合以增强功效。

除了掺入上述治疗剂(即抗感染剂或纤维变性抑制剂)以外，还可以将一种或多种其它药学活性剂掺入到本组合物和装置中以提高或增强功效。另外的治疗活性剂的代表性实例包括，例如并且不限制，抗血栓剂、抗增殖剂、消炎剂、瘤药剂、酶、受体拮抗剂或激动剂、激素、抗生素、抗微生物剂、抗体、细胞因子抑制剂、IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、免疫抑制剂、编程性细胞死亡拮抗剂、胱天蛋白酶抑制剂，和JNK抑制剂。

软组织植入物和与软组织植入物一起使用的组合物可以还包括抗血栓剂和/或抗血小板剂和/或血栓溶解剂，其减小医用植入物植入后血栓事件的可能性。在本发明的多种实施方案中，将装置在一面用抑制纤维变性(和/或再狭窄)的组合物涂布，以及在装置的另一面用防止血栓形成的组合物或化合物涂布。抗血栓剂和/或抗血小板剂和/或血栓溶解剂的代表性实例包括肝素、肝素片段、肝素的有机盐、肝素复合物(例如，盐酸胱胺肝素，三(十二烷基)铵肝素)、葡聚糖、硫酸化糖，如硫酸葡聚糖、香豆定结晶、香豆素、类肝素、达那肝素、阿加曲班、硫酸壳聚糖、硫酸软骨素、达那肝素、来匹卢定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、乙酰基水杨酸、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸钠、氢氯喹、双嘧达莫、伊洛前列素、链激酶、Xa因子抑制剂，如DX9065a，镁，和组织纤溶酶原激活物。其它实例包括纤溶酶原、lys-纤溶酶原、α-2-抗血纤维蛋白酶、尿激酶、氨基己酸、噻氯匹定、氯吡格雷、曲匹地尔(triazolopyrimidine)、萘呋胺、auriritricarboxylicacid和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，如阿昔单抗、依替巴肽和tirogiban。能够影响凝血速率的其它药剂包括糖胺聚糖、达那肝素、4-羟基courmarin、华法林钠、双香豆素、苯丙香豆素、茚满-1，3-二酮、醋硝香豆素、茴茚二酮、和减鼠剂，包括溴二酮、溴鼠隆、二苯茚酮、氯苯醋茚酮和pidnone。

用于软组织植入物的组合物可以为或包括亲水性聚合物凝胶，其自身具有抗血栓形成性质。例如，组合物可以为涂层的形式，其可以包含亲水的、生物可降解的聚合物，其可以随时间从装置的表面物理地除去，从而减小血小板对装置表面的粘连。凝胶组合物可以包括聚合物或聚合物混合物。代表性实例包括藻酸盐、壳聚糖和硫酸壳聚糖、透明质酸、硫酸葡聚糖、PLURONIC聚合物(例如，F-127或F87)、链延伸的PLURONIC聚合物、多种构型的聚酯-聚醚嵌段共聚物(例如，AB，ABA，或BAB，其中A为聚酯，如PLA，PGA，PLGA，PCL等等)，其实例包括MePEG-PLA，PLA-PEG-PLA，等等)。在一个实施方案中，抗血栓组合物可以包括由具有两个或多个末端亲电基团和两个或多个亲核基团的分子(例如，PEG)的组合形成的交联凝胶。

软组织植入物和软组织植入物使用的组合物可以还包括对治疗部位中或周围的病理过程具有抑制效果的化合物。在某些方面，所述药剂选自下面类别化合物的一种：抗炎剂(例如，地塞米松，可的松，氟氢可的松，泼尼松，泼尼松龙，6α-甲泼尼龙，曲安西，倍他米松，和阿司匹林)；MMP抑制剂(例如，巴马司他(batimistat)，马立马司他(marimistat)，TIMP的代表性实例，其包括在美国专利号：5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中)，细胞因子抑制剂(氯丙嗪，麦考酚酸，雷帕霉素，1α-羟基维生素D3)，IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂(例如，麦考酚酸，利巴韦林，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻唑呋林，viramidine)(代表性实例包括在美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472；6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518,291；6,541,496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国专利申请号2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1，和2003/0195202A1，和PCT公开号WO00/24725A1，WO00/25780A1，WO00/26197A1，WO00/51615A1，WO00/56331A1，WO00/73288A1，WO01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO01/85952A2，WO02/16382A1，WO02/18369A2，WO02/051814A1，WO02/057287A2，WO02/057425A2，WO02/060875A1，WO02/060896A1，WO02/060898A1，WO02/068058A2，WO03/020298A1，WO03/037349A1，WO03/039548A1，WO03/045901A2，WO03/047512A2，WO03/053958A1，WO03/055447A2，WO03/059269A2，WO03/063573A2，WO03/087071A1，WO99/001545A1，WO97/40028A1，WO97/41211A1，WO98/40381A1，和WO99/55663A1中)，p38MAP激酶抑制剂(MAPK)(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469)(代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874，和6,630,485，和美国专利申请公开号2001/0044538A1，2002/0013354A1，2002/0049220A1，2002/0103245A1，2002/0151491A1，2002/0156114A1，2003/0018051A1，2003/0073832A1，2003/0130257A1，2003/0130273A1，2003/0130319A1，2003/0139388A1，2003/0139462A1，2003/0149031A1，2003/0166647A1，和2003/0181411A1，和PCT公开号WO00/63204A2，WO01/21591A1，WO01/35959A1，WO01/74911A2，WO02/18379A2，WO02/064594A2，WO02/083622A2，WO02/094842A2，WO02/096426A1，WO02/101015A2，WO02/103000A2，WO03/008413A1，WO03/016248A2，WO03/020715A1，WO03/024899A2，WO03/031431A1，WO03/040103A1，WO03/053940A1，WO03/053941A2，WO03/063799A2，WO03/079986A2，WO03/080024A2，WO03/082287A1，WO97/44467A1，WO99/01449A1，和WO99/58523A1中)，和免疫调节剂(雷帕霉素，依维莫司，ABT-578，硫唑嘌呤，阿奇霉素，雷帕霉素类似物，包括他克莫司及其衍生物(例如，EP0184162B1和在美国专利号6,258,823中描述的那些)和依维莫司及其衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司类似物和衍生物的其它代表性实例包括ABT-578和在PCT公开号WO97/10502，WO96/41807，WO96/35423，WO96/03430，WO96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO95/07468，WO95/04738，WO95/04060，WO94/25022，WO94/21644，WO94/18207，WO94/10843，WO94/09010，WO94/04540，WO94/02485，WO94/02137，WO94/02136，W093/25533，WO93/18043，WO93/13663，WO93/11130，WO93/10122，WO93/04680，WO92/14737，和WO92/05179和美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389中发现的那些。

可以与根据本发明的软组织植入物组合的生物活性剂的其它实例包括酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imantinib)，ZK-222584，CGP-52411，CGP-53716，NVP-AAK980-NX，CP-127374，CP-564959，PD-171026，PD-173956，PD-180970，SU-0879，和SKI-606；MMP抑制剂，如尼美舒利，PKF-241-466，PKF-242-484，CGS-27023A，SAR-943，primomastat，SC-77964，PNU-171829，AG-3433，PNU-142769，SU-5402，和dexlipotam；p38MAP激酶抑制剂如包括CGH-2466和PD-98-59；免疫抑制剂，如argyrin B，大环内酯，ADZ-62-826，CCI-779，噻氯咪索，安西奈德，FK-778，AVE-1726，和MDL-28842；细胞因子抑制剂，如TNF-484A，PD-172084，CP-293121，CP-353164，和PD-168787；NFKB抑制剂，如，AVE-0547，AVE-0545，和IPL-576092；HMGCoA还原酶抑制剂，如，普伐他汀(pravestatin)，阿伐他汀，氟伐他汀，达伐他汀，格仑伐地汀，匹伐他汀，CP-83101，U-20685；编程性细胞死亡拮抗剂(例如，troloxamine，TCH-346(N-甲基-N-炔丙基-10-氨基甲基-二苯并(b，f)氧杂环庚三烯)；和胱天蛋白酶抑制剂(例如，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，和JNK抑制剂(例如，AS-602801)。

另一方面，软组织植入物可以还包括抗生素(例如，阿莫西林，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉维酸钾，头孢丙烯，头孢呋辛，头孢泊肟，或头孢地尼)。

在某些方面，包含纤维变性抑制剂的聚合物组合物与可以体内修饰药剂的代谢以增强纤维变性抑制剂功效的药剂组合。可以用于改变药物代谢的一类治疗剂包括能够抑制通过细胞色素P450(CYP)氧化抗瘢痕形成剂的药剂。在一个实施方案中，提供了组合物，其包括纤维变性抑制剂(例如，紫杉醇，雷帕霉素，依维莫司)和CYP抑制剂，它们可以与本文描述的任一种装置组合(例如，涂布)。CYP抑制剂的代表性实例包括黄酮、吡咯抗真菌剂、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂，和反义寡聚物。包含纤维变性抑制剂和CYP抑制剂的组合的装置可以用于治疗多种可以导致不希望的组织瘢痕形成的增殖性病症，包括内膜增生、外科手术粘连和肿瘤生长。

在本发明的各种实施方案中，装置结合或在一个面、部分或表面上涂布有抑制纤维变性(和/或再狭窄)的组合物，并且在装置另一个面、部分或表面上涂布有促进纤维变性的组合物或化合物。促进或刺激纤维变性的化合物可以通过例如实施例33-36提供的体内(动物)模型鉴定。促进纤维变性的试剂的代表性实例包括丝及其它刺激剂(例如，滑石，绒毛(包括动物绒毛，刨花，和合成绒)，滑石粉，铜，金属铍(或其氧化物)，石英粉，硅，结晶硅酸盐)，聚合物(例如，聚赖氨酸，聚氨酯，聚对苯二甲酸乙二酯，PTFE，聚(烷基氰基丙烯酸酯)，和聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)；氯乙烯和氯乙烯的聚合物；具有高赖氨酸含量的肽；涉及血管生成的生长因子和炎性细胞因子，成纤维细胞迁移，成纤维细胞增殖，ECM合成和组织重建，如表皮生长因子(EGF)家族，转化生长因子α(TGF-α)，转化生长因子β(TGF-β-1，TGF-β-2，TGF-β-3，血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(酸性-aFGF；和碱性-bFGF)，成纤维细胞刺激因子-1，活化素，血管内皮生长因子(包括VEGF-2，VEGF-3，VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，胎盘生长因子-PIGF)，血管生成素，胰岛素样生长因子(IGF)，肝细胞生长因子(HGF)，结缔组织生长因子(CTGF)，骨髓集落刺激因子(CSFs)，单核细胞趋化蛋白，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，促红细胞生成素，白介素(特别是IL-1，IL-8，和IL-6)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，神经生长因子(NGF)，干扰素-α，干扰素-β，组胺，内皮素-1，血管紧张素II，生长激素(GH)，和合成肽，这些因子的类似物或衍生物也适于从后面所述的具体植入物和装置中释放。其它的实例包括CTGF(结缔组织生长因子)；炎性微晶体(例如，晶体矿物质诸如结晶硅酸盐)；溴隐亭、美西麦角、甲氨蝶呤，脱乙酰壳多糖、N-羧丁基脱乙酰壳多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、fibrosin、乙醇，博来霉素，一般在一个或两个末端包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列的天然存在或合成的肽(见，例如美国专利号5,997,895)，和组织粘附剂，诸如氰基丙烯酸酯和交联的聚(乙二醇)-甲基化的胶原蛋白组合物。其它纤维变性诱导剂的实例包括骨形态发生蛋白质(例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16)。在这些BMP中，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7特别有用。骨形态发生蛋白质在，例如，美国专利号4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；和6,534,268以及Wozney，J.M.等，(1988)Science：242(4885)；1528-1534中进行了描述。

纤维变性诱导剂的其它代表性实例包括细胞外基质的组分(例如，纤连蛋白，纤维蛋白，血纤维蛋白原，胶原蛋白(例如，牛胶原蛋白)，包括纤维状和非纤维状胶原蛋白、粘附性糖蛋白、蛋白多糖(例如，硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素)、透明质烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，血小板反应蛋白、tenacin和细胞粘附分子(包括整合素、玻连蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、bitronectin)，和在基膜中发现的蛋白质，以及fibrosin)，和基质金属蛋白酶的抑制剂，诸如TIMPs(基质金属蛋白酶的组织抑制剂)和合成性TIMPs，例如，马立马司他(marimistat)，巴马司他(batimistat)，多西环素，四环素，二甲胺四环素，TROCADE，Ro-1130830，CGS 27023A，和BMS-275291，及其类似物和衍生物。

尽管为了阐明目的提供上面的治疗剂，但是可以理解本发明不限于所述治疗剂。例如，尽管特别提及上面的药剂，但是将理解本发明包括此类药剂的类似物、衍生物和缀合物。作为举例说明，可以将紫杉醇理解为不仅指紫杉醇的通常通过化学方法可以得到的形式，还包括类似物(例如，如上面提到的泰索帝)和紫杉醇缀合物(例如，紫杉醇-PEG，紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖)。此外，如本领域技术人员显而易见的，尽管上面给出的药剂可以在一类的上下文中提及，但是许多所列药剂实际上具有多种生物学活性。此外，一种以上的治疗剂可以一次(即，组合)应用，或者顺序传递。

E.剂量

因为软组织植入物，如面部植入物，颏和下颌骨植入物，鼻植入物，唇植入物，胸植入物，自体组织植入物，和乳房植入物以多种构型和大小制造，所以施用的精确剂量将随着装置大小、表面积和设计而变。然而，如上所述，在本领域的应用中可以应用某些原则。可以计算药物剂量作为被涂布的装置的部分的每单位面积的剂量(即，量)的函数。表面积可以通过本领域普通技术人员已知的方法测量或确定。可以测量所施用的总药物剂量并且可以测定活性药物的适宜的表面浓度。待使用的药物浓度为通常用于单次全身剂量应用中使用的浓度的数倍到50％，10％，5％，或甚至小于1％。在某些实施方案中，在1-90天的时期内以有效浓度释放药物。不管药物应用于装置的方法，纤维变性抑制剂单独或者组合可以以下面的给药指导施用：

如上所述，软组织植入物可以与包括抗瘢痕形成剂的组合物结合施用。装置中或上的抗瘢痕形成剂的总量(剂量)可以为约0.01μg-10μg，或10μg-10mg，或10mg-250mg，或250mg-1000mg，或1000mg-2500mg。药剂应用的装置表面的每单位面积抗瘢痕形成剂的剂量(量)为约0.01μg/mm²-1μg/mm²，或1μg/mm²-10μg/mm²，或10μg/mm²-250μg/mm²，250μg/mm²-1000μg/mm²，或1000μg/mm²-2500μg/mm²。

对于本领域技术人员显而易见的是可能任意上述抗-纤维变性剂都可以单独或者组合用于该实施方案的实施中。在本发明的一个实施方案中，可以使软组织植入物释放抑制五种纤维变性(或者瘢痕形成)过程中常规组分的一种或者多种，其包括：发炎，结缔组织细胞(例如成纤维细胞或者平滑肌细胞)的迁移和增殖，新血管形成(血管生成)，细胞外基质(ECM)的沉积，和重建(纤维组织的成熟和组织化)。通过抑制纤维变性组分的一种或者多种，可以抑制或者减少瘢痕组织的过度生长。

在多种方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血管生成抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的5-脂肪氧合酶抑制剂或拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的趋化因子受体拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的细胞周期抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的蒽环霉素(例如，多柔比星和米托蒽醌)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的紫杉烷(例如，紫杉醇或紫杉醇的类似物或衍生物)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的鬼臼毒素(例如，依托泊苷)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的长春花属生物碱的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的喜树碱或其类似物或衍生物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的铂化合物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的亚硝基脲的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的硝咪唑的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的叶酸拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的胞苷类似物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的嘧啶类似物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的氟嘧啶类似物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的嘌呤类似物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的氮芥的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的羟基脲的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的丝裂霉素C的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的烷基磺酸酯的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的苯甲酰胺的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的烟酰胺的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的卤代糖的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA烷基化剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抗微管剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的拓扑异构酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA裂解剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抗代谢物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的腺苷脱氨酶的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制嘌呤环合成的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的核苷酸互变抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制二氢叶酸还原的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的阻断胸苷一磷酸功能的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的导致DNA损伤的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA嵌入剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的为RNA合成抑制剂的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的为嘧啶合成抑制剂的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制核糖核苷酸合成的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制胸苷一磷酸合成的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制DNA合成的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的导致DNA加合物形成的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制蛋白质合成的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制微管功能的药剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的免疫调节剂(例如，西罗莫司，依维莫司，他克莫司或其类似物或衍生物)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的HMGCoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的NFκB抑制剂(例如，Bay11-7082)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抗真菌剂(例如，硫康唑(sulconizole))的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的p38MAP激酶抑制剂(例如，SB202190)的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的表皮生长因子激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的弹性蛋白酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的Xa因子抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的法呢酰基转移酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血纤蛋白原拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的鸟苷酸环化酶刺激剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的羟基乳清酸脱氢酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IKK2抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IL-1拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的ICE拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IRAK拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IL-4拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的白三烯抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的MCP-1拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的MMP抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的NO拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的磷酸二酯酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TGFβ抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血栓烷A2拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TNFα拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TACE抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的酪氨酸激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的玻连蛋白抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的成纤维细胞生长因子抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的蛋白激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的PDGF受体激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的内皮生长因子受体激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的视黄酸受体拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血纤蛋白原拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的二膦酸的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的磷脂酶Al抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的组胺H1/H2/H3受体拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的大环内酯类抗生素的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的GPIIbIIIa受体拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的内皮素受体拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的过氧化物酶体增殖物激活的受体激动剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的雌激素受体剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的促生长素抑制素(somastostatin)类似物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的神经激肽1拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的神经激肽3拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的VLA-4拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的破骨细胞抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血管紧张肽I转化酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血管紧张肽II拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的脑啡肽酶抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的蛋白激酶C抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的CXCR3抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的Itk抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的胞质磷脂酶A2-α抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的PPAR激动剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的免疫抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的Erb抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的编程性细胞死亡激动剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的脂皮质蛋白激动剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的VCAM-1拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的胶原蛋白拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的α2整联蛋白拮抗剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TNFα抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的一氧化氮抑制剂的软组织植入物。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的组织蛋白酶抑制剂的软组织植入物。

下面提供了可以与本发明的软组织植入物结合使用的多种抗纤维变性剂的代表性剂量范围。(A)包括多柔比星和米托蒽醌的细胞周期抑制剂。多柔比星类似物及其衍生物：总剂量不超过25mg(0.1μg到25mg范围)；优选1μg到3mg。每单位面积剂量为0.01μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的多柔比星。米托蒽醌及其类似物和衍生物：总剂量不超过5mg(0.01μg到5mg范围)；优选0.1μg到3mg。每单位面积剂量为0.01μg-20μg/mm²；优选剂量为0.05μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的米托蒽醌。(B)包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如，多西他塞)的细胞周期抑制剂：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到3mg。每单位面积剂量为0.05μg-10μg/mm²；优选剂量为0.20μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-9-10^-4M最小浓度的紫杉醇。(C)诸如鬼臼毒素(例如，依托泊苷)的细胞周期抑制剂：总剂量不超过25mg(0.1μg到25mg范围)；优选1μg到5mg。每单位装置面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的依托泊苷。(D)包括西罗莫司和依维莫司的免疫调节剂。西罗莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度。依维莫司及其衍生物及类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的依维莫司。(E)热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素)及其类似物和衍生物：总剂量不超过20mg(0.1μg到20mg范围)；优选1μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的格尔德霉素。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的辛伐他汀。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的麦考酚酸。(H)NFκB抑制剂(例如，Bay 11-7082)及其类似物和衍生物：总剂量不超过200mg(1.0μg到200mg范围)；优选1μg到50mg。每单位面积剂量为1.0μg-100μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-50μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的Bay 11-7082。(I)抗真菌剂(例如，硫康唑)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的硫康唑。(J)P38MAP激酶抑制剂(例如，SB202190)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的SB202190。(K)抗血管生成剂(例如，溴化卤夫酮)及其类似物和衍生物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到3mg。每单位面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的溴化卤夫酮。

除了上面描述的那些(例如，西罗莫司、依维莫司和他克莫司)，用于软组织植入物的免疫调节剂的其它实例和适宜剂量范围包括下面的：(A)Biolimus及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的Biolimus。(B)曲培莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的曲培莫司。(C)金诺芬及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的金诺芬。(D)27-0-去甲基雷帕霉素及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的27-0-去甲基雷帕霉素。(E)胍立莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的胍立莫司。(F)吡美莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的吡美莫司和(G)ABT-578及其类似物和衍生物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的ABT-578。

除了上述那些(例如，紫杉醇、泰索帝和多西他塞)，用于耳通气装置的抗微管剂的一些其它实例和适宜剂量范围的包括长春花属生物碱类，如长春碱和硫酸长春新碱及其类似物和衍生物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到3mg。每单位装置面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.21μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的药物。

F.产生包括和释放纤维变性抑制剂的软组织植入物的方法

在本发明的实施中，提供了药物涂布的或药物浸渍的软组织植入物，其抑制软组织植入物中和周围的纤维变性。在多种实施方案中，纤维变性受到特定药学活性剂的局部、区域或全身释放的抑制，所述活性剂变得定位于与所述植入物相邻的组织。有许多软组织植入物，其中纤维变性反应的发生将不利地影响植入物的功能或美学外观。典型地，软组织植入物的纤维性包覆(或者植入物与其周围组织之间纤维组织的生长)可以植入物周围组织的导致纤维性挛缩。这可以引起植入物移位，变形，不对称，皮下凹陷，硬化，引起患者不满以及需要重复手术干预(囊切开术，囊切除术，植入物矫正，或者植入物移除)。低于许多软组织植入物，可以通过载体系统以最佳剂量传递纤维变性抑制剂并且在植入手术后，将药剂经一段时间持续地释放到目标组织。有许多方法可以用于优化纤维变性抑制剂向介入部位的传递并且在下面描述其中的一些方法。

1)纤维变性抑制剂的持续释放制剂

如以前描述的，所希望的纤维变性抑制剂可以混合、掺和、缀合或修饰以含有聚合物组分(其可以是生物可降解的或非生物可降解的)，或者非聚合物组合物，以便在长时期内释放治疗剂。对于许多前述实施方案，可能需要纤维变性抑制剂的局部化传递以及局部化持续传递。例如，所希望的纤维变性抑制剂可以混合、掺和、缀合或修饰以含有聚合物组合物(其可以是生物可降解的或非生物可降解的)，或者非聚合物组合物，以便在长时期内释放纤维变性抑制剂。在某些方面，聚合物组合物可以包括生物可侵蚀的(bioerodable)或生物可降解的聚合物。适于传递纤维变性抑制剂的生物可降解的聚合物的代表性实例包括清蛋白、胶原蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素和纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(醚酯)多嵌段共聚物，基于聚(乙二醇)和聚(丁烯对苯二酸酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯(例如，美国专利号6,120,491)、聚(羟酸)、聚酯，其中聚酯可以含有选自下列一个或者多个单体的残基：丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚丙基碳酸酯，聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸)、聚二噁烷酮、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二噁烷酮、聚(丁烯对苯二酸酯)、聚(苹果酸)、聚(羟基丙二酸)、聚(丙烯酰胺)、聚酸酐、聚磷腈、聚(氨基酸)、聚环氧烷-聚(酯)嵌段共聚物(例如X-Y、X-Y-X或Y-X-Y，R-(Y-X)_n，R-(X-Y)_n，其中X为聚环氧烷，Y为聚酯，其中聚酯可以含有选自下列一个或者多个单体的残基：丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮(例如PLGA，PLA，PCL，聚二噁烷酮及其共聚物)，R是多官能引发剂和共聚物及其掺合物，和它们的共聚物及其掺合物(一般参见Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“控释药物转运中的聚合物”(″Polymersin Controlled Drug Delivery″)Wright，Bristol，1987；Arshady，《控释杂志》(J.Controlled Release)17：1-22，1991；Pin，《国际药物杂志》(Int.J.Phar.)59：173-196，1990；Holland等《控释杂志》(J.Controlled Release)4：155-0180，1986)。

适合于传递纤维变性抑制剂的不可降解的聚合物的有代表性的实例包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(″EVA″)共聚物、硅氧烷橡胶、丙烯酸聚合物(聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯))、聚(烷基氰基丙烯酸酯)(例如，聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(己基氰基丙烯酸酯)、聚(辛基氰基丙烯酸酯))、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺类(尼龙6，6)、聚氨酯(例如CHRONOFLEX AL和CHRONOFLEX AR(都来自CardioTech International，Inc.，Woburn，MA)，和BIONATE(PolymerTechnology Group，Inc.，Emeryville，CA))、聚(酯-尿烷)、聚(醚尿烷)、聚(酯-脲)、聚醚类(聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(即，环氧乙烷和环氧丙烷聚合物的共聚物)，诸如来自BASF公司(Mount Olive，NJ)的PLURONIC聚合物家族、和聚(1，4-丁二醇)、基于苯乙烯的聚合物(聚苯乙烯、聚(苯乙烯磺酸)、聚(苯乙烯)-嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)嵌段共聚物)和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)及其共聚物和掺合物。被开发的聚合物还可以为阴离子型(例如藻酸盐、角叉藻聚糖、羧甲基纤维素、聚(丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)及其共聚物、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物和聚(丙烯酸)及其共聚物和掺合物，或阳离子型(例如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚乙烯亚胺和聚(烯丙基胺))及其掺合物(一般参见Dunn等，《实用聚合物科学杂志》(J.Applied Polymer Sci.)50：353-365，1993；Cascone等，《材料科学杂志：药用材料》(J.Materials Sci.：Materials inMedicine)5：770-774，1994；Shiraishi等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)：1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)120：115-118，1995；Miyazaki等，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118：257-263，1995)。

尤其优选的聚合物载体包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，聚氨酯(例如CHRONOFLEX AL和CHRONOFLEX AR(都来自Cardio Tech International，Inc.，Woburn，MA)，和BIONATE(Polymer Technology Group，Inc.，Emeryville，CA))，聚(D，L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，聚(己内酯)，聚(戊内酯)，聚酐，聚(己内酯)或聚(乳酸)与聚乙二醇的共聚物(例如，MePEG)，硅氧烷橡胶，聚(苯乙烯)嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)，聚(丙烯酸酯)聚合物和上面任一种的掺和物、混合物或共聚物。其它优选的聚合物包括胶原蛋白，基于聚环氧烷的聚合物，多糖，如透明质酸，壳聚糖和岩藻聚糖，和多糖与可降解聚合物的共聚物。

其它能够持续局部传递纤维变性抑制剂的有代表性的聚合物包括羧酸聚合物、聚乙酸酯类、聚丙烯酰胺类、聚碳酸酯类、聚醚类、聚酯类、聚乙烯类、聚乙烯醇缩丁醛类、聚硅烷类、聚脲类、聚氨酯(例如CHRONOFLEX AL和CHRONOFLEX AR(均来自CardioTechInternational，Inc.，Woburn，MA)和BIONATE(Polymer Technology Group，Inc.，Emeryville，CA))、多氧化物类、聚苯乙烯类、聚硫化物、聚砜类、polysulfonides、聚卤乙烯类、吡咯烷酮类、橡胶、热固化聚合物、可交联丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基乙缩醛聚合物和共聚物、环氧化物、蜜胺、其它氨基树脂、酚类聚合物及其共聚物、水不溶性纤维素酯聚合物(包括乙酸丙酸纤维素、乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硝化纤维素及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚类、多糖类、亲水性聚氨酯、多羟基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、其它带有极性侧基的乙烯基化合物的均聚物和共聚物、带有亲水性酯化基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯和丙烯酸及其组合；纤维素酯类和醚类、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然和合成的高弹体、橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯和聚氯乙烯乙酸酯。

与药物传递聚合物和它们的制备相关的专利的代表性实例包括PCT公开号WO98/19713，WO01/17575，WO01/41821，WO01/41822，和WO01/15526(以及它们的相应美国申请)，和美国专利号4,500,676，4,582,865，4,629,623，4,636,524，4,713,448，4,795,741，4,913,743，5,069,899，5,099,013，5,128,326，5,143,724，5,153,174，5,246,698，5,266,563，5,399,351，5,525,348，5,800,412，5,837,226，5,942,555，5,997,517，6,007,833，6,071,447，6,090,995，6,106,473，6,110,483，6,121,027，6,156,345，6,214,901，6,368,611 6,630,155，6,528,080，RE37,950，6,46,1631，6,143,314，5,990,194，5,792,469，5,780,044，5,759,563，5,744,153，5,739,176，5,733,950，5,681,873，5,599,552，5,340,849，5,278,202，5,278,201，6,589,549，6,287,588，6,201,072，6,117,949，6,004,573，5,702,717，6,413,539，和5,714,159，5,612,052和美国专利申请公开号2003/0068377，2002/0192286，2002/0076441，和2002/0090398。

本领域技术人员显而易见的是本文描述的聚合物还可以根据需要以多种组成混合或者共聚化以传递治疗剂量的纤维变性-抑制剂。

可以以各种各样的形式制作纤维变性抑制剂的聚合物载体，取决于使用的装置、组合物或植入物，其具有所需的释放特性和/或具有特定的性质。例如，可以制作聚合物载体以便在暴露于特定的引发事件如pH后释放纤维变性抑制剂(参见例如，Heller等，“Chemically Self-Regulated DrugDelivery systems，”Polymers in Medicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，J.Applied Polymer Sci.48：343-354，1993；Dong等，J.Controlled Release 19：171-178，1992；Dong和Hoffman，J.Controlled Release 15：141-152，1991；Kim等，J.Controlled Release28：143-152，1994；Cornejo-Bravo等，J.Controlled Release 33：223-229，1995；Wu和Lee，Pharm.Res.10(10)：1544-1547，1993；Serres等，Pharm.Res.13(2)：196-201，1996；Peppas，“Fundamentals of pH-andTemperature-Sensitive Delivery systems，”Gurny等(eds.)，Pulsatile DrugDelivery，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“Cellulose Derivatives，”1993，Peppas和Langer(eds.)，Biopolymers I，Springer-Verlag，Berlin)。pH-敏感型聚合物的代表性实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如，均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)，这些均聚物的共聚物，和聚(丙烯酸)和/或丙烯酸或丙烯酰胺单体如上述的那些的共聚物。其它pH敏感型聚合物包括多糖如醋酸酞酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；醋酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素；醋酸偏苯三酸纤维素；和脱乙酰壳多糖。还有其它的pH敏感型聚合物包括pH敏感型聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。

同样，可以通过温度敏感型聚合物载体递送纤维变性抑制剂(例如，参见Chen等“用于阴道释药的与生物粘合剂聚丙烯酸主链嫁接的热敏性PLURONIC的新水凝胶”(″Novel Hydrogels of a Temperature-SensitivePLURONIC Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic acid Backbone for VaginalDrug Delivery″)-《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22：167-168，Controlled Release Society，Inc.，1995；Okano“用于暂时受控释药的刺激-反应性水凝胶的分子设计”(″Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for TemporalControlled Drug Delivery″)-《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22：111-112，Controlled ReleaseSociety，Inc.，1995；Johnston等《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)：425-433，1992；Tung《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)107：85-90，1994；Harsh和Gehrke，《控释杂志》(J.Controlled Release)17：175-186，1991；Bae等《药物研究》，(Pharm.Res.)8(4)：531-537，1991；Dinarvand和D′Emanuele《控释杂志》(J.Controlled Release)36：221-227，1995；Yu和Grainger“新热敏性两亲凝胶：聚-N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-N-烷基丙烯酰胺网状结构合成和物化表征”(″Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels：Poly-N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-N-alkylacrylamideNetwork Synthesis and Physicochemical Characterization″)-《化学和生物科学发展》(Dept.of Chemical & Biological Sci.)，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid“缔合星形聚合物的物理水凝胶”(″Physical Hydrogels of Associative Starpolymer″)，Polymer Research Institute-《化学发展》(Dept.of Chemistry)，College of Environmental Science和Forestry，State Univ.of New York，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等“刺激反应性水凝胶中孔大小和水′结构′的表征”(″Characterizing Pore Sizes and Water′Structure′inStimuli-Responsive Hydrogels″)，Center for Bioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger“交联N-异丙基丙烯酰胺网状结构的热敏性溶胀特性：阳离子、阴离子和两性水凝胶”(″Thermo-sensitive Swelling Behavior in CrosslinkedN-isopropylacrylamide Networks：Cationic，Anionic and AmpholyticHydrogels″)-《化学和生物科学发展》(Dept.of Chemical & Biological Sci.)，Oregon Graduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)：283-290，1992；Bae等(药物研究)(Pharm.Res.)8(5)：624-628，1991；Kono等《控释杂志》(J.ControlledRelease)30：69-75，1994；Yoshida等《控释杂志》(J.Controlled Release)32：971-102，1994；Okano等《控释杂志》(J.Controlled Release)36：125-133，1995；Chun和Kim《控释杂志》(J.Controlled Release)38：39-47，l996；D′Emanuele和Dinarvand《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118：237-242，1995；Katono等《控释杂志》(J.Controlled Release)16：215-228，1991；Hoffman“含有生物活性剂种类的热可逆水凝胶”(″ThermallyReversible Hydrogels Containing Biologically Active Species″)-Migliaresi等(eds.)《药物中的聚合物》(Polymer in Medicine)III，Elsevier SciencePublishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman“热可逆聚合物和水凝胶在治疗和诊断中的应用”(″Applications of Thermally ReversiblePolymer and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics″)-《第三届有关释药系统最新进展的国际研讨会》(Third International Symposium on RecentAdvances in Drug Delivery系统s)，Salt Lake City，UT，Feb.24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等《控释杂志》(J.Controlled Release)22：95-104，1992；Palasis和Gehrke《控释杂志》(J.Controlled Release)18：1-12，1992；Paavola等《药物研究》(Pharm.Res.)12(12)：1997-2002，1995)。

热胶凝聚合物及其胶凝温度(LCST(℃))的代表性的实例包括：均聚物，诸如聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-n-丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-n-丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，通过制备上述单体之间(两者或三者以上之间)的共聚物或通过将这类均聚物与其它水溶性聚合物、诸如丙烯酰基单体(例如丙烯酸及其衍生物，诸如甲基丙烯酸、丙烯酸酯单体及其衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸十二烷基酯、和丙烯酰胺单体及其衍生物，如N-丁基丙烯酰胺和丙烯酰胺)组合来制备热胶凝聚合物。

热胶凝聚合物的其它有代表性的实例包括：纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素、结构X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)_n、R-(X-Y)_n和X-Y-X的聚环氧乙烷-聚酯嵌段共聚物，其中X为聚环氧乙烷且Y为生物可降解的聚酯，其中聚酯可以包含选自下面一个或者多个单体的残基：丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮(例如PLG-PEG-PLG)，R是多官能引发剂，和PLURONICs诸如F-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃；和L-61，24℃。

涉及热胶凝聚合物及其制备的专利的有代表性的实例包括：美国专利号6,451,346；6,201,072；6,117,949；6,004,573；5,702,717；和5,484,610；和PCT公开号WO99/07343；WO99/18142；WO03/17972；WO01/82970；WO00/18821；WO97/15287；WO01/41735；WO00/00222和WO00/38651。

可以将纤维变性抑制剂通过包藏在聚合物的基质中连接、通过共价键结合或者包封在微胶囊中。在本发明的某些实施方案中，治疗组合物是以非胶囊制剂提供，如微球体(大小范围从纳米至微米)，糊剂，各种大小的线，膜和喷雾剂。

在本发明的某些方面，可以将治疗组合物制成颗，其具有50nm至500μm之间的任意大小，这取决于具体的应用。这些组合物可以是微球体、微颗粒和/或纳米颗粒的形式。这些组合物可以通过喷雾-干燥法、研磨法、凝聚法、W/O乳化法、W/O/W乳化法和溶剂蒸发法形成这些组合物。在另一实施方案中，这些组合物可以包括微乳、乳剂、脂质体和胶束。备选地，还容易地将这类组合物作为″喷雾剂″应用，其固化成膜剂或涂层用作装置/植入物表面涂层或者装衬植入位点的组织。可以由各种等级大小的微球体制备这类喷雾剂，包括：例如0.1μm-3μm、10μm-30μm和30μm-100μm。

本发明的治疗组合物还可以制备成各种糊剂或凝胶形式。例如，在本发明的一个实施方案中，将治疗组合物制成在一种温度下为液体(例如高于37℃的温度，诸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)且在另一种温度下为固体或半固体(例如在环境体温或低于37℃的任意温度下)的形式。易于使用各种技术来制备这类″热糊″(例如参见PCT公开号WO98/24427)。可以将其它糊剂作为液体应用，它在体内由于糊剂的水溶性成分溶出和包封的药物沉淀入水性的体环境而在体内固化。这些含有纤维变性抑制剂的″糊剂″和″凝胶″特别有效用于涂布在接触植入物或装置的组织表面。

在本发明的其它方面，本发明的治疗组合物可以形成膜或管。这些膜或管可以是多孔或非多孔的。此类膜或管通常小于5，4，3，2，或1mm厚，或小于0.75mm，或小于0.5mm，或小于0.25mm，或小于0.10mm厚。还可以产生厚度小于50μm，25μm或10μm的膜或管。此类膜可以是有弹性的，具有良好拉伸强度的(例如，大于50，或大于100，或大于150或200N/cm²)，良好的粘性(即，粘附潮湿或湿润表面)，和具有可控的渗透性。聚合物膜中含有的纤维变性-抑制剂尤其可用于应用到装置或植入物的表面以及组织、腔或器官的表面。

在本发明的其它方面，提供聚合物载体，其适应于包含和释放疏水性纤维变性抑制化合物，和/或包含组合以碳水化合物、蛋白质或多肽的疏水化合物的载体。在某些实施方案中，所述聚合物载体包含或包括一种或多种疏水性化合物的区域，袋或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，可以将疏水性化合物结合到包含疏水性纤维变性抑制化合物的基质中，随后将基质掺入到聚合物载体中。可以将各种各样的基质用在该方面，包括，例如，碳水化合物和多糖，诸如淀粉，纤维素，右旋糖，甲基纤维素，藻酸钠，肝素，脱乙酰壳聚糖，透明质酸，蛋白质或多肽诸如清蛋白，胶原蛋白和明胶。在备选实施方案中，可以将疏水性化合物包含在疏水核心中，并且将该核心包含在亲水性壳中。

同样可以用于含有和传递本文所述的纤维变性抑制剂的其它载体包括：羟丙基环糊精(Cserhati和Hollo，Int.J.Pharm.108：69-75，1994)，脂质体(参见，例如，Sharma等，Cancer Res.53：5877-5881，1993；Sharma和Straubinger，Pharm.Res.11(60)：889-896，1994；WO93/18751；美国专利号5,242,073)，脂质体/凝胶(WO94/26254)，纳米胶囊(Bartoli等，J.Microencapsulation 7(2)：191-197，1990)，胶束(Alkan-Onyuksel等，Pharm.Res.11(2)：206-212，1994)，植入物(Jampel等，Invest.Ophthalm.Vis.Science34(11)：3076-3083，1993；Walter等，Cancer Res.54：22017-2212，1994)，纳米粒(Violante和Lanzafame PAACR)，改性纳米粒(美国专利号5,145,684)，纳米粒(表面改性的)(美国专利号5,399,363)，胶束(表面活性剂)(美国专利号5,403,858)，合成磷脂化合物(美国专利号4,534,899)，气媒分散体(美国专利号5,301,664)，液体乳剂、泡沫、喷雾剂、凝胶、洗剂、霜剂、软膏剂、分散囊泡、颗粒或小滴固体或液体气溶胶、微乳(美国专利号5,330,756)，聚合壳体(纳米胶囊和微胶囊)(美国专利号5,439,686)，乳剂(Tarr等，PharmRes.4：62-165，1987)，纳米球(Hagan等，Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.22，1995；Kwon等，Pharm Res.12(2)：192-195；Kwon等，Pharm Res.10(7)：970-974；Yokoyama等，J.Contr.Rel.32：269-277，1994；Gref等，Science 263：1600-1603，1994；Bazile等，J.Pharm.Sci.84：493-498，1994)和植入物(美国专利号4,882,168)。

如本文其它部分所述，本发明提供聚合物交联基质，和聚合物载体，它们可以用于帮助防止纤维结缔组织形成或生长。组合物可以含有和在医用装置附近递送纤维变性-抑制剂。当希望在装置周围渗透，使用或不使用纤维变性-抑制剂时，下面的组合物尤其有用。可以从例如，(a)合成材料，(b)天然存在的材料，或(c)合成的和天然存在的材料的混合物制备此类聚合物材料。可以从例如，(a)一种组分即自身反应性化合物，或(b)相互反应的两种或多种化合物制备基质。通常，这些材料在递送前为液体，并且因此可以喷雾或者从装置(例如，注射器)挤出以便递送所述组合物。递送后，组分材料相互反应，和/或与身体反应，提供所希望的效果。在一些情况中，相互反应的材料必须在递送到患者前保持分离，并且仅在递送到患者前混合，以便它们在递送前保持液体形式。在本发明的优选方面，基质的组分以液体状态递送到身体中目的部位，在该部位发生原位聚合。

第一种和第二种合成聚合物

在一个实施方案中，通过将含有两个或多个亲核基团的第一种合成聚合物与含有两个或多个亲电基团的第二种合成聚合物反应制备交联的聚合物组合物(换句话说，交联的基质)，其中亲电基团能够共价结合亲核基团。在一个实施方案中，第一种和第二种聚合物每种都是非免疫原性的。在另一实施方案中，所述基质对酶促切割，例如对基质金属蛋白酶(例如胶原酶)的切割不敏感并且因此预计比基于胶原的组合物具有更长的体内持久性。

本文所用术语“聚合物”指聚烷基、聚氨基酸、聚环氧烷和多糖等等。另外地，对于外部或经口使用，所述聚合物可以为聚丙烯酸或者聚羧乙烯。本文所用术语“合成的聚合物”指非天然存在的并且通过化学合成产生的聚合物。因此，天然存在的蛋白质如胶原和天然存在的多糖如透明质酸特别排除在外。包括合成的胶原和合成的透明质酸，和它们的衍生物。含有亲核或亲电基团的合成聚合物在本文也称作“多官能活化的合成聚合物”。术语“多官能活化的”(或简单地，“活化的”)指合成聚合物，其已经被化学修饰而具有两个或多个亲核或亲电基团，其能够相互反应(即，亲核基团与亲电基团反应)形成共价键。多官能活化的合成聚合物的类型包括双官能活化的、四官能活化的，和星状分枝的聚合物。

用于本发明的多官能活化的合成聚合物必须含有至少两个，更优选地至少三个官能团以便与含有多个亲核基团的合成聚合物(即，“多亲核聚合物”)形成三维交联的网络。换句话说，它们必须至少双官能活化，并且更优选三官能或者四官能活化。如果第一种合成聚合物是双官能活化的合成聚合物，那么第二种合成聚合物必须含有三个或更多官能团以便得到三维交联网络。最优选地，第一种和第二种合成聚合物含有至少三个官能团。

含有多个亲核基团的合成聚合物在本文中通常也称作“多亲核聚合物”。为了用于本发明，多亲核聚合物必须含有至少2个，更优选至少3个亲核基团。如果使用仅含有两个亲核基团的合成聚合物，那么必须使用含有3个或更多亲电基团的合成聚合物以便得到三维交联网络。

用于本发明的组合物和方法的优选的多亲核聚合物包括合成聚合物，其含有，或者已经经修饰而含有多个亲核基团，如伯氨基和巯基。优选的多亲核聚合物包括：(i)合成多肽，其已经合成而含有两个或多个伯氨基或巯基；和(ii)聚乙二醇，其已经经修饰而含有两个或多个伯氨基或巯基。通常，巯基与亲电基团的反应倾向于比伯氨基与亲电基团的反应进行的更慢。

在一个实施方案中，多亲核多肽是合成多肽，其已经合成而掺入含有伯氨基的氨基酸残基(如赖氨酸)和/或含有巯基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其优选聚(赖氨酸)，其是氨基酸赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4,000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。

用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000的分子量；更优选约5,000到约100,000的分子量；最优选约8,000到约15,000的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)和Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)得到。

聚乙二醇可以根据例如，Poly(Ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，N.Y.(1992)的第22章中给出的方法经化学修饰而含有多个伯氨基或者巯基。已经修饰而含有两个或多个伯氨基的聚乙二醇在本文中称作“多氨基PEG”。已经修饰而含有两个或多个巯基的聚乙二醇在本文中称作“多-巯基PEG”。本文所用术语“聚乙二醇”包括经修饰的或衍生的聚乙二醇。

多种形式的多氨基酸PEG可以通过商业途径从Shearwater Polymers(Huntsville，Ala.)和从Huntsman Chemical Company(Utah)以名称″Jeffamine”得到。用于本发明的多氨基酸PEG包括Huntsman′s Jeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每个分子分别含有两个和三个伯氨基。

聚胺，如乙二胺(H₂N-CH₂-CH₂-NH₂)，四亚甲基二胺(H₂N-(CH₂)₄-NH₂)，五亚甲基二胺(尸胺)(H₂N-(CH₂)₅-NH₂)，六亚甲基二胺(H₂N-(CH₂)₆-NH₂)，二(2-氨基乙基)胺(HN-(CH₂-CH₂-NH₂)₂)，和三(2-氨基乙基)胺(N-(CH₂-CH₂-NH₂)₃)也可以用作含有多个亲核基团的合成聚合物。

含有多个亲电基团的合成聚合物在本文中也称作“多亲电聚合物”。对于用于本发明，多官能活化的合成聚合物必须含有至少两个，更优选地至少3个亲电基团以便形成与多亲核聚合物的三维交联网络。用于本发明组合物的优选的多亲电聚合物为含有能够与其它分子上的亲核基团形成共价键的两个或多个琥珀酰亚胺基。琥珀酰亚胺基与含有伯氨基(NH₂)的物质，如多氨基PEG，聚(赖氨酸)，或者胶原具有高度反应性。琥珀酰亚胺基与含有巯基(SH)的物质，如多-巯基PEG或者含有多个半胱氨酸残基的合成多肽具有较低反应性。

本文所用术语“含有两个或多个琥珀酰亚胺基”意在包括优选可通过商业途径得到的含有两个或多个琥珀酰亚胺基的聚合物，以及必须化学衍生以含有两个或多个琥珀酰亚胺基的聚合物。本文所用术语“琥珀酰亚胺基”意在包括磺基琥珀酰亚胺基和“一般的”琥珀酰亚胺基的其它变化。磺基琥珀酰亚胺基上亚硫酸钠部分的存在用于增加聚合物的溶解性。

亲水性聚合物，尤其多种衍生的聚乙二醇优选用于本发明的组合物中。本文所用术语“PEG”指具有重复结构(OCH₂-CH₂)_n的聚合物。PEG的一些特定的、四官能活化的结构在美国专利5,874,500的图4到13中显示，这里将该专利引用作为参考。适宜的PEGS的实例包括PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯(SE-PEG)，PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺(SSA-PEG)，和PEG碳酸琥珀酰亚胺酯(SC-PEG)。一方面，通过将季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂巯基PEG)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸](4-臂NHSPEG)作为反应剂反应原位形成交联的基质。这些反应物的结构在美国专利5,874,500中显示。这些物质的每一种都具有核心，其结构可以通过向季戊四醇中每个羟基加入氧化乙烯衍生的残基，然后衍生末端羟基(衍生自氧化乙烯)以含有巯基(从而形成4-臂巯基PEG)或者N-羟基琥珀酰亚胺基(从而形成4-臂NHS PEG)看见，任选在氧化乙烯衍生的主链和反应性官能团之间存在连接基团，其中该产物可以通过商业途径从AngiotechPharmaceuticals Inc以COSEAL得到。任选地，在一个或两个这些分子中存在基团“D”，如在下面更详细讨论。

如上面讨论的，用于本发明的优选活化的聚乙二醇衍生物含有作为反应基的琥珀酰亚胺基。然而，可以沿着PEG分子的长度的位点连接不同的活化基团。例如，PEG可以衍生形成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)，或者官能活化的PEG缩水甘油醚(E-PEG)，或者官能活化的PEG-异氰酸酯(I-PEG)，或者官能活化的PEG-乙烯基砜(V-PEG)。

疏水性聚合物还可以用于制备本发明的组合物。用于本发明的疏水性聚合物优选含有，或者可以衍生而含有两个或多个亲电基团，如琥珀酰亚胺基，最优选两个、三个或四个亲电基团。本文所用术语“疏水性聚合物”指含有相对小比例的氧或者氮原子的聚合物。

已经含有两个或多个琥珀酰亚胺基的疏水性聚合物包括，但不限于，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。上面参考的聚合物可以通过商业途径从Pierce(Rockford，III.)，分别以目录号21555，21579，22585，21554，和21577得到。

用于本发明的优选的疏水性聚合物通常具有不长于约14个碳的碳链。具有实质上长于14个碳的碳链的聚合物通常具有在水性溶液中非常弱的溶解性，因此，当与含有多个亲核基团的合成聚合物的水溶液混合时具有非常长的反应时间。

某些聚合物，如多元酸，可以衍生而含有两个或多个官能团，如琥珀酰亚胺基。用于本发明的多元酸包括，但不限于，基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸，和十六烷二酸(十六碳二酸)。许多这些多元酸可以通过商业途径从DuPont ChemicalCompany(Wilmington，DE)获得。根据常规方法，可以将多元酸通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)在N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下反应化学衍生。

多元醇如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷)可以用多种方法转化成羧酸形式，然后通过与NHS在DCC存在下反应衍生以分别产生三官能和四官能活化的聚合物，如美国申请序号08/403,358中描述。多元酸如庚二酸(HOOC-(CH₂)₅-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH₂)₆-COOH)，和十六烷二酸(HOOC-(CH₂)₁₄-COOH)通过加入琥珀酰亚胺基衍生产生双官能活化的聚合物。

多胺如乙二胺、四亚甲基二胺、五亚甲基二胺(尸胺)、六亚甲基二胺、二(2-氨基乙基)胺，和三(2-氨基乙基)胺可以化学衍生成多元酸，其然后可以通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应衍生而含有两个或多个琥珀酰亚胺基，如美国申请序号08/403,358中描述。许多这些多胺可以通过商业途径从DuPont Chemical Company得到。

在优选实施方案中，第一种合成的聚合物将含有多个亲核基团(下面以“X”代表)，并且它将与含有多个亲电基团(以“Y”代表)的第二种合成聚合物反应，导致共价结合的聚合物，如下：

聚合物-X_m+聚合物-Y_n→聚合物-Z-聚合物

其中m≤2，n≤2，和m+n≤5；

其中示例性X基团包括-NH₂，-SH，-OH，-PH₂，CO-NH-NH₂，等等，其中聚合物-X_m中X基团可以相同或不同；

其中示例性Y基团包括-CO₂-N(COCH₂)₂，-CO₂H，-CHO，-CHOCH₂(环氧化物)，-N＝C＝O，-SO₂-CH＝CH₂，-N(COCH)₂(即，在两个CH基之间存在具有双键的5元杂环)，-S-S-(C₅H₄N)，等等，其中聚合物-Y_n中Y基团可以相同或不同；并且

其中Z为亲核基团(X)和亲电基团(Y)联合产生的官能团。

如上面提到的，本发明还设想X和Y可以相同或不同，即合成的聚合物可以具有两个不同的亲电基团，或者两个不同的亲核基团，如谷胱甘肽。

在一个实施方案中，至少一种合成聚合物的主链包含烯化氧残基，如来自氧化乙烯、氧化丙烯、及其混合物的残基。术语“主链”指聚合物的重要部分。

例如，含有烯化氧残基的合成聚合物可以由式X-聚合物-X或Y-聚合物-Y描述，其中X和Y如上定义，术语“聚合物”代表-(CH₂CH₂O)_n-或-(CH(CH₃)CH₂O)_n-或-(CH₂-CH₂-O)_n-(CH(CH₃)CH₂-O)_n-。在这些情况中，合成聚合物可以是双官能的。

所需要的官能团X或Y通常通过连接基团(下面以“Q”代表)偶联聚合物主链，许多连接基团是已知或可能的。由许多制备多种官能化聚合物的方法，一些方法在下面列出：

示例性Q基团包括-O-(CH₂)_n-；-S-(CH₂)_n-；-NH-(CH₂)_n-；-O₂C-NH-(CH₂)_n-；-O₂C-(CH₂)_n-；-O₂C-(CR¹H)_n-；和-O-R₂-CO-NH-，其分别提供部分结构的合成聚合物：聚合物-O-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-S-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-NH-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-O₂C-NH-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-O₂C-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-O₂C-(CR¹H)_n-(X或Y)；和聚合物-O-R₂-CO-NH-(X或Y)。在这些结构中，n＝1-10，R¹＝H或烷基(即，CH₃，C₂H₅，等)；R²＝CH₂，或CO-NH-CH₂CH₂；和Q₁和Q₂可以相同或不同。

例如，当Q₂＝OCH₂CH₂(该情况中没有Q₁)；Y＝-CO₂-N(COCH₂)₂；和X＝-NH₂，-SH，或-OH时，所得反应和Z基团可以如下：

；

；和

。

可以在聚合物和连接基团之间插入另外基团(如果存在)(在下面以“D”表示)。这种D基团的一个目的是影响所交联的聚合物组合物体内的降解速率，例如，增加降解速率，或者降低降解速率。这在许多情况中是有用的，例如，当药物已经掺入到基质，并且希望增加或减小聚合物降解速率以影响所希望的方向的药物递送曲线。涉及每种具有D和Q基团的第一和第二种合成聚合物的交联反应的图解在下面显示。

聚合物-D-Q-X+聚合物-D-Q-Y→聚合物-D-Q-Z-Q-D-聚合物

一些有用的生物可降解的基团“D”包括从一种或多种α-羟酸，例如，乳酸，乙醇酸，及其环化产物(例如，丙交酯，乙交酯)，ε-己内酯，和氨基酸形成的聚合物。该聚合物可以称作聚丙交酯，聚乙交酯，聚(共-丙交酯-乙交酯)；聚-ε-己内酯，多肽(也称作聚氨基酸，例如，多种二肽或三肽)，和聚(酸酐)。

在用于制备用于本发明上下文的交联的聚合物组合物的一般方法中，将含有多个亲核基团的第一种合成聚合物与含有多个亲电基团的第二种合成聚合物混合。由于第一种合成聚合物上亲核基团和第二种合成聚合物上亲电基团之间的反应，出现三维交联网络的形成。

用于制备本发明组合物的第一种合成聚合物和第二种合成聚合物的浓度将取决于许多因素而变，所述因素包括所用具体的合成聚合物的类型和分子量和所希望的最终应用。通常，当使用多-氨基PEG作为第一种合成聚合物时，它优选以最终组合物重量的约0.5％到约20％的浓度使用，而第二种合成聚合物以最终组合物重量的约0.5％到约20％的浓度使用。例如，具有1克(1000毫克)总重量的最终组合物含有约5到约200毫克多-氨基PEG，和约5到约200毫克第二种合成聚合物。

第一种和第二种合成聚合物的更高浓度的使用将导致形成更紧密交联的网络，产生更坚硬、更牢固的凝胶。计划用于组织增大的组合物将通常使用第一种和第二合成聚合物的位于优选浓度范围的更高端的优选浓度范围的浓度。计划用作生物粘合剂或者用于防止粘连的组合物不需要为膜剂并且可以含有较低聚合物浓度。

因为含有多个亲电基团的聚合物将也与水反应，所以通常以无菌、干燥形式保存和使用第二种合成聚合物以防止由于此类亲电基团暴露于水性介质通常发生的水解而导致交联能力的丧失。以无菌、干燥形式制备含有多个亲电基团的合成的亲水性聚合物的方法在美国专利5,643,464中给出。例如，干燥的合成聚合物可以压模成薄片或者膜，其然后可以用γ射线，优选e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁碎成更小的颗粒。相比，含有多个亲电基团的聚合物通常不是水反应性的并且因此可以在水溶液中保存。

在某些实施方案中，上述一种或两种亲电-或亲核-末端的聚合物可以与合成的或天然存在的聚合物组合。合成的或天然存在的聚合物的存在可以增强原位形成的组合物的机械和/或粘附性质。可以包括在原位形成的材料的天然存在的聚合物和从天然存在的聚合物衍生的聚合物包括天然存在的蛋白质，如胶原，胶原衍生物(如甲基化胶原)，血纤蛋白原，凝血酶，清蛋白，纤维蛋白，和天然存在的多糖的衍生物，如糖胺聚糖，包括脱乙酰化和脱硫酸化的糖胺聚糖衍生物。

一方面，包含天然存在的蛋白质和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含胶原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含甲基化胶原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含血纤蛋白原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含凝血酶和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含清蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含纤维蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。

一方面，包含天然存在的蛋白质和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含胶原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含甲基化胶原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含血纤蛋白原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含凝血酶和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含清蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含纤维蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。

一方面，包含天然存在的蛋白质和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含胶原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含甲基化胶原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含血纤蛋白原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含凝血酶和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含清蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含纤维蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。一方面，包含脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。

含有可以与多活化的合成聚合物上官能团反应的官能团的蛋白质和多糖组分的存在可以导致当与合成聚合物混合和/或交联时形成交联的合成聚合物-天然存在的聚合物基质。具体地，当天然存在的聚合物(蛋白质或多糖)也含有亲核基团，如伯氨基时，第二种合成聚合物上亲电基团将与这些组分上的伯氨基，以及第一种合成聚合物上的亲核基团反应，导致这些其它组分变成聚合物基质的部分。例如，富含赖氨酸的蛋白质如胶原可以特别与合成聚合物上的亲电基团反应。

一方面，天然存在的蛋白质为聚合物，可以为胶原。本文所用术语“胶原”，或“胶原材料”指所有形式的胶原，包括已经处理或者修饰的并且意在包括来自任意来源的任意类型的胶原，包括，但不限于，从组织提取或者重组产生的胶原，胶原类似物，胶原衍生物，经修饰的胶原，和变性胶原，如明胶。

通常，本发明的组合物可以包括来自任意来源的胶原；例如，胶原可以从人或者其它哺乳动物来源，如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原制剂是本领域公知的。美国专利号5,428,022公开了从人胎盘提取和纯化胶原的方法。美国专利号5,667,839公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原的方法。任意类型，包括，但不限于，I、II、III、IV类型或其组合的胶原可以用于本发明的组合物中，尽管通常优选I型胶原。可以使用含有非端肽(atelopeptide)或端肽的胶原蛋白；然而，当使用来自异种来源的胶原，如牛胶原时，通常优选非端肽胶原，因为与含有端肽的胶原相比它具有减小的免疫原性。

先前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂的方法交联的胶原优选用于本发明的组合物中，尽管可以使用先前交联的胶原。非交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从Inamed Aesthetics(Santa Barbara，CA)，分别以商标ZYDERM I胶原和ZYDERM II胶原以35mg/ml和65mg/ml的浓度获得。戊二醛交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从InamedCorporation(Santa Barbara，CA)以商标ZYPLAST胶原以35mg/ml的浓度获得。

用于本发明的胶原通常为水性混悬剂，其浓度为约20mg/ml到约120mg/ml；优选约30mg/ml到约90mg/ml。

因为其粘性坚固性，非纤维胶原可以优选用于意在用作生物粘合剂的组合物中。术语“非纤维胶原”指如通过胶原的水性悬浮液的光学透明度指出的，在pH7下基本上为非纤维形式的任何修饰或未修饰的胶原材料。

已经为非纤维形式的胶原可以用于本发明的组合物中。如本文所用的术语“非纤维胶原”意在包括天然形式的非纤维的胶原类型，以及经化学修饰从而在中性pH或约中性pH下为非纤维形式的胶原。天然形式的非纤维(或者微纤维)胶原类型包括IV、VI或VII形式。

在中性pH为非纤维形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰基化胶原和甲基化胶原，它们两者可以根据Miyata等的1979年8月14日授予的美国专利号4,164,559中描述的方法制备，将所述专利完整引用作为参考。由于其内在粘性，甲基化胶原优选用于如美国申请序号08/476,825中公开的生物粘性组合物中。

用于本发明的交联的聚合物组合物的胶原可以以纤维形式开始，然后通过加入一种或多种纤维分解剂使得非纤维化。纤维分解剂必须以足量存在来使得胶原在pH7下基本上是非纤维形的，如上述。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于，多种生物相容的醇、氨基酸(例如，精氨酸)、无机盐(例如，氯化钠和氯化钾)，和糖(例如，包括蔗糖的多种糖)。

一方面，聚合物可以为胶原或胶原衍生物，例如，甲基化胶原。原位形成组合物的实例使用季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂巯基PEG)、季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸](4-臂NHS PEG)作为反应试剂和甲基化胶原作为反应试剂。该组合物当与适宜缓冲剂混合时可以产生交联的水凝胶。(见，例如，美国专利号5,874,500；6,051,648；6,166,130；5,565,519和6,312,725)。

另一方面，天然存在的聚合物可以是糖胺聚糖。糖胺聚糖，如透明质酸可以在每条聚合链中含有阴离子和阳离子官能团，其可以形成分子内和/或分子间离子交联，并且负责透明质酸的触变(或者剪切稀化)性质。

在某些方面，糖胺聚糖可以衍生。例如，可以通过脱乙酰化、脱硫酸化或者两者化学衍生糖胺聚糖以得到可以与合成聚合物分子上的亲电基团反应的伯氨基。可以根据上述方法的一种或两种衍生的糖胺聚糖包括下面的：透明质酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素C、壳多糖(可以衍生成壳聚糖)、硫酸角质素、硫酸角质和肝素。通过脱乙酰化和/或脱硫酸化衍生糖胺聚糖和所得糖胺聚糖衍生物与合成的亲水性聚合物的共价结合在1993年11月3日提交的共同转让的、授权的美国专利申请序号08/146,843中进一步详细描述。

通常，将胶原加入第一种合成聚合物，然后将胶原和第一种合成聚合物充分混合以实现均匀组合物。然后加入第二种合成聚合物并混合到胶原/第一种合成聚合物混合物中，其中它将共价结合第一种合成聚合物上的伯氨基或者巯基和胶原上的伯氨基，导致形成同质的交联网络。可以将多种脱乙酰化和/或脱硫酸化糖胺聚糖衍生物以上述关于胶原描述的相似方式结合到组合物中。此外，诸如羧甲基纤维素的水胶体的引入可以促进组织粘附和/或膨胀性。

交联的合成聚合物组合物的施用

可以在第一种和第二种合成聚合物交联之前、期间或者之后施用具有两种合成聚合物的本发明的组合物。将在下面更详细讨论的某些用途，如组织增大，可能需要组合物在施用前交联，而其它应用，如组织粘附，需要组合物在交联达到“平衡”前施用。交联达到平衡的点在本文中定义为组合物不再感觉粘性或者触感发粘的点。

为了在交联前施用组合物，第一种合成聚合物和第二种合成聚合物可以包含在双隔室注射器的单独的圆筒内。在该情况中，两种合成聚合物不实际混合，直到两种聚合物从注射器针头尖挤出到患者的组织中那一刻。这允许多数交联反应在原位反应，避免针头堵塞的问题，如果两种合成聚合物混合太早和在从注射器针头递送前两种组分之间的交联已经太快，那么通常发生针头堵塞的问题。如上述双隔室注射器的使用允许使用较小直径的注射器，当在脆弱组织，如眼睛周围进行步骤时，较小直径是有利的。

备选地，可以在递送到组织部位前根据上述方法混合第一种合成聚合物和第二种合成聚合物，然后混合后立即(优选地，约60秒内)注射到所希望的组织部位。

在本发明的另一实施方案中，混合第一种合成聚合物和第二种合成聚合物，然后将其挤出并允许交联成片或其它固体形式。然后对交联固体脱水以除去基本上所有未结合的水。所得干燥固体可以碾磨或者粉碎成颗粒，然后悬浮在非水性流体载体，包括，但不限于透明质酸、硫酸葡聚糖、葡聚糖、琥珀酰基化非交联的胶原、甲基化非交联的胶原、糖原、甘油、右旋糖、麦芽糖、脂肪酸(如玉米油、大豆油和芝麻油)甘油三酯，和卵黄磷脂中。颗粒混悬剂可以通过小号针头注射到组织部位。一旦在组织中，交联的聚合物颗粒可以将再水化并且大小膨胀至少5倍。

亲水性聚合物+许多可交联的组分

如上面提到的，第一种和/或第二种合成聚合物可以与亲水性聚合物，例如胶原或甲基化胶原组合形成可用于本发明的组合物。在一个通常实施方案中，可用于本发明的组合物包括亲水性聚合物组合两种或多种可交联的组分。该实施方案在下面章节更详细描述。

亲水性聚合物组分：

亲水性聚合物组分可以是合成或天然存在的亲水性聚合物。天然存在的亲水性聚合物可以包括，但不限于：蛋白质，如胶原及其衍生物，纤连蛋白，清蛋白，球蛋白，血纤蛋白原和纤维蛋白，尤其优选胶原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原(例如，甲基化胶原)和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物。

通常，本发明方法的组合物中可以使用来自任何来源的胶原；例如，例如，胶原可以从人或者其它哺乳动物来源，如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原制剂是本领域公知的。美国专利号Palefsky等的5,428,022，其公开了从人胎盘提取和纯化胶原的方法。也参见Berg的美国专利号5,667,839，其公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原的方法。除非另外指出，本文所用术语“胶原”或“胶原材料”指所有形式的胶原，包括已经加工或修饰的胶原。

任意类型，包括，但不限于，I、II、III、IV类型或其组合的胶原可以用于本发明的组合物中，尽管通常优选I型胶原。可以使用含有非端肽或端肽胶原；然而，当使用来自天然来源的胶原，如牛胶原时，通常优选非端肽胶原，因为它与含有端肽的胶原相比具有更小的免疫原性。

先前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂的方法交联的胶原优选用于本发明的组合物中，尽管可以使用先前交联的胶原。非交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从McGhan Medical Corporation(Santa Barbara，Calif.)分别以商标ZYDERM^®I胶原和ZYDERM^®II胶原以35mg/ml和65mg/ml的浓度获得。戊二醛交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从McGhan Medical Corporation以商标ZYPLAST^®胶原以35mg/ml的浓度获得。

用于本发明的胶原通常，尽管不是必需，为水性悬浮液，其浓度为约20mg/ml到约120mg/ml，优选约30mg/ml到约90mg/ml。

尽管优选完整胶原，但是在本发明的组合物中也可以使用变性的胶原，通常称作明胶。明胶具有比胶原更快降解的益处。

因为其更大的表面积和反应基的更大浓度，通常优选非纤维胶原。术语“非纤维胶原”指如通过胶原的水性悬浮液的光学透明度指出的，在pH7下基本上为非纤维形式的任何修饰或未修饰的胶原材料。

已经为非纤维形式的胶原可以用于本发明的组合物中。如本文所用的术语“非纤维胶原”意在包括天然形式的非纤维的胶原类型，以及经化学修饰从而在中性pH或约中性pH下为非纤维形式的胶原。天然形式的非纤维(或者微纤维)胶原类型包括IV、VI或VII形式。

在中性pH为非纤维形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰基化胶原、丙基化胶原、乙基化胶原和甲基化胶原等等，它们两者可以根据Miyata等的美国专利号4,164,559中描述的方法制备，将所述专利完整引用作为参考。由于其内在粘性，尤其优选甲基化胶原，如Rhee等的美国专利号5,614,587中公开。

用于本发明的可交联组合物的胶原可以以纤维形式开始，然后通过加入一种或多种纤维分解剂使得非纤维化。纤维分解剂必须以足量存在来使得胶原在pH7下基本上是非纤维的，如上述。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于，多种生物相容的醇、氨基酸、无机盐，和糖，尤其优选生物相容的醇。优选的生物相容的醇包括甘油和丙二醇。非生物相容的醇，如乙醇、甲醇和异丙醇由于它们对接受它们的患者身体的潜在有害影响而不优选用于本发明中。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管糖，如包括蔗糖的多种糖可以用于本发明的实施中，但是它们不如其它类型的纤维分解剂优选，因为它们具有体内细胞毒性效果。

由于纤维胶原比非纤维胶原具有较小表面积和较低浓度的反应基，所以纤维胶原较不优选。然而，如美国专利5,614,587中公开的，如果不需要光学透明度，那么纤维胶原，或者非纤维胶原和纤维胶原的混合物可以优选用于意在体内长期存在的组合物中。

本发明中还可以使用合成的亲水性聚合物。有用的合成亲水性聚合物包括，但不限于，聚环氧烷，尤其聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分枝的聚甘油)，丙二醇和用一种或多种聚环氧烷取代的丙二醇，例如，单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-和二-聚氧乙烯化丙二醇，和单-和二-聚氧乙烯化亚丙基二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸)，聚(羟基乙基丙烯酸)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)，和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸种类如氨基乙基丙烯酸和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必须强调前面的聚合物列表不是穷举性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。

可交联的组分：

本发明的组合物可以包含许多可交联的组分。每种可交联的组分参与导致交联的基质的反应。完成交联反应前，可交联的组分提供必要的粘性性质，其使得可以进行本发明方法。

选择可交联的组分使得交联产生可以用于多种背景中的生物相容的、非免疫原性基质，所述背景包括粘连防止、生物活性剂递送、组织增大，及其它应用。本发明的可交联的组分包含：组分A，其具有m个亲核基团，其中m≥2，和组分B，其具有能够与m个亲核基团反应的n个亲电基团，其中n≥2且m+n≥4。还可以存在任选的第三种组分：任选的组分C，其具有至少一个官能团，该官能团是亲电的并且能够与组分A的亲核基团反应，或者官能团是亲核的并且能够与组分B的亲电基团反应。从而，组分A、B和C上存在的官能团(当存在时)的总数总和≥5；即，m+n+p得到的总官能团必须≥5；其中p为组分C上官能团数，并且如所指出的，≥1。每种组分都是生物相容的和非免疫原性的，并且至少一种组分包含亲水性聚合物。而且，如将理解的，组合物可以含有另外的交联组分D、E、F等等，具有一个或多个反应性亲核或亲电基团并从而参与通过与其它组分的共价结合形成交联的生物材料的形成中。

组分A上的m亲核基团可以都相同，或者备选地，A可以含有两个或多个不同亲核基团。类似地，组分B上的n个亲电基团可以相同，或者可以存在两个或多个不同亲电基团。任选组分C上的官能团如果是亲核的，可以或可以不与组分A上的亲核基团相同，并且相反地，如果是亲电的，任选组分C上的官能团可以或可以不与组分B上的亲电基团相同。

因此，通过如下结构式代表所述组分

(I)R¹(-[Q¹]_q-X)_m     (组分A)，

(II)R²(-[Q²]_r-Y)_n    (组分B)，和

(III)R³(-[Q³]_s-Fn)_p  (任选组分C)，

其中：

R¹，R²和R³独立地选自C₂到C₁₄烃基，含有杂原子的C₂到C₁₄烃基，和亲水性聚合物，和疏水性聚合物，条件是R¹，R²和R³的至少一个是亲水性聚合物，优选合成的亲水性聚合物。

X代表组分A上m个亲核基团之一，A上多个X部分可以相同或不同；

Y代表代表组分B上n个亲电基团之一，A上多个Y部分可以相同或不同；

Fn代表任选组分C上的官能团；

Q¹，Q²和Q³为连接基团；

m≥2，n≥2，m+n为≥4，q，和r独立地为0或1，当存在任选组分C时，p≥1，并且s独立地为0或1。

反应基：

X可以为几乎任意亲核基团，只要可以与亲电基团Y发生反应。类似地，Y可以为几乎任意亲电基团，只要可以与X发生反应。唯一限制是实际的限制，在于X和Y之间的反应应该相当快并且当与水性介质混合时自动发生反应，不需要加热或可能有毒的或非生物可降解的反应催化剂或其它化学药剂。还优选，尽管不是必需，发生反应而不需要紫外线或其它辐射。理想地，X和Y之间的反应在60分钟，优选30分钟内完成。最优选地，反应在约5到15分钟或更短时间内完成。

适宜作为X的亲核基团的实例包括，但不限于，-NH₂，-NHR⁴，-N(R⁴)₂，-SH，-OH，-COOH，-C₆H₄-OH，-PH₂，-PHR⁵，-P(R⁵)₂，-NH-NH₂，-CO-NH-NH₂，-C₅H₄N，等等，其中R⁴和R⁵为烃基，通常为烷基或单环芳基，优选烷基，最优选低级烷基。有机金属部分也是本发明可以使用的亲核基团，尤其作为碳负离子供体的有机金属部分。然而，不优选有机金属亲核试剂。有机金属部分的实例包括：Grignard官能度-R⁶MgHal，其中R⁶为碳原子(取代或未取代的)，Hal为卤素，通常溴、碘或氯，优选溴；含有锂的官能度，通常烷基锂基团；含有钠的官能度。

本领域技术人员将明白某些亲核基团必须用碱活化以能够与亲电试剂反应。例如，当可交联的组合物中存在亲电巯基和羟基时，组合物必须与碱水溶液反应以便除去质子和提供-S-或-O-种类以能够与亲电试剂反应。除非希望碱参与交联反应，优选非亲核碱。在一些实施方案中，碱可以以缓冲液的组分存在。在下文部分E中描述适宜的碱和相应交联反应。

必须进行可交联的组合物内，即组分B上亲电基团的选择，从而可能与特定亲核基团反应。从而，当X部分为氨基时，选择Y基团以与氨基反应。类似地，当X部分是巯基部分时，相应的亲电基团为巯基反应基，等等。

作为实例，当X为氨基(通常尽管不一定是伯氨基)时，Y上存在的亲电基团为氨基反应基，如，但不限于：(1)羧酸酯，包括环酯和″活化″酯；(2)酰基氯基团(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)；(4)酮和醛，包括α，β-不饱和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH₃)＝O；(5)卤化物；(6)异氰酸酯(-N＝C＝O)；(7)异硫氰酸酯(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(例如，用常规活化剂如羰基二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)链烯，包括缀合的链烯，如乙烯磺酰基(-SO₂CH＝CH₂)和类似官能团，包括丙烯酸酯(-CO₂-C＝CH₂)，甲基丙烯酸酯(-CO₂-C(CH₃)＝CH₂))，丙烯酸乙酯(-CO₂-C(CH₂CH₃)＝CH₂)，和乙烯基亚氨基(-CH＝CH-C＝NH)。因为羧酸基团本身不易与亲核胺的反应，所以含有羧酸基团的组分必须活化以便为胺反应性的。可以以多种方法完成活化，但是通常涉及与适宜的含有羟基的化合物在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或者二环己基脲(DHU)的存在下反应。例如，羧酸可以与烷氧基取代的N-羟基-琥珀酰亚胺或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应分别形成反应性亲电基团，N-羟基-琥珀酰亚胺酯或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯。羧酸还可以通过与酰卤如酰氯(例如，乙酰氯)反应，以提供反应性酸酐基团。在另一实例中，可以用例如能够交换反应的亚硫酰氯或者酰基氯将羧酸转化成酰氯基团。用于实施此类活化反应的特定试剂和步骤是本领域技术人员已知的并且在相关教材和文献中描述。

类似地，当X为巯基时，Y上存在的亲电基团为与巯基部分反应的基团。此类反应基包括当与巯基反应时形成硫酯键的那些基团，如Wallace等在PCT公开号WO00/62827中描述的那些。如在其中详细解释的，此类“巯基反应性”基团包括，但不限于：混合的酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羟胺的酯，包括N-羟基酞酰亚胺酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基磺化戊二酰亚胺酯，和N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑的酯；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和异氰酸酯。使用这些巯基反应基，辅助试剂可以用于促进键形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺可以用于将巯基偶联到含有羧基的基团。

除了形成硫酯键的巯基反应基，可以用形成其它类型键的多种其它巯基反应官能度。例如，含有甲基亚胺酯衍生物的化合物可以与巯基形成亚氨基-硫酯键。备选地，巯基反应基可以用于与巯基形成二硫键；此类基团通常具有结构-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的杂芳基部分或者用吸电子部分取代的非杂环芳基，从而Ar可以为例如，4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此类情况中，辅助试剂，即，温和的氧化剂，如过氧化氢，可以用于促进二硫键形成。

另一类巯基反应基与巯基形成硫醚键。此类基团包括马来酰亚氨基、取代的马来酰亚氨基、卤代烷基、环氧、亚氨基和aziridino、以及链烯(包括缀合链烯)，如乙烯磺酰基、乙烯亚氨基、丙烯酸、甲基丙烯酸，和α，β-不饱和的醛和酮等等。该类巯基反应基尤其优选，因为硫醚键可以提供更快的交联和更长的体内稳定性。

当X为-OH时，其余组分上的亲电官能团必须与羟基反应。羟基可以如上关于羧酸基团活化，或者它可以在碱存在下直接与足够反应性亲电试剂，如环氧化物基团、氮丙啶基团、酰卤或者酸酐反应。

当X为有机金属亲核试剂如Grignard官能度或者烷基锂基时，与其反应的适宜的亲电官能团为含有羰基的那些，包括例如，酮和醛。

还明白某些官能团可以作为亲核试剂或亲电试剂反应，这取决于所选的反应配偶体和/或反应条件。例如，羧酸基团可以在相当强的碱存在下作为亲核试剂反应，但是通常作为亲电试剂，允许在羰基碳亲和攻击和用到来的亲核试剂伴随替换羟基。

当特定亲核组分共价结合可交联的组分中特定亲电组分时导致交联结构中的共价键包括(仅作为实例)下面各项(为了清楚，省略任选连接基团Q¹和Q²)：

                                 表

代表性亲核组分(A，任选的组分C成分FNNU)	代表性亲电组分(B，FNEL)	所得键
			R1-NH2	R2-O-(CO)-O-N(COCH2)(碳酸琥珀酰亚胺酯末端)	R1-NH-(CO)-O-R2
R1-SH	R2-O-(CO)-O-N(COCH2)	R1-S-(CO)-O-R2
			R1-OH	R2-O-(CO)-O-N(COCH2)	R1-O-(CO)-R2
R1-NH2	R2-O(CO)-CH＝CH2(丙烯酸酯末端)	R1-NH-CH2CH2-(CO)-O-R2
			R1-SH	R2-O-(CO)-CH＝CH2	R1-S-CH2CH2-(CO)-O-R2

连接基团：

任选组分C上的官能团X和Y和FN可以直接连接到化合物核心(分别任选组分C上的R¹，R²或R³)，或者它们可以直接通过连接基团连接，较长的连接基团也称作“增链剂”。在结构式(I)，(II)和(III)中，任选连接基团通过Q¹，Q²和Q³代表，其中当q，r和s等于1时，存在连接基团(R，X，Y，Fn，m n和p如前面定义)。

适宜的连接基团是本领域公知的。见，例如，国际专利公开号WO97/22371。连接基团可以用于避免有时与分子间直接键形成相关的空间位阻问题。连接基团可以另外地用于将一些多官能活化的化合物连接在一起得到更大的分子。在优选实施方案中，连接基团可以用于施用和所得凝胶形成后改变组合物的降解性质。例如，连接基团可以结合到组分A、B或任选组分C中以促进水解，阻碍水解，或者提供酶降解位点。

提供可水解位点的连接基团的实例包括：酯键；酸酐键，如通过结合戊二酸和琥珀酸得到的酸酐键；原酸酯键；原碳酸酯键，如亚丙基碳酸酯键；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，如可以通过结合乳酸和乙醇酸得到；基于内酯的键，如可以通过结合己内酯、戊内酯、γ-丁内酯和对-二噁酮可以得到；和酰胺键，如在二聚体、寡聚体或聚(氨基酸)片段中的酰胺键。非可降解的连接基团的实例包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲酸酯键。见，例如，PCT WO 99/07417。酶可降解的键的实例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通过胶原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通过纤溶酶降解。

连接基团还可以增强或抑制多种亲核和亲电基团的反应性。例如，巯基的一个和两个碳内的吸电子基团可以预计由于降低亲核性而减小其偶联中的有效性。碳-碳双键和羰基将也具有这种效应。相反地，与羰基(例如，戊二酰基-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰基)相邻的吸电子基团可以关于进入的亲核试剂增加羰基碳的反应性。相比，官能团附近中立体大体积基团可以由于空间位阻而用于减小反应性从而减小偶联速率。

作为实例，在下表中指出了具体连接基团和相应组分结构：

                           表

连接基团	组分结构
		-O-(CH2)n-	组分A：R1-O-(CH2)n-X组分B：R2-O-(CH2)n-Y任选组分C：R3-O-(CH2)n-Z
-S-(CH2)n-	组分A：R1-S-(CH2)n-X组分B：R2-S-(CH2)n-Y任选组分C：R3-S-(CH2)n-Z
		-NH-(CH2)n-	组分A：R1-NH-(CH2)n-X组分B：R2-NH-(CH2)n-Y任选组分C：R3-NH-(CH2)n-Z
-O-(CO)-NH-(CH2)n-	组分A：R1-O-(CO)-NH-(CH2)n-X组分B：R2-O-(CO)-NH-(CH2)n-Y任选组分C：R3-O-(CO)-NH-(CH2)n-Z
		-NH-(CO)-O-(CH2)n-	组分A：R1-NH-(CO)-O-(CH2)n-X组分B：R2-NH-(CO)-O-(CH2)n-Y任选组分C：R3-NH-(CO)-O-(CH2)n-Z
-O-(CO)-(CH2)n-	组分A：R1-O-(CO)-(CH2)n-X组分B：R2-O-(CO)-(CH2)n-Y任选组分C：R3-O-(CO)-(CH2)n-Z
		-(CO)-O-(CH2)n-	组分A：R1-(CO)-O-(CH2)n-X组分B：R2-(CO)-O-(CH2)n-Y任选组分C：R3-(CO)-O-(CH2)n-Z
-O-(CO)-O-(CH2)n-	组分A：R1-O-(CO)-O-(CH2)n-X组分B：R2-O-(CO)-O-(CH2)n-Y任选组分C：R3-O-(CO)-O-(CH2)n-Z

连接基团	组分结构
		-O-(CO)-CHR7-	组分A：R1-O-(CO)-CHR7-X组分B：R2-O-(CO)-CHR7-Y任选组分C：R3-O-(CO)-CHR7-Z
-O-R8-(CO)-NH-	组分A：R1-O-R8-(CO)-NH-X组分B：R2-O-R8-(CO)-NH-Y任选组分C：R3-O-R8-(CO)-NH-Z

在上表中，n通常为1到约10，R⁷通常为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，最优选低级烷基，R⁸为亚烃基，含有杂原子的亚烃基，取代的亚烃基，或者含有取代的杂原子的亚烃基，通常为亚烷基或者亚芳基(再次，任选取代的和/或含有杂原子)，优选低级亚烷基(例如，亚甲基，1，2-亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等)，亚苯基，或者酰胺亚烷基(例如，-(CO)-NH-CH₂)。

关于连接基团考虑的其它一般原理如下：如果将使用较高的分子量组分，它们优选具有如上所述的生物可降解的键，从而在身体中再吸收期间不产生大于20,000摩尔分子量的片段。此外，为了促进水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足够的电荷或者亲水性。使用已知的化学合成可以容易地引入亲水基团，只要不引起不希望的膨胀或者压缩强度的不希望的降低。具体地，聚烷氧基片段可以减弱凝胶强度。

组分核心：

每种可交联的组分的“核心”包含亲核或亲电基团结合的分子结构。对于组分A，使用式(I)R¹-[Q¹]_q-X)_m，对于组分B，使用式(II)R²(-[Q²]_r-Y)_n，对于任选组分C，使用式(III)R³(-[Q³]_s-F_n)_p，“核心”基团为R¹，R²和R³。可交联的组合物的反应性组分的每个分子核心通常选自合成的和天然存在的亲水性聚合物，疏水性聚合物和C₂-C₁₄烃基，0到2个选自N，O和S的杂原子，条件是可交联的组分A，B和任选的C的至少一个包含合成的亲水性聚合物的分子核心。在优选实施方案中，A和B的至少一个包含合成的亲水性聚合物的分子核心。

亲水可交联的组分

一方面，可交联的组分为亲水性聚合物。本文所用术语“亲水性聚合物”指合成聚合物，其具有平均分子量和有效使得该聚合物为如上定义的“亲水的”的组成。如上讨论，可用于本文的合成的可交联的亲水性聚合物包括，但不限于：聚环氧烷，尤其聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分枝的聚甘油)，丙二醇和用一个或多个聚环氧烷取代的丙二醇，例如，例如，单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-和二-聚氧乙烯化丙二醇，和单-和二-聚氧乙烯化丙二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸)，聚(羟基乙基丙烯酸)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。

合成的可交联的亲水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构中或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段为降解以便断裂共价键的那些片段。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解或者原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由掺入亲水性聚合物的寡聚或多聚片段组成。举例说明的生物可降解的寡聚和聚合片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。

其它适宜的合成的可交联的亲水性聚合物包括化学合成的多肽，尤其已经合成而结合含有伯氨基的氨基酸(如赖氨酸)和/或含有巯基的氨基酸(例如，半胱氨酸)的多亲核多肽。尤其优选聚(赖氨酸)，其是赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4,000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000的分子量；更优选约5,000到约100,000的分子量；最优选约8,000到约15,000的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。

合成的可交联的亲水性聚合物可以为均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线性或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构中或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段为降解以便断裂共价键的那些片段。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解或者原位酶促切割的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由结合到亲水性聚合物中的寡聚或多聚片段组成。阐明性生物可降解的寡聚和多聚片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。

如上指出，尽管本发明组合物中可以使用多种不同的合成的可交联的亲水性聚合物，但是优选的合成的可交联的亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)和聚甘油(PG)，尤其高度分枝的聚甘油。多种形式的PEG广泛用于生物活性分子的修饰，因为PEG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有宽范围的溶解度，并且通常不干扰酶活性和/或肽的构象。对于某些应用，尤其优选的合成的可交联的亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)，其具有约100到约100,000摩尔分子量范围的分子量，尽管对于高度分枝的PEG，可以使用更高分子量的聚合物-高达1,000,000或以上-条件是掺入生物可降解的位点以确保所有降解产物将具有小于约30,000的分子量。然而，对于多数PEG，优选分子量为约1,000到约20,000，更优选约7,500到约20,000范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的摩尔分子量。

天然存在的可交联的亲水性聚合物包括，但不限于：蛋白质，如胶原、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原和纤维蛋白，尤其优选胶原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物的实例，甲基化胶原为优选的亲水性聚合物。

本文的任何亲水性聚合物必须含有，或者活化而含有官能团，即，亲核或亲电基团，其使得可以交联。下面讨论PEG的活化；然而，将理解，下面的讨论用于阐明目的并且对其它聚合物可以使用类似技术。

对于PEG，首先，多种官能化聚乙二醇已经有效用于诸如蛋白质修饰(见Abuchowski等，Enzymes as Drugs，John Wiley & Sons：New York，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等，Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst.(1990)6：315)，肽化学(见Mutter等，The Peptides，Academic：New York，N.Y.2：285-332；和Zalipsky等，Int.J.Peptide Protein Res.(1987)30：740)，和聚合药物的合成(见Zalipsky等，Eur.Polym.J.(1983)19：1177；和Ouchi等，J.Macromol.Sci.Chem.(1987)A24：1011)领域中。

PEG的活化形式，包括多官能活化的PEG，可以通过商业途径得到，并且容易使用已知方法制备。例如，见Poly(ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)的第22章；和Shearwater Polymers，Inc.Catalog，PolyethyleneGlycol Derivatives，Huntsville，Alabama(1997-1998)。

PEG的一些特定、四官能活化的形式的结构在美国专利5,874,500的图1到10中显示，它们是通过将活化的PEG与多氨基PEG，即具有两个或多个伯氨基的PEG反应的一般化反应产物。所阐明的活化的PEG具有季戊四醇(2，2-二(羟基甲基)-1，3-丙二醇)核心。如本领域技术人员将明白的，此类活化的PEG可以容易地通过将PEG化多元醇中的暴露的羟基(即，PEG链上的末端羟基)转化成羧基基团(通常通过与酸酐在含氮碱存在下反应)，然后通过用N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺等等酯化得到多官能活化的PEG来得到。

疏水性聚合物

本发明的可交联的组合物还可以包括疏水性聚合物，尽管对于多数用途，优选亲水性聚合物。聚乳酸和聚乙醇酸是可以使用的两种疏水性聚合物的实例。对于其它疏水性聚合物，将仅使用含有最多约14个碳原子的短链低聚物，以避免反应期间溶解性相关的问题。

低分子量组分：

如上面指出的，一种或多种可交联的组分的分子核心还可以是低分子量化合物，即含有选自N，O，S及其组合的0到2个杂原子的C₂-C₁₄烃基。这种分子核心可以用亲核基团或用亲电子基团取代。

当用伯氨基取代低分子量核心时，组分可以例如，乙二胺(H₂N-CH₂CH₂-NH₂)，丁二胺(H₂N-(CH₄)-NH₂)，五亚甲基二胺(尸胺)(H₂N-(CH₅)-NH₂)，六亚甲基二胺(H₂N-(CH₆)-NH₂)，双(2-氨基乙基)胺(HN-[CH₂CH₂-NH₂]₂)，或三(2-氨基乙基)胺(N-[CH₂CH₂-NH₂]₃)。

低分子量二元醇和多元醇包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇和双甘油，它们所有都需要用碱活化以便促进它们作为亲核试剂的反应。此类二元醇和多元醇还可以官能化以提供二-和多-羧酸、官能团，其如本文前面提到的，也可以在某些条件下作为亲核试剂。用于本发明的多元酸包括，但不限于，基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)，所有这些都可以通过商业途径获得和/或用已知技术容易地合成。

低分子量二-和多-亲电试剂包括，例如，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS₃)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。上面提到的化合物可以通过商业途径从Pierce(Rockford，III.)得到。这种二-和多-亲电试剂还可以从二-和多元酸合成，例如，通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应。可以使用多种已知技术将多元醇如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷)转化成羧酸形式，然后通过用NHS在DCC存在下衍生产生三官能和四官能的活化聚合物。

递送系统：

用于均质干粉组合物(含有至少两种可交联的聚合物)和两种缓冲液的适宜的递送系统可以包括多隔室喷雾装置，其中一个和多个隔室含有粉剂，一个和多个隔室含有提供水性环境所需的缓冲液，从而组合物离开隔室时暴露于水性环境。适于递送多组分组织密封剂/止血剂的许多装置是本领域公知的并且可以用于本发明的实施。备选地，可以用任何类型的可控挤出系统递送组合物，或者它可以以干燥粉剂形式手工递送，并在施用部位暴露于水性环境。

均质干燥粉末组合物和两种缓冲液可以通过将三种成分(干燥粉末、酸性缓冲液和碱性缓冲液)的每一种置于单独的注射器筒中在无菌条件下方便地形成。例如，组合物、第一种缓冲液和第二种缓冲液可以在具有多个筒、混合头和出口孔的多隔室注射器系统中单独存放。可以将容纳组合物的筒中加入第一种缓冲液溶解组合物并形成均相溶液，其然后挤出到混合头中。可以同时将第二种缓冲液挤出到混合头中。最后，所得组合物可以通过孔挤出到表面上。

例如，容纳干燥粉末和碱性缓冲液的注射器筒可以为双注射器系统(例如，Redl等的美国专利4,359,049中描述的双筒注射器)的部分。在该实施方案中，可以向也容纳干燥粉末的注射器筒加入酸性缓冲液，从而产生均相溶液。换句话说，可以将酸性缓冲液加入(例如，注射)到容纳干燥粉末的注射器筒中，从而产生第一种和第二种组分的均相溶液。该均相溶液然后可以挤出到混合头中，而碱性缓冲液同时挤出到混合头中。在混合头内，均相溶液和碱性缓冲液一起混合，从而形成反应混合物。之后，反应混合物通过孔挤出到表面(例如，组织)上，在该表面上形成膜，其可以作为封闭层和阻挡层或类似物。当通过混合混合头中的均相溶液和碱性缓冲液形成时，反应混合物立即开始形成三维基质。因此，反应混合物优选形成后快速从混合头挤出到组织上，从而在组织上形成三维基质并且其能够粘附到该组织。

组合两种反应液体的其它系统是本领域公知的，并且包括Holm等的美国专利号6,454,786；Delmotte等的6,461,325；Antanavich等的5,585,007；Capozzi等的5,116,315和Redl等的4,631,055中描述的系统。

保存和处理：

因为可交联的组分含有与水反应的亲电子基团，所以亲电组分或组分通常以无菌、干燥形式保存和使用以防止水解。制备无菌、干燥形式的含有多个亲电子基团的合成的亲水性聚合物的方法在Rhee等的通常指定的美国专利号5,643,464中提出。例如，可以将干燥合成聚合物压模成薄片或者膜，其然后可以用γ射线，优选e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁碎成更小的颗粒。

含有多种亲核基团的组分通常不是水反应性的并且因此可以干燥保存或者在水溶液中保存。如果以干燥、颗粒状固体保存，那么可交联的组合物的多种组分可以在单个容器中混合和保存。所有组分与水、盐水或者其它水性介质的混合应该直到用前才发生。

在备选实施方案中，交联组分可以在一种水性介质中混合，其中它们可以都是不反应性的，即，诸如在低pH缓冲液中。之后，它们可以与高pH缓冲液一起喷雾到靶组织上，之后它们快速反应并形成凝胶。

保存可交联的组合物的适宜的液态介质包括水性缓冲液，如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐，浓度为0.5到300mM。通常，在水或者pH为约5到6的稀释缓冲液中制备用马来酰亚胺基或者琥珀酰亚胺基取代的巯基反应性组分，如PEG。用于制备多巯基组分如巯基-PEG的pK为约8到10.5的缓冲液可用于实现含有巯基-PEG和SG-PEG的混合物的组合物的快速凝胶化时间。这些包括碳酸盐、硼酸盐和AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)。相比之下，使用马来酰亚胺基PEG和巯基-PEG的组合，对于用于制备巯基PEG的液体介质优选约5到9的pH。

胶原+血纤蛋白原和/或凝血酶(例如，Costasis)

在另一方面，聚合物组合物可以包括胶原，其组合以血纤蛋白原和/或凝血酶。(见，例如，美国专利号5,290,552；6,096,309；和5,997,811)。例如，水性组合物可以包括血纤蛋白原和FXIII，尤其血浆，胶原，其用量足以稠化组合物，凝血酶，其用量足以催化组合物中存在的血纤蛋白原的聚合，和Ca²⁺，和任选地，抗纤溶剂，其用量足以阻碍所得粘性凝块的降解。可以将组合物配制成两-部分组合物，其仅在使用前混合，其中血纤蛋白原/FXIII和胶原组成第一种组分，凝血酶与抗纤溶剂和Ca²⁺组成第二种组分。

提供血纤蛋白原来源的血浆可以从将对其递送组合物的患者得到。标准制备后，血浆可以“按现状”使用，所述标准制备包括离心出血液的细胞组分。备选地，可以将血浆进一步处理以浓缩血纤蛋白原来制备血浆冷沉淀物。可以将血浆在约-20℃冷冻至少约1小时，然后在约4℃过夜冷冻血浆以缓慢解冻制备血浆冷沉淀物。离心解冻的血浆并通过除去约4/5血浆以提供包含剩余1/5血浆的冷沉淀物来制备血浆冷沉淀物。可以使用其它血纤蛋白原/FXIII制备物，如冷沉淀物、患者自体血纤蛋白密封剂、血纤蛋白原类似物或者其它单一供体或者商业血纤蛋白密封剂材料。约0.5ml到约1.0ml血浆或者血浆-冷沉淀物提供约1到2ml粘合组合物，其足够用于中耳外科手术。由于制剂和制备该制剂的方法的多种变化，其它血浆蛋白质(例如，清蛋白、纤溶酶原、第VIII凝血因子、VIII因子等等)可以存在或可以不存在于血纤蛋白原/FXII分离物中。

胶原，优选低变应原性胶原以足够增稠组合物和增大制剂的粘合性质的量存在于组合物中。胶原可以是非端肽胶原或端肽胶原，例如，天然胶原。除了增稠组合物，胶原还通过作为纤维蛋白网络吸附的大分子栅格结构或者支架来增大纤维蛋白。这给出了所得胶凝块的更大强度和耐久性，与多种浓缩的自身性血纤蛋白原胶制剂(即，AFG)相比，该凝块具有相对低浓度的血纤蛋白原。

所用的胶原形式可以描述为在其结构特征中至少是“接近天然的”。它可以进一步表征为在高于5的pH导致不溶性纤维；除非交联或者作为复杂组合物，例如骨的一部分，它通常由按重量计小量的直径大于50nm的纤维组成，通常约1到25％体积，并且在原纤维的螺旋结构中有基本上很小(如果有)的改变。此外，胶原组合物必须能够增强外科手术粘连组合物中的胶凝作用。

可以使用许多通过商业途径可获得的胶原制剂。ZYDERM CollagenImplant(ZCI)具有在90％体积含量中具有由5到10nm直径纤维，其余的10％为大于约50nm的直径纤维组成的纤维直径分布。ZCI可以以磷酸盐缓冲的等渗盐水，pH7.2中的纤维浆液和溶液得到，并且可用细计量注射针注射。如与ZCI不同的，可以使用以ZYPLAST得到的交联胶原。ZYPLAST基本上是ZCI的外源交联的(戊二醛)形式。该材料具有较高含量的直径大于约50nm的原纤维并且在宽pH范围内保持不溶。交联具有模拟体内许多组织中发现的内源交联的作用。

凝血酶作为血纤蛋白原的催化剂以提供纤维蛋白——一种不溶性聚合物并且以足够催化患者血浆中存在的血纤蛋白原的聚合的量存在于组合物中。凝血酶也激活FXIII——催化纤维蛋白中共价交联的一种血浆蛋白质，使得所得凝块不溶。通常，凝血酶以约0.01到约1000或更大NIH单位(NIHu)的活性，通常约1到约500NIHu，最通常约200到约500NIHu的浓度存在于粘合剂组合物中。凝血酶可以来自多种动物来源，方便地来自牛。凝血酶可以从多种来源商购获得，包括Parke-Davis，其通常用缓冲盐和稳定剂冻干装入小瓶中，其提供约1000NIHu到10,000NIHu的凝血酶活性。通常通过将无菌蒸馏水或者等渗盐水加入粉剂重构制备凝血酶。备选地，可以使用凝血酶类似物或者爬行动物来源的凝结剂。

组合物可以另外地包含有效量的抗纤溶剂以增强愈合过程发生期间胶凝块的完整性。许多抗纤溶剂是公知的并且包括抑肽酶、Cl-酯酶抑制剂和ε-氨基-正-己酸(EACA)。ε-氨基-正-己酸是FDA批准的唯一抗纤溶剂，在约5mg/ml到约40mg/ml最终粘合剂组合物的浓度下有效，更通常为约20到约30mg/ml。EACA可以通过商业途径以具有约250mg/ml的浓度的溶液得到。方便地，将商业溶液剂用蒸馏水稀释以提供所希望浓度的溶液。希望该溶液用于重构冻干的凝血酶以得到所希望的凝血酶浓度。

基于蛋白质的交联原位形成材料的其它实例描述于例如，美国专利号RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；5,290,552；6,096,309；美国专利申请公开号2002/0161399；2001/0018598和PCT公开号WO03/090683；WO01/45761；WO99/66964和WO96/03159)。

自反应性化合物

在一方面，从所形成的交联基质，至少部分从自反应性化合物释放治疗剂。本文所用的自反应性化合物包含用最少三个反应基取代的核心。反应基可以直接连接到化合物的核心，或者反应基可以间接连接到化合物的核心，例如，反应基通过一个或多个连接基团连接核心。

必须存在于自反应性化合物中的三个反应基的每一个可以经历与其余的两个反应基的至少一个的键形成反应。为了阐明，提到当这些化合物反应形成交联基质时，将最通常发生一个化合物上的反应基与另一化合物上的反应基反应。即，术语“自反应性”不意在指每个自反应性化合物必须与其自身反应，而是当许多相同的自反应性化合物组合时经历交联反应，然后这些化合物将相互反应形成基质。这些化合物为“自反应性”是指它们可以与具有和它们相同化学结构的其它化合物反应。

自反应性化合物包含至少4个组分：一个核心和三个反应基。在一个实施方案中，自反应性化合物可以通过式(I)表征，其中R为核心，反应基通过X¹，X²和X³代表，接头(L)任选存在于核心和官能团之间。

核心R为连接到至少三个基团的多价部分(即，它至少为三价)并且可以，或者可以含有例如，亲水性聚合物、疏水性聚合物、两亲性聚合物、C_2-14烃基、或者含有杂原子的C_2-14烃基。连接基团L¹，L²，和L³可以相同或不同。符号p、q和r为0(当不存在接头时)或者1(当存在接头时)。反应基X¹，X²和X³可以相同或不同。这些反应基的每个与至少一个其它反应基反应形成三维基质。因此，X¹可以与X²和/或X³反应，X²可以与X¹和/或X³反应，X³可以与X¹和/或X²反应等等。三价核心可以直接或间接结合三个官能团，四价核心将直接或间接结合四个官能团，等等。

每个侧链通常具有一个反应基。然而，本发明还包括自反应性化合物，其中侧链含有一个以上的反应基。从而，在本发明的另一实施方案中，自反应性化合物具有式(II)：

             [X′-(L⁴)_a-Y′-(L⁵)_b]_c—R′

其中：a和b为0-1的整数；c为3-12的整数；R’选自亲水性聚合物、疏水性聚合物、两亲性聚合物、C_2-14烃基、和含有杂原子的C_2-14烃基；X′和Y′为反应基并且可以相同或不同；L⁴和L⁵为连接基团。每个反应基与另一反应基相互反应形成三维基质。该化合物在最初环境中基本上为非反应性的，但是当暴露于最初环境的改变时具有反应性，所述改变提供改变的环境从而许多自反应性化合物在该改变的环境中相互作用形成三维基质。在一个优选实施方案中，R为亲水性聚合物。在另一优选实施方案中，X’为亲核基团并且Y’为亲电子基团。

下面的自反应性化合物是式(II)化合物的一个实例：

其中R⁴具有式：

从而，在式(II)中，a和b为1；c为4；核心R’为亲水性聚合物，四官能活化的聚乙二醇，(C(CH₂-O-)₄；X’为亲电子反应基，琥珀酰亚胺基；Y’为亲核反应基-CH-NH₂；L⁴为-C(O)-O-；且L⁵为-(CH₂-CH₂-O-CH₂)_x-CH₂-O-C(O)-(CH₂)₂-。

通过本领域公知的技术可以容易地合成本发明的自反应性化合物。在下面给出代表性合成：

选择反应基使得化合物在最初环境中基本上无反应性。当暴露于最初环境的特定改变时，提供改变的环境，使得该化合物有反应性并且许多自反应性化合物能够在改变的环境中相互作用形成三维基质。最初环境中改变的实例在下面详细描述，但是包括加入水性介质，pH的改变，暴露于紫外辐射，温度的改变，或者接触氧化还原引发剂。

还可以选择核心和反应基以便提供具有一个或多个下面特征的化合物：是生物相容的，是非免疫原性的，在施用部位不留下任何毒性、炎性或者免疫原性反应产物。类似地，可以选择核心和反应基以便提供具有一个或多个这些特征的所得基质。

在本发明的一个实施方案中，基本上立即或立即在暴露于所改变的环境后，自反应性化合物就相互作用形成三维基质。术语“基本上立即”意在指在少于5分钟，优选少于2分钟内，术语“立即”意在指少于1分钟内，优选少于30秒内。

在一个实施方案中，自反应性化合物和所得基质不受到基质金属蛋白酶如胶原酶的酶促切割，并且因此不容易在体内降解。此外，自反应性化合物可以按照每种组分的选择和量容易地控制以增强某些性质，例如，压缩强度、膨胀性、粘性、亲水性、光透明度等等。

在一个优选实施方案中，R为亲水性聚合物。在另一优选实施方案中，X为亲核基团，Y为亲电子基团，Z为亲电子或亲核基团。另外的实施方案在下面详述。

当希望较小膨胀的基质或者增加的压缩强度时，更高程度的相互作用，例如，交联是有用的。在那些实施方案中，可以希望n为2-12的整数。此外，当利用许多自反应性化合物时，所述化合物可以相同或不同。

A.反应基

使用前，将自反应性化合物在最初环境中保存以确保化合物在使用前保持基本上非反应性。当改变该环境时，使得化合物具有反应性并且然后许多化合物相互反应形成所希望的基质。从而通过涉及的反应基的性质确定最初环境，以及改变的环境。

反应基数目可以相同或不同。然而，在本发明的一个实施方案中，反应基的数目约相等。如上下文中所用的，术语“约”指一种反应基摩尔数与另一不同反应基摩尔数的2∶1到l∶2的比例。通常优选1∶1∶1的反应基摩尔比。

通常，当性质为液体时，在改变的环境中自反应性化合物的浓度为约1到50wt％，通常约2到40wt％。液体中化合物的优选浓度取决于许多因素，包括化合物的类型(即分子核心和反应基的类型)，它们的分子量和所得三维基质的最终用途。例如，使用更高浓度的化合物，或使用更高度官能化的化合物将导致形成更紧密交联的网络，产生更坚硬、更牢固的凝胶。因此，意在用于组织增大的组合物将通常使用落入优选浓度范围的较高端浓度的自反应性化合物。意在用作生物粘合剂或者粘附预防的组合物不需要为薄膜并且因此含有较低浓度的自反应性化合物。

1.亲电和亲核反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为亲电子和亲核基团，其经历亲核取代反应、亲核加成反应，或两者。术语“亲电的”指易受亲核攻击，即易于与进入的亲核基团反应的反应基。本文的亲电子基团为带正电的或者缺电子的，通常为缺电子的。术语“亲核的”指富含电子的、具有作为反应位点的未共享电子对，和与带正电或缺电子位点反应的反应基。对于此类反应基，最初环境中的改变包括加入水性介质和/或pH的改变。

在本发明的一个实施方案中，X1(在此处也称作X)可以为亲核基团，X2(在此处也称作Y)可以为亲电子基团或反之亦然，X3(在此处也称作Z)可以为亲电子或亲核基团。

X可以为几乎任意亲核基团，只要可以与亲电子基团Y和也与Z，当Z为亲电(Z_EL)时，发生反应。类似地，Y可以为几乎任意亲电子基团，只要可以与X和也与Z，当Z为亲核(ZNU)时，发生反应。唯一限制是实际的限制，在于X和Y、X和Z_EL或Y和Z_NU之间的反应应该相当快并且当与水性介质混合时自动发生反应，不需要加热或可能有毒的或非生物可降解的反应催化剂或其它化学药剂。还优选尽管不是必需，发生反应而不需要紫外线或其它辐射。在一个实施方案中，X和Y、X和Z_EL或Y和Z_NU之间的反应在60分钟，优选30分钟内完成。最优选地，反应在约5到15分钟或更短时间内完成。

适宜作为X或Fn_NU的亲核基团的实例包括，但不限于：-NH₂，-NHR¹，-N(R¹)₂，-SH，-OH，-COOH，-C₆H₄-OH，-H，-PH₂，-PHR¹，-P(R¹)₂，-NH-NH₂，-CO-NH-NH₂，-C₅H₄N等等，其中R¹为烃基并且每个R¹可以相同或不同。R¹通常为烷基或单环芳基，优选烷基，最优选低级烷基。有机金属部分对于本发明的目的也是有用的亲核基团，尤其作为碳负离子供体的那些有机金属部分。有机金属部分的实例包括：Grignard官能度-R²MgHal，其中R²为碳原子(取代或未取代的)，Hal为卤素，通常溴、碘或氯，优选溴；含有锂的官能度，通常烷基锂基团；含有钠的官能度。

本领域普通技术人员将明白某些亲核基团必须用碱活化以能够与亲电子基团反应。例如，当自反应性化合物中存在亲电巯基和羟基时，化合物必须与水性碱反应以便除去质子和提供-S-或-O-种类以能够与亲电子基团反应。除非希望碱参与反应，优选非亲核碱。在一些实施方案中，碱可以以缓冲液的组分存在。在下文描述适宜的碱和相应交联反应。

必须进行自反应性化合物上提供的亲电子基团的选择，从而可能与特定亲核基团反应。因此，当X反应基为氨基时，选择Y和任意Z_EL基团以与氨基反应。类似地，当X反应基为巯基部分时，相应的亲电子基团为巯基反应基，等等。通常，适宜作为Y或Z_EL的亲电子基团的实例包括，但不限于，-CO-Cl，-(CO)-O-(CO)-R(其中R为烷基)，-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH₃)＝O，卤素，-N＝C＝O，-N＝C＝S，-SO₂CH＝CH₂，-O(CO)-C＝CH₂，-O(CO)-C(CH₃)＝CH₂，-S-S-(C₅H₄N)，-O(CO)-C(CH₂CH₃)＝CH₂，-CH＝CH-C＝NH，-COOH，-(CO)O-N(COCH₂)₂，-CHO，-(CO)O-N(COCH₂)₂-S(O)₂OH，和-N(COCH)₂。

当X为氨基(通常尽管不必是伯氨基)时，Y和Z_EL上存在的亲电子基团为胺反应基。作为实例并且不限制，代表性胺反应基包括下面的基团或者其自由基：(1)羧酸酯，包括环酯和″活化″酯；(2)酰基氯基团(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)，其中R为烷基；(4)酮和醛，包括α，β-不饱和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH₃)＝O；(5)卤素基团；(6)异氰酸酯基(-N＝C＝O)；(7)硫代异氰酰基团(thioisocyanato)(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(例如，用常规活化剂如羰二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)链烯，包括缀合的链烯，如乙烯磺酰基(-SO₂CH＝CH₂)和类似官能团，包括丙烯酸酯(-O(CO)-C＝CH₂)，甲基丙烯酸酯(-O(CO)-C(CH₃)＝CH₂)，丙烯酸乙酯(-O(CO)-C(CH₂CH₃)＝CH₂)，和乙烯基亚氨基(-CH＝CH-C＝NH)。

在一个实施方案中，胺反应基含有易受伯胺或仲胺的亲核攻击的亲电反应性羰基，例如，上面提到的羧酸酯和醛，以及羧基(-COOH)。

因为羧酸基团本身不易与亲核胺反应，所以含有羧酸基团的组分必须活化以便为胺反应性的。可以以多种方法完成活化，但是通常涉及与适宜的含有羟基的化合物在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或者二环己基脲(DHU)的存在下反应。例如，羧酸可以与烷氧基取代的N-羟基-琥珀酰亚胺或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应分别形成反应性亲电子基团，N-羟基-琥珀酰亚胺酯或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯。羧酸还可以通过与酰卤如酰氯(例如，乙酰氯)反应，以提供反应性酸酐基团。在另一实例中，可以用例如能够交换反应的亚硫酰氯或者酰基氯将羧酸转化成酰氯基团。用于实施此类活化反应的特定药剂和步骤是本领域普通技术人员已知的并且在相关教材和文献中描述。

因此，在一个实施方案中，胺反应基选自琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH₂)₂)，磺基琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH₂)₂-S(O)₂OH)，马来酰亚胺基(-N(COCH)₂)，环氧，异氰酰，硫代异氰酰，和乙磺酰基。

类似地，当X为巯基时，Y和Z_EL上存在的亲电子基团为与巯基部分反应的基团。此类反应基包括当与巯基反应时形成硫酯键的那些基团，如Wallace等在WO00/62827中描述的那些。如在其中详细解释的，巯基反应基包括，但不限于：混合的酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羟胺的酯，包括N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯，和N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑的酯；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和异氰酸酯。使用这些巯基反应基，辅助试剂也可以用于促进键形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺可以用于促进将巯基偶联到含有羧基的基团。

除了形成硫酯键的巯基反应基，可以用形成其它类型键的多种其它巯基反应官能度。例如，含有甲基亚胺酯衍生物的化合物与巯基形成亚氨基-硫酯键。备选地，可以使用与巯基形成二硫键的巯基反应基；此类基团通常具有结构-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的杂芳基部分或者用吸电子部分取代的非杂环芳基，从而Ar可以为例如，4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此类情况中，辅助试剂，即，温和的氧化剂，如过氧化氢，可以用于促进二硫键形成。

另一类巯基反应基与巯基形成硫醚键。此类基团特别包括马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、卤代烷基、环氧、亚氨基和aziridino、以及链烯(包括缀合链烯)，如乙烯磺酰基、乙烯亚氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，和α，β-不饱和的醛和酮。

当X为-OH时，其余组分上的亲电官能团必须与羟基反应。羟基可以如上关于羧酸基团活化，或者它可以在碱存在下直接与足够反应性的亲电子基团，如环氧化物基团、氮丙啶基团、酰卤、酸酐等等反应。

当X为有机金属亲核基团如Grignard官能度或者烷基锂基时，与其反应的适宜的亲电子官能团为含有羰基的那些，包括例如，酮和醛。

还明白某些官能团可以作为亲核基团或亲电子基团反应，这取决于所选的反应配偶体和/或反应条件。例如，羧酸基团可以在相当强的碱存在下作为亲核基团反应，但是通常作为亲电子基团，允许在羰基碳上的亲核攻击和用引入的亲核基团伴随替换羟基。

在下面阐明这些及其它实施方案，其中基质中自反应性化合物上特定亲核反应基与特定亲电反应基共价结合后产生的共价键包括，仅作为实例，下表：

                                     表

代表性亲核基团(X，ZNU)	代表性亲电子基团(Y，ZEL)	所得键
			-NH2	-O-(CO)-O-N(COCH2)2碳酸琥珀酰亚胺酯末端	-NH-(CO)-O-
-SH	-O-(CO)-O-N(COCH2)2	-S-(CO)-O-
			-OH	-O-(CO)-O-N(COCH2)2	-O-(CO)-
-NH2	-O(CO)-CH＝CH2丙烯酸酯末端	-NH-CH2CH2-(CO)-O-
			-SH	-O-(CO)-CH＝CH2	-S-CH2CH2-(CO)-O-
-OH	-O-(CO)-CH＝CH2	-O-CH2CH2-(CO)-O-
			-NH2	-O(CO)-(CH2)3-CO2-N(COCH2)2戊二酸琥珀酰亚胺酯末端	-NH-(CO)-(CH2)3-(CO)-O-
-SH	-O(CO)-(CH2)3-CO2-N(COCH2)2	-S-(CO)-(CH2)3-(CO)-O-
			-OH	-O(CO)-(CH2)3-CO2-N(COCH2)2	-O-(CO)-(CH2)3-(CO)-O-

对于含有亲电和亲核反应基的自反应性化合物，最初环境通常可以为干燥和无菌的。因为亲电子基团与水反应，所以以无菌、干燥形式保存将防止水解。可以将干燥合成聚合物压模成薄片或者膜，其然后可以用γ或e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁碎成更小的颗粒。干燥的最初环境的改变将通常包含加入水性介质。

在一个实施方案中，最初环境可以是水性介质，如低pH缓冲液，即具有小于约6.0的pH，其中亲电和亲核基团都是非反应性的。保存此类化合物的适宜的液态介质包括缓冲水溶液，如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐，浓度为0.5到300mM。最初低pH水性环境的改变将通常包括增加pH到至少pH7.0，更优选增加pH到至少pH9.5。

在另一实施方案中，最初干燥环境的改变包括将自反应性化合物溶于pH在约1.0到5.5范围内的第一种缓冲液中形成均相溶液，和(ii)向该均相溶液加入pH为约6.0到11.0的第二种缓冲液。缓冲液可以是水性的并且可以为任意可药用碱性或酸性组合物。术语“缓冲液”以通常意义用来指酸性和碱性水溶液，其中该溶液可以或可以不发挥在本发明的组合物中提供缓冲效果(即，加入酸和碱后对pH改变的抗性)的功能。例如，自反应性化合物可以为均匀干燥粉末的形式。该粉末然后与具有约1.0到5.5范围的pH的缓冲液组合以形成均相酸性水溶液，该溶液然后与具有约6.0到11.0的pH的缓冲液组合形成反应溶液。例如，0.375g干燥粉末可以与0.75g酸性缓冲液组合用来在混合后提供均相溶液，其中该溶液与1.1g碱性缓冲液组合以提供基本上立即形成三维基质的反应混合物。

具有约1.0到5.5的pH的酸性缓冲液包括，用于阐明并且不限制：柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸、AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)、乙酸、乳酸和它们的组合的溶液。在优选实施方案中，酸性缓冲液为柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸和它们的组合的溶液。不管精确的酸化剂，酸性缓冲液优选具有阻碍核心上亲核基团的反应性的pH。例如，2.1的pH通常足够阻碍硫羟基的亲核性。当核心含有作为亲核基团的胺基时，通常优选较低pH。通常，酸性缓冲液为酸性溶液，其当接触亲核基团时，使得那些亲核基团相对非亲核。

代表性酸性缓冲液为盐酸溶液，具有约6.3mM的浓度和2.1到2.3的pH。可以通过将浓盐酸与水合并，即，通过用水稀释浓盐酸制备该缓冲液。类似地，该缓冲液A还可以通过将1.23g浓盐酸稀释到2升体积，或者将1.84g浓盐酸稀释到3升体积，或者将2.45g浓盐酸稀释到4升体积，或者将3.07g浓盐酸稀释到5升体积，或者将3.68g浓盐酸稀释到6升体积方便地制备。为了安全的原因，优选将浓酸加到水中。

具有约6.0到11.0的pH的碱性缓冲液作为阐明并且不限制性地包括：谷氨酸盐、乙酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐(例如，碳酸钠、一水合碳酸钠和碳酸氢钠)、硼酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐(例如，一水合磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)，及其组合的溶液。在优选实施方案中，碱性缓冲液为碳酸盐、磷酸盐及其组合的溶液。

通常，碱性缓冲液为当加入化合物的均相溶液和第一种缓冲液时中和酸性缓冲液的作用的水溶液，从而核心上亲核基团再次获得它们的亲核特征(已经通过酸性缓冲液的作用掩蔽)，从而允许亲核基团与核心上的亲电子基团相互作用。

代表性碱性缓冲液为碳酸盐和磷酸盐的水溶液。该缓冲液可以通过将碱溶液与盐溶液混合制备。可以通过将34.7g一水合磷酸二氢钠，49.3g一水合碳酸钠，和提供2升溶液体积的足够水合并来制备所述盐溶液。类似地，通过将104.0g一水合磷酸二氢钠，147.94g一水合碳酸钠，和提供6升盐溶液的足够水合并来制备6升溶液。可以通过将7.2g氢氧化钠与180.0g水合并来制备碱性缓冲液。通常按需要将碱溶液加入盐溶液来制备碱性缓冲液，最终提供具有所希望的pH，例如，9.65到9.75的pH的混合物。

通常，碱性缓冲液中存在的碱性种类应该足够碱性以中和酸性缓冲液提供的酸度，但是不必自身如此亲核从而它将与核心上的亲电子基团实质地反应。由于该原因，在本发明的该实施方案中优选相对“软”的碱，如碳酸盐和磷酸盐。

为了阐明本发明三维基质的制备，可以将自反应性化合物的混合物与第一种酸性缓冲液(例如，酸溶液，例如，稀盐酸溶液)合并形成均相溶液。该均相溶液与第二种碱性缓冲液(例如，碱性溶液，例如，含有磷酸盐和碳酸盐的水溶液)混合，于是自反应性化合物核心上的反应基基本上立即彼此相互作用形成三维基质。

2.氧化还原反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为乙烯基，如苯乙烯衍生物，其当用氧化还原引发剂引发时经历自由基聚合。术语“氧化还原”指易受氧化-还原活化的反应基。术语“乙烯基”指由氧化还原引发剂活化并且反应后形成自由基的反应基。X，Y和Z可以为相同和不同的乙烯基，例如，甲基丙烯酸基团。

对于含有乙烯基反应基的自反应性化合物，最初环境将通常为水性环境。最初环境的改变包括加入氧化还原引发剂。

3.氧化偶联反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基经历氧化偶联反应。例如，X，Y和Z可以为卤素基团，如氯，在具有卤素的碳(例如，“L”连接基上)上具有相邻的吸电子基。代表性吸电子基包括硝基、芳基等等。

对于此类反应基，最初环境中的改变包括pH的改变。例如，在碱，如KOH存在下，自反应化合物于是经历脱氢，氯偶联反应，在碳原子间形成双键，如下面阐明：

对于含有氧化偶联反应基的自反应性化合物，最初环境通常可以为干燥和无菌的，或者非碱性介质。最初环境的改变通常包括加入碱。

4.光引发反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为光引发基团。对于此类反应基，最初环境的改变包括暴露于紫外辐射。

在本发明的一个实施方案中，X可以为叠氮基(-N₃)，Y可以为烷基如-CH(CH₃)₂，或反之亦然。然后暴露于紫外辐射将在基团之间形成键以提供下面的键合：-NH-C(CH₃)₂-CH₂-。在本发明的另一实施方案中，X可以为二苯甲酮(-(C₆H₄)-C(O)-(C₆H₅))基，Y可以为烷基，如-CH(CH₃)₂，或反之亦然。然后暴露于紫外辐射将在基团之间形成键以提供下面的键合：

对于含有光引发的反应基的自反应性化合物，最初环境通常将为紫外辐射遮蔽的环境。这可以为例如，在紫外辐射不透性容器中保存。

最初环境的改变将通常包括暴露于紫外辐射。

5.温度敏感性反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为温度敏感基团，其经历光化学反应。对于此类反应基，最初环境中的改变因此包括温度的改变。术语“温度敏感性”指在一个温度下或者温度范围内为化学惰性的并且在不同温度或者温度范围内为反应性的反应基。

在本发明的一个实施方案中，X，Y和Z为相同或不同的乙烯基。

对于含有温度敏感的反应基的自反应性化合物，最初环境通常在约10到30℃的范围内。

最初环境的改变将通常包含改变温度到约20到40℃的范围内。

B.连接基团

反应基可以直接连接到核心，或者它们可以通过连接基团间接连接，较长的连接基团也称作“增链剂”。在上面所示的式(I)中，任选连接基团通过L¹，L²和L³代表，其中当p，q和r等于1时，存在连接基团。

适宜的连接基团是本领域公知的。见，例如，Rhee等的WO97/22371。连接基团可以用于避免可能有时与分子间直接键合形成相关的空间位阻问题。连接基团可以另外地用于将一些自反应性化合物连接在一起得到更大的分子。在一个实施方案中，连接基团可以用于在施用和所得凝胶形成后改变组合物的降解性质。例如，连接基团可以用于促进水解，阻碍水解，或者提供酶降解位点。

提供可水解位点的连接基团的实例特别包括：酯键；酸酐键，如通过结合戊二酸酯和琥珀酸酯得到的酸酐键；原酸酯键；原碳酸酯键，如亚丙基碳酸酯键；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，如可以通过结合乳酸和羟基乙酸得到的那些；基于内酯的键，如可以通过结合己内酯、戊内酯、γ-丁内酯和对-二噁酮可以得到的那些；和酰胺键，如在二聚体、寡聚体或聚(氨基酸)片段中的酰胺键。非可降解的连接基团的实例包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲酯键。见，例如，Coury等的WO99/07417。酶可降解的键的实例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通过胶原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通过纤溶酶降解。

还可以包括连接基团以增强或抑制多种反应基的反应性。例如，巯基的一个和两个碳内的吸电子基团可以预计由于亲核性的降低而减小其偶联中的有效性。碳-碳双键和羰基将也具有这种效应。相反地，与羰基(例如，戊二酰基-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰基)相邻的吸电子基团可以关于引入的亲核基团增加羰基碳的反应性。相比，反应基附近中立体大体积基团可以由于空间位阻而用于减小反应性和因此降低偶联速率。

作为实例，在下表中指出了具体连接基团和相应化学式：

                        表

连接基团	组分结构
		-O-(CH2)x-	-O-(CH2)x-X-O-(CH2)x-Y-O-(CH2)x-Z
-S-(CH2)x-	-S-(CH2)x-X-S-(CH2)x-Y-S-(CH2)x-Z
		-NH-(CH2)x-	-NH-(CH2)x-X-NH-(CH2)x-Y-NH-(CH2)x-Z
-O-(CO)-NH-(CH2)x-	-O-(CO)-NH-(CH2)x-X-O-(CO)-NH-(CH2)x-Y-O-(CO)-NH-(CH2)x-Z

连接基团	组分结构
		-NH-(CO)-O-(CH2)x-	-NH-(CO)-O-(CH2)x-X-NH-(CO)-O-(CH2)x-Y-NH-(CO)-O-(CH2)x-Z
-O-(CO)-(CH2)x-	-O-(CO)-(CH2)x-X-O-(CO)-(CH2)x-Y-O-(CO)-(CH2)x-Z
		-(CO)-O-(CH2)x-	-(CO)-O-(CH2)n-X-(CO)-O-(CH2)n-Y-(CO)-O-(CH2)n-Z
-O-(CO)-O-(CH2)x-	-O-(CO)-O-(CH2)x-X-O-(CO)-O-(CH2)x-Y-O-(CO)-O-(CH2)x-Z
		-O-(CO)-CHR2-	-O-(CO)-CHR2-X-O-(CO)-CHR2-Y-O-(CO)-CHR2-Z
-O-R3-(CO)-NH-	-O-R3-(CO)-NH-X-O-R3-(CO)-NH-Y-O-R3-(CO)-NH-Z

在上表中，x通常为1到约10，R²通常为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，最优选低级烷基，R³为亚烃基，含有杂原子的亚烃基，取代的亚烃基，或者取代的含有杂原子的亚烃基，通常为亚烷基或者亚芳基(再次，任选取代的和/或含有杂原子)，优选低级亚烷基(例如，亚甲基，1，2-亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等)，亚苯基，或者酰胺亚烷基(例如，-(CO)-NH-CH₂)。

关于连接基团考虑的其它一般原理如下。如果将使用较高的分子量的自反应性化合物，那么它优选具有如上所述的生物可降解的键，从而在身体中再吸收期间不产生大于20,000摩尔分子量的片段。此外，为了促进水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足够的电荷或者亲水性。使用已知的化学合成可以容易地引入亲水基团，只要它们不引起不希望的膨胀或者压缩强度的不希望的降低。具体地，聚烷氧基片段可以减弱凝胶强度。

C.核心

每种自反应性化合物的“核心”包含反应基结合的分子结构。分子核心可以为聚合物，其包括合成的聚合物和天然存在的聚合物。在一个实施方案中，核心为含有重复单体单元的聚合物。聚合物可以为亲水的、疏水的或者两亲性的。分子核心还可以是低分子量组分，如C_2-14烃基或含有杂原子的C_2-14烃基。含有杂原子的C_2-14烃基可以具有选自N，O和S的1或2个杂原子。在优选实施方案中，自反应性化合物包含合成的亲水性聚合物的分子核心。

1.亲水性聚合物

如上面提到的，本文所用术语“亲水性聚合物”指聚合物，其具有平均分子量和天然使得、或者经选择使得该聚合物整体上“亲水的”的组成。优选的聚合物为高度纯的或者纯化到高度纯的状态，从而该聚合物为或者经处理变成药物纯的。多数亲水性聚合物可以通过掺入可以用于在水溶液中形成氢键的足够数目的氧(或者较不经常地，氮)原子而成为水可溶性的。

合成的亲水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物，包括二-嵌段和三-嵌段共聚物，无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的(dendrimeric)、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段优选降解以便断裂共价键。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解和/或原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由结合到亲水性聚合物中的寡聚或多聚片段组成。可生物降解的阐明性寡聚和多聚片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。形成亲水性聚合物核心的其它生物可降解的片段包括聚酯，如聚丙交酯，聚醚，如聚环氧烷，聚酰胺，如蛋白质，和聚氨酯。例如，自反应性化合物的核心可以为四官能活化的聚乙二醇和聚丙交酯的二嵌段共聚物。

可以用于本文的合成的亲水性聚合物包括，但不限于：聚环氧烷，尤其是聚乙二醇(PEG)和聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(PG)和尤其是高度分枝的聚甘油，丙二醇；聚(氧化烯)-取代的二元醇，和聚(氧化烯)取代的多元醇，如单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-、和二-聚氧乙烯化丙二醇，和单-、和二-聚氧乙烯化亚丙基二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；聚(丙烯酸)及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羟基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)，和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸酯种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)，及其共聚物；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)及其共聚物；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺，以及前面任一种的共聚物。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。

本领域技术人员将明白实际上不能制备具有确切分子量的合成聚合物，如聚乙二醇，并且如本领域中常用的，此处所用术语“分子量”指任意给定样品的许多分子的重均分子量。从而，PEG 2,000的样品可以含有分子量范围为例如1,500到2,500道尔顿的聚合物分子的统计学混合物，一个分子与另一分子在一定范围内稍有不同。一定范围分子量的说明指出平均分子量可以为所指定范围之间的任意值，并且可以包括这些范围之外的分子。从而，约800到约20,000的分子量范围显示至少约800，高达约20kDa的平均分子量。

其它适宜的合成的亲水性聚合物包括化学合成的多肽，尤其是多亲核多肽，其已经合成而掺入含有伯氨基的氨基酸(例如，赖氨酸)和/或含有硫羟基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其优选聚(赖氨酸)，其是氨基酸赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4,000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000的分子量；更优选约5,000到约100,000的分子量；最优选约8,000到约15,000的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。

尽管本发明化合物中可以使用许多不同合成的亲水性聚合物，但是优选的合成亲水性聚合物为PEG和PG，尤其高度分枝的PG。多种形式的PEG广泛用于生物活性分子的修饰，因为PEG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有宽范围的溶解度，并且通常不干扰酶活性和/或肽的构象。对于某些应用，尤其优选的合成的亲水性聚合物为PEG，其具有约100到约100,000范围内的分子量，尽管对于高度分枝的PEG，可以使用分子量高得多的聚合物，高达1,000,000或以上，条件是加入生物可降解的位点以确保所有降解产物将具有小于约30,000的分子量。然而，对于多数PEG，优选分子量为约1,000到约20,000，更优选约7,500到约20,000范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的分子量。

天然存在的亲水性聚合物包括，但不限于：蛋白质，如胶原蛋白、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原，纤维蛋白和凝血酶，尤其优选胶原蛋白；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原蛋白和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物。

除非另外说明，本文所用术语“胶原”指所有形式的胶原，包括已经加工或者修饰的胶原。从而，来自任意来源的胶原可以用于本发明的化合物中；例如，可以从人或其它哺乳动物来源如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化胶原，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原制剂是本领域公知的。例如，Palefsky等的美国专利号5,428,022公开了从人胎盘提取和纯化胶原的方法，并且Berg的美国专利号5,667,839公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原的方法。在Olsen等的美国专利号6,413,742，Olsen等的6,428,978和Berg等的6,653,450中描述了在酵母及其它细胞系中的非转基因的重组胶原表达。

任意类型，包括，但不限于，I、II、III、IV类型或其任何组合的胶原可以用于本发明的组合物中，尽管通常优选I型胶原。可以使用含有非端肽或端肽的胶原；然而，当使用来自天然来源的胶原，如牛胶原时，通常优选非端肽胶原，因为它与含有端肽的胶原相比具有更小的免疫原性。

先前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂交联的胶原优选用于本发明中，尽管可以使用先前交联的胶原。

用于本发明的胶原通常，尽管不是必需，为水性混悬液，其浓度为约20mg/ml到约120mg/ml，优选约30mg/ml到约90mg/ml。尽管优选完好的胶原，但是也可以使用变性的胶原，通常称作明胶。明胶具有比胶原更快降解的益处。

非纤维胶原通常优选用于本发明的化合物中，尽管也可以使用纤维胶原。术语“非纤维胶原”指基本上为非纤维形式的任何修饰或未修饰的胶原材料，即不与其它其它胶原分子紧密结合形成纤维的分子胶原。通常，非纤维胶原的溶液比纤维胶原溶液更透明。天然形式的非纤维(或者微纤维)胶原类型包括IV、VI和VII型。

在中性pH为非纤维形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰基化胶原和甲基化胶原，它们两者可以根据Miyata等的美国专利号4,164,559中描述的方法制备。甲基化胶原含有反应性胺基，是本发明组合物中优选的含有亲核试剂的组分。另一方面，甲基化胶原是除了本发明的基质形成反应中第一和第二种组分之外存在的组分。甲基化胶原在例如，Rhee等的美国专利号5,614,587中描述。

用于本发明组合物的胶原可以以纤维形式开始，然后通过加入一种或多种纤维分解剂使得非纤维化。纤维分解剂必须以足量存在来使得胶原在pH7下基本上是非纤维的，如上述。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于，多种生物相容的醇、氨基酸、无机盐，和糖类，尤其优选生物相容的醇。优选的生物相容的醇包括甘油和丙二醇。非生物相容的醇，如乙醇、甲醇和异丙醇由于它们对接受它们的患者身体的潜在有害影响而不优选用于本发明中。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管糖，如包括蔗糖的多种糖可以用于本发明的实施中，但是它们不如其它类型的纤维分解剂优选，因为它们具有体内细胞毒性效果。

纤维胶原较不优选用于本发明的化合物。然而，如Rhee等的美国专利5,614,587中公开的，纤维胶原，或者非纤维胶原和纤维胶原的混合物可以优选用于意在体内长期存在的化合物中。

2.疏水性聚合物

自反应性化合物的核心还可以包括疏水性聚合物，包括低分子量多官能种类，尽管对于多数用途，优选亲水性聚合物。通常，本文的“疏水性聚合物”含有相对小比例的氧和/或氮原子。用于本发明的优选的疏水性聚合物具有不长于约14个碳的碳链。具有基本上长于14个碳的碳链的聚合物通常在水溶液中具有非常差的溶解性，因此当与含有例如多个亲核基团的合成聚合物的水溶液混合时具有非常长的反应时间。从而，短链寡聚体的使用可以避免反应期间溶解性相关的问题。聚乳酸和聚羟基乙酸是两种尤其适宜的疏水性聚合物的实例。

3.两亲性聚合物

通常，两亲性聚合物具有亲水部分和疏水(或者亲脂)部分。亲水部分可以在核心的一端，疏水部分在相反端，或者亲水和疏水部分可以随机分布(无规共聚物)或者为序列或者接枝形式(嵌段共聚物)以形成自反应性化合物的两亲性聚合物核心。亲水和疏水部分可以包括上述亲水和疏水性聚合物的任一种。

备选地，两亲性聚合物核心可以是已经用疏水部分修饰的亲水性聚合物(例如，烷基化PEG或者用一个和多个脂肪链修饰的亲水性聚合物)，或者用亲水部分修饰的疏水性聚合物(例如，“PEG化”磷脂，如聚乙二醇化磷脂)。

4.低分子量组分

如上面指出，自反应性化合物的分子核心还可以是低分子量化合物，其在本文中定义为C_2-14烃基或者含有杂原子的C_2-14烃基，其含有选自N、O、S的1到2个杂原子，和它们的组合。这种分子核心可以用本文描述的任一种反应基取代。

链烷为适宜的C_2-14烃基分子核心。用亲水伯氨基和Y亲电子基团取代的代表性链烷包括亚乙基胺(H₂N-CH₂CH₂-Y)，四亚甲基胺(H₂N-(CH₄)-Y)，五亚甲基胺(H₂N-(CH₅)-Y)，和六亚甲基胺(H₂N-(CH₆)-Y)。

低分子量二元醇和多元醇也是适宜C_2-14烃基并且包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇和双甘油。多元酸也是适宜C_2-14烃基并且包括基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)。

低分子量二-和多-亲电试剂是适宜的含有杂原子的C_2-14烃基分子核心。这些包括，例如，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS₃)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。

在本发明的一个实施方案中，本发明的自反应性化合物包含低分子量材料核心，具有许多丙烯酸酯部分和许多硫羟基。

D.制备

可以容易地合成自反应性化合物以含有亲水、疏水或者两亲性聚合物核心或者低分子量核心，其用使能够交联的所希望的官能团，即亲核和亲电子基团官能化。例如，在下面讨论具有聚乙二醇(PEG)核心的自反应性化合物的制备。然而，将理解下面的讨论用于阐明并且对于其它聚合物可以使用类似技术。

关于PEG，首先，在诸如蛋白质修饰(见Abuchowski等，Enzymes asDrugs，John Wiley & Sons：New York，N.Y(1981)pp.367-383；和Dreborg等(1990)Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst.6：315)，肽化学(参见Mutter等，The Peptides，Academic：New York，N.Y 2：285-332；和Zalipsky等(1987)Int.J.Peptide Protein Res.30：740)，和聚合药物的合成(参见Zalipsky等(1983)Eur.Polym.J.19：1177；和Ouchi等(1987)J.Macromol.Sci.Chem.A24：1011)等领域已经有效使用多种官能化PEG。

PEG的官能化形式，包括多官能化PEG，可以通过商业途径获得，并且也可以用已知的方法容易地制备。例如，见Poly(ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)的第22章。

PEG的多官能化形式尤其重要并且包括PEG戊二酸琥珀酰亚胺酯、PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯、琥珀酰亚胺基丁酸酯、PEG乙酸琥珀酰亚胺酯、PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺、PEG碳酸琥珀酰亚胺酯、PEG丙醛、PEG缩水甘油醚、PEG-异氰酸酯、和PEG-乙烯砜。PEG的许多此类形式在Rhee等的美国专利号5,328,955和6,534,591中描述。类似地，多氨基PEG的多种形式可以通过商业途径从诸如SunBio of South Korea(www.sunbio.com)的分公司PEG Shop，Nippon Oil and Fats(Yebisu GardenPlace Tower，20-3 Ebisu 4-chome，Shibuya-ku，Tokyo)，Nektar Therapeutics(San Carlos，California，以前为Shearwater Polymers，Huntsville，Alabama)和从Huntsman′s Performance Chemicals Group(Houston，Texas)的来源以名称Jeffamine^®聚氧化烯胺得到。可用于本发明的多氨基PEG包括Jeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每个分子含有两个和三个伯氨基。类似的聚(巯基)PEG也可以从Nektar Therapeutics，例如，以季戊四醇聚(乙二醇)醚四巯基(分子量10,000)的形式得到。PEG的这些多官能化形式然后可以修饰而包括其它希望的反应基。

与琥珀酰亚胺基反应将末端羟基转化成活性酯是制备具有亲电子基团的核心的一种技术。然后可以修饰该核心，包括用亲核基团如伯胺、硫醇和羟基修饰。转化羟基的其它试剂包括羰二咪唑和磺酰氯。然而，如本文讨论的，多种亲电子基团可以有利地用于与相应亲核基团反应。此类亲电子基团的实例包括酰氯基团；酸酐、酮、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物和烯烃，包括共轭烯烃，如乙磺酰基(-SO₂CH＝CH₂)和类似官能团。

其它原位交联材料

已经描述了多种其它类型的原位形成材料，其可以与根据本发明的抗瘢痕形成剂联合使用。原位形成材料可以是生物相容的交联聚合物，其从具有能够原位反应和交联的亲电和亲核基团的水溶性前体形成(见，例如，美国专利号6,566,406)。原位形成材料可以是水凝胶，其可以通过物理和化学交联过程组合形成，其中物理交联由一种或多种天然或合成组分形成，所述组分在沉积部位稳定水凝胶形成前体溶液达一定时间以足够形成更具弹性的化学交联(见，例如，美国专利号6,818,018)。当干燥水凝胶前体暴露于来自的生理环境的水性流体时可以形成原位形成材料(见，例如，美国专利号6,703,047)。该原位形成材料可以是水凝胶基质，其通过首先将治疗种类分散或溶解在相对疏水的速率修饰剂形成混合物来提供相对低分子量治疗种类的控释；所述混合物形成分散在生物可吸收的水凝胶中的微粒，从而以受控的方式释放水溶性治疗剂(见，例如，6,632,457)。原位形成材料可以是多组分水凝胶系统(见，例如，美国专利号6,379,373)。原位形成材料可以是多臂嵌段共聚物，其包括中心核心分子，如多元醇的残基，和共价连接中心核心分子的至少三个共聚物臂，每个共聚物臂包含共价连接中心核心分子的内部疏水性聚合物片段和共价连接该疏水性聚合物片段的外部亲水性聚合物片段，其中中心核心分子和疏水性聚合物片段限定了疏水核心区(见，例如，6,730,334)。原位形成材料可以包括凝胶形成大分子单体，其包括至少4个聚合物嵌段，至少两个嵌段是疏水的并且至少一个嵌段是亲水的，并且包括可交联的基团(见，例如，6,639,014)。原位形成材料可以是水溶性大分子单体，其包括从碳酸酯或二噁酮基团形成的至少一个可水解的键，至少一个水溶性聚合物嵌段，和至少一个可聚合的基团(见，例如，美国专利号6,177,095)。原位形成材料可以包含聚氧化烯嵌段共聚物，其形成弱物理交联以提供在生理温度具有糊样稠度的凝胶。(见，例如，美国专利号4,911,926)。原位形成材料可以是从聚氧化烯聚合物和离子型多糖制备的热不可逆凝胶(见，例如，美国专利号5,126,141)。原位形成材料可以是凝胶形成组合物，其包括壳多糖衍生物(见，例如，美国专利号5,093,319)、脱乙酰壳多糖凝块(见，例如，美国专利号4,532,134)，或者透明质酸(见，例如，美国专利号4,141,973)。原位形成材料可以是藻酸盐的原位修饰(见，例如，美国专利号5,266,326)。可以从烯键式不饱和水溶性大分子单体形成原位形成材料，所述大分子单体可以与组织、细胞和生物活性分子接触交联形成凝胶(见，例如，美国专利号5,573,934)。原位形成材料可以包括与含有连接碳原子的氰基的不饱和氰基化合物，如氰基(甲基)丙烯酸及其酯联合使用的氨基甲酸乙酯预聚物(见，例如，美国专利号4,740,534)。原位形成材料可以是生物可降解的水凝胶，其通过从水溶性大分子单体的光引发自由基聚合作用聚合(见，例如，美国专利号5,410,016)。原位形成材料可以从两种组分混合物形成，所述混合物包括包含具有约8.0-11.0范围的pH的水性缓冲液中的血清清蛋白蛋白质的第一部分和包含水相容的或水可溶的双功能交联剂的第二部分(见，例如，美国专利号5,583,114)。

另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于蛋白质交联的那些材料。例如，原位形成材料可以是由重组或天然人血清清蛋白和聚(乙二醇)聚合物溶液组成的生物可降解的水凝胶，其中当混合时所述溶液交联形成机械的非液体覆盖结构，其作为密封剂。见，例如，美国专利号6,458,147和6,371,975。原位形成材料可以由基于血纤蛋白原和凝血酶的两种单独的混合物组成，所述混合物当在应用部位前或上混合时一起分配形成生物粘合剂而形成血纤蛋白密封剂。见，例如，美国专利号6,764,467。原位形成材料可以由超声处理的胶原和清蛋白组成，所述胶原和清蛋白当与戊二醛和氨基酸或肽化学交联时形成发展粘性性质的粘性材料。见，例如，美国专利号6,310,036。原位形成材料可以是由水溶液组成的水合的粘性凝胶，其基本上由在侧链具有氨基的蛋白质(例如，明胶，清蛋白)组成，所述蛋白质与N-羟基亚氨酯化合物交联。见，例如，美国专利号4,839,345。原位形成材料可以是从结合交联剂(例如，聚乙二醇或者聚亚烷基二醇的多价衍生物)蛋白质或多糖主链(例如，清蛋白或聚甘露糖醛酸)制备的水凝胶。见，例如，美国专利号5,514,379。原位形成材料可以由可聚合的胶原组合物组成，该组合物应用于组织然后暴露于引发剂以聚合胶原，从而在组织中伤口开口上形成封闭。见，例如，美国专利号5,874,537。原位形成材料可以是两种组分混合物，其由具有约8.0-11.0范围的pH的水性缓冲液中的蛋白质(例如，血清清蛋白)和水溶性双功能聚氧化乙烯型交联剂组成，该交联剂将液体转化成强的弹性结合组合物，其原位密封组织。见，例如，美国专利号5,583,114和RE38158和PCT公开号WO96/03159。原位形成材料可以由液态载体中的蛋白质、表面活性剂和脂质组成，该原位形成材料通过加入交联剂交联并用作原位密封剂或者结合剂。见，例如，美国专利申请号2004/0063613A1和PCT公开号WO01/45761和WO03/090683。原位形成材料可以由两种不含酶的液体组分组成，通过将组分分配到在血管穿刺部位使用的导管混合所述组分，其中当混合时，两种液体组分化学交联形成密闭血管穿刺位点的机械非液体基质。见，例如，美国专利申请号2002/0161399A1和2001/0018598A1。原位形成材料可以是由清蛋白制剂和碳二亚胺制剂组成的交联的清蛋白组合物，所述制剂在允许清蛋白交联的条件下混合以用作生物粘合剂或密封剂。见，例如，PCT公开号WO99/66964。原位形成材料可以由胶原和过氧化物酶和过氧化氢组成，从而胶原经交联形成密封伤口的半固体凝胶。见，例如，PCT公开号WO01/35882。

另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于异氰酸酯和异硫氰酸酯封端(capped)的聚合物的那些材料。例如，原位形成材料可以由异氰酸酯封端的聚合物组成，所述聚合物为液体组合物，其当接触体液或组织时通过原位聚合和交联形成固态粘合剂。见，例如，PCT公开号WO04/021983。原位形成材料可以是湿固化密封剂组合物，其由含有具有2,000到20,000分子量的多元醇组分的活性异氰酰-封端的异氰酸酯预聚物和异氰脲酸酯化催化剂组成。见，例如，美国专利号5,206,331。

在本发明的另一个方面，聚合物载体可以是从包括下列各项的前体分子原位形成的物质。在一个实施方案中，前体可以为含有可以聚合和/或交联的不饱和基团的单体或大分子单体。例如，然后可以将这些单体或大分子单体注入治疗区域或注射在治疗区域表面上并使用辐射源(例如可见光或UV光)或自由基系统(例如过硫酸钾和抗坏血酸或铁和过氧化氢)原位聚合。可以在将试剂注入治疗位点前、同时或之后立即进行聚合步骤。进行自由基聚合反应的组合物的代表性的实例描述在WO01/44307，WO01/68720，WO02/072166，WO03/043552，WO93/17669，WO00/64977，美国专利号5,900,245，6,051,248，6,083,524，6,177,095，6,201,065，6,217,894，6,639,014，6,352,710，6,410,645，6,531,147，5,567,435，5,986,043，6,602,975，和美国专利申请公开号2002/012796A1，2002/0127266A1，2002/0151650A1，2003/0104032A1，2002/0091229A1，和2003/0059906A1中描述。

在另一实施方案中，试剂可以经历亲电-亲核反应以产生交联基质。例如，4-臂巯基衍生的聚乙二醇(季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂NHS PEG))可以与4臂NHS-衍生的聚乙二醇(季戊四醇聚(乙二醇)醚四硫氢基(4-臂巯基PEG))在碱性条件(pH＞约8)下反应。经历亲电-亲核交联反应的组合物的代表性实例在美国专利号5,752,974；5,807,581；5,874,500；5,936,035；6,051,648；6,165,489；6,312,725；6,458,889；6,495,127；6,534,591；6,624,245；6,566,406；6,610,033；6,632,457；和PCT申请公开号WO04/060405和WO04/060346中描述。

原位形成可以使用的材料的其它实例包括基于蛋白质交联的那些材料(美国专利号RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；美国专利申请公开号2002/0161399；2001/0018598和PCT公开号WO03/090683；WO01/45761；WO99/66964和WO96/03159中描述)。

在另一实施方案中，可以将纤维组织形成剂涂布到整个装置或者装置的一部分上。在某些实施方案中，所述药剂作为软组织植入物的表面上涂层的一部分存在。涂层可以部分覆盖或可以完全覆盖软组织植入物的表面。此外，涂层可以直接或间接接触软组织植入物。例如，软组织植入物可以用第一种涂层涂布，然后用包括抗瘢痕形成剂的第二种涂层涂布。

可以用多种涂布方法涂布软组织植入物，所述方法包括通过浸渍、喷雾、涂抹、通过真空淀积，或者通过本领域普通技术人员已知的其它任何方法。

如上所述，可以用上述聚合物涂料将抗纤维生成剂涂布到适宜的软组织植入物上。除了上述涂料组合物和方法，本领域已知多种其它涂料组合物和方法。这些涂料组合物和方法的代表性实例描述于美国专利号6,610,016；6,358,557；6,306,176；6,110,483；6,106,473；5,997,517；5,800,412；5,525,348；5,331,027；5,001,009；6,562,136；6,406,754；6,344,035；6,254,921；6,214,901；6,077,698；6,603,040；6,278,018；6,238,799；6,096,726，5,766,158，5,599,576，4,119,094；4,100,309；6,599,558；6,369,168；6,521,283；6,497,916；6,251,964；6,225,431；6,087,462；6,083,257；5,739,237；5,739,236；5,705,583；5,648,442；5,645,883；5,556,710；5,496,581；4,689,386；6,214,115；6,090,901；6,599,448；6,054,504；4,987,182；4,847,324；和4,642,267；美国专利申请公开号2002/0146581，2003/0129130，2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；2002/0146581；2003/020399；2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；和2003/020399；和PCT公开号WO02/055121；WO01/57048；WO01/52915；和WO01/01957。

在本发明的另一方面，可以用非聚合试剂递送生物活性纤维变性-抑制剂。这些非聚合试剂可以包括蔗糖衍生物(例如，蔗糖乙酸异丁酸酯、蔗糖油酸酯)，甾醇，如胆固醇、豆固醇、β-谷固醇和雌二醇；胆固醇酯，如硬脂酸胆固醇酯；C₁₂-C₂₄脂肪酸，如月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸和木蜡酸；C₁₈-C₃₆甘油单酯、二酯和三甘油酯，如一油酸甘油酯、一亚油酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一山萮酸甘油酯、一豆蔻酸甘油酯、一癸烯酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、二豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、三豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯，和它们的混合物；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；C₁₆-C₁₈脂肪醇，如十六醇、十四醇、十八醇和十六醇十八醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯，如棕榈酸十六醇酯和棕榈酸十八醇和十六醇酯(cetearylpalmitate)；脂肪酸的酸酐，如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其lysoderivatives；鞘氨醇及其衍生物；spingomyelins，如硬脂酰、棕榈酰、和二十三酰spingomyelins；神经酰胺，如硬脂酰和棕榈酰神经酰胺；糖鞘脂类；羊毛脂和羊毛脂醇、磷酸钙、烧结和未烧结的羟基磷灰石、沸石及其组合和混合物。

涉及非聚合物递送系统和它们的制备的专利的代表性实例包括美国专利号5,736,152；5,888,533；6,120,789；5,968,542；和5,747,058。

纤维变性-抑制剂可以以溶液剂递送。纤维变性-抑制剂可以直接掺入到溶液中以提供均相溶液或分散体。在某些实施方案中，所述溶液为水性溶液。水性溶液可以还包括缓冲盐，以及粘性调节剂(例如，透明质酸、藻酸盐、CMC等等)。在本发明的另一方面，所述溶液可以包括生物相容的溶剂，如乙醇、DMSO、甘油、PEG-200、PEG-300或NMP。

在本发明的另一方面，纤维变性-抑制剂可以还包含第二种载体。第二种载体可以为以下形式：微球体(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL，明胶，聚二噁酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯)，纳米球体(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL，明胶，聚二噁酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯)，脂质体，乳剂，微乳剂，胶束(例如，SDS，X-Y，X-Y-X或Y-X-Y，R-(Y-X)_n，R-(X-Y)_n形式的嵌段共聚物，其中X为聚(氧化烯)或者其烷基醚并且Y为聚酯，其中聚酯可以包含选自丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚甲基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一种或多种单体的残基(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL聚二噁酮))且R是多官能引发剂，沸石或环糊精。

在本发明的另一方面，这些纤维变性-抑制剂/第二种载体组合物可以a)直接掺入到软组织植入物内或上面，b)掺入到溶液(例如，软组织植入物内的盐水)中，c)掺入到凝胶或粘性溶液(例如，软组织植入物的硅氧烷或胶体填料)中，d)掺入到用于涂布软组织植入物的组合物中，或e)在用涂料植入物后掺入到软组织植入物中或上。

例如，装载纤维变性-抑制剂的PLGA微球体可以掺入到聚氨酯涂布溶液，其然后涂布到软组织植入物上。

在另一实例中，可以用聚氨酯涂布软组织植入物，然后允许部分干燥，从而表面仍然具有粘性。纤维变性-抑制剂或纤维变性-抑制剂/第二种载体的具体形式然后可以在装置干燥后应用于粘性涂层的所有或部分上。

在再一个实例中，软组织植入物可以用上述涂料之一涂布。然后可以用热处理方法软化涂料，之后将纤维变性-抑制剂或纤维变性-抑制剂/第二种载体应用于整个植入物或者植入物的部分(例如，外表面)。

在本发明的另一方面，将抑制或减少体内纤维变性反应的经涂布的软组织植入物用延迟纤维变性-抑制剂释放和/或活性的化合物或组合物进一步涂布。此类试剂的代表性实例包括生物学惰性材料，如明胶、PLGA/MePEG膜、PLA、聚氨酯、硅氧烷橡胶、表面活性剂、类脂，或者聚乙二醇，以及生物活性材料，如肝素(例如，以诱导凝固)。

例如，在本发明的一个实施方案中，将软组织植入物上的纤维变性抑制活性剂用物理屏障涂布顶部。这种屏障可以包括非生物可降解的材料或者生物可降解的材料，如明胶、PLGA/MePEG膜、PLA、或聚乙二醇等等。在一个实施方案中，屏障涂层中治疗剂的扩散速率比涂料层中治疗剂的扩散速率慢。对于PLGA/MePEG，一旦PLGA/MePEG暴露于血液或体液，MePEG将从PLGA中溶出，留下通过PLGA到达含有纤维变性-抑制剂的底层的通道，所述纤维变性-抑制剂然后可以扩散到组织和开始其生物学活性。

在本发明的另一实施方案中，例如，可以用聚合物(例如，PLG，PLA，聚氨酯)将具体形式的活性剂涂布到软组织植入物上。缓慢溶解或降解(例如，MePEG-PLGA或PLG)和不含有活性剂的第二种聚合物可以在第一层上涂布。一旦顶层溶解或降解，它暴露下面的层，其允许活性剂暴露于治疗部位或者从涂层释放。

在本发明的另一方面，将抑制体内纤维变性反应的经涂布的软组织植入物的涂层的外层进一步处理以交联该涂层的外层。这可以通过将经涂布的植入物进行等离子体处理过程来完成。通过改变RF功率设置、关于等离子体的位置、处理的持续时间以及引入等离子体腔的气体组成可以改变交联程度和表面修饰的性质。

通过用通过空间位阻防止接近活性位点的惰性分子涂布植入物表面，或者用以后活化的纤维变性-抑制剂的非活性形式涂布表面，也可以利用生物活性表面的保护。例如，可以将植入物用酶涂布，所述酶导致纤维变性-抑制剂的释放或者激活纤维变性-抑制剂。

适宜的软组织植入物表面涂层的另一实例包括抗凝剂，如肝素，其可以涂布在纤维变性-抑制剂的上面。抗凝剂的存在延迟了凝血。随着抗凝剂的溶解，抗凝活性可以停止，并且新近暴露的软组织植入物表可以抑制或减少在相邻组织中发生纤维变性发生或者包被软组织植入物。

软组织植入物可以用非活性形式的纤维变性-抑制剂涂布，一旦部署了所述装置，就可以活化纤维变性-抑制剂。这种活化可以通过在部署装置(如下所述)或者已经将纤维变性-抑制剂施用到治疗区(通过例如，注射、喷雾、洗涤、药物递送导管或者气囊)后将另一种物质注射到治疗区来实现。例如，可以用非活性形式的纤维变性-抑制剂涂布软组织植入物。一旦部署了装置，可以将活化物质注射或应用于已经应用非活性形式的纤维变性-抑制剂的治疗部位内或上面。例如，可以用生物活性纤维变性抑制剂和具有能够与另一物质形成酯键的部分的第一种物质涂布软组织植入物。涂层可以用第二种物质如聚乙二醇涂布。第一和第二种物质可以反应通过例如缩合反应形成酯键。在部署所述植入物之前，将酯酶注入软组织植入物外部周围的治疗位点，所述酯酶可以裂解介于酯和纤维变性抑制剂之间的键，由此使药剂开始纤维变性抑制。

本发明的装置和组合物可以包括一种或多种另外的成分和/或治疗剂，诸如表面活性剂(例如，PLURONICS，诸如F-127，L-122，L-101，L-92，L-81，和L-61)，抗炎药(例如地塞米松或阿司匹林)，抗血栓形成药(例如肝素，高活性肝素，肝素季胺复合物(例如肝素苯扎氯铵复合物))，抗感染药(例如，5-氟尿嘧啶，三氯生，利福霉素，和银化合物)，防腐剂，抗氧化剂和/或抗血小板药。

在本发明的某些实施方案中，装置或治疗组合物还可以包含不透射线的、产生回声的材料和磁共振成像(MRI)响应性材料(即MRI造影剂)以帮助在超声、荧光透视法和/或MRI下将装置显影。例如，组合物可以是产生回声的或不透射线的(例如用产生回声的或不透射线的材料如粉状钽、钨、碳酸钡、氧化铋，硫酸钡，metrazimide，碘帕醇，碘海醇，碘普胺，碘比醇，碘美普尔，碘喷托，碘佛醇，碘昔兰，碘克沙醇，碘曲仑，醋碘苯酸衍生物，泛影酸衍生物，碘他拉酸衍生物，ioxithalamic acid衍生物，甲泛影酸衍生物，碘达胺，lypophylic agents，胆影酸和碘甘卡酸制造或者通过加入具有声波界面的微球粒或泡)。为了在MRI下显影，可以将造影剂(例如钆(III)螯合物或铁氧化物化合物)结合到组合物之中。在一些实施方案中，医用装置可以包括不透射线的或MRI可视标记(例如，带)，其可以用于在植入过程中对所述装置进行定向和指导。

备选地或另外，在可见光下，使用荧光，或通过其它分光光度法，装置可以被显影。可以被包括用于此目的的显影剂包括染料，颜料，和其它着色剂。在一方面，所述医用植入物可以进一步包括着色剂以在体内和/或在活体外增加组合物的显影。通常，组合物在传递到宿主中后可能难以显影，特别是在植入物或组织的边缘。可以将着色剂结合到组合物中从而减少或去除该问题的发生率或严重性。所述着色剂提供独特的颜色，增强反差，或提供独特的荧光特性给所述组合物。在一方面，提供包括着色剂的组合物，从而容易地进行显影(在可见光下或使用荧光技术)和容易地将其与其植入位点区分开。在另一个方面，可以将着色剂包括在液体或半固体组合物中。例如，可以对两组分混合物中的单一组分进行着色，从而当在活体外或在体内组合时，所述混合物被充分着色。

所述着色剂可以，例如是内源化合物(例如，氨基酸或维生素)或养分或食物原料并可以是疏水性或亲水性化合物。优选地，在所使用的浓度上，所述着色剂具有非常低的毒性或没有毒性。还优选的着色剂是安全的并且通常通过吸收进入体内，诸如β-胡萝卜素。有色养分(在可见光下)的代表性实例包括脂溶性维生素诸如维生素A(黄色)；水溶性维生素诸如维生素B 12(桃红-红)和叶酸(黄色-橙色)；类胡萝卜素诸如β-胡萝卜素(黄色-紫色)和番茄红素(红色)。着色剂的其它实例包括天然产物(浆果和水果)提取物诸如蒽氰素(anthrocyanin)(紫色)和藏红花提取物(暗红)。所述着色剂可以是荧光的或磷光性化合物诸如α-生育酚醌醇(tocopherolquinol)(维生素E衍生物)或L-色氨酸。

在一方面，本发明的组合物包括一种或多种也称作染料的着色剂，其将以赋予所述组合物，例如凝胶以可观察的着色的有效量存在。着色剂的实例包括适合于食物的染料诸如已知为F.D.& C.染料的那些和天然着色剂诸如葡萄皮提取物，甜菜红粉末，β-胡萝卜素，酪黄(annatto)，洋红，姜黄，辣椒粉等。还可以使用上述着色化合物的任一个的衍生物，类似物和异构体。将着色剂结合到植入物或治疗组合物中的方法可以取决于着色剂的性质和其所需的位置而变化。例如，可以选择疏水性着色剂以用于疏水性基质。可以将所述着色剂掺入载体基质，诸如胶束中。另外，可以控制环境的pH从而进一步控制所述颜色和强度。

在一个方面，本发明的组合物包括一种或多种防腐剂或抑菌剂，其以对组合物防腐和/或抑制组合物中的细菌生长的有效量存在，例如，三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、氯甲酚、苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对氧苯甲酸酯类、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。在一个方面，本发明的组合物包括一种或多种杀细菌(也称作杀菌剂)试剂。

在一方面，本发明的装置和组合物包括一种或多种以有效量存在的抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，α-生育酚和抗坏血酸。

在本发明的某些方面，治疗组合物可以是生物相容性的并且在数小时、数天或数月的时期内释放一种或多种纤维变性抑制剂。如上所述，“药剂的释放”是指药剂或其亚组分的任何统计学显著的存在，所述药剂或其亚组分从组合物脱离和/或在组合物的表面上(或内部)保持活性。本发明的组合物可以在一个或多个阶段释放所述抗瘢痕形成剂，所述一个或多个阶段具有类似的或不同的性能(例如，释放)曲线。可以使得所述治疗剂以下列的量提供给组织：可以是可持续的、间歇的或连续的；在一个或多个阶段中；和/或递送速率；有效减少或抑制纤维变性(或瘢疤形成)的任何一种或多种组分，包括：新血管的形成(血管生成)，结缔组织细胞(如成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖，胞外基质(ECM)的沉积，和重建(纤维性组织的成熟和组织化)。

因此，可以对释放速率制定计划以通过在使得至少一种纤维变性(或神经胶质增生)的组分被抑制或减少的时刻释放抗瘢痕形成剂来影响纤维变性(或瘢疤形成)。此外，预定释放速率可以减少药剂载荷和/或浓度以及可能提供最小的药物冲洗，并因此提高药物作用的功效。所述抗瘢痕形成剂中的任何一种可以履行一种或多种功能，包括抑制新血管的形成(血管生成)，抑制结缔组织细胞(如成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖，抑制胞外基质(ECM)的沉积，和抑制重建(纤维性组织的成熟和组织化)。在一个实施方案中，所述释放速率可以提供可持续水平的抗瘢痕形成剂给易感组织位点。在另一实施方案中，所述释放速率基本上是恒定的。所述速率可以随时间降低和/或提高，并且它可以任选地包括基本上不释放的时期。所述释放速率可以包含多个速率。在一个实施方案中，所述多个释放速率可以包括选自下组的速率：基本上恒定，降低，提高，基本上不释放。

使得提供给装置之上、之中或附近的抗瘢痕形成剂的总量可以是范围为约0.01μg(微克)至约2500mg(毫克)的量。通常，所述抗瘢痕形成剂的量可以是约0.01μg至约10μg；或10μg至约1mg；或1mg至约10mg；或10mg至约100mg；或100mg至约500mg；或500mg至约2500mg。

所述装置之上、之中或附近的抗瘢痕形成剂的总表面量可以是每mm²装置表面积小于0.01μg至约250μg。通常，抗瘢痕形成剂的量可以是每mm²小于0.01μg；或每mm²0.01μg至约10μg；或每mm²10μg至约250μg。

所述装置之上、之中或附近的抗瘢痕形成剂可以在一个时期内从组合物释放，所述时期从植入时间开始测量并且范围是约小于1天至约180天。通常，释放时间也可以是约小于1天至约7天；7天至约14天；14天至约28天；28天至约56天；56天至约90天；90天至约180天。

可以基于从组合物的药剂体外释放的特性来测定作为时间函数的从组合物释放的抗瘢痕形成剂的量。通过将抗瘢痕形成剂于适当缓冲液(如0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4))中37℃放置在组合物或装置内，可以测定体外释放速率。缓冲液的样品然后按时取出以通过HPLC分析，更换缓冲液以避免任何饱和效应。

基于体外释放速率，每日抗瘢痕形成剂的释放量可以是约0.01μg(微克)至约2500mg(毫克)范围的量。通常，抗瘢痕形成剂每日可以释放的量可以是0.01μg至约10μg；或10μg至约1mg；或1mg至约10mg；或10mg至约100mg；或100mg至约500mg；或500mg至约2500mg。

在一个实施方案中，将抗瘢痕形成剂以计划的、持续的、和/或控制的方式提供给易感组织，这导致增加的效率和/或功效。另外，释放速率可以在开始和随后释放阶段中之一或两者中变化。对于相同物质和/或不同物质的释放也可以有另外的阶段。

另外，本发明的治疗组合物和装置可以具有至少数月的稳定的贮存期限，并且能够在无菌条件下生产和保持。许多药物被制造成无菌的并且该标准由USP XXII<1211>规定。术语“USP”是指美国药典(参见www.usp.org，Rockville，MD)。灭菌可以通过工业接受的和USP XXII<1211>所列的多种方式来完成，包括气体灭菌法，电离辐射或者当合适时过滤。灭菌可以通过所谓的无菌操作来保持，该无菌操作也在USP XXII<1211>中规定。用于气体灭菌法的可接受气体包括环氧乙烷。可接受的用于电离辐射方法的辐射类型包括γ，例如来自钴60源和电子束。γ辐射的典型剂量是2.5MRad。过滤可以使用具有适当孔径(例如0.22μm)的和适当材料的滤器来完成，所述材料例如聚四氟乙烯(例如来自E.I.DuPont De Nemours andCompany，Wilmington，DE的TEFLON)。

在另一方面，将本发明的组合物和装置包含在容器中，该容器允许它们用于它们预期的目的，即作为药物组合物。容器的重要性能是：空闲空间的体积允许加入构成介质，如水或其它水性介质，例如盐水；可接受的透光特性以便防止光能损伤容器中的组合物(参考USP XXII<661>)；容器材料中可提取物的可接受的范围(参考USP XXII)；对湿气(参考USPXXII<671>)或氧气可接受的屏障能力。在氧渗透的情形中，这可以通过包括在容器中、惰性气体(如高纯氮)或稀有气体(如氩)的正压来控制。

用于制备药品容器的典型材料包括USP I至III型和NP型玻璃(参考USP XXII<661>)，聚乙烯，TEFLON，硅氧烷，和灰色-丁基橡胶。

在一个实施方案中，产品容器可以是热成型塑料。在另一实施方案中，可以将第二包装用于产品。在另一实施方案中，产品可以是在无菌容器中，该容器放入箱子，该箱子带有标签以说明箱子的内容物。

2)用纤维变性抑制剂涂布软组织植入物

如上所述，多种多样的聚合物和非聚合物材料可以用于将所述纤维变性抑制剂结合到软组织植入物之上或之中。用这些含有纤维变性抑制剂的组合物或仅用纤维变性抑制剂涂布软组织植入物是可以用于将所述纤维变性抑制剂结合到植入物之中或之上的一种方法。

a)浸渍涂布

浸渍涂布是可以用于将抗瘢痕形成剂与软组织植入物关联的涂布方法的实例。在一个实施方案中，将所述纤维变性抑制剂溶解在纤维变性剂的溶剂中，然后涂布在软组织植入物上。

纤维变性抑制剂和惰性溶剂

在一个实施方案中，溶剂对于软组织植入物是惰性溶剂，因此溶剂在任何大的程度上都不溶解医用植入物并且在任何大的程度上都不被植入物吸收。可以将软组织植入物部分或者完全浸入纤维变性抑制剂/溶剂溶液中特定的时期。浸入纤维变性抑制剂/溶剂溶液的速率可以改变(例如，每秒0.001cm至每秒50cm)。然后可以将植入物从溶液中取出。可以从溶液中取出植入物的速率可以改变(例如，每秒0.001cm至每秒50cm)。涂布的植入物可以被风干。浸渍方法可以重复一次或多次，这取决于具体应用，其中更高的重复通常增加涂布在软组织植入物之上的药剂的量。植入物可以真空干燥以减少残余的溶剂水平。该方法将导致纤维变性抑制剂被涂布在软组织植入物表面。

纤维变性抑制剂和溶胀剂

在一个实施方案中，所述溶剂是不会溶解所述软组织植入物但可以被所述植入物吸收的溶剂。在某些情形中，这些溶剂可以将所述植入物溶胀到一定程度。所述植入物可以被部分地或完全地浸入在纤维变性抑制剂/溶剂溶液中达一定的时期(数秒到数天)。可以改变浸入纤维变性抑制剂/溶剂溶液的速率(例如，0.001cm/秒到50cm/秒)。接着，可以从所述溶液中移去所述植入物。可以改变从所述溶液中移出所述软组织植入物的速率(例如，0.001cm/秒到50cm/秒)。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述浸渍过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以使纤维变性抑制剂被吸收到所述软组织植入物中。所述纤维变性抑制剂还可以出现在所述植入物表面上。与表面结合的纤维变性抑制剂的量可以通过将被涂布的植入物浸到纤维变性抑制剂的溶剂中或通过用纤维变性抑制剂的溶剂喷雾到被涂布的植入物得以减少。

纤维变性抑制剂和溶剂

在一个实施方案中，所述溶剂是可以被吸收到所述软组织植入物上并可以溶解所述软组织植入物的溶剂。所述软组织植入物可以被部分地或完全地浸入在纤维变性抑制剂/溶剂溶液中达一定的时期(数秒到数小时)。可以改变浸入纤维变性抑制剂/溶剂溶液的速率(例如，0.001cm/秒到50cm/秒)。接着，可以从所述溶液中移去所述植入物。可以改变从所述溶液中移出所述植入物的速率(例如，0.001cm/秒到50cm/秒)。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述浸涂过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以使纤维变性抑制剂被吸收到所述软组织植入物中以及与表面结合。优选地，所述植入物与溶剂接触的时间是这样的，其不会引起所述植入物明显永久的尺寸变化。所述纤维变性抑制剂还可以出现在所述植入物表面上。与表面结合的纤维变性抑制剂的量可以通过将被涂布的植入物浸到纤维变性抑制剂的溶剂中或通过用纤维变性抑制剂的溶剂喷雾到被涂布的植入物得以减少。

在一个实施方案中，纤维变性-抑制剂和聚合物溶于用于聚合物和纤维变性-抑制剂的溶剂中，然后涂布在软组织植入物上。

在上面描述中，软组织植入物可以是未经修饰的软组织植入物或者在涂布过程前已经通过用聚合物涂布、用等离子体处理、火焰处理、电晕处理、表面氧化或者还原、表面蚀刻、机械削平或者磨光，或者移植处理表面进行修饰的软组织植入物。

在上述浸涂方法的任一种中，可以在涂布纤维变性抑制剂或包含纤维变性抑制剂的组合物前用等离子聚合方法来对所述软组织植入物表面进行处理，从而使薄的聚合物层沉积在所述植入物表面上。这些方法的实例包括使用各种单体诸如氢化环化硅氧烷单体。

b)喷涂软组织植入物

喷涂是可以用于本发明实施中的另一种涂布方法。在喷涂过程中，将具有或不具有聚合物或非聚合物载体的纤维变性抑制剂的溶液或混悬液雾化并通过气流定向到软组织植入物。可以使用喷雾装置诸如气刷(例如，来自Badger Air-brush Company，Franklin Park，IL的型号2020，360，175，100，200，150，350，250，400，3000，4000，5000，6000)，喷刷装置，TLC试剂喷雾器(例如，Part#14545和14654，Alltech Associates，Inc.Deerfield，IL，和超声波喷雾装置(例如可从Sono-Tek，Milton，NY获得的那些)。可以使用粉末喷雾器和静电喷雾器。

在一个实施方案中，将纤维变性抑制剂溶解在纤维变性剂的溶剂中并接着喷雾到所述软组织植入物上。

纤维变性抑制剂和惰性溶剂

在一个实施方案中，所述溶剂是对于所述软组织植入物的惰性溶剂从而使所述溶剂不会在任何较大的程度上溶解医用植入物并且不会在任何较大程度上被所述软组织植入物吸收。所述植入物可以被置于合适的位置或所述植入物可以被安放于心轴或杆条上，所述心轴或杆条具有在X，Y或Z平面或在这些平面的组合上移动的能力。使用上述喷雾装置之一，可以对所述软组织植入物进行喷雾涂布从而使所述软组织植入物可以被部分地或完全地用纤维变性抑制剂/溶剂溶液进行涂布。可以改变喷雾纤维变性抑制剂/溶剂溶液的速率(例如，0.001mL/秒到10mL/秒)以确保获得纤维变性抑制剂的良好涂层。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述喷涂过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以使纤维变性抑制剂被涂布到所述软组织植入物的表面上。

纤维变性抑制剂和溶胀剂

在一个实施方案中，所述溶剂是不会溶解所述软组织植入物但可以被所述软组织植入物吸收的溶剂。这些溶剂可以因此将所述植入物溶胀到一定程度。所述软组织植入物可以在纤维变性抑制剂/溶剂溶液中部分或完全地被喷雾涂布。可以改变纤维变性抑制剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，0.001mL/秒到10mL/秒)从而确保获得纤维变性抑制剂的良好涂层。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述喷涂过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以使纤维变性抑制剂被吸收到所述软组织植入物中。所述纤维变性抑制剂还可以存在于所述植入物表面上。与表面结合的纤维变性抑制剂的量可以通过将被涂布的植入物浸到纤维变性抑制剂的溶剂中或通过用纤维变性抑制剂的溶剂喷雾被涂布的植入物得以减少。

纤维变性抑制剂和溶剂

在一个实施方案中，所述溶剂是可以被所述软组织植入物吸收并可以溶解所述软组织植入物的溶剂。所述软组织植入物可以被部分地或完全地在纤维变性抑制剂/溶剂溶液中进行喷涂。可以改变纤维变性抑制剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，0.001mL/秒到10mL秒)以确保获得良好的纤维变性抑制剂的涂层。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述喷涂过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以使纤维变性抑制剂被吸收到所述软组织植入物中以及与表面结合。在优选实施方案中，所述植入物与溶剂接触的时间是这样的，其不会引起所述植入物明显持久的尺寸变化。所述纤维变性抑制剂还可以存在于所述植入物表面上。与表面结合的纤维变性抑制剂的量可以通过将被涂布的植入物浸到纤维变性抑制剂的溶剂中或通过用纤维变性抑制剂的溶剂喷雾到被涂布的植入物得以减少。

在上述的描述中，所述软组织植入物可以是涂布过程前没有被改变的软组织植入物或已经被进一步改变的软组织植入物，所述改变通过用聚合物涂布，通过等离子体处理来处理表面，火焰处理，电晕处理，表面氧化或还原，表面蚀刻，机械削平或磨光，或移植来进行。

在一个实施方案中，将纤维变性抑制剂和聚合物溶解在聚合物和抗纤维生成剂的溶剂中，然后喷涂在软组织植入物上。

纤维变性抑制剂/聚合物和惰性溶剂

在一个实施方案中，所述溶剂是对于所述软组织植入物的惰性溶剂从而使所述溶剂不会在任何较大的程度上溶解医用植入物并且不会在任何较大程度上被所述软组织植入物吸收。所述软组织植入物可以被部分地或完全地在纤维变性抑制剂/聚合物/溶剂溶液中进行喷涂达一定时期。可以改变纤维变性抑制剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，0.001mL/秒到10mL/秒)以确保获得良好的纤维变性抑制剂的涂层。可以对被涂布的软组织植入物进行风干。取决于具体应用，所述喷涂过程可以被重复一次或多次。所述软组织植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以使纤维变性抑制剂/聚合物被涂布到所述软组织植入物的表面上。

纤维变性抑制剂/聚合物和溶胀剂

在一个实施方案中，所述溶剂是不会溶解所述软组织植入物但可以被所述软组织植入物吸收的溶剂。这些溶剂可以因此将所述植入物溶胀到一定程度。所述软组织植入物可以被部分地或完全地在纤维变性抑制剂/聚合物/溶剂溶液中进行喷涂。可以改变纤维变性抑制剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，0.001mL/秒到10mL/秒)以确保获得纤维变性抑制剂的良好涂层。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述喷涂过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。该方法可以导致纤维变性抑制剂/聚合物被涂布到所述软组织植入物的表面上以及纤维变性抑制剂被吸收到所述软组织植入物中的可能性。所述纤维变性抑制剂还可以存在于所述植入物表面上。与表面结合的纤维变性抑制剂的量可以通过将被涂布的植入物浸到纤维变性抑制剂的溶剂中或通过用纤维变性抑制剂的溶剂喷雾被涂布的植入物得以减少。

纤维变性抑制剂/聚合物和溶剂

在一个实施方案中，所述溶剂是可以被所述软组织植入物吸收并可以溶解所述软组织植入物的溶剂。所述软组织植入物可以部分地或完全地在纤维变性抑制剂/溶剂溶液中进行喷涂。可以改变纤维变性抑制剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，0.001mL/秒到10mL/秒)以确保得到纤维变性抑制剂的良好涂层。可以对被涂布的植入物进行风干。取决于具体应用，所述喷涂过程可以被重复一次或多次。所述植入物可以在真空下进行干燥从而减少残余的溶剂水平。在优选实施方案中，所述植入物与溶剂接触的时间可以是这样的，其不会引起所述植入物明显持久的尺寸变化(除了与涂层本身相关的那些)。所述纤维变性抑制剂还可以存在于所述植入物表面上。与表面结合的纤维变性抑制剂的量可以通过将被涂布的植入物浸到纤维变性抑制剂的溶剂中或通过用纤维变性抑制剂的溶剂喷雾到被涂布的植入物得以减少。

在上述的描述中，所述软组织植入物可以是涂布过程前没有被改变的软组织植入物或已经被进一步改变的软组织植入物，所述改变通过用聚合物涂布，通过等离子体处理来处理表面，火焰处理，电晕处理，表面氧化或还原，表面蚀刻，机械削平或磨光，或移植来进行。

在另一实施方案中，可以制备所述纤维变性抑制剂在聚合物溶液中的混悬液。可以通过选择可溶解聚合物、但不能溶解纤维变性抑制剂的溶剂或可以溶解聚合物并且其中纤维变性抑制剂在其溶解度范围之上的溶剂来制备所述混悬液。在上述相似的过程中，可以将纤维变性抑制剂和聚合物溶液的混悬液喷雾在软组织植入物上以使软组织植入物被聚合物涂布，所述聚合物具有悬浮在其中的纤维变性抑制剂。

本发明以其各种实施方案提供了下面的装置和用来制造和使用装置的方法。

在一个实施方案中，本发明提供的含有软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。

在一些实施方案中，软组织植入物是整容植入物；软组织植入物是重建植入物；软组织植入物是乳房植入物；软组织植入物是面部植入物；软组织植入物是颏植入物；软组织植入物是下颌骨植入物；软组织植入物是唇植入物；软组织植入物是鼻植入物；软组织植入物是颊植入物；软组织植入物是胸植入物；软组织植入物是臀部植入物；软组织植入物是自体组织植入物。在某些实施方案中，软组织植入物是乳房植入物，其中乳房植入物含有盐水。在另一个实施方案中，乳房植入物包含硅氧烷。

在一个实施方案中，软组织植入物是自体组织植入物。在一些实施方案中，自体组织植入物由下列的一个，两个，或者多个特征定义：自体组织植入物含有脂肪组织；植入物含有自体脂肪植入物；植入物含有皮肤植入物；植入物含有皮肤塞(plug)；植入物含有组织塞；植入物含有肌肉组织塞；植入物含有带蒂皮瓣，其中的带蒂皮瓣来自背，腹，臀，大腿或者腹股沟；植入物含有细胞提取植入物；植入物含有自体皮肤成纤维细胞的混悬液。在另一个实施方案中，含有自体组织植入物的装置是组织填充物，在另一个实施方案中，装置是脂肪移植物。

在另一个实施方案中，本发明提供的含有乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在一个实施方案中，装置含有面部植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有颏植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有唇植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有鼻植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有颊植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有胸植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有臀部植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一个实施方案中，装置含有自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。

本发明还提供了用于抑制软组织植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制乳房植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制面部植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有面部植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制颏植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有颏植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制下颌骨植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制唇植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有唇植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制鼻植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有鼻植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制颊植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有颊植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制胸植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有胸植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制臀部植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有臀部植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成；用于抑制自体组织植入物和宿主之间瘢痕形成的方法，其包含将含有自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的药剂抑制瘢痕。

本发明还提供了制备本文所述装置的方法。本文提供了制备装置的方法，包含组合软组织植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合乳房植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合面部植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合颏植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合唇植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合鼻植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合颊植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成。在另一实施方案中，本发明提供制备装置的方法，包含组合胸植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成。还提供了制备装置的方法，包含组合臀部植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成；制备装置的方法，包含组合自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制装置和其中植入装置的宿主之间的瘢痕形成。

本发明还提供了重建乳房的方法，其包含将含有乳房植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成；本发明还提供了增大乳房的方法，其包含将含有乳房植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。本发明还提供了增大颧骨和颊下区域的方法，其包含将含有面部植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在另一实施方案中，本发明还提供了重建颌的方法，其包含将含有下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。在一个实施方案中，本发明还提供了重建颏的方法，其包含将含有颏植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成；重建鼻的方法，其包含将含有鼻植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成；重建唇的方法，其包含将含有唇植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成；和重建胸的方法，其包含将含有胸植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的抗瘢痕形成剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。本发明还提供了增大软组织的方法，其包含将含有自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或含抗瘢痕形成剂组合物的装置放置入宿主，其中的药剂抑制装置和装置所要被植入的宿主间的瘢痕形成。

在具体的实施方案中，抗瘢痕形成剂减少组织再生；该药剂抑制发炎；该药剂抑制纤维变性；该药剂抑制装置和装置所被植入的宿主之间的粘连；该药剂抑制血管生成；该药剂抑制结缔组织细胞迁移；该药剂抑制结缔组织细胞增殖；该药剂抑制成纤维细胞迁移；该药剂抑制成纤维细胞增生；该药剂抑制细胞外基质生产；该药剂增强细胞外基质分解；该细胞抑制细胞外基质沉积；该药剂抑制组织重建；该药剂抑制围住装置的纤维性结缔组织囊的形成。

在某些实施方案中，抗瘢痕形成剂是血管生成抑制剂；5-脂肪氧合酶抑制剂；趋化因子受体秸抗剂；C-C趋化因子受体1，C-C趋化因子3，或者C-C趋化因子5；细胞周期抑制剂；紫杉烷；抗微管剂；紫杉醇；多西他塞；紫杉醇的类似物或者衍生物；长春花属生物碱；长春花属(vincak)生物碱，其中的长春花属生物碱是长春碱；喜树碱或其类似物或者衍生物；鬼臼毒素；鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其类似物或者衍生物；蒽环霉素；蒽环霉素，其中所述蒽环霉素是多柔比星或其类似物或衍生物；蒽环霉素，其中蒽环霉素是米托蒽醌或其类似物或衍生物；铂化合物；亚硝基脲；硝咪唑；叶酸拮抗剂；胞苷类似物；嘧啶类似物；氟嘧啶类似物；嘌呤类似物；嘌呤类似物，其中的嘌呤类似物是杀结核菌素；氮芥或其类似物或衍生物；羟基脲；丝裂霉素C或其类似物或衍生物；烷基磺酸酯；苯甲酰胺或其类似物或衍生物；烟酰胺或其类似物或衍生物；卤代糖或其类似物或衍生物；DNA烷基化剂；抗微管剂；拓扑异构酶抑制剂；DNA裂解剂；和/或抗代谢物。在某些实施方案中，该药剂抑制腺苷脱氨酶；该药剂抑制嘌呤环合成；该药剂是核苷酸互变抑制剂；该药剂抑制二氢叶酸还原；该药剂阻断胸苷一磷酸；该药剂导致DNA损伤；该药剂是DNA嵌入剂；该药剂是RNA合成抑制剂；该药剂是嘧啶合成抑制剂；该药剂抑制核糖核苷酸合成或功能；该药剂抑制胸苷一磷酸合成或功能；该药剂抑制DNA合成；该药剂导致DNA加合物形成；该药剂抑制蛋白质合成；该药剂抑制微管功能；和/或该药剂是细胞周期蛋白依赖的蛋白质激酶抑制剂。在某些实施方案中，抗瘢痕形成剂是表皮生长因子激酶抑制剂；弹性蛋白酶抑制剂；Xa因子抑制剂；法呢酰基转移酶抑制剂；血纤蛋白原拮抗剂；鸟苷酸环化酶刺激剂；热休克蛋白90拮抗剂；热休克蛋白90拮抗剂，其中热休克蛋白90拮抗剂是格尔德霉素或其类似物或衍生物；鸟苷酸环化酶刺激剂；甲羟戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)抑制剂；HMGCoA还原酶抑制剂，其中HMGCoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其类似物或衍生物；羟基乳清酸脱氢酶抑制剂；IkappaB激酶2(IKK2)抑制剂；IL-1拮抗剂；白介素-1β-转化酶(ICE)拮抗剂；IL-1R-相关激酶(IRAK)拮抗剂；IL-4激动剂；和/或免疫调节剂。在其它具体实施方案中，抗瘢痕形成剂是西罗莫司或其类似物或衍生物，在某些其它实施方案中，该药剂不是西罗莫司。在另一实施方案中，该药剂是依维莫司或其类似物或衍生物，或是他克莫司或其类似物或衍生物，或不是他克莫司。在另一实施方案中，该药剂是biolmus或其类似物或衍生物；曲培莫司或其类似物或衍生物；金诺芬或其类似物或衍生物；27-0-去甲雷帕霉素或其类似物或衍生物；胍立莫司或其类似物或衍生物；吡美莫司或其类似物或衍生物；ABT-578或其类似物或衍生物；肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是麦考酚酸或者其类似物或衍生物；IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是1-α-25二羟基维生素D₃或其类似物或衍生物；白三烯抑制剂；单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)拮抗剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；NFκB抑制剂；NFκB抑制剂，其中NFκB抑制剂是Bay 11-7082；氧化氮(NO)拮抗剂；p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂，其中p38MAP激酶抑制剂是SB 202190；磷酸二酯酶抑制剂；转化生长因子(TGF)β抑制剂；血栓烷A2拮抗剂；肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂；TNF-α转化酶(TACE)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；玻连蛋白抑制剂；成纤维细胞生长因子抑制剂；蛋白激酶抑制剂；血小板衍生生长因子(PDGF)受体激酶抑制剂；内皮生长因子受体激酶抑制剂；视黄酸受体拮抗剂；和/或血纤蛋白原拮抗剂。在其它实施方案中，抗瘢痕形成剂是抗真菌剂；抗真菌剂，其中所述抗真菌剂是硫康唑；二膦酸盐；磷脂酶A1抑制剂；组胺H1/H2/H3受体拮抗剂；大环内酯类抗生素；GP IIb/IIIa受体拮抗剂；内皮素受体拮抗剂；过氧化物酶体增殖物激活的受体激动剂；雌激素受体剂；促生长素抑制素类似物；神经激肽1拮抗剂；神经激肽3拮抗剂；神经激肽拮抗剂；极迟抗原-4(VLA-4)拮抗剂；破骨细胞抑制剂；DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂；血管紧张肽I转化酶抑制剂；血管紧张肽II拮抗剂；脑啡肽酶抑制剂；过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物；蛋白激酶C抑制剂；ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂；CXCR3抑制剂；Itk抑制剂；胞质磷脂酶A2-α抑制剂；过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂；免疫抑制剂；Erb抑制剂；编程性细胞死亡抑制剂；脂皮质蛋白激动剂；血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)拮抗剂；胶原拮抗剂；α2整联蛋白拮抗剂；TNFα抑制剂；一氧化氮抑制剂；组织蛋白酶抑制剂；和/或epithilone B。在某些其它具体的实施方案中，抗瘢痕形成剂不是抗炎剂；不是紫杉醇；不是类固醇；不是糖皮质类固醇；不是地塞米松；不是抗感染剂；不是抗生素；和/或该药剂不是抗真菌剂。

在特定的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，其含有一个或者多个下列特征：抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物被结合到植入物的囊中；药剂或者组合物被涂布到植入物的表面；药剂或组合物被结合到植入物的填充材料中。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，其含有一个或者多个下列的特征。在一些实施方案中，装置含有包含聚合物的软组织植入物，其中的聚合物是硅氧烷；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚(四氟乙烯)(PTFE)；植入物含有聚合物，其中的聚合物是膨胀型聚(四氟乙烯)(ePTFE)；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚乙烯；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚氨酯；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚酯；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚酰胺；植入物含有聚合物，其中的聚合物是聚丙烯。在一些其它实施方案中，装置含有聚合物，其独立于用来构建植入物的聚合物。

在其它实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和在用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成、和/或用来重建或者增大的方法中使用的那些，和用所述方法制造的那些，其还包含涂层。在一个实施方案中，涂层不是由移植聚合作用形成的。在另一个实施方案中，涂层含有聚合物。在另一个实施方案中，装置还含有第一涂层和第二涂层，其中的第二涂层含有抗瘢痕形成剂。在一个实施方案中，装置还含有涂层，其中的涂层包含有抗瘢痕形成剂和聚合物。在另一个实施方案中，装置还含有一个或者多个下面的特征：涂层，其中的涂层含有抗瘢痕形成剂；涂层，其中的涂层被沉积在装置表面上；涂层，其中的涂层直接与装置接触；涂层，其中的涂层直接与植入物接触并且其中涂层是聚对亚苯基二甲基涂层；涂层，其中的涂层间接与装置接触；涂层，其中的涂层部分覆盖装置；涂层，其中的涂层完全覆盖装置；涂层，其中的涂层是均匀涂层；涂层，其中的涂层是非均匀涂层；涂层，其中的涂层是不连续的涂层；涂层，其中的涂层是有图案的涂层；包含涂层，其中的涂层厚度为100μm或者更少；涂层，其中的涂层厚度为10μm或者更少；涂层，其中的涂层在部署装置后粘附到装置表面；涂层，其中的涂层在室温下稳定1年的时间；涂层，其中的抗瘢痕形成剂在涂层中以约0.0001％-约1％重量的量存在；涂层，其中的抗瘢痕形成剂在涂层中以约1％-约10％重量的量存在；涂层，其中的抗瘢痕形成剂在涂层中以约10％-约25％重量的量存在；涂层，其中的抗瘢痕形成剂在涂层中以约25％-约70％重量的量存在；涂层，其中的涂层还含有聚合物；含有第一组合物的涂层和含有第二组合物的涂层；含有第一组合物的第一涂层和含有第二组合物的第二涂层，其中的第一组合物和第二组合物不同。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。装置还含有聚合物；聚合物载体；聚合物载体，其中的聚合物载体是含有胶原的可喷雾制剂；聚合物载体，其中的聚合物载体是含有PEG的可喷雾制剂；聚合物载体，其中的聚合物载体是含有纤维蛋白原的制剂；聚合物载体，其中的聚合物载体是含有透明质酸的制剂；聚合物载体，其中的聚合物载体是含有聚合物凝胶；聚合物载体，其中的聚合物载体含有乙二醇(季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸(4-臂NHS-PEG))；聚合物载体，其中的载体含有静电纺纱材料；聚合物载体，其中的载体含有静电纺纱材料，所述的材料是胶原或者PLGA；聚合物载体，其中的载体含有多糖凝胶；聚合物载体，其中的载体含有矫形胶粘剂；聚合物载体，其中的载体含有外科手术粘合剂；聚合物载体，其中的载体含有外科手术粘合剂，其中的粘合剂含有氰基丙烯酸酯；聚合物载体，其中的载体含有生物相容的组织填料；聚合物载体，其中的载体是膜；聚合物载体，其中的载体是网眼；聚合物载体，其中的载体是海绵。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，其含有一个或者多个下列的特征。在一些实施方案中，装置还含有聚合物基质。在一个实施方案中，聚合物基质由下列中的一种或两种形成：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基(4-臂硫羟PEG)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂NHS PEG)，在另一实施方案中，基质另外包含胶原或其衍生物。在另一个实施方案中，聚合物基质由下列中的一种或两种形成：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG)，在某些实施方案中，另外包含胶原或其衍生物。在某些其它实施方案中，聚合物基质由下列各项中的至少一种形成：将含有两个或者多个亲核基团的第一合成聚合物和含有两个或者多个亲电基团的第二合成聚合物反应；将含有两个或者多个亲核基团的第一合成聚合物与亲水聚合物反应；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与亲水聚合物反应；将含有两个或者多个亲核基团的第一合成聚合物和含有两个或者多个亲电基团的第二合成聚合物与亲水聚合物反应；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是胶原；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是甲基化胶原；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是血纤维蛋白原；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是凝血酶；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是清蛋白；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应，其中的多糖是糖胺聚糖；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应，其中的多糖是脱乙酰化的糖胺聚糖；将含有两个或者多个亲核基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应，其中的多糖是脱硫糖胺聚糖；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是胶原；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是甲基化胶原；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是血纤维蛋白原；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是凝血酶；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有蛋白质的组合物反应，其中的蛋白质是清蛋白；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应，其中的多糖是糖胺聚糖；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应，其中的多糖是脱乙酰化的糖胺聚糖；将含有两个或者多个亲电基团的合成聚合物与含有多糖的组合物反应，其中的多糖是脱硫的糖胺聚糖；和/或由自反应性化合物形成的聚合物基质，所述的化合物包含被至少三个反应性基团取代的核心。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在某些实施方案中，装置还含有聚合物。在一个实施方案中，装置含有聚合物，其中的聚合物允许抗瘢痕形成剂持续释放。在其它实施方案中，装置含有包含一个或者多个下列各项的聚合物载体：共聚物；嵌段共聚物；无规共聚物；生物可降解聚合物；非生物可降解聚合物；亲水聚合物；疏水聚合物；含有亲水结构域的聚合物；含有疏水结构域的聚合物；非传导性的聚合物；高弹体；水凝胶；硅氧烷聚合物；碳水化合物聚合物；苯乙烯衍生的聚合物；丁二烯聚合物；大分子单体；聚(乙二醇)聚合物；聚(D，L-乳酸)；聚(乙醇酸)；包含乳酸和乙醇酸的共聚物；包含聚(己内酯)；聚(戊内酯)；聚酐；包含聚(己内酯)或者聚(乳酸)和聚乙二醇的共聚物；硅氧烷橡胶；聚(苯乙烯)嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)；聚(丙烯酸酯)；胶原；聚(环氧烷)；多糖；多糖，其中的多糖是透明质酸；多糖，其中的多糖是壳聚糖；多糖，其中的多糖是岩藻多聚糖。在具体实施方案中，装置还包含聚合物载体，其中的聚合物载体是pH敏感型的；其中的聚合物载体是温度敏感型的；其中的聚合物载体是热胶凝(thermogelling)聚合物；其中的聚合物载体含有非晶态聚合物；其中的载体原位形成在宿主内；其中的载体通过聚合作用原位形成在宿主内；和/或其中的载体通过交联原位形成在宿主内。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成，用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，其还含有非聚合物载体。在某些实施方案中，非聚合物载体是蔗糖衍生物；固醇；C₁₂-C₂₄脂肪酸；C₁₈-C₃₆单-，二，或者三-甘油酯；蔗糖脂肪酸酯；山梨聚糖脂肪酸酯；C₁₆-C₁₈脂肪醇；磷脂；脂肪醇的酯；鞘氨醇或其衍生物；spingomyelin；神经酰胺；羊毛脂或者羊毛脂醇；磷酸钙；羟磷灰石；和/或沸石。在另一实施方案中，装置还含有光滑涂层。

在其它实施方案中，本发明提供了装置和使用这些装置的方法，其中的抗瘢痕形成剂处于植入物(软组织，乳房，面部，颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，或者自体组织)的贮器或者多个贮器中；位于植入物的腔，孔，或者空穴内；和/或位于植入物的通道，内腔，或者divit内。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在其它实施方案中，装置还含有一个或者多个下列各项：第二药学活性剂；消炎剂；抗微生物剂；抑制感染的药剂；抑制感染的药剂，其中的药剂是蒽环霉素；抑制感染的药剂，其中的药剂是多柔比星；抑制感染的药剂，其中的药剂是米托蒽醌；抑制感染的药剂，其中的药剂是氟嘧啶；抑制感染的药剂，其中的药剂是5-氟尿嘧啶(5-FU)；抑制感染的药剂，其中的药剂是叶酸拮抗剂；抑制感染的药剂，其中的药剂是甲氨蝶呤；抑制感染的药剂，其中的药剂是鬼臼毒素；抑制感染的药剂，其中的药剂是依托泊苷；抑制感染的药剂，其中的药剂是喜树碱；抑制感染的药剂，其中的药剂是羟基脲；抑制感染的药剂，其中的药剂是铂复合物；抑制感染的药剂，其中的药剂是顺铂；抗血栓形成剂。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在其它实施方案中，本发明提供了装置和使用这些装置的方法，其中的装置还含有纤维变性促进剂。纤维变性促进剂包含下列一种或者多种物质：刺激剂，丝，硅石，博来霉素，新霉素，滑石粉，金属铍，视黄酸化合物，铜，氯乙烯或氯乙烯的聚合物，生长因子，选自下列各项的生长因子：表皮生长因子，转化生长因子-α，转化生长因子-β，血小板衍生的生长因子，成纤维细胞生长因子，成纤维细胞刺激因子-1，活化素，血管内皮生长因子，血管生成素，胰岛素样生长因子，肝细胞生长因子，结缔组织生长因子，骨髓集落刺激因子，单核细胞趋化蛋白，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，巨噬细胞集落刺激因子，神经生长因子，和促红细胞生成素，肿瘤坏死因子-α，神经生长因子，干扰素-α，干扰素-β，组胺，内皮素-l，血管紧张素II，生长激素，白介素(IL)，IL-1，IL-8，和IL-6，或肽，其类似物或衍生物；下列各项中的至少一种：磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，或者羟磷灰石；炎性微晶体；组织粘附剂；下列各项中的至少一种：溴隐亭、美西麦角、甲氨蝶呤，脱乙酰壳多糖、N-羧丁基脱乙酰壳多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、fibrosin、乙醇，博来霉素，或含有Arg-Gly-Asp肽序列的天然存在或合成的肽；基质金属蛋白酶抑制剂；细胞因子，其中所述细胞因子是骨形态发生蛋白质(BMP)或去矿化骨基质；和胞外基质的组分。在某些实施方案中，纤维变性促进剂刺激细胞增殖。在其它实施方案中，纤维变性促进剂选自地塞米松，异维甲酸，17-β-雌二醇，雌二醇，1-α-25二羟基维生素D₃，己烯雌酚，环孢菌素A，N(ω-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)，和全反式视黄酸。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在其它实施方案中，本发明提供了装置和使用这些装置的方法，其中的装置还含有显影剂。在具体的实施方案中，显影剂是不透射线的材料，其中不透射线的材料含有金属，卤代化合物，或者含有钡的化合物。在其它实施方案中，显影剂是不透射线的材料，其中不透射线的材料含有钡，钽，或者鍀；或者MRI响应性材料。在一个实施方案中，显影剂含有钆螯合物，在另一个实施方案中，显影剂含有铁，镁，锰，铜，或者铬。在其它实施方案中，显影剂含有下列物质的一种或者多种：铁氧化物化合物；染料，颜料，或者着色剂；产生回波的材料；产生回波的材料，其中的产生回波的材料是涂层的形式。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。本发明还提供了装置和使用这些装置的方法，其中的装置还含有表面活性剂；防腐剂；抗氧化剂；和/或抗血小板剂。在具体的实施方案中，装置是无菌的。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在一个实施方案中，抗瘢痕形成剂抑制装置和装置将被植入的宿主之间的粘连。在另一个实施方案中，包含有抗瘢痕形成剂的组合物还含有第二载体。在某个实施方案中，第二载体是微球体；第二载体是纳米球体；第二载体是脂质体；第二载体是乳剂；第二载体是微乳剂；第二载体是胶束；第二载体是嵌段聚合物；第二载体是沸石；第二载体是环糊精。在另一个实施方案中，含有抗瘢痕形成剂的组合物还含有惰性溶剂；溶胀剂；或者溶剂，其中溶剂溶解植入物。在其它实施方案中，含有抗瘢痕形成剂的组合物还含有聚合物和溶剂，其中的溶剂是惰性溶剂；溶剂是溶胀剂；或者溶剂溶解植入物。在其它实施方案中，含有抗瘢痕形成剂的组合物是凝胶、糊剂、膜剂或者喷雾剂的形式。

在其它的实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在某些实施方案中，植入物由抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物部分地构建。在另一个实施方案中，植入物被药剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物浸渍。在另一个实施方案中，装置将抗瘢痕形成剂局部地传递到邻近装置的组织。在另一个实施方案中，抗瘢痕形成剂在装置部署后被释放到装置附近的组织中。在另一个实施方案中，抗瘢痕形成剂在装置部署后被释放到装置附近的组织中，其中的组织是结缔组织，肌肉组织，神经组织，或者上皮组织。

在某些实施方案中，在此描述的含有软组织植入物(乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，自体组织)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，和使用这些装置的方法(用来抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成；用来重建或者增大)，和/或用来制造这些装置的方法，含有一个或者多个下列的特征。在具体的实施方案中，抗瘢痕形成剂在装置部署到约1年的时期内以有效浓度从装置释放；抗瘢痕形成剂在约1个月到6个月时期内以有效浓度从装置释放；或抗瘢痕形成剂在约1-90天的时期内以有效浓度从装置释放。在其它实施方案中，抗瘢痕形成剂以有效浓度从装置以恒定速率释放；抗瘢痕形成剂以有效浓度从装置以不断增加的速率释放；抗瘢痕形成剂以有效浓度从装置以不断减小的速率释放；在从装置部署到约90天时期内，抗瘢痕形成剂通过扩散从包含抗瘢痕形成剂的组合物以有效浓度释放；和/或在从装置部署到约90天时期内，抗瘢痕形成剂通过组合物的侵蚀从包含抗瘢痕形成剂的组合物以有效浓度释放。在某些实施方案中，装置包含约0.01μg到约10μg抗瘢痕形成剂；约10μg到约10mg抗瘢痕形成剂；约10mg到约250mg抗瘢痕形成剂；约250mg到约1000mg抗瘢痕形成剂；或约1000mg到约2500mg抗瘢痕形成剂。在其它具体实施方案中，装置的表面包含小于约0.01μg抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用的装置表面；包含约0.01μg到约1μg抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用的装置表面；包含约1μg到约10μg抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用的装置表面；包含约10μg到约250μg抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用的装置表面；包含约250μg到约1000μg抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用的装置表面；或包含约1000μg到约2500μg抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用的装置表面。在具体实施方案中，抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物附着于植入物；共价结合植入物；或非共价结合植入物。在具体实施方案中，所述装置还包含吸收所述药剂或组合物的涂层。在另外的具体实施方案中，所述植入物与由所述药剂或组合物组成或者涂布所述药剂或组合物的线交织。在某些实施方案中，植入物用含有所述药剂或组合物的套覆盖。在具体实施方案中，植入物完全用含有所述药剂或组合物的套筒覆盖，在另一实施方案中，植入物的部分用含有所述药剂或组合物的网眼覆盖。在还有的另一实施方案中，植入物完全用含有所述药剂或组合物的网眼覆盖。

在某些实施方案中，本发明提供了用来抑制宿主内植入物(软组织，乳房、面部、颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，或自体组织植入物)和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物之间的瘢痕形成的方法，其中的药剂抑制瘢痕形成，而且其中的药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过侵蚀组合物而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在另一个实施方案中，药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在某些其它的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主前施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主过程中施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主后施用到植入物表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到植入物表面和宿主组织的表面。在特定的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物表面和宿主组织的表面。在某个实施方案中，将药剂或者组合物局部施用到植入物将被放置入宿主的解剖区。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物经皮注射到围绕宿主中植入物的组织中。在其它实施方案中，用于抑制瘢痕形成的方法包含将植入物插入到套中，其中的套含有抗瘢痕形成剂，而且其中在某些实施方案中，套包含网眼。

在其它特定的实施方案中，提供了用来重建乳房或者增大乳房的方法，其包含在宿主中放置包含乳房植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，其中的药剂抑制装置和装置将被植入的宿主之间的瘢痕形成，而且其中的药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过侵蚀组合物的方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在另一个实施方案中，药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在某些其它的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主前施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主过程中施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主后施用到植入物表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到植入物表面和宿主组织的表面。在另一个特定的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物表面和宿主组织的表面。在某个实施方案中，将药剂或者组合物局部施用到植入物将被放置入宿主的解剖区。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物经皮注射到围绕宿主中植入物的组织中。在其它实施方案中，用于重建乳房或者增大乳房的方法包含将植入物插入到套中，其中的套含有抗瘢痕形成剂，而且其中在某些实施方案中，套包含网眼。

在其它特定的实施方案中，提供了用来增大颧骨或者颧下区域的方法，其包含在宿主中放置包含面部植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，其中的药剂抑制装置和装置将被植入的宿主之间的瘢痕形成，而且其中的药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过侵蚀组合物的方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在另一个实施方案中，药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在某些其它的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主前施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主过程中施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主后施用到植入物表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到植入物表面和宿主组织的表面。在另一个特定的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物表面和宿主组织的表面。在某个实施方案中，将药剂或者组合物局部施用到植入物将被放置入宿主的解剖区。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物经皮注射到围绕宿主中植入物的组织中。在其它实施方案中，用于增大颧骨或者颧下的方法包含将植入物插入到套中，其中的套含有抗瘢痕形成剂，而且其中在某些实施方案中，套包含网眼。

在其它特定的实施方案中，提供了用来重建颌，颏，鼻，唇，或者胸的方法，其包含在宿主中放置分别包含下颌骨植入物，颏植入物，鼻植入物，唇植入物，或者胸植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，其中的药剂抑制装置和装置将被植入的宿主之间的瘢痕形成，而且其中的药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过侵蚀组合物的方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在另一个实施方案中，药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在某些其它的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主前施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主过程中施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主后施用到植入物表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到植入物表面和宿主组织的表面。在特定的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物表面和宿主组织的表面。在某个实施方案中，将药剂或者组合物局部施用到植入物将被放置入宿主的解剖区。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物经皮注射到围绕宿主中植入物的组织中。在其它实施方案中，用于重建颌，颏，鼻，唇，或者胸的方法包含将植入物插入到套中，其中的套含有抗瘢痕形成剂，而且其中在某些实施方案中，套包含网眼。

在其它特定的实施方案中，提供了用来增大软组织的方法，其包含在宿主中放置包含自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂组合物的装置，其中的药剂抑制装置和装置将被植入的宿主之间的瘢痕形成，而且其中的药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过侵蚀组合物的方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在另一个实施方案中，药剂以有效的浓度从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散方式而释放一个范围为从施用时间到大约90天的时间段。在某些其它的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主前施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主过程中施用到植入物表面，或者将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主后施用到植入物表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到将围绕植入物的宿主组织的表面。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，施用到植入物表面和宿主组织的表面。在另一个特定的实施方案中，将药剂或者组合物在植入物被放置入宿主之前，在植入物被放置入宿主之中，或者在植入物被放置入宿主之后，喷雾到植入物表面和宿主组织的表面。在某个实施方案中，将药剂或者组合物局部施用到植入物将被放置入宿主的解剖区。在另一个实施方案中，将药剂或者组合物经皮注射到围绕宿主中植入物的组织中。在其它实施方案中，用于增大软组织的方法包含将植入物插入到套中，其中的套含有抗瘢痕形成剂，而且其中在某些实施方案中，套包含网眼。

在其它的实施方案中，提供了用来制造这样的装置的方法，包含结合软组织植入物(乳房，面部，颏，下颌，唇，鼻，颊，胸，臀，或者自体组织植入物)和抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中的药剂抑制装置和装置将被植入的宿主之间的瘢痕形成，其中的结合由下面的一种或者多种方法提供：直接将药剂或者组合物附着于植入物；将药剂或者组合物喷雾到植入物上；将药剂或者组合物电喷雾到植入物上；将植入物浸渍到含有药剂或者组合物的溶液中；用含有药剂或者组合物的物质涂布植入物；用含有药剂或者组合物的物质涂布植入物，其中的涂布不是通过移植聚合作用来实施的；用吸收药剂或者组合物的物质涂布植入物；用吸收药剂或者组合物的物质涂布植入物，其中所述物质含有水凝胶；将药剂或者组合物结合到组成植入物外涂层的聚合物中；共价连接药剂或者组合物到植入物；将药剂或者组合物共价结合到接头，其中的接头被涂覆或者连接到植入物表面；将药剂或者组合物非共价连接到植入物；和/或交织由药剂或者组合物组成或者被涂布了药剂或者组合物的线。

在具体的实施方案中，结合是在植入物构建过程中进行的。在其它的实施方案中，结合是通过用药剂或者组合物涂布植入物的部分或者通过用药剂或者组合物涂布整个植入物来进行。在另一个实施方案中，结合是通过将药剂或者组合物结合入植入物的中央核心来进行；通过将药剂或者组合物结合入植入物的中央核心来进行，其中的药剂或者组合物与填充材料相结合；通过将药剂或者组合物结合入植入物的中央核心来进行，其中的药剂或者组合物与为盐水的填充材料相结合；通过将药剂或者组合物结合入植入物的中央核心来进行，其中的药剂或者组合物与为硅氧烷的填充材料相结合；和/或通过将药剂或者组合物结合入植入物的中央核心来进行，其中的药剂或者组合物与填充材料结合，所述填充材料是聚硅氧烷，聚乙二醇，植物油，单丝纱，角蛋白氢，或硫酸软骨素。在特定的实施方案中，药剂或者组合物通过将药剂或组合物溶解到水性核心材料中而被结合到中央核心，其中的药剂或者组合物是溶于水的；药剂或者组合物通过将药剂或组合物与增溶剂或者载体相结合而结合到中央核心，其中的药剂或者组合物是溶于水的而且其中的核心材料是水性的；药剂或者组合物通过将药剂或组合物溶于有机核心材料中而结合到中央核心，其中的药剂或者组合物是不溶于水的；药剂或者组合物通过将其结合到被包含在植入物中央核心的线中而结合到中央核心；药剂或者组合物通过将药剂或组合物结合到中央核心凝胶材料中而结合到中央核心；药剂或者组合物通过将药剂或组合物配制成制剂并将该制剂结合到植入物填充材料而结合到中央核心的，所述的制剂包含溶液，微球体，凝胶，糊剂，膜，或者固体颗粒；药剂或者组合物通过将药剂或组合物与植入物填充材料形成混悬液而被结合入中央核心，其中的药剂或者组合物是不溶的而且填充材料是水性的；和/或药剂或者组合物通过将药剂或组合物与植入物填充材料形成混悬液而被结合入中央核心，其中的药剂或者组合物是水性的而且填充材料是有机的。

在其它实施方案中，结合这一步骤通过下列各项中任意一项进行：用含有药剂或者组合物的套完全覆盖植入物；用含有药剂或者组合物的套部分覆盖组合物；用含有药剂或者组合物的覆盖物完全覆盖植入物；用含有药剂或者组合物的覆盖物部分覆盖组合物；用含有药剂或者组合物的静电纺纱织物完全覆盖植入物；用含有药剂或者组合物的静电纺纱织物部分覆盖植入物；用含有药剂或者组合物的网眼完全覆盖植入物；用含有药剂或者组合物的网眼部分覆盖植入物；用药剂或者组合物构建部分植入物；用药剂或者组合物浸渍植入物；用释放药剂的可降解聚合物构建部分植入物；将植入物浸入含有药剂或者组合物和惰性溶剂的溶液中；将植入物浸入含有药剂或者组合物和使植入物膨胀的溶剂的溶液中；将植入物浸入含有药剂或者组合物和溶解植入物的溶剂的溶液中；用含有药剂或者组合物和惰性溶剂的溶液喷雾植入物；用含有药剂或者组合物和使植入物膨胀的溶剂的溶液喷雾植入物；用含有药剂或者组合物和溶解植入物的溶剂的溶液喷雾植入物；用含有药剂、聚合物和惰性溶剂的溶液喷雾植入物；用含有药剂、聚合物和使植入物膨胀的溶剂的溶液喷雾植入物；用含有药剂、聚合物和溶解植入物的溶剂的溶液喷雾植入物。在另一个实施方案中，用来制备装置的方法还包含一种或者多种下列方式：结合纤维变性促进剂，其中将纤维变性促进剂施用到植入物的一部分而且将抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物施用到植入物的第二部分；结合纤维变性促进剂，其中将纤维变性促进剂喷雾到植入物的一部分而且将抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂组合物喷雾到植入物的第二部分；构建植入物以使其含有用来包含至少一种药物的贮器；构建植入物以使其含有用来包含至少一种药物和载体的贮器；构建植入物以使其含有用来包含有抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂组合物的贮器；构建植入物以使其含有用来包含有抗瘢痕形成剂或含有抗瘢痕形成剂组合物和载体的贮器；构建植入物以使其含有用来包含结合了载体的药物的贮器，其中所述药剂从载体释放；构建植入物以使其含有用来包含药物的贮器，其中的贮器含有许多层；构建植入物以使其含有用来包含至少一种药物的贮器，其中的贮器含有许多层，其中每一层都允许药物的释放；构建植入物以使其含有用来包含至少一种药物的贮器，其中的贮器含有许多层，其中每一层都含有并允许不同药物的释放；和构建植入物以使其含有用来包含至少一种药物的贮器，其中的贮器含有许多层，其中至少一层是防止药物释放的屏障层。

提供下面的实施例以举例说明，而非限制本发明。

                         实施例

实施例1

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇浸渍

通过分别将重量为10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇放入带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中，随后加入100ml HPLC级甲醇来制备100ml的紫杉醇溶液。将溶液在室温下置于轨道式振荡器上轻柔摇动1小时。将多孔的高密度聚(乙烯)面部植入物(Design M Malar Implant，Cat#9509，Porex Corporation)放入每一份紫杉醇溶液中。在约两个小时后，将植入物从溶液中取出，轻柔地摇动并使其风干6小时。将植入物进一步在真空下干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮(halifuginone)。

实施例2

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/水溶性聚合物：浸渍

通过将10g MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml HPLC级乙腈中来制备MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将多孔高密度聚(乙烯)面部植入物(Design M MalarImplant，Cat#9509，Porex Corporation)放置到每个紫杉醇溶液中。约两个小时后，从溶液中取出植入物，轻柔地摇动并使其风干6小时。再将植入物在真空下进一步干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例3

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/可降解聚合物：浸渍

通过将10g PLG共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml乙酸乙酯中来制备聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物(50∶50，IV＝0.25，Birmingham Polymers，Inc)溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将多孔高密度聚(乙烯)面部植入物(Design M MalarImplant，Cat#9509，Porex Corporation)放置到每个紫杉醇溶液中。约两个小时后，从溶液中取出植入物，轻柔地摇动并使其风干6小时。再将植入物在真空下进一步干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例4

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇  喷雾

通过分别将重量为1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg的紫杉醇放入20ml玻璃闪烁管中，并随后加入100ml HPLC级甲醇来制备10ml的紫杉醇溶液。将溶液在室温下置于轨道式振荡器上轻柔摇动1小时。将一个销推入到多孔高密度聚(乙烯)面部植入物(Design M Malar Implant，Cat#9509，Porex Corporation)中。用一根不锈钢丝连接到突出的销上，通过将该不锈钢丝连到曲颈瓶架的夹子上使得植入物悬于空气中。将0.1mg/ml的紫杉醇溶液放置在TLC喷雾装置(Aldrich)中，其随后与氮气管线连接。随后用紫杉醇溶液喷雾植入物从而使植入物表面被溶液润湿。将植入物风干1小时。将销取出并将植入物进一步在真空下干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例5

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/水溶性聚合物：喷雾

通过将10g MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml HPLC级乙腈中来制备MePEG(2000)-PDLLA(60∶40w/w)二嵌段共聚物溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将一个销推入到多孔高密度聚(乙烯)面部植入物(Design M Malar Implant，Cat#9509，Porex Corporation)中。用一根不锈钢丝连接到突出的销上，通过将该不锈钢丝连到曲颈瓶架的夹子上使得植入物悬于空气中。将0.1mg/ml的紫杉醇溶液放置在TLC喷雾装置(Aldrich)中，其随后与氮气管线连接。随后用紫杉醇溶液喷雾植入物从而使植入物表面被溶液润湿。将植入物风干1小时。将销取出并将植入物进一步在真空下干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例6

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/可降解的聚合物：喷雾

通过将10g PLG共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml乙酸乙酯中来制备聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物(50∶50，IV＝0.25，Birmingham Polymers，Inc)溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将一个销推入到多孔高密度聚(乙烯)面部植入物(DesignM Malar Implant，Cat#9509，Porex Corporation)中。用一根不锈钢丝连接到突出的销上，通过将该不锈钢丝连到曲颈瓶架的夹子上使得植入物悬于空气中。将0.1mg/ml的紫杉醇溶液放置在TLC喷雾装置(Aldrich)中，其随后与氮气管线连接。随后用紫杉醇溶液喷雾植入物从而使植入物表面被溶液润湿。将植入物风干1小时。将销取出并将植入物进一步在真空下干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例7

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/抗感染剂/可降解聚合物：浸渍

通过将10g PLG共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml乙酸乙酯中来制备聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物(50∶50，IV＝0.25，Birmingham Polymers，Inc)溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。将100mg的5-氟尿嘧啶加入到每个样品中。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将多孔高密度聚(乙烯)面部植入物(Design M Malar Implant，Cat#9509，PorexCorporation)放置到每个紫杉醇溶液中。约两个小时后，从溶液中取出植入物，轻柔地摇动并使其风干6小时。再将植入物在真空下进一步干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例8

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/可降解聚合物：浸渍

通过将10g MePEG(750)-PDLLA共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml丙酮中来制备MePEG(750)-PDLLA(20∶80w/w)二嵌段共聚物溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将多孔ePTFE面部植入物(Nasal Dorsum，Cat#1NS001，W.L.Gore)放置到每种紫杉醇溶液中。随后将溶液在超声波浴中进行约2分钟的超声处理。将植入物从溶液中取出，轻柔地摇动并且使其风干6小时。再将植入物在真空下进一步干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例9

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/可降解聚合物：浸渍

通过将10g MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml无水甲醇中来制备MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物溶液的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。称重并加入每种溶液5g的四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)。随后分别加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌1小时。将多孔ePTFE面部植入物(Nasal Dorsum，Cat#1NS001，W.L.Gore)放置到每种紫杉醇溶液中。随后将溶液在超声波浴中进行约2分钟的超声处理。将植入物从溶液中取出，轻柔地摇动并且通过使干燥氮气流通过植入物表面而使其干燥10分钟。再将植入物在真空下进一步干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例10

装载药物的多孔面部植入物-紫杉醇/PEG聚合物：浸渍

通过将10g 4-臂-NHS-PEG溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml无水甲醇中来制备四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)的9个样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。分别称重并加入到每种聚合物溶液中10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇。将磁力搅拌棒加入到每种溶液中并将溶液在室温下搅拌30分钟。将多孔ePTFE面部植入物(Nasal Dorsum，Cat#1NS001，W.L.Gore)放置到每种紫杉醇溶液中。随后将溶液在超声波浴中进行约2分钟的超声处理。将植入物从溶液中取出，轻柔地摇动并且通过使干燥氮气流通过植入物表面而使其干燥10分钟。再将植入物在真空下进一步干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例11

装载药物的胸植入物-紫杉醇浸渍

通过分别将重量为10mg，50mg，100mg，200mg，500mg，750mg，1000mg，2000mg，和5000mg的紫杉醇放入带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中，随后加入100ml HPLC级甲醇来制备100ml的紫杉醇溶液。将溶液在室温下置于轨道式振荡器上轻柔摇动1小时。将硅氧烷胸植入物(Pectoralis Implant，Cat#ACPI-1，Allied Biomedical)放入每一种紫杉醇溶液中。大约两个小时后，将植入物从溶液中取出，轻柔地摇动并使其风干6小时。将植入物进一步在真空下干燥24小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例12

装载药物的胸植入物-紫杉醇/非可降解的  浸渍

将500g二甲基乙酰胺(DMAC)加入到2L的玻璃烧杯中。将330g的聚氨酯溶液(CHRONOFLEX AR，DMAC中25％固体，CT Biomaterials，Inc)加入到溶液中。用具有涂布TEFLON的浆叶式搅拌器桨叶的悬挂式搅拌器装置(Cole Palmer)搅拌溶液15分钟。将31g聚(乙烯吡咯烷酮)(PLASDONE K-90D)加入到溶液中。用铝箔覆盖溶液并搅拌6小时直到聚合物全部溶解。将100g的聚合物溶液转移到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中。如此重复4次。对于每种聚合物溶液，加入紫杉醇使紫杉醇对聚合物的比率(w/w)分别为0.1％，0.5％，1％，10％，和20％。在每种溶液中加入磁力搅拌棒并将溶液在室温搅拌30分钟。使用一对大镊子，将硅氧烷胸植入物(Pectoralis Implant，Cat#ACPI-1，Allied Biomedical)浸渍到0.1％的紫杉醇溶液中。将植入物取出并使用温和的氮气流干燥。将植入物随后风干6小时。用镊子在与第一涂层不同的位置捏住植入物，重复浸渍涂布过程。对每种含有紫杉醇的溶液，重复该涂布过程。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例13

装载药物的乳房植入物-紫杉醇/非可降解的  浸渍

将500g二甲基乙酰胺(DMAC)加入到2L的玻璃烧杯中。将330g的聚氨酯溶液(CHRONOFLEX AR，DMAC中25％固体，CT Biomaterials，Inc)加入到溶液中。用具有涂布TEFLON的浆叶式搅拌器桨叶的悬挂式搅拌器装置(Cole Palmer)搅拌溶液15分钟。将31g聚(乙烯吡咯烷酮)(PLASDONE K-90D)加入到溶液中。用铝箔覆盖溶液并搅拌6小时直到聚合物全部溶解。将100g的聚合物溶液转移到带有TEFLON内衬盖的500m1玻璃瓶中。如此重复4次。对于每种聚合物溶液，紫杉醇的加入使紫杉醇对聚合物的比率(w/w)分别为0.1％，0.5％，1％，10％，和20％。在每种溶液中加入磁力搅拌棒并将溶液在室温搅拌30分钟。使用一对大镊子，将硅氧烷表面光滑的乳房植入物(Cat#350-1610，Mentor Corporation)浸渍到0.1％的紫杉醇溶液中。将植入物取出并使用温和的氮气流干燥。将植入物随后风干6小时。用镊子在与第一涂层不同的位置捏住植入物，重复浸渍涂布过程。对每种含有紫杉醇的溶液，重复该涂布过程。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例14

装载药物的表面光滑的乳房植入物-紫杉醇  喷雾

通过分别将重量为1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg的紫杉醇放入20ml玻璃闪烁管中，随后加入100ml HPLC级甲醇来制备10ml的紫杉醇溶液。将溶液在室温下置于轨道式振荡器上轻柔摇动1小时。将表面光滑的乳房植入物(Cat#350-1610，Mentor Corporation)放置在玻璃平板上。将0.1mg/ml的紫杉醇溶液放置在TLC喷雾装置(Aldrich)中，其随后与氮气管线连接。随后用紫杉醇溶液喷雾暴露的植入物从而使植入物表面被溶液润湿。将植入物风干1小时。翻转植入物并重复该过程。植入物允许被风干4小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例15

装载药物的表面光滑的乳房植入物-紫杉醇/抗感染剂喷雾

通过分别将重量为1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg的紫杉醇放入20ml玻璃闪烁管中，随后加入100ml HPLC级甲醇来制备10ml的紫杉醇溶液。将50ml的二甲胺四环素加到每个样品小瓶中。将溶液在室温下置于轨道式振荡器上轻柔摇动1小时。将表面光滑的乳房植入物(Cat#350-1610，Mentor Corporation)放置在玻璃平板上。将0.1mg/ml的紫杉醇溶液放置在TLC喷雾装置(Aldrich)中，其随后与氮气管线连接。随后用紫杉醇溶液喷雾暴露的植入物从而使植入物表面被溶液润湿。将植入物风干1小时。翻转植入物并重复该过程。植入物允许被风干4小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例16

装载药物的表面有织纹的乳房植入物-紫杉醇喷雾

通过分别将重量为1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg的紫杉醇放入20ml玻璃闪烁管中，随后加入100ml无水甲醇来制备10ml的紫杉醇溶液。将溶液在室温下置于轨道式振荡器上轻柔摇动1小时。在每种溶液中加入1g四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，AnyangCity，Korea)。将表面有织纹的乳房植入物(Cat#354-2610，MentorCorporation)放置在玻璃平板上。将0.1mg/ml的紫杉醇溶液放置在TLC喷雾装置(Aldrich)中，其随后与氮气管线连接。随后用紫杉醇溶液喷雾暴露的植入物从而使植入物表面被溶液润湿。通过使干燥氮气流通过植入物表面而允许植入物干燥20分钟。翻转植入物并重复该过程。植入物允许被在干燥环境中干燥4小时。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例17

用来生产乳房植入物的装载药物的硅油

将200g硅胶加入到500ml的圆底烧瓶中。将溶于50ml甲醇中的200mg紫杉醇加入到硅胶中。而后将圆底烧瓶连接到rotavap(Buchi)上并在设定速度3下旋转2小时。而后当在设定速度3下搅动的时候，施加3小时的部分真空。所得到的物质被用作硅氧烷乳房植入物的填充物。分别使用400mg，1g，2g，和5g的紫杉醇重复该方法。在另外的实施例中，可以使用下面的例举性化合物之一来替代紫杉醇：雷帕霉素，依维莫司，吡美莫司，光神霉素，和卤夫酮。

实施例18

用来生产乳房植入物的装载药物的盐水

通过将10g MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物溶解到带有TEFLON内衬盖的250ml玻璃瓶中的100ml乙腈中来制备MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物/紫杉醇基质的样品。将溶液在轧制机上辗轧，直到所有的聚合物被溶解。将0.5g的紫杉醇加入到溶液中。通过将样品放置到水浴(30℃)中并向溶液表面吹过干燥氮气流来去除溶剂。随后将样品在30℃下真空干燥24小时。而后将100ml无菌盐水加入到紫杉醇/聚合物基质中，并且通过轻柔地将其在轨道式振荡器上涡旋而将材料溶解。一旦聚合物基质被溶解，用来充填乳房植入物以生产装载药物的、盐水填充的乳房植入物的材料就准备好了，或者其可以被用于改变可膨胀型乳房植入物的填充体积(例如Spectrum Expandables，Cat#350-1410，Mentor Corporation)。

实施例19

用于评估多种化合物对巨噬细胞的一氧化氮生产的影响的筛选测定法

将鼠巨噬细胞细胞系RAW 264.7用胰酶处理以从瓶中除去细胞并在6孔板上每个孔中铺板。将约2×10⁶个细胞接种在含有5％热灭活胎牛血清(FBS)的2mL培养基中。在37℃温育RAW 264.7细胞1.5小时以允许附着到塑料。用DMSO制备浓度为10^-2M的米托蒽醌并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10^-8M到10^-2M)。然后除去培养基并在含有5％FBS的新鲜培养基中用1ng/mL重组鼠IFNγ和5ng/mL LPS与或不与米托蒽醌温育细胞。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的米托蒽醌DMSO贮液将米托蒽醌加入细胞。在37℃温育含有IFNγ，LPS加或减米托蒽醌的平板24小时(Chem.Ber.(1979)12：426；J.AOAC(1977)60：594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63：175)。

在24小时结束时，从细胞收集上清液并测定亚硝酸盐的产生。通过在96孔板中等分50μl上清液并加入50μl Greiss试剂A(0.5g磺胺，1.5mL H₃PO₄，48.5mL ddH₂O)和50μl Greiss试剂B(0.05g N-(1-萘基)-乙二胺，1.5mL H₃PO₄，48.5mL ddH₂O)以一式三份测试每个样品。在微量培养板分光光度计上在562nm吸收下直接读出光密度。减去背景后将一式三份的孔的吸光度平均并从亚硝酸盐标准曲线(1μM到2mM)得到浓度值。通过比较平均亚硝酸盐浓度与阳性对照(用IFNγ和LPS刺激的细胞)确定50％抑制浓度(IC₅₀)。用n＝4一式两份实验的平均值确定米托蒽醌的IC₅₀值(见，图2(IC₅₀＝927nM))。用该测定法测定下面的另外化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：紫杉醇，7；CNI-1493，249；卤夫酮，12；格尔德霉素，51；茴香霉素，68；17-AAG，840；盐酸表柔比星，769。

实施例20

用于评估多种抗瘢痕形成剂对巨噬细胞的TNF-α生产的筛选测定法

将人巨噬细胞系THP-1铺平板在12孔平板之中以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250xg下沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备Bay 11-7082，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)(J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40)。

通过加入1mg/mL经调理的酵母聚糖刺激THP-1细胞产生TNFα。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的DMSO贮液将Bay 11-7082加入THP-1细胞。在一式三份的孔中测试每种药物浓度。在37℃温育平板24小时。

24小时刺激后，收集上清液以定量TNFα生产。通过ELISA使用重组人TNFα得到标准曲线来测定上清液中TNFα浓度。用在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中稀释的100μl抗人TNFα捕获抗体在4℃过夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕获抗体的稀释是批次特异的并且根据经验确定。然后将捕获抗体抽吸并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。在室温下用200μl/孔测定稀释剂(PBS，10％FCS pH7.0)封闭平板1小时。封闭后用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标准和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/8和1/16；(b)以500pg/mL制备重组人TNFα并连续稀释以产生7.8pg/mL到500pg/mL的标准曲线。样品上清液和标准将以一式三份测定并在加入到用捕获抗体包被的平板后在室温温育2小时。洗涤平板5次并用100μl工作检测剂(生物素化抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)在室温温育1小时。该温育后，将板洗涤7次并向平板加入100μl底物溶液(Substrate Solution)(四甲基联苯胺，H₂O₂)并在室温温育30分钟。然后向孔中加入终止溶液(Stop Solution)(2N H₂SO₄)并在450nm下与570nm的λ校正下读出黄色反应。从一式三份的数据读数确定平均吸光度并减去平均背景。从标准曲线得到TNFα浓度值。通过比较平均TNFα浓度与阳性对照(用经调理的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)确定50％抑制浓度(IC₅₀)。n＝4一式两份实验的平均值用于确定Bay 11-7082(图3；IC₅₀＝810nM))和雷帕霉素(IC₅₀＝51nM；图4)的IC₅₀值。使用该测定法确定下面另外化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：格尔德霉素，14；麦考酚酸，756；吗乙，792；氯丙嗪，6；CNI-1493，0.15；SKF 86002，831；15-脱氧前列腺素J2，742；fascaplysin，701；鬼臼毒素，75；光神霉素，570；柔红霉素，195；南蛇藤醇，87；色霉素A3，394；长春瑞滨，605；长春碱，65。

实施例21

用于评估大鼠中纤维变性抑制剂的外科手术粘连模型

用大鼠盲肠侧壁模型评估体内制剂的抗纤维变性能力。用氟烷麻醉Sprague Dawley大鼠。使用无菌预防措施，通过正中切口打开腹部。将盲肠暴露并提出腹腔。用#10解剖刀片在末端1.5cm对盲肠的背面和腹面连续刮擦共45次。控制刀片角度和压力以产生点状出血而避免严重组织损伤。将腹部的左边缩回并外翻以暴露接近盲肠的腹膜壁部分。切除肌肉(transverses abdominis)表层1×2cm²的面积，留下来自肌肉的第二层(内斜肌)的撕裂状纤维。压塞刮擦的表面直到出血停止。然后将所刮擦的盲肠置于侧壁伤口上并通过两条缝合线连接。在经刮擦的盲肠的两边和经刮擦的腹膜侧壁两边应用制剂。放置另外两条缝合线以通过总共4条缝合线将盲肠连接到受伤的侧壁并以两层闭合腹部切口。7天后，死后评估动物，对粘连的程度和严重性定量和定性地打分。

实施例22

用于评估兔中纤维变性抑制剂的外科手术粘连模型

将兔子宫角模型用于评估制剂的体内抗-纤维变性能力。将成熟的新西兰白(NZW)雌兔处置在全身麻醉之下。使用无菌预防措施，在中线将腹部以两层打开以暴露子宫。将两个子宫角从腹腔中提出并在导管的French Scale上评估尺寸。French Scale上#8和#14之间(2.5-4.5mm直径)的角被认为适合于该模型。两个子宫角和相对的腹壁用#10解剖刀的刀刃以45°角磨损，面积为长2.5cm，宽0.4cm，直至观察到斑点出血。压塞磨损的表面直至停止出血。然后将单个角与腹壁相对并通过两条缝合线固定，所述缝合线位于磨损区域边缘之外2mm。施用制剂并以三层闭合腹部。在14天后，在死后评估动物粘连的程度和严重性，定量和定性评分。

实施例23

用于评估多种化合物对细胞增殖的影响的筛选测定法

将70-90％汇合的成纤维细胞用胰酶处理，以600个细胞/孔再次接种在96孔板的培养基中并允许过夜贴壁。用DMSO制备浓度为10^-2M的米托蒽醌并连续稀释10倍得到一系列贮液浓度(10^-8M到10^-2M)。将药物稀释液用培养基稀释1000倍并加到细胞得到总体积200μl/孔。以一式三份的孔测试每种药物浓度。在37℃温育含有成纤维细胞和米托蒽醌的平板72小时(In vitro toxicol.(1990)3：219；Biotech.Histochem.(1993)68：29；Anal.Biochem.(1993)213：426)。

为终止测定，通过温和抽吸除去培养基。向1×细胞裂解(Cell Lysis)缓冲液加入CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/400稀释液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室温避光温育平板3-5分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480nm激发波长和～520nm发射最大值读出荧光。通过取一式三份孔的平均值和比较平均相对荧光单位和DMSO对照确定50％抑制浓度(IC₅₀)。用n＝4一式两份实验的平均值确定IC₅₀值。用该测定法确定下面化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：米托蒽醌，20(图5)；雷帕霉素，19(图6)；紫杉醇，23(图7)；麦考酚酸，550；吗乙，601；GW8510，98；辛伐他汀，885；多柔比星，84；格尔德霉素，11；茴香霉素，435；17-AAG，106；博来霉素，86；卤夫酮，36；吉非贝齐，164；环丙贝特，503；苯扎贝特，184；盐酸表柔比星，57；托泊替康，81；fascaplysin，854；他莫昔芬，13；依他硝唑，55；吉西他滨，7；嘌罗霉素，254；光神霉素，156；柔红霉素，51；L(-)-perillyl醇，966；南蛇藤醇，271；anacitabine，225；奥沙利铂，380；色霉素A3，4；长春瑞滨，4；伊达比星，34；诺拉霉素，5；17-DMAG，5；epothilone D，2；长春碱，2；长春新碱，7；阿糖胞苷，137。

实施例24

含有紫杉醇的网眼对大鼠气囊损伤颈动脉模型中内膜增生发展的评估作为评估纤维变性抑制剂的实例

将大鼠气囊损伤颈动脉模型用于说明含有紫杉醇的网眼系统对安置后14天内膜增生发展的功效。

对照组

用氧气中的1.5％氟烷将重400-500g的Wistar大鼠麻醉，将左颈外动脉暴露。将A 2 French FOGARTY气囊栓子切除术导管(Baxter，Irvine，CA)通过颈外动脉中的动脉切开术推进到左颈总动脉直至主动脉。用足够的盐水将气囊膨胀以产生轻微的阻力(约0.02ml)，用扭转运动将其抽出到颈动脉杈。然后将气囊放气，再重复操作两次。该技术产生动脉壁的扩张和内皮的剥蚀。在取出导管后将颈外动脉结扎。右颈总动脉没有损伤并且用作对照。

局部血管周围紫杉醇处理

在左颈总动脉损伤后，立即将1cm长动脉远端区段暴露并用1×1cm含有紫杉醇的网眼(10∶90 PLG网眼上50∶50 PLG涂层中345μg紫杉醇)治疗。然后闭合伤口并将动物保持14天。

组织学和免疫组织化学

处死时，将动物用二氧化碳和用10％磷酸盐缓冲的甲醛以100mmHg压力输注15分钟实施安乐死。收获两条颈动脉并在固定剂中过夜。处理所固定的动脉并用石蜡包埋。在受损的左颈动脉的植入区内外和在对照右颈动脉中以相应水平每2mm切割3μm厚的连续横切片。将横切片用Mayer’s苏木精和曙红染色用于细胞计数和用Movat’s五色染料染色用于形态测定分析和用于细胞外基质成分评估。

结果

从图8-10，显然使用紫杉醇网眼制剂对紫杉醇的血管周围递送导致内膜增生的显著减小。

实施例25

紫杉醇和其它抗微管剂对基质金属蛋白酶生产的影响

A.材料和方法

1.IL-1刺激的AP-1转录活性受紫杉醇抑制

用含有AP-1驱动的CAT报告基因的构建体转染软骨细胞，加入IL-1，IL-1(50ng/ml)刺激，并在各种浓度的紫杉醇的存在和不存在下温育24小时。紫杉醇处理以浓度依赖性的方式降低CAT活性(平均值±SD)。按照t-检验，标注星号(*)的数据与IL-1-诱导的CAT活性相比具有显著性，P＜0.05。所示结果是三次独立实验的代表。

2.紫杉醇对IL-1诱导的AP-1 DNA结合活性，AP-1 DNA的影响

用放射标记的人AP-1序列探针和凝胶迁移率变动分析来测定结合活性。将来自用各种浓度的紫杉醇(10^-7至10^-5M)处理或未处理接着IL-1β(20ng/ml)处理的软骨细胞的提取物与过量探针在冰上温育30分钟，接着非变性凝胶电泳。“com”泳道含有过量的未标记的AP-1寡核苷酸。所示结果是三次独立实验的代表。

3.紫杉醇对IL-1诱导的MMP-1和MMP-3 mRNA表达的影响

将细胞用不同浓度的紫杉醇(10^-7至10^-5M)处理细胞24小时，然后在紫杉醇的存在下用IL-1β(20ng/ml)处理另外18小时。分离总RNA，通过RNA印迹分析测定MMP-1 mRNA水平。将印迹随后刮下并用³²P-放射标记的大鼠GAPDH cDNA重新探测，所述大鼠GAPDH cDNA用作管家基因。所示结果是四次独立实验的代表。定量胶原酶-1和溶基质素-表达mRNA水平。MMP-1和MMP-3的表达水平用GAPDH归一化。

4.其它抗微管剂对胶原酶表达的影响

从小牛软骨新鲜分离原代软骨细胞培养物。将细胞以2.5×10⁶/ml平板接种在100×20mm培养皿中并在含有5％FBS的Ham′s F12培养基中37℃温育过夜。将细胞在无血清的培养基中饥饿过夜，然后用不同浓度的抗微管剂处理6小时。然后向各个板中加入IL-1(20ng/ml)，将平板温育另外18小时。通过酸化异硫氰酸胍方法分离总RNA，并在变性凝胶上进行电泳。通过在1％变性凝胶中凝胶电泳来分析变性RNA样品(15μg)，转移到尼龙膜上并用³²P-标记的胶原酶cDNA探针杂交。将³²P-标记的磷酸甘油醛脱水酶(GAPDH)cDNA作为内标以确保大致相同的加样。将将曝光胶片扫描并用ImageQuant定量分析。

B.结果

1.基质金属蛋白酶家族的启动子

图11A表明除了明胶酶B之外，所有基质金属蛋白酶都含有转录元件AP-1和PEA-3。已经很好地确立基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质蛋白的表达取决于转录因子AP-1的激活。因此，AP-1的抑制剂可以抑制基质金属蛋白酶的表达。

2.紫杉醇对AP-1转录活性的影响

如图11B中图解的，IL-1刺激AP-1转录活性5倍。用紫杉醇对瞬时转染的软骨细胞的预处理减小了IL-1诱导的AP-1报道基因CAT活性。-从而，紫杉醇以依赖浓度的方式(10^-7到10^-5M)减小软骨细胞中IL-1诱导的AP-1活性。这些数据阐明紫杉醇是软骨细胞中AP-1活性的有效抑制剂。

3.紫杉醇对AP-1 DNA结合活性的影响

为了证明AP-1活性的紫杉醇抑制不是由于非特异影响，使用软骨细胞细胞核裂解物检查了紫杉醇对IL-1诱导的AP-1对寡核苷酸的结合的影响。如图11C中所示，从用浓度为10^-7到10^-5M紫杉醇预处理24小时的软骨细胞得到的裂解物中IL-1诱导的结合活性减小。AP-1转录活性的紫杉醇抑制与AP-1对DNA的结合的减少密切相关。

4.紫杉醇对胶原酶和溶基质蛋白酶表达的影响

因为紫杉醇是AP-1活性的强烈抑制剂，所以检查了紫杉醇对参与炎性疾病的两种重要的基质金属蛋白酶IL-1诱导的胶原酶和溶基质蛋白酶表达的影响。简言之，如图11D中所示，IL-1诱导增加软骨细胞中胶原酶和溶基质蛋白酶mRNA水平。用紫杉醇预处理软骨24小时显著降低了胶原酶和溶基质蛋白酶mRNA水平。在10^-5M紫杉醇时，具有完全抑制。结果表明紫杉醇在与抑制AP-1活性相似的浓度下完全抑制两种基质金属蛋白酶的表达。

5.其它抗微管剂对胶原酶表达的影响

图12A-H阐明抗微管剂抑制胶原酶表达。通过加入促炎细胞因子IL-1刺激胶原酶的表达。用多种抗微管剂，特别是LY290181(图12A)、己二醇(图12B)、氧化氘(图12C)、甘氨酸乙酯(图12D)、乙二醇双-(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(图12E)、杀结核菌素(图12F)、AIF₃(图12G)、和epithilone(图12H)预温育软骨细胞都在低至1×10^-7M的浓度下防止IL-1诱导的胶原酶表达。

C.讨论

紫杉醇在10^-6M的浓度下能够体外抑制胶原酶和溶基质蛋白酶表达。因为该抑制可以通过AP-1活性的抑制——除了明胶酶B之外所有基质金属蛋白酶的诱导所需的步骤——来解释，所以预计紫杉醇可以抑制依赖AP-1的其它基质金属蛋白酶。这些基质金属蛋白酶的水平在所有炎性疾病中升高并且在基质降解、细胞迁移和增殖以及血管生成中起重要作用。从而，基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质蛋白酶的表达的紫杉醇抑制可以对炎性疾病具有有益效果。

除了紫杉醇对胶原酶表达的抑制效果，LY290181、己二醇、氧化氘、甘氨酸乙酯、AIF₃、杀结核菌素、epithilone和乙二醇双-(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)都在低至1×10^-7M的浓度下防止IL-1诱导的胶原酶表达。从而，抗微管剂能够在多种浓度下抑制AP-1途径。

实施例26

紫杉醇对血管生成的抑制

A.鸡尿囊绒膜(“CAM”)测定

将受精的驯养鸡胚在去壳培养之前温育3天。在该过程中，通过去除位于空气隙周围的壳使得卵内容物倒空。然后分隔壳内膜并将壳的相反端穿孔使得卵的内容物轻轻从钝端滑出。将卵内容物倒空到圆底无菌玻璃碗中并用培养皿盖子覆盖。然后将这些放入90％相对湿度和3％CO₂的恒温箱中并温育3天。

将紫杉醇(Sigma，St.Louis，MI)在0.25，0.5，1，5，10，30μg/10μl等分试样的0.5％甲基纤维素水溶液的浓度混合。由于紫杉醇在水中是不溶性的，使用玻璃珠以产生微细颗粒。将10微升等分试样的该溶液在parafilm上干燥1小时，形成直径为2mm的盘。然后将干燥的含有紫杉醇的盘小心在温育的第6天放在每个CAM的生长边缘上。通过在相同时程内将不含紫杉醇的甲基纤维素盘放在CAM上获得对照。在2天暴露后(温育第8天)借助立体显微镜观察脉管系统。将Liposyn II，一种白色不透明溶液，注射到CAM中以增加脉管细节的可见性。使用Zeiss立体显微镜将未染色的活胚胎的脉管系统成像，所述Zeiss立体显微镜与摄影机(Dage-MTI Inc.，Michigan City，IN)连接。这些视频信号然后在160x放大率下展示并使用图像分析系统(Vidas，Kontron；Etching，德国)捕捉。然后在图解记录器(型号3000；Matrix Instruments，Orangeburg，NY)上制备图像底片。

用0.1M二甲胂酸钠缓冲液中的2％戊二醛浸没8天大的无壳胚胎的膜；在CAM下注射另外的固定剂。在原位10分钟后，取出CAM并放入新鲜固定剂中室温2小时。然后将组织在含有6％蔗糖的二甲胂酸盐缓冲液中洗涤过夜。将目标区域在1％四氧化锇中后4℃固定1.5小时。然后将组织在梯度系列的乙醇中脱水，与环氧丙烷进行溶剂交换，并在Spurr树脂中包埋。用金刚钻刀切割薄切片，放置在铜网上，染色，并在Joel 1200EX电子显微镜下观察。类似地，切割0.5mm切片并用甲苯蓝染色以用于光学显微镜检查。

在发育第11天，将鸡胚用于腐蚀铸造(casting)技术。使用30-号的皮下注射器针头将Mercox树脂(Ted Pella，Inc.，Redding，CA)注入CAM脉管系统。铸造材料由2.5g Mercox CL-2B聚合物和0.05g催化剂(55％过氧化苯甲酰)组成，具有5分钟聚合时间。在注射后，使得塑料室温原位搁置1小时，然后在65℃炉中过夜。然后将CAM放置在50％氢氧化钠水溶液中以消化所有有机组分。将塑料铸型在蒸馏水中广泛洗涤，风干，用金/钯涂布，并用Philips 501B扫描电子显微镜观察。

测定结果如下。在温育第6天，胚胎中央定位到血管辐射状扩展的网络中心；CAM发展到胚胎附近。这些生长的血管位于表面附近并且易于可见，使得该系统成为研究血管生成的理想模型。活的、未染色的CAM毛细血管网络可以使用立体显微镜非入侵地成像。

通过CAM的横切片显示由双细胞层组成的外部外胚层，较广的含有毛细血管的中胚层，外膜细胞和内部单一内胚层细胞层，所述毛细血管直接位于外胚层之下。在电子显微镜水平下，显示CAM毛细血管的典型结构细节。典型地，这些脉管的位置与外胚层的内细胞层紧密关联。

在暴露于浓度为0.25，0.5，1，5，10，或30μg的紫杉醇48小时后，在活体条件下用装配有视频/计算机界面的立体显微镜检查每个CAM，以便评估血管生成的影响。在160x的放大率下使用该成像装置，该放大率允许直接显示毛细血管内的血细胞；由此目标区域内的血流可以容易地评估和记录。对于该研究，将血管生成的抑制定义为缺少毛细血管网络和血管血流的CAM的面积(测量直径2-6mm)。通过这些实验，将无血管区域在4点无血管梯度上评估(表1)。该标度代表总抑制程度，最大抑制表示为无血管梯度标度上的3。取决于其浓度，在48小时内紫杉醇非常一致并且诱导最大的无血管区域(直径6mm或者无血管梯度范围上为3)。

              表1

          无血管梯度

0-正常血管分布1-缺少一些微脉管运动2*--小的无血管区域，直径约2mm3*--超过盘的无血管性(直径6mm)

^*-表示阳性抗血管生成反应

表2显示不同浓度的紫杉醇效果的剂量依赖型实验数据。

                        表2

药剂	递送载体	浓度	抑制/n
				紫杉醇	甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)	0.25μg0.5μg1μg5μg10μg30μg	2/116/116/1520/2716/2131/31

典型的紫杉醇处理的CAM也用透明甲基纤维素盘显示，所述甲基纤维素盘中央定位于直径测量为6mm的无血管区域中。在稍微较高的放大率下，这些无血管区域的外周清楚明显；周围功能性脉管经常远离紫杉醇来源重定向。在正常条件下从未观察到血流的这种角度重定向。紫杉醇作用的另一个特征是无血管区域内的血岛的形成，表示血细胞的聚集。

总之，该研究证明了在将紫杉醇施用于CAM后48小时，血管生成被抑制。血管抑制形成无血管区域，这通过紫杉醇作用的三个过渡阶段表示。无血管区域的最受影响的区域含有破裂的毛细血管，具有外渗的红细胞；这表示缺少内皮细胞之间的胞间连接。内胚层和外胚层的细胞保持它们的胞间连接，由此这些胚层保持完好；然而，它们稍微变厚。由于接近正常血管区域，血管保持它们的连接复合物并由此也保持完整。在紫杉醇处理区域周围，另外的血管生长被抑制，这通过典型的血管重新定向或“弯管”效应而是明显的。

实施例27

用于评估紫杉醇对平滑肌细胞迁移的影响的筛选测定

将原代人平滑肌细胞在测定之前在平滑肌细胞基本培养基中饥饿血清16小时，所述基本培养基中含有胰岛素和人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。对于迁移测定，将细胞胰蛋白酶化以从长颈瓶中取出细胞，用迁移培养基洗涤并在迁移培养基中稀释至2-2.5×10⁵细胞/mL的浓度。迁移培养基由不含酚红的、含有0.35％人血清白蛋白的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)组成。将100μL体积的平滑肌细胞(约20,000-25,000细胞)加入Boyden室组件(Chemicon QCMChemotaxis 96-孔迁移板)的顶部。向底部孔，加入趋化剂，重组人血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)，浓度为10ng/mL，总体积为150μL。用DMSO制备浓度为10^-2M的紫杉醇并连续稀释10倍得到一系列贮液浓度(10^-8M到10^-2M)。通过向顶部室中的细胞直接加入1/1000稀释的前面制备的紫杉醇DMSO贮液，将紫杉醇加入细胞。温育平板4小时允许细胞迁移。

在4小时期间结束时，丢弃顶部室中的细胞并将粘附到滤器下面的平滑肌细胞在细胞分离液(Chemicon)中37℃分离30分钟。将移动的细胞在含有结合DNA的CYQUANT GR染料的裂解缓冲液中裂解，并在室温温育15分钟。在荧光微型板读数器中在～480nm激发波长和～520nm发射最大值下读取荧光。在减去背景荧光(没有化学引诱物的对照室)后将来自一式三份孔的相对荧光单位取平均值，从平滑肌细胞的标准曲线获得迁移细胞的平均数目，所述平滑肌细胞从25,000细胞/孔连续稀释到98细胞/孔。通过将存在紫杉醇下的迁移细胞的平均数与阳性对照(响应于rhPDGF-BB的平滑肌细胞趋化性)比较，测定50％抑制浓度(IC₅₀)。参见图13(IC₅₀＝0.76nM)。参考文献：Biotechniques(2000)29：81；J.Immunol.Meth.(2001)254：85。

实施例28

用于评估多种化合物对巨噬细胞的IL-1β产生的影响的筛选测定

将人巨噬细胞系THP-1平板接种在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250xg沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备格尔德霉素，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)。

通过加入1mg/mL调理的酵母聚糖来刺激THP-1细胞以生产IL-1β。通过直接将在先以1/1000稀释制备的DMSO贮液加入各孔，将格尔德霉素加入THP-1细胞。每种药物浓度在一式三份的孔中检测。将平板在37℃温育24小时。

在24小时刺激后，收集上清液以将IL-1β生产定量。通过ELISA测定上清液中的IL-1β浓度，使用重组人IL-1β以获得标准曲线。将96孔MaxiSorb平板用100μL抗-人IL-1β捕获抗体(Capture Antibody)4℃包被过夜，所述抗-人IL-1β捕获抗体被稀释在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中。所用捕获抗体的稀释是批次特异性的并且通过经验测定。然后将捕获抗体抽吸，用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。用200μL/孔测定稀释剂(PBS，10％FCS pH7.0)在室温下封闭平板1小时。在封闭后，用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标样和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/4和1/8；(b)以1000pg/mL制备重组人IL-1β，并连续稀释，获得15.6pg/mL至1000pg/mL的标准曲线。样品上清液和标样以一式三份测定，并且在加入捕获抗体包被的平板后在室温下温育2小时。洗涤平板5次并与100μL工作检测剂(生物素化抗-人IL-1β检测抗体+亲和素-HRP)在室温温育1小时。在该温育后，洗涤平板7次并将100μL底物溶液(四甲基联苯胺，H₂O₂)加入平板并在室温温育30分钟。然后向孔加入终止溶液(2NH₂SO₄)，在450nm读取黄色反应，在570nmλ校正。从一式三份的数据读取测定平均吸光度，并且减去平均背景。从标准曲线获得获得IL-1β浓度值。通过将平均IL-1β浓度与阳性对照(用调理的酵母多糖刺激的THP-1细胞)比较来测定50％抑制浓度(IC₅₀)。使用n＝4重复实验的平均值来测定格尔德霉素的IC₅₀值(IC₅₀＝20nM)。见图14。使用该测定来确定下列另外的化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：麦考酚酸2888nM；茴香霉素，127；雷帕霉素，0.48；卤夫酮，919；IDN-6556，642；盐酸表柔比星，774；托泊替康，509；fascaplycin，425；柔红霉素，517；南蛇藤醇，23；奥沙利铂(oxalipatin)，107；色霉素A3，148。

参考文献：J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40。

实施例29

用于评估各种化合物对巨噬细胞的IL-8生产的影响的筛选测定

将人巨噬细胞系THP-1平板接种在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250xg沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备格尔德霉素，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)。

通过加入1mg/mL调理的酵母聚糖来刺激THP-1细胞以生产IL-8。通过直接将在先以1/1000稀释制备的DMSO贮液加入各孔，将格尔德霉素加入THP-1细胞。每种药物浓度在一式三份的孔中检测。将平板在37℃温育24小时。

在24小时刺激后，收集上清液以将IL-8生产定量。通过ELISA测定上清液中的IL-8浓度，使用重组人IL-8以获得标准曲线。将96孔MAXISORB平板用100μL抗-人IL-8捕获抗体(Capture Antibody)4℃包被过夜，所述抗-人IL-8捕获抗体被稀释在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中。所用捕获抗体的稀释是批次特异性的并且通过经验测定。然后将捕获抗体抽吸，用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。用200μL/孔测定稀释剂(PBS，10％FCS pH7.0)在室温下封闭平板1小时。在封闭后，用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标样和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/100和1/1000；(b)以200pg/mL制备重组人IL-8，并连续稀释，获得3.1pg/mL至200pg/mL的标准曲线。样品上清液和标样以一式三份测定，并且在加入捕获抗体包被的平板后在室温下温育2小时。洗涤平板5次并与100μL工作检测剂(生物素化抗-人IL-8检测抗体+亲和素-HRP)在室温温育1小时。在该温育后，洗涤平板7次并将100μL底物溶液(四甲基联苯胺，H₂O₂)加入平板并在室温温育30分钟。然后向孔加入终止溶液(2N H₂SO₄)，在450nm读取黄色反应，在570nmλ校正。从一式三份的数据读取测定平均吸光度，并且减去平均背景。从标准曲线获得获得IL-8浓度值。通过将平均IL-8浓度与阳性对照(用调理的酵母多糖刺激的THP-1细胞)比较来测定50％抑制浓度(IC₅₀)。使用n＝4重复实验的平均值来测定格尔德霉素的IC₅₀值(IC₅₀＝27nM)。见图15。使用该测定来确定下列另外的化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：17-AAG，56；麦考酚酸，549；白藜芦醇，507；雷帕霉素，4；41；SP600125，344；卤夫酮，641；D-甘露糖-6-磷酸，220；盐酸表柔比星，654；托泊替康，257；光神霉素，33；柔红霉素，421；南蛇藤醇，490；色霉素A3，36。

参考文献：J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40。

实施例30

用于评估各种化合物对巨噬细胞的MCP-1生产的影响的筛选测定

将人巨噬细胞系THP-1平板接种在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250xg沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备格尔德霉素，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)。

通过加入1mg/mL调理的酵母聚糖来刺激THP-1细胞以生产MCP-1。通过直接将在先以1/1000稀释制备的DMSO贮液加入各孔，将格尔德霉素加入THP-1细胞。每种药物浓度在一式三份的孔中检测。将平板在37℃温育24小时。

在24小时刺激后，收集上清液以将MCP-1生产定量。通过ELISA测定上清液中的MCP-1浓度，使用重组人MCP-1以获得标准曲线。将96孔MaxiSorb平板用100μL抗-人MCP-1捕获抗体(CaptureAntibody)4℃包被过夜，所述抗-人MCP-1捕获抗体被稀释在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中。所用捕获抗体的稀释是批次特异性的并且通过经验测定。然后将捕获抗体抽吸，用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。用200μL/孔测定稀释剂(PBS，10％FCSpH7.0)在室温下封闭平板1小时。在封闭后，用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标样和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/100和1/1000；(b)以500pg/mL制备重组人MCP-1，并连续稀释，获得7.8pg/mL至500pg/mL的标准曲线。样品上清液和标样以一式三份测定，并且在加入捕获抗体包被的平板后在室温下温育2小时。洗涤平板5次并与100μL工作检测剂(生物素化抗-人MCP-1检测抗体+亲和素-HRP)在室温温育1小时。在该温育后，洗涤平板7次并将100μL底物溶液(四甲基联苯胺，H₂O₂)加入平板并在室温温育30分钟。然后向孔加入终止溶液(2N H₂SO₄)，在450nm读取黄色反应，在570nmλ校正。从一式三份的数据读取测定平均吸光度，并且减去平均背景。从标准曲线获得获得MCP-1浓度值。通过将平均MCP-1浓度与阳性对照(用调理的酵母多糖刺激的THP-1细胞)比较来测定50％抑制浓度(IC₅₀)。使用n＝4重复实验的平均值来测定格尔德霉素的IC₅₀值(IC₅₀＝7nM)。见图16。使用该测定来确定下列另外的化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：17-AAG，135；茴香霉素，71；麦考酚酸，764；吗乙，217；米托蒽醌，62；氯丙嗪，0.011；1-α-25二羟基维生素D₃，1；Bay 58-2667，216；15-去氧前列腺素J2，724；雷帕霉素，0.05；CNI-1493，0.02；BXT-51072，683；卤夫酮，9；CYC 202，306；托泊替康，514；fascaplycin，215；鬼臼毒素，28；吉西他滨，50；嘌呤霉素，161；光神霉素，18；柔红霉素，570；南蛇藤醇，421；色霉素A3，37；长春瑞滨，69；杀结核菌素，56；长春碱，19；长春新碱，16。

参考文献：J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40。

实施例31

用于评估紫杉醇对于细胞增殖的影响的筛选测定

将70-90％汇合的平滑肌细胞用胰酶处理，以600个细胞/孔再次接种在96孔板的培养基中并允许过夜贴壁。用DMSO制备浓度为10^-2M的紫杉醇并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10^-8M到10^-2M)。将药物稀释液用培养基稀释1000倍并加到细胞得到总体积200μl/孔。以一式三份的孔测试每种药物浓度。在37℃温育含有细胞和紫杉醇的平板72小时。

为终止测定，通过温和抽吸除去培养基。向1×细胞裂解(Cell Lysis)缓冲液加入CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/400稀释液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室温避光温育平板3-5分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480nm激发波长和～520nm发射最大值读出荧光。通过取一式三份孔的平均值和比较平均相对荧光单位和DMSO对照确定50％抑制浓度(IC₅₀)。用n＝3一式两份实验的平均值确定IC₅₀值。见图17(IC₅₀＝7nm)用该测定法确定下面另外化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：麦考酚酸，579；吗乙，463；多柔比星，64；米托蒽醌，1；格尔德霉素，5；茴香霉素，276；17-AAG，47；阿糖胞苷，85；卤夫酮，81；丝裂霉素C，53；依托泊苷，320；克拉屈滨，137；洛伐他汀，978；盐酸表柔比星，19；托泊替康，51；fascaplysin，510；鬼臼毒素，21；细胞松弛素A，221；吉西他滨，9；嘌呤霉素，384；光神霉素，19；柔红霉素，50；南蛇藤醇，493；色霉素A3，12；长春瑞滨，15；伊达比星，38；诺拉霉素，49；伊曲康唑，795；17-DMAG，17；epithilone D，5；杀结核菌素，30；长春碱，3；长春新碱，9。

该测定可用于评估化合物对成纤维细胞和鼠巨噬细胞系RAW264.7的影响。在图18中显示了用于评估紫杉醇对鼠RAW 264.7巨噬细胞增殖的影响的结果(IC₅₀＝134nM)。

参考文献：In Vitro Toxicol.(1990)3：219；Biotech.Histochem.(1993)68：29；Anal.Biochem.(1993)213：426。

实施例32

紫杉醇的血管周围施用以评估纤维变性的抑制

通过肌内注射依诺伐(0.33ml/kg)将重250-300g的WISTAR大鼠麻醉。一旦镇静，将它们安置在氟烷麻醉下。一旦建立全身麻醉，将颈部区域的毛皮刮去，将皮肤夹紧并用聚维酮碘擦拭。在左颈动脉上制造一个纵向切口，暴露颈外动脉。将两个结扎带放置在颈外动脉周围并进行横向动脉切开术。然后将2#French Fogarty气囊导管引入颈动脉并通入左颈总动脉，用盐水将气囊膨胀。将导管上下通过颈动脉三次。然后取出导管，将绷带在左颈外动脉上打结。

然后将乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)中的紫杉醇(33％)以颈总动脉周围的圆周方式注射10只大鼠。将单独EVA注射另外10只大鼠的颈总动脉周围。(紫杉醇也可以被涂布到EVA膜上，所述膜然后以颈总动脉周围的圆周方式放置)在14天将每组5只大鼠处死，在28天将最后5只处死。观察大鼠体重减轻或其它全身疾病的征兆。在14或28天后将动物麻醉，将左颈动脉以最初实验的方式暴露。分离颈动脉，用10％缓冲的甲醛固定并进行组织学检查。

如通过标准形态测定分析所测量，内膜增生程度的统计学显著的减少显示纤维变性反应的药物诱导的减少。

实施例33

用于评估药剂诱导瘢痕形成能力的丝涂布的血管周围PU膜的体内评价

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将用丝线覆盖的聚氨酯膜或者对照未包被的PU膜包裹颈总动脉远端区段。缝合伤口并且动物康复。28天后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量血管周围肉芽组织的面积。肉芽组织的面积在丝涂布组中比在对照的未涂布组中显著更高。见图19。

实施例34

用不同丝缝合线材料涂布的血管周围PU膜的体内评价以评估瘢痕形成

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将用来自三种不同生产商的丝缝合线((3-0 Silk-Black Braided(Davis & Geck)，3-0SOFSILK(U.S.Surgical/Davis & Geck)，和3-0 Silk-Black Braided(LIGAPAK)(Ethicon，Inc.))覆盖的聚氨酯膜包裹颈总动脉远端区段。(聚氨酯膜还可以用其它药剂涂布以诱导纤维变性。)缝合伤口并且允许动物康复。

28天后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量血管周围肉芽组织的面积。肉芽组织的厚度与三组中相同，表明丝缝合线周围组织增殖独立于生成方法。见图20。

实施例35

用于评估药剂诱导瘢痕形成的能力的血管周围丝粉剂的体内评价

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将丝粉剂喷洒在暴露的动脉上然后用PU膜包覆该动脉。天然丝粉剂或者纯化的丝粉剂(没有污染性蛋白质)用于不同动物组中。仅用PU膜包覆的颈动脉用作对照组。缝合伤口并且允许动物康复。28天后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量内膜、中膜和血管周围肉芽组织的面积。

天然丝导致严重的细胞炎症，其主要由血纤蛋白网络中嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润组成，没有任何细胞外基质或血管。此外，所处理的动脉严重受损，具有细胞减少的中膜(media)、碎片化弹性层和厚的内膜增生。内膜增生含有许多炎性细胞并且在2/6例中是闭塞的。该严重的免疫反应可能由涂布该制剂中丝蛋白的抗原性蛋白质引起。在另一端，再生的丝粉末在所处理的动脉周围仅引起轻微的异物反应。该组织应答的特征是细胞外基质中的炎性细胞、巨细胞和血管。所处理的动脉是完整的。这些结果表明从天然丝除去涂布蛋白质可以防止免疫反应和促进良性组织生长。在一些组织切片中发现再生的丝粉末的降解，表明组织应答可能随时间成熟和愈合。见图21。

实施例36

用于评估药剂诱导瘢痕形成的能力的血管周围滑石粉的体内评价

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将滑石粉喷洒在暴露的动脉上然后用PU膜包覆该动脉。仅用PU膜包覆的颈动脉用作对照组。缝合伤口并且允许动物康复。1到3个月后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量内膜、中膜和血管周围肉芽组织的面积。组织病理学结果和形态测定分析表明在第1个月和第3个月对滑石粉的相同局部应答。在血管周围应用位点，大组织反应捕获该滑石粉。该组织的特征是在稠密的胞外基质内的大量巨噬细胞，几乎没有嗜中性粒细胞、淋巴细胞和血管。所处理的血管看起来完整并且未受处理的影响。总之，该结果表明滑石粉诱导温和的长期的纤维变性反应，其在本质上是亚临床的并且不伤害任何相邻组织。见图22。

实施例37

通过微量滴定肉汤稀释方法进行MIC测定

A.各种革兰氏阴性和阳性细菌的MIC测定

基本如Amsterdam，D.1996，“Susceptibility testing of antimicrobialsin liquid media”，p.52-111， in Loman，V.，ed.Antibiotics in laboratorymedicine，4th ed.Williams and Wilkins，Baltimore，MD中描述的进行MIC测定。简言之，用MIC测试多种化合物针对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、大肠杆菌(E.coli)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗细菌活性(最小抑制浓度测定，在厌氧条件下使用96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon 1177)，和Mueller Hinton培养液在37℃温育24小时。(MHB用于多数测试，只是C721(酿脓链球菌(S.pyogenes)使用Todd Hewitt培养液，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)使用嗜血杆菌测试培养基(HTM))。以一式三份进行测试。在下面的表1中提供结果。

                                        表1

                治疗剂针对各种革兰氏阴性和阳性细菌的最小抑制浓度

细菌菌株	铜绿假单胞菌	肺炎克雷伯氏菌	大肠杆菌	金黄色葡萄球菌	表皮葡萄球菌	酿脓链球菌
								PAE/K799	ATCC13883	UB1005	ATCC25923
	H187	C238	C498	C622	C621	C721
								Wt	wt	wt	wt	wt	wt
药物	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阳性	革兰氏阳性	革兰氏阳性
							多柔比星	10-5	10-6	10-4	10-5	10-6	10-7
米托蒽醌	10-5	10-6	10-5	10-5	10-5	10-6
							5-氟尿嘧啶	10-5	10-6	10-6	10-7	10-7	10-4
甲氨蝶呤	N	10-6	N	10-5	N	10-6

细菌菌株	铜绿假单胞菌	肺炎克雷伯氏菌	大肠杆菌	金黄色葡萄球菌	表皮葡萄球菌	酿脓链球菌
								PAE/K799	ATCC13883	UB1005	ATCC25923
	H187	C238	C498	C622	C621	C721
								Wt	wt	wt	wt	wt	wt
药物	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阳性	革兰氏阳性	革兰氏阳性
							依托泊苷	N	10-5	N	10-5	10-6	10-5
喜树碱	N	N	N	N	10-4	N
							羟基脲	10-4	N	N	N	N	10-4
顺铂	10-4	N	N	N	N	N
							杀结核菌素	N	N	N	N	N	N
2-巯基嘌呤	N	N	N	N	N	N
							6-巯基嘌呤	N	N	N	N	N	N
阿糖胞苷	N	N	N	N	N	N

活性以摩尔浓度表示

Wt＝野生型

N＝无活性

B.抗生素抗性细菌的MIC

在如上所述的MIC测定中，测试了多种浓度的下面的化合物：米托蒽醌、顺铂、杀结核菌素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、2-巯基嘌呤、多柔比星、6-巯基嘌呤、喜树碱、羟基脲和阿糖胞苷对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的临床分离株和万古霉素耐药片球菌临床分离株的抗细菌活性。显示出抑制生长(MIC值＜1.0×10^-3)的化合物包括：米托蒽醌(两种菌株)、甲氨蝶呤(万古霉素片球菌)、5-氟尿嘧啶(两种菌株)、依托泊苷(两种菌株)和2-巯基嘌呤(万古霉素片球菌)。

实施例38

释放缓冲液的制备

通过向烧杯中加入8.22g氯化钠、0.32g磷酸二氢钠(一水合物)和2.60g磷酸氢二钠(无水)制备释放缓冲液。加入1L HPLC级水并搅拌溶液直到所有盐溶解。如果需要，用0.1N NaOH或0.1N磷酸调节溶液的pH至pH7.4±0.2。

实施例39

用于测定治疗剂从涂布的装置的释放曲线的释放研究

将装载治疗剂的导管的样品置于15ml培养管中。向培养管加入15ml释放缓冲液(实施例38)。将管用TEFLON内衬的螺旋帽密封并置于37℃烘箱中旋转轮上。在多个时间点从培养管取缓冲液并用新鲜缓冲液代替。然后用HPLC对所取缓冲液分析该缓冲液中所含治疗剂的量。

根据前面的内容将理解，尽管为了举例说明在本文中描述了本发明的特定实施方案，但是可以作出多种修改而不背离本发明的实质和范围。因此，本发明仅受后附权利要求的限制。

Claims (42)

1.一种装置，其包含软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

2.一种装置，其包含乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

3.一种装置，其包含面部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

4.一种装置，其包含颏植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

5.一种装置，其包含下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

6.一种装置，其包含唇植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

7.一种装置，其包含鼻植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

8.一种装置，其包含颊植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

9.一种装置，其包含胸植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

10.一种装置，其包含臀部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

11.一种装置，其包含自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述自体组织和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。.

12.一种用于抑制软组织植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

13.一种用于抑制乳房植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

14.一种用于抑制面部植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含面部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

15.一种用于抑制颏植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含颏植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

16.一种用于抑制下颌骨植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

17.一种用于抑制唇植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含唇植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

18.一种用于抑制鼻植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含鼻植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

19.一种用于抑制颊植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含颊植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

20.一种用于抑制胸植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含胸植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

21.一种用于抑制臀部植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含臀部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

22.一种用于抑制自体组织植入物和宿主之间的瘢痕形成的方法，其包含将装置放置到宿主中，其中所述装置包含自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

23.一种生产装置的方法，其包含将软组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

24.一种生产装置的方法，其包含将乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

25.一种生产装置的方法，其包含将面部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

26.一种生产装置的方法，其包含将颏植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

27.一种生产装置的方法，其包含将下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

28.一种生产装置的方法，其包含将唇植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

29.一种生产装置的方法，其包含将鼻植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

30.一种生产装置的方法，其包含将颊植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

31.一种生产装置的方法，其包含将胸植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

32.一种生产装置的方法，其包含将臀部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

33.一种生产装置的方法，其包含将自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物结合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

34.一种用于重建乳房的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

35.一种用于增大乳房的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含乳房植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

36.一种用于增大颧骨或者下颧区的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含面部植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

37.一种用于重建颌的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含下颌骨植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

38.一种用于重建颏的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含颏植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

39.一种用于重建鼻的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含鼻植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

40.一种用于重建唇的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含唇植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

41.一种用于重建胸的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含胸植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

42.一种用于增大软组织的方法，其包含将一种装置放置于宿主内，所述的装置包含自体组织植入物和抗瘢痕形成剂或者含有抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和植入该装置的宿主之间的瘢痕形成。

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