CN1878594A

CN1878594A - 电装置和抗瘢痕形成剂

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Publication number: CN1878594A
Application number: CNA2004800333409A
Authority: CN
Inventors: W·L·亨特; D·M·格雷维特; P·M·托莱克斯; A·迈蒂
Original assignee: Angiotech International AG
Current assignee: Angiotech International AG
Priority date: 2003-11-20
Filing date: 2004-11-22
Publication date: 2006-12-13
Also published as: CN1878514A; CN101420991A; ZA200602379B; CN101420970A

Abstract

将与组织接触的电装置(例如，心脏节律管理和神经刺激装置)与抗瘢痕形成剂(例如，细胞周期抑制剂)组合使用以便抑制瘢痕形成，否则所述瘢痕形成在所述装置被植入动物中时可能发生。

Description

电装置和抗瘢痕形成剂

发明背景

发明领域

本发明一般地涉及药物组合物、方法和装置，并且更具体地涉及用于制备和使用医用植入物从而使它们抵抗炎性、纤维性和神经胶质性瘢痕组织生长过度的组合物和方法。

相关技术描述

可以将具有电子元件的医用装置，如电起搏或电刺激装置，植入体内以便向中枢和周围神经系统(包括自主神经系统)、心肌组织(包括心肌传导途径)、平滑肌组织和骨骼肌组织提供电传导。这些电脉冲通过阻断、掩蔽、刺激或替代体内的电信号而用于治疗许多身体机能障碍和病症。实例包括用来保持心脏正常节律性搏动的起搏器导联；用来在心脏停止搏动时“重新启动”心脏的除颤器导联；治疗慢性疼痛的周围神经刺激装置；治疗诸如震颤、帕金森病、运动障碍、癫痫症、抑郁症和精神错乱的病症的深部脑电刺激；和治疗癫痫症、抑郁症、焦虑症、肥胖症、偏头痛和阿尔茨海默氏病的迷走神经刺激。

电装置如心脏起搏器导联、神经刺激导联或其它电导联的临床功能依赖于能够有效保持与靶组织(一般为可电兴奋的细胞如肌肉或神经)的密切解剖学接触的装置，从而能够发生从所述装置到所述组织的电传导。不幸的是，在许多情况中，当这些装置植入身体中时，它们受到来自周围宿主组织的“异物”反应。身体识别所植入的装置为外来的，这引发炎症反应，接着用纤维性结缔组织(或神经胶质组织-称作“神经胶质增生”-当它发生在中枢神经系统中时)包覆该植入物。装置植入期间对解剖结构和植入物周围组织的创伤也可以导致瘢痕形成(即，纤维变性反应或神经胶质增生)。最后，如果装置受到患者的日常活动操作(有些患者不断“乱动”皮下植入物)或者刺激，即使在成功植入后也可以发生装置的纤维性包覆。当瘢痕形成发生在被植入的装置周围时，电极-组织界面的电学特性下降，并且所述装置可能不能正确发挥功能。例如，其可能需要来自导联的额外的电流来克服由介入瘢痕(或神经胶质)组织施加的额外的阻抗。这会缩短植入物的电池寿命(需要更加频繁的移出和再植入)，完全阻止电导(使植入物在临床上无效)和/或导致靶组织的损伤。另外，周围组织可能被炎性异物反应无意损伤，这会导致功能丧失或组织坏死。

发明概述

简而言之，本发明公开了药剂，其抑制过量纤维性(瘢痕)或神经胶质组织的生产的一个或多个方面。在一方面，本发明提供了组合物，所述组合物用于通过医用植入物或可植入的医用电装置来传递所选治疗剂，以及制造和使用这些植入物和装置的方法。描述的组合物和方法用于用药物传递组合物涂布医用电装置和植入物从而在一定时期内以治疗水平传递药剂，所述治疗水平足以防止装置电极被包覆在纤维性或神经胶质组织中，从而使正常的电传导发生。备选地，描述了含有纤维变性(或神经胶质增生)抑制剂的局部施用的组合物(例如，局部药剂、注射剂、液体、凝胶剂、喷雾剂、微球体、糊剂、糯米纸囊剂)，所述组合物可以应用于与医用电装置或植入物相邻的组织，从而使药剂在一定时期内以治疗水平传递从而足以防止装置电极被纤维性或神经胶质组织包覆。最后，描述了许多具体的心脏和神经植入物及装置，其由于用减少过量疤痕形成和纤维性(或神经胶质)组织积累的药剂涂布及其它的相关优势而产生优良的临床结果。

在本发明的一方面，提供了药物涂布或药物浸渍的植入物和医用装置，所述植入物和医用装置在电装置或植入物周围的组织中减少纤维变性或神经胶质增生，或者抑制该装置/植入物表面(尤其是电导联(lead))上瘢痕发展，从而增强该方法的功效。例如，这可能需要来自导联的额外电流从而克服由介入的瘢痕(或神经胶质)组织施加的额外的阻抗。这会缩短植入物的电池寿命(使得需要更加频繁的移出和再植入)，完全阻止电导(使植入物在临床上无效)和/或导致靶组织的损伤。在多种实施方案中，通过局限于相邻组织的具体药剂的局部或者全身释放来抑制纤维变性或神经胶质增生。

机械或者外科手术干预，诸如植入电装置后组织的修复包括两种不同的过程：(1)再生(损伤细胞由相同类型的细胞替代)和(2)纤维变性(损伤细胞由结缔组织替代)。纤维变性(或瘢痕形成)过程的四个一般组分包括：新血管的形成(血管发生)，结缔组织细胞(如成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖，胞外基质(ECM)的沉积，和重建(纤维组织的成熟和组织化)。本文所用的“抑制(减少)纤维变性”应该理解为指减少或者限制纤维组织形成(即，通过减少或抑制血管发生、结缔组织细胞迁移或增殖、ECM生产、和/或重建过程中的一种或多种)的药剂或组合物。此外，本发明中描述的许多治疗剂可以具有在适宜时还减少组织再生的附加益处。

应该注意的是在导致对中枢神经系统(CNS)损伤的植入方法中，纤维变性由被称为神经胶质增生(用神经胶质组织取代受伤或死亡的细胞)的过程取代。神经胶质细胞形成CNS的支持组织并由大胶质(星形胶质细胞，少突胶质细胞，室管膜细胞)和小胶质细胞组成。在这些细胞类型中，星形胶质细胞是负责在脑和脊髓中修复和形成瘢痕的主要细胞。神经胶质增生是CNS损伤的最重要的指示，并由响应于损伤或创伤，诸如由医用装置的植入导致的那些的星形胶质细胞肥大(大小的增加)和增生(作为细胞分裂的结果的细胞数量的增加)组成。星形胶质细胞负责吞噬死亡或受损的组织并用神经胶质组织修复损伤并因此，与在脑外侧的瘢痕形成中成纤维细胞所执行的作用具有相似的作用。在被植入CNS中的医用装置中，是星形胶质细胞的肥大和增殖(神经胶质增生)导致了在植入物周围的“瘢痕-样”囊的形成，其可以干扰从装置到神经元组织的电导。

在本发明的某些实施方案中，植入物或装置适于通过本文引用的一种或多种机制释放抑制纤维变性或神经胶质增生的药剂。在本发明的某些其它实施方案中，植入物或装置含有一种药剂，所述药剂在保持与该植入物或装置相关联的同时，通过所述药剂和所述植入物或装置周围的组织之间的直接接触来抑制该植入物或装置与放置了所述植入物或装置的组织之间的纤维变性。

在本发明的相关方面，提供了包含植入物或者装置的心脏和神经刺激装置，其中所述植入物或装置释放在体内抑制纤维变性(或神经胶质增生)的药剂。“药剂的释放”指该药剂或者其亚组分的任何统计学显著的存在，所述药剂或其亚组分已经从该装置/植入物解离和/或在该装置/植入物的表面(或内部)上保持活性。在本发明的另一方面，提供了生产医用装置或植入物的方法，所述方法包括涂布(例如，喷雾、浸入、包裹或者施用药物通过)医用装置或植入物的步骤。此外，该植入物或医用装置可以如此构造使得该装置本身由抑制植入物内或者周围的纤维变性的物质组成。取决于需要的治疗的位点和性质，在本发明的上下文中可以利用广泛多种的医用电装置和植入物。

在本发明的多种实施方案中，将植入物或装置用组合物或化合物进一步涂布，该组合物或化合物在植入后将纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的活性的开始延迟一段时间。此类药剂的代表性实例包括肝素，PLGA/MePEG，PLA和聚乙二醇。在其它实施方案中，纤维变性-抑制(或神经胶质-抑制)植入物或装置在部署(deployment)之前、之间或之后活化(例如，装置上非活性药剂首先被激活成减少或者抑制体内纤维变性或神经胶质增生(gliotic)反应的药剂)。

在本发明的多种实施方案中，植入物或装置周围的组织用含有纤维变性或神经胶质增生抑制剂的组合物或化合物进行处理。描述了含有纤维变性(或神经胶质增生)抑制剂的局部施用的组合物(例如，局部药剂、注射剂、液体、凝胶剂、喷雾剂、微球体、糊剂、糯米纸囊剂)或者化合物，所述组合物或化合物可以应用于医用电装置或植入物邻近组织的表面，或者渗透到医用电装置或植入物邻近的组织中，从而使药剂在一段时间内以足以防止装置电极被包覆在纤维性或神经胶质组织中的治疗水平进行传递。这可以代替用纤维变性/神经胶质增生抑制剂涂布该装置或植入物进行，或者除了用纤维变性/神经胶质增生抑制剂涂布该装置或植入物之外进行。纤维变性/神经胶质增生抑制剂的局部施用可以在电装置自身植入之前、期间或者之后发生。

在本发明的多种实施方案中，电装置或植入物在一个面、部分或者表面上用抑制纤维变性的组合物涂布，以及在该装置的另一个面、部分或者表面上用促进瘢痕形成的组合物或者化合物涂布(即，将装置体固定到特定解剖空间)。促进纤维变性和瘢痕形成的试剂的代表性实例包括丝、硅石、晶体硅酸盐、博来霉素、石英粉尘、新霉素、滑石、金属铍及其氧化物、视黄酸化合物、铜、瘦蛋白、生长因子、细胞外基质的组分；纤连蛋白、胶原、血纤蛋白，或者血纤蛋白原、聚赖氨酸、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、脱乙酰壳多糖、N-羧丁基脱乙酰壳多糖和RGD蛋白质；氯乙烯或者氯乙烯的聚合物；选自由氰基丙烯酸酯和交联聚(乙二醇)-甲基化胶原蛋白组成的组中的胶粘剂；炎性细胞因子(例如，TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1、IL-1-β、IL-8、IL-6，和生长激素)；结缔组织生长因子(CTGF)及其类似物和衍生物。

本发明还提供了治疗经历了外科手术、内窥镜检查或者微创疗法的患者的方法，其中电装置或植入物作为该方法的一部分放置。用于本文时，应该理解“抑制纤维变性或神经胶质增生”指装置中或者周围瘢痕组织的量的统计学上的显著减少或者在电装置或植入物和组织之间界面中的改善，这可能或可能不导致对任何并发症或者装置/植入物失效的永久抑制。

将药剂和组合物用于生产新的药物涂布的植入物和医用装置，其减小对植入的异物反应并限制装置表面上的或在围绕装置的组织周围的反应性组织的生长，从而增强性能。用经设计防止瘢痕组织过度生长或者改善电传导的选定药剂涂布的医用电装置和植入物可以提供超过未涂布装置的明显的临床优点。

例如，在一方面，本发明涉及电刺激装置，其包含医用植入物和(i)抗瘢痕形成剂和(ii)包含抗瘢痕形成剂的组合物中的至少一种。存在该药剂从而抑制瘢痕形成，否则当该植入物置于动物体内时可以发生瘢痕形成。在另一方面，本发明涉及方法，其中植入物和(i)抗瘢痕形成剂和(ii)包含抗瘢痕形成剂的组合物中的至少一种被置于动物中，并且所述药剂抑制瘢痕形成，否则将发生瘢痕形成。在下面概述本发明的这些及其它方面。

因此，在多种独立的方面，本发明提供了装置，其包含心脏或神经刺激植入物和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。本文更详细地描述这些及其它装置。

在上述装置的每一种中，在单独的方面，本发明提供了：药剂为细胞周期抑制剂；药剂为蒽环霉素；药剂为紫杉烷；药剂为鬼臼毒素；药剂为免疫调节剂；药剂为热休克蛋白90拮抗剂；药剂为HMGCoA还原酶抑制剂；药剂为肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；药剂为NFκB抑制剂；药剂为P38MAP激酶抑制剂。在本文更详细地描述这些及其它药剂。

在另外方面，对于与每一种上述药剂组合的每一种上述装置，对于每种组合，独立地公开所述药剂可以与聚合物存在于组合物中。在该方面的一个实施方案中，聚合物是生物可降解的。在该方面的另一实施方案中，聚合物是非生物可降解的。在本文更详细的给出聚合物的其它特点和特征，它们用于为装置和上述药剂的每种组合描述本发明。

除了装置，本发明还提供了方法。例如，在本发明的另外方面，对于每种上述装置，和对于装置与抗瘢痕形成剂(或抗-神经胶质增生)剂的上述组合的每一种，本发明提供了方法，其中将具体装置植入动物中，并且与该装置组合的具体药剂抑制否则可能发生的瘢痕形成(或神经胶质增生)。本文鉴定的每种装置可以是“具体装置”，本文鉴定的每种抗瘢痕形成剂可以是“抗瘢痕形成剂”，其中本发明在独立实施方案中提供装置和药剂的每种可能的组合。

可以在装置置于动物之前将药剂与装置结合。例如，药剂(或者包含该药剂的组合物)可以涂布在植入物上，然后将所得装置置于动物中。此外，或备选地，药剂可以独立地置于动物中靠近装置将、或者正在置于动物内的位置。例如，可以将药剂喷雾或者置于将接触医用装置或者可能经历瘢痕形成的组织上、与该组织相邻，和/或在该组织内。为此，本发明提供了将心脏或神经刺激植入物和抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂或者包含抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂的组合物植入动物宿主，其中所述药剂抑制瘢痕形成或神经胶质增生。

在每种前述方法中，在单独的方面，本发明提供了：药剂为细胞周期抑制剂；药剂为蒽环霉素；药剂为紫杉烷；药剂为鬼臼毒素；药剂为免疫调节剂；药剂为热休克蛋白90拮抗剂；药剂为HMGCoA还原酶抑制剂；药剂为肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；药剂为NFκB抑制剂；药剂为P38MAP激酶抑制剂。在本文更详细地描述可以抑制纤维变性和神经胶质增生的这些及其它药剂。

在另外方面，对于与每种前述药剂联合使用的每种前述方法，对于每种组合，独立地公开所述药剂可以与聚合物存在于组合物中。在该方面的一个实施方案中，聚合物是生物可降解的。在该方面的另一实施方案中，聚合物是非生物可降解的。在本文更详细的给出聚合物的其它特点和特征，它们可以用于为上述装置和药剂的每种组合描述本发明。

在参考下面的详细描述和附图后，本发明的这些及其它方面将变得显而易见。此外，在本文给出了多种参考文献，它们更详细地描述某些方法和/或组合物(例如，聚合物)，并且因此完整引入作为参考。

附图简述

图1是显示细胞周期抑制剂如何作用于生物学途径中的一个或多个步骤的图解。

图2是显示了用于评估米托蒽醌对THP-1巨噬细胞的一氧化氮生产的影响的筛选测定结果的图表。

图3是显示了用于评估Bay 11-7082对THP-1巨噬细胞的TNF-α生产的影响的筛选测定结果的图表。

图4是显示了用于评估雷帕霉素浓度对THP-1巨噬细胞的TNF-α生产的影响的筛选测定结果的图表。

图5是显示了用于评估米托蒽醌对人成纤维细胞增殖的影响的筛选测定结果的图表。

图6是显示了用于评估雷帕霉素对人成纤维细胞增殖的影响的筛选测定结果的图表。

图7是显示了用于评估紫杉醇对人成纤维细胞的增殖的影响的筛选测定结果的图表。

图8为显示来自大鼠气囊损伤模型的未受损的颈动脉的图片。

图9为显示来自大鼠气囊损伤模型的受损的颈动脉的图片。

图10为显示大鼠气囊损伤模型中紫杉醇/网眼处理的颈动脉的图片。

图11A概略地描绘了基质金属蛋白酶的转录调节。

图11B为印迹，其阐明IL-1刺激AP-1转录活性。

图11C是显示在来自用紫杉醇预处理的软骨细胞的裂解物中降低的IL-1诱导的结合活性的图表。

图11D为印迹，其表明IL-1诱导在RNA水平上增加软骨细胞中胶原酶和溶基质素，并且该诱导可以通过用紫杉醇预处理抑制。

图12A-H为印迹，其显示了多种抗微管剂在抑制胶原酶表达中的效果。

图13是显示用于评估紫杉醇对平滑肌细胞迁移的影响的筛选测定结果的图表。

图14是显示用于评估格尔德霉素对THP-1巨噬细胞的IL-1β生产的影响的筛选测定法的结果的图表。

图15是显示用于评估格尔德霉素对THP-1巨噬细胞的IL-8生产的影响的筛选测定法的结果的图表。

图16是显示用于评估格尔德霉素对THP-1巨噬细胞的MCP-1生产的影响的筛选测定法的结果的图表。

图17是显示用于评估紫杉醇对平滑肌细胞增殖影响的筛选测定法的结果的图表。

图18是显示用于评估紫杉醇对鼠RAW 264.7巨噬细胞细胞系增殖影响的筛选测定法的结果的图表。

图19为柱状图表，其显示了相对于暴露于未包被的PU薄膜，暴露于丝包被的血管周围聚氨酯(PU)薄膜的颈动脉中肉芽组织的面积。

图20为柱状图表，其显示了相对于暴露于未包被的PU薄膜，暴露于丝缝合线包被的血管周的PU薄膜的颈动脉中肉芽组织的面积。

图21为柱状图表，其显示了相对于其中仅用血管周围PU薄膜包裹动脉的对照组，暴露于天然和纯化的丝粉剂和用血管周围PU薄膜包裹的颈动脉中肉芽组织的面积。

图22为柱状图表，其显示了相对于其中仅用血管周围PU薄膜包裹动脉的对照组，用滑石粉喷洒并用血管周围PU薄膜包裹的颈动脉中肉芽组织的面积(在第1个月和第3个月)。

发明详述

定义

在阐述本发明之前，首先阐明以下所用的某些术语的定义可能对于理解本发明是有帮助的。

“医用装置”、“植入物”、“医用装置或植入物”、“植入物/装置”等等同义地用于指为了一种或多种治疗或预防目的设计用来部分或完全置于患者体内的任意物体，所述治疗或预防目的为诸如恢复生理功能，减轻与疾病相关的症状，传递治疗剂，和/或修复或代替或者增大等，受损伤或者患病的器官和组织。尽管医用装置通常由生物学相容的合成材料(例如，医用级不锈钢、钛及其它金属；外源聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、PLA、PLGA)组成，其它材料也可以用于构造医用装置或者植入物。尤其可以用于本发明实施的特定医用装置和植入物包括用于给中枢和周围神经系统(包括自主性系统)，心肌组织(包括心肌传导途径)，平滑肌组织和骨骼肌组织提供电刺激的装置和植入物。

“电装置”指具有电子元件的医用装置，所述装置可以被放置与动物宿主体内的组织接触并可以给神经或肌肉组织提供电兴奋。电装置可以产生电脉冲并可以通过阻断、掩蔽、或刺激体内的电信号用于治疗许多身体机能障碍和病症。具体用在本发明中的医用电装置包括，但不限于，用在治疗心脏节律异常，减轻疼痛，癫痫症，帕金森氏症，运动疾病，肥胖症，抑郁症，焦虑症和听力丧失中的装置。

“神经刺激器”或“神经刺激装置”指用于中枢，自主的，或周围神经系统的电兴奋的电装置。神经刺激器将电脉冲发送给器官或组织。神经刺激器可以包含作为电刺激系统的部分的电导联。可以将神经刺激用于阻断，掩蔽，或刺激体内的电信号从而治疗机能障碍，所述机能障碍包括，但不限于，疼痛、癫痫发作、焦虑障碍、抑郁症、溃疡、深静脉血栓形成、肌肉萎缩、肥胖症、关节强硬、肌肉痉挛、骨质疏松症、脊柱侧凸、脊椎盘变性、脊髓伤害、耳聋、排尿功能障碍和胃轻瘫。可以将神经刺激传递给神经系统的许多不同的部分，所述部分包括，脊髓，脑，迷走神经，骶骨神经，胃神经，听觉神经，以及器官，骨，肌肉和组织。因此，开发神经刺激器以符合不同的解剖构造和神经系统特征。

“心脏刺激装置”或“心脏节律管理装置”或“心脏起搏器”或“可植入的心脏除纤颤器(ICD)”都指用于心肌组织的电兴奋的电装置(包括组成心脏的传导途径的专门的心肌细胞)。心脏起搏器将电脉冲传递给肌肉(心肌)或心脏的传导组织。电脉冲可以包括作为电刺激系统的部分的电导联。可以将心脏起搏器用于在心脏中阻断，掩蔽，或刺激电信号从而治疗机能障碍，所述机能障碍包括，但不限于，房性节律异常，传导异常和室性节律异常。

“电导联”指一种电装置，所述电装置被用作将电信号从发生器传递给组织的连接器。典型地，电导联由连接器组件，引导体(即，导体)和电极组成。电导联可以是将电脉冲从发生器(例如，起搏器，除颤器，或其它神经刺激器)进行传递的金属线或其它物质。电导联可以是单极的，其中它们适应于仅用一个电极提供有效治疗。也可以提供多极导联，包括二极，三极和四级导联。

“纤维变性”或“瘢痕形成”指响应损伤或者医学干预形成纤维(瘢痕)组织(或在CNS的损伤情形中-由星形胶质细胞形成神经胶质组织，或“神经胶质增生”)。抑制纤维变性或者瘢痕形成的治疗剂可以通过一种或多种机制如此进行，所述机制包括：抑制血管发生，抑制结缔组织细胞(如成纤维细胞、平滑肌细胞和血管平滑肌细胞)的迁移或者增殖，减少ECM的产生和/或抑制组织重建。抑制神经胶质增生的治疗剂可以通过一种或多种机制如此进行，所述机制包括：抑制神经胶质细胞的迁移，抑制神经胶质细胞的肥大，和/或抑制神经胶质细胞的增殖。此外，本发明描述的多种治疗剂将在适宜时还具有减少组织再生(通过相同类型的细胞替代受损的细胞)的另外益处。

“抑制纤维变性”、“减少纤维变性”、“抑制神经胶质增生”，“减少神经胶质增生”等等同义地用于指药剂或组合物的作用，其导致预计不存在该药剂或组合物时纤维组织或神经胶质组织形成的统计学显著的减少。

“抑制剂”指防止生物学过程发生或者减慢生物学过程发生的速率或者程度的药剂。所述过程可以是通常的过程，如瘢痕形成或者指特定生物学作用诸如，例如导致细胞因子释放的分子过程。

“拮抗剂”指防止生物学过程发生或者减慢生物学过程发生的速率或者程度的药剂。尽管该过程可以为一般的过程，但是通常这指药物机理，其中药物与分子竞争活性分子位点或者防止分子与该分子位点相互作用。在这些情况中，效果为该分子过程受到抑制。

“激动剂”指刺激生物学过程或者生物学过程发生的速率或程度的药剂。所述过程可以是一般的过程，如瘢痕形成或者指特定生物学作用诸如，例如导致细胞因子释放的分子过程。

“抗微管剂”可以理解为包括例如，通过防止或者稳定聚合损害微管功能的任意蛋白质、肽、化学品或者其它分子。稳定微管的聚合作用的化合物在本文称作“微管稳定剂”。可以用多种方法测定特定化合物的抗-微管活性，包括例如，Smith等(Cancer Lett 79(2)：213-219，1994)和Mooberry等，(Cancer Lett.96(2)：261-266，1995)描述的测定法。

“宿主”、“人”、“受试者”、“患者”等同义地用于指生物(人或者动物)，本发明的装置被植入该生物中。

“植入的”指已经将装置完全或部分置于宿主体内。当装置的某部分达到或者延伸到宿主外面时，装置是部分植入的。

“药剂的释放”指药剂或者其亚组分的统计学上的显著存在，所述药剂或者其亚组分已经从植入物/装置解离和/或在装置/植入物的表面上(或者里面)保持活性。

“生物可降解的”是指降解过程至少部分由生物系统介导和/或在其中进行的材料。“降解”指链分裂过程，通过该过程将聚合物链被裂解成寡聚体和单体。链分裂可以通过多种机制发生，所述机制包括例如，通过化学反应(例如，水解)或者通过热或者光解过程。例如，使用凝胶渗透层析(GPC)可以表征聚合物降解，所述凝胶渗透层析在侵蚀和药物释放期间监控聚合物分子量改变。生物可降解的还指可以通过生物系统介导的和/或生物系统中进行的侵蚀过程降解。“侵蚀”是指其中物质从本体脱落的过程。在聚合物系统的情形中，物质可以是单体，寡聚体，聚合物主链的一部分，或聚合物本体的一部分。侵蚀包括(i)表面侵蚀，其中侵蚀仅作用于基质表面而非内部；和(ii)本体侵蚀，其中整个系统被快速水合并且聚合物链在整个基质中裂解。取决于聚合物的类型，侵蚀通常通过三种基本机制之一发生(参见例如，Heller，J.，CRC Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems(1984)，1(1)，39-90)；Siepmann，J.等，Adv.Drug Del.Rev.(2001)，48，229-247)：(1)已经通过共价交联不溶解化和作为交联或主链增溶的水溶性聚合物经历水解裂解；(2)通过侧基的水解，离子化或质子化使得最初水不溶性的聚合物增溶；和(3)通过主链裂解将疏水性聚合物转化为水溶性小分子。表征侵蚀的技术包括热分析(例如DSC)，X-射线衍射，扫描电子显微镜(SEM)，电子顺磁共振光谱学(EPR)，NMR成像，和在侵蚀实验过程中记录质量损失。对于微球体，可以应用质子关联光谱学(PCS)及其它粒径测量技术来监控可侵蚀的装置随时间的大小演变。

用于本文时，“类似物”是指在结构上类似于母体化合物、但是在组成上稍微不同(例如一个原子或官能团是不同的，被增加或去除)的化学化合物。类似物可以具有或可以不具有与原有化合物不同的化学或物理性质，并且可以或可以不具有改善的生物学和/或化学活性。例如，与母体化合物相比，类似物可以更亲水或者它可以具有改变的反应性。类似物可以模拟母体化合物的化学和/或生物学活性(即，它可以具有类似或相同的活性)，或者在一些情形中，可以具有增加的或降低的活性。类似物可以是原有化合物的天然或非天然存在的(例如重组的)变体。类似物的一个实例是突变蛋白质(即其中至少一个氨基酸被缺失、增加或被另一氨基酸替换的蛋白质类似物)。其它类型的类似物包括异构体(对映异构体，非对映异构体等)和化合物的其它类型的手性变体，以及结构异构体。类似物可以是直链化合物的支链或环状变体。例如，直链化合物可以具有支链的或者被取代而赋予某些理想性能的(例如改善的亲水性或生物利用度)类似物。

用于本文时，“衍生物”是指化合物的化学或生物学改性的形式，其结构类似于母体化合物并且(实际上或理论上)衍生于该母体化合物。“衍生物”与“类似物”的区别在于母体化合物可以是产生“衍生物”的原材料，而母体化合物不一定用作原材料来产生“类似物”。衍生物可以或可以不具有与母体化合物不同的化学或物理性能。例如，与母体化合物相比，衍生物可以更亲水或者它可以具有改变的反应性。衍生作用(即改性)可以包括置换分子内的一个或多个部分(例如官能团变化)。例如，氢原子可以被卤素如氟或氯所取代，或者羟基(-OH)可以被羧酸部分(-COOH)置换。术语“衍生物”还包括母体化合物的缀合物和前药(即在生理条件下可以转化为原化合物的化学改性的衍生物)。例如，前药可以是活性剂的非活性形式。在生理条件下，前药可以转化为化合物的活性形式。例如通过用酰基(酰基前药)或氨基甲酸酯基团(氨基甲酸酯前药)替代氮原子上的一个或两个氢原子，可以形成前药。更具体的与前药有关的信息例如见Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。术语“衍生物”还用于描述母体化合物的所有溶剂合物，例如水合物或加合物(例如与醇的加合物)，活性代谢物和盐。可以制备的盐的类型取决于化合物内部部分的性质。例如，酸性基团，例如羧酸基团可以形成例如碱金属盐或碱土金属盐(例如钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，还有具有生理可耐受的季铵离子的盐，和具有氨及生理可耐受的有机胺的酸加成盐，所述生理可耐受的有机胺如例如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺)。碱性基团可以例如与无机酸或有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，所述无机酸如盐酸，硫酸或磷酸，所述有机羧酸和磺酸如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。同时含有碱性基团和酸性基团的化合物，例如除了碱性的氮原子以外还含有羧基，可以作为两性离子存在。通过本领域技术人员已知的常规方法可以获得盐，例如通过将化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中合并，或者通过阳离子交换或阴离子交换来自其它盐。

除非另外指出，本文所述的任何浓度范围、百分比范围、或比率范围应当理解为包括在该范围内任何整数及其分数的浓度、百分比或比率，如整数的十分之一和百分之一。此外，除非另外指出，本文所述的涉及任何物理特征如聚合物单元、大小或厚度的任何数字范围应当理解为包括在所述范围内的任何整数。应当理解术语如以上和本文其它地方使用的“一种(a)”“一种(an)”是指“一种或多种”列举的组分。例如，“一种(a)”聚合物是指一种聚合物或包含两种或多种聚合物的混合物。如本文所用，术语“大约”是指±15％。

如上面讨论的，本发明提供了涉及医用装置和植入物的组合物、方法和装置，其极大地增加了它们抑制在所述装置或植入物表面上、或周围反应性瘢痕(神经胶质)组织的形成的能力。下面详细描述的是构造医用装置或植入物的方法、用于产生抑制纤维变性的医用装置或植入物的组合物和方法，和应用此类医用装置和植入物的方法。

A.医用电装置和包含纤维变性反应抑制剂的植入物的临床应用

可以将具有电子元件的医用装置，如电起搏或电刺激装置，植入体内以便向中枢和周围神经系统(包括自主神经系统)、心肌组织(包括心肌传导途径)、平滑肌组织和骨骼肌组织提供电传导。这些电脉冲通过阻断、掩蔽、刺激或置换体内的电信号用于治疗许多身体机能障碍和病症。实例包括用来保持心脏正常节律性搏动的起搏器导联；用来在心脏停止搏动时“重新启动”心脏的除颤器导联；治疗慢性疼痛的周围神经刺激装置；治疗诸如震颤、帕金森病、运动障碍、癫痫症、抑郁症和精神错乱的病症的深部脑电刺激；和治疗癫痫症、抑郁症、焦虑症、肥胖症、偏头痛和阿尔茨海默氏病的迷走神经刺激。

电装置如心脏起搏器导联、神经刺激导联或其它电导联的临床功能依赖于能够有效保持与靶组织(一般为可电兴奋的细胞如肌肉或神经)的密切解剖学接触的装置，从而能够发生从所述装置到所述组织的电传导。不幸的是，在许多情况中，当这些装置植入身体中时，它们受到来自宿主组织周围的“异物”反应。身体识别所植入的装置为异物，这引发炎症反应，接着用纤维结缔组织(或神经胶质组织-称作“神经胶质增生”-当它发生在中枢神经系统中时)包覆该植入物。装置植入期间对解剖结构和植入物周围组织的创伤也可以导致瘢痕形成(即，纤维变性或神经胶质增生)。最后，如果装置受到患者的日常活动操作(有些患者不断“乱动”皮下植入物)或者刺激，即使在成功植入后也可以发生装置的纤维性包覆。当瘢痕形成发生在被植入的装置周围时，电极-组织界面的电学性质下降，并且所述装置可能不能正确发挥功能。例如，其可能需要来自导联的额外的电流来克服由介入瘢痕(或神经胶质)组织施加的额外阻抗。这会缩短植入物的电池寿命(必需更加频繁的移出和再植入)，完全阻断电传导(使植入物在临床上无效)和/或导致靶组织的损伤。另外，周围组织可能被炎性异物反应无意损伤，这会导致功能丧失或组织坏死。

本发明致力于这些问题。下面描述示范性的电装置。

1)神经刺激装置

在一方面，所述电装置可以是电刺激装置，其中脉冲发生器将电脉冲传递到到神经组织(例如，CNS，周围神经，自主神经)以便调节其活性。有许多神经刺激装置，其中纤维变性反应的发生可以不利地影响所述装置的功能或植入或使用所述装置的生物学问题。典型地，电导联的纤维性包覆(或纤维性组织在电导联和靶神经组织之间的生长)减缓，损害，或中断从装置到组织的脉冲的电传递。这能够导致装置不够理想地发挥功能或完全不发挥功能，或者能够导致电池寿命的过多消耗，因为需要增加的能量以克服介入瘢痕(或神经胶质)组织施加的阻抗。

将神经刺激装置用作慢性神经变性疾病的备选或附加疗法，所述疾病典型地用药物疗法、侵入性疗法或行为/生活方式的改变来进行治疗。可以使用神经刺激来阻断、掩蔽、刺激体内的电信号来治疗机能障碍，所述机能障碍包括，而不限于，疼痛、癫痫发作、焦虑症、抑郁症、溃疡、深静脉血栓形成、肌肉萎缩、肥胖症、关节强硬、肌肉痉挛、骨质疏松症、脊柱侧凸、脊椎盘变性、脊髓损伤、耳聋、排尿功能障碍和胃轻瘫。可以将神经刺激传递到神经系统的许多部分，包括，脊髓、脑、迷走神经、骶神经、胃神经、听觉神经，以及器官、骨、肌肉和组织。为此，发展了神经刺激器以符合不同的解剖学结构和神经系统特性。代表性的神经学和神经外科植入物和装置的实例包括，例如，提供疼痛减轻的神经刺激器装置，进行持续蛛网膜下灌输的装置，可植入的电极，刺激电极，可植入的脉冲发生器，电导联，刺激导管导联，神经刺激系统，电刺激器，耳蜗植入物，听觉刺激器和微型刺激器，所述植入物和装置可以涂布以、或者否则构建为包含和/或释放本文提供的治疗剂。

基于它们的动力来源还可以将神经刺激装置进行分类，其包括：电池动力的，射频(RF)动力的，或两种类型的组合。对于电池动力神经刺激器，使用植入的不可再充电的电池供电。将电池和导联全都进行外科手术植入，因而所述神经刺激装置是完全内在的。患者通过外部磁体控制完全植入的神经刺激器装置。植入物的寿命通常受电池寿命持续时间所限，根据用法和动力需求从两年到四年。对于射频(RF)动力神经刺激装置，射频从外部佩带的来源传递到被植入的被动接收器。由于动力源可以轻易再充电或替换，射频系统使得更大的动力成为可能，因而可以在这些系统中使用多条导联。具体的实例包括内部具有电池电源以便在八小时的时间上提供电力的神经刺激器，其中电力可以通过外部射频偶联装置进行补充(见例如美国专利号5,807,397)，或通过外部发送器利用数据信号进行控制并且由射频提供动力的微型刺激器(见例如美国专利号6,061,596)。

可商购的神经刺激产品的实例包括射频动力神经刺激器，其由Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)制造的3272MATTRIX接收器，3210MATTRIX发送器和3487A PISCES-QUAD四极导联组成。Medtronic还出售一种电池动力ITREL 3神经刺激器和SYNERGY神经刺激器，用于排尿控制的骶神经刺激的INTERSIM Therapy，以及导联如3998SPECIFY导联和3587A RESUME II导联。

神经刺激装置的另一个实例是胃起搏器，其中沿着胃肠道放置多个电极以传递定相的电刺激以起搏物质穿过胃肠道的蠕动运动。见，例如，美国专利号5,690,691。胃刺激装置的一个代表性实例是来自Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)的ENTERRA Gastric Electrical Stimulation(GES)。

神经刺激装置，特别是导联，必须以非常精确的方式进行放置以确保将刺激传递到神经系统中的正确解剖学位置上。在手术后全部或部分的神经刺激装置能够移动，或者能够在植入物周围发生过多的瘢痕(或神经胶质)组织生长，这可以导致这些装置性能的减弱(如前所述)。可以使用释放治疗剂的神经刺激器装置来提高植入物的效力和/或活性的持续时间(特别是对于完全植入的，电池动力装置)，所述治疗剂在电极-组织界面上减少瘢痕形成(或神经胶质增生)。因此，本发明提供用抗瘢痕形成剂或包括抗瘢痕形成(抗神经胶质增生)剂的组合物涂布的神经刺激器导联。

为了更加清楚，将更加详细地描述几种具体的神经刺激装置和治疗，包括：

a)用于慢性疼痛治疗的神经刺激

在所有医学中，慢性疼痛是最重要的临床问题之一。例如，据估计在美国超过5百万人由背疼致残。慢性背疼的经济代价是巨大的，导致每年超过100百万个损失的工作日，估计代价为500-1000亿美元。据报道大约40,000,000美国人被复发性头痛所折磨并且这种病的医疗花费超过40亿美元一年。在美国另外8百万人报告他们经历慢性颈部或面部疼痛并且花费估计20亿美元一年进行治疗。认为治疗肿瘤患者的疼痛的费用达到120亿美元。慢性疼痛使比癌症或心脏疾病患者更多的人丧失能力并且美国公众为此的花费超过癌症和心脏疾病的总和。除了引起身体后果之外，慢性疼痛令人付出许多其它的代价，包括失业、婚姻不和、抑郁和处方药成瘾。因此，不言而喻，减少与持续疼痛相关的发病率和花费对于保健系统而言是一个重大挑战。

由损伤，疾病，脊柱侧凸，脊柱盘变性，脊髓损伤，恶性肿瘤，蛛网膜炎，慢性疾病，疼痛综合征(例如，背部手术失败综合征，复杂性区域疼痛综合征)和其它导致的顽固性严重疼痛是令人衰弱和常见的医学问题。在许多患者中，止痛剂，特别是类麻醉品药物的持续使用，由于耐受性、有效性丧失和上瘾的可能而不是可行的解决方案。在解决该问题的努力中，已经开发了神经刺激装置来治疗严重顽固性疼痛，所述顽固性疼痛对于其它传统治疗形式诸如药物治疗，侵入性治疗(外科手术)，或行为/生活方式改变具有抵抗性。

一般地，神经刺激通过将低电压的电刺激传递到脊髓或特定周围神经从而阻断疼痛感觉而起作用。疼痛的闸门控制理论(Ronald Melzack和Patrick Wall)假设在脊髓的背角中存在“闸门”，所述闸门控制疼痛信号从外周受体向脑的流动。推测身体可以通过激活在背角区域中的其它(非痛性)纤维来抑制疼痛信号(“关闭闸门”)。将神经刺激装置植入脊髓的硬膜外空间以刺激背角中的非有害神经纤维并掩蔽疼痛的感觉。结果患者典型地感觉发麻(已知为感觉异常)而不是疼痛。关于神经刺激，大多数患者将报告改善的疼痛减轻(50％减轻)，增加的活性水平和麻醉品使用的减少。

疼痛处理神经刺激系统由产生电刺激的电源，将电刺激传递到脊髓或靶周围神经的导联(典型地1或2)，和将电源与导联连接在一起的电连接器组成。神经刺激系统可以是电池动力的，射频(RF)动力的，或两种类型的组合。一般地，存在两种类型的神经刺激装置：以外科手术植入的并且完全内在化的(即，电池和导联被植入)那些，和具有内在(导联和射频接收器)和外在(电源和天线)组分的那些。对于内在的，电池动力神经刺激器，植入的不可再充电的电池和导联全都进行外科手术植入。患者通过使用外部磁体控制完全植入的神经刺激器装置并且所述植入物具有2-4年的寿命。对于射频(RF)动力神经刺激装置，射频从外部佩带的来源传递到被植入的被动接收器。射频系统使得更大动力源成为可能，因而可以使用多条导联。

存在许多在处理疼痛控制，姿势定位和其它疾病中可以用于脊髓刺激的神经刺激装置。具体的神经刺激装置的实例包括由检测脊柱的位置的传感器和自动发射一系列脉冲的刺激器组成的那些，所述脉冲当背部成仰卧位置时减小振幅。见，例如美国专利号5,031,618和5,342,409。所述神经刺激器可以由电极和控制线圈组成，所述控制线圈产生脉冲和基于对应于身体活动的间隔的休眠期和治疗疼痛的恢复期。见，例如美国专利号5,354,320。可以被植入与脊髓轴平行的硬膜外空间的神经刺激器可以将数据传递到接受器，这产生可通过偶联的多个电极传递的脊髓刺激脉冲。见，例如专利号6,609,031。神经刺激器可以是具有套和至少三个电极的刺激导管导联，它将刺激提供给神经组织。见，例如美国专利号6,510,347。神经刺激器可以是具有稳定导联的旋转区域的自动定心的硬膜外脊髓导联，当被注射以硬化剂时，所述导联膨胀。见，例如美国专利号6,308,103。用于诱导脊髓中的电活动的其它神经刺激器描述在，例如美国专利号6,546,293；6,236,892；4,044,774和3,724,467中。

用于处理慢性疼痛的可商购神经刺激装置包括来自Medtronic，Inc的SYNERGY，INTREL，X-TREL和MATTRIX神经刺激系统。该系统中的经皮导联可以是四极(4电极)的，诸如PISCES-QUAD，PISCES-QUAD PLUS和PISCES-QUAD Compact，或八极的(8电极)诸如OCTAD导联。外科手术导联本身是四极的，诸如SPECIFY导联，RESUME II导联，RESUMETL导联和ON-POINT PNS导联，从而产生多种刺激组合和广泛的感觉异常。这些神经刺激系统和相关的导联可参见于，例如美国专利号6,671,544；6,654,642；6,360,750；6,353,762；6,058,331；5,342,409；5,031,618和4,044,774中。神经刺激导联诸如可从治疗剂的释放中获益的那些能够在电极-组织界面减少瘢痕形成从而增加脉冲传递的效率并增加导联在临床上发挥功能的延续时间。在一方面，所述装置包括脊髓刺激装置和/或导联，所述导联被涂布以抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂或包含抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂的组合物。作为这个的备选，或除了这个之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗入所述导联将被植入的硬膜外空间中。如上所述的可以有效用于本发明实施的其它可商购系统包含可再充电的PRECISION Spinal Cord Stimulation System(Advanced Bionics Corporation，Sylmar，CA；它是Boston Scientific Company)，其可以驱动多达16个电极(见，例如美国专利号6,735,474；6,735,475；6,659,968；6,622,048；6,516,227和6,052,624)。来自Advanced Neuromodulation Systems，Inc.的GENESIS XP Spinal Cord Stimulator(Plano，TX；见，例如，美国专利号6,748,276；6,609,031和5,938,690)以及可获自Cyberonics，Inc的VagusNerve Stimulation(VNS)Therapy System(Houston，TX；见，例如美国专利号6,721,603和5,330,515)也可以通过将抗纤维变性(抗神经胶质增生)剂如本发明所述进行施用而获益。

不管具体的设计特点如何，对于有效减轻疼痛的神经刺激而言，导联必须被精确定位于在被电刺激的脊髓部分或靶周围神经邻近的位置。神经刺激器会在外科手术后移动或过度的组织生长或细胞外基质沉积可以发生在神经刺激器周围，这些可导致这些装置的减少。可以将释放治疗剂的神经刺激装置用于增加这些装置在临床上发挥功能的延续时间，所述治疗剂减少在电极-组织界面的瘢痕形成。在一方面，所述装置包括神经刺激器装置和/或导联，所述导联被涂布以抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂或包含抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂的组合物。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成(抗神经胶质增生)剂的组合物可以渗透到疼痛处理神经刺激装置的被植入部分(特别是导联)周围的组织中。

b)治疗帕金森病的神经刺激

被植入脑中的神经刺激装置用于控制与帕金森病或特发性震颤相关的症状。典型地，存在双室刺激器装置(与心脏起搏器相似)，其将两侧刺激传递给控制运动功能的脑部分。电刺激用于减轻由于帕金森病本身造成的肌肉症状(震颤，僵化，运动过慢，运动不能)或由于用于治疗疾病的药物的副作用造成的症状(运动障碍)。将两个刺激电极植入脑中(通常双侧地在底丘脑核或苍白球内部)从而治疗左旋多巴反应性帕金森病并将一个刺激电极植入(在丘脑的腹中间核中)从而治疗震颤。由功能性立体定位神经外科医师使用立体定位井架和MRI或CT引导将电极植入脑中。电极通过伸出部(其在头皮和颈的皮肤下延伸)连接于被植入锁骨附近的皮肤下的神经刺激(脉冲产生)装置。接着，神经科专门医师通过使用非侵入性控制装置调整刺激参数来优化症状控制，所述控制装置通过遥测术来与神经刺激器联系。患者也能使用磁体来打开和关闭系统并使用控制器装置来控制装置的设定(在神经科专门医师设定的限制内)。还对这种深部脑刺激的形式进行研究以治疗疼痛，癫痫，精神病(强迫症)和张力障碍。

已经描述了一些装置用于这些应用，所述装置包括，例如，具有柔性、非传导的覆盖物质的神经刺激器和可植入的电极，所述装置用于组织监控和脑皮层组织以及其它组织的刺激。见，例如美国专利号6,024,702。神经刺激器(脉冲产生器)可以是颅骨内植入的电控制模块和多个电极，其以限定的频率用电信号刺激脑组织。见，例如美国专利号6,591,138。神经刺激器可以是由至少两个适应于头盖骨的电极和适应于被植入头皮下从而传递输出电信号的控制模块以及另外的提供双向通讯的外部设备组成的系统。见，例如美国专利号6,016,449。神经刺激器可以是可植入的组件，所述组件由传感器和两个电极组成，其用于改变脑中的电活动。见，例如美国专利号6,466,822。

用于治疗帕金森病和特发性震颤的商购装置的实例包括来自Medtronic，Inc.的ACTIVA System(见，例如，美国专利号，6,671,544和6,654,642)。该系统由连接于伸出部(绝缘的金属线)的KINETRA DualChamber神经刺激器，SOLETRA神经刺激器或INTREL神经刺激器组成，所述伸出部被进一步连接于DBS导联。DBS导联由用聚氨酯捆在一起的四条细的绝缘线圈状金属线组成。四条金属线的每条的末端是1.5mm长的电极。尽管DBS导联的全部或部分可以适合于用纤维变性/神经胶质增生抑制组合物进行涂布，优选的实施方案包括将治疗剂从四个电极的表面进行传递。作为这个的备选，或除此之外，包含抗神经胶质增生剂的组合物可以渗透到围绕导联的脑组织中。

c)治疗癫痫的迷走神经刺激

神经刺激装置还用于在控制抗药性癫痫中的迷走神经刺激(即，尽管用抗癫痫药物进行适当医学处理仍不受控制的癫痫)。约有30％的癫痫患者尽管在用药物疗法控制疾病方面进行了多种尝试仍然患有癫痫发作或不能耐受他们的药物的副作用。估计在美国约有2.5百万的患者遭受对治疗具有抗性的癫痫折磨并可从迷走神经刺激疗法中获益。因此，对于许多因为疾病遭受自尊减弱、不良的学术成就和受到限制的生活方式的患者，不充分的癫痫控制仍旧是重大医学问题。

迷走神经(也称为第10脑神经)主要包含传入感觉纤维，所述传入感觉纤维从颈、胸和腹部传递信息到脑干的孤束核并到脑和脊髓的多个去甲肾上腺素能和含血清素的神经调节系统上。已经显示迷走神经刺激(VNS)诱导进行性EEG变化，改变双侧大脑血液流动，并改变到丘脑的血液流动。尽管尚不了解癫痫发作的精确机制，已经在临床上证明了VNS在癫痫发作后终止癫痫，减少癫痫发作的严重性和频率，当被预防性使用时随时间流逝预防癫痫，改善生活质量并减少抗癫痫药物的剂量、数量和副作用(导致改善的警觉，情绪，记忆力)。

在VNS中，将双极性电导联以外科手术植入从而使其从脉冲发生器传递电刺激到颈中的左迷走神经。脉冲发生器是被植入的、锂碳一氟化物电池动力装置，所述装置将刺激的精确模式传递给迷走神经。可以由神经科专门医师对脉冲发生器进行编程(使用编程棒(programming wand))从而使其适合于个体患者的症状，而患者可以通过使用外部磁体来开和关所述装置。将可用于直接治疗癫痫的慢性电刺激描述在，例如美国专利号6,016,449中，其中使可植入的神经刺激器与相对持久的深脑电极偶联。可植入的神经刺激器可以由可植入的电导联组成，所述电导联具有分叉的、或分裂的末梢部分，所述末梢部分具有两个或更多分离的末端部分，其每个具有至少一个感觉或刺激电极，可以将所述神经刺激器用于治疗癫痫和其它神经疾病。见，例如美国专利号6,597,953。

VNS系统的商购实例是由Cyberonics，Inc.生产的产品，其包括Model300和Model 302导联，Model 101和Model 102R脉冲发生器，Model 201编程棒和Model 250编程软件，和Model 220磁体。这些由Cyberonics，Inc.生产的产品可以描述在，例如美国专利号5,540,730和5,299,569中。

不管具体的设计特点如何，对于在癫痫中有效的迷走神经刺激而言，所述导联必须被精确定位于左迷走神经的邻近位置。如果在VNS导联周围发生过度瘢痕组织生长或细胞外基质沉积，这可减少装置的功效。可以将释放治疗剂的VNS装置用于增加脉冲传递的功效并增加这些装置在临床上发挥功能的延续时间，所述治疗剂能够减少在电极-组织界面的瘢痕形成。在一方面，所述装置包括VNS装置和/或导联，所述装置和/或导联被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到所述导联被植入的迷走神经周围的组织中。

d)治疗其它疾病的迷走神经刺激

发现在使用VNS治疗癫痫的过程中，一些患者在治疗过程中体验了他们情绪的改善。为此，目前对VNS用于处理对治疗具有抗拒性的情绪疾病诸如抑郁症和焦虑症进行了研究。抑郁症是西方国家中的一个严重的临床问题，超过1％(在美国有2500万人口)的人遭受抑郁症的折磨，药物疗法对所述抑郁症的治疗是不充分的。在疾病诸如焦虑症(恐慌症，强迫症，创伤后压力疾病)，肥胖症，偏头痛，失眠，痴呆，阿尔茨海默氏病和其它慢性或变性神经疾病的处理中，对迷走神经刺激进行了研究。已经研究了VNS在治疗医学上显著的肥胖症中的应用。

用于治疗神经疾病的可植入神经刺激器可以由具有分叉，或分裂的末梢部分的可植入电导联组成，所述末梢部分具有两个或更多分离的末端部分，其每个具有至少一个感觉或刺激电极。见，例如美国专利号6,597,953。可植入的神经刺激器可以是用于治疗阿尔茨海默氏病和痴呆，特别是用于神经调节或刺激左迷走神经的装置，所述装置由可植入的导联-接受器，外部刺激器，和初级线圈组成。见，例如美国专利号6,615,085。

Cyberonics，Inc.生产可商购的VNS系统，包括Model 300和Model 302导联，Model 101和Model 102R脉冲发生器，Model 201编程棒和Model250编程软件和Model 220磁体。由Cyberonics，Inc.开发的这些产品以及其它可以用于治疗神经疾病，所述疾病包括抑郁症(见，例如美国专利号5,299,569)，痴呆(见，例如美国专利号5,269,303)，偏头痛(见，例如美国专利号5,215,086)，失眠(见，例如美国专利号5,335,657)和肥胖症(见，例如美国专利号6,587,719；6,609,025；5,263,480和5,188,104)。

重要的是注意治疗的基础与上面针对癫痫所述的那些相同。使用的装置和治疗的原理是相似的。如上面关于癫痫的治疗所述，如果过度的瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在VNS导联周围，这可减少所述装置的功效。释放能够在电极-组织界面的瘢痕形成的治疗剂的VNS装置可以增加脉冲传递的功效并增加这些装置在临床上发挥治疗抑郁症、焦虑症、肥胖症、失眠和痴呆的功能的延续时间。在一方面，所述装置包括被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的VNS装置和/或导联。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到所述导联将被植入的迷走神经周围的组织中。

e)用于膀胱控制问题的骶神经刺激

骶神经刺激用在处理具有泌尿控制问题的患者中，所述问题诸如尿失禁，非阻塞性尿潴留，或尿急-尿频。成百万的人遭受膀胱控制问题并且其它可获得的疗法诸如药物、吸收垫、外部收集装置、膀胱增大或外科手术矫正不足以治疗显著百分比(估计超过60％)的人。这会是个使人虚弱的医疗问题，其可以导致严重的社会交往焦虑并导致人们变得孤僻和抑郁。

将对骶神经的温和电刺激用于影响膀胱，尿道括约肌，和骨盆底肌(接受来自骶神经的神经分布的所有结构)的功能发挥。将电导联以外科手术植入骶神经的邻近并将神经刺激器皮下植入上臀部或腹部；将这两者通过伸出部连接。有齿导联的应用容许导联的无缝线锚定和在局部麻醉下导联的微创放置。手提程序器可用于由主治医生调整所述装置并且患者控制的程序器可用于调整设定并将装置打开和关闭。对脉冲进行调整以提供膀胱控制并减轻患者的症状。

已经描述了一些用于骶神经刺激的神经刺激系统，其中电刺激靶向膀胱，骨盆底肌肉，肠和/或性器官。例如，神经刺激器可以是由电刺激器和具有绝缘套的导联组成的电刺激系统，其可以使用微创外科手术被锚定在骶骨中。见，例如美国专利号5,957,965。在另一方面，神经刺激器可以用于调节骨盆、括约肌或膀胱肌肉组织。例如，神经刺激器可以是由脉冲发生器和延伸的医用导联组成的肌内电刺激器，其用于电刺激或感觉源于肌肉组织的电信号。见，例如美国专利号6,434,431。另一种神经刺激系统由无导联的，管状微型刺激器组成，其被植入需要被刺激以治疗尿失禁的骨盆底肌肉或相关神经组织。见，例如美国专利号6,061,596。

治疗膀胱疾病的神经刺激系统的可商购实例是由Medtronic，Inc生产的INTERSTIM Sacral Nerve Stimulation System。见，例如美国专利号6,104,960；6,055,456和5,957,965。

不管具体设计特点如何，对于有效的膀胱控制疗法而言，导联必须精确定位于骶神经、膀胱、括约肌或骨盆肌肉邻近的位置(取决于具体使用的系统)。如果在导联周围有过度瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生，功效会被损害。释放能够在电极-组织界面减少瘢痕形成的治疗剂的骶神经刺激装置(诸如INTERSTIM)，可以增加脉冲传递的效率并增加这些装置在临床上发挥功能的延续时间。在一方面，装置包括被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的骶神经刺激装置和/或导联。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到在导联将被植入的骶神经周围的组织中。

对于被设计直接刺激膀胱或骨盆肌肉组织的装置而言，可能需要稍稍不同的实施方案。在该方面，装置包括被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的膀胱或骨盆肌肉刺激装置，导联和/或传感器。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以直接渗透到肌肉组织本身中(优选地邻近于传递脉冲或监控肌肉活性的导联和/或传感器)。

f)治疗GI疾病的胃神经刺激

胃神经(其供应胃和上GI道的其它部分)的神经刺激用于在处理临床上显著的肥胖症或与被损害的GI运动性相关的问题中影响胃排空和过饱感。病态肥胖症已经达到流行的程度，认为其影响超过2500万美国人并导致明显的健康问题诸如糖尿病，心脏病发作，中风和死亡。胃神经的温和电刺激用于影响上GI道和胃(接受来自胃神经的神经分布的所有结构)的功能执行。将电导联以外科手术植入邻近于胃神经的地方并且将神经刺激器皮下植入；将此二者通过伸出部连接。手提程序器可用于由主治医生调整所述装置并且患者控制的程序器可用于调整设定并将装置打开和关闭。调整脉冲从而提供过饱感并减轻患者体验的饥饿感。这可减少食物(并因此减少热量)摄取的量，容许患者成功减重。相关的装置包括用于在具有被损害的胃运动性的患者中刺激胃排空的神经刺激装置，促进在便秘患者中促进肠排空的神经刺激器(刺激被传递到结肠)，和靶向具有其它GI运动性疾病的患者的肠的装置。

已经描述来一些这样的装置，所述装置包括，例如，感觉在胃肠道中的电活动的传感器，胃肠道与基于自然胃肠电活动发出和抑制异步刺激脉冲连串的脉冲发生器结合。见，例如美国专利号5,995,872。其它的神经刺激装置将脉冲传递到结肠和直肠从而治疗便秘并由电导联，电极和被植入的刺激发生器组成。见，例如美国专利号6,026,326。神经刺激器可以是电刺激内脏神经肌肉组织以治疗肥胖症的脉冲发生器和电极。见，例如美国专利号6,606,523。所述神经刺激器可以是密封的可植入脉冲发生器，所述发生器与胃肠道电偶联并发出两种比率的电刺激从而治疗胃排空被损害的患者的胃轻瘫。见，例如美国专利号6,091,992。神经刺激器可以由电信号控制器，连接器金属线和连接导联组成，所述连接导联产生持续的低电压电刺激到胃基底从而控制食欲。见，例如美国专利号6,564,101。用于电刺激胃肠道的其它神经刺激器描述在，例如美国专利号6,453,199；6,449,511和6,243,607中。

与本发明一起使用的胃神经刺激装置的另一个实例是TRANSCENDImplantable Gastric Stimulator(IGS)，目前其由Transneuronix，Inc.(Mt.Arlington，NJ)开发。所述IGS是可编程的，两极脉冲发生器，其将电脉冲的小脉冲通过导联传递给胃壁从而治疗肥胖症。见，例如美国专利号6,684,104和6,165,084。

不管具体的设计特点如何，对于在过饱感控制(或胃轻瘫)中有效的胃神经刺激而言，导联必须被精确定位于胃神经附近的地方。如果过度的瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在导联周围，功效会被损害。释放能够减少在电极-组织界面处瘢痕形成的治疗剂的胃神经刺激装置(和其它被设计影响GI运动性的植入的装置)可以增加脉冲传递的功效并增加这些装置在临床上执行功能的延续时间。在一方面，所述装置包括被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的胃神经刺激装置和/或导联。作为这个的备选，或除此之外，包括抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到导联将被植入的胃神经周围的组织中。

g)治疗耳聋的耳蜗植入物

神经刺激还以刺激听觉神经以校正感觉神经性耳聋的耳蜗植入物的形式使用。声音处理器捕获来自环境的声音，并将其处理成数字信号，所述数字信号通过天线经皮肤传递到耳蜗植入物。以外科手术植入邻近听觉神经的耳蜗的耳蜗植入物，将数字信息转变成电信号，所述电信号通过电极排列与听觉神经通讯。有效地，耳蜗植入物绕过非功能性的耳蜗转导器并直接将传入听觉神经纤维去极化。这刺激神经将信号传递到脑中的听觉中心并使患者“听到”由声音处理器检测的声音。该治疗用于70dB听力丧失或更多(并使用助听器能够理解一句中多达50％的字)的患者或两耳听力丧失90dB的12个月大或更大的儿童。

尽管许多植入在没有附带事件的情况下进行，大约12-15％的患者经历了一些并发症。耳蜗植入物的组织学评价已经揭示一些形式的损坏和瘢痕形成可以发生。外科手术创伤可以导致耳蜗纤维变性，耳蜗neossification和对膜蜗的伤害(包括感觉神经元件的丧失)。沿植入物和电极的异物反应可以产生沿电极排列的纤维性组织反应，所述纤维性组织反应与植入物故障有关。用抗瘢痕形成组合物涂布植入物和/或电极可以有助于减少故障的发生率。作为备选，或除此之外，可以通过抗瘢痕形成剂被渗透到组织(鼓阶)中来减少或防止纤维变性，所述组织是电极接触听觉神经纤维的地方。

已经描述了多种与本发明联合使用的适合的耳蜗植入物系统或“仿生耳”。例如，神经刺激器可以由多个转导器元件组成，所述转导器元件检测振动并接着产生刺激信号给与脑神经连接的相应神经元。见，例如美国专利号5,061,282。神经刺激器可以是耳蜗植入物，所述植入物具有声音-到-电刺激编码器，身体可植入的接收器-刺激器和电极，该神经刺激器根据接受的电信号来发射脉冲。见，例如美国专利号4,532,930。神经刺激器可以是耳蜗内装置，其由转导器和电极排列组成，所述转导器将听觉信号转变成电信号，所述电极排列电刺激听觉神经的预定位置。见，例如美国专利号4,400,590。神经刺激器可以是刺激产生器，所述刺激产生器以独立于音频调制的一般恒定速率将电刺激施加到第8神经的任何分支，从而使其被感觉为活动沉默(active silence)。见，例如美国专利号6,175,767。神经刺激器可以是脑下植入的机电系统，所述系统具有输入转导器和将机械声音振动转变成电信号的输出刺激器。见，例如美国专利号6,235,056。神经刺激器可以是耳蜗植入物，在植入物中具有可充电的电池以贮存和提供电源。见，例如美国专利号6,067,474。其它被用作耳蜗植入物的神经刺激器描述在，例如美国专利号6,358,281；6,308,101和5,603,726中。

一些可商购装置可用于治疗患有明显感觉神经听力损失的患者并且适合于与本发明一起使用。例如，HIRESOLUTION Bionic Ear System(BostonScientific Corp.，Nattick，MA)由HIRES AURIA处理器组成，所述处理器处理声音并将数字信号发送到已被以外科手术植入内耳的HIRES 90K植入物。见，例如美国专利号6,636,768；6,309,410和6,259,951。将由HIRES 90K植入物产生的脉冲传递到神经的电极排列可以从抗瘢痕形成涂层和/或抗瘢痕形成剂渗透到电极-神经界面周围的区域而获益。PULSARci耳蜗植入物(MED-EL GMBH，Innsbruck，Austria，见，例如美国专利号6,556,870和6,231,604)和NUCLEUS 3耳蜗植入物系统(Cochlear Corp.，Lane Cove，Australia，见，例如美国专利号6,807,445；6,788,790；6,554,762；6,537,200和6,394,947)是其它的耳蜗植入物的商品实例，它们的电极适合于涂布以本发明的抗瘢痕形成组合物(或抗瘢痕形成剂渗透到电极-神经界面周围的区域)。

不管具体的设计特点如何，对于有效于感觉神经性的耳聋的耳蜗植入物而言，电极排列必须精确定位于邻近传入听觉神经纤维的地方。如果过度瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在导联周围，功效会被损害。释放治疗剂的耳蜗植入物可以增加脉冲传递的功效并增加这些装置在临床发挥功能的延续时间，所述治疗剂能够减少在电极-组织界面的瘢痕形成。在一方面，所述装置包括耳蜗植入物和/或导联，它们被涂布以抗瘢痕形成剂包含以抗瘢痕形成剂的组合物。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到导联周围的组织中。

h)促进骨生长的电刺激

在另一方面，电刺激可以用于刺激骨生长。例如，刺激装置可以是电极和发生器，所述发生器具有张力反应性压电物质，所述物质通过产生电荷来提高植入的骨假体锚定于自然骨而对张力有所反应。见，例如美国专利号6,143,035。如果过度瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在导联周围，功效可能被损害。释放治疗剂的电骨刺激装置可以增加脉冲传递的功效并增加这些装置在临床上发挥功能的延续时间，所述治疗剂能够减少在电极-组织界面的瘢痕形成。在一方面，装置包括骨刺激装置和/或导联，所述装置和/或导联被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到电导联周围的骨组织中。

尽管已经描述了许多神经刺激装置，所有的装置具有相似的设计特点并在植入后导致相似的不需要的组织反应。应对于本领域技术人员而言是显而易见的是，上面没有具体提及的商品神经刺激装置以及下一代和/或随后开发的商品神经刺激产品将是被预期的并适合于用在本发明中。神经刺激装置，特别是导联，必须以十分精确的方式进行定位从而确保刺激被传递到神经系统中正确的解剖学位置。在外科手术后，神经刺激装置的全部或部分会迁移，或过度瘢痕(或神经胶质)组织生长会发生在植入物周围，这会导致这些装置性能的减少。可以将释放治疗剂的神经刺激装置用于增加植入物(特别是全植入的，电池动力装置)的功效和/或活性的延续时间，所述治疗剂用于减少在电极-组织界面的瘢痕形成(或神经胶质增生)。在一方面，本发明提供神经刺激器装置，所述装置包含抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂或包含抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂的组合物。已经描述了许多用在神经刺激器装置中的聚合物和非聚合物的传递系统。这些组合物还可以包含一种或多种纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂从而抑制或减少肉芽组织，纤维组织或神经胶质增生组织的过度生长。

将纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)组合物结合到这些神经刺激器装置之上或之中的方法包括：(a)直接将抑制纤维变性(或抑制神经胶质增生)的组合物附于装置、导联和/或电极(例如，通过如上述的喷雾方法或者浸渍方法，使用或不用载体)，(b)直接将抑制纤维变性(或抑制神经胶质增生)的组合物结合到装置、导联和/或电极之中(例如，通过上述的喷雾方法或者浸渍方法，使用或不用载体)，(c)通过用诸如水凝胶的物质涂布装置、导联和/或电极，所述物质又吸收抑制纤维变性(或抑制神经胶质增生)的组合物，(d)通过将涂布抑制纤维变性(或抑制神经胶质增生)的组合物的线(或者聚合物本身形成线)交织到装置、导联和/或电极结构中，(e)将装置、导联和/或电极插入到包含抑制纤维变性(抑制神经胶质增生)的组合物或者用抑制纤维变性(或抑制神经胶质增生)的组合物涂布的套筒(sleeve)或者网眼中；(f)用抑制纤维变性(或抑制神经胶质增生)的组合物构建装置、导联和/或电极本身(或者装置和/或电极的一部分)，或(g)通过将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂直接共价结合装置、导联和/或电极表面或者接头(小分子或聚合物)，该接头涂布或者连接到装置表面。这些方法的每一种阐明了将电装置与按照本发明的纤维变性-抑制(此处也称作抗瘢痕形成)剂或神经胶质增生-抑制剂结合的方法。

对于这些装置、导联和电极而言，可以以如此方式进行涂布过程：(a)涂布导联或装置的非电极部分；(b)涂布导联的电极部分；或(c)用纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物涂布整个装置的全部或部分。此外，或备选地，纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂可以与用于制造该装置、导联和/或电极的材料混合，从而将纤维变性-抑制剂结合到最终产品。在这些方式中，可以制备具有涂层的医用装置，其中涂层为例如，均匀的、非均匀的、连续的、不连续的，或者有图案的。

另一方面，神经刺激装置可以包括在它们的结构内的许多贮器，每个贮器构造成容纳和保护治疗性药物。贮器可以从装置表面的divets或者装置体中的微孔或通道形成。一方面，从装置结构中的孔隙形成贮器。贮器可以容纳单一类型的药物或者一种以上类型的药物。可以用装载到贮器中的载体(例如，聚合物或非聚合物的材料)配制药物。经填充的贮器可以作为药物传递库，其可以根据药物从载体的释放动力学在一段时期内释放药物。在某些实施方案中，可以用许多层装载贮器。每层可以包括具有特定量(剂量)的药物的不同药物，并且每层可以具有不同的组合物以进一步适合从基底释放的药物的量。多层载体可以还包括防止药物释放的屏障层。屏障层可以用于例如，控制药物从孔隙流出的方向。从而，该医用装置的涂层可以直接接触电装置，或者当在电装置和含有纤维变性-抑制剂的涂层之间有某物，例如聚合物层插入时，所述医用装置的涂层可以间接接触电装置。

除了将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂结合神经刺激器装置之上或之内以外，或备选地，纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以直接或间接应用于与神经刺激装置相邻的组织(优选地接近电极-组织界面)。这可以通过使用或不使用聚合物的、非聚合物的或第二载体，将纤维变性-抑制(神经胶质增生抑制)剂：(a)在植入步骤中应用于导联和/或电极表面(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶剂或者网眼)；(b)在神经刺激装置、导联和/或电极植入前、即刻前、或者期间应用于组织的表面(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或者网眼)；(c)在神经刺激装置、导联和/或电极植入即刻后应用于导联和/或电极的表面和/或所植入的导联和/或电极周围的组织(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶剂、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将抗纤维变性(或神经胶质增生)剂局部应用到神经刺激装置、导联和/或电极将放置的解剖学空间内(对于该实施方案尤其有用的是使用聚合物载体，其在数小时到数周内释放纤维变性-抑制剂-流体、混悬液、乳剂、微乳剂、微球体、糊剂、凝胶、微颗粒、喷雾剂、气溶胶、固态植入物，释放所述药剂的其它制剂可以被传递到装置将被插入的区域)；(e)作为溶液，作为infusate，或者作为缓释制剂通过经皮注射应用于装置、导联和/或电极周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合来实现。还可以使用组合疗法(即，治疗剂的组合和抗血栓药和/或抗血小板剂的组合)。

应注意的是某些聚合物载体本身可以有助于防止纤维性或神经胶质增生组织在神经植入物周围的形成。这些载体(简短描述)尤其可以单独或者与抑制纤维变性(或神经胶质增生)的组合物联合用于该实施方案的实施。下面的聚合物载体可以渗透(如在前面段落中描述)到电极-组织界面附近并且包括：(a)可喷雾的含有胶原的制剂，如COSTASIS和交联的衍生化聚(乙二醇)-胶原组合物(例如，在美国专利号5,874,500和5,565,519中描述并且在本文中称作“CT3”(都来自Angiotech Pharmaceuticals，Inc.，Canada)，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(b)可喷雾的含有PEG的制剂，如COSEAL(Angiotech Pharmaceuticals，Inc.)，FOCALSEAL(Genzyme Corporation，Cambridge，MA)，SPRAYGEL或DURASEAL(都来自Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA)，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(c)含有血纤蛋白原的制剂，如FLOSEAL或TISSEAL(都来自Baxter Healthcare Corporation，Fremont，CA)，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(d)含有透明质酸的制剂，如RESTYLANE或PERLANE(都来自Q-Med AB，瑞典)，HYLAFORM(Inamed Corporation，Santa Barbara，CA)，SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)，SEPRAFILM或SEPRACOAT(都来自GenzymeCorporation)，所述制剂装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(e)用于外科手术植入的聚合物凝胶，如REPEL(Life Medical Sciences，Inc.，Princeton，NJ)或FLOWGEL(BaxterHealthcare Corporation)，所述制剂装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(f)矫形外科“胶接剂”，其用于将假体和组织保持在适当位置，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)，如OSTEOBOND(Zimmer，Inc.，Warsaw，IN)，低粘度胶接剂(LVC)，Wright MedicalTechnology，Inc.(Arlington，TN)，SIMPLEX P(Stryker Corporation，Kalamazoo，MI)，PALACOS(Smith & Nephew Corporation，UnitedKingdom)，和ENDURANCE(Johnson & Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)；(g)含有氰基丙烯酸酯的手术胶粘剂，如DERMABOND(Johnson &Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)，INDERMIL(U.S.Surgical Company，Norwalk，CT)，GLUSTITCH(Blacklock Medical Products Inc.，Canada)，TISSUMEND(Veterinary Products Laboratories，Phoenix，AZ)，VETBOND(3M Company，St.Paul，MN)，HISTOACRYL BLUE(Davis & Geck，St.Louis，MO)和ORABASE SOOTHE-N-SEAL LIQUID PROTECTANT(Colgate-Palmolive Company，New York，NY)，所述胶粘剂单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(h)含有羟基磷灰石[或者合成的骨材料，如硫酸钙，VITOSS和CORTOSS(都可以从Orthovita，Inc.，Malvem，PA得到)]的植入物，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(i)其他生物相容的组织填充剂，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，如BioCure，Inc.(Norcross，GA)，3M Company &Neomend，Inc.(Sunnyvale，CA)制造的那些，所述填充剂应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(j)多糖凝胶，如ADCON系列凝胶(可以从Gliatech，Inc.，Cleveland，OH得到)，所述凝胶单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；和/或(k)薄膜、海绵或网眼，如INTERCEED(Gynecare Worldwide，Ethicon，Inc.，Somerville，NJ的分公司)，VICRYL网眼(Ethicon，Inc.)，和GELFOAM(Pfizer，Inc.，New York，NY)，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)。

单独或者与纤维变性(或神经胶质增生)抑制剂/组合物联合可以用于帮助防止在神经植入物周围形成纤维组织和/或神经胶质增生组织的优选的聚合物基质由作为反应试剂的反应物形成，所述反应物包含如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂硫羟PEG，其包括在巯基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。另一种优选组合物包含作为反应试剂的如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。这些反应物的化学结构在例如，美国专利号5,874,500中显示。任选地，向含有聚(乙二醇)的反应物加入胶原或胶原衍生物(例如，甲基化胶原)以形成优选的交联基质，其可以作为用于治疗剂或者独立的组合物的聚合物载体以帮助防止在神经植入物周围形成纤维或神经胶质增生组织。

如对于本领域技术人员将显而易见的是，上述可能的任意抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂可以单独或者联合应用于该实施方案的实施。由于神经刺激器装置以多种构造和大小制造，所以施用的确切的剂量将随着装置大小、表面积和设计而变。然而，某些原理可以应用于本领域。可以作为每单位面积(被涂布的装置的部分)的剂量的函数计算药物剂量，可以测量施用的总药物剂量并且可以确定活性药物的适宜的表面浓度。不管药物应用于装置的方法(即，作为涂层，或者渗透到周围组织)如何，单独或者联合使用的纤维变性-抑制(神经胶质增生抑制)剂可以在下面的给药指导下施用：

药物和剂量：可以使用的示范性治疗剂包括但不限于：包括紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他塞)的抗微管剂，其它微管稳定剂，麦考酚酸，雷帕霉素和长春花属生物碱(例如，长春碱和硫酸长春新碱)。药物可以以单次全身剂量(例如，用于经口服和静脉内施用的剂量)到单次全身剂量的几分之一(例如，通常应用于单次全身剂量应用的浓度的50％，10％，5％，或甚至小于1％)的浓度使用。优选地，药物在1-90天内以有效浓度释放。包括紫杉烷类，如紫杉醇及其类似物和衍生物(例如，多西他塞)的抗微管剂，和包括长春碱和硫酸长春新碱及其类似物和衍生物的长春花属生物碱，应该以下面的参数使用：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选总剂量1μg到3mg。装置的每单位面积剂量为0.05μg/mm²-10μg/mm²；优选剂量/单位面积为0.20μg/mm²-5μg/mm²。在装置表面保持10^-9-10^-4M最小浓度的药物。包括西罗莫司和依维莫司的免疫调节剂：西罗莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²面积；优选剂量为0.5μg/mm²-10μg/mm²。在装置表面上保持最小浓度10^-8-10^-4M。依维莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。在装置表面上保持最小浓度10^-8-10^-4M的依维莫司。肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(范围10.0μg到2000mg)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为：每mm²1.0μg-1000μg；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。在装置表面上保持最小浓度10^-8-10^-3M的麦考酚酸。

2)心脏节律管理(CRM)装置

在另一方面，电装置可以是心脏起搏器装置，其中脉冲发生器通过植入的导联将电脉冲传递到心肌组织(通常是具体化的传导纤维)以调节心律。典型地，电导联由连接器组件，导联体(即，导体)和电极组成。电导联可以是单极的，其中它们适应于仅用一个电极来提供有效的治疗。多极导联也是有效的，包括二极，三极和四级导联。电导联还可以具有绝缘套，所述绝缘套可以包含聚氨酯或硅橡胶涂层。电导联的代表性实例包括，但不限于，医用导联，心脏导联，起搏器导联，起搏器导联，心脏起搏器导联，心内的导联，心内起搏器导联，心脏复律/除颤器导联，心脏复律导联，心外膜导联，心外膜除颤器导联，贴片除颤器，贴片导联，电贴片，经静脉的导联，主动固定导联，被动固定导联和感觉导联。使用电导联的CRM装置的代表性实例包括：心脏起搏器，LVAD′s，除颤器，可植入的传感器和其它电心脏刺激装置。

存在许多心脏起搏器装置，其中纤维化反应将对装置的执行功能有不利影响并且导致对心肌组织的伤害。典型地，心脏起搏器的纤维化包覆(或在导联和靶心肌组织之间的纤维化组织的生长)将减慢，削弱，或中断脉冲从装置到心肌肉的传递。例如，经常在心脏中的电极-心肌界面上发现纤维变性，这可以促进来自电导联的焦点的电损伤。纤维化损伤可以延伸到三尖瓣，这会导致穿孔。纤维变性可导致锁骨下静脉的血栓形成；一种可威胁生命的疾病。释放治疗剂的电导联可以有助于延长这些装置的临床性能，所述治疗剂用于减少在电极-组织界面的瘢痕形成。纤维变性不仅导致装置次最优地发挥功能或根本不发挥功能，因为需要更多的能量来克服由介入的瘢痕组织施加的阻抗，所述纤维变性还可以导致电池寿命的过度枯竭。类似地，速率反应性心脏起搏器(下面描述)的感觉元件的纤维变性包覆会削弱所述心脏起搏器鉴别和校正心律异常的能力，导致了当需要时，心脏不适当的起搏或正确执行功能的失败。

一些用在治疗各种心律异常中的不同电起搏装置包括心脏起搏器，可植入性心脏复律除颤器(ICD)，左心室辅助装置(LVAD)，迷走神经刺激器(刺激迷走神经的纤维，迷走神经又刺激心脏的活动)。装置的脉冲发生部分通过植入的导联将电脉冲传递到心脏的肌肉(心肌)或传导组织以影响心脏节律或收缩。起搏可以定向于心脏的一个或更多室。心脏起搏器可以用于阻断，掩蔽，或刺激心脏中的电信号从而治疗机能障碍，所述机能障碍包括，但不限于，房性节律异常，传导异常和室性节律异常。如果室性心律失常发生(诸如心博停止或心室性心博过速)，ICDs用于对心室进行去极化并再建节律，LVADs用于在衰竭的心脏中辅助心室收缩。

描述心脏起搏器和心脏起搏器导联的专利的代表性实例包括美国专利号4,662,382，4,782,836，4,856,521，4,860,751，5,101,824，5,261,419，5,284,491，6,055,454，6,370,434,和6,370,434。电导联的代表性实例包括见于多种心脏装置上的那些，诸如心脏刺激器(见，例如美国专利号6,584,351和6,115,633)，心脏起搏器(见，例如美国专利号6,564,099；6,246,909和5,876,423)，可植入心脏复律除颤器(ICD)，其它的除颤器装置(见，例如美国专利号6,327,499)，除颤器或按需起搏器导管(见，例如美国专利号5,476,502)和左心室辅助装置(见，例如美国专利号5,503,615)。

心律装置，并且特别是传递电搏动的导联必须非常精确的方式进行定位以确保刺激被传递到心脏中的正确解剖学位置。搏动装置的全部或部分在外科手术后会迁移，或过度的瘢痕组织生长会发生在导联的周围，这可导致这些装置(如前所述)执行功能上的减少。释放治疗剂的心脏节律管理装置可以用于增加植入物的功效和/或活性(特别是对于完全植入的，电池动力装置)的持续时间，所述治疗剂用于减少在电极-组织界面的瘢痕形成。因此，本发明提供心脏导联，所述导联被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物。

为了更清楚的阐明，将在下面更详细地描述一些具体的心脏节律管理装置和治疗，包括：

a)心脏起搏器

心律异常在临床实践上是非常常见的并且随年龄和潜在冠状动脉疾病或心肌梗塞的存在发生的频率的增加。尽管多种(litany of)心律失常存在，但是它们通常被分类成疾病，在所述疾病中心脏跳动地太慢(bradyarrythmias-这种心脏封闭，窦房结机能障碍)或太快(快速心律失常-诸如心房纤维性颤动，WPW综合征，心室纤维性颤动)。心脏起搏器通过传递电脉冲(起搏脉冲)执行功能，所述电脉冲通过电导联传播到电极(在导联的尖端)，所述电极将电脉冲传递到起始心跳的心脏。所述导联和电极可以位于一个室中(右心房或右心室-称为单室心脏起搏器)或在两个右心室和右心房中都存在电极(称为双-室心脏起搏器)。电导联可以通过外科手术方法被植入心脏的外部上(例如，心外膜导联)，或它们可以通过导管，引导金属线或通管丝连接于心脏的心内膜表面。在一些心脏起搏器中，装置采取心脏的节律产生功能并以常规速率加热。在其他心脏起搏器中，装置仅仅加强心脏本身的起搏功能并“按需要”作用以提供所需要的起搏辅助(称为“适应-速率”心脏起搏器)；心脏起搏器接收来自位于导联上的电极传感器的心脏节律上的反馈(并因此，在何时激发)。被称为速率反应性心脏起搏器的其它心脏起搏器具有特殊的传感器，其检测身体活动中的变化(诸如胳膊和腿的运动，呼吸速率)并因此将起搏上调或下调。

许多心脏起搏器和心脏起搏器导联适合于用在本发明中。例如，起搏器导联可以通过由被安置在导联体的腔中的延伸的线圈导体组成，由此使其与绞合导体电偶联而具有对破裂的增加的抗性。见，例如美国专利号6,061,598和6,018,683。起搏器导联可以具有线圈导体，所述导体具有绝缘鞘，其具有对在肋骨和锁骨之间的区域中的挤压疲劳的抗性。见，例如美国专利号5,800,496。所述起搏器导联可以通过由包含导体的可滑动内和外重叠管组成而从第一种更短的构型膨胀为第二种更长的构型。见，例如美国专利号5,897,585。所述起搏器导联可以具有通过在腔中使用磁体-流变流体使导联体的第一部分暂时变得更硬的方式，所述流体当接触磁场时硬化。见，例如美国专利号5,800,497。所述起搏器导联可以是由多个金属线或金属线束组成的线圈构型，所述金属线或金属线束由双钛合金制作。见，例如美国专利号5,423,881。所述起搏器导联可以由在线圈构型中的金属线缠绕组成，其中金属线由组成为至少22％的镍和2％的钼的不锈钢组成。见，例如美国专利号5,433,744。其它的起搏器导联描述在，例如美国专利号6,489,562；6,289,251和5,957,967中。

在另一个方面，用在本发明实施中的电导联可以具有主动固定元件以附着于组织。例如，电导联可以具有带细微纹沟的刚性固定螺旋，将所述细微纹沟制成一定大小从而使植入后的异物反应最小化。见，例如美国专利号6,078,840。电导联可以具有电极/锚定部分，所述部分带有双锥形自我推动螺旋电极从而附着于血管壁。见，例如美国专利号5,871,531。电导联可以具有刚性绝缘电极，所述电极携带有螺旋电极。见，例如美国专利号6,038,463。电导联可以具有改进的锚定套管，所述套管被设计具有导入鞘从而使在导入过程中通过鞘的血液流动最小化。见，例如美国专利号5,827,296。电导联可以由绝缘的电传导性部分和具有纵向刚性螺旋组件的引入缝合部分组成，所述螺旋组件可以被螺旋旋进组织。见，例如美国专利号4,000,745。

用在本发明实施的适合的导联还包括多极导联，所述多极导联具有连接于导联体的多个电极。例如，电导联可以是多极导联由此所述导联具有两个内部导体和三个电极，其中两个电极由与导体整合的电容偶联。见，例如美国专利号5,824,029。电导联可以是具有相关的导体和电极的两个直的部分和弯曲的第三部分，由此使电极是二级的。见，例如美国专利号5,995,876。在另一方面，电导联可以使用导管，引导金属线或通管丝进行植入。例如，电导联可以由具有管腔的延伸的绝缘导体和具有可扩张的部分的弹性密封组成，引导金属线可以通过所述可扩张的部分，所述管腔被安置在导体中。见，例如美国专利号6,192,280。

适合于本发明实施的可商购心脏起搏器包括Medtronic，Inc.的KAPPASR 400系列的单室速率反应性心脏起搏器系统，KAPPA DR 400系列的双室速率反应性心脏起搏器系统，KAPPA 900和700系列的单室速率反应性心脏起搏器系统，和KAPPA 900和700系列的双室速率反应性心脏起搏器系统。Medtronic心脏起搏器系统使用多种导联，包括CAPSURE ZNovus，CAPSUREFIX Novus，CAPSUREFIX，CAPSURE SP Novus，CAPSURE SP，CAPSURE EPI和CAPSURE VDD，它们适合于涂布以纤维变性抑制剂。由Medtronic制作的心脏起搏器系统和相关的导联被描述在，例如，美国专利号6,741,893；5,480,441；5,411,545；5,324,310；5,265,602；5,265,601；5,241,957和5,222,506中。Medtronic还制作了多种类固醇洗脱导联，包括描述在，例如美国专利号5,987,746；6,363,287；5,800,470；5,489,294；5,282,844和5,092,332中的那些。由Guidant Corp.(Indianapolis，IN)制造的INSIGNIA单室和双室系统，PULSAR MAX II DR双室适应-速率心脏起搏器，PULSAR MAX II SR单室适应-速率心脏起搏器，DISCOVERY II DR双室适应-速率心脏起搏器，DISCOVERY II SR单室适应-速率心脏起搏器，DISCOVERY II DDD双室起搏器和DISCOVERYII SSI单室心脏起搏器系统也是适合于本发明实施的心脏起搏器系统。再次，来自Guidant心脏起博器系统的导联可以适合于用纤维变性抑制剂涂布。由Guidant制造的心脏起搏器系统和相关导联描述在，例如美国专利号6,473,648；6,345,204；6,321,122；6,152,954；5,769,881；5,284,136；5,086,773和5,036,849中。来自St.Jude Medical，Inc.(St.Paul，MN)的AFFINITY DR，AFFINITY VDR，AFFINITY SR，AFFINITY DC，ENTITY，IDENTITY，IDENTITY ADX，INTEGRITY，INTEGRITY DR，INTEGRITY ADx，MICRONY，REGENCY，TRILOGY，和VERITY ADx，心脏起搏器系统和导联也适合于与纤维变性抑制剂涂层一起使用从而改善电传递和心脏起搏器导联的感觉。由St.Jude Medical制造的心脏起搏器系统和相关导联描述在，例如美国专利号6,763,266；6,760,619；6,535,762；6,246,909；6,198,973；6,183,305；5,800,468和5,716,390中。或者，根据本发明，纤维变性抑制剂可以渗透到电极-心脏肌肉界面周围的区域中。对于本领域技术人员而言是显而易见的是没有具体提及的商品心脏起搏器以及下一代和/或随后开发的商品起搏器产品将被预期并适合于使用在本发明中。

不管具体设计特点如何，对于心脏起搏器有效管理心律紊乱而言，所述导联必须被精确定位于靶心肌组织的邻近。如果过度瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在导联周围，功效会被损害。释放治疗剂的心脏起搏斗器可以增加脉冲传递和节律传感的功效，由此增加功效和电池寿命，所述治疗剂能够在电极-组织和/或传感器-组织界面减少瘢痕形成。在一方面，所述装置包括被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的心脏起搏器导联。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到导联周围的心肌组织中。

b)可植入的心脏复律除颤器(ICD)系统

可植入的心脏复律除颤器(ICD)系统与心脏起搏器相似(并且许多包括心脏起搏器系统)，但是用于治疗快速心律失常诸如室性心动过速或室性纤颤。ICD由电池动力袖珍型计算机组成，所述电池与电容连接以帮助ICD充电并贮存足够的能量来在需要时传递治疗。ICD使用传感器来监控心脏的活动并且计算机分析数据从而确定何时和是否存在心律失常。通过静脉被插入的ICD导联(被称为“经静脉的”导联；在一些系统中，所述导联以外科手术被植入-被称为心外膜导联-并被缝合到心脏的表面)，连接到起搏/计算机单元。通常被置于右心室中的导联由绝缘金属线和包含传感元件(检测心律)的电极端和震动线圈组成。单室ICD具有一个被放置在心室中的导联，其使心室去纤颤并起搏，而双室ICD使心室去纤颤并使心房和心室起搏。在一些情形中，需要另外的导联并且将导联放置在贴近肋骨笼的皮肤下或在心脏的表面上。在需要治疗心室和心房中的快速心律失常的患者中，将第二线圈置于心房中从而治疗房性心动过速，心房纤颤和其它的心律失常。如果检测到快速心律失常，脉冲产生并通过导联传播到振动线圈，所述线圈传递足以将肌肉去极化并使心脏复律或去纤颤的电荷。

已经描述了一些ICD系统，并且它们适合于用于本发明的实施。ICD′s和相关的组件的代表性实例的描述见于美国专利号3,614,954，3,614,955，4,375,817，5,314,430，5,405,363，5,607,385，5,697,953，5,776,165，6,067,471，6,169,923，和6,152,955。一些ICD导联适合于用在本发明的实施中。例如，除颤器导联可以是传感器和形成环的线圈的线形组件，所述环包括导体系统以将环系统与脉冲发生器偶联。见，例如美国专利号5,897,586。除颤器导联可以具有延伸的导体，从所述导体延伸出延伸的电极，从而使绝缘的管状鞘被可滑动地置于电极周围。见，例如美国专利号5,919,222。除颤器导联可以是具有安装垫片地暂时性导联并且被暂时附着于具有绝缘套管的导体，由此安装多个金属线电极。见，例如美国专利号5,849,033。其它除颤器描述在，例如美国专利号6,052,625中。在另一方面，电导联可以适合于用于起搏，除颤或这两个应用。例如，所述电导联可以是包封多个导联导体的电绝缘的、延伸的导体鞘，所述导体鞘将其彼此隔离而不能接触。见，例如美国专利号6,434,430。电导联可以由适应于接受硬化构件(例如，引导金属线)内部管腔组成，所述硬化构建传递荧光可见的介质。见，例如美国专利号6,567,704。电导联可以是导管，所述导管由被包含在可导电路径中的延伸的，柔性的，不可导电的探针组成，所述路径根据控制组件所传感的需要来传递电信号，包括除颤脉冲和起搏器脉冲。见，例如美国专利号5,476,502。电导联通过由传导性金属线核心组成可具有低电阻和对于环压良好的机械抗性，所述金属线核心形成由可导电的物质层和电绝缘的鞘覆盖物所覆盖的螺旋线圈。见，例如美国专利号5,330,521。可以适应于用在起搏和/或除颤应用中其它的电导联描述在，例如美国专利号6,556,873。

适合于本发明实施的可商购ICDs包括Medtronic，Inc的GEM III DR双室ICD，GEM III VR ICD，GEM II ICD，GEM ICD，GEM III AT心房和心室心律失常ICD，JEWEL AF双室ICD，MICRO JEWEL ICD，MICROJEWEL II ICD，JEWEL Plus ICD，JEWEL ICD，JEWEL ACTIVE CAN ICD，JEWEL PLUS ACTIVE CAN ICD，MAXIMO DR ICD，MAXIMO VR ICD，MARQUIS DR ICD，MARQUIS VR系统和INTRINSIC双室ICD。Medtronic ICD系统使用多种导联，包括可以适合于涂布纤维变形抑制剂的SPRINT FIDELIS，SPRINT QUATRO SECURE类固醇洗脱二极导联，Subcutaneous Lead System Model 6996SQ皮下导联，TRANSVENE 6937A经静脉导联，和6492Unipolar Atrial Pacing Lead。由Medtronic制作的ICD系统和相关导联描述在，例如美国专利号6,038,472；5,849,031；5,439,484；5,314,430；5,165,403；5,099,838和4,708,145中。由Guidant Corp制造的VITALITY 2 DR双室ICD，VITALITY 2 VR单室ICD，VITALITY AVT双室ICD，VITALITY DS双室ICD，VITALITY DS VR单室ICD，VITALITY EL双室ICD，VENTAK PRIZM 2 DR双室ICD，和VENTAKPRIZM 2 VR单室ICD系统也是用于本发明实施的ICD系统。再次，来自Guidant ICD系统的导联可以适合于用纤维变形抑制剂涂布。Guidant出售FLEXTEND Bipolar Leads，EASYTRAK Lead System，FINELINELeads，和ENDOTAK RELIANCE ICD Leads。由Guidant制造的ICD系统和相关的导联描述在，例如美国专利号6,574,505；6,018,681；5,697,954；5,620,451；5,433,729；5,350,404；5,342,407；5,304,139和5,282,837中。Biotronik，Inc.(德国)出售POLYROX Endocardial Leads，KENTROX SLQuadripolar ICD Leads，AROX Bipolar Leads，和MAPOX Bipolar EpicardialLeads(见，例如美国专利号6,449,506；6,421,567；6,418,348；6,236,893和5,632,770)。来自St.Jude Medical的CONTOUR MD ICD，PHOTON μDRICD，PHOTONμVR ICD，ATLAS+HF ICD，EPIC HF ICD，EPIC+HF ICD系统和导联也适合于与纤维变形抑制涂层一起使用从而改善电传递和ICD导联的传感(见，例如美国专利号5,944,746；5,722,994；5,662,697；5,542,173；5,456,706和5,330,523)。或者，根据本发明，纤维变形抑制剂可以渗透到电极-心脏肌肉界面周围的区域。对于本领域技术人员而言是显而易见的是，没有具体提及的商品ICDs以及下一代和/或随后开发的商品ICD产品是将被预期的，并适合于根据本发明的应用。

不管具体的设计特点如何，对于有效治疗心律疾病的ICDs而言，导联必须精确定位于靶心脏肌肉组织邻近的位置。如果过量瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在导联的周围，功效会被损害。释放治疗剂的ICD导联可以增加脉冲传递和节律传感的效率由此增加功效，防止不合适的心脏复律，并增加电池寿命，所述治疗剂能够减少电极-组织和/或传感器-组织界面的瘢痕形成。在一方面，装置包括被涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的ICD导联。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到导联周围的心肌组织中。

c)用于治疗心律失常的迷走神经刺激

在另一方面，神经刺激装置可以用于刺激迷走神经并影响心脏的节律。由于迷走神经给心脏提供神经支配，包括传导系统(包括SA节)，迷走神经的刺激可以用于治疗疾病诸如室上心律失常，心绞痛，房性心动过速，心房扑动，心房纤维性颤动和其他导致低心脏输出的心律失常。

如上所述，在VNS中，二极电导联以外科手术植入从而使其从脉冲发生器中传递电刺激到颈中的左迷走神经。脉冲发生器是被植入的，锂碳一氟化合物电池动力装置，其将刺激的精确模式传递给迷走神经。可以由心脏病专家对脉冲发生器进行编程(使用编程棒)从而治疗特异性心律失常。

产品诸如那些已经在，例如美国专利号6,597,953和6,615,085中描述。例如，神经刺激器可以是迷走神经刺激装置，其以基于迷走神经的激发速率自动变化的频度产生脉冲。见，例如美国专利号5,916,239和5,690,681。神经刺激器可以是基于电描记图检测心动过速的特征并传递预置电刺激给神经系统以抑制心脏速率的装置。见，例如美国专利号5,330,507。神经刺激器可以是由两个传感器，脉冲发生器和控制单元组成的可植入心脏刺激系统从而确保抗交感神经-迷走神经刺激的平衡，所述传感器一个用于心房信号，一个用于心室信号。见，例如美国专利号6,477,418。神经刺激器可以是将电脉冲以可编程的频度施加于迷走神经的装置，可以对所述频度进行调整从而维持更低的心脏速率。见，例如美国专利号6,473,644。神经刺激器可以给迷走神经提供电刺激从而诱导脑电图读数的变化作为对癫痫的治疗，而同时控制心脏的运转在正常的参数中。见，例如美国专利号6,587,727。

VNS系统的商品实例是由Cyberonics Inc.生产的产品，其由Model 300和Model 302导联，Model 101和Model 102R脉冲发生器，Model 201编程棒和Model编程软件和Model 220磁体组成。由Cyberonics，Inc.生产的这些产品可以描述在，例如美国专利号5,928,272；5,540,730和5,299,569中。

不管具体的设计特点如何，对于有效于心律失常的迷走神经刺激而言，导联必须被精确定位于左迷走神经的邻近的位置。如果过度瘢痕组织生长或细胞外基质沉积发生在VNS导联的周围，这可减少装置的功效。释放治疗剂的VNS装置可增加脉冲传递的功效并增加这些装置在临床发挥功能的延续时间，所述治疗剂能够在电极-组织界面减少瘢痕形成。在一方面，装置包括涂布以抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物的VNS装置和/或导联。作为这个的备选，或除此之外，包含抗瘢痕形成剂的组合物可以渗透到导联将被植入的迷走神经周围的组织中。

尽管已经描述了许多心脏节律管理(CRM)装置，所有的装置具有相似的设计特点并在植入后导致相似的不需要的纤维化组织反应。CRM装置，特别是导联，必须以十分精确的方式进行定位从而确保刺激被传递到心房和心室中正确的解剖学位置。在外科手术后，CRM装置的全部或部分会迁移，或过度瘢痕组织生长会发生在植入物周围，这会导致这些装置性能的减少。可以将释放治疗剂的CRM装置用于增加植入物(特别是全植入的，电池动力装置)的功效和/或活性的延续时间，所述治疗剂用于减少在电极-组织界面的瘢痕形成。在一方面，本发明提供CRM装置，所述装置包含瘢痕形成抑制剂或包含瘢痕形成抑制剂的组合物。已经描述了许多用在CRM装置中的聚合物和非聚合物的传递系统。这些组合物还可以包含一种或多种纤维变性-抑制剂从而抑制或减少肉芽组织，纤维组织的过度生长。

将纤维变性-抑制组合物结合到这些CRM装置之上或之中的方法包括：(a)直接将抑制纤维变性的组合物附于到CRM装置、导联和/或电极(例如，通过如上述的喷雾方法或者浸渍方法，使用或不用载体)，(b)直接将抑制纤维变性的组合物结合到CRM装置、导联和/或电极之中(例如，通过上述的喷雾方法或者浸渍方法，使用或不用载体)，(c)通过用诸如水凝胶的物质涂布CRM装置、导联和/或电极，所述物质又吸收抑制纤维变性的组合物，(d)通过将涂布抑制纤维变性的组合物的线(或者聚合物本身形成线)交织到装置、导联和/或电极结构中，(e)通过将CRM装置、导联和/或电极插入到由抑制纤维变性的组合物组成或者用抑制纤维变性的组合物涂布的套管或者网眼中；(f)用抑制纤维变性的组合物构建CRM装置、导联和/或电极本身(或者导联和/或电极的一部分)，或(g)通过将纤维变性-抑制剂直接共价结合CRM装置、导联和/或电极表面或者接头(小分子或聚合物)，该接头涂布或者连接到装置、导联和/或电极表面。这些方法的每一种阐明了将电装置与按照本发明的纤维变性-抑制(此处也称作抗瘢痕形成)剂或神经胶质增生-抑制剂结合的方法。

对于这些CRM装置、导联和电极而言，可以以如此方式进行涂布过程：(a)涂布导联的非电极部分；(b)涂布导联的电极部分；(c)用纤维变性抑制组合物涂布整个装置的全部或部分。此外，或备选地，纤维变性-抑制剂可以与用于制造该CRM装置、导联和/或电极的材料混合，从而将纤维变性-抑制剂结合到最终产品。在这些方式中，可以制备具有涂层的医用装置，其中涂层为例如，均匀的、非均匀的、连续的、不连续的，或者有图案的。

另一方面，CRM装置可以包括在它们的结构内的许多贮器，每个贮器构造成容纳和保护治疗性药物。贮器可以从装置表面的divets或者装置体中的微孔或通道形成。在一方面，从装置结构中的孔隙形成贮器。贮器可以容纳单一类型的药物或者一种以上类型的药物。可以用装载到贮器中的载体(例如，聚合物或非聚合物的材料)配制药物。经填充的贮器可以作为药物传递库，其可以根据药物从载体的释放动力学在一段时期内释放药物。在某些实施方案中，可以用许多层装载贮器。每层可以包括具有特定量(剂量)的药物的不同药物，并且每层可以具有不同的组合物以进一步适合从基底释放的药物的量。多层载体可以还包括防止药物释放的屏障层。屏障层可以用于例如，控制药物从孔隙流出的方向。从而，该医用装置的涂层可以直接接触电装置，或者当在电装置和含有纤维变性-抑制剂的涂层之间有某物，例如聚合物层插入时，所述涂层可以间接接触电装置。

除了将纤维变性-抑制剂结合CRM装置之上或之内以外，或备选地，纤维变性-抑制剂可以直接或间接应用于与CRM装置相邻的组织(优选地接近电极-组织界面)。这可以通过使用或不使用聚合物的、非聚合物的或第二载体，将纤维变性-抑制剂：(a)在植入步骤中应用于导联和/或电极表面(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶剂或者网眼)；(b)在CRM装置、导联和/或电极植入前、即刻前、或者期间应用于组织的表面(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或者网眼)；(c)在CRM装置、导联和/或电极植入即刻后应用于CRM导联和/或电极的表面和/或所植入的导联或电极周围的组织(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶剂、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将抗纤维变性剂局部应用到CRM装置、导联和/或电极将放置的解剖学空间内(对于该实施方案尤其有用的是使用聚合物载体，其在数小时到数周内释放纤维变性-抑制剂-流体、混悬液、乳剂、微乳剂、微球体、糊剂、凝胶、微颗粒、喷雾剂、气溶胶、固态植入物，释放所述药剂的其它制剂可以被传递到CRM装置，导联和/电极将被插入的区域)；(e)作为溶液，作为infusate，或者作为缓释制剂通过经皮注射应用于CRM装置、导联和/或电极周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合来实现。还可以使用组合疗法(即，治疗剂的组合和抗血栓药和/或抗血小板剂的组合)。

应注意的是某些聚合物载体本身可以有助于防止纤维性组织在CRM导联和电极周围的形成。这些载体(简短描述)尤其可以单独或者与抑制纤维变性的组合物联合用于该实施方案的实施。下面的聚合物载体可以渗透(如在前面段落中描述)到CRM装置、导联和/或电极-组织界面附近并且包括：(a)可喷雾的含有胶原的制剂，如COSTASIS和CT3，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(b)可喷雾的含有PEG的制剂，如COSEAL，FOCALSEAL，SPRAYGEL或DURASEAL，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(c)含有血纤蛋白原的制剂，如FLOSEAL或TISSEAL，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(d)含有透明质酸的制剂，如RESTYLANE，HYLAFORM，SYNVISC，SEPRAFILM，SEPRACOAT，所述制剂装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(e)用于外科手术植入的聚合物凝胶，如REPEL或FLOWGEL，所述制剂装载纤维变性-抑制，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(f)矫形外科“胶接剂”，其用于将假体和组织保持在适当位置，其装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)，如OSTEOBOND，低粘度胶接剂(LVC)，SIMPLEX P，PALACOS，和ENDURANCE；(g)含有氰基丙烯酸酯的手术胶粘剂，如DERMABOND，INDERMIL，GLUSTITCH，TISSUMEND，VETBOND，HISTOACRYL BLUE和ORABASE SOOTHE-N-SEALLIQUID PROTECTANT，所述胶粘剂单独或者装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(h)含有羟基磷灰石[或者合成的骨材料，如硫酸钙，VITOSS和CORTOSS(Orthovita)]的植入物，其装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(i)其他生物相容的组织填充剂，其装载纤维变性-抑制剂，如BioCure，Inc.3M Company &Neomend，Inc.制造的那些，所述填充剂应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(j)多糖凝胶，如ADCON系列凝胶，所述凝胶单独或者装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；和/或(k)薄膜、海绵或网眼，如INTERCEED，VICRYL网眼，和GELFOAM，其装载纤维变性-抑制剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)。

单独或者与纤维变性(或神经胶质增生)抑制剂/组合物联合可以用于帮助防止在CRM导联和电极周围形成纤维组织或神经胶质组织的优选的聚合物基质由作为反应试剂的反应物形成，所述反应物包含如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂硫羟PEG，其包括在巯基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。另一种优选组合物包含作为反应试剂的如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。这些反应物的化学结构在例如，美国专利号5,874,500中显示。任选地，向含有聚(乙二醇)的反应物加入胶原或胶原衍生物(例如，甲基化胶原)以形成优选的交联基质，其可以作为用于治疗剂或者独立的组合物的聚合物载体以帮助防止在CRM导联和电极周围形成纤维或神经胶质组织。

应对于本领域技术人员将显而易见的是，上述可能的任意抗瘢痕形成剂可以单独或者联合应用于该实施方案的实施。由于CRM装置，导联和电极以多种构造和大小制造，所以施用的确切的剂量将随着装置大小、表面积和设计而变。然而，某些原理可以应用于本领域。可以作为每单位面积(被涂布的装置的部分)的剂量的函数计算药物剂量，可以测量施用的总药物剂量并且可以确定活性药物的适宜的表面浓度。不管药物应用于装置的方法(即，作为涂层，或者渗透到周围组织)如何，单独或者联合使用的纤维变性-抑制剂可以在下面的给药指导下施用：

药物和剂量：可以使用的示范性治疗剂包括但不限于：包括紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他塞)的抗微管剂，其它微管稳定剂，麦考酚酸，雷帕霉素和长春花属生物碱(例如，长春碱和硫酸长春新碱)。药物可以以单次全身剂量(例如，用于经口服和静脉内施用的剂量)的数倍到单次全身剂量的几分之一(例如，通常应用于单次全身剂量应用的浓度的10％，5％，或甚至小于1％)的浓度使用。优选地，药物在1-90天内以有效浓度释放。包括紫杉烷类，如紫杉醇及其类似物和衍生物(例如，多西他塞)的抗微管剂，和包括长春碱和硫酸长春新碱及其类似物和衍生物的长春花属生物碱，应该以下面的参数使用：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选总剂量1μg到3mg。装置的每单位面积剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²；优选剂量/单位面积为0.25μg/mm²-5μg/mm²。在装置表面保持10^-8-10^-4M最小浓度的药物。包括西罗莫司和依维莫司的免疫调节剂：西罗莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²面积；优选剂量为0.5μg/mm²-10μg/mm²。在装置表面上保持最小浓度10^-8-10^-4M。依维莫司及其衍生物和类似物：总剂量应不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²表面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。在装置表面保持10^-8-10^-4M最小浓度的依维莫司。肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(范围10.0μg到2000mg)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为：每mm² 1.0μg-1000μg；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。在装置表面上保持最小浓度10^-8-10^-3M的麦考酚酸。

B.与医用电装置和植入物一起使用的治疗剂

如前面描述的，许多治疗剂潜在地适合抑制可植入电装置，例如神经刺激和心脏节律管理装置的装置体、导联和电极周围的纤维(或神经胶质)组织的累积。本发明提供了装置，其包括抑制在该装置附近，即医用装置和该医用装置所植入的宿主之间组织积累的药剂。因此，该药剂对于该目的是有效的，以有效实现该目的的量存在，和存在于允许实现该目的的一个或多个部位，并且该装置设计成允许所述药剂发生有益效果。而且，这些治疗剂可以单独或者联合使用，用以防止电极-组织界面附近中瘢痕(或神经胶质)组织的积累，以便提高这些植入物的临床性能和寿命。

可以基于体外和体内(动物)模型，如实施例38-51中提供的那些模型容易地鉴定适宜的纤维变性或神经胶质增生抑制剂。抑制纤维变性的药剂还可以通过体内模型鉴定，所述体内模型包括在大鼠气囊颈动脉模型(实施例43和51)中抑制内膜增生发展。实施例42和50中给出的测定法可以用于确定药剂是否能够抑制成纤维细胞和/或平滑肌细胞的细胞增殖。在本发明的一方面，药剂抑制细胞增殖的IC₅₀为约10^-6到约10^-10M的范围。实施例46中给出的测定法可以用于确定药剂是否可以抑制纤维细胞和/或平滑肌细胞的迁移。在本发明的一方面，所述药剂抑制细胞迁移的IC₅₀为约10^-6到约10^-9M。此处给出的测定法可以用于确定药剂是否能够抑制炎性过程，包括巨噬细胞中一氧化氮产生(实施例38)，和/或巨噬细胞的TNF-α生产(实施例39)，和/或巨噬细胞的IL-1β产生(实施例47)，和/或巨噬细胞的IL-8生产(实施例48)，和/或巨噬细胞对MCP-1的抑制(实施例49)。在本发明的一方面，药剂抑制这些炎性过程任一种的IC₅₀为约10^-6到约10^-10M的范围。实施例44中给出的测定法可以用于确定药剂是否能够抑制MMP产生。在本发明的一方面，药剂抑制MMP产生的IC₅₀为约10^-4到约10^-8M的范围。实施例45中给出的测定法(也称作CAM测定法)可以用于确定药剂是否能够抑制血管生成。在本发明的一方面，药剂抑制血管生成的IC₅₀为约10^-6到约10^-10M的范围。减少外科手术粘连形成的药剂可以通过体内模型鉴定，所述体内模型包括兔外科手术粘连模型(实施例41)和大鼠盲肠侧壁模型(实施例40)。这些药学活性剂(下述)然后可以以适当的剂量(本文描述)单独或者通过载体(本文描述的载体)传递到组织，以治疗本文前面描述的临床问题。已经鉴定了可以用于本发明的许多治疗性化合物，其包括：

1)血管生成抑制剂

在一个实施方案中，药理学活性化合物是血管生成抑制剂(例如2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-氢硫酸酯)，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-2-苯并[c]呋喃酮戊二酰亚胺)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氢溴酸卤夫酮，马来酸氢阿替莫德(2-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-丙胺，N，N-二乙基-8，8-二丙基，马来酸氢盐)，ATN-224，CHIR-258，考布他汀A-4(苯酚，2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-，(Z)-)，GCS-100LE，或其类似物或衍生物)。

2)5-脂肪氧合酶抑制剂和拮抗剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是5-脂肪氧合酶抑制剂或拮抗剂(例如，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-)，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-)，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯基-)，CMI-568(脲，N-丁基N-羟基-N’-(4-(3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氢-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-)，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-[(5-乙基-4’-氟-2-羟基[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，盐酸盐)，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-)，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，多西苯醌(2，5-环己二烯-1，4-二酮，2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-)，齐留通(脲，N-(1-苯并(b)噻吩-2-基乙基)N-羟基-)，或它的类似物或衍生物。

3)趋化因子受体拮抗剂CCR(1，3，和5)

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是抑制一种或多种CCR(1，3，和5)亚型的趋化因子受体拮抗剂(例如，ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-)，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-)，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基酰胺基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-氯化铵)，TAK-220，KRH-1120)，GSK766994，SSR-150106，或它的类似物或衍生物)。其它的趋化因子受体拮抗剂的实例包括免疫因子(Immunokine)-NNS03，BX-471，CCX-282，Sch-350634；Sch-351125；Sch-417690；SCH-C，及其类似物和衍生物。

4)细胞周期抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是细胞周期抑制剂。这些试剂的代表实例包括紫杉烷类(例如，紫杉醇(在下面更详细的讨论)和多西他塞)(Schiff等人，Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchid，CancerResearch 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)：351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy andBiotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996，第554页)，具有高压氧的全氟化合物，transfusion，红细胞生成素，BW12C，烟酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，单取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine additionproducts and method of making same.美国专利号4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazole radiosensitizersfor Hypoxic tumor cells and compositions thereof.美国专利号4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med.40(2)：153-61，1981)，SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)：695-703，1981)，2H-异吲哚二酮(J.A.Myers，2H-lsoindolediones，their synthesis and use as 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许多上述细胞周期抑制剂还有广泛多种的类似物和衍生物，其包括，但不限于顺铂，环磷酰胺，米索硝唑，tiripazamine，亚硝基脲，巯嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，长春地辛和依托泊苷。类似物和衍生物包括(CPA)₂Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi等，Arch.PharmacalRes.22(2)：151-156，1999)，顺式-(PtCl₂(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4(三唑并(1，5-a)嘧啶)₂)(Navarro等，J.Med.Chem.41(3)：332-338，1998)，(Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl₂)(CBDCA))·_1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等，Inorg.Chem.36(25)：5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羟基铂(Tokunaga等，Pharm.Sci.3(7)：353-356，1997)，Pt(II)…Pt(II)(Pt₂(NHCHN(C(CH₂)(CH₃)))₄)(Navarro等，Inorg.Chem.35(26)：7829-7835，1996)，254-S顺铂类似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)：244-247，1996)，携带顺铂类似物的邻位-苯二胺配体(Koeckerbauer & Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)：281-298，1996)，反式，顺式-Pt(OAc)₂I₂(en))(Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)：2499-2507，1996)，携带顺铂类似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配体(具有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)：75，1996)，顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)：291-301，1996)，顺式-Pt(NH₃)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向同分异构体(Dunham&Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)：10702-12，1995)，携带鳌合联胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & 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在本发明的一个优选实施方案中，细胞周期抑制剂是紫杉醇，一种通过结合微管蛋白形成异常有丝分裂的纺锤体破坏有丝分裂(M-期)的化合物，或它的类似物或衍生物。简而言之，紫杉醇是一种高度衍生地二萜类化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，其从短叶紫杉(Taxusbrevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收获和干燥的树皮中和太平洋紫杉的内生真菌上获得(Stierle等，Science 60：214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文应该理解为包括制剂，前体药物，类似物和衍生物诸如例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，TAXOTERE(Aventis Pharmaceuticals，法国)，多西他赛，紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔-丁氧基羰基类似物)可以使用本领域技术人员熟悉的技术容易地进行制备(见，例如，Schiff等，Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.19(4)：351-386，1993；WO 94/07882；WO94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)：9709-9712，1994；J.Med.Chem.35：4230-4237，1992；J.Med.Chem.34：992-998，1991；J.Natural Prod.57(10)：1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)：1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.110：6558-6560，1988)，或从许多商业来源获得，所述商业来源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉(Taxus brevifolia))。

紫杉醇衍生物或类似物的代表实例包括7-脱氧-多西他赛(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(来自10-去乙酰基浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷类，(13-乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，含氢或乙酰基基团和羟基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前体药物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’-戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-(2-(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’邻位羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前体药物{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，泰索帝，(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇，和紫杉烷类(例如浆果赤霉素III，三尖杉宁碱(cephalomannine)，10-去乙酰基浆果赤霉素III，短叶苏木醇(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III，去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10去乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，携带新C2和C4官能团的紫杉烷和浆果赤霉素III类似物，n-酰基紫杉醇类似物，10-去乙酰基浆果赤霉素III和来自10-去乙酰基紫杉醇A的7-保护的-10-去乙酰基浆果赤霉素III，10-去乙酰基紫杉醇B，和10-去乙酰基紫杉醇，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。

在一方面，细胞周期抑制剂是具有式(C1)的紫杉烷：

其中灰色突出的部分可以被取代，未突出的部分是紫杉烷核。希望存在侧链(在图中标记“A”)以使化合物具有好的细胞周期抑制剂活性。具有该结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)，多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)，和3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇。

在一方面，适当的紫杉烷类如紫杉醇及其类似物和衍生物在美国专利号5,440,056中公开，其具有结构(C2)：

其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基，或二羟基前体；R₁选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基

其中R₇选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代或未取代)；R₈选自氢，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，苯基(取代或未取代)，α或β-萘基；R₉选自氢，烷酰基，取代的烷酰基，和氨基烷酰基；其中取代基是指羟基，巯基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫代烷氧基，N，N-二甲氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，和-OSO₃H，和/或可以是指含有这些取代基的基团；R₂选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基，R₃选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基，可以另外是含甲硅烷基基团或含硫基团；R₄选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R₅选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R₆选自氢或含氧基团，如氢，羟基alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基。

在一方面，在本发明中作为细胞周期抑制剂有效的紫杉醇类似物和衍生物在PCT国际专利申请WO 93/10076中公开。如该出版物中公开，类似物或衍生物应当具有在C₁₃处与紫杉烷核连接的侧链，如以下结构所示(式C4)，以便对紫杉烷赋予抗肿瘤活性。

WO 93/10076公开除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。取代基可以包括例如氢，烷酰基氧基，链烯酰基氧基，芳酰基氧基。另外，桥氧基可以与标记2，4，9，和/或10的碳连接。同样，氧杂环丁烷环可以连接到碳原子4和5。另外，环氧乙烷可以连接到标记4的碳。

在一方面，在本发明中有效的基于紫杉烷的细胞周期抑制剂在美国专利5,440,056中公开，其公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在以上所示的紫杉烷结构(式C4)中标记9的碳处缺少氧基的化合物。紫杉烷环可以在标记1、7和10的碳处(独立地)被H、OH、O-R、或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它可以在标记2和4的碳处(独立地)被aryol，烷酰基，氨基烷酰基或烷基取代。式(C3)的侧链可以在R₇和R₈处(独立地)被苯环、取代的苯环、直链烷烃/烯烃、和含H、O或N的基团取代。R₉可以用H或取代的或未取代的烷酰基取代。

通常紫杉烷类，特别是紫杉醇，被认为通过作为抗微管剂和更具体地作为稳定剂起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：非小细胞(NSC)肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；头颈癌。

在另一方面，抗微管剂(微管抑制剂)是阿苯达唑(氨基甲酸，[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]-，甲酯)，LY-355703(1，4-二氧杂-8，11-二氮杂环十六碳-13-烯-2，5，9，12-四酮，10-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6，6-二甲基-3-(2-甲基丙基)-16-[(1S)-1-[(2S，3R)-3-苯基环氧乙烷基]乙基]-，(3S，10R，13E，16S)-)，长春地辛(长春碱，3-(氨基羰基)-O4-脱乙酰基-3-去(甲氧基羰基)-)，或WAY-174286。

在另一方面，细胞周期抑制剂是长春花属生物碱。长春花属生物碱具有下列通用结构。它们是吲哚-二氢吲哚二聚体。

如美国专利4,841,045和5,030,620所公开，R₁可以是甲酰基或甲基或备选地H。R₁还可以是烷基或醛取代的烷基(例如CH₂CHO)。R₂典型地是CH₃或NH₂基团。然而它可以备选地被低级烷基酯取代或与二氢吲哚核连接的酯可以被其中R是NH₂的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R₃典型地是C(O)CH₃，CH₃或H。备选地，通过双官能基团如顺丁烯二酰氨基酸可以连接蛋白质片段。R₃还可以被取代形成可以被进一步取代的烷基酯。R₄可以是-CH₂-或单键。R₅和R₆可以是H，OH或低级烷基，典型地-CH₂CH₃。备选地R₆和R₇可以一起形成氧杂环丁烷环。R₇备选地可以是H。另外的取代基包括其中甲基被其它烷基取代和由此不饱和环可以通过加入侧基如烷基，烯基，炔基，卤素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。

典型的长春花属生物碱是长春碱，长春新碱，长春新碱硫酸盐，长春地辛和长春瑞滨，其具有下列结构：

	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅
	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	长春碱：长春新碱：长春地辛：长春瑞滨：	CH₃CH₂OCH₃CH₃	CH₃CH₃NH₂CH₃	C(O)CH₃C(O)CH₃HCH₃	OHOHOHH	CH₂CH₂CH₂单键

类似物典型地要求侧基(阴影区域)以便具有活性。这些化合物被认为通过起抗微管剂，更具体地抑制聚合作用而作为细胞周期抑制剂。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；脑癌；头颈癌；成视网膜细胞瘤；膀胱癌；和阴茎癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是喜树碱，或其类似物或衍生物。喜树碱类具有下列通式结构。

在该结构中，X典型地为O，但可以是其它基团，例如在21-内酰胺衍生物的情形中为NH。R₁典型地为H或OH，但可以是其它基团，例如末端羟基化的C_1-3烷烃。R₂典型地是H或含氨基的基团如(CH₃)₂NHCH₂，但可以是其它基团，例如NO₂，NH₂，卤素(如在例如美国专利5,552,156中公开)或含有这些基团的短链烷烃。R₃典型地是H或短链烷基如C₂H₅。R₄典型地为H但可以是其它基团，例如与R₁的亚甲二氧基。

典型的喜树碱化合物包括托泊替康，依立替康(CPT-11)，9-氨基喜树碱，21-内酰胺-20(S)-喜树碱，10，11-亚甲二氧基喜树碱，SN-38，9-硝基喜树碱，10-羟基喜树碱。例举性的化合物具有下列结构：

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	喜树碱：托泊替康：SN-38：	HOHOH	H(CH₃)₂NHCH₂H	HHC₂H₅

X：对于大多数类似物为O，对于21-内酰胺为NH

喜树碱具有此处显示的五个环。为了最大活性和最小毒性标记E的环必须是完整的(内酯而不是羧酸酯形式)。这些化合物有效作为细胞周期抑制剂，其中它们可以起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。它们已经显示有效用于治疗增殖性疾病，包括例如，NSC肺癌，小细胞肺癌，和子宫颈癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是鬼臼毒素，或其衍生物或类似物。典型的该类型的化合物是依托泊苷或替尼泊苷，其具有下列结构：

这些化合物被认为通过作为拓扑异构酶II抑制剂和/或通过DNA裂解剂起细胞周期抑制剂的作用。它们已经显示有效作为例如小细胞肺癌、前列腺癌、和脑癌以及成视网膜细胞瘤的抗增殖剂。

DNA拓扑异构酶抑制剂的另一实例为盐酸勒托替康(11H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(8H，14H)-二酮，8-乙基-2，3-二氢-8-羟基-15-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-，二盐酸盐，(S)-)。

在另一方面，细胞周期抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素具有下列通用结构，其中R基团可以是多种有机基团：

按照美国专利5,594,158，适当的R基团是：R₁是CH₃或CH₂OH；R₂是daunosamine或H；R₃和R₄独立地是OH，NO₂，NH₂，F，Cl，Br，I，CN，H或衍生于这些的基团之一；R_5-7都是H或R₅和R₆是H并且R₇和R₈是烷基或卤素，或相反：R₇和R₈是H并且R₅和R₆是烷基或卤素。

按照美国专利5,843,903，R₂可以是偶联肽。按照美国专利4,215,062和4,296,105，R₅可以是OH或醚连接的烷基。R₁还可以通过除了C(O)的基团如在它末端具有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，如-CH₂CH(CH₂-X)C(O)-R₁与蒽环霉素环连接，其中X是H或烷基(参见例如美国专利4,215,062)。R₂可以备选地是通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选地R₃可以具有下列结构：

其中R₉是环平面内或外的OH，或是第二糖部分如R₃。R₁₀可以是H或与基团如芳基，含有至少一个环中的氮的饱和或部分饱和5或6元杂环形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。备选地，R₁₀可以衍生于氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR₁₁)(R₁₂)，其中R₁₁是H，或与R₁₂形成C_3-4构成的亚烷基。R₁₂可以是H，烷基，氨烷基，氨基，羟基，巯基，苯基，苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。

典型的蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，依达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。适当的化合物具有下列结构：

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	多柔比星：表柔比星：	OCH₃OCH₃	CH₂OHCH₂OH	OH在环平面外OH在环平面内
(多柔比星的4’差向异构体)				多柔比星：表柔比星：	OCH₃OCH₃	CH₂OHCH₂OH	OH在环平面外OH在环平面内
(多柔比星的4’差向异构体)				柔红霉素：依达比星：吡柔比星佐柔比星卡柔比星	OCH₃HOCH₃OCH₃OH	CH₃CH₃OH＝N-NHC(O)C₆H₅CH₃	OH在环平面外OH在环平面外ABB

其它适当的蒽环霉素类是蒽环霉素，米托蒽醌，美诺立尔，诺加霉素，阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A₃，和普卡霉素，其具有下列结构：

认为这些化合物通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或通过DNA裂解剂起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：小细胞肺癌；乳腺癌；子宫内膜癌；头颈癌；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；岛细胞癌；和膀胱癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是铂化合物。通常，铂络合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并具有这种基本结构：

其中X和Y是阴离子离去基团，如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和卤素；R₁和R₂是烷基，胺，氨烷基，并且可以被进一步取代，是基本上惰性或桥连基。对于Pt(II)络合物Z₁和Z₂不存在。对于Pt(IV)Z₁和Z₂可以是阴离子基团如卤素，羟基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。参见例如美国专利4,588,831和4,250,189。

适当的铂络合物可以包含多个Pt原子。参见例如美国专利5,409,915和5,380,897。例如该类型的二铂和三铂络合物：

典型的铂化合物是顺铂，卡铂，奥沙利铂，和米铂，其具有下列结构：

顺铂卡铂

奥沙利铂米铂

这些化合物被认为通过与DNA结合，例如作为DNA的烷化剂，起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括：例如，NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；子宫颈癌；脑癌；头颈癌；食道癌；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；膀胱癌；阴茎癌；和外阴癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是亚硝基脲。亚硝基脲具有下列通用结构(C₅)，其中典型的R基团在下面显示。

R基团：

其它适当的R基团包括环烷烃，烷烃，卤素取代的基团，糖，芳基和杂芳基，膦酰基和磺酰基。如美国专利4,367,239所公开，R可以适当地是CH₂-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是相同或不同的下列基团成员：苯基，环己基，或被卤素，低级烷基(C_1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，环己基，低级烷氧基(C_1-4)取代的苯基或环己基。Z具有下列结构：-亚烷基-N-R₁R₂，其中R₁和R₂可以是相同或不同的下列基团成员：低级烷基(C_1-4)和苄基，或者R₁和R₂可以一起形成饱和的5或6元杂环如吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，N-低级烷基哌嗪，其中杂环可以任选地用低级烷基取代。

如美国专利6,096,923所公开，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中各自可以是含有1-10个碳原子的取代或未取代的烃。取代基可以包括烃基，卤素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基团。如美国专利4,472,379所公开，式(C5)的R可以是酰胺键和吡喃糖结构(例如甲基2’-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基-氨基甲酰基)-甘氨酰基)氨基-2’-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷)。如美国专利4,150,146所述，式(C5)的R可以是2-6个碳原子的烷基并且可以用酯，磺酰基，或羟基取代。它还可以用羧酸或CONH₂基团取代。

典型的亚硝基脲是BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，和链佐星，其具有下列结构：

这些亚硝基脲化合物被认为通过与DNA结合，即通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。这些细胞周期抑制剂已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病如例如，岛细胞癌；小细胞肺癌；黑素瘤；和脑癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是硝咪唑，其中典型的硝咪唑是甲硝唑，苄硝唑，依他硝唑，和米索硝唑，其具有下列结构：

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	甲硝唑苄硝唑依他硝唑	OHC(O)NHCH₂-苄基CONHCH₂CH₂OH	CH₃NO₂NO₂	NO₂HH

适当的硝咪唑化合物在例如美国专利4,371,540和4,462,992中公开。在另一方面，细胞周期抑制剂是叶酸拮抗剂，如氨甲蝶呤或其衍生物或类似物，包括依达曲沙，三甲曲沙，雷替曲塞，吡曲克辛，二甲叶酸，拓优得，和蝶罗呤。氨甲蝶呤类似物具有下列通用结构：

R基团的身份可以选自有机基团，特别是在美国专利5,166,149和5,382,582中阐明的那些基团。例如，R₁可以是N，R₂可以是N或C(CH₃)，R₃和R₃’可以是H或烷基，例如CH₃，R₄可以是单键或NR，其中R是H或烷基。R_5，6，8可以是H，OCH₃，或备选地它们可以是卤素或羟基。R₇是下列通用结构的侧链：

其中对于氨甲蝶呤n＝1，对于蝶罗呤n＝3。可以将侧链中的羧基酯化或成盐如Zn²⁺盐。R₉和R₁₀可以是NH₂或可以是烷基取代的。

典型的叶酸拮抗剂化合物具有下列结构：

	R₀	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	R₇	R₈
	R₀	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	R₇	R₈	Methotrexate氨甲蝶呤依达曲沙 ^e三甲曲沙蝶罗呤二甲叶酸	NH₂NH₂NH₂NH₂OHNH₂	NNNNNN	C(CH₃)C(CH₃)H	HHHHCH₃singlebond	N(CH₃)N(CH₂CH₃)N(CH₃)N(CH₃)OCH₃	HHHHHH	HHOCH₃HHH	A(n＝1)A(n＝1)OCH₃A(n＝3)A(n＝1)OCH₃	HHOCH₃HHH

吡曲克辛

拓优得

这些化合物被认为通过用作叶酸的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。它们已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病包括例如，软组织肉瘤，小细胞肺癌；乳腺癌；脑癌；头颈癌；膀胱癌；和阴茎癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是胞苷类似物，如阿糖胞苷或其衍生物或类似物，其包括依诺他滨，FMdC((E(-2’-脱氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)，吉西他滨，5-阿扎胞苷，安西他滨，和6-氮尿苷。典型的化合物具有下列结构：

	R₁	R₂	R₃	R₄
	R₁	R₂	R₃	R₄	阿糖胞苷依诺他滨^e吉西他滨^1e阿扎胞苷FMdC	HC(O)(CH₂)₂₀CH₃HHH	OHOHFHCH₂F	HHFOHH	CHCHCHNCH

安西他滨 6-氮尿苷

认为这些化合物作为嘧啶的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病包括例如，胰腺癌，乳腺癌，子宫颈癌，NSC肺癌，和胆管癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是嘧啶类似物。在一方面，嘧啶类似物具有下列通用结构：

其中糖环的2’，3’和5’位(分别R₂，R₃和R₄)可以是H，羟基，磷酰基(参见例如美国专利4,086,417)或酯(参见例如美国专利3,894,000)。酯可以是烷基，环烷基，芳基或杂环基/芳基类型。2’碳可以在R₂或R₂’处被羟基化，另一个基团是H。备选地，2’碳可以用卤素如氟或二氟胞苷如吉西他滨取代。备选地，糖可以为另一杂环基团如呋喃基或烷烃，烷基醚或连接烷烃如C(O)NH(CH₂)₅CH₃的酰胺取代。2°胺可以用与酰胺连接的脂族酰基(R₁)(参见例如美国专利3,991,045)或尿烷(参见例如美国专利3,894,000)键取代。它还可以进一步被取代形成季铵盐。嘧啶环中的R₅可以是N或CR，其中R是H，含卤素基团，或烷基(参见例如美国专利4,086,417)。R₆和R₇可以一起形成桥氧基或R₆＝-NH-R₁且R₇＝H。R₈是H或R₇和R₈一起可以形成双键或R₈可以是X，其中X是：

具体的嘧啶类似物在美国专利3,894,000中公开(参见例如2’-O-棕榈酰基-阿糖(ara)-胞苷，3’-O-苯甲酰基-阿糖-胞苷，和多于10个的其它实例)；美国专利3,991,045(参见例如N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和其中列出的多种酰基衍生物，如棕榈酰基衍生物)。

在另一方面，细胞周期抑制剂是氟-嘧啶类似物。如5-氟尿嘧啶，或其类似物或衍生物，其包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟，和氟尿苷。典型的化合物具有下列结构：

	R₁	R₂
	R₁	R₂	5-氟尿嘧啶卡莫氟去氧氟尿苷氟尿苷乙嘧替氟替加氟	HC(O)NH(CH₂)₅CH₃A₁A₂CH₂OCH₂CH₃C	HHHHBH

其它适当的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)，或其类似物或衍生物，其包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)，5-溴脱氧尿苷(5-BudR)，三磷酸氟尿苷(5-FUTP)，和一磷酸氟脱氧尿苷(5-dFUMP)。典型的化合物具有下列结构：

5-氟-2’-脱氧尿苷：R＝F

5-溴-2’-脱氧尿苷：R＝Br

5-碘-2’-脱氧尿苷：R＝I

这些化合物被认为通过作为嘧啶的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病如子宫颈癌，非黑素瘤皮肤癌，头颈癌，食道癌，胆管癌，胰腺癌，岛细胞癌，阴茎癌，和外阴癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是嘌呤类似物。嘌呤类似物具有下列通用结构：

其中X典型地是碳；R₁是H，卤素，胺或取代的苯基；R₂是H，伯，仲或叔胺，含硫基团，典型地-SH，烷烃，或环烷烃，杂环或糖；R₃是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖结构)，取代的糖或环状或杂环烷烃或芳基。对于该类型的化合物参见例如美国专利5,602,140。

在喷司他丁的情形中，X-R2是-CH₂CH(OH)-。在该情形中第二个碳原子被插入环中的X和相邻氮原子之间。X-N双键变成单键。

美国专利5,446,139描述该类型适当的嘌呤类似物，其在下列式子中显示：

其中在下列条件下N表示氮并且V，W，X，Z可以是碳或氮。环A在它的结构中可以含有0-3个氮原子。如果在环A中存在两个氮，一个必须在W位。如果仅存在一个，它必须不在Q位。V和Q不可同时为氮。Z和Q不可同时为氮。如果Z是氮，R₃不存在。另外，R_1-3独立地为H，卤素，C_1-7烷基，C_1-7链烯基，羟基，巯基，C_1-7烷硫基，C_1-7烷氧基，C_2-7链烯基氧基，芳基氧基，硝基，含有伯、仲或叔胺的基团之一。R_5-8是H或多达两个位置可以独立地包含OH，卤素，氰基，叠氮基，取代的氨基之一，R₅和R₇可以一起形成双键。Y是H，C_1-7烷基羰基，或一，二或三磷酸酯。

典型的适当的嘌呤类似物包括6-巯嘌呤，thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈滨，氟达拉滨，杀结核菌素，嘌罗霉素，己酮可可碱；其中这些化合物可以任选地被磷酸化。典型的化合物具有以下结构：

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	6-巯嘌呤 ^eThiguanosine硫咪嘌呤克拉屈滨氟达拉滨嘌罗霉素杀结核菌素	HNH₂NH₂ClFHH	SHSHANH₂NH₂N(CH₃)₂NH₂	HB₁HB₂B₃B₄B₁

己酮可可碱

这些化合物认为通过作为嘌呤的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。

在另一方面，细胞周期抑制剂是氮芥。许多适当的氮芥是已知的并在本发明中适当地被用作细胞周期抑制剂。适当的氮芥也称为环磷酰胺。

优选的氮芥具有以下通用结构：

其中A是：

或-CH₃或其它烷烃，或氯化的烷烃，典型地CH₂CH(CH₃)Cl，或多环基团如B，或取代的苯基如C或杂环基如D。

适当的氮芥的实例在美国专利3,808,297中公开，其中A是：

R_1-2是H或CH₂CH₂Cl；R₃是H或含氧基团如氢过氧基；R₄可以是烷基，芳基，杂环基。

环部分无需完整。参见例如美国专利5,472,956，4,908,356，4,841,085，其描述下列类型的结构：

其中R₁是H或CH₂CH₂Cl，R_2-6是各种取代基。

典型的氮芥包括甲基氯乙胺，及其类似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物盐酸盐，新氮芥，和甘露莫司汀(卤化糖)。典型的化合物具有下列结构：

甲基氯乙胺 CH₃ 甲基氯乙胺氧化物HCl

新氮芥 CH₂CH(CH₃)Cl

氮芥可以是环磷酰胺，异环磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide，其中这些化合物具有下列结构：

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	环磷酰胺异环磷酰胺培磷酰胺Torofosfamide	HCH₂CH₂ClCH₂CH₂ClCH₂CH₂Cl	CH₂CH₂ClHHCH₂CH₂Cl	HHOOHH

氮芥可以是雌莫司汀，或其类似物或衍生物，包括苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，和雌莫司汀PO₄。因此，本发明适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有以下结构：

R

雌莫司汀 OH

苯芥胆甾醇 C(CH₃)(CH₂)₃CH(CH₃)₂

氮芥可以是苯丁酸氮芥，或其类似物或衍生物，包括美法仑和Chlormaphazine。因此本发明适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有以下结构：

R₁ R₂ R₃

苯丁酸氮芥 CH₂COOH H H

美法仑 COOH NH₂ H

Chlormaphazin H 一起形成苯环

氮芥可以是尿嘧啶氮芥，其具有下列结构：

氮芥被认为通过作为DNA的烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。氮芥已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括例如小细胞肺癌，乳腺癌，子宫颈癌，头颈癌，前列腺癌，成视网膜细胞瘤，和软组织肉瘤。

本发明的细胞周期抑制剂可以是羟基脲。羟基脲具有下列通用结构：

适当的羟脲在例如美国专利6,080,874中公开，其中R₁是：

并且R₂是含有1-4个碳原子的烷基，R₃是H，酰基，甲基，乙基及其混合物之一，如甲基醚。

其它适当的羟脲在例如美国专利5,665,768中公开，其中R₁是环烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-环戊-1-基)N-羟脲；R₂是H或含有1-4个碳的烷基且R₃是H；X是H或阳离子。

其它适当的羟脲在例如美国专利4,299,778中公开，其中R₁是用一个或多个氟原子取代的苯基；R₂是环丙基；R₃和X是H。

其它适当的羟脲在例如美国专利5,066,658中公开，其中R₂和R₃和相邻的氮形成：

其中m为1或2，n是0-2且Y是烷基。

在一方面，羟脲具有下列结构：

羟脲

羟脲被认为通过用来抑制DNA合成起细胞周期抑制剂的作用。

在另一方面，细胞周期抑制剂是丝裂霉素(mytomicin)，如丝裂霉素C，或其类似物或衍生物，如紫菜霉素。适当的化合物具有下列结构：

R

丝裂霉素C H

紫菜霉素 CH₃

(N-甲基丝裂霉素C)

这些化合物被认为通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。丝裂霉素已经显示在治疗细胞增殖性疾病中有效，所述细胞增殖性疾病如例如食道癌，肝癌，膀胱癌，和乳腺癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是烷基磺酸盐，如白消安，或其类似物或衍生物，如曲奥舒凡，英普咪定，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。典型的化合物具有下列结构：

R

白消安单键

英普咪定 -CH₂-NH-CH₂-

哌泊舒凡

哌泊溴烷

这些化合物被认为通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。

在另一方面，细胞周期抑制剂是苯甲酰胺。在还有另一方面，细胞周期抑制剂是烟酰胺。这些化合物具有下列基本结构：

其中X是O或S；A通常是NH₂或者它可以是OH或烷氧基；B是N或C-R₄，其中R₄是H或醚连接的羟基化的烷烃如OCH₂CH₂OH，烷烃可以是直链或支链的并且可以含有一个或多个羟基。备选地，B可以是N-R₅，在该情形中涉及B的环中双键是单键。R₅可以是H，和烷基或芳基(参见例如美国专利4,258,052)；R₂是H，OR₆，SR₆或NHR₆，其中R₆是烷基；R₃是H，低级烷基，醚连接的低级烷基如-O-Me或-O-乙基(参见例如美国专利5,215,738)。

适当的苯甲酰胺化合物具有以下结构：

苯甲酰胺

X＝O或S

Y＝H，OR，CH₃，乙酰氧基

Z＝H，OR，SR，NHR

R＝烷基

其中另外的化合物在美国专利5,215,738中公开(列举约32种化合物)。

适当的烟酰胺化合物具有下列结构：

烟酰胺

X＝O或S

Z＝H，OR，SR，NHR

R＝烷基

其中另外的化合物在美国专利5,215,738中公开，

	R₁	R₂
	R₁	R₂	苯佐替派美妥替哌乌瑞替派	苯基CH₃CH₃	HCH₃H

卡波醌

在另一方面，细胞周期抑制剂是卤代的糖，诸如二溴卫矛醇，或它的类似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。例举性的化合物具有如下结构：

二溴卫矛醇二溴甘露醇甘露莫司汀

在另一方面，所述细胞周期抑制剂是重氮化合物，诸如氮杂丝氨酸，或它的类似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶类似物)。例举性的化合物具有如下结构：

	R₁	R₂
	R₁	R₂	氮杂丝氨酸6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸	O单键	单键CH₂

可以用作按照本发明的细胞周期抑制剂的其它化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；姜黄；姜黄素；AG337，一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；香菇多糖，一种多糖；雷佐生，一种EDTA类似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干扰素；MnBOPP；钆替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。

因此，在一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA烷化剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是抗微管剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是拓扑异构酶抑制剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA裂解剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是一种抗代谢物.在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨酶发挥功能(例如，作为嘌呤类似物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸互变抑制剂发挥功能(例如，作为嘌呤类似物诸如巯基嘌呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为胸腺苷单磷酸阻断物发挥功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA损伤来发挥功能(例如，博来霉素)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过作为DNA插入剂和/或RNA合成抑制作用来发挥功能(例如多柔比星，阿克拉霉素，或地托比星(乙酸，二乙氧基-，2-[4-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-2-并四苯基]-2-氧代乙酯，(2S-cis)-))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成来发挥功能(例如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(酯))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制核糖核苷酸来发挥功能(例如，羟基脲)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制胸苷单磷酸来发挥功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成来发挥功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA加合物的形成来发挥功能(例如，铂化合物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合成来发挥功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制微管功能来发挥功能(例如，紫杉烷类)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂在图1显示的生物学途径中的一个或多个步骤起作用。

在本发明中有用的另外的细胞周期抑制剂，以及对它们作用机制的讨论，可以见于Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.编辑，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，New York，1996，第1225-1287页。还见于美国专利号3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,189；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。

在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是喜树碱，米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，peloruside A，丝裂霉素C，或CDK-2抑制剂或所列化合物类别的任何成员的类似物或衍生物。

在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是HTI-286，普卡霉素；或光辉霉素，或其类似物或衍生物。

其它细胞周期抑制剂的实例还包括，例如，7-己酰基紫杉醇(QP-2)，细胞松弛素A，lantrunculin D，放线菌素-D，Ro-31-7453(3-(6-硝基-1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)吡咯-2，5-二酮)，PNU-151807，brostallicin，C2-神经酰胺，阿糖胞苷ocfosfate(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-(5-O-(羟基(十八烷基氧基)氧膦基)-β-D-阿糖呋喃糖基)-，一钠盐)，紫杉醇(5β，20-环氧-1，2-α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(α-苯基马尿酸盐))，多柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙基)-1-甲氧基-，(8S)-顺-)，柔红霉素(5，12-并四苯二酮，8-乙酰基-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-，(8S-顺)-)，盐酸吉西他滨(胞苷，2′-脱氧-2′，2′-二氟-，一盐酸盐)，nitacrine(1，3-丙二胺，N，N-二甲基-N′-(1-硝基-9-吖啶基)-)，卡铂(铂，二胺(1，1-环丁烷二羧酸根合(2-))-，(SP-4-2)-)，六甲蜜胺(1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺，N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-)，替尼泊苷(氟(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6(5aH)-酮，5，8，8a，9-四氢-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-9-((4，6-O-(2-噻吩基亚甲基)-β-D-吡喃葡糖基)氧基)-，(5R-(5α，5aβ，8aA，9β(R^*)))-)，依他铂(铂，((4R，5R)-2-(1-甲基乙基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲胺-κN4，κN5)(丙二根合(2-)-κO1，κO3)-，(SP-4-2)-)，盐酸氨柔比星(5，12-并四苯二酮，9-乙酰基-9-氨基-7-((2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-，盐酸盐，(7S-顺)-)，异环磷酰胺(2H-1，3，2-氧氮杂磷酰-2-胺，N，3-二(2-氯乙基)四氢-，2-氧化物)，克拉屈滨(腺苷，2-氯-2′-脱氧-)，二溴甘露醇(D-甘露醇，1，6-二溴-1，6-二脱氧基-)，磷酸氟达拉滨(fludaribine)(9H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-阿糖呋喃糖基)-)，依诺他滨(二十二碳酰胺，N-(1-β-D-阿糖呋喃糖基-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-)，长春地辛(长春碱，3-(氨基羧基)-O4-脱乙酰基-3-脱(甲氧基羰基)-)，伊达比星(5，12-并四苯二酮，9-乙酰基-7-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-，(7S-顺)-)，净司他丁(新制癌菌素)，长春新碱(长春碱，22-氧代-)，替加氟(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-)，雷佐生(2，6-哌嗪二酮，4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)双-)，甲氨蝶呤(L-谷氨酸，N-(4-(((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲基氨基)苯甲酰基)-)，雷替曲塞(L-谷氨酸，N-((5-(((1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲基氨基)-2-噻吩基)羰基)-)，奥沙利铂(铂，(1，2-环己二胺-N，N′)(乙二根合(2-)-O，O′)-，(SP-4-2-(1R-反))-)，去氧氟尿苷(尿苷，5′-脱氧-5-氟-)，二溴卫矛醇(卫矛醇，1，6-二溴-1，6-二脱氧-)，吡柔比星(piraubicin)(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-(8α，10α(S^*)))-)，多西他赛((2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁酯，与5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯-13-酯)，卡培他滨(胞苷，5-脱氧-5-氟-N-((戊氧基)羰基)-)，阿糖胞苷(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃糖基-)，戊柔比星(戊酸，2-(1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-((2，3，6-三脱氧-3-((三氟乙酰基)氨基)-α-L-来苏-己糖吡喃基)氧基)-2-并四苯基)-2-氧代乙酯(2S-顺)-)，曲磷胺(3-2-(氯乙基)-2-(二(2-氯乙基)氨基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷(phosphorin)2-氧化物)，泼尼莫司汀(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-1-氧代丁氧基)-11，17-二羟基-，(11β)-)，洛莫司汀(脲，N-(2-氯乙基)-N′-环己基-N-亚硝基-)，表柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-阿糖-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-顺)-)，或其类似物或衍生物)。

5)细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-，顺式-(-)-)，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-(((Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基)氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-)，GW-491619，靛玉红3’一肟(monoxime)，GW8510)，或它的类似物或衍生物)。

6)EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一盐酸盐)，Viatris，癌基因抑活药(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)))，或它的类似物或衍生物)。

7)弹性蛋白酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是弹性蛋白酶抑制剂(例如，ONO-6818，水合西维来司他钠(甘氨酸，N-(2-(((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯甲酰基)-)，厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-((四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基)乙基)硫代)-)，MDL-100948A，MDL-104238(N-(4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基)-L-缬氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-)，SR-26831(噻吩并[3，2-c]吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氢-5-羟基-)，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-金刚烷基磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-valinal)，Ro-31-3537(Nα-(1-金刚烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-L-赖氨酰-丙氨酰-L-valinal)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-头孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)，L-659286(四氢吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-噻(thia)-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)-，(S-(R^*，S^*))-)，FK-706(L-脯氨酰胺，N-[4-[[(羧甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，一钠盐)，Roche R-665，或它的类似物或衍生物。

8)Xa因子抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是Xa因子抑制剂(例如，CY-222，磺达肝素钠(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氢盐))，达那肝素钠)，或它的类似物或衍生物。

9)法呢酰基转移酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是法呢酰基转移酶抑制剂(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基(nonadienoyl))-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫苏基醇(1-环己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-，RPR-114334，lonafamib(1-哌啶甲酰胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-)，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R^*(2R^*(2R^*(S^*)，3S^*)，3R^*)))-)，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R^*(R^*))，2R^*(S^*)，3R^*))-)，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-)，N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基)氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羟基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂二环(4.1.0)庚-3-烯-3-基)-2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S^*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-，UCF-116-B，ARGLABIN(3H-环氧乙烯并(oxireno)[8，8a]甘菊环并[4，5-b]呋喃-8(4aH)-酮，5，6，6a，7，9a，9b-六氢-1，4a-二甲基-7-亚甲基-，(3aR，4aS，6aS，9aS，9bR)-)，其来自ARGLABIN-Paracure，Inc.(Virginia Beach，VA)，或它的类似物或衍生物)。

10)血纤蛋白原拮抗剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是血纤蛋白原拮抗剂(例如，2(S)-((对甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氢-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并(pyrazolo)-(1，5-a)(1，4)二氮杂-2-基)羰基)-氨基)丙酸，链激酶(激酶(活化-酶)，链霉-)，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-)，纤溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-)，或它的类似物或衍生物)。

11)鸟苷酸环化酶刺激物

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是鸟苷酸环化酶刺激物(例如，异山梨醇-5-一硝酸盐(酯)(D-山梨醇，1，4：3，6-双脱水-，5-硝酸盐(酯)，或它的类似物或衍生物)。

12)热激蛋白90拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格尔德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-)，17AAG)，或它的类似物或衍生物)。

13)HMGCoA还原酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是HMGCoA还原酶抑制剂(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-，一钠盐，(R^*，S^*-(E))-(±)-)，达伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-，(4α，6β(E))-(+/-)-)，格仑伐地汀(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氢-4-羟基-，(4R-(4α，6β(E)))-)，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀钙(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，钙盐(R-(R^*，R^*))-)，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羟基-9，9-联苯基-，甲基酯，(R^*，S^*-(E))-(+/-)-)，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，(1S-(1α(βS^*，δS^*)，2α，6α，8β(R^*)，8aα))-)，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-，钙盐(2∶1)，(S-(R^*，S^*-(E)))-)，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-过氢-异喹啉，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R^*)，3α，4aα，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，HBS-107，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R^*)，3α，4aα，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基(1S-(1α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8αβ))-)，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，罗苏伐他汀钙(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-钙盐(2∶1)(S-(R^*，S^*-(E))))，美格鲁托(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1.α.(R^*)，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ))-)，或它的类似物或衍生物)。

14)氢化乳清酸脱氢酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺(carboxamide)，5-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基)-)，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-))，或阿托伐醌(1，4-萘二酮，2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-，反式-，或它的类似物或衍生物)。

15)IKK2抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是IKK2抑制剂(例如，MLN-120B，SPC-839)，或它的类似物或衍生物)。

16)IL-1，ICE和IRAK拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是IL-1，ICE或IRAK拮抗剂(例如，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基-，(Z)-)，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基)甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-哒嗪并(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-)，(2S-顺式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙酰基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-)，pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-，氨甲环酸(环己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-)，Win-72052，氯马扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-)，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-)，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-)，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-联苯基-，一氢氯化物，顺式-)，EI-1507-1(6a，12a-环氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-)，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸盐(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同工型x还原的)，N2-L-甲硫氨酰基-))，IX-207-887(乙酸，(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]亚噻吩-4-基)-)，K-832，或它的类似物或衍生物)。

17)IL-4激动剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是IL-4激动剂(例如，乙酸格拉默(glatiramir)(L-谷氨酸，与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸盐))，或它的类似物或衍生物)。

18)免疫调节剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是免疫调节剂(例如biolimus，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西罗莫司(也称为雷帕霉素或RAPAMUNE)(AmericanHome Products，Inc.，Madison，NJ)，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，LF-15-0195，NPC 15669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸盐(酯)，P-氧化物)，曲培莫司(2-(N-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基)氨基甲酰基氧基)-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-(2-芴-9-基)乙氧基羰基氨基)-苯并-异羟肟酸，iaquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-戊-4-烯呋喃基)-，(Z)-)，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(didemnin A，N-(1-(2-羟基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-)，SDZ-62-826(ethanaminium，2-((羟基((1-((八癸氧基)羰基)-3-哌啶基)甲氧基)氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-，内盐)，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-噻(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环(21.2.1)-二十六-1(25)，23(26)-双烯烃-2，5，8，11，14，17，20-庚酮)，依维莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羟基乙基)-)，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亚硫酰基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，金诺芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-)，27-O-去甲基雷帕霉素，替泼尼旦(androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羟基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-)，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)亚甲基)-)，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟(1，1’-联苯基)-4-基)乙基)-N-甲基-)，piceatannol，白藜芦醇(resveratrol)，曲安西龙丙酮化合物(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双(氧))-，(11β，16α)-，环孢素(环孢素A-)，他克莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)氧代氮杂环tricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R^*(E(1S^*，3S^*，4S^*))，4S，5R，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*))-)，胍立莫司(2-庚酰胺，7-((氨基亚氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羟基-2-氧代乙基)-，(+/-)-)，替可的松匹伐酯(孕-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羟基-，(11β)-，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人铰合部-CH2-CH3γ1-链)的融合蛋白，二聚体)，丙酸卤倍他索(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-)，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene)-)，贝前列素(1H-环戊二烯并(b)苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-)，利美索龙(androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羟基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-)，地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-，(11β，16α)-)，舒林酸(顺式-5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亚硫酰基)亚苄基)茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-)，二丙酸阿氯米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羟基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-)，吡美莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R^*(E(1S^*，3S^*，4R^*))，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*))-)，氢化可的松-17-丁酸酯(盐)(孕-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-)，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羟基-5，8-二((2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)氨基)-)，咪唑立宾(1H-咪唑-4-甲酰胺，5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-)，泼尼卡酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-)，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-)，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)氨基)-2-脱氧-)，氟可龙一水合物((6α)-氟-16α-甲基孕-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(孕-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-)，二氟泼尼酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-)，双醋二氟拉松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-)，戊酸地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-)，甲泼尼龙，丙酸地泼罗酮(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羟基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-)，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-)，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一钠盐，一水合物)，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯))，或它的类似物或衍生物)。

此外，雷帕霉素的类似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外的代表性实例可以见于下列PCT公开号：WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和WO9205179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。

下面提供西罗莫司，依维莫司，他克莫司的结构：

名称	编码名称	公司	结构
名称	编码名称	公司	结构	依维莫司	SAR-943	Novartis	见下
西罗莫司RAPAMUNE雷帕霉素	AY-22989NSC-226080	Wyeth	见下	依维莫司	SAR-943	Novartis	见下
西罗莫司RAPAMUNE雷帕霉素	AY-22989NSC-226080	Wyeth	见下	他克莫司	FK506	Fujusawa	见下

依维莫司

他克莫司

西罗莫司

另外的西罗莫司的类似物和衍生物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外的代表性实例包括ABT-578，并且其它的可以见于下列PCT公开号：WO 97/10502，WO96/41807，WO 96/35423，WO 96/03430，WO 96/00282，WO 95/16691，WO95/15328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO 94/25022，WO94/21644，WO 94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO 94/04540，WO94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO93/13663，WO 93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，和WO 92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。

一方面，纤维变性抑制剂可以是例如雷帕霉素(西罗莫司)，依维莫司，biolimus，曲培莫司，金诺芬，27-O-去甲基雷帕霉素，他克莫司，胍立莫司，吡美莫司，或ABT-578。

19)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如，麦考酚酸，麦考酚酸吗乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)-)，利巴韦林(1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，噻唑呋林(4-噻唑甲酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-)，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国公开号2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公开号WO 00/24725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO00/51615A1，WO 0056331A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO 01/66706A1，WO 01/79246A2，WO 01/81340A2，WO 01/85952A2，WO02/16382A1，WO 02/18369A2，WO 02/51814A1，WO 02/57287A2，WO02/57425A2，WO 02/60875A1，WO 02/60896A1，WO 02/60898A1，WO02/68058A2，WO 03/20298A1，WO 03/37349A1，WO 03/39548A1，WO03/45901A2，WO 03/47512A2，WO 03/53958A1，WO 03/55447A2，WO03/59269A2，WO 03/63573A2，WO 03/87071A1，WO 90/01545A1，WO97/40028A1，WO 97/41211A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中。

20).白三烯抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是白三烯抑制剂(例如，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-，Sch-40120(苯并(b)(1，8))1，5-二氮杂萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-)，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-)，MAFP(甲基arachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-环己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-)，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯)，SB-201993(苯甲酸，3-((((6-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-)，LY-203647(乙酮，1-(2-羟基-3-丙基-4-(4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)-)，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羟基(1，1’-联苯基)-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基)-，(E，E，E)-)，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-))，或它的类似物或衍生物)。

21)MCP-1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是MCP-1拮抗剂(例如，硝基萘普生(2-萘乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-)，宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羟基维生素D₃，或它的类似物或衍生物)。

22)MMP抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如，D-9120，多西环素(2-并四苯甲酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα))-)，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-(2，2-二甲基-1(S)-(N-(2-吡啶基)氨基甲酰基)丙基)-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-((2-噻吩硫基)甲基)-，(2R-(1(S^*)，2R^*，3S^*))-)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亚麻酸锂盐)，CMT-3(2-并四苯甲酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-)，马立马司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基)-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰胺)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-缬氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-)，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-)，六氢-2-(2(R)-(1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基)壬酰基)-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-哒嗪甲酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西马司他(1-哌啶丁酰胺，β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-((3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基)-，(αR，βR)-)，5-(4’-联苯基)-5-(N-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨酰-，乙酯)，普啉司他(3-硫代吗啉甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-)，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基(1，1’-联苯基)-4-基)-b-((((3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-)PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-)，(S)-1-(2-((((4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-)，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羟基-2(R)-((4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基)-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’联苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR^*，γS^*(R^*)))-)，GI-155704A，CPA-926，TMI-005，XL-784，或它的类似物或衍生物)。另外的代表性实例包括在美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。

23)NFκB抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是NFκB(NFKB)抑制剂(例如，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-)，dexlipotam，R-氟比洛芬(1，1’-联苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay 11-7082，Bay 11-7085，15脱氧-prostaylandin J2，bortezomib(硼酸，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基)丙基)氨基)丁基)-)，抑制NF-κB的苯甲酰胺和烟酰胺衍生物，如在美国专利号5,561,161和5,340,565(OxiGene)中描述的那些，PG490-88Na，或它的类似物或衍生物)。

24)NO激动剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是NO拮抗剂(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-3-((硝基氧基甲基)苯基酯)，NCX-2216，L-精氨酸，或它的类似物或衍生物)。

25)P38MAP激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物P38MAP激酶抑制剂(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-)，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-)，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的类似物或衍生物)。另外的代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美国公开号2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公开号WO 00/63204A2，WO 01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO02/18379A2，WO 02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO02/096426A1，WO 02/101015A2，WO 02/103000A2，WO 03/008413A1，WO03/016248A2，WO 03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO03/040103A1，WO 03/053940A1，WO 03/053941A2，WO 03/063799A2，WO03/079986A2，WO 03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO99/01449A1和WO 99/58523A1中。

26)磷酸二酯酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是磷酸二酯酶抑制剂(例如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-)，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-)，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))甲酰胺)，1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-盐酸嘌呤)，S，S’-亚甲基-二(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四盐酸盐，咯利普兰(2-吡咯烷酮，4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-)，CP-293121，CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，PD-168787，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，灰链菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二脱氧-)，KW-4490，KS-506，T-440，罗氟司特(苯甲酰胺，3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-)，咯利普兰，米农，triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-)，盐酸阿拉瑞尼(咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氢-，一氢氯化物)，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氢-)，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)，枸橼酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐(酯)-(1∶1))，tadalafil(吡嗪并(1’，2’：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反式))，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)，米力农((3，4’-二吡啶)-5-腈，1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-)，依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲酰基)-)，茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-)，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-，氨茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-的化合物)，醋酸溴茶碱(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)环己醇(1∶1)的化合物)，泼来妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-吗啉基)甲基)氨基)羰基)-)，盐酸咯普力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氢氯化物-)，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-)，氨力农((3，4’二吡啶)-6(1H)-酮，5-氨基-，或它的类似物或衍生物)。

其它的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括登布茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，1，3-二丁基-3，7-二氢-7-(2-氧代丙基)-)，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)和培力农(5-嘧啶腈，1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-)。

其它的磷酸二酯酶III抑制剂的实例包括依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲酰基]-)，和沙特力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-(4-(2-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代-)。

其它的磷酸二酯酶IV抑制剂的实例包括AWD-12-281，3-auinoline羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，tadalafil(吡嗪并(1′，2′：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反))，和非明司特(乙酮，1-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-，O-(氨基羰基)肟，(1E)-)。

另一个磷酸二酯酶V抑制剂的实例是伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)。

27)TGFβ抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是TGFβ抑制剂(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-联苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-)，曲尼司特，或它的类似物或衍生物)。

28)血栓烷A2拮抗剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是血栓烷A2拮抗剂(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-，(.+-.)-，奥扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氢-3-甲基-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-)，雷马曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺酰基)氨基)-1，2，3，4-四氢-，(R)-)，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基)-)，γ亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)，塞曲司特(苯庚酸)，ζ-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)-，(+/-)-，或它的类似物或衍生物)。

29)TNFα拮抗剂和TACE抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是TNFα拮抗剂或TACE抑制剂(例如，E-5531(2-脱氧-6-O-(2-脱氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羟基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸盐(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羟基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z))，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-)，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基)-，(E)-)，N-(D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基)-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)环庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(顺式-4-氰基-4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克罗孟(乙酸，((8-氯-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)-，乙酯)，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)-)，英夫利昔单抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白)，双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-，或它的类似物或衍生物)。

30)酪氨酸激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是酪氨酸激酶抑制剂(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9β.，13α，14β，20α)-)，CP-127374(格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-)，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-)，CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-)，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(羟基(hydroy)亚氨基)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯氧杂环十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲基)-2，4-噁唑烷二酮，金雀异黄素，NV-06，或它的类似物或衍生物)。

31)玻连蛋白抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是玻连蛋白抑制剂(例如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基)-8-苯基(e)甘菊环基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高丝氨酸2，3-二羟基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基)-丙酸盐(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-((氨基亚氨基甲基)氨基)-苯基)羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的类似物或衍生物)。

32)成纤维细胞生长因子抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是成纤维细胞生长因子抑制剂(例如，CT-052923(((2H-苯并(d)1，3-二氧戊环-5-甲基)氨基)(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基)甲烷-1-硫酮)，或它的类似物或衍生物)。

33)蛋白激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是蛋白激酶抑制剂(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基)甲基)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂，六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-)，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚(1，2，3-gh：3’，2’，1’-Im)吡咯并(3，4-j)(1，7)苯并二偶氮宁-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-)，右尼古地平(3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(4，4-联苯基-1-哌啶基)丙基甲酯，一盐酸盐，(R)-)，LY-317615(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一盐酸盐)，哌立福辛(哌啶鎓，4-[[羟基(十八烷基氧基)氧膦基]氧基]-1，1-二甲基-，内盐)，LY-333531(9H，18H-5，21：12，17-二亚甲基二苯并(e，k)吡咯(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，Kynac；SPC-100270(1，3-十八烷基二醇，2-氨基-，[S-(R^*，R^*)]-)，Kynacyte，或它的类似物或衍生物)。

34)PDGF受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是PDGF受体激酶抑制剂(例如，RPR-127963E，或它的类似物或衍生物)。

35)内皮生长因子受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，AG-013736(CP-868596)，AMG-706，AVE-0005，NM-3(3-(2-甲基羧甲基)-6-甲氧基-8-羟基-异香豆素)，Bay-43-9006，SU-011248，或它的类似物或衍生物)。

36)视黄酸受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是视黄酸受体拮抗剂(例如，依他罗汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-，(E)-)，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R^*(4R^*，8R^*))-(±)-)，aliretinoin(视黄酸，顺式-9，反式-13-)，贝沙罗汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-)，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，[2R^*(4R^*，8R^*)]-(±)-，或它的类似物或衍生物)。

37)血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药理学活性化合物是血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-，或它的类似物或衍生物)。

38)血纤蛋白原拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是fibronogin拮抗剂(例如，吡考他胺(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-，或它的类似物或衍生物)。

39)抗真菌剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是抗真菌剂(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，联苯苄唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，顺式-)，异康唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黄霉素(螺(苯并呋喃-2(3H)，1’-(2)环己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-)，联苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1’-联苯基)-4-基苯基甲基)-)，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-)，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-)，奥莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-)，氟曲马唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-)，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-)，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一氢氯化物，(E)-)，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-)，克霉唑(1-((2-氯苯基)联苯基甲基)-1H-咪唑，或它的类似物或衍生物)。

40)二膦酸盐

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是二膦酸盐(例如，氯膦酸盐，阿仑膦酸盐(alendronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，唑来膦酸盐(zoledronate)，或它的类似物或衍生物)。

41)磷脂酶A1抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是磷脂酶A1抑制剂(例如，氯替泼诺碳酸乙酯(androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-，或它的类似物或衍生物)。

42)组胺H1/H2/H3受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-(((2-(((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-(氨基磺酰基)-)，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氢氯化物)，拉呋替丁(乙酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亚硫酰基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-)，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴-)，rupatadine(5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氢-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三盐酸-)，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羟基-4-(4(羟基联苯基甲基)-1-哌啶基)丁基)-α，α-二甲基-，盐酸，或它的类似物或衍生物)。

43)大环内酯抗生素

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是大环内酯抗生素(例如，地红霉素(红霉素，9-脱氧-11-脱氧-9，11-(亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R))-)，氟红霉素丁二酸乙酯(红霉素，8-氟-单(乙基丁二酸酯)(酯)-)，司丙红霉素(红霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-L-半胱氨酸(1∶1)的化合物)，克拉霉素(红霉素，6-O-甲基-)，阿奇霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-)，罗红霉素(红霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟))，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸盐(酯)3B-丙酸酯)，RV-11(红霉素一丙酸巯基琥珀酸酯)，醋酸麦迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸盐(酯)3，4B-二丙酸酯)，麦迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯)，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸盐(酯)4B-(3-甲基丁酸盐(酯))，或它的类似物或衍生物)。

44)GPIIb IIIa受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是GPIIb IIIa受体拮抗剂(例如，盐酸替罗非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-，一盐酸-)，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亚氨基甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，环状的(1-＞6)-二硫化物)，盐酸珍米洛非班，或它的类似物或衍生物)。

45)内皮素受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2’-二嘧啶)-4-基)-，或它的类似物或衍生物)。

46)过氧化物酶体增生物活化受体激动剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体激动剂(例如，吉非贝齐(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-)，非诺贝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯)，环丙贝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基-)，马来酸罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1))，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氢氯化物(+/-)-)，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯)，依托贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯)，克利贝特(丁酸，2，2’-(亚环己基二(4，1-亚苯氧基))二(2-甲基-))，苯扎贝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-)，比尼贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)-1，3-丙二基，或它的类似物或衍生物)。

一方面，药学活性化合物是过氧化物酶体增生物激活受体α激动剂，如GW-590735，GSK-677954，GSK501516，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一盐酸盐(+/-)-，或者其类似物或衍生物)。

47)雌激素受体试剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是雌激素受体试剂(例如，雌二醇，17-β-雌二醇，或它的类似物或衍生物)。

48)促生长素抑制素类似物

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，或它的类似物或衍生物)。

49)神经激肽1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是神经激肽1拮抗剂(例如，GW-597599，拉奈匹坦((1，4′-二哌啶)-1′-乙酰胺，N-(2-(乙酰基((2-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基)-(R)-)，氯化诺匹坦铵(1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-((3-(1-甲基乙氧基)苯基)乙酰基)-3-哌啶基]乙基]-4-苯基-，氯化物，(S)-)，或沙瑞度坦(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，或沃氟匹坦(3-哌啶胺，N-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苯基)甲基)-2-苯基-，(2S，3S)-，或其类似物或衍生物)。

50)神经激肽3拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是神经激肽3拮抗剂(例如，他奈坦(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-，或其类似物或衍生物)。

51)神经激肽拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是神经激肽拮抗剂(例如，GSK-679769，GSK-823296，SR-489686(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，SB-223412；SB-235375(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-((1S)-1-苯基丙基)-)，UK-226471，或其类似物或衍生物)。

52)VLA-4拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是VLA-4拮抗剂(例如，GSK683699，或其类似物或衍生物)。

53)破骨细胞抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是破骨细胞抑制剂(例如，伊班膦酸(膦酸，(1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基)双-)，阿仑膦酸钠，或其类似物或衍生物)。

54)DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂(例如，依诺沙星(1，8-二氮杂萘-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-)，左氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(S)-)，氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(+/-)-)，培氟沙星(3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，吡哌酸(吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸，8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)-)，吡柔比星(5，12-并四苯二酮，10-[[3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-己糖吡喃糖基]氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，[8S-(8α，10α(S^*))]-)，司帕沙星(3-喹啉羧酸，5-氨基-1-环丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-，顺-)，AVE-6971，西诺沙星([1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]噌啉-3-羧酸，1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-)，或其类似物或衍生物)。

55)血管紧张肽I转化酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是血管紧张肽I转化酶抑制剂(例如，雷米普利(环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R^*(R^*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，群多普利(1H-吲哚-2-羧酸，1-[2-[(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R^*(R^*)]，2α，3aα，7aβ]]-)，法西多曲(L-丙氨酸，N-[(2S)-3-(乙酰基硫代)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-氧代丙基]-，苯基丙基酯)，西拉普利(6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-羧酸，9-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-，[1S-[1α，9α(R^*)]]-)，雷米普利(环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R^*(R^*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，或其类似物或衍生物)。

56)血管紧张肽II拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是血管紧张肽11拮抗剂(例如，HR-720(1H-咪唑-5-羧酸，2-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-，二钾盐，或其类似物或衍生物)。

57)脑啡呔酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是脑啡呔酶抑制剂(例如，Aventis 100240(吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸，7-[[2-(乙酰基硫代)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-，[4S-[4α，7α(R^*)，12bβ]]-)，AVE-7688，或其类似物或衍生物)。

58)过氧化物酶体增生物活化受体γ激动剂胰岛素敏化剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体γ激动剂胰岛素敏化剂(例如，马来酸罗西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二根合(1∶1)，法格立他扎(GI-262570，GW-2570，GW-3995，GW-5393，GW-9765)，LY-929，LY-519818，LY-674，或LSN-862)，或其类似物或衍生物)。

59)蛋白激酶C抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是蛋白激酶C抑制剂，如ruboxistaurin甲磺酸盐(酯)(9H，18H-5，21：12，17-二亚甲基(dimetheno)二苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)噁二唑环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，沙芬戈(1，3-十八烷二醇，2-氨基-，[S-(R^*，R^*)]-)，或盐酸enzastaurin(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一盐酸盐)，或其类似物或衍生物。

60)ROCK(rho-关联激酶)抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是ROCK(rho-关联激酶)抑制剂，如Y-27632，HA-1077，H-1152和4-1-(氨基烷基)-N-(4-吡啶基)环己烷甲酰胺，或其类似物或衍生物。

61)CXCR3抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是CXCR3抑制剂，如T-487，T0906487或其类似物或衍生物。

62)Itk抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是Itk抑制剂，如BMS-509744或其类似物或衍生物。

63)胞质磷脂酶A₂-α抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是胞质磷脂酶A₂-α抑制剂，如efipladib(PLA-902)或其类似物或衍生物。

64)PPAR激动剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是PPAR拮抗剂(例如，Metabolex((-)-苯乙酸，4-氯-α-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-，2-(乙酰氨基)乙酯)，balaglitazone(5-(4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮)，环格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苯基]甲基]-)，DRF-10945，法格立他扎，GSK-677954，GW-409544，GW-501516，GW-590735，GW-590735，K-111，KRP-101，LSN-862，LY-519818，LY-674，LY-929，muraglitazar；BMS-298585(甘氨酸，N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)，netoglitazone；isaglitazone(2，4-噻唑烷二酮，5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-)，Actos AD-4833；U-72107A(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一盐酸盐(+/-)-)，JTT-501；PNU-182716(3，5-异噁唑烷二酮，4-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)，AVANDIA(来自SB Pharmco Puerto Rico，Inc.(Puerto Rico)；BRL-48482；BRL-49653；BRL-49653c；NYRACTA和Venvia(都来自(SmithKline Beecham(英国))；tesaglitazar((2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]乙氧基]苯基]丙酸)，曲格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-)，及其类似物或衍生物)。

65)免疫抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是免疫抑制剂(例如，巴布司特(环己烷羧酸，4-[[(氨基亚氨基甲基)氨基]甲基]-，4-(1，1-二甲基乙基)苯基酯，反-)，cyclomunine，依沙酰胺(苯甲酰胺，2-(己氧基)-)，LYN-001，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，1726；1726-D；AVE-1726，或其类似物或衍生物)。

66)Erb抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是Erb抑制剂(例如，canertinib二盐酸盐(N-[4-(3-(氯-4氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺二盐酸盐]，CP-724714，或其类似物或衍生物)。

67)编程性细胞死亡激动剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是编程性细胞死亡激动剂(例如，CEFLATONIN(CGX-635)(来自Chemgenex Therapeutics，Inc.，Menlo Park，CA)，CHML，LBH-589，甲氧氯普胺(苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-)，patupilone(4，17-二氧杂双环(14.1.0)十七烷-5，9-二酮，7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基，(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16R))，AN-9；pivanex(丁酸，(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)，SL-100；SL-102；SL-11093；SL-11098；SL-11099；SL-93；SL-98；SL-99，或其类似物或衍生物)。

68)脂皮质蛋白激动剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是脂皮质蛋白激动剂(例如，CGP-13774(9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸-甲酯-17-丙酸酯)，或其类似物或衍生物)。

69)VCAM-1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是VCAM-1拮抗剂(例如，DW-908e，或其类似物或衍生物)。

70)胶原蛋白拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是胶原蛋白拮抗剂(例如，E-5050(苯丙酰胺，4-(2，6-二甲基庚基)-N-(2-羟基乙基)-β-甲基-)，鲁非罗尼(2，4-吡啶二甲酰胺，N，N′-二(2-甲氧基乙基)-)，或其类似物或衍生物)。

71)α2整联蛋白拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是α2整联蛋白拮抗剂(例如，E-7820，或其类似物或衍生物)。

72)TNFα抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是TNFα抑制剂(例如，丙酮酸乙酯，Genz-29155，香菇多糖(Ajinomoto Co.，Inc.(日本))，利诺胺(3-喹啉甲酰胺，1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-)，UR-1505，或其类似物或衍生物)。

73)一氧化氮抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是一氧化氮抑制剂(例如，胍(guanidio)乙基二硫化物，或其类似物或衍生物)。

74)组织蛋白酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药理学活性化合物是组织蛋白酶抑制剂(例如，SB-462795或其类似物或衍生物)。

组合疗法

除了掺入纤维变性抑制剂，还可以将一种或多种其它药学活性试剂掺入本发明的组合物中以提高或增强效力。在一方面，所述组合物可以进一步包括一种作用来对于处理位点中或周围的病理学进程具有抑制作用的化合物。通过示例并且不限于其的方式，其它具有治疗活性的试剂的代表性例子包括抗血栓剂、抗增生剂、消炎剂、瘤药剂、酶、受体拮抗剂或激动剂、激素、抗生素、抗微生物试剂、抗体、细胞因子抑制剂、IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、免疫抑制剂、凋亡拮抗剂、胱天蛋白酶(caspase)抑制剂，和JNK抑制剂。

在一方面，本发明还提供电装置的组合(以及制造电装置的组合物和方法)，其包括抗纤维形成药剂和抗感染剂，这减少了感染的可能性。

感染是例如医用装置的异物植入的常见并发症。外来材料提供了微生物附着和建群的理想部位。还假设在外来材料周围的微环境中对感染的宿主防御受到损害。这些因素使得医用植入物对感染尤其敏感并且在多数情况中(如果不是不可能)难以消除这种感染。

本发明提供了药剂(例如，化学治疗剂)，其可以从组合物释放，并且在极低剂量下具有有效抗微生物活性。多种抗感染剂可以与本发明组合物联合使用。可以基于实施例56中提供的测定法容易地测定适宜的抗感染剂。在下面更详细地讨论的是可以使用的一些药剂的代表性实例：(A)蒽环霉素(例如，多柔比星和米托蒽醌)，(B)氟嘧啶(例如，5-FU)，(C)叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤)，(D)鬼臼毒素(例如，依托泊苷)，(E)喜树碱，(F)羟基脲，和(G)铂络合物(例如，顺铂)。

a).蒽环霉素类

蒽环霉素具有下列通用结构，其中R基团可以为不同的有机基团：

按照美国专利US 5,594,158，合适的R基团如下：R₁为CH₃或CH₂OH；R₂为daunosamine或H；R₃和R₄独立地为OH、NO₂、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、H或来源于它们的基团之一；R₅为氢、羟基或甲氧基；且R_6-8均为氢。或者，R₅和R₆为氢且R₇和R₈为烷基或卤素，或反之亦然。

按照美国专利5,843,903，R₁可以为缀合的肽。按照美国专利4,296,105，R₅可以为醚连接的烷基基团。按照美国专利4,215,062，R₅可以为OH或醚连接的烷基。R₁还可以通过非C(O)的基团与蒽环霉素的环连接，所述非C(O)的基团诸如为在末端含有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，诸如-CH₂CH(CH₂-X)C(O)-R₁，其中X为H或烷基基团(见，例如，美国专利4,215,062)。R₂备选为通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y为诸如苯基或取代的苯环这类基团。备选地，R₃为下列结构：

其中R₉为环平面内或外的OH或为第二个糖部分，诸如R₃。R₁₀可以为H或与诸如芳族基团、含有至少一个环氮的饱和或部分饱和的5或6元杂环这类基团形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。另一方面，R₁₀可以来源于含有-C(O)CH(NHR₁₁)(R₁₂)结构的氨基酸，其中R₁₁为H；或R₁₀可以与R₁₂形成C_3-4元亚烷基。R₁₂可以为H、烷基、氨基烷基、氨基、羟基、巯基、苯基、苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。

典型的蒽环霉素为多柔比星、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。合适的化合物具有如下结构：

其它合适的蒽环霉素为具有如下结构的安曲霉素、米托蒽醌、美诺立尔、诺拉霉素、阿克拉霉素A、橄榄霉素A、色霉素A₃和普卡霉素：

米托蒽醌

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	美诺立尔诺拉霉素	HO-sugar	OCH₃H	HCOOCH₃

R₁ R₂ R₃ R₄

橄榄霉素A COCH(CH₃)₂ CH₃ COCH₃ H

色霉素A₃ COCH₃ CH₃ COCH₃ CH₃

普卡霉素 H H H CH₃

其它有代表性的蒽环霉素包括FCE 23762，多柔比星衍生物(Quaglia等J.Liq.Chromatogr.17(18)：3911-3923，1994)、annamycin(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)、ruboxyl(Rapoport等，J.Controlled Release 58(2)：153-162，1999)、蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Pratesi等，Clin.CancerRes.4(11)：2833-2839，1998)、N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)：1109-1116，1998)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.95(4)：1794-1799，1998)、二糖多柔比星类似物(Arcamone等，J.Nat′l CancerInst.89(16)：1217-1223，1997)、4-脱甲氧基-7-O-[2，6-双脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-1-来苏-己糖吡喃糖基)-α-1-来苏-己糖吡喃糖基]adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)：11-16，1997)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.94(2)：652-656，1997)、吗啉基多柔比星类似物(Duran等，Cancer Chemother.Pharmacol.38(3)：210-216，1996)、烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)：1413-16，1995)、头孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)：1380-5，1995)、hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Cancer 58(1)：85-94，1994)、甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Kuhl等，CancerChemother.Pharmacol.33(1)：10-16，1993)、(6-顺丁烯二酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等Bioconjugate Chem.4(6)：521-7，1993)、N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif & Farquhar，J.Med.Chem.35(17)：3208-14，1992)、FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Cancer 65(5)：703-7，1992)、N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)：83-90，1991)、多脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)1129(3)：294-302，1991)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA434960)、米托蒽醌多柔比星类似物(Krapcho等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)34(8)：2373-80.1991)、AD198多柔比星类似物(Traganos等，《癌症研究》(Cancer Res.)51(14)：3682-9，1991)、4-脱甲氧基-3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等Drug Des.Delivery 6(2)：123-9，1990)、4′-epidoxorubicin(Drzewoski等，《波兰药理学与药物学杂志》(Pol.J.Pharmacol.Pharm.)40(2)：159-65，1988；Weenen等，《欧洲癌症临床肿瘤学杂志》(Eur.J.Cancer Clin.Oncol.)20(7)：919-26，1984)、烷基化氰基吗啉基多柔比星衍生物(Scudder等，《国家癌症研究院杂志》(J.Nat′l Cancer Inst.)80(16)：1294-8，1988)、脱氧二氢iodooxorubicin(EPA275966)、阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)：21-7，1988)、4′-脱氧多柔比星(Schoelzel等《白细胞研究》(Leuk.Res.)10(12)：1455-9，1986)、4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr.Chemother.16：285-70-285-77，1983)、3′-脱氨基-3′-羟基多柔比星(Horton等《抗生素杂志》(J.Antibiot.)37(8)：853-8，1984)、4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barbieri等，《药物临床实验研究》(Drugs Exp.Clin.Res.)10(2)：85-90，1984)、N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，蒽环霉素类(Anthracyclines)-Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.，179-81，1983)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、3′-脱氨基-3′-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)、4′-脱氧多柔比星和4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，《国际癌症杂志》(Int.J.Cancer)27(1)：5-13，1981)、糖苷配基多柔比星衍生物(Chan & Watson，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)67(12)：1748-52，1978)、SM 5887(《日本药学》(Pharma Japan)1468：20，1995)、MX-2(《日本药学》(Pharma Japan)1420：19，1994)、4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘多柔比星(EP 275966)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、多柔比星-14-戊酸酯、吗啉基多柔比星(U.S.5,004,606)、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基多柔比星、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-13-二氢多柔比星、(3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)柔红霉素、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-3-二氢柔红霉素；和3′-脱氨基-3′-(4″-吗啉基-5-亚氨基多柔比星和衍生物(U.S.4,585,859)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。

b)氟嘧啶类似物

在另一个方面中，所述的治疗剂为氟嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶或其类似物或衍生物，包括卡莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、呋氟脲嘧啶和氟尿苷。典型的化合物具有如下结构：

	R₁	R₂
	R₁	R₂	5-氟尿嘧啶卡莫氟去氧氟尿苷氟尿苷乙嘧替氟呋氟脲嘧啶	HC(O)NH(CH₂)₅CH₃A₁A₂CH₂OCH₂CH₃C	HHHHBH

其它合适的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或其类似物或衍生物，包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)、5-溴脱氧尿苷(5-BudR)、氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脱氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。典型的化合物具有如下结构：

5-氟-2′-脱氧尿苷：R＝F

5-溴-2′-脱氧尿苷：R＝Br

5-碘-2′-脱氧尿苷：R＝I

氟嘧啶类似物的其它代表性实例包括5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)：3145-3146，1998)、含有1，4-氧杂庚环部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等《四面体》(Tetrahedron)54(43)：13295-13312，1998)、5-氟尿嘧啶和核苷类似物(Li，《抗癌研究》(Anticancer Res.)17(1A)：21-27，1997)、顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Van der Wilt等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)68(4)：702-7，1993)、环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski & Szarek，《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)70(4)：1162-9，1992)、A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，《中国医药工业杂志》(Zongguo Yiyao Gongye Zazhi)20(11)：513-15，1989)、N4-三甲氧基苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷和5′-脱氧-5-氟尿苷(Miwa等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)38(4)：998-1003，1990)、1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)：478-81，1980；Maehara等，《化疗》(Chemotherapy)(Basel)34(6)：484-9，1988)、B-3839(Prajda等，《体内》(In Vivo)2(2)：151-4，1988)、尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等《肿瘤学》(Oncology)45(3)：144-7，1988)、1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)31(3)：301-6，1987)、去氧氟尿苷(Matuura等，Oyo Yakuri 29(5)：803-31，1985)、5′-脱氧-5-氟尿苷(Bollag & Hartmann，《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)16(4)：427-32，1980)、1-乙酰基-3-O-甲苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(Okada，Hiroshima J.Med.Sci.28(1)：49-66，1979)、5-氟尿嘧啶-m-甲酰基苯磺酸酯(JP55059173)、N′-(2-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)。

认为这些化合物通过用作嘧啶的抗代谢物起治疗剂的作用。

c)叶酸拮抗剂

在另一个方面中，治疗剂为叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤或其衍生物或类似物，包括依达曲沙、三甲曲沙、雷替曲塞、吡曲克辛、二甲叶酸、拓优得和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有如下一般结构：

符号R基团可以选自有机基团，特别是美国专利5,166,149和5,382,582中所述的那些基团。例如，R₁可以为N，R₂可以为N或C(CH₃)，R₃和R₃′可以为H或烷基，例如CH₃，R₄可以为单键或NR，其中R为H或烷基。R_5，6，8可以为H、OCH₃或它们可选为卤素或氢基团。R₇为如下一般结构的侧链：

其中就甲氨蝶呤而言，n＝1，就蝶罗呤而言，n＝3。侧链上的羧基可以被酯化或成盐，诸如Zn²⁺盐。R₉和R₁₀可以为NH₂或可以为烷基取代的。

典型的叶酸拮抗剂化合物具有如下结构：

	R₀	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	R₇	R₈
	R₀	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	R₇	R₈	甲氨蝶呤依达曲沙三甲曲沙蝶罗呤二甲叶酸Peritrexim	NH₂NH₂NH₂OHOHNH₂	NNCHNNN	NNC(CH₃)NNC(CH₃)	HHHHCH₃H	N(CH₃)CH(CH₂CH₃)NHNHN(CH₃)单键	HHHHHOCH₃	HHOCH₃HHH	A(n＝1)A(n＝1)OCH₃A(n＝3)A(n＝1)H	HHOCH₃HHOCH₃

拓优得

其它有代表性的实例包括6-S-氨基酰氧基甲基巯嘌呤衍生物(Harada等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)43(10)：793-6，1995)，6-巯嘌呤(6-MP)(Kashida等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)18(11)：1492-7，1995)、7，8-聚亚甲基咪唑并-1，3，2-二氮杂磷杂壬环类(diazaphosphorines)(Nilov等，Mendeleev Commun.2：67，1995)、硫唑嘌呤(Chifotides等《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)56(4)：249-64，1994)、甲基-D-吡喃葡萄糖苷巯嘌呤衍生物(Da Silva等，《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)29(2)：149-52，1994)和s-炔基巯嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)：65-7，1981)、二氢吲哚环和含有修饰的鸟氨酸或谷氨酸的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)45(7)：1146-1150，1997)、含有烷基取代的苯环C的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)44(12)：2287-2293，1996)、含有苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的甲氨蝶呤衍生物(Masuoka等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(1)：105-111，1997)、10-脱氮杂氨蝶呤类似物(DeGraw等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(3)：370-376，1997)、5-脱氮杂氨蝶呤和5，10-双脱氮杂氨蝶呤甲氨蝶呤类似物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(3)：377-384，1997)、含有二氢吲哚部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)44(7)：1332-1337，1996)、亲脂性酰胺甲氨蝶呤衍生物(Pignatello等《药物与生物药物技术世界会议》(World Meet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.)563-4，1995)、含有L-苏型-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和DL-3，3-二氟谷氨酸的甲氨蝶呤类似物(Hart等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39(1)：56-65，1996)、甲氨蝶呤四氢喹唑啉基类似物(Gangjee，等，《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)32(1)：243-8，1995)、N-(α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等《蝶啶类》(Pteridines)3(1-2)：101-2，1992)、生物素甲氨蝶呤衍生物(Fan等《蝶啶类》(Pteridines)3(1-2)：131-2，1992)、D-谷氨酸或D-erythrou、苏型-4-氟谷氨酸甲氨蝶呤类似物(McGuire等《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)42(12)：2400-3，1991)、β，γ-亚甲基甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等，《蝶啶类》(Pteridines)2(3)：133-9，1991)、10-脱氮杂氨蝶呤(10-EDAM)类似物(Braakhuis等，“蝶啶类生物化学-蝶啶类叶酸衍生物国际研讨会学报”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.)，1027-30，1989)、γ-四唑甲氨蝶呤类似物(Kalman等“蝶啶类生物化学-蝶啶类叶酸衍生物国际研讨会学报”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.)，1154-7，1989)、N-(L-α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等，《杂环》(Heterocycles)28(2)：751-8，1989)、氨蝶呤的间位和邻位异构体(Rosowsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32(12)：2582，1989)、羟甲基甲氨蝶呤(DE 267495)、γ-氟甲氨蝶呤(McGuire等，《癌症研究》(Cancer Res.)49(16)：4517-25，1989)、聚谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kumar等《癌症研究》(CancerRes.)46(10)：5020-3，1986)、偕-二膦酸酯甲氨蝶呤类似物(WO 88/06158)、α-和γ-取代的甲氨蝶呤类似物(Tsushima等《四面体》(Tetrahedron)44(17)：5375-87，1988)、5-甲基-5-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(4,725,687)、Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-L-鸟氨酸衍生物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)31(7)：1332-7，1988)、8-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Kuehl等《癌症研究》(Cancer Res.)48(6)：1481-8，1988)、阿西维辛甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)30(8)：1463-9，1987)、聚合顺铂甲氨蝶呤衍生物(Carraher等《聚合物科学技术》(Polym.Sci.Technol.)(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)：311-24，1987)、甲氨蝶呤-γ-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)917(2)：211-18，1987)、甲氨蝶呤聚谷氨酸酯类似物(Rosowsky等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：985-8，1986)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kisliuk等Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：989-92，1986)、脱氧尿苷一磷酸盐甲氨蝶呤衍生物(Webber等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：659-62，1986)、碘乙酰基赖氨酸甲氨蝶呤类似物(Delcamp等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects∷807-9，1986)、含有2ω-二氨基链烷酸(alkanoidacid)的甲氨蝶呤类似物(McGuire等《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)35(15)：2607-13，1986)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤类似物(Kamen &Winick，《酶学方法》(Methods Enzymol.)122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)：339-46，1986)、5-甲基-5-脱氮杂类似物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)29(6)：1080-7，1986)、喹唑啉甲氨蝶呤类似物(Mastropaolo等，J.Med.Chem.29(1)：155-8，1986)，吡嗪甲氨蝶呤类似物(Lever & Vestal，《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)22(1)：5-6，1985)、半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤类似物(4,490,529)、γ-叔丁基甲氨蝶呤酯类(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)28(5)：660-7，1985)、氟化甲氨蝶呤类似物(Tsushima等，《杂环》(Heterocycles)23(1)：45-9，1985)、叶酸酯甲氨蝶呤类似物(Trombe，《细菌学杂志》(J.Bacteriol.)160(3)：849-53，1984)、膦酰基谷氨酸类似物(Sturtz & Guillamot，《欧洲药物化学杂志-化疗》(Eur.J.Med.Chem.--Chim.Ther.)19(3)：267-73，1984)、聚(L-赖氨酸)甲氨蝶呤缀合物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)27(7)：888-93，1984)、二赖氨酸和三赖氨酸甲氨蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)49(7)：1305-9，1984)、7-羟基甲氨蝶呤(Fabre等《癌症研究》(Cancer Res.)43(10)：4648-52，1983)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤类似物(Piper&Montgomery，《实验生物药物进展》(Adv.Exp.Med.Biol.，)163(FolylAntifolyl Polyglutamates)：95-100，1983)、3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky &Yu，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)26(10)：1448-52，1983)、重氮酮和氯甲基酮甲氨蝶呤类似物(Gangjee等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)71(6)：717-19，1982)、10-炔丙基氨蝶呤和烷基甲氨蝶呤同系物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)25(7)：877-80，1982)、甲氨蝶呤的凝集素衍生物(Lin等JNCI 66(3)：523-8，1981)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤衍生物(Galivan，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)17(1)：105-10，1980)、卤化甲氨蝶呤衍生物(Fox，JNCI 58(4)：J955-8，1977)、8-烷基-7，8-二氢类似物(Chaykovsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)20(10)：J1323-7，1977)、7-甲基甲氨蝶呤衍生物和二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Chen，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)17(12)：J1308-11，1974)、亲脂性甲氨蝶呤衍生物和3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)16(10)：J1190-3，1973)、脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Montgomery等《纽约科学院年鉴》(Ann.N.Y.AcadSci.)186：J227-34，1971)、MX068(《日本药物》(Pharma Japan)，1658：18，1999)和半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤类似物(EPA 0142220)；

认为这些化合物起叶酸的抗代谢物的作用。

d)鬼臼毒素

在另一个方面中，治疗剂为鬼臼毒素或其衍生物或类似物。这种类型的典型化合物为依托泊苷或替尼泊苷，它们具有如下结构：

鬼臼毒素的其它有代表性的实例包括Cu(II)-VP-16(依托泊苷)复合物(Tawa等《生物有机药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)6(7)：1003-1008，1998)、含有吡咯甲脒基的依托泊苷类似物(Ji等，《生物有机化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(5)：607-612，1997)、4β-氨基依托泊苷类似物(Hu，University of North Carolina Dissertation，1992)、γ-内酯环-修饰的芳氨基依托泊苷类似物(Zhou等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.37(2)：287-92，1994)、N-葡糖基依托泊苷类似物(Allevi等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)34(45)：7313-16，1993)、依托泊苷A-环类似物(Kadow等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(1)：17-22，1992)、4′-脱羟基-4′-甲基依托泊苷(Saulnier等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(10)：1213-18，1992)、摆动环(pendulum ring)依托泊苷类似物(Sinha等《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)26(5)：590-3，1990)和E-环脱氧依托泊苷类似物(Saulnier等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.32(7)：1418-20，1989)。

认为这些化合物起拓扑异构酶II抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。

e)喜树碱

在另一个方面中，治疗剂为喜树碱或其类似物或衍生物。喜树碱具有如下一般结构。

在该结构中，X典型地为O，但可以为其它基团，例如，21-内酰胺衍生物上情形中的NH。R₁典型地为H或OH，但可以为其它基团，例如末端羟基化的C_1-3烷。R₂典型地为H或含有氨基的基团，诸如(CH₃)₂NHCH₂，但可以为其它基团，例如NO₂、NH₂、卤素(例如美国专利5,552,156中公开的)或含有这些基团的短烷。R₃典型地为H或短烷基，诸如C₂H₅。R₄典型地为H，但可以为其它基团，例如带有R₁的亚甲二氧基。

典型的喜树碱化合物包括托泊替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜树碱、21-内酰胺-20(S)-喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、SN-38，9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱。典型的化合物具有如下结构：

	R₁	R₂	R₃
	R₁	R₂	R₃	喜树碱托泊替康SN-38	HOHOH	H(CH₃)₂NHCH₂H	HHC₂H₅

X：就大部分类似物而言为O，就21-内酰胺类似物而言为NH

喜树碱具有本文所示的5个环。标记为E的环必须完整(内酯而非羧酸酯形式)以便有最大的活性和最低的毒性。

认为喜树碱起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。

f)羟基脲类

本发明的治疗剂可以为羟基脲。羟基脲类具有下列一般结构：

合适的羟基脲类例如公开在美国专利6,080,874中，其中R₁为：

且R₂为含有1-4个碳的烷基且R₃为H、酰基、甲基、乙基及其混合物之一，诸如甲基醚。

其它合适的羟基脲类例如公开在美国专利5,665,768，中，其中R₁为环链烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-环戊烯-1-基)N-羟基脲；R₂为H或含有1-4个碳的烷基且R₃为H；X为H或阳离子。

其它合适的羟基脲类公开在，例如美国专利4,299,778中，其中R₁为被一个或多个氟原子取代的苯基；R₂为环丙基；且R₃和X为H。

其它合适的羟基脲类公开在，例如美国专利5,066,658中，其中R₂和R₃与相邻的氮一起形成：

其中m为1或2，n为0-2且Y为烷基。

在一个方面中，所述的羟基脲具有如下结构：

羟基脲

认为这些化合物通过抑制DNA合成起作用。

g)铂复合物

在另一个方面中，治疗剂为铂化合物。一般来说，合适的铂复合物可以为Pt(II)或Pt(IV)的复合物，且含有如下这种基本结构：

其中X和Y为阴离子离去基，诸如硫酸盐、磷酸盐、羧酸盐和卤素；R₁和R₂为可以任意进一步被取代的烷基、胺、氨基烷基，且基本上为惰性或桥连的基团。就Pt(II)复合物而言，Z₁和Z₂均不存在。就Pt(IV)而言，Z₁和Z₂可以为阴离子基团，诸如卤素、羟基、羧酸盐、酯、硫酸盐或磷酸盐。例如，参见美国专利4,588,831和4,250,189。

合适的铂复合物可以含有多个Pt原子。例如，参见美国专利5,409,915和5,380,897。例如如下类型的二铂和三铂复合物：

典型的铂化合物为具有如下结构的顺铂、卡铂、奥沙利铂和米帕：

顺铂卡铂

奥沙利铂米帕

其它有代表性的铂化合物包括(CPA)₂Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi等《药物研究档案》(Arch.Pharmacal Res.)22(2)：151-156，1999)、顺式-[PtCl₂(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4-[三唑并[1，5-a]嘧啶]₂](Navarro等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)41(3)：332-338，1998)、[Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl₂)(CBDCA)]·1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等《无机化学》(Inorg.Chem.)36(25)：5969-5971，1997)、4-吡哆酸酯二胺羟基铂(pyridoxate diammine hydroxy platinum)(Tokunaga等《药物科学》(Pharm.Sci.)3(7)：353-356，1997)、Pt(II)…Pt(II)(Pt₂[NHCHN(C(CH₂)(CH₃))]₄)(Navarro等《无机化学》(Inorg.Chem.)35(26)：7829-7835，1996)、254-S顺铂类似物(Koga等《神经病学研究》(Neurol.Res.)18(3)：244-247，1996)、含有o-苯二胺配体的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)：281-298，1996)、反式，顺式-[Pt(OAc)₂I₂(烯)](Kratochwil等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39(13)：2499-2507，1996)、含有雌激素1，2-二芳基乙二胺配体(带有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)的顺铂类似物(Bednarski《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(1)：75，1996)、顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)61(4)：291-301，1996)、顺式-[Pt(NH₃)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向异构体(Dunham & Lippard《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)117(43)：10702-12，1995)，含有螯合二胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)84(7)：819-23，1995)、含有1，2-二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(Otto等《癌症研究与临床肿瘤学杂志》(J.Cancer Res.Clin.Oncol.121(1)：31-8，1995)、(乙二胺)铂(II)复合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4：579-85，1995)、CI-973顺铂类似物(Yang等《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)5(3)：597-602，1994)、顺式-二胺二氯铂(II)及其类似物顺式-1，1-环丁烷羧酸(2R)-2-甲基-1，4-丁二胺铂(II)和顺式-二胺(甘醇酸)铂(Claycamp &Zimbrick《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)26(4)：257-67，1986；Fan等《癌症研究》(Cancer Res.)48(11)：3135-9，1988；Heiger-Bernays等，《生物化学》(Biochemistry)29(36)：8461-6，1990；Kikkawa等，《临床实验癌症研究杂志》(J.Exp.Clin.Cancer Res.)12(4)：233-40，1993；Murray等，《生物化学》(Biochemistry)31(47)：11812-17，1992；Takahashi等，《癌症化疗药理学》(Cancer Chemother.Pharmacol.)33(1)：31-5，1993)、顺式-胺-环己胺-二氯铂(II)(Yoshida等《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacol.)48(4)：793-9，1994)、偕-二膦酸酯顺铂类似物(FR 2683529)、(内消旋-1，2-双(2，6-二氯-4-羟基苯基)乙二胺)二氯铂(II)(Bednarski等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)35(23)：4479-85，1992)、含有束缚的(tethered)丹酰基的顺铂类似物(Hartwig等《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)114(21)：8292-3，1992)、铂(II)多胺类(Siegmann等，Inorg.Met.-ContainingPolym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)、顺式-(3H)二氯(乙二胺)铂(II)(Eastman，《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)197(2)：311-15，1991)、反式-二胺二氯铂(II)和顺式-(Pt(NH₃)₂(N₃-胞嘧啶)Cl)(Bellon &Lippard，《生物物理学与化学》(Biophys.Chem.)35(2-3)：179-88，1990)、3H-顺式-1，2-二氨基环己烷二氯铂(II)和3H-顺式-1，2-二氨基环己烷-丙二酸铂(II)(Oswald等，《化学、病理学与药理学研究通讯》(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.)64(1)：41-58，1989)、二氨基羧酸铂(EPA 296321)、含有反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配体的铂类似物(Wyrick & Chaney，《标记化合物和与放射性药物杂志》(J.Labelled Compd.Radiopharm.)25(4)：349-57，1988)、氨基烷氨基蒽醌-衍生的顺铂类似物(Kitov等，《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)23(4)：381-3，1988)、螺铂、卡铂、异丙铂和JM40铂类似物(Schroyen等《欧洲临床癌症肿瘤学杂志》(Eur.J.Cancer Clin.Oncol.)24(8)：1309-12，1988)、含有二配位基叔二胺的顺铂衍生物(Orbell等《无机化学学报》(Inorg.Chim.Acta)152(2)：125-34，1988)、铂(II)、铂(IV)(Liu & Wang，《山东医科大学学报》(Shandong Yike DaxueXuebao)24(1)：35-41，1986)、顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸-)铂(II)(卡铂，JM8)和乙二胺-丙二酸铂(II)(JM40)(Begg等，《肿瘤放疗学》(Radiother.Oncol.)9(2)：157-65，1987)、JM8和JM9顺铂类似物(Harstrick等，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)、(NPr4)2((PtCL4).顺式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer等，《化学协会与化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)6：443-5，1987)、脂族三羧酸铂复合物(EPA 185225)和顺式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)铂(II)复合物(Pasini & Bersanetti，《无机化学学报》(Inorg.Chim.Acta)107(4)：259-67，1985)。认为这些化合物通过结合DNA起作用，即起DNA的烷基化剂的作用。

由于医用植入物是以各种构型和大小制造的，确切的给药剂量随装置的大小、表面积和设计以及被涂布的植入物的部分的不同而改变。然而，某些原则可以应用于本领域的应用中。将药物剂量计算为每单位面积(涂布的装置部分的)上的剂量的函数，可以确定总给药剂量且可以测定适宜的活性药物的表面浓度。不管药物施用到心脏植入物上的方法如何，应在下列给药指导原则下给予单独使用或联用的优选抗癌药：

(a)蒽环霉素类.将蒽环霉素多柔比星用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的组分的聚合物、还是不使用聚合物载体应用，涂布在植入物上的多柔比星的总剂量不应超过25mg(在0.1μg-25mg的范围)。在特别优选的实施方案中，施用的药物总量应在1μg-5mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入(incorporate)的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-100μg/m²表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.1μg/mm²-10μg/mm²的剂量将多柔比星涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放多柔比星，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便在所述表面维持10^-8-10^-4M的多柔比星最低浓度。必须确保表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的多柔比星的浓度(即超过10^-4M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，多柔比星从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应容易地看出具有相似功能活性的多柔比星的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于多柔比星的化合物，以两倍于上述参数给予功效为多柔比星一半的化合物等)。

将米托蒽醌用作蒽环霉素的另一个实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的聚合物、还是不使用聚合物载体涂布，施用的米托蒽醌的总剂量不应超过5mg(在0.01μg-5mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在0.1μg-3mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-20μg/mm²表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.05μg/mm²-5μg/mm²的剂量将米托蒽醌涂布在植入物表面。当不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放米托蒽醌时，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10^-4-10^-8M的米托蒽醌最低浓度。必须确保植入物表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的米托蒽醌浓度(即超过10^-5M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，米托蒽醌从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应容易地看出具有相似功能活性的米托蒽醌的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于米托蒽醌的化合物，以两倍于上述参数给予功效为米托蒽醌一半的化合物等)。

(b)氟嘧啶.将氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的组分的聚合物、还是不使用聚合物载体涂布，施用的5-氟尿嘧啶的总剂量不应超过250mg(在1.0μg-250mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在10μg-25mg范围。每单位面积的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.05μg-200mg/mm²表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.5μg/mm²-50μg/mm²的剂量将5-氟尿嘧啶施用在植入物表面。因为不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放5-氟尿嘧啶，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10^-4-10^-7M的5-氟尿嘧啶的最低浓度。必须确保表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶浓度(即超过10^-4M；不过，就某些实施方案中而言，较低的药物水平就足够)。在优选的实施方案中，5-氟尿嘧啶从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于5-氟尿嘧啶的化合物，以两倍于上述参数给予功效为5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。

(c)鬼臼毒素.将鬼臼毒素依托泊苷用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成心脏植入物的聚合物、还是不使用聚合物载体涂布，施用的依托泊苷的总剂量不应超过25mg(在0.1μg-25mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在1μg-5mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-100μg/mm²表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.1μg/mm²-10μg/mm²的剂量将依托泊苷涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放依托泊苷，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10^-4-10^-7M的依托泊苷最低浓度。必须确保表面药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的依托泊苷浓度(即超过10^-5M；不过，就某些实施方案中而言，较低的药物水平就足够)。在优选的实施方案中，依托泊苷从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。从本文提供的讨论中显然应看出具有相似功能活性的依托泊苷的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于依托泊苷的化合物，以两倍于上述参数给予功效为依托泊苷一半的化合物等)。

基于本文提供的讨论容易明白蒽环霉素(例如，多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶)、叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素)(例如依托泊苷)的组合可以用于增强组合物的抗细菌活性。

另一方面，抗感染剂(例如，蒽环霉素(例如，多柔比星或米托蒽醌)，氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶)，叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如，依托泊苷))可以与常规抗生素和/或抗真菌剂组合以增强功效。抗感染剂还可以与抗血栓剂和/或抗血小板剂(例如，肝素，硫酸葡聚糖，达那肝素，来匹卢定，水蛭素，AMP，腺苷，2-氯腺苷，阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，甲氯灭酸，氢氯喹，双嘧达莫，伊洛前列素，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班，链激酶，和/或组织纤溶酶原激活物)组合以增强功效。

除了掺入上述治疗剂(即抗感染剂或纤维变性抑制剂)，还可以将一种或多种其它药学活性剂掺入到本组合物和装置中以提高或增强功效。另外的治疗活性剂的代表性实例包括，例如并且不限制，抗血栓剂、抗增殖剂、消炎剂、肿瘤转化剂、酶、受体拮抗剂或激动剂、激素、抗生素、抗微生物剂、抗体、细胞因子抑制剂、IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、免疫抑制剂、编程性细胞死亡拮抗剂、胱天蛋白酶抑制剂，和JNK抑制剂。

可植入的电装置和与可植入的电装置一起使用的组合物可以还包括抗血栓剂和/或抗血小板剂和/或血栓溶解剂，其减小医用植入物植入后血栓事件的可能性。在本发明的多种实施方案中，将装置在一面用抑制纤维变性(和/或再狭窄)的组合物涂布，以及在装置的另一面用防止血栓形成的组合物或化合物涂布。抗血栓剂和/或抗血小板剂和/或血栓溶解剂的代表性实例包括肝素、肝素片段、肝素的有机盐、肝素复合物(例如，盐酸胱胺肝素，三(十二烷基)铵肝素)、葡聚糖、硫酸化糖，如硫酸葡聚糖、华法林、香豆素、类肝素、达那肝素、阿加曲班、硫酸脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、达那肝素、来匹卢定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、乙酰基水杨酸、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸钠、氢氯喹、双嘧达莫、伊洛前列素、链激酶、Xa因子抑制剂，如DX9065a，镁，和组织纤溶酶原激活物。其它实例包括纤溶酶原、lys-纤溶酶原、α-2-抗血纤维蛋白酶、尿激酶、氨基己酸、噻氯匹定、氯吡格雷、曲匹地尔(triazolopyrimidine)、萘呋胺、auriritricarboxylic acid和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，如阿昔单抗、依替巴肽和tirogiban。能够影响凝血速率的其它药剂包括葡萄糖胺聚糖、达那肝素、4-羟基courmarin、华法林钠、双香豆素、苯丙香豆素、茚满-1，3-二酮、醋硝香豆素、茴茚二酮、和减鼠剂，包括溴二酮、溴鼠隆、二苯茚酮、氯苯醋茚酮和pidnone。

用于电装置的组合物可以为或包括亲水性聚合物凝胶，其自身具有抗血栓形成性质。例如，组合物可以为涂层的形式，其可以包含亲水的、生物可降解的聚合物，其可以随时间从装置的表面生理地除去，从而减小血小板对装置表面的粘连。凝胶组合物可以包括聚合物或聚合物混合物。代表性实例包括藻酸盐、脱乙酰壳多糖和硫酸脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸葡聚糖、PLURONIC聚合物(例如，F-127或F87)、链延伸的PLURONIC聚合物、多种构型的聚酯-聚醚嵌段共聚物(例如，AB，ABA，或BAB，其中A为聚酯，如PLA，PGA，PLGA，PCL或类似物)，其实例包括MePEG-PLA，PLA-PEG-PLA，等等)。在一个实施方案中，抗血栓组合物可以包括形成自具有两个或多个末端亲电子基团和两个或多个亲核基团的分子(例如，PEG)的组合的交联凝胶。

电装置和与电装置一起使用的组合物可以还包括对治疗部位中或周围的病理过程具有抑制效果的化合物。在某些方面，所述药剂选自下面类别化合物的一种：消炎剂(例如，地塞米松，可的松，氟氢可的松，泼尼松，泼尼松龙，6α-甲泼尼龙，曲安西，倍他米松，和阿司匹林)；MMP抑制剂(例如，巴马司他(batimistat)，马立马司他(marimistat)，TIMP的代表性实例，其包括在美国专利号：5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中)，细胞因子抑制剂(氯丙嗪，麦考酚酸，雷帕霉素，1α-羟基维生素D₃)，IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂(例如，麦考酚酸，利巴韦林，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻唑呋林，viramidine)(代表性实例包括在美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472；6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518,291；6,541,496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国专利申请号2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1，和2003/0195202A1，和PCT公开号WO 00/24725A1，WO 00/25780A1，WO00/26197A1，WO 00/51615A1，WO 00/56331A1，WO 00/73288A1，WO01/00622A1，WO 01/66706A1，WO 01/79246A2，WO 01/81340A2，WO01/85952A2，WO 02/16382A1，WO 02/18369A2，WO 02/051814A1，WO02/057287A2，WO 02/057425A2，WO 02/060875A1，WO 02/060896A1，WO02/060898A1，WO 02/068058A2，WO 03/020298A1，WO 03/037349A1，WO03/039548A1，WO 03/045901A2，WO 03/047512A2，WO 03/053958A 1，WO03/055447A2，WO 03/059269A2，WO 03/063573A2，WO 03/087071A1，WO99/001545A1，WO 97/40028A1，WO 97/41211A1，WO 98/40381A1，和WO99/55663A1中)，p38MAP激酶抑制剂(MAPK)(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469)(代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874,和6,630,485，和美国专利申请公开号2001/0044538A1，2002/0013354A1，2002/0049220A1，2002/0103245A1，2002/0151491A1，2002/0156114A1，2003/0018051A1，2003/0073832A1，2003/0130257A1，2003/0130273A1，2003/0130319A1，2003/0139388A1，2003/0139462A1，2003/0149031A1，2003/0166647A1，和2003/0181411A1，和PCT公开号WO 00/63204A2，WO 01/21591A1，WO01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO 02/064594A2，WO02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO 02/101015A2，WO02/103000A2，WO 03/008413A1，WO 03/016248A2，WO 03/020715A1，WO03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO 03/053940A1，WO03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO 03/080024A2，WO03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1，和WO 99/58523A1中)，和免疫调节剂(雷帕霉素，依维莫司，ABT-578，硫唑嘌呤，阿奇霉素，雷帕霉素类似物，包括他克莫司及其衍生物(例如，EP 0184162B1和在美国专利号6,258,823中描述的那些)和依维莫司及其衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司类似物和衍生物的其它代表性实例包括ABT-578和在PCT公开号WO 97/10502，WO 96/41807，WO 96/35423，WO 96/03430，WO 96/00282，WO 95/16691，WO 95/15328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO 94/25022，WO 94/21644，WO 94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO 94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO 93/13663，WO 93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，和WO 92/05179和在美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389中发现的那些。

可以与按照本发明的可植入电装置组合的生物活性剂的其它实例包括酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imantinib)，ZK-222584，CGP-52411，CGP-53716，NVP-AAK980-NX，CP-127374，CP-564959，PD-171026，PD-173956，PD-180970，SU-0879，和SKI-606；MMP抑制剂，如尼美舒利，PKF-241-466，PKF-242-484，CGS-27023A，SAR-943，primomastat，SC-77964，PNU-171829，AG-3433，PNU-142769，SU-5402，和dexlipotam；p38MAP激酶抑制剂如包括CGH-2466和PD-98-59；免疫抑制剂，如argyrin B，大环内酯，ADZ-62-826，CCI-779，噻氯咪索，安西奈德，FK-778，AVE-1726，和MDL-28842；细胞因子抑制剂，如TNF-484A，PD-172084，CP-293121，CP-353164，和PD-168787；NFKB抑制剂，如，AVE-0547，AVE-0545，和IPL-576092；HMGCoA还原酶抑制剂，如，普伐他汀(pravestatin)，阿伐他汀，氟伐他汀，达伐他汀，格仑伐地汀，匹伐他汀，CP-83101，U-20685；编程性细胞死亡拮抗剂(例如，troloxamine，TCH-346(N-甲基-N-炔丙基-10-氨基甲基-二苯并(b，f)氧杂环庚三烯)；和胱天蛋白酶抑制剂(例如，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，和JNK抑制剂(例如，AS-602801)。

另一方面，电装置可以还包括抗生素(例如，阿莫西林，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉维酸钾，头孢丙烯，头孢呋辛，头孢泊肟，或头孢地尼)。

在某些方面，包含纤维变性抑制剂的聚合物组合物与可以体内修饰药剂的代谢以增强纤维变性抑制剂功效的药剂组合。可以用于改变药物代谢的一类治疗剂包括能够抑制通过细胞色素P450(CYP)氧化抗瘢痕形成剂的药剂。在一个实施方案中，提供了组合物，其包括纤维变性抑制剂(例如，紫杉醇，雷帕霉素，依维莫司)和CYP抑制剂，它们可以与本文描述的任一种装置组合(例如，涂布)。CYP抑制剂的代表性实例包括黄酮、吡咯抗真菌剂、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂，和反义寡聚物。包含纤维变性抑制剂和CYP抑制剂的组合的装置可以用于治疗多种可以导致不希望的组织瘢痕形成的增殖性病症，包括内膜增生、外科手术粘连和肿瘤生长。

在本发明的各种实施方案中，装置结合或在一个面、部分或表面上涂布有抑制纤维变性(和/或再狭窄)的组合物，并且在装置另一个面、部分或表面上涂布有促进纤维变性的组合物或化合物。促进纤维变性的药剂的代表性实例包括丝及其它刺激剂(例如，滑石，绒毛(包括动物绒毛，刨花，和合成绒)，滑石粉，铜，金属铍(或其氧化物)，石英粉，硅，结晶硅酸盐)，聚合物(例如，聚赖氨酸，聚氨酯，聚对苯二甲酸乙二酯，PTFE，聚(烷基氰基丙烯酸酯)，和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)；氯乙烯和氯乙烯的聚合物；具有高赖氨酸含量的肽；涉及血管生成的生长因子和炎性细胞因子，成纤维细胞迁移，成纤维细胞增殖，ECM合成和组织重建，如表皮生长因子(EGF)家族，转化生长因子α(TGF-α)，转化生长因子β(TGF-β-1，TGF-β-2，TGF-β-3，血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(酸性-aFGF；和碱性-bFGF)，成纤维细胞刺激因子-1，活化素，血管内皮生长因子(包括VEGF-2，VEGF-3，VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，胎盘生长因子-PIGF)，血管生成素，胰岛素样生长因子(IGF)，肝细胞生长因子(HGF)，结缔组织生长因子(CTGF)，骨髓集落刺激因子(CSFs)，单核细胞趋化蛋白，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，促红细胞生成素，白介素(特别是IL-1，IL-8，和IL-6)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，神经生长因子(NGF)，干扰素-α，干扰素-β，组胺，内皮素-1，血管紧张素II，生长激素(GH)，和合成肽，这些因子的类似物或衍生物也适于从后面所述的具体植入物和装置中释放。其它的实例包括CTGF(结缔组织生长因子)；炎性微晶体(例如，晶体矿物质诸如结晶硅酸盐)；溴隐亭、美西麦角、甲氨蝶呤，脱乙酰壳多糖、N-羧丁基脱乙酰壳多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、fibrosin、乙醇，博来霉素，一般在一个或两个末端包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列的天然存在或合成的肽(见，例如美国专利号5,997,895)，和组织粘附剂，诸如氰基丙烯酸酯和交联的聚(乙二醇)-甲基化的胶原蛋白组合物。其它纤维变性诱导剂的实例包括骨形态发生蛋白质(例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16)。在这些BMP中，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7特别有用。骨形态发生蛋白质在，例如，美国专利号4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；和6,534,268以及Wozney，J.M.等，(1988)Science：242(4885)；1528-1534中进行了描述。

纤维变性诱导剂的其它代表性实例包括细胞外基质的组分(例如，纤连蛋白，纤维蛋白，血纤蛋白原，胶原蛋白(例如，牛胶原蛋白)，包括纤维状和非纤维状胶原蛋白、粘附性糖蛋白、蛋白多糖(例如，硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素)、透明质烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，血小板反应蛋白、tenacin和细胞粘附分子(包括整合素、玻连蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、bitronectin)，和在基膜中发现的蛋白质，以及fibrosin)，和基质金属蛋白酶的抑制剂，诸如TIMPs(基质金属蛋白酶的组织抑制剂)和合成性TIMPs，例如，马立马司他(marimistat)，巴马司他(batimistat)，多西环素，四环素，二甲胺四环素，TROCADE，Ro-1130830，CGS 27023A，和BMS-275291，及其类似物和衍生物。

尽管为了阐明目的提供上面的治疗剂，但是可以理解本发明不限于所述治疗剂。例如，尽管特别提及上面的药剂，但是将理解本发明包括此类药剂的类似物、衍生物和缀合物。作为阐明，可以将紫杉醇理解为不仅指紫杉醇的通常通过化学方法可以得到的形式，还包括类似物(例如，如上面提到的泰索帝)和紫杉醇缀合物(例如，紫杉醇-PEG，紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖)。此外，如本领域技术人员显而易见的，尽管上面给出的药剂可以在一类的上下文中提及，但是许多所列药剂实际上具有多种生物学活性。此外，一种以上的治疗剂可以一次(即，组合)应用，或者顺序传递。

C.剂量

因为神经刺激装置和心脏节律管理装置以多种构型和大小制造，所以施用的精确剂量将随着装置大小、表面积和设计而变。然而，如上所述，在本领域的应用中可以应用某些原则。可以计算药物剂量作为被涂布的装置的部分的每单位面积的剂量(即，量)的函数。可以通过本领域任一技术人员已知的方法来测量或测定表面面积。可以测量所施用的总药物剂量并且可以测定活性药物的适宜的表面浓度。待使用的药物浓度为通常用于单次化疗全身剂量应用中使用的浓度的数倍到10％，5％，或甚至小于1％。在某些方面中，在1-90天的时期内以有效浓度释放药物。不管药物应用于装置的方法，纤维变性抑制剂单独或者组合可以以下面的给药指导施用：

如上所述，电装置可以与包括抗瘢痕形成剂的组合物结合施用。装置中或上的抗瘢痕形成剂的总量(剂量)可以为约0.01μg-10μg，或10μg-10mg，或10mg-250mg，或250mg-1000mg，或1000mg-2500mg范围内。药剂应用的装置表面的每单位面积抗瘢痕形成剂的剂量(量)为约0.01μg/mm²-1μg/mm²，或1μg/mm²-10μg/mm²，或10μg/mm²-250μg/mm²，250μg/mm²-1000μg/mm²，或1000μg/mm²-2500μg/mm²。

对于本领域技术人员显而易见的是可能任意上述抗-瘢痕形成剂都可以单独或者组合用于该实施方案的实施中。

在多种方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血管生成抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的5-脂肪氧合酶抑制剂或拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的趋化因子受体拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的细胞周期抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的蒽环霉素(例如，多柔比星和米托蒽醌)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的紫杉烷(例如，紫杉醇或紫杉醇的类似物或衍生物)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的鬼臼毒素(例如，依托泊苷)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的长春花属生物碱的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的喜树碱或其类似物或衍生物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的铂化合物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的亚硝基脲的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的硝咪唑的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的叶酸拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的胞苷类似物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的嘧啶类似物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的氟嘧啶类似物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的嘌呤类似物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的氮芥的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的羟基脲的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的丝裂霉素C的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的烷基磺酸酯的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的苯甲酰胺的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的烟酰胺的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的卤代糖的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA烷基化剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抗微管剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的拓扑异构酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA裂解剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抗代谢物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的腺苷脱氨酶的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制嘌呤环合成的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的核苷酸互变抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制二氢叶酸还原的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的阻断胸苷一磷酸功能的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的导致DNA损伤的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA嵌入剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的为RNA合成抑制剂的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的为嘧啶合成抑制剂的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制核糖核苷酸合成的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制胸苷一磷酸合成的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制DNA合成的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的导致DNA加合物形成的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制蛋白质合成的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抑制微管功能的药剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的免疫调节剂(例如，西罗莫司，依维莫司，他克莫司或其类似物或衍生物)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的HMGCoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的NFκB抑制剂(例如，Bay 11-7082)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的抗真菌剂(例如，硫康唑(sulconizole))的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的p38MAP激酶抑制剂(例如，SB202190)的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的表皮生长因子激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的弹性蛋白酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的Xa因子抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的法呢酰基转移酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血纤蛋白原拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的鸟苷酸环化酶刺激剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的羟基乳清酸脱氢酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IKK2抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IL-1拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的ICE拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IRAK拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的IL-4拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的白三烯抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的MCP-1拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的MMP抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的NO拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的磷酸二酯酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TGFβ抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血栓烷A2拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TNFα拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TACE抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的酪氨酸激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的玻连蛋白抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的成纤维细胞生长因子抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的蛋白激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的PDGF受体激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的内皮生长因子受体激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的视黄酸受体拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血纤蛋白原拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的二膦酸盐的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的磷脂酶A1抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的组胺H1/H2/H3受体拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的大环内酯类抗生素的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的GPIIb IIIa受体拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的内皮素受体拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的过氧化物酶体增殖物激活的受体激动剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的雌激素受体剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的促生长素抑制素(somastostatin)类似物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的神经激肽1拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的神经激肽3拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的VLA-4拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的破骨细胞抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血管紧张肽I转化酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的血管紧张肽II拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的脑啡肽酶抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的蛋白激酶C抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的CXCR3抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的Itk抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的胞质磷脂酶A₂-α抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的PPAR激动剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的免疫抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的Erb抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的编程性细胞死亡激动剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的脂皮质蛋白激动剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的VCAM-1拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的胶原拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的α2整联蛋白拮抗剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的TNFα抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的一氧化氮抑制剂的医用装置。在不同方面，本发明提供了含有上面给出的剂量的组织蛋白酶抑制剂的医用装置。

下面提供了可以与本发明的电装置结合使用的多种抗瘢痕形成剂的代表性剂量范围。A)包括多柔比星和米托蒽醌的细胞周期抑制剂。多柔比星类似物及其衍生物：总剂量不超过25mg(0.1μg到25mg范围)；优选1μg到5mg。每单位面积剂量为0.01μg-100μg/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的多柔比星。米托蒽醌及其类似物和衍生物：总剂量不超过5mg(0.01μg到5mg范围)；优选0.1μg到3mg。每单位面积剂量为0.01μg-20μg/mm²；优选剂量为0.05μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的米托蒽醌。B)包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如，多西他塞)的细胞周期抑制剂：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到3mg。每单位面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的紫杉醇。(C)诸如鬼臼毒素(例如，依托泊苷)的细胞周期抑制剂：总剂量不超过25mg(0.1μg到25mg范围)；优选1μg到5mg。每单位面积剂量为0.01μg-100g/mm²；优选剂量为0.1μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的依托泊苷。(D)包括西罗莫司和依维莫司的免疫调节剂。西罗莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.5μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度。依维莫司及其衍生物及类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的依维莫司。(E)热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素)及其类似物和衍生物：总剂量不超过20mg(0.1μg到20mg范围)；优选1μg到5mg。每单位面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的格尔德霉素。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的辛伐他汀。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸，1-α-25二羟基维生素D₃)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的麦考酚酸。(H)NFκB抑制剂(例如，Bay 11-7082)及其类似物和衍生物：总剂量不超过200mg(1.0μg到200mg范围)；优选1μg到50mg。装置的每单位面积剂量为1.0μg-100μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-50μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的Bay 11-7082。(I)抗真菌剂(例如，硫康唑)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的硫康唑。(J)P38MAP激酶抑制剂(例如，SB202190)及其类似物和衍生物：总剂量不超过2000mg(10.0μg到2000mg范围)；优选10μg到300mg。装置的每单位面积剂量为1.0μg-1000μg/mm²；优选剂量为2.5μg/mm²-500μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-3M最小浓度的SB202190。(K)抗血管生成剂(例如，溴化卤夫酮及其类似物和衍生物)：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到3mg。装置的每单位面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.20μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的溴化卤夫酮。

除了上面描述的那些(例如，西罗莫司、依维莫司和他克莫司)，与神经刺激和CRM装置一起使用的免疫调节剂的其它实例和适宜剂量范围包括如下：(A)Biolimus及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²表面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的依维莫司。(B)曲培莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²表面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的曲培莫司。(C)金诺芬及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²表面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的金诺芬。(D)27-0-去甲基雷帕霉素及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²表面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的27-0-去甲基雷帕霉素。(E)胍立莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的胍立莫司。(F)吡美莫司及其衍生物和类似物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²表面积；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的吡美莫司和(G)ABT-578及其类似物和衍生物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选10μg到1mg。每单位面积剂量为0.1μg-100μg/mm²；优选剂量为0.3μg/mm²-10μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的ABT-578。

除了上述那些(例如，紫杉醇、泰索帝和多西他塞)，用于耳通气装置的抗微管剂的一些其它实例和适宜剂量范围的包括长春花属生物碱类，如长春碱和硫酸长春新碱及其类似物和衍生物：总剂量不超过10mg(0.1μg到10mg范围)；优选1μg到3mg。装置的每单位面积剂量为0.1μg-10μg/mm²；优选剂量为0.25μg/mm²-5μg/mm²。将在装置表面上保持10^-8-10^-4M最小浓度的药物。

D.产生释放纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的医用装置和植入物的方法

在本发明的实施中，提供了药物涂布的或药物浸渍的植入物和医用装置，其抑制神经刺激或心脏节律管理(CRM)装置的装置、导联和/或电极中和周围的纤维变形(或神经胶质增生)。在多种实施方案中，纤维变性(或神经胶质增生)受到特定药剂的局部、区域或全身释放的抑制，所述药剂定位于与所述装置或植入物相邻的组织。有许多神经刺激和CRM装置，其中纤维变性(或神经胶质增生性)反应的发生将不利地影响装置的功能或所述装置植入或使用的生物学问题。通常，电导联的纤维化(或神经胶质增生)包覆(或者导联和靶神经组织之间的纤维/神经胶质组织的生长)延缓、损害或者中断从装置到组织的电传递。这可以导致装置次最佳地工作或根本不工作，或由于需要更多的能量来克服由介入的瘢痕(或神经胶质)组织所施加的电阻可导致电池寿命的过分消耗。有许多方法可以用于优化纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂向介入部位的传递并且在下面描述其中的一些方法。

1)释放纤维变性抑制剂的装置和植入物

本发明的医用装置或植入物用药剂涂布或适于释放该药剂，所述药剂抑制神经刺激器或CRM装置、导联和/或电极表面或周围的纤维变性(或神经胶质增生)。一方面，本发明提供了电装置，其包括抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂或包括抗瘢痕形成(或抗神经胶质增生)剂的组合物，从而使肉芽(或神经胶质增生)组织的过度生长受到抑制或减少。

在CRM或神经刺激器装置上或内部结合纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物的方法包括：(a)直接将纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物附于装置、导联和/或电极(例如，通过如上所述的喷雾方法或者浸渍方法，使用或不用载体)，(b)直接将纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物结合到装置、导联和/或电极中(例如，通过如上所述的喷雾方法或者浸渍方法，使用或不用载体)，(c)通过用诸如水凝胶的物质涂布装置，导联和或电极，所述物质又吸收纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物，(d)通过将涂布纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物的线(或者聚合物本身形成线)交织到装置、导联和/或电极结构中，(e)通过将装置、导联和/或电极插入到由纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物组成或者用纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物涂布的套管或者网眼中；(f)用纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)组合物构建装置、导联和/或电极本身(或者装置和/或电极的一部分)，或(g)通过将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂直接共价结合装置表面或者接头(小分子或聚合物)，所述接头涂布或者连接到装置表面。对于这些装置，导联和电极而言，可以以如此方式进行涂布过程，所述方式为：用纤维变形抑制(神经胶质增生抑制)剂(a)涂布导联或装置的非电极部分；(b)涂布导联的电极部分；(c)涂布导联的传感器部分；或(d)涂布整个装置的全部或部分。另外地或备选地，纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)组合物可以与用于制造装置、导联和/或电极的材料混合，从而纤维变性-抑制剂结合到最终产品。

除了将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂结合到CRM或神经刺激装置之上或之内之外，或备选地，纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以直接或间接应用于与CRM或神经刺激器装置相邻的组织(优选接近电极-组织界面)。这可以通过使用或不使用聚合的、非聚合物的或第二载体，将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂(a)在植入步骤中应用于导联和/或电极表面(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶或者网眼)；(b)在CRM或神经刺激器装置、导联和/或电极植入前、即刻前、或者期间应用于组织的表面(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或者网眼)；(c)在植入CRM或神经刺激装置即刻后应用于导联和/或电极和/或植入的导联和/或电极周围的组织(例如，作为注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将抗纤维变性(或神经胶质增生)剂局部应用到CRM或神经刺激装置、导联和/或电极将放置的解剖学空间(对于该实施方案尤其有用的是使用聚合物载体，其在数小时到数周内释放纤维变性-抑制剂-流体、混悬剂、乳剂、微乳剂、微球体、糊剂、凝胶剂、微颗粒、喷雾剂、气溶胶、固态植入物并且释放药剂的其它制剂可以传递到装置所插入的区域)；(e)作为溶液，作为infusate，或者作为缓释制剂通过经皮注射应用于装置、导联和/或电极周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合来实现。还可以使用组合疗法(即，治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。

2)纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的全身、区域和局部传递

多种药物传递技术可以用于治疗剂的全身、区域和局部传递。这些技术的一些可以适于实现在CRM或神经刺激装置、导联和/或电极附近的纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的优先升高的水平，包括：(a)使用药物传递导管将纤维变性抑制(神经胶质增生抑制)剂局部、区域性或全身传递到装置或植入物周围的组织。通常，药物传递导管通过循环推进或者在放射学指导下直接插入到组织直到它们达到所希望的解剖学位置。纤维变性抑制剂然后可以以高局部浓度从导管腔释放以便向装置或植入物周围的组织传递治疗剂量的药物；(b)药物定位技术，如磁、超声或者MRI指导的药物传递；(c)纤维变性抑制(神经胶质增生抑制)性药物或制剂的化学修饰，其设计成增加药剂向受损组织的吸收(例如，针对受伤或愈合的组织成分的抗体，所述成分为例如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、细胞外基质成分、新血管组织)；(d)纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)性药物或者制剂的化学修饰，其设计成将药物局部化到出血或受破坏的脉管系统的区域；和/或(e)例如，在内窥镜观察下，纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的直接注射。

3)纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂向装置或植入物周围组织的渗透

备选地，可以在植入步骤之前、期间或之后用纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂处理CRM或神经刺激装置周围的组织。纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂或者包含纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的组合物可以在装置或植入物周围渗透，例如，通过将所述组合物直接和/或间接应用到(a)与医用装置相邻的组织中和/或上面；(b)医用装置-组织界面附近；(c)医用装置周围区域；和(d)医用装置周围组织来实现。

注意到某些聚合物载体自身可以帮助在CRM或神经植入物周围防止形成纤维或神经胶质增生组织。这些载体可以单独或者与纤维变性(神经胶质增生)抑制性组合物组合用于实施该实施方案。下面的聚合物载体可以渗透(如前面段落中描述)到电极-组织界面附近并且包括：(a)可喷雾的含有胶原的制剂，如COSTASIS和CT3，其单独或者装载纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或者植入物/装置表面)；(b)可喷雾的含有PEG的制剂，如COSEAL，FOCALSEAL，SPRAYGEL或DURASEAL，所述制剂单独或者装载纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(c)含有血纤蛋白原的制剂，如FLOSEAL或TISSEAL，所述制剂单独或者装载纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(d)含有透明质酸的制剂，如RESTYLANE，HYLAFORM，PERLANE，SYNVISC，SEPRAFILM，SEPRACOAT，InterGel，LUBRICOAT，所述制剂装载纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(e)用于外科手术植入的聚合物凝胶，如REPEL或FLOWGEL，所述制剂单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(f)矫形外科“胶接剂”，其用于将假体和组织保持在适当位置，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，所述制剂装载纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)，如OSTEOBOND(Zimmer)，低粘度胶接剂(LVC)(Wright MedicalTechnology)，SIMPLEX P(Stryker)，PALACOS(Smith&Nephew)，和ENDURANCE(Johnson&Johnson，Inc.)；(g)含有氰基丙烯酸酯的手术胶粘剂，如DERMABOND，INDERMIL，GLUSTITCH，TIS SUMEND，VETBOND，HISTOACRYL BLUE和ORABASE SOOTHE-N-SEALLIQUID PROTECTANT，所述制剂单独或者装载纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(h)含有羟基磷灰石[或者合成的骨材料，如硫酸钙，VITOSS(Orthovita)和CORTOSS(Orthovita)]的植入物，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(i)其它生物相容的组织填充剂，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，如BioCure，Inc.，3MCompany和Neomend制造的那些，所述填充剂应用于植入部位(或植入物/装置表面)；(j)多糖凝胶，如ADCON系列凝胶，所述凝胶剂单独或者装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)；和/或(k)薄膜、海绵或网眼，如INTERCEED，VICRYL网眼和GELFOAM，其装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，应用于植入部位(或植入物/装置表面)。

单独或者与纤维变性(和神经胶质增生)抑制剂/组合物联合可以用于帮助防止在CRM或神经植入物周围形成纤维或神经胶质增生组织的优选的聚合物基质由作为反应药剂的反应物形成，所述反应物包含如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂硫羟PEG，其包括在巯基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。另一种优选组合物包含作为反应药剂的如下一种或两种：季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主链的末端之间具有连接基团的结构)。这些反应物的化学结构在例如，美国专利号5,874,500中显示。任选地，向含有聚(乙二醇)的反应物加入胶原或胶原衍生物(例如，甲基化胶原)以形成优选的交联基质，其可以作为用于治疗剂或者独立的组合物的聚合物载体以帮助防止在CRM或神经植入物周围形成纤维性或神经胶质增生组织。

4)纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的持续释放制剂

如以前描述的，所希望的纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以混合、掺和、缀合或修饰以含有聚合物组合物(其可以是生物可降解的或非生物可降解的)，或者非聚合物组合物，以便在长时期内释放治疗剂。对于许多前述实施方案，可能需要纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的局部化传递以及局部化持续传递。例如，所希望的纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以混合、掺和、缀合或修饰以含有聚合物组合物(其可以是生物可降解的或非生物可降解的)，或者非聚合物组合物，以便在长时期内释放纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂。在某些方面，聚合物组合物可以包括生物可侵蚀的(bioerodable)或生物可降解的聚合物。适于传递纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的生物可降解的聚合物的代表性实例包括清蛋白，胶原，明胶，透明质酸，淀粉，纤维素和纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，酪蛋白，葡聚糖，多糖，血纤蛋白原，聚(醚酯)多嵌段共聚物，基于聚(乙二醇)和聚(丁烯对苯二酸酯)，酪氨酸衍生的聚碳酸酯(例如，美国专利号6,120,491)，聚(羟酸)，聚(D，L-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(乙交酯)，聚(羟基丁酸)，聚二噁烷酮，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)，可降解的聚酯(例如，包含选自丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一种或多种单体的残基的聚酯)，聚(羟基戊酸)，聚二噁烷酮，聚(丁烯对苯二酸酯)，聚(苹果酸)，聚(羟基丙二酸)，聚(丙烯酰胺)，聚酸酐，聚磷腈，聚(氨基酸)，聚环氧烷-聚(酯)嵌段共聚物(例如X-Y、X-Y-X或Y-X-Y，R-(Y-X)_n，R-(X-Y)_n，其中X为聚环氧烷(例如，聚(乙二醇)，甲氧基聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，聚(环氧乙烷)和聚(氧化乙烯)的嵌段共聚物(例如，PLURONIC和PLURONIC R聚合物)并且Y为聚酯(例如，包含选自丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一种或多种单体的残基的聚酯)，R是多官能的引发剂及其共聚物和掺合物))和它们的共聚物，支化聚合物以及掺合物。(通常见，Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“Polymers in ControlledDrug Delivery”Wright，Bristol，1987；Arshady，J.Controlled Release 17：1-22，1991；Pitt，Int.J.Phar.59：173-196，1990；Holland等，J.Controlled Release4：155-0180，1986)。

适合于传递纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的不可降解的聚合物的有代表性的实例包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(″EVA″)共聚物、硅橡胶、丙烯酸聚合物(聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯))、聚(烷基氰基丙烯酸酯)(例如，聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(己基氰基丙烯酸酯)、聚(辛基氰基丙烯酸酯))、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺类(尼龙6，6)、聚氨酯(例如.，CHRONOFLEX AR和CHRONOFLEX AL(都来自CardioTechInternational，Inc.，Woburn，MA)，BIONATE(Polymer Technology Group，Inc.，Emergyville，CA)，和PELLETHANE(Dow Chemical Company，Midland，MI))、聚(酯-尿烷)、聚(醚尿烷)、聚(酯-脲)、聚醚类(聚(环氧乙烷)、聚(氧化乙烯)、基于环氧乙烷和氧化乙烯的聚氧化烯醚嵌段共聚物(即，环氧乙烷和氧化乙烯聚合物的共聚物)，诸如来自BASF公司(MountOlive，NJ)的PLURONIC聚合物、和聚(1，4-丁二醇)、基于苯乙烯的聚合物(聚苯乙烯、聚(苯乙烯磺酸)、聚(苯乙烯)-嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)嵌段共聚物)和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)及其共聚物和掺合物。被开发的聚合物还可以为阴离子型(例如藻酸盐、角叉藻聚糖、羧甲基纤维素、聚(丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)及其共聚物、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物和聚(丙烯酸)及其共聚物和掺合物，或阳离子型(例如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚乙烯亚胺和聚(烯丙基胺))及其掺合物(一般参见Dunn等，《实用聚合物科学杂志》(J.Applied Polymer Sci.)50：353-365，1993；Cascone等，《材料科学杂志：药用材料》(J.Materials Sci.：Materialsin Medicine)5：770-774，1994；Shiraishi等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)：1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，《国际药物杂志》(Int′lJ.Pharm.)120：115-118，1995；Miyazaki等，《国际药物杂志》(Int′lJ.Pharm.)118：257-263，1995)。

尤其优选的聚合物载体包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，聚氨酯(例如CHRONOFLEX AR，CHRONOFLEX AL，BIONATE，PELLETHANE)，聚(D，L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(羟基乙酸)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，聚(己内酯)，聚(戊内酯)，聚酐，聚(己内酯)或聚(乳酸)与聚乙二醇的共聚物(例如，MePEG)，硅橡胶，硝化纤维素，聚(苯乙烯)嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)，聚(丙烯酸酯)聚合物和上面任一种的掺和物、混合物或共聚物。其它优选的聚合物包括胶原，基于聚环氧烷的聚合物，多糖，如透明质酸，脱乙酰壳多糖和岩藻聚糖，和多糖与可降解聚合物的共聚物。

其它能够持续局部传递纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的有代表性的聚合物包括羧酸聚合物、聚乙酸酯类、聚丙烯酰胺类、聚碳酸酯类、聚醚类、聚酯类、聚乙烯类、聚乙烯醇缩丁醛类、聚硅烷类、聚脲类、聚氨酯、聚氨酯(例如，CHRONOFLEX AR，CHRONOFLEX AL，BIONATE，AND PELLETHANE)、多氧化物类、聚苯乙烯类、聚硫化物、聚砜类、polysulfonides、聚卤乙烯类、吡咯烷酮类、橡胶、热固化聚合物、可交联丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、乙烯基乙缩醛聚合物和共聚物、环氧化物、蜜胺、其它氨基树脂、酚类聚合物及其共聚物、水不溶性纤维素酯聚合物(包括乙酸丙酸纤维素、乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、硝化纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚类、多糖类、亲水性聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、其它带有极性侧基的乙烯基化合物的均聚物和共聚物、带有亲水性酯化基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯和丙烯酸及其组合；纤维素酯类和醚类、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝化纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然和合成的高弹体、橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯和聚氯乙烯乙酸酯。

在一个实施方案中，如2003年9月16日提交的题为“Stent withMedicated Multi-Layer Hybrid Polymer Coating”的美国专利申请(美国系列号10/662,877)所描述，所述装置的全部或部分被涂布以底漆(结合)层和药物释放层。

为了开发用于靶向治疗的混合聚合物传递系统，理想的是能够在物理和药物释放特性方面控制和操纵系统的性能。活性剂可以被吸入表面混合聚合物层，或者直接掺入混合聚合物涂层溶液中。将药物吸入表面聚合物层是一种在实验室中评估聚合物-药物性能的有效方法，但是对于商业化生产，可能优选将聚合物和药物在铸塑混合物中预混。通过在铸塑混合物结合两种成分以便控制涂层中活性剂与聚合物的比率，可以获得更大的功效。这种比率是含药层最终性能的重要参数，即，它们使得能够更好地控制活性剂的浓度和药理活性的持续时间。

用于药物释放系统的典型聚合物可以包括水不溶性纤维素酯类，包括亲水性和疏水性形式的各种聚氨酯聚合物，亲水性聚合物如聚乙二醇(PEG)，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，PVP共聚物如醋酸乙烯酯，甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)，和共聚物如甲基丙烯酸甲酯(PMMA-HEMA)，和其它亲水性和含有官能团如羧基和/或羟基的疏水性丙烯酸酯聚合物和共聚物。

可以使用纤维素酯如醋酸纤维素，醋酸丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸酞酸纤维素，和硝化纤维素。在本发明的一方面，用纤维素酯配制治疗剂。因为它与活性剂的相容性和它对涂层赋予非粘合性和粘结性的能力，硝化纤维素是优选的纤维素酯。硝化纤维素已经显示在环境和加工条件下稳定截留的药物。可以获得各种级别的硝化纤维素，并且可以用于电装置上的涂层，包括氮含量＝11.8-12.2％的硝化纤维素。可以使用包括3.5，0.5或0.25秒的各种粘度级别以便在与用于这些制剂的涂层固体结合时提供适当的流变学性能。可以使用较高或较低的粘度。然而，因为它们较高的粘度，可能更难以使用较高的粘度级别。因此，通常优选较低的粘度级别，如3.5，0.5或0.25秒。物理性能如拉伸强度，伸长，柔韧性，和软化点与粘度(分子量)相关，并且较低的分子量种类可能降低，特别是低于0.25秒级别。

纤维素衍生物包含水解葡萄糖结构。硝化纤维素是疏水性的、水不溶性聚合物，并且具有高抗水性能。该结构导致与许多活性剂的高相容性，这说明了提供给截留在硝化纤维素中的药物的高度稳定性。以下提供了硝化纤维的结构：

硝化纤维

硝化纤维素是硬的、相对不可弯曲的聚合物，对于典型地用于制备医用装置的许多聚合物具有有限的粘连。此外，如果仅将一种聚合物用作结合基质中，药物洗脱的动力学控制是有限的。因此，在本发明的一个实施方案中，在与电装置联合之前，用两种或多种聚合物配制治疗剂。在一方面，用聚氨酯((例如，CHRONOFLEX AR，CHRONOFLEX AL，BIONATE，和PELLETHANE)和硝化纤维素配制药剂，以提供混合聚合物药物装载基质。聚氨酯提供了具有更大的柔韧性和对电装置的粘连的混合(hybrid)聚合物基质，特别是当连接器已经用底漆预涂布以后时。聚氨酯也可以用于延缓或加快药物从涂层的洗脱。脂族、芳族、聚四亚甲基醚乙二醇、和聚碳酸酯属于可以用于涂层的聚氨酯类型。在一方面，抗瘢痕形成剂(例如，紫杉醇)可以结合到包括聚氨酯和纤维素衍生物的载体中。肝素复合物，如盐酸胱胺肝素或三(十二烷基)铵肝素)可以任选地包括在制剂中。

从以下结构，可以看到如何可以基于包含在聚合物结构中的亲水基团的数目来产生亲水性较大或较小的聚氨酯聚合物。在本发明的一方面，电装置与包括治疗剂、纤维素酯和聚氨酯的制剂联合，所述聚氨酯是水不溶性的、柔性的并且与所述纤维素酯相容。

聚氨酯

R＝聚醚或聚酯

R′＝脂族或芳族

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有异常复合和胶体性能的聚酰胺，并且基本上在生理学上惰性。PVP和其它亲水性聚合物是典型地生物相容性的。PVP可以结合到装载药物的混合聚合物组合物中，以便提高药物释放速率。在一个实施方案中，用于装载药物的混合聚合物组合物中的PVP的浓度可以小于20％。该浓度不能使得层可生物侵蚀或不稳定的(lubricious)。通常，＜1％至大于80％的PVP浓度被认为是可使用的。在本发明的一方面，与电装置关联的治疗剂用PVP聚合物配制。

聚乙烯吡咯烷酮

已知包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸羟乙酯(PMMA/HEMA)的丙烯酸酯聚合物和共聚物，由于它们的生物相容性而广泛用于隐形眼镜和眼内透镜应用。这类聚合物通常极少刺激平滑肌和内皮细胞生长，和极低的炎性应答(Bar)。这些聚合物/共聚物与本发明的药物和其它聚合物和层相容。因此，在一方面，装置与包含如上所述的抗瘢痕形成剂的组合物和丙烯酸聚合物或共聚物联合。

甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物

与药物传递聚合物和它们的制备相关的专利的代表性实例包括PCT公开号WO 98/19713，WO 01/17575，WO 01/41821，WO 01/41822，和WO01/15526(以及它们的相应美国申请)，和美国专利号4,500,676，4,582,865，4,629,623，4,636,524，4,713,448，4,795,741，4,913,743，5,069,899，5,099,013，5,128,326，5,143,724，5,153,174，5,246,698，5,266,563，5,399,351，5,525,348，5,800,412，5,837,226，5,942,555，5,997,517，6,007,833，6,071,447，6,090,995，6,106,473，6,110,483，6,121,027，6,156,345，6,214,901，6,368,6116，630,155，6,528,080，RE37,950，6,46,1631，6,143,314，5,990,194，5,792,469，5,780,044，5,759,563，5,744,153，5,739,176，5,733,950，5,681,873，5,599,552，5,340,849，5,278,202，5,278,201，6,589,549，6,287,588，6,201,072，6,117,949，6,004,573，5,702,717，6,413,539，和5,714,159，5,612,052和美国专利申请公开号2003/0068377，2002/0192286，2002/0076441，和2002/0090398。

对于本领域技术人员应是显而易见的是本文描述的聚合物还可以根据需要混合或者以多种组成共聚化以传递治疗剂量的纤维变性-抑制(神经胶质增生抑制)剂。

可以以各种各样的形式制作纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的聚合物载体，取决于使用的装置、组合物或植入物，其具有所需的释放特性和/或具有特定的性质。例如，可以制作聚合物载体以便在暴露于特定的引发事件如pH后释放纤维变性抑制(神经胶质增生抑制)剂(参见例如，Heller等，“Chemically Self-Regulated Drug Delivery systems，”Polymers inMedicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，J.Applied Polymer Sci.48：343-354，1993；Dong等，J.ControlledRelease 19：171-178，1992；Dong和Hoffman，J.Controlled Release15：141-152，1991；Kim等，J.Controlled Release 28：143-152，1994；Cornejo-Bravo等，J.Controlled Release 33：223-229，1995；Wu和Lee，Pharm.Res.10(10)：1544-1547，1993；Serres等，Pharm.Res.13(2)：196-201，1996；Peppas，“Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery systems，”Gurny等(eds.)，Pulsatile Drug Delivery，WissenschafflicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“CelluloseDerivatives，”1993，Peppas和Langer(eds.)，Biopolymers I，Springer-Verlag，Berlin)。pH-敏感型聚合物的代表性实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如，均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)，这些均聚物的共聚物，和聚(丙烯酸)和/或丙烯酸或丙烯酰胺单体如上述的那些的共聚物。其它pH敏感型聚合物包括多糖如醋酸酞酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；醋酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素；醋酸偏苯三酸纤维素；和脱乙酰壳多糖。还有其它的pH敏感型聚合物包括pH敏感型聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。

同样，可以通过温度敏感型聚合物载体传递纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂(例如，参见Chen等“用于阴道释药的与生物粘合剂聚丙烯酸主链嫁接的热敏性PLURONIC的新水凝胶”(″Novel Hydrogels of aTemperature-Sensitive PLURONIC Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic acidBackbone for Vaginal Drug Delivery″)-《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22：167-168，Controlled Release Society，Inc.，1995；Okano“用于暂时受控释药的刺激-反应性水凝胶的分子设计”(″Molecular Design of Stimuli-ResponsiveHydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery″)-《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22：111-112，Controlled Release Society，Inc.，1995；Johnston等《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)：425-433，1992；Tung《国际药物杂志》(Int′lJ.Pharm.)107：85-90，1994；Harsh和Gehrke，《控释杂志》(J.ControlledRelease)17：175-186，1991；Bae等《药物研究》(Pharm.Res.)8(4)：531-537，1991；Dinarvand和D′Emanuele《控释杂志》(J.ControlledRelease)36：221-227，1995；Yu和Grainger“新热敏性两亲凝胶：聚-N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-n-N-烷基丙烯酰胺网状结构合成和物化表征”(″Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels：Poly-N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamideNetwork Synthesis and Physicochemical Characterization″)-《化学和生物科学发展》Dept.ofChemical & BiologicalSci.，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid“缔合星形聚合物的物理水凝胶”(″Physical Hydrogels of Associative Starpolymer″)，Polymer Research Institute-《化学发展》(Dept.of Chemistry)，College of Environmental Science和Forestry，State Univ.of New York，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等“刺激反应性水凝胶中孔大小和水′结构′的表征”(″Characterizing Pore Sizes and Water′Structure′inStimuli-Responsive Hydrogels″)，Center for Bioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger“交联N-异丙基丙烯酰胺网状结构的热敏性溶胀特性：阳离子、阴离子和两性水凝胶”(″Thermo-sensitive Swelling Behavior in CrosslinkedN-isopropylacrylamide Networks：Cationic，Anionic and AmpholyticHydrogels″)-《化学和生物科学发展》Dept.of Chemical & Biological Sci.，Oregon Graduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)：283-290，1992；Bae等(药物研究)(Pharm.Res.)8(5)：624-628，1991；Kono等《控释杂志》(J.ControlledRelease)30：69-75，1994；Yoshida等《控释杂志》(J.Controlled Release)32：971-102，1994；Okano等《控释杂志》(J.Controlled Release)36：125-133，1995；Chun和Kim《控释杂志》(J.Controlled Release)38：39-47，1996；D′Emanuele和Dinarvand《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118：237-242，1995；Katono等《控释杂志》(J.Controlled Release)16：215-228，1991；Hoffman“含有生物活性剂种类的热可逆水凝胶”(″Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species″)-Migliaresi等(eds.)《药物中的聚合物》(Polymer in Medicine)III，ElsevierScience Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman“热可逆聚合物和水凝胶在治疗和诊断中的应用”(″Applications of ThermallyReversible Polymer and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics″)-《第三届有关释药系统最新进展的国际研讨会》(Third International Symposium onRecent Advances in Drug Delivery Systems)，Salt Lake City，UT，Feb.24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等《控释杂志》(J.Controlled Release)22：95-104，1992；Palasis和Gehrke《控释杂志》(J.Controlled Release)18：1-12，1992；Paavola等《药物研究》(Pharm.Res.)12(12)：1997-2002，1995)。

热胶凝聚合物及其胶凝温度(LCST(℃))的代表性的实例包括：均聚物，诸如聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-n-丙基丙烯酰胺)，21.5；聚N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-n-丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，通过制备上述单体之间(三者或三者以上之间)的共聚物或通过将这类均聚物与其它水溶性聚合物，诸如丙烯酰基单体(例如丙烯酸及其衍生物，诸如甲基丙烯酸、丙烯酸酯单体及其衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸十二烷基酯、和丙烯酰胺单体及其衍生物，如N-丁基丙烯酰胺和丙烯酰胺)组合来制备热胶凝聚合物。

热胶凝聚合物的其它有代表性的实例包括：纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素、结构X-Y、Y-X-Y和X-Y-X的聚环氧乙烷-聚酯嵌段共聚物，其中X为聚环氧乙烷且Y为生物可降解的聚酯(例如PLG-PEG-PLG)；和PLURONICs诸如F-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃；和L-61，24℃。

涉及热胶凝聚合物及其制备的专利的有代表性的实例包括：美国专利号6,451,346；6,201,072；6,117,949；6,004,573；5,702,717；和5,484,610；和PCT公开号WO 99/07343；WO 99/18142；WO 03/17972；WO 01/82970；WO00/18821；WO 97/15287；WO 01/41735；WO 00/00222和WO 00/38651。

可以将纤维变性抑制(神经胶质增生抑制)剂通过包封在聚合物的基质中连接、通过共价键结合或者包覆在微胶囊中。在本发明的某些实施方案中，治疗组合物是以非胶囊制剂提供，如微球体(大小范围从纳米至微米)，糊剂，各种大小的线，薄膜和喷雾剂。

在本发明的某些方面，可以将治疗组合物制成颗粒的形式，这取决于具体的应用，其具有约50nm至500μm之间的任意大小。这些组合物可以是微球体，微粒和/或纳米球体的形式。这些组合物可以通过喷雾-干燥法、研磨法、凝聚法、W/O乳化法、W/O/W乳化法和溶剂蒸发法形成这些组合物。在另一实施方案中，这些组合物可以包括微乳、乳剂、脂质体和胶束。备选地，还容易地将这类组合物作为″喷雾剂″应用，其固化成薄膜或涂层用作装置/植入物表面涂层或者装衬植入位点的组织。可以由各种等级大小的微球体制备这类喷雾剂，所述大小包括：例如0.1μm-3μm、10μm-30μm和30μm-100μm。

本发明的治疗组合物还可以制备成各种糊剂或凝胶形式。例如，在本发明的一个实施方案中，将治疗组合物制成在一种温度下为液体(例如高于37℃的温度，诸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)且在另一种温度下为固体或半固体(例如在环境体温或低于37℃的任意温度下)的形式。易于使用各种技术来制备这类″热糊″(例如参见PCT公开号WO98/24427)。可以将其它糊剂作为液体应用，它在体内由于糊剂的水溶性成分溶出和包封的药物沉淀入水性的体环境而在体内固化。这些含有纤维变性抑制剂的″糊剂″和″凝胶″特别有效用于涂布在接触植入物或装置的组织表面。

在本发明的其它方面，本发明的治疗组合物可以形成薄膜或管。这些薄膜或管可以是多孔或非多孔的。此类薄膜或管通常小于5，4，3，2，或1mm厚，或小于0.75mm，或小于0.5mm，或小于0.25mm，或小于0.10mm厚。还可以产生厚度小于50μm，25μm或10μm的薄膜或管。此类薄膜可以是有弹性的，具有良好拉伸强度的(例如，大于50，或大于100，或大于150或200N/cm²)，良好的粘性(即，粘附潮湿或湿润表面)，和具有可控的渗透性。聚合物膜中含有的纤维变性-抑制剂尤其可用于应用到装置或植入物的表面以及组织、腔或器官的表面。

在本发明的其它方面，提供聚合物载体，其适应于包含和释放疏水性纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)化合物，和/或包含组合以糖类、蛋白质或多肽的疏水化合物的载体。在某些实施方案中，所述聚合物载体包含或包括一种或多种疏水性化合物的区域，袋或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，可以将疏水性化合物结合到包含疏水性纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)化合物的基质中，随后将基质掺入到聚合物载体中。可以将各种各样的基质用在该方面，包括，例如，糖类和多糖，诸如淀粉，纤维素，右旋糖，甲基纤维素，藻酸钠，肝素，脱乙酰壳多糖和透明质酸，蛋白质或多肽诸如清蛋白，胶原蛋白和明胶。在备选实施方案中，可以将疏水性化合物包含在疏水核心中，并且将该核心包含在亲水性壳中。

同样可以用于含有和传递本文所述的纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的其它载体包括：羟丙基环糊精(Cserhati和Hollo，Int.J.Pharm.108：69-75，1994)，脂质体(参见，例如，Sharma等，Cancer Res.53：5877-5881，1993；Sharma和Straubinger，Pharm.Res.11(60)：889-896，1994；WO 93/18751；美国专利号5,242,073)，脂质体/凝胶(WO 94/26254)，纳米胶囊(Bartoli等，J.Microencapsulation 7(2)：191-197，1990)，胶束(Alkan-Onyuksel等，Pharm.Res.11(2)：206-212，1994)，植入物(Jampel等，Invest.Ophthalm.Vis.Science 34(11)：3076-3083，1993；Walter等，CancerRes.54：22017-2212，1994)，纳米颗粒(Violante和Lanzafame PAACR)，改性纳米颗粒(美国专利号5,145,684)，纳米颗粒(表面改性的)(美国专利号5,399,363)，胶束(表面活性剂)(美国专利号5,403,858)，合成磷脂化合物(美国专利号4,534,899)，气媒分散体(美国专利号5,301,664)，液体乳剂，泡沫，喷雾剂，凝胶，洗剂，霜剂，软膏剂，分散囊泡，颗粒或小滴固体或液体气溶胶，微乳(美国专利号5,330,756)，聚合壳体(纳米胶囊和微胶囊)(美国专利号5,439,686)，乳剂(Tarr等，Pharm Res.4：62-165，1987)，纳米球体(Hagan等，Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.22，1995；Kwon等，Pharm Res.12(2)：192-195；Kwon等，Pharm Res.10(7)：970-974；Yokoyama等，J.Contr.Rel.32：269-277，1994；Gref等，Science263：1600-1603，1994；Bazile等，J.Pharm.Sci.84：493-498，1994)和植入物(美国专利号4,882,168)。

在本发明的另一个方面，聚合物载体可以是原位形成的物质。在一个实施方案中，前体可以为含有可以聚合和/或交联的不饱和基团的单体或大分子单体。例如，然后可以将这些单体或大分子单体注入治疗区域或注射在治疗区域表面上并使用辐射源(例如可见光或UV光)或自由基系统(例如过硫酸钾和抗坏血酸或铁和过氧化氢)原位聚合。可以在将试剂注入治疗位点前、同时或之后立即进行聚合步骤。进行自由基聚合反应的组合物的代表性的实例描述在WO 01/44307，WO 01/68720，WO 02/072166，WO 03/043552，WO 93/17669，WO 00/64977，美国专利号5,900,245，6,051,248，6,083,524，6,177,095，6,201,065，6,217,894，6,639,014，6,352,710，6,410,645，6,531,147，5,567,435，5,986,043，6,602,975，和美国专利申请公开号2002/012796A1，2002/0127266A1，2002/0151650A1，2003/0104032A1，2002/0091229A1，和2003/0059906A1中描述。

如本文其它地方提及，本发明提供可以用于辅助防止纤维性结缔组织或神经胶质组织的形成或生长的聚合物交联基质，和聚合物载体。组合物可以含有并传递在医用装置附近的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂。当希望在装置周围渗透，使用或不使用纤维变性-抑制剂时，下面的组合物尤其有用。可以从例如，(a)合成材料，(b)天然存在的材料，或(c)合成的和天然存在的材料的混合物制备此类聚合物材料。可以从例如，(a)一种组分即自身反应性化合物，或(b)相互反应的两种或更多种化合物制备基质。典型地，这些材料在传递前为液体，并且因此可以喷雾或者从装置挤出以便传递所述组合物。传递后，组分材料相互反应，和/或与身体反应，提供所希望的效果。在一些情况中，相互反应的材料必须在传递到患者前保持分离，并且仅在传递到患者前混合，以便它们在传递前保持液体形式。在本发明的优选方面，基质的组分以液体状态传递到身体中目的部位，在该部位发生原位聚合。

第一种和第二种合成聚合物

在一个实施方案中，通过将含有两个或多个亲核基团的第一种合成聚合物与含有两个或多个亲电子基团的第二种合成聚合物反应制备交联的聚合物组合物(换句话说，交联的基质)，其中亲电子基团能够共价结合亲核基团。在一个实施方案中，第一种和第二种聚合物每种都是非免疫原性的。在另一实施方案中，所述基质对通过例如基质金属蛋白酶(例如胶原酶)进行的酶促切割不敏感，并且因此预计比基于胶原的组合物具有更长的体内持久性。

本文所用术语“聚合物”指聚烷基、聚氨基酸、聚环氧烷和多糖等等。另外地，对于外部或经口使用，所述聚合物可以为聚丙烯酸或者聚羧乙烯。本文所用术语“合成的聚合物”指非天然存在的并且通过化学合成产生的聚合物。因此，天然存在的蛋白质如胶原和天然存在的多糖如透明质酸特别排除在外。包括合成的胶原和合成的透明质酸，和它们的衍生物。含有亲核或亲电子基团的合成聚合物在本文也称作“多官能活化的合成聚合物”。术语“多官能活化的”(或简单地，“活化的”)指合成聚合物，其具有或已经被化学修饰而具有两个或更多个亲核或亲电子基团，其能够相互反应(即，亲核基团与亲电子基团反应)形成共价键。多官能活化的合成聚合物的类型包括双官能活化的、四官能活化的，和星状分枝的聚合物。

用于本发明的多官能活化的合成聚合物必须含有至少两个，更优选地至少三个官能团以便与含有多个亲核基团的合成聚合物(即，“多亲核聚合物”)形成三维交联的网络。换句话说，它们必须至少双官能活化，并且更优选三官能或者四官能活化。如果第一种合成聚合物是双官能活化的合成聚合物，那么第二种合成聚合物必须含有三个或更多官能团以便得到三维交联网络。最优选地，第一种和第二种合成聚合物含有至少三个官能团。

含有多个亲核基团的合成聚合物在本文中通常也称作“多亲核聚合物”。为了用于本发明，多亲核聚合物必须含有至少2个，更优选至少3个亲核基团。如果使用仅含有两个亲核基团的合成聚合物，那么必须使用含有3个或更多亲电子基团的合成聚合物以便得到三维交联网络。

用于本发明的组合物和方法的优选的多亲核聚合物包括合成聚合物，其含有，或者已经经修饰而含有多个亲核基团，如伯氨基和巯基。优选的多亲核聚合物包括：(i)合成多肽，其已经合成而含有两个或多个伯氨基或硫羟基；和(ii)聚乙二醇，其已经经修饰而含有两个或更多伯氨基或硫羟基。通常，硫羟基与亲电子基团的反应倾向于比伯氨基与亲电子基团的反应进行的更慢。

在一个实施方案中，多亲核多肽是合成多肽，其已经合成而掺入含有伯氨基的氨基酸残基(如赖氨酸)和/或含有硫羟基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其优选聚(赖氨酸)，其是氨基酸赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。

用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000范围的分子量；更优选约5,000到约100,000范围的分子量；最优选约8,000到约15,000范围的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从PeninsulaLaboratories，Inc.(Belmont，Calif.)和Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)得到。

聚乙二醇可以根据例如在，Poly(Ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，N.Y.(1992)的第22章中给出的方法经化学修饰而含有多个伯氨基或者硫羟基。已经修饰而含有两个或更多个伯氨基的聚乙二醇在本文中称作“多氨基PEG”。已经修饰而含有两个或更多个硫羟基的聚乙二醇在本文中称作“多-硫羟基PEG”。用于本文时，“聚乙二醇”包括经修饰的和或衍生的聚乙二醇。

多种形式的多氨基酸PEG可以通过商业途径从Shearwater聚合物(Huntsville，Ala.)和从Huntsman Chemical Company(Utah)以名称″Jeffamine”得到。用于本发明的多氨基PEG包括Huntsman′s Jeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每个分子分别含有两个和三个伯氨基。

聚胺，如乙二胺(H₂N-CH₂-CH₂-NH₂)，四亚甲基二胺(H₂N-(CH₂)₄-NH₂)，五亚甲基二胺(尸胺)(H₂N-(CH₂)₅-NH₂)，六亚甲基二胺(H₂N-(CH₂)₆-NH₂)，二(2-氨基乙基)胺(HN-(CH₂-CH₂-NH₂)₂)，和三(2-氨基乙基)胺(N-(CH₂-CH₂-NH₂)₃)也可以用作含有多个亲核基团的合成聚合物。

含有多个亲电子基团的合成聚合物在本文中也称作“多亲电聚合物”。对于用于本发明，多官能活化的合成聚合物必须含有至少2个，更优选地至少3个亲电子基团以便形成与多亲核聚合物的三维交联网络。用于本发明组合物的优选的多亲电聚合物为含有能够与其它分子上的亲核基团形成共价键的两个或更多个琥珀酰亚胺基。琥珀酰亚胺基与含有伯氨基(NH₂)的物质，如多氨基PEG，聚(赖氨酸)，或者胶原具有高度反应性。琥珀酰亚胺基与含有硫羟基(SH)的物质，如多-羟基PEG或者含有多个半胱氨酸残基的合成多肽具有较低反应性。

用于本文时，“含有两个或更多个琥珀酰亚胺基”意在包括优选可通过商业途径得到的含有两个或多个琥珀酰亚胺基的聚合物，以及必须化学衍生以含有两个或多个琥珀酰亚胺基的聚合物。用于本文时，术语“琥珀酰亚胺基”意在包括磺基琥珀酰亚胺基和“一般的”琥珀酰亚胺基的其它变化。磺基琥珀酰亚胺基上亚硫酸钠部分的存在用于增加聚合物的溶解性。

亲水性聚合物，尤其多种衍生的聚乙二醇优选用于本发明的组合物中。用于本文时，术语“PEG”指具有重复结构(OCH₂-CH₂)_n的聚合物。PEG的一些特定的、四官能活化的结构在美国专利5,874,500的图4到13中显示，这里将该专利引用作为参考。适宜的PEGS的实例包括PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯(SE-PEG)，PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺(SSA-PEG)，和PEG碳酸琥珀酰亚胺酯(SC-PEG)。在本发明的一方面，通过将季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂硫羟PEG)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG)作为反应剂反应原位形成交联的基质。这些反应物的结构在美国专利5,874,500中显示。这些物质的每一种都具有核心，其结构可以通过向季戊四醇中每个羟基加入氧化乙烯衍生的残基，然后衍生末端羟基(衍生自氧化乙烯)以含有硫羟基(从而形成4-臂硫羟PEG)或者N-羟基琥珀酰亚胺基(从而形成4-臂NHS PEG)出现，任选在氧化乙烯衍生的主链和反应性官能团之间存在连接基团，其中该产物可以通过商业途径从Angiotech Pharmaceuticals Inc以COSEAL得到。任选地，在一个或两个这些分子中存在基团“D”，如在下面更详细讨论。

如上面讨论的，用于本发明的优选活化的聚乙二醇衍生物含有作为反应基的琥珀酰亚胺基。然而，可以沿着PEG分子的长度的位点连接不同的活化基团。例如，PEG可以衍生形成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)，或者官能活化的PEG缩水甘油醚(E-PEG)，或者官能活化的PEG-异氰酸酯(I-PEG)，或者官能活化的PEG-乙烯砜(V-PEG)。

疏水性聚合物还可以用于制备本发明的组合物。用于本发明的疏水性聚合物优选含有，或者可以衍生而含有两个或更多个亲电子基团，如琥珀酰亚胺基，最优选两个、三个或四个亲电子基团。用于本文时，术语“疏水性聚合物”指含有相对小比例的氧或者氮原子的聚合物。

已经含有两个或多个琥珀酰亚胺基的疏水性聚合物包括，但不限于，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。上面参考的聚合物可以通过商业途径从Pierce(Rockford，III.)，分别以目录号21555，21579，22585，21554，和21577得到。

用于本发明的优选的疏水性聚合物通常具有不长于约14个碳的碳链。具有实质上长于14个碳的碳链的聚合物通常具有在水性溶液中非常弱的溶解性，因此，当与含有多个亲核基团的合成聚合物的水溶液混合时具有非常长的反应时间。

某些聚合物，如多元酸，可以衍生而含有两个或更多个官能团，如琥珀酰亚胺基。用于本发明的多元酸包括，但不限于，基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)。许多这些多元酸可以通过商业途径从DuPontChemical Company(Wilmington，DE)获得。根据常规方法，可以将多元酸通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)在N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下反应化学衍生。

多元醇如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷)可以用多种方法转化成羧酸形式，然后通过与NHS在DCC存在下反应衍生以分别产生三官能和四官能活化的聚合物，如美国申请序号08/403,358中描述。多元酸如庚二酸(HOOC-(CH₂)₅-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH₂)₆-COOH)，和十六烷二酸(HOOC-(CH₂)₁₄-COOH)通过加入琥珀酰亚胺基衍生产生双官能活化的聚合物。

多胺如乙二胺、四亚甲基二胺、五亚甲基二胺(尸胺)、六亚甲基二胺、二(2-氨基乙基)胺，和三(2-氨基乙基)胺可以化学衍生成多元酸，其然后可以通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应衍生而含有两个或更多个琥珀酰亚胺基，如美国申请序号08/403,358中描述。许多这些多胺可以通过商业途径从DuPont Chemical Company得到。

在优选实施方案中，第一种合成的聚合物将含有多个亲核基团(下面以“X”代表)，并且它将与含有多个亲电子基团(以“Y”代表)的第二种合成聚合物反应，导致共价结合的聚合物网络，如下：

聚合物-X_m+聚合物-Y_n→聚合物-Z-聚合物

其中m≤2，n≤2，和m+n≤5；

其中示例性X基团包括-NH₂，-SH，-OH，-PH₂，CO-NH-NH₂，等等，其中聚合物-X_m中X基团可以相同或不同；

其中示例性Y基团包括-CO₂-N(COCH₂)₂，-CO₂H，-CHO，-CHOCH₂(环氧化物)，-N＝C＝O，-SO₂-CH＝CH₂，-N(COCH)₂(即，在两个CH基之间存在具有双键的5元杂环)，-S-S-(C₅H₄N)，等等，其中聚合物-Y_n中Y基团可以相同或不同；和

其中Z为亲核基团(X)和亲电子基团(Y)联合产生的官能团。

如上面提到的，本发明还设想X和Y可以相同或不同，即合成的聚合物可以具有两个不同的亲电子基团，或者两个不同的亲核基团，如谷胱甘肽。

在一个实施方案中，至少一种合成聚合物的主链包含烯化氧残基，例如来自氧化乙烯、氧化丙烯、及其混合物的残基。术语“主链”指聚合物的重要部分。

例如，含有烯化氧残基的合成聚合物可以由式X-聚合物-X或Y-聚合物-Y描述，其中X和Y如上定义，术语“聚合物”代表-(CH₂CH₂O)_n-或-(CH(CH₃)CH₂O)_n-或-(CH₂-CH₂-O)_n-(CH(CH₃)CH₂-O)_n-。在这些情况中，合成聚合物可以是双官能的。

所需要的官能团X或Y通常通过连接基团(下面以“Q”代表)偶联聚合物主链，许多连接基团是已知或可能的。由许多制备多种官能化聚合物的方法，一些方法在下面列出：

聚合物-Q₁-X+聚合物-Q₂-Y→聚合物-Q₁-Z-Q₂-聚合物

示例性Q基团包括O-(CH₂)_n-；-S-(CH₂)_n-；-NH-(CH₂)_n-；-O₂C-NH-(CH₂)_n-；-O₂C-(CH₂)_n-；-O₂C-(CR¹H)_n-；和-O-R²-CO-NH-，其分别提供部分结构的合成聚合物：聚合物-O-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-S-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-NH-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-O₂C-NH-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-O₂C-(CH₂)_n-(X或Y)；聚合物-O₂C-(CR¹H)_n-(X或Y)；和聚合物-O-R₂-CO-NH-(X或Y)。在这些结构中，n＝1-10，R¹＝H或烷基(即，CH₃，C₂H₅，等)；R²＝CH₂，或CO-NH-CH₂CH₂；并且Q₁和Q₂可以相同或不同的。

例如，当Q₂＝OCH₂CH₂(该情况中没有Q₁)；Y＝-CO₂-N(COCH₂)₂；和X＝-NH₂，-SH，或-OH时，所得反应和Z基团可以如下：

；

；和

。

如果存在，可以在聚合物和连接基团之间插入另外基团，在下面以“D”表示。这种D基团的一个目的是影响所交联的聚合物组合物体内的降解速率，例如，增加降解速率，或者降低降解速率。这在许多情况中是有用的，例如，当药物已经掺入到基质，并且希望增加或减小聚合物降解速率从而以所希望的方向影响药物传递曲线。涉及每种具有D和Q基团的第一和第二种合成聚合物的交联反应的图解在下面显示。

聚合物-D-Q-X+聚合物-D-Q-Y→聚合物-D-Q-Z-Q-D-聚合物

一些有用的生物可降解的基团“D”包括从一种或多种α-羟酸，例如，乳酸，羟基乙酸，及其环化产物(例如，丙交酯，乙交酯)，ε-己内酯，和氨基酸形成的聚合物。该聚合物可以称作聚丙交酯，聚乙交酯，聚(共-丙交酯-乙交酯)；聚-ε-己内酯，多肽(也称作聚氨基酸，例如，多种二肽或三肽)，和聚(酸酐)。

在用于制备用于本发明上下文的交联的聚合物组合物的一般方法中，将含有多个亲核基团的第一种合成聚合物与含有多个亲电子基团的第二种合成聚合物混合。由于第一种合成聚合物上亲核基团和第二种合成聚合物上亲电子基团之间的反应，发生三维交联网络的形成。

用于制备本发明组合物的第一种合成聚合物和第二种合成聚合物的浓度将取决于许多因素而变，所述因素包括所用具体的合成聚合物的类型和分子量和所希望的最终应用。通常，当使用多-氨基PEG作为第一种合成聚合物时，它优选以最终组合物重量的约0.5％到约20％的浓度范围使用，而第二种合成聚合物以最终组合物重量的约0.5％到约20％的浓度使用。例如，具有1克(1000毫克)总重量的最终组合物含有约5到约200毫克的多-氨基PEG，和约5到约200毫克的第二种合成聚合物。

第一种和第二种合成聚合物的更高浓度的使用将导致形成更紧密交联的网络，产生更坚硬、更牢固的凝胶。计划用于组织增大的组合物将通常使用第一种和第二合成聚合物的位于优选浓度范围的更高端的浓度。计划用作生物粘合剂或者用于防止粘连的组合物不需要为薄膜并且可以含有较低聚合物浓度。

因为含有多个亲电子基团的聚合物也将与水反应，所以通常以无菌、干燥形式保存和使用第二种合成聚合物以防止由于此类亲电子基团暴露于水性介质通常发生的水解而导致交联能力的丧失。以无菌、干燥形式制备含有多个亲电子基团的合成的亲水性聚合物的方法在美国专利5,643,464中给出。例如，干燥的合成聚合物可以压模成薄片或者膜，其然后可以用γ射线，或优选地e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁碎成更小的颗粒。相比，含有多个亲核基团的聚合物通常不是水反应性的并且因此可以在水溶液中保存。

在某些实施方案中，上述一种或两种亲电-或亲核-末端的聚合物可以与合成的或天然存在的聚合物组合。合成的或天然存在的聚合物的存在可以增强原位形成的组合物的机械和/或粘附性质。可以包括在原位形成的材料的天然存在的聚合物和从天然存在的聚合物衍生的聚合物包括天然存在的蛋白质，如胶原，胶原衍生物(如甲基化胶原)，血纤蛋白原，凝血酶，清蛋白，纤维蛋白，和天然存在的多糖的衍生物，如糖胺聚糖，包括脱乙酰化和脱硫酸化的糖胺聚糖衍生物。

在一方面，包含天然存在的蛋白质和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含胶原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含甲基化胶原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含血纤蛋白原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含凝血酶和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含清蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含纤维蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。

在一方面，包含天然存在的蛋白质和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含胶原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含甲基化胶原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含血纤蛋白原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含凝血酶和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含清蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含纤维蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。

在一方面，包含天然存在的蛋白质和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含胶原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含甲基化胶原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含血纤蛋白原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含凝血酶和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含清蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含纤维蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。在一方面，包含脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成根据本发明的交联基质。

含有可以与多种活化的合成聚合物上官能团反应的官能团的蛋白质或多糖组分的存在可以导致在与合成聚合物混合和/或交联后形成交联的合成聚合物-天然存在的聚合物基质。具体地，当天然存在的聚合物(蛋白质或多糖)也含有亲核基团，如伯氨基时，第二种合成聚合物上的亲电子基团将与这些组分上的伯氨基，以及第一种合成聚合物上的亲核基团反应，导致这些其它组分变成聚合物基质的部分。例如，富含赖氨酸的蛋白质如胶原可以特别与合成聚合物上的亲电子基团反应。

在一方面，天然存在的蛋白质为聚合物，可以为胶原。用于本文时，术语“胶原”或“胶原材料”指所有形式的胶原，包括已经处理或者修饰的那些并且意在包括来自任意来源的任意类型的胶原，包括，但不限于，从组织提取或者重组产生的胶原，胶原类似物，胶原衍生物，经修饰的胶原，和变性胶原，如明胶。

通常，本发明的组合物可以包括来自任意来源的胶原；例如，胶原可以从人或者其它哺乳动物来源，如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原制剂是本领域公知的。美国专利号5,428,022公开了从人胎盘提取和纯化胶原的方法。美国专利号5,667,839公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原的方法。任意类型，包括，但不限于，I、II、III、IV类型或其任何组合的胶原可以用于本发明的组合物中，尽管通常优选I型胶原。可以使用含有非端肽(atelopeptide)或端肽的胶原蛋白；然而，当使用来自异种来源的胶原，如牛胶原时，通常优选非端肽胶原，因为与含有端肽的胶原相比它具有减小的免疫原性。

以前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂的方法交联的胶原优选用于本发明的组合物中，尽管可以使用以前交联的胶原。非交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从Inamed Aesthetics(Santa Barbara，CA)，分别以商标ZYDERM I胶原和ZYDERM II胶原以35mg/ml和65mg/ml的胶原蛋白浓度获得。戊二醛交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从Inamed Corporation(Santa Barbara，CA)以商标ZYPLAST胶原以35mg/ml的胶原蛋白浓度获得。

用于本发明的胶原通常为水性混悬液，其浓度为约20mg/ml到约120mg/ml；优选约30mg/ml到约90mg/ml。

因为其粘性一致性，非纤维胶原可以优选用于意在用作生物粘合剂的组合物中。术语“非纤维胶原”指如通过胶原的水性混悬液的光学透明度指出的，在pH 7下基本上为非纤维形式的任何修饰或未修饰的胶原材料。

已经为非纤维形式的胶原可以用于本发明的组合物中。如本文所用的术语“非纤维胶原”意在包括天然形式的非纤维的胶原类型，以及经化学修饰从而在中性pH或约中性pH下为非纤维形式的胶原。天然形式的非纤维(或者微纤维)胶原类型包括IV、VI或VII形式。

在中性pH为非纤维形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰基化胶原和甲基化胶原，它们两者可以根据Miyata等的1979年8月14日授予的美国专利号4,164,559中描述的方法制备，将所述专利完整引用作为参考。由于其内在粘性，甲基化胶原优选用于如美国申请序号08/476,825中公开的生物粘性组合物中。

用于本发明的交联的聚合物组合物的胶原可以以纤维形式开始，然后通过加入一种或多种纤维分解剂使得非纤维化。纤维分解剂必须以足量存在来使得胶原在pH 7下基本上是非纤维形的，如上述。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于，多种生物相容的醇、氨基酸(例如，精氨酸)、无机盐(例如，氯化钠和氯化钾)，和糖类(例如，包括蔗糖的多种糖)。

一方面，聚合物可以为胶原或胶原衍生物，例如，甲基化胶原。原位形成组合物的实例使用季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-臂硫羟PEG)、季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-臂NHS PEG)作为反应药剂和甲基化胶原作为反应药剂。该组合物当与适宜缓冲剂混合时可以产生交联的水凝胶。(见，例如，美国专利号5,874,500；6,051,648；6,166,130；5,565,519和6,312,725)。

另一方面，天然存在的聚合物可以是糖胺聚糖。糖胺聚糖，如透明质酸可以在每条聚合链中含有阴离子和阳离子官能团，其可以形成分子内和/或分子间离子交联，并且负责透明质酸的触变(或者剪切稀化)性质。

在某些方面，糖胺聚糖可以衍生。例如，可以通过脱乙酰化、脱硫酸化或者两者化学衍生糖胺聚糖以得到可以与合成聚合物分子上的亲电子基团反应的伯氨基。可以根据上述方法的一种或两种衍生的糖胺聚糖包括下面的：透明质酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素C、壳多糖(可以衍生成脱乙酰壳多糖)、硫酸角质素、硫酸角质和肝素。通过脱乙酰化和/或脱硫酸化衍生糖胺聚糖和所得糖胺聚糖衍生物与合成的亲水性聚合物的共价结合在1993年11月3日提交的共同转让的、授权的美国专利申请序号08/146,843中进一步详细描述。

通常，将胶原加入第一种合成聚合物，然后将胶原和第一种合成聚合物充分混合以实现均匀组合物。然后加入第二种合成聚合物并混合到胶原/第一种合成聚合物混合物中，其中它将共价结合第一种合成聚合物上的伯氨基或者硫羟基和胶原上的伯氨基，导致形成同质的交联网络。可以将多种脱乙酰化和/或脱硫酸化糖胺聚糖衍生物以与上述关于胶原描述的相似方式结合到组合物中。此外，诸如羧甲基纤维素的水胶体的引入可以促进组织粘附和/或膨胀性。

交联的合成聚合物组合物的施用

可以在第一种和第二种合成聚合物交联之前、期间或者之后施用具有两种合成聚合物的本发明的组合物。将在下面更详细讨论的某些用途，如组织增大，可能需要组合物在施用前交联，而其它应用，如组织粘附，需要组合物在交联达到“平衡”前施用。交联达到平衡的点在本文中定义为组合物不再感觉粘性或者触感发粘的点。

为了在交联前施用组合物，第一种合成聚合物和第二种合成聚合物可以包含在双隔室注射器的单独的圆筒内。在该情况中，两种合成聚合物不实际混合，直到两种聚合物从注射器针头尖挤出到患者的组织中那一刻。这允许多数交联反应在原位发生，避免针头堵塞的问题，如果两种合成聚合物混合太早和在从注射器针头传递前两种组分之间的交联已经太快，那么通常发生针头堵塞的问题。如上述双隔室注射器的使用允许使用较小直径的注射器，当在脆弱组织，如眼睛周围进行步骤时，较小直径的针头是有利的。

备选地，可以在传递到组织部位前根据上述方法混合第一种合成聚合物和第二种合成聚合物，然后混合后立即(优选地，约60秒内)注射到所希望的组织部位。

在本发明的另一实施方案中，混合第一种合成聚合物和第二种合成聚合物，然后将其挤出并允许交联成片或其它固体形式。然后对交联固体脱水以除去基本上所有未结合的水。所得干燥固体可以碾磨或者粉碎成颗粒，然后悬浮在非水性流体载体，包括，但不限于透明质酸、硫酸葡聚糖、葡聚糖、琥珀酰基化非交联的胶原、甲基化非交联的胶原、糖原、甘油、右旋糖、麦芽糖、脂肪酸(如玉米油、大豆油和芝麻油)甘油三酯，和卵黄磷脂中。颗粒混悬液可以通过小号针头注射到组织部位。一旦在组织中，交联的聚合物颗粒可以将再水化并且大小膨胀至少5倍。

亲水性聚合物+许多可交联的组分

如上面提到的，第一种和/或第二种合成聚合物可以与亲水性聚合物，例如胶原或甲基化胶原组合形成可用于本发明的组合物。在一个通常实施方案中，可用于本发明的组合物包括亲水性聚合物组合两种或多种可交联的组分。该实施方案在下面章节更详细描述。

亲水性聚合物组分：

亲水性聚合物组分可以是合成或天然存在的亲水性聚合物。天然存在的亲水性聚合物可以包括，但不限于：蛋白质，如胶原及其衍生物，纤连蛋白，清蛋白，球蛋白，血纤蛋白原和纤维蛋白，尤其优选胶原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原(例如，甲基化胶原)和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物。

通常，本发明方法的组合物中可以使用来自任何来源的胶原；例如，胶原可以从人或者其它哺乳动物来源，如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原制剂是本领域公知的。参见美国专利号Palefsky等的5,428,022，其公开了从人胎盘提取和纯化胶原的方法。也参见Berg的美国专利号5,667,839，其公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原的方法。除非另外指出，本文所用术语“胶原”或“胶原材料”指所有形式的胶原，包括已经加工或修饰的胶原。

任意类型，包括，但不限于，I、II、III、IV类型或其任何组合的胶原可以用于本发明的组合物中，尽管通常优选I型胶原。可以使用含有非端肽或端肽胶原；然而，当使用来自天然来源的胶原，如牛胶原时，通常优选非端肽胶原，因为它与含有端肽的胶原相比具有更小的免疫原性。

先前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂的方法交联的胶原优选用于本发明的组合物中，尽管可以使用先前交联的胶原。非交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从McGhan Medical Corporation(Santa Barbara，Calif.)分别以商标ZYDERM^I胶原和ZYDERM^II胶原以35mg/ml和65mg/ml的胶原浓度获得。戊二醛交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从McGhan Medical Corporation以商标ZYPLAST^胶原以35mg/ml的胶原浓度获得。

用于本发明的胶原通常，尽管不是必需，为水性混悬液，其浓度为约20mg/ml到约120mg/ml，优选约30mg/ml到约90mg/ml。

尽管优选完整胶原，但是在本发明的组合物中也可以使用变性的胶原，通常称作明胶。明胶具有比胶原更快降解的益处。

因为其更大的表面积和反应基的更大浓度，通常优选非纤维胶原。术语“非纤维胶原”指如通过胶原的水性混悬液的光学透明度指出的，在pH 7下基本上为非纤维形式的任何修饰或未修饰的胶原材料。

已经为非纤维形式的胶原可以用于本发明的组合物中。如本文所用的术语“非纤维胶原”意在包括天然形式的非纤维的胶原类型，以及经化学修饰从而在中性pH或约中性pH下为非纤维形式的胶原。天然形式的非纤维(或者微纤维)胶原类型包括IV、VI或VII类型。

在中性pH为非纤维形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰基化胶原、丙基化胶原、乙基化胶原和甲基化胶原等等，它们两者可以根据Miyata等的美国专利号4,164,559中描述的方法制备，将所述专利完整引用作为参考。由于其内在粘性，尤其优选甲基化胶原，如Rhee等的美国专利号5,614,587中公开的。

用于本发明的可交联组合物的胶原可以以纤维形式开始，然后通过加入一种或多种纤维分解剂使得非纤维化。纤维分解剂必须以足量存在来使得胶原在pH 7下基本上是非纤维的，如上述。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于，多种生物相容的醇、氨基酸、无机盐，和糖，尤其优选生物相容的醇。优选的生物相容的醇包括甘油和丙二醇。非生物相容的醇，如乙醇、甲醇和异丙醇由于它们对接受它们的患者身体的潜在有害影响而不优选用于本发明中。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管糖类，如包括蔗糖的多种糖可以用于本发明的实施中，但是它们不如其它类型的纤维分解剂优选，因为它们具有体内细胞毒性效果。

由于纤维胶原比非纤维胶原具有较小表面积和较低浓度的反应基，所以纤维胶原较不优选。然而，如美国专利5,614,587中公开的，如果不要求光学透明度，那么纤维胶原，或者非纤维胶原和纤维胶原的混合物可以优选用于意在体内长期存在的组合物中。

本发明中还可以使用合成的亲水性聚合物。有用的合成亲水性聚合物包括，但不限于，聚环氧烷，尤其聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分枝的聚甘油)，丙二醇和用一种或多种聚环氧烷取代的亚丙基二醇，例如，单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-和二-聚氧乙烯化丙二醇，和单-和二-聚氧乙烯化亚丙基二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羟基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)，和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸酯种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(甲基丙烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。

可交联的组分：

本发明的组合物可以包含许多可交联的组分。每种可交联的组分参与导致交联的基质的反应。完成交联反应前，可交联的组分提供必要的粘性性质，其使得可以进行本发明方法。

选择可交联的组分使得交联产生可以用于多种背景中的生物相容的、非免疫原性基质，所述背景包括粘连防止、生物活性剂传递、组织增大，及其它应用。本发明的可交联的组分包含：组分A，其具有m个亲核基团，其中m≥2，和组分B，其具有能够与m个亲核基团反应的n个亲电子基团，其中n≥2且m+n≥4。还可以存在任选的第三种组分：任选的组分C，其具有至少一个官能团，该官能团是亲电的并且能够与组分A的亲核基团反应，或者官能团是亲核的并且能够与组分B的亲电子基团反应。从而，组分A、B和C上存在的官能团(当存在时)的总数总和≥5；即，m+n+p得到的总官能团必须≥5；其中p为组分C上官能团数，并且如所指出的，≥1。每种组分都是生物相容的和非免疫原性的，并且至少一种组分包含亲水性聚合物。而且，如将理解的，组合物可以含有另外的可交联组分D、E、F等等，具有一个或多个反应性亲核或亲电子基团并从而参与通过与其它组分的共价结合形成交联的生物材料的形成中。

组分A上的m个亲核基团可以都相同，或者备选地，A可以含有两个或更多个不同亲核基团。类似地，组分B上的n个亲电子基团可以相同，或者可以存在两个或更多个不同亲电子基团。任选组分C上的官能团如果是亲核的，可以或可以不与组分A上的亲核基团相同，并且相反地，如果是亲电的，任选组分C上的官能团可以或可以不与组分B上的亲电子基团相同。

因此，通过如下结构式代表所述组分

(I)R₁(-[Q¹]_q-X)_m (组分A)，

(II)R²(-[Q²]_r-Y)_n (组分B)，和

(III)R³(-[Q³]_s-Fn)_p (任选组分C)，

其中：

R¹，R²和R³独立地选自C₂到C₁₄烃基，含有杂原子的C₂到C₁₄烃基，亲水性聚合物，和疏水性聚合物，条件是R¹，R²和R³的至少一个是亲水性聚合物，优选合成的亲水性聚合物。

X代表组分A上m个亲核基团之一，A上多个X部分可以相同或不同；

Y代表代表组分B上n个亲电子基团之一，A上多个Y部分可以相同或不同；

Fn代表任选组分C上的官能团；

Q¹，Q²和Q³为连接基团；

m≥2，n≥2，m+n为≥4，q，和r独立地为0或1，当存在任选组分C时，p≥1，并且s独立地为0或1。

反应基：

X可以为几乎任意亲核基团，只要可以与亲电子基团Y发生反应。类似地，Y可以为几乎任意亲电子基团，只要可以与X发生反应。唯一限制是实际的限制，在于X和Y之间的反应应该相当快并且当与水性介质混合时自动发生反应，其中不需要加热或可能有毒的或非生物可降解的反应催化剂或其它化学药剂。还优选，尽管不是必需，发生反应而不需要紫外线或其它辐射。理想地，X和Y之间的反应在60分钟，优选30分钟内完成。最优选地，反应在约5到15分钟或更短时间内完成。

适宜作为X的亲核基团的实例包括，但不限于，-NH₂，-NHR⁴，-N(R⁴)₂，-SH，-OH，-COOH，-C₆H₄-OH，-PH₂，-PHR⁵，-P(R⁵)₂，-NH-NH₂，-CO-NH-NH₂，-C₅H₄N，等等，其中R⁴和R⁵为烃基，通常为烷基或单环芳基，优选烷基，最优选低级烷基。有机金属部分也是本发明可以使用的亲核基团，尤其作为碳负离子供体的有机金属部分。然而，不优选有机金属亲核试剂。有机金属部分的实例包括：Grignard官能度-R⁶MgHal，其中R⁶为碳原子(取代或未取代的)，Hal为卤素，通常溴、碘或氯，优选溴；含有锂的官能度，通常烷基锂基团；含有钠的官能度。

本领域技术人员将明白某些亲核基团必须用碱活化以能够与亲电试剂反应。例如，当可交联的组合物中存在亲电巯基和羟基时，组合物必须与碱水溶液反应以便除去质子和提供-S-或-O-种类以能够与亲电试剂反应。除非希望碱参与交联反应，优选非亲核碱。在一些实施方案中，碱可以以缓冲液的组分存在。在下文描述适宜的碱和相应交联反应。

必须进行可交联的组合物内，即组分B上亲电子基团的选择，从而可能与特定亲核基团反应。从而，当X部分为氨基时，选择Y基团以与氨基反应。类似地，当X部分是巯基部分时，相应的亲电子基团为巯基反应基，等等。

作为实例，当X为氨基(通常尽管不一定是伯氨基)时，Y上存在的亲电子基团为氨基反应基，如，但不限于：(1)羧酸酯，包括环酯和″活化″酯；(2)酰基氯基团(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)；(4)酮和醛，包括α，β-不饱和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH₃)＝O；(5)卤化物；(6)异氰酸酯(-N＝C＝O)；(7)异硫氰酸酯(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(例如，用常规活化剂如羰二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)链烯，包括缀合的链烯，如乙烯磺酰基(-SO₂CH＝CH₂)和类似官能团，包括丙烯酸酯(-CO₂-C＝CH₂)，甲基丙烯酸酯(-CO₂-C(CH₃)＝CH₂))，丙烯酸乙酯(-CO₂-C(CH₂CH₃)＝CH₂)，和乙烯基亚氨基(-CH＝CH-C＝NH)。因为羧酸基团本身不易与亲核胺反应，所以含有羧酸基团的组分必须活化以便为胺反应性的。可以以多种方法完成活化，但是通常涉及与适宜的含有羟基的化合物在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或者二环己基脲(DHU)的存在下反应。例如，羧酸可以与烷氧基取代的N-羟基-琥珀酰亚胺或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应分别形成反应性亲电子基团，N-羟基-琥珀酰亚胺酯或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯。羧酸还可以通过与酰卤如酰氯(例如，乙酰氯)反应，以提供反应性酸酐基团。在另一实例中，可以用例如能够交换反应的亚硫酰氯或者酰基氯将羧酸转化成酰氯基团。用于实施此类活化反应的特定试剂和步骤是本领域技术人员已知的并且在相关教材和文献中描述。

类似地，当X为巯基时，Y上存在的亲电子基团为与巯基部分反应的基团。此类反应基包括当与巯基反应时形成硫酯键的那些基团，如Wallace等在PCT公开号WO 00/62827中描述的那些。如在其中详细解释的，此类“巯基反应性”基团包括，但不限于：混合的酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羟胺的酯，包括N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基磺化琥珀酰亚胺酯，和N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑的酯；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和异氰酸酯。使用这些巯基反应基，辅助试剂可以用于促进键形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺可以用于将巯基偶联到含有羧基的基团。

除了形成硫酯键的巯基反应基，可以用形成其它类型键的多种其它巯基反应官能度。例如，含有甲基亚胺酯衍生物的化合物可以与巯基形成亚氨基-硫酯键。备选地，巯基反应基可以用于与巯基形成二硫键；此类基团通常具有结构-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的杂芳基部分或者用吸电子部分取代的非杂环芳基，从而Ar可以为例如，4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此类情况中，辅助试剂，即，温和的氧化剂，如过氧化氢，可以用于促进二硫键形成。

另一类巯基反应基与巯基形成硫醚键。此类基团特别包括马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、卤代烷基、环氧、亚氨基和aziridino、以及链烯(包括缀合链烯)，如乙烯磺酰基、乙烯亚氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，和α，β-不饱和的醛和酮。该类巯基反应基尤其优选，因为硫醚键可以提供更快的交联和更长的体内稳定性。

当X为-OH时，其余组分上的亲电官能团必须与羟基反应。羟基可以如上关于羧酸基团活化，或者它可以在碱存在下直接与足够反应性亲电试剂，如环氧化物基团、氮丙啶基团、酰卤或者酸酐反应。

当X为有机金属亲核试剂如Grignard官能度或者烷基锂基时，与其反应的适宜的亲电官能团为含有羰基的那些，包括例如，酮和醛。

还明白某些官能团可以作为亲核试剂或亲电试剂反应，这取决于选定的反应配偶体和/或反应条件。例如，羧酸基团可以在相当强的碱存在下作为亲核试剂反应，但是通常作为亲电试剂，允许在羰基碳亲核攻击和引入的亲核试剂伴随替换羟基。

当特定亲核组分共价结合可交联的组分中特定亲电组分时导致的交联结构中的共价键包括(仅作为实例)下面各项(为了清楚，省略任选连接基团Q¹和Q²)：

表

代表性亲核组分(A，任选的组分C成分FN_NU)	代表性亲电组分(B，FN_EL)	所得键
代表性亲核组分(A，任选的组分C成分FN_NU)	代表性亲电组分(B，FN_EL)	所得键	R¹-NH₂	R²-O-(CO)-O-N(COCH₂)(碳酸琥珀酰亚胺酯末端)	R¹-NH-(CO)-O-R²
R¹-SH	R²-O-(CO)-O-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-O-R²	R¹-NH₂	R²-O-(CO)-O-N(COCH₂)(碳酸琥珀酰亚胺酯末端)	R¹-NH-(CO)-O-R²
R¹-SH	R²-O-(CO)-O-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-O-R²	R¹-OH	R²-O-(CO)-O-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-R²
R¹-NH₂	R²-O(CO)-CH＝CH₂(丙烯酸酯末端)	R¹-NH-CH₂CH₂-(CO)-O-R²	R¹-OH	R²-O-(CO)-O-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-R²
R¹-NH₂	R²-O(CO)-CH＝CH₂(丙烯酸酯末端)	R¹-NH-CH₂CH₂-(CO)-O-R²	R¹-SH	R²-O-(CO)-CH＝CH₂	R¹-S-CH₂CH₂-(CO)-O-R²
R¹-OH	R²-O-(CO)-CH＝CH₂	R¹-O-CH₂CH₂-(CO)-O-R²	R¹-SH	R²-O-(CO)-CH＝CH₂	R¹-S-CH₂CH₂-(CO)-O-R²
R¹-OH	R²-O-(CO)-CH＝CH₂	R¹-O-CH₂CH₂-(CO)-O-R²	R¹-NH₂	R²-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)(戊二酸琥珀酰亚胺酯末端)	R¹-NH-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-OR²
R¹-SH	R²-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-OR²	R¹-NH₂	R²-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)(戊二酸琥珀酰亚胺酯末端)	R¹-NH-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-OR²
R¹-SH	R²-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-OR²	R¹-OH	R²-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-OR²
R¹-NH₂	R²-O-CH₂-CO₂-N(COCH₂)(乙酸琥珀酰亚胺酯末端)	R¹-NH-(CO)-CH₂-OR²	R¹-OH	R²-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-OR²
R¹-NH₂	R²-O-CH₂-CO₂-N(COCH₂)(乙酸琥珀酰亚胺酯末端)	R¹-NH-(CO)-CH₂-OR²	R¹-SH	R²-O-CH₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-CH₂-OR²
R¹-OH	R²-O-CH₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-CH₂-OR²	R¹-SH	R²-O-CH₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-CH₂-OR²
R¹-OH	R²-O-CH₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-CH₂-OR²	R¹-NH₂	R²-O-NH(CO)-(CH₂)₂-CO₂-N(COCH₂)(琥珀酰亚胺基琥珀酸酰胺末端)	R¹-NH-(CO)-(CH₂)₂-(CO)-NH-OR²
R¹-SH	R²-O-NH(CO)-(CH₂)₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-(CH₂)₂-(CO)-NH-OR²	R¹-NH₂	R²-O-NH(CO)-(CH₂)₂-CO₂-N(COCH₂)(琥珀酰亚胺基琥珀酸酰胺末端)	R¹-NH-(CO)-(CH₂)₂-(CO)-NH-OR²
R¹-SH	R²-O-NH(CO)-(CH₂)₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-S-(CO)-(CH₂)₂-(CO)-NH-OR²	R¹-OH	R²-O-NH(CO)-(CH₂)₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-(CH₂)₂-(CO)-NH-OR²
R¹-NH₂	R²-O-(CH₂)₂-CHO(丙醛末端)	R¹-NH-(CO)-(CH₂)₂-OR²	R¹-OH	R²-O-NH(CO)-(CH₂)₂-CO₂-N(COCH₂)	R¹-O-(CO)-(CH₂)₂-(CO)-NH-OR²

连接基团：

任选组分C上的官能团X和Y和FN可以直接连接到化合物核心(分别任选组分C上的R¹，R²或R³)，或者它们可以直接通过连接基团连接，较长的连接基团也称作“增链剂”。在结构式(I)，(II)和(III)中，任选连接基团通过Q¹，Q²和Q³代表，其中当q，r和s等于1时，存在连接基团(R，X，Y，Fn，m n和p如前面定义)。

适宜的连接基团是本领域公知的。见，例如，国际专利公开号WO97/22371。连接基团可以用于避免有时与分子间直接键形成相关的空间位阻问题。连接基团可以另外地用于将一些多官能活化的化合物连接在一起得到更大的分子。在优选实施方案中，连接基团可以用于施用和所得凝胶形成后改变组合物的降解性质。例如，连接基团可以结合到组分A、B或任选组分C中以促进水解，阻碍水解，或者提供酶降解位点。

提供可水解位点的连接基团的实例特别包括：酯键；酸酐键，如通过结合戊二酸和琥珀酸得到的酸酐键；原酸酯键；原碳酸酯键，如亚丙基碳酸酯键；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，如可以通过结合乳酸和乙醇酸得到；基于内酯的键，如可以通过结合己内酯、戊内酯、γ-丁内酯和对-二噁酮可以得到；和酰胺键，如在二聚体、寡聚体或聚(氨基酸)片段中的酰胺键。非可降解的连接基团的实例包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲酯键。见，例如，PCT WO 99/07417。酶可降解的键的实例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通过胶原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通过纤溶酶降解。

连接基团还可以增强或抑制多种亲核和亲电子基团的反应性。例如，巯基的一个和两个碳内的吸电子基团可以预计由于降低亲核性而减小其偶联中的有效性。碳-碳双键和羰基将也具有这种效应。相反地，与羰基(例如，戊二酰基-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰基)相邻的吸电子基团可以关于引入的亲核试剂增加羰基碳的反应性。相比，官能团附近中立体大体积基团可以由于空间位阻而用于减小反应性从而减小偶联速率。

作为实例，在下表中指出了具体连接基团和相应组分结构：

表

连接基团	组分结构
连接基团	组分结构	-O-(CH₂)_n-	组分A：R¹-O-(CH₂)_n-X组分B：R²-O-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-O-(CH₂)_n-Z
-S-(CH₂)_n-	组分A：R¹-S-(CH₂)_n-X组分B：R²-S-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-S-(CH₂)_n-Z	-O-(CH₂)_n-	组分A：R¹-O-(CH₂)_n-X组分B：R²-O-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-O-(CH₂)_n-Z
-S-(CH₂)_n-	组分A：R¹-S-(CH₂)_n-X组分B：R²-S-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-S-(CH₂)_n-Z	-NH-(CH₂)_n-	组分A：R¹-NH-(CH₂)_n-X组分B：R²-NH-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-NH-(CH₂)_n-Z
-O-(CO)-NH-(CH₂)_n-	组分A：R¹-O-(CO)-NH-(CH₂)_n-X组分B：R²-O-(CO)-NH-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-O-(CO)-NH-(CH₂)_n-Z	-NH-(CH₂)_n-	组分A：R¹-NH-(CH₂)_n-X组分B：R²-NH-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-NH-(CH₂)_n-Z
-O-(CO)-NH-(CH₂)_n-		-NH-(CO)-O-(CH₂)_n-	组分A：R¹-NH-(CO)-O-(CH₂)_n-X组分B：R²-NH-(CO)-O-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-NH-(CO)-O-(CH₂)_n-Z
-O-(CO)-(CH₂)_n-	组分A：R¹-O-(CO)-(CH₂)_n-X组分B：R²-O-(CO)-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-O-(CO)-(CH₂)_n-Z	-NH-(CO)-O-(CH₂)_n-

连接基团	组分结构
连接基团	组分结构	-(CO)-O-(CH₂)_n-	组分A：R¹-(CO)-O-(CH₂)_n-X组分B：R²-(CO)-O-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-(CO)-O-(CH₂)_n-Z
-O-(CO)-O-(CH₂)_n-	组分A：R¹-O-(CO)-O-(CH₂)_n-X组分B：R²-O-(CO)-O-(CH₂)_n-Y任选组分C：R³-O-(CO)-O-(CH₂)_n-Z	-(CO)-O-(CH₂)_n-
-O-(CO)-O-(CH₂)_n-		-O-(CO)-CHR⁷-	组分A：R¹-O-(CO)-CHR⁷-X组分B：R²-O-(CO)-CHR⁷-Y任选组分C：R³-O-(CO)-CHR⁷-Z
-O-R⁸-(CO)-NH-	组分A：R¹-O-R⁸-(CO)-NH-X组分B：R²-O-R⁸-(CO)-NH-Y任选组分C：R³-O-R⁸-(CO)-NH-Z	-O-(CO)-CHR⁷-

在上表中，n通常为1到约10，R⁷通常为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，最优选低级烷基，R⁸为亚烃基，含有杂原子的亚烃基，取代的亚烃基，或者含有取代的杂原子的亚烃基，通常为亚烷基或者亚芳基(再次，任选取代的和/或含有杂原子)，优选低级亚烷基(例如，亚甲基，1，2-亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等)，亚苯基，或者酰胺亚烷基(例如，-(CO)-NH-CH₂)。

关于连接基团考虑的其它一般原理如下：如果将使用较高的分子量组分，它们优选具有如上所述的生物可降解的键，从而在身体中再吸收期间不产生大于20,000摩尔分子量的片段。此外，为了促进水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足够的电荷或者亲水性。使用已知的化学合成可以容易地引入亲水基团，只要不引起不希望的膨胀或者压缩强度的不希望的降低。具体地，聚烷氧基片段可以减弱凝胶强度。

组分核心：

每种可交联的组分的“核心”包含亲核或亲电子基团结合的分子结构。对于组分A，使用式(I)R¹-[Q¹]_q-X)_m，对于组分B，使用式(II)R²(-[Q²]_r-Y)_n，对于任选组分C，使用式(III)R³(-[Q³]_s-Fn)_p，“核心”基团为R¹，R²和R³。可交联的组合物的反应性组分的每个分子核心通常选自合成的和天然存在的亲水性聚合物，疏水性聚合物和C₂-C₁₄烃基，选自N，O和S的0到2个杂原子，条件是可交联的组分A，B和任选的C的至少一个包含合成的亲水性聚合物的分子核心。在优选实施方案中，A和B的至少一个包含合成的亲水性聚合物的分子核心。

亲水可交联的组分

一方面，可交联的组分为亲水性聚合物。本文所用术语“亲水性聚合物”指合成聚合物，其具有平均分子量和有效使得该聚合物为如上定义的“亲水的”的组成。如上讨论，可用于本文的合成的可交联的亲水性聚合物包括，但不限于：聚环氧烷，尤其聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分枝的聚甘油)，丙二醇和用一个或多个聚环氧烷取代的丙二醇，例如，单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-和二-聚氧乙烯化丙二醇，和单-和二-聚氧乙烯化丙二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羟基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸酯种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚丙烯酰胺本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。

合成的可交联的亲水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的(dendrimeric)、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构中或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段为降解以便断裂共价键的那些片段。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解和/或原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由掺入亲水性聚合物的寡聚或多聚片段组成。举例说明的生物可降解的寡聚和聚合片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。

其它适宜的合成的可交联的亲水性聚合物包括化学合成的多肽，尤其已经合成而结合含有伯氨基的氨基酸(如赖氨酸)和/或含有巯基的氨基酸(诸如，半胱氨酸)的多亲核多肽。尤其优选聚(赖氨酸)，其是氨基酸赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000的分子量；更优选约5,000到约100,000的分子量；最优选约8,000到约15,000的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。

合成的可交联的亲水性聚合物可以为均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线性或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构中或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段为降解以便断裂共价键的那些片段。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解和/或原位酶促切割的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由结合到亲水性聚合物中的寡聚或多聚片段组成。阐明性生物可降解的寡聚和多聚片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。

如上指出，尽管本发明组合物中可以使用多种不同的合成的可交联的亲水性聚合物，但是优选的合成的可交联的亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)和聚甘油(PG)，尤其高度分枝的聚甘油。多种形式的PEG广泛用于生物活性分子的修饰，因为PEG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有宽范围的溶解度，并且通常不干扰酶活性和/或肽的构象。对于某些应用，尤其优选的合成的可交联的亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)，其具有约100到约100,000摩尔分子量范围的分子量，尽管对于高度分枝的PEG，可以使用更高分子量的聚合物-高达1,000,000或以上-条件是掺入生物可降解的位点以确保所有降解产物将具有小于约30,000的分子量。然而，对于多数PEG，优选分子量为约1,000到约20,000mol.wt，更优选约7,500到约20,000mol.wt范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的摩尔分子量。

天然存在的可交联的亲水性聚合物包括，但不限于：蛋白质，如胶原、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原和纤维蛋白，尤其优选胶原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物的实例，甲基化胶原为优选的亲水性聚合物。

本文的任何亲水性聚合物必须含有，或者活化而含有官能团，即，亲核或亲电子基团，其使得可以交联。下面讨论PEG的活化；然而，将理解，下面的讨论用于阐明目的并且对其它聚合物可以使用类似技术。

对于PEG，首先，多种官能化聚乙二醇已经有效用于诸如蛋白质修饰(见Abuchowski等，Enzymes as Drugs，John Wiley & Sons：New York，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等，Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst.(1990)6：315)，肽化学(见Mutter等，The Peptides，Academic：New York，N.Y.2：285-332；和Zalipsky等，Int.J.Peptide Protein Res.(1987)30：740)，和聚合药物的合成(见Zalipsky等，Eur.Polym.J.(1983)19：1177；和Ouchi等，J.Macromol.Sci.Chem.(1987)A24：1011)领域中。

PEG的活化形式，包括多官能活化的PEG，可以通过商业途径得到，并且容易使用已知方法制备。例如，见Poly(ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)的第22章；和Shearwater Polymers，Inc.Catalog，PolyethyleneGlycol Derivatives，Huntsville，Alabama(1997-1998)。

PEG的一些特定、四官能活化的形式的结构在美国专利5,874,500的图1到10中显示，它们是通过将活化的PEG与多氨基PEG，即具有两个或多个伯氨基的PEG反应的一般化反应产物。所阐明的活化的PEG具有季戊四醇(2，2-二(羟基甲基)-1，3-丙二醇)核心。如本领域技术人员将明白的，此类活化的PEG可以容易地通过将PEG化多元醇中的暴露的羟基(即，PEG链上的末端羟基)转化成羧基基团(通常通过与酸酐在含氮碱存在下反应)，然后通过用N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺等等酯化得到多官能活化的PEG来得到。

疏水性聚合物

本发明的可交联的组合物还可以包括疏水性聚合物，尽管对于多数用途，优选亲水性聚合物。聚乳酸和聚乙醇酸是可以使用的两种疏水性聚合物的实例。对于其它疏水性聚合物，将仅使用含有最多约14个碳原子的短链低聚物，以避免反应期间溶解性相关的问题。

低分子量组分：

如上面指出的，一种或多种可交联的组分的分子核心还可以是低分子量化合物，即含有选自N，O，S及其组合的0到2个杂原子的C₂-C₁₄烃基。这种分子核心可以用亲核基团或用亲电子基团取代。

当用伯氨基取代低分子量核心时，组分可以例如，乙二胺(H₂N-CH₂CH₂-NH₂)，丁二胺(H₂N-(CH₄)-NH₂)，五亚甲基二胺(尸胺)(H₂N-(CH₅)-NH₂)，六亚甲基二胺(H₂N-(CH₆)-NH₂)，双(2-氨基乙基)胺(HN--[CH₂CH₂-NH₂]₂)，或三(2-氨基乙基)胺(N-[CH₂CH₂-NH₂]₃)。

低分子量二元醇和多元醇包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇和双甘油，它们所有都需要用碱活化以便促进它们作为亲核试剂的反应。此类二元醇和多元醇还可以官能化以提供二-和多-羧酸、官能团，其如本文前面提到的，也可以在某些条件下作为亲核试剂。用于本发明的多元酸包括，但不限于，基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)，所有这些都可以通过商业途径获得和/或用已知技术容易地合成。

低分子量二-和多-亲电试剂包括，例如，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS₃)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。上面提到的化合物可以通过商业途径从Pierce(Rockford，III.)得到。这种二-和多-亲电试剂还可以从二-和多元酸合成，例如，通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应。可以使用多种已知技术将多元醇如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷)转化成羧酸形式，然后通过用NHS在DCC存在下衍生产生三官能和四官能的活化聚合物。

递送系统：

用于均质干粉组合物(含有至少两种可交联的聚合物)和两种缓冲液的适宜的递送系统可以包括多隔室喷雾装置，其中一个和多个隔室含有粉剂，一个和多个隔室含有提供水性环境所需的缓冲液，从而组合物离开隔室时暴露于水性环境。适于递送多组分组织密封剂/止血剂的许多装置是本领域公知的并且可以用于本发明的实施。备选地，可以用任何类型的可控挤出系统递送组合物，或者它可以以干燥粉剂形式手工递送，并在施用部位暴露于水性环境。

均质干燥粉末组合物和两种缓冲液可以通过将三种成分(干燥粉末、酸性缓冲液和碱性缓冲液)的每一种置于单独的注射器筒中在无菌条件下方便地形成。例如，组合物、第一种缓冲液和第二种缓冲液可以在具有多个筒、混合头和出口孔的多隔室注射器系统中单独存放。可以将容纳组合物的筒中加入第一种缓冲液溶解组合物并形成均相溶液，其然后挤出到混合头中。可以同时将第二种缓冲液挤出到混合头中。最后，所得组合物可以通过孔挤出到表面上。

例如，容纳干燥粉末和碱性缓冲液的注射器筒可以为双注射器系统(例如，Redl等的美国专利4,359,049中描述的双筒注射器)的部分。在该实施方案中，可以向也容纳干燥粉末的注射器筒加入酸性缓冲液，从而产生均相溶液。换句话说，可以将酸性缓冲液加入(例如，注射)到容纳干燥粉末的注射器筒中，从而产生第一种和第二种组分的均相溶液。该均相溶液然后可以挤出到混合头中，而碱性缓冲液同时挤出到混合头中。在混合头内，均相溶液和碱性缓冲液一起混合，从而形成反应混合物。之后，反应混合物通过孔挤出到表面(例如，组织)上，在该表面上形成膜，其可以作为封闭层和阻挡层或类似物。当通过混合混合头中的均相溶液和碱性缓冲液形成时，反应混合物立即开始形成三维基质。因此，反应混合物优选形成后快速从混合头挤出到组织上，从而在组织上形成三维基质并且其能够粘附到该组织。

组合两种反应液体的其它系统是本领域公知的，并且包括Holm等的美国专利号6,454,786；Delmotte等的6,461,325；Antanavich等的5,585,007；Capozzi等的5,116,315和Redl等的4,631,055中描述的系统。

保存和处理：

因为可交联的组分含有与水反应的亲电子基团，所以亲电组分或组分通常以无菌、干燥形式保存和使用以防止水解。制备无菌、干燥形式的含有多个亲电子基团的合成的亲水性聚合物的方法在Rhee等的通常指定的美国专利号5,643,464中提出。例如，可以将干燥合成聚合物压模成薄片或者膜，其然后可以用γ射线，优选e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁碎成更小的颗粒。

含有多种亲核基团的组分通常不是水反应性的并且因此可以干燥保存或者在水溶液中保存。如果以干燥、颗粒状固体保存，那么可交联的组合物的多种组分可以在单个容器中混合和保存。所有组分与水、盐水或者其它水性介质的混合应该直到用前才发生。

在备选实施方案中，交联组分可以在一种水性介质中混合，其中它们可以都是不反应性的，即，诸如在低pH缓冲液中。之后，它们可以与高pH缓冲液一起喷雾到靶组织上，之后它们快速反应并形成凝胶。

保存可交联的组合物的适宜的液态介质包括水性缓冲液，如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐，浓度为0.5到300mM。通常，在水或者pH为约5到6的稀释缓冲液中制备用马来酰亚胺基或者琥珀酰亚胺基取代的巯基反应性组分，如PEG。用于制备多巯基组分如巯基-PEG的pK为约8到10.5的缓冲液可用于实现含有巯基-PEG和SG-PEG的混合物的组合物的快速凝胶化时间。这些包括碳酸盐、硼酸盐和AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)。相比之下，使用马来酰亚胺基PEG和巯基-PEG的组合，对于用于制备巯基PEG的液体介质优选约5到9的pH。

胶原+血纤蛋白原和/或凝血酶(例如，Costasis)

在另一方面，聚合物组合物可以包括胶原，其组合以血纤蛋白原和/或凝血酶。(见，例如，美国专利号5,290,552；6,096,309；和5,997,811)。例如，水性组合物可以包括血纤蛋白原和FXIII，尤其血浆，胶原，其用量足以稠化组合物，凝血酶，其用量足以催化组合物中存在的血纤蛋白原的聚合，和Ca²⁺，和任选地，抗纤溶剂，其用量足以阻碍所得粘性凝块的降解。可以将组合物配制成两-部分组合物，其仅在使用前混合，其中血纤蛋白原/FXIII和胶原组成第一种组分，凝血酶与抗纤溶剂和Ca²⁺组成第二种组分。

提供血纤蛋白原来源的血浆可以从将对其递送组合物的患者得到。标准制备后，血浆可以“按现状”使用，所述标准制备包括离心出血液的细胞组分。备选地，可以将血浆进一步处理以浓缩血纤蛋白原来制备血浆冷沉淀物。可以将血浆在约-20℃冷冻至少约1小时，然后在约4℃过夜冷冻血浆以缓慢解冻制备血浆冷沉淀物。离心解冻的血浆并通过除去约4/5血浆以提供包含剩余1/5血浆的冷沉淀物来制备血浆冷沉淀物。可以使用其它血纤蛋白原/FXIII制备物，如冷沉淀物、患者自体血纤蛋白密封剂、血纤蛋白原类似物或者其它单一供体或者商业血纤蛋白密封剂材料。约0.5ml到约1.0ml血浆或者血浆-冷沉淀物提供约1到2ml粘合组合物，其足够用于中耳外科手术。由于制剂和制备该制剂的方法的多种变化，其它血浆蛋白质(例如，清蛋白、纤溶酶原、第VIII凝血因子、VIII因子等等)可以存在或可以不存在于血纤蛋白原/FXII分离物中。

胶原，优选低变应原性胶原以足够增稠组合物和增大制剂的粘合性质的量存在于组合物中。胶原可以是非端肽胶原或端肽胶原，例如，天然胶原。除了增稠组合物，胶原还通过作为纤维蛋白网络吸附的大分子栅格结构或者支架来增大纤维蛋白。这给出了所得胶凝块的更大强度和耐久性，与多种浓缩的自身性血纤蛋白原胶制剂(即，AFG)相比，该凝块具有相对低浓度的血纤蛋白原。

所用的胶原形式可以描述为在其结构特征中至少是“接近天然的”。它可以进一步表征为在高于5的pH导致不溶性纤维；除非交联或者作为复杂组合物，例如骨的一部分，它通常由按重量计小量的直径大于50nm的纤维组成，通常约1到25％体积，并且在原纤维的螺旋结构中有基本上很小(如果有)的改变。此外，胶原组合物必须能够增强外科手术粘连组合物中的胶凝作用。

可以使用许多通过商业途径可获得的胶原制剂。ZYDERM CollagenImplant(ZCI)具有在90％体积含量中具有由5到10nm直径纤维，其余的10％为大于约50nm的直径纤维组成的纤维直径分布。ZCI可以以磷酸盐缓冲的等渗盐水，pH 7.2中的纤维浆液和溶液得到，并且可用细计量注射针注射。如与ZCI不同的，可以使用以ZYPLAST得到的交联胶原。ZYPLAST基本上是ZCI的外源交联的(戊二醛)形式。该材料具有较高含量的直径大于约50nm的原纤维并且在宽pH范围内保持不溶。交联具有模拟体内许多组织中发现的内源交联的作用。

凝血酶作为血纤蛋白原的催化剂以提供纤维蛋白——一种不溶性聚合物并且以足够催化患者血浆中存在的血纤蛋白原的聚合的量存在于组合物中。凝血酶也激活FXIII——催化纤维蛋白中共价交联的一种血浆蛋白质，使得所得凝块不溶。通常，凝血酶以约0.01到约1000或更大NIH单位(NIHu)的活性，通常约1到约500NIHu，最通常约200到约500NIHu的浓度存在于粘合剂组合物中。凝血酶可以来自多种动物来源，方便地来自牛。凝血酶可以从多种来源商购获得，包括Parke-Davis，其通常用缓冲盐和稳定剂冻干装入小瓶中，其提供约1000NIHu到10,000NIHu的凝血酶活性。通常通过将无菌蒸馏水或者等渗盐水加入粉剂重构制备凝血酶。备选地，可以使用凝血酶类似物或者爬行动物来源的凝结剂。

组合物可以另外地包含有效量的抗纤溶剂以增强愈合过程发生期间胶凝块的完整性。许多抗纤溶剂是公知的并且包括抑肽酶、C1-酯酶抑制剂和ε-氨基-正-己酸(EACA)。ε-氨基-正-己酸是FDA批准的唯一抗纤溶剂，在约5mg/ml到约40mg/ml最终粘合剂组合物的浓度下有效，更通常为约20到约30mg/ml。EACA可以通过商业途径以具有约250mg/ml的浓度的溶液得到。方便地，将商业溶液剂用蒸馏水稀释以提供所希望浓度的溶液。希望该溶液用于重构冻干的凝血酶以得到所希望的凝血酶浓度。

基于蛋白质的交联原位形成材料的其它实例描述于例如，美国专利号RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；5,290,552；6,096,309；美国专利申请公开号2002/0161399；2001/0018598和PCT公开号WO 03/090683；WO 01/45761；WO 99/66964和WO 96/03159)。

自反应性化合物

在一方面，从所形成的交联基质，至少部分从自反应性化合物释放治疗剂。本文所用的自反应性化合物包含用最少三个反应基取代的核心。反应基可以直接连接到化合物的核心，或者反应基可以间接连接到化合物的核心，例如，反应基通过一个或多个连接基团连接核心。

必须存在于自反应性化合物中的三个反应基的每一个可以经历与其余的两个反应基的至少一个的键形成反应。为了阐明，提到当这些化合物反应形成交联基质时，将最通常发生一个化合物上的反应基与另一化合物上的反应基反应。即，术语“自反应性”不意在指每个自反应性化合物必须与其自身反应，而是当许多相同的自反应性化合物组合时经历交联反应，然后这些化合物将相互反应形成基质。这些化合物为“自反应性”是指它们可以与具有和它们相同化学结构的其它化合物反应。

自反应性化合物包含至少4个组分：一个核心和三个反应基。在一个实施方案中，自反应性化合物可以通过式(I)表征，其中R为核心，反应基通过X¹，X²和X³代表，接头(L)任选存在于核心和官能团之间。

核心R为连接到至少三个基团的多价部分(即，它至少为三价)并且可以，或者可以含有例如，亲水性聚合物、疏水性聚合物、两亲性聚合物、C_2-14烃基、或者含有杂原子的C_2-14烃基。连接基团L¹，L²，和L³可以相同或不同。符号p、q和r为0(当不存在接头时)或者1(当存在接头时)。反应基X¹，X²和X³可以相同或不同。这些反应基的每个与至少一个其它反应基反应形成三维基质。因此，X¹可以与X²和/或X³反应，X²可以与X¹和/或X³反应，X³可以与X¹和/或X²反应等等。三价核心可以直接或间接结合三个官能团，四价核心将直接或间接结合四个官能团，等等。

每个侧链通常具有一个反应基。然而，本发明还包括自反应性化合物，其中侧链含有一个以上的反应基。从而，在本发明的另一实施方案中，自反应性化合物具有式(II)：

[X′-(L⁴)_a-Y′-(L⁵)_b]_c——R′

其中：a和b为0-1的整数；c为3-12的整数；R’选自亲水性聚合物、疏水性聚合物、两亲性聚合物、C_2-14烃基、和含有杂原子的C_2-14烃基；X′和Y′为反应基并且可以相同或不同；L⁴和L⁵为连接基团。每个反应基与另一反应基相互反应形成三维基质。该化合物在最初环境中基本上为非反应性的，但是当暴露于最初环境的改变时具有反应性，所述改变提供改变的环境从而许多自反应性化合物在该改变的环境中相互作用形成三维基质。在一个优选实施方案中，R为亲水性聚合物。在另一优选实施方案中，X’为亲核基团并且Y’为亲电子基团。

下面的自反应性化合物是式(II)化合物的一个实例：

其中R⁴具有式：

从而，在式(II)中，a和b为1；c为4；核心R’为亲水性聚合物，四官能活化的聚乙二醇，(C(CH₂-O-)₄；X’为亲电子反应基，琥珀酰亚胺基；Y’为亲核反应基-CH-NH₂；L⁴为-C(O)-O-；且L⁵为-(CH₂-CH₂-O-CH₂)_x-CH₂-O-C(O)-(CH₂)₂-。

通过本领域公知的技术可以容易地合成本发明的自反应性化合物。在下面给出代表性合成：

选择反应基使得化合物在最初环境中基本上无反应性。当暴露于最初环境的特定改变时，提供改变的环境，使得该化合物有反应性并且许多自反应性化合物能够在改变的环境中相互作用形成三维基质。最初环境中改变的实例在下面详细描述，但是包括加入水性介质，pH的改变，暴露于紫外辐射，温度的改变，或者接触氧化还原引发剂。

还可以选择核心和反应基以便提供具有一个或多个下面特征的化合物：是生物相容的，是非免疫原性的，在施用部位不留下任何毒性、炎性或者免疫原性反应产物。类似地，可以选择核心和反应基以便提供具有一个或多个这些特征的所得基质。

在本发明的一个实施方案中，基本上立即或立即在暴露于所改变的环境后，自反应性化合物就相互作用形成三维基质。术语“基本上立即”意在指在少于5分钟，优选少于2分钟内，术语“立即”意在指少于1分钟内，优选少于30秒内。

在一个实施方案中，自反应性化合物和所得基质不受到基质金属蛋白酶如胶原酶的酶促切割，并且因此不容易在体内降解。此外，自反应性化合物可以按照每种组分的选择和量容易地控制以增强某些性质，例如，压缩强度、膨胀性、粘性、亲水性、光透明度等等。

在一个优选实施方案中，R为亲水性聚合物。在另一优选实施方案中，X为亲核基团，Y为亲电子基团，Z为亲电子或亲核基团。另外的实施方案在下面详述。

当希望较小膨胀的基质或者增加的压缩强度时，更高程度的相互作用，例如，交联是有用的。在那些实施方案中，可以希望n为2-12的整数。此外，当利用许多自反应性化合物时，所述化合物可以相同或不同。

E.反应基

使用前，将自反应性化合物在最初环境中保存以确保化合物在使用前保持基本上非反应性。当改变该环境时，使得化合物具有反应性并且然后许多化合物相互反应形成所希望的基质。从而通过涉及的反应基的性质确定最初环境，以及改变的环境。

反应基数目可以相同或不同。然而，在本发明的一个实施方案中，反应基的数目约相等。如上下文中所用的，术语“约”指一种反应基摩尔数与另一不同反应基摩尔数的2∶1到1∶2的比例。通常优选1∶1∶1的反应基摩尔比。

通常，当性质为液体时，在改变的环境中自反应性化合物的浓度为约1到50wt％，通常约2到40wt％。液体中化合物的优选浓度取决于许多因素，包括化合物的类型(即分子核心和反应基的类型)，它们的分子量和所得三维基质的最终用途。例如，使用更高浓度的化合物，或使用更高度官能化的化合物将导致形成更紧密交联的网络，产生更坚硬、更牢固的凝胶。因此，意在用于组织增大的组合物将通常使用落入优选浓度范围的较高端浓度的自反应性化合物。意在用作生物粘合剂或者粘附预防的组合物不需要为薄膜并且因此含有较低浓度的自反应性化合物。

1)亲电和亲核反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为亲电子和亲核基团，其经历亲核取代反应、亲核加成反应，或两者。术语“亲电的”指易受亲核攻击，即易于与进入的亲核基团反应的反应基。本文的亲电子基团为带正电的或者缺电子的，通常为缺电子的。术语“亲核的”指富含电子的、具有作为反应位点的未共享电子对，和与带正电或缺电子位点反应的反应基。对于此类反应基，最初环境中的改变包括加入水性介质和/或pH的改变。

在本发明的一个实施方案中，X1(在此处也称作X)可以为亲核基团，X2(在此处也称作Y)可以为亲电子基团或反之亦然，X3(在此处也称作Z)可以为亲电子或亲核基团。

X可以为几乎任意亲核基团，只要可以与亲电子基团Y和也与Z，当Z为亲电(Z_EL)时，发生反应。类似地，Y可以为几乎任意亲电子基团，只要可以与X和也与Z，当Z为亲核(Z_NU)时，发生反应。唯一限制是实际的限制，在于X和Y、X和Z_EL或Y和Z_NU之间的反应应该相当快并且当与水性介质混合时自动发生反应，不需要加热或可能有毒的或非生物可降解的反应催化剂或其它化学药剂。还优选尽管不是必需，发生反应而不需要紫外线或其它辐射。在一个实施方案中，X和Y、X和Z_EL或Y和Z_NU之间的反应在60分钟，优选30分钟内完成。最优选地，反应在约5到15分钟或更短时间内完成。

适宜作为X或Fn_NU的亲核基团的实例包括，但不限于：-NH₂，-NHR¹，-N(R¹)₂，-SH，-OH，-COOH，-C₆H₄-OH，-H，-PH₂，-PHR¹，-P(R¹)₂，-NH-NH₂，-CO-NH-NH₂，-C₅H₄N等等，其中R¹为烃基并且每个R¹可以相同或不同。R¹通常为烷基或单环芳基，优选烷基，最优选低级烷基。有机金属部分对于本发明的目的也是有用的亲核基团，尤其作为碳负离子供体的那些有机金属部分。有机金属部分的实例包括：Grignard官能度-R²MgHal，其中R²为碳原子(取代或未取代的)，Hal为卤素，通常溴、碘或氯，优选溴；含有锂的官能度，通常烷基锂基团；含有钠的官能度。

本领域普通技术人员将明白某些亲核基团必须用碱活化以能够与亲电子基团反应。例如，当自反应性化合物中存在亲电巯基和羟基时，化合物必须与水性碱反应以便除去质子和提供-S^-或-O^-种类以能够与亲电子基团反应。除非希望碱参与反应，优选非亲核碱。在一些实施方案中，碱可以以缓冲液的组分存在。在下文描述适宜的碱和相应交联反应。

必须进行自反应性化合物上提供的亲电子基团的选择，从而可能与特定亲核基团反应。因此，当X反应基为氨基时，选择Y和任意Z_EL基团以与氨基反应。类似地，当X反应基为巯基部分时，相应的亲电子基团为巯基反应基，等等。通常，适宜作为Y或Z_EL的亲电子基团的实例包括，但不限于，-CO-Cl，-(CO)-O-(CO)-R(其中R为烷基)，-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH₃)＝O，卤素，-N＝C＝O，-N＝C＝S，-SO₂CH＝CH₂，-O(CO)-C＝CH₂，-O(CO)-C(CH₃)＝CH₂，-S-S-(C₅H₄N)，-O(CO)-C(CH₂CH₃)＝CH₂，-CH＝CH-C＝NH，-COOH，-(CO)O-N(COCH₂)₂，-CHO，-(CO)O-N(COCH₂)₂-S(O)₂OH，和-N(COCH)₂。

当X为氨基(通常尽管不必是伯氨基)时，Y和Z_EL上存在的亲电子基团为胺反应基。作为实例并且不限制，代表性胺反应基包括下面的基团或者其自由基：(1)羧酸酯，包括环酯和″活化″酯；(2)酰基氯基团(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)，其中R为烷基；(4)酮和醛，包括α，β-不饱和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH₃)＝O；(5)卤素基团；(6)异氰酸酯基(-N＝C＝O)；(7)硫代异氰酰基团(thioisocyanato)(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(例如，用常规活化剂如羰二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)链烯，包括缀合的链烯，如乙烯磺酰基(-SO₂CH＝CH₂)和类似官能团，包括丙烯酸酯(-O(CO)-C＝CH₂)，甲基丙烯酸酯(-O(CO)-C(CH₃)＝CH₂)，丙烯酸乙酯(-O(CO)-C(CH₂CH₃)＝CH₂)，和乙烯基亚氨基(-CH＝CH-C＝NH)。

在一个实施方案中，胺反应基含有易受伯胺或仲胺的亲核攻击的亲电反应性羰基，例如，上面提到的羧酸酯和醛，以及羧基(-COOH)。

因为羧酸基团本身不易与亲核胺反应，所以含有羧酸基团的组分必须活化以便为胺反应性的。可以以多种方法完成活化，但是通常涉及与适宜的含有羟基的化合物在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或者二环己基脲(DHU)的存在下反应。例如，羧酸可以与烷氧基取代的N-羟基-琥珀酰亚胺或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应分别形成反应性亲电子基团，N-羟基-琥珀酰亚胺酯或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯。羧酸还可以通过与酰卤如酰氯(例如，乙酰氯)反应，以提供反应性酸酐基团。在另一实例中，可以用例如能够交换反应的亚硫酰氯或者酰基氯将羧酸转化成酰氯基团。用于实施此类活化反应的特定药剂和步骤是本领域普通技术人员已知的并且在相关教材和文献中描述。

因此，在一个实施方案中，胺反应基选自琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH₂)₂)，磺基琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH₂)₂-S(O)₂OH)，马来酰亚胺基(-N(COCH)₂)，环氧，异氰酰，硫代异氰酰，和乙磺酰基。

类似地，当X为巯基时，Y和Z_EL上存在的亲电子基团为与巯基部分反应的基团。此类反应基包括当与巯基反应时形成硫酯键的那些基团，如Wallace等在WO 00/62827中描述的那些。如在其中详细解释的，巯基反应基包括，但不限于：混合的酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羟胺的酯，包括N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯，和N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑的酯；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和异氰酸酯。使用这些巯基反应基，辅助试剂也可以用于促进键形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺可以用于促进将巯基偶联到含有羧基的基团。

除了形成硫酯键的巯基反应基，可以用形成其它类型键的多种其它巯基反应官能度。例如，含有甲基亚胺酯衍生物的化合物与巯基形成亚氨基-硫酯键。备选地，可以使用与巯基形成二硫键的巯基反应基；此类基团通常具有结构-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的杂芳基部分或者用吸电子部分取代的非杂环芳基，从而Ar可以为例如，4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此类情况中，辅助试剂，即，温和的氧化剂，如过氧化氢，可以用于促进二硫键形成。

另一类巯基反应基与巯基形成硫醚键。此类基团特别包括马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、卤代烷基、环氧、亚氨基和aziridino、以及链烯(包括缀合链烯)，如乙烯磺酰基、乙烯亚氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，和α，β-不饱和的醛和酮。

当X为-OH时，其余组分上的亲电官能团必须与羟基反应。羟基可以如上关于羧酸基团活化，或者它可以在碱存在下直接与足够反应性的亲电子基团，如环氧化物基团、氮丙啶基团、酰卤、酸酐等等反应。

当X为有机金属亲核基团如Grignard官能度或者烷基锂基时，与其反应的适宜的亲电子官能团为含有羰基的那些，包括例如，酮和醛。

还应当理解某些官能团可以作为亲核基团或亲电子基团反应，这取决于所选的反应配偶体和/或反应条件。例如，羧酸基团可以在相当强的碱存在下作为亲核基团反应，但是通常作为亲电子基团，允许在羰基碳上的亲核攻击和用引入的亲核基团伴随替换羟基。

在下面阐明这些及其它实施方案，其中基质中自反应性化合物上特定亲核反应基与特定亲电反应基共价结合后产生的共价键包括，仅作为实例，下表：

表

代表性亲核基团(X，Z_NU)	代表性亲电子基团(Y，Z_EL)	所得键
代表性亲核基团(X，Z_NU)	代表性亲电子基团(Y，Z_EL)	所得键	-NH₂	-O-(CO)-O-N(COCH₂)₂碳酸琥珀酰亚胺酯末端	-NH-(CO)-O-
-SH	-O-(CO)-O-N(COCH₂)₂	-S-(CO)-O-	-NH₂	-O-(CO)-O-N(COCH₂)₂碳酸琥珀酰亚胺酯末端	-NH-(CO)-O-
-SH	-O-(CO)-O-N(COCH₂)₂	-S-(CO)-O-	-OH	-O-(CO)-O-N(COCH₂)₂	-O-(CO)-
-NH₂	-O(CO)-CH＝CH₂丙烯酸酯末端	-NH-CH₂CH₂-(CO)-O-	-OH	-O-(CO)-O-N(COCH₂)₂	-O-(CO)-
-NH₂	-O(CO)-CH＝CH₂丙烯酸酯末端	-NH-CH₂CH₂-(CO)-O-	-SH	-O-(CO)-CH＝CH₂	-S-CH₂CH₂-(CO)-O-
-OH	-O-(CO)-CH＝CH₂	-O-CH₂CH₂-(CO)-O-	-SH	-O-(CO)-CH＝CH₂	-S-CH₂CH₂-(CO)-O-
-OH	-O-(CO)-CH＝CH₂	-O-CH₂CH₂-(CO)-O-	-NH₂	-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)₂戊二酸琥珀酰亚胺酯末端	-NH-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-O-
-SH	-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)₂	-S-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-O-	-NH₂	-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)₂戊二酸琥珀酰亚胺酯末端	-NH-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-O-
-SH	-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)₂	-S-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-O-	-OH	-O(CO)-(CH₂)₃-CO₂-N(COCH₂)₂	-O-(CO)-(CH₂)₃-(CO)-O-

对于含有亲电和亲核反应基的自反应性化合物，最初环境通常可以为干燥和无菌的。因为亲电子基团与水反应，所以以无菌、干燥形式保存将防止水解。可以将干燥合成聚合物压模成薄片或者膜，其然后可以用γ或e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁碎成更小的颗粒。干燥的最初环境的改变将通常包含加入水性介质。

在一个实施方案中，最初环境可以是水性介质，如低pH缓冲液，即具有小于约6.0的pH，其中亲电和亲核基团都是非反应性的。保存此类化合物的适宜的液态介质包括缓冲水溶液，如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐，浓度为0.5到300mM。最初低pH水性环境的改变将通常包括增加pH到至少pH 7.0，更优选增加pH到至少pH 9.5。

在另一实施方案中，最初干燥环境的改变包括将自反应性化合物溶于pH在约1.0到5.5范围内的第一种缓冲液中形成均相溶液，和(ii)向该均相溶液加入pH为约6.0到11.0的第二种缓冲液。缓冲液可以是水性的并且可以为任意可药用碱性或酸性组合物。术语“缓冲液”以通常意义用来指酸性和碱性水溶液，其中该溶液可以或可以不发挥在本发明的组合物中提供缓冲效果(即，加入酸和碱后对pH改变的抗性)的功能。例如，自反应性化合物可以为均匀干燥粉末的形式。该粉末然后与具有约1.0到5.5范围的pH的缓冲液组合以形成均相酸性水溶液，该溶液然后与具有约6.0到11.0的pH的缓冲液组合形成反应溶液。例如，0.375g干燥粉末可以与0.75g酸性缓冲液组合用来在混合后提供均相溶液，其中该溶液与1.1g碱性缓冲液组合以提供基本上立即形成三维基质的反应混合物。

具有约1.0到5.5的pH的酸性缓冲液包括，用于阐明并且不限制：柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸、AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)、乙酸、乳酸和它们的组合的溶液。在优选实施方案中，酸性缓冲液为柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸和它们的组合的溶液。不管精确的酸化剂，酸性缓冲液优选具有阻碍核心上亲核基团的反应性的pH。例如，2.1的pH通常足够阻碍硫羟基的亲核性。当核心含有作为亲核基团的胺基时，通常优选较低pH。通常，酸性缓冲液为酸性溶液，其当接触亲核基团时，使得那些亲核基团相对非亲核。

代表性酸性缓冲液为盐酸溶液，具有约6.3mM的浓度和2.1到2.3的pH。可以通过将浓盐酸与水合并，即，通过用水稀释浓盐酸制备该缓冲液。类似地，该缓冲液A还可以通过将1.23g浓盐酸稀释到2升体积，或者将1.84g浓盐酸稀释到3升体积，或者将2.45g浓盐酸稀释到4升体积，或者将3.07g浓盐酸稀释到5升体积，或者将3.68g浓盐酸稀释到6升体积方便地制备。为了安全的原因，优选将浓酸加到水中。

具有约6.0到11.0的pH的碱性缓冲液作为阐明并且不限制性地包括：谷氨酸盐、乙酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐(例如，碳酸钠、一水合碳酸钠和碳酸氢钠)、硼酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐(例如，一水合磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)，及其组合的溶液。在优选实施方案中，碱性缓冲液为碳酸盐、磷酸盐及其组合的溶液。

通常，碱性缓冲液为当加入化合物的均相溶液和第一种缓冲液时中和酸性缓冲液的作用的水溶液，从而核心上亲核基团再次获得它们的亲核特征(已经通过酸性缓冲液的作用掩蔽)，从而允许亲核基团与核心上的亲电子基团相互作用。

代表性碱性缓冲液为碳酸盐和磷酸盐的水溶液。该缓冲液可以通过将碱溶液与盐溶液混合制备。可以通过将34.7g一水合磷酸二氢钠，49.3g一水合碳酸钠，和提供2升溶液体积的足够水合并来制备所述盐溶液。类似地，通过将104.0g一水合磷酸二氢钠，147.94g一水合碳酸钠，和提供6升盐溶液的足够水合并来制备6升溶液。可以通过将7.2g氢氧化钠与180.0g水合并来制备碱性缓冲液。通常按需要将碱溶液加入盐溶液来制备碱性缓冲液，最终提供具有所希望的pH，例如，9.65到9.75的pH的混合物。

通常，碱性缓冲液中存在的碱性种类应该足够碱性以中和酸性缓冲液提供的酸度，但是不必自身如此亲核从而它将与核心上的亲电子基团实质地反应。由于该原因，在本发明的该实施方案中优选相对“软”的碱，如碳酸盐和磷酸盐。

为了阐明本发明三维基质的制备，可以将自反应性化合物的混合物与第一种酸性缓冲液(例如，酸溶液，例如，稀盐酸溶液)合并形成均相溶液。该均相溶液与第二种碱性缓冲液(例如，碱性溶液，例如，含有磷酸盐和碳酸盐的水溶液)混合，于是自反应性化合物核心上的反应基基本上立即彼此相互作用形成三维基质。

2)氧化还原反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为乙烯基，如苯乙烯衍生物，其当用氧化还原引发剂引发时经历自由基聚合。术语“氧化还原”指易受氧化-还原活化的反应基。术语“乙烯基”指由氧化还原引发剂活化并且反应后形成自由基的反应基。X，Y和Z可以为相同和不同的乙烯基，例如，甲基丙烯酸基团。

对于含有乙烯基反应基的自反应性化合物，最初环境将通常为水性环境。最初环境的改变包括加入氧化还原引发剂。

3)氧化偶联反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基经历氧化偶联反应。例如，X，Y和Z可以为卤素基团，如氯，在具有卤素的碳(例如，“L”连接基上)上具有相邻的吸电子基。代表性吸电子基包括硝基、芳基等等。

对于此类反应基，最初环境中的改变包括pH的改变。例如，在碱，如KOH存在下，自反应化合物于是经历脱氢，氯偶联反应，在碳原子间形成双键，如下面阐明：

对于含有氧化偶联反应基的自反应性化合物，最初环境通常可以为干燥和无菌的，或者非碱性介质。最初环境的改变通常包括加入碱。

4)光引发反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为光引发基团。对于此类反应基，最初环境的改变包括暴露于紫外辐射。

在本发明的一个实施方案中，X可以为叠氮基(-N₃)，Y可以为烷基如-CH(CH₃)₂，或反之亦然。然后暴露于紫外辐射将在基团之间形成键以提供下面的键合：-NH-C(CH₃)₂-CH₂-。在本发明的另一实施方案中，X可以为二苯甲酮(-(C₆H₄)-C(O)-(C₆H₅))基，Y可以为烷基，如-CH(CH₃)₂，或反之亦然。然后暴露于紫外辐射将在基团之间形成键以提供下面的键合：

对于含有光引发的反应基的自反应性化合物，最初环境通常将为紫外辐射遮蔽的环境。这可以为例如，在紫外辐射不透性容器中保存。

最初环境的改变将通常包括暴露于紫外辐射。

5)温度敏感性反应基

在本发明的一个实施方案中，反应基为温度敏感基团，其经历光化学反应。对于此类反应基，最初环境中的改变因此包括温度的改变。术语“温度敏感性”指在一个温度下或者温度范围内为化学惰性的并且在不同温度或者温度范围内为反应性的反应基。

在本发明的一个实施方案中，X，Y和Z为相同或不同的乙烯基。

对于含有温度敏感的反应基的自反应性化合物，最初环境通常在约10到30℃的范围内。

最初环境的改变将通常包含改变温度到约20到40℃的范围内。

F.连接基团

反应基可以直接连接到核心，或者它们可以通过连接基团间接连接，较长的连接基团也称作“增链剂”。在上面所示的式(I)中，任选连接基团通过L¹，L²和L³代表，其中当p，q和r等于1时，存在连接基团。

适宜的连接基团是本领域公知的。见，例如，Rhee等的WO 97/22371。连接基团可以用于避免可能有时与分子间直接键合形成相关的空间位阻问题。连接基团可以另外地用于将一些自反应性化合物连接在一起得到更大的分子。在一个实施方案中，连接基团可以用于在施用和所得凝胶形成后改变组合物的降解性质。例如，连接基团可以用于促进水解，阻碍水解，或者提供酶降解位点。

提供可水解位点的连接基团的实例特别包括：酯键；酸酐键，如通过结合戊二酸酯和琥珀酸酯得到的酸酐键；原酸酯键；原碳酸酯键，如亚丙基碳酸酯键；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，如可以通过结合乳酸和羟基乙酸得到的那些；基于内酯的键，如可以通过结合己内酯、戊内酯、γ-丁内酯和对-二噁酮可以得到的那些；和酰胺键，如在二聚体、寡聚体或聚(氨基酸)片段中的酰胺键。非可降解的连接基团的实例包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲酯键。见，例如，Coury等的WO 99/07417。酶可降解的键的实例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通过胶原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通过纤溶酶降解。

还可以包括连接基团以增强或抑制多种反应基的反应性。例如，巯基的一个和两个碳内的吸电子基团可以预计由于亲核性的降低而减小其偶联中的有效性。碳-碳双键和羰基将也具有这种效应。相反地，与羰基(例如，戊二酰基-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰基)相邻的吸电子基团可以关于引入的亲核基团增加羰基碳的反应性。相比，反应基附近中立体大体积基团可以由于空间位阻而用于减小反应性和因此降低偶联速率。

作为实例，在下表中指出了具体连接基团和相应化学式：

表

连接基团	组分结构
连接基团	组分结构	-O-(CH₂)_x-	-O-(CH₂)_x-X-O-(CH₂)_x-Y-O-(CH₂)_x-Z
-S-(CH₂)_x-	-S-(CH₂)_x-X-S-(CH₂)_x-Y-S-(CH₂)_x-Z	-O-(CH₂)_x-	-O-(CH₂)_x-X-O-(CH₂)_x-Y-O-(CH₂)_x-Z
-S-(CH₂)_x-	-S-(CH₂)_x-X-S-(CH₂)_x-Y-S-(CH₂)_x-Z	-NH-(CH₂)_x-	-NH-(CH₂)_x-X-NH-(CH₂)_x-Y-NH-(CH₂)_x-Z

连接基团	组分结构
连接基团	组分结构	-O-(CO)-NH-(CH₂)_x-	-O-(CO)-NH-(CH₂)_x-X-O-(CO)-NH-(CH₂)_x-Y-O-(CO)-NH-(CH₂)_x-Z
-NH-(CO)-O-(CH₂)_x-	-NH-(CO)-O-(CH₂)_x-X-NH-(CO)-O-(CH₂)_x-Y-NH-(CO)-O-(CH₂)_x-Z	-O-(CO)-NH-(CH₂)_x-
-NH-(CO)-O-(CH₂)_x-		-O-(CO)-(CH₂)_x-	-O-(CO)-(CH₂)_x-X-O-(CO)-(CH₂)_x-Y-O-(CO)-(CH₂)_x-Z
-(CO)-O-(CH₂)_x-	-(CO)-O-(CH₂)_n-X-(CO)-O-(CH₂)_n-Y-(CO)-O-(CH₂)_n-Z	-O-(CO)-(CH₂)_x-	-O-(CO)-(CH₂)_x-X-O-(CO)-(CH₂)_x-Y-O-(CO)-(CH₂)_x-Z
-(CO)-O-(CH₂)_x-	-(CO)-O-(CH₂)_n-X-(CO)-O-(CH₂)_n-Y-(CO)-O-(CH₂)_n-Z	-O-(CO)-O-(CH₂)_x-	-O-(CO)-O-(CH₂)_x-X-O-(CO)-O-(CH₂)_x-Y-O-(CO)-O-(CH₂)_x-Z
-O-(CO)-CHR²-	-O-(CO)-CHR²-X-O-(CO)-CHR²-Y-O-(CO)-CHR²-Z	-O-(CO)-O-(CH₂)_x-	-O-(CO)-O-(CH₂)_x-X-O-(CO)-O-(CH₂)_x-Y-O-(CO)-O-(CH₂)_x-Z
-O-(CO)-CHR²-	-O-(CO)-CHR²-X-O-(CO)-CHR²-Y-O-(CO)-CHR²-Z	-O-R³-(CO)-NH-	-O-R³-(CO)-NH-X-O-R³-(CO)-NH-Y-O-R³-(CO)-NH-Z

在上表中，x通常为1到约10，R²通常为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，最优选低级烷基，R³为亚烃基，含有杂原子的亚烃基，取代的亚烃基，或者取代的含有杂原子的亚烃基，通常为亚烷基或者亚芳基(再次，任选取代的和/或含有杂原子)，优选低级亚烷基(例如，亚甲基，1，2-亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等)，亚苯基，或者酰胺亚烷基(例如，-(CO)-NH-CH₂)。

关于连接基团考虑的其它一般原理如下。如果将使用较高的分子量的自反应性化合物，那么它优选具有如上所述的生物可降解的键，从而在身体中再吸收期间不产生大于20,000摩尔分子量的片段。此外，为了促进水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足够的电荷或者亲水性。使用已知的化学合成可以容易地引入亲水基团，只要它们不引起不希望的膨胀或者压缩强度的不希望的降低。具体地，聚烷氧基片段可以减弱凝胶强度。

G.核心

每种自反应性化合物的“核心”包含反应基结合的分子结构。分子核心可以为聚合物，其包括合成的聚合物和天然存在的聚合物。在一个实施方案中，核心为含有重复单体单元的聚合物。聚合物可以为亲水的、疏水的或者两亲性的。分子核心还可以是低分子量组分，如C_2-14烃基或含有杂原子的C_2-14烃基。含有杂原子的C_2-14烃基可以具有选自N，O和S的1或2个杂原子。在优选实施方案中，自反应性化合物包含合成的亲水性聚合物的分子核心。

1)亲水性聚合物

如上面提到的，本文所用术语“亲水性聚合物”指聚合物，其具有平均分子量和天然使得、或者经选择使得该聚合物整体上“亲水的”的组成。优选的聚合物为高度纯的或者纯化到高度纯的状态，从而该聚合物为或者经处理变成药物纯的。多数亲水性聚合物可以通过掺入可以用于在水溶液中形成氢键的足够数目的氧(或者较不经常地，氮)原子而成为水可溶性的。

合成的亲水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物，包括二-嵌段和三-嵌段共聚物，无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的(dendrimeric)、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段优选降解以便断裂共价键。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解和/或原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由结合到亲水性聚合物中的寡聚或多聚片段组成。可生物降解的阐明性寡聚和多聚片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。形成亲水性聚合物核心的其它生物可降解的片段包括聚酯，如聚丙交酯，聚醚，如聚环氧烷，聚酰胺，如蛋白质，和聚氨酯。例如，自反应性化合物的核心可以为四官能活化的聚乙二醇和聚丙交酯的二嵌段共聚物。

可以用于本文的合成的亲水性聚合物包括，但不限于：聚环氧烷，尤其是聚乙二醇(PEG)和聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(PG)和尤其是高度分枝的聚甘油，丙二醇；聚(氧化烯)-取代的二元醇，和聚(氧化烯)取代的多元醇，如单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-、和二-聚氧乙烯化丙二醇，和单-、和二-聚氧乙烯化亚丙基二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；聚(丙烯酸)及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羟基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)，和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸酯种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)，及其共聚物；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)及其共聚物；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺，以及前面任一种的共聚物。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。

本领域技术人员将明白实际上不能制备具有确切分子量的合成聚合物，如聚乙二醇，并且如本领域中常用的，此处所用术语“分子量”指任意给定样品的许多分子的重均分子量。从而，PEG 2,000的样品可以含有分子量范围为例如1,500到2,500道尔顿的聚合物分子的统计学混合物，一个分子与另一分子在一定范围内稍有不同。一定范围分子量的说明指出平均分子量可以为所指定范围之间的任意值，并且可以包括这些范围之外的分子。从而，约800到约20,000的分子量范围显示至少约800，高达约20kDa的平均分子量。

其它适宜的合成的亲水性聚合物包括化学合成的多肽，尤其是多亲核多肽，其已经合成而掺入含有伯氨基的氨基酸(例如，赖氨酸)和/或含有硫羟基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其优选聚(赖氨酸)，其是氨基酸赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4,000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000的分子量；更优选约5,000到约100,000的分子量；最优选约8,000到约15,000的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。

尽管本发明化合物中可以使用许多不同合成的亲水性聚合物，但是优选的合成亲水性聚合物为PEG和PG，尤其高度分枝的PG。多种形式的PEG广泛用于生物活性分子的修饰，因为PEG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有宽范围的溶解度，并且通常不干扰酶活性和/或肽的构象。对于某些应用，尤其优选的合成的亲水性聚合物为PEG，其具有约100到约100,000范围内的分子量，尽管对于高度分枝的PEG，可以使用分子量高得多的聚合物，高达1,000,000或以上，条件是加入生物可降解的位点以确保所有降解产物将具有小于约30,000的分子量。然而，对于多数PEG，优选分子量为约1,000到约20,000，更优选约7,500到约20,000范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的分子量。

天然存在的亲水性聚合物包括，但不限于：蛋白质，如胶原蛋白、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原，纤维蛋白和凝血酶，尤其优选胶原蛋白；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原蛋白和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物。

除非另外说明，本文所用术语“胶原”指所有形式的胶原，包括已经加工或者修饰的胶原。从而，来自任意来源的胶原可以用于本发明的化合物中；例如，可以从人或其它哺乳动物来源如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化胶原，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原制剂是本领域公知的。例如，Palefsky等的美国专利号5,428,022公开了从人胎盘提取和纯化胶原的方法，并且Berg的美国专利号5,667,839公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原的方法。在Olsen等的美国专利号6,413,742，Olsen等的6,428,978和Berg等的6,653,450中描述了在酵母及其它细胞系中的非转基因的重组胶原表达。

任意类型，包括，但不限于，I、II、III、IV类型或其任何组合的胶原可以用于本发明的组合物中，尽管通常优选I型胶原。可以使用含有非端肽或端肽的胶原；然而，当使用来自天然来源的胶原，如牛胶原时，通常优选非端肽胶原，因为它与含有端肽的胶原相比具有更小的免疫原性。

先前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂交联的胶原优选用于本发明中，尽管可以使用先前交联的胶原。

用于本发明的胶原通常，尽管不是必需，为水性混悬液，其浓度为约20mg/ml到约120mg/ml，优选约30mg/ml到约90mg/ml。尽管优选完好的胶原，但是也可以使用变性的胶原，通常称作明胶。明胶具有比胶原更快降解的益处。

非纤维胶原通常优选用于本发明的化合物中，尽管也可以使用纤维胶原。术语“非纤维胶原”指基本上为非纤维形式的任何修饰或未修饰的胶原材料，即不与其它其它胶原分子紧密结合形成纤维的分子胶原。通常，非纤维胶原的溶液比纤维胶原溶液更透明。天然形式的非纤维(或者微纤维)胶原类型包括IV、VI和VII型。

在中性pH为非纤维形式的化学修饰的胶原包括琥珀酰基化胶原和甲基化胶原，它们两者可以根据Miyata等的美国专利号4,164,559中描述的方法制备。甲基化胶原含有反应性胺基，是本发明组合物中优选的含有亲核试剂的组分。另一方面，甲基化胶原是除了本发明的基质形成反应中第一和第二种组分之外存在的组分。甲基化胶原在例如，Rhee等的美国专利号5,614,587中描述。

用于本发明组合物的胶原可以以纤维形式开始，然后通过加入一种或多种纤维分解剂使得非纤维化。纤维分解剂必须以足量存在来使得胶原在pH 7下基本上是非纤维的，如上述。用于本发明的纤维分解剂包括，但不限于，多种生物相容的醇、氨基酸、无机盐，和糖类，尤其优选生物相容的醇。优选的生物相容的醇包括甘油和丙二醇。非生物相容的醇，如乙醇、甲醇和异丙醇由于它们对接受它们的患者身体的潜在有害影响而不优选用于本发明中。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管糖，如包括蔗糖的多种糖可以用于本发明的实施中，但是它们不如其它类型的纤维分解剂优选，因为它们具有体内细胞毒性效果。

纤维胶原较不优选用于本发明的化合物。然而，如Rhee等的美国专利5,614,587中公开的，纤维胶原，或者非纤维胶原和纤维胶原的混合物可以优选用于意在体内长期存在的化合物中。

2)疏水性聚合物

自反应性化合物的核心还可以包括疏水性聚合物，包括低分子量多官能种类，尽管对于多数用途，优选亲水性聚合物。通常，本文的“疏水性聚合物”含有相对小比例的氧和/或氮原子。用于本发明的优选的疏水性聚合物具有不长于约14个碳的碳链。具有基本上长于14个碳的碳链的聚合物通常在水溶液中具有非常差的溶解性，因此当与含有例如多个亲核基团的合成聚合物的水溶液混合时具有非常长的反应时间。从而，短链寡聚体的使用可以避免反应期间溶解性相关的问题。聚乳酸和聚羟基乙酸是两种尤其适宜的疏水性聚合物的实例。

3)两亲性聚合物

通常，两亲性聚合物具有亲水部分和疏水(或者亲脂)部分。亲水部分可以在核心的一端，疏水部分在相反端，或者亲水和疏水部分可以随机分布(无规共聚物)或者为序列或者接枝形式(嵌段共聚物)以形成自反应性化合物的两亲性聚合物核心。亲水和疏水部分可以包括上述亲水和疏水性聚合物的任一种。

备选地，两亲性聚合物核心可以是已经用疏水部分修饰的亲水性聚合物(例如，烷基化PEG或者用一个和多个脂肪链修饰的亲水性聚合物)，或者用亲水部分修饰的疏水性聚合物(例如，“PEG化”磷脂，如聚乙二醇化磷脂)。

4)低分子量组分

如上面指出，自反应性化合物的分子核心还可以是低分子量化合物，其在本文中定义为C_2-14烃基或者含有杂原子的C_2-14烃基，其含有选自N、O、S的1到2个杂原子，和它们的组合。这种分子核心可以用本文描述的任一种反应基取代。

链烷为适宜的C_2-14烃基分子核心。用亲水伯氨基和Y亲电子基团取代的代表性链烷包括亚乙基胺(H₂N-CH₂CH₂-Y)，四亚甲基胺(H₂N-(CH₄)-Y)，五亚甲基胺(H₂N-(CH₅)-Y)，和六亚甲基胺(H₂N-(CH₆)-Y)。

低分子量二元醇和多元醇也是适宜C_2-14烃基并且包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇和双甘油。多元酸也是适宜C_2-14烃基并且包括基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)。

低分子量二-和多-亲电试剂是适宜的含有杂原子的C_2-14烃基分子核心。这些包括，例如，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS₃)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。

在本发明的一个实施方案中，本发明的自反应性化合物包含低分子量材料核心，具有许多丙烯酸酯部分和许多硫羟基。

H.制备

可以容易地合成自反应性化合物以含有亲水、疏水或者两亲性聚合物核心或者低分子量核心，其用使能够交联的所希望的官能团，即亲核和亲电子基团官能化。例如，在下面讨论具有聚乙二醇(PEG)核心的自反应性化合物的制备。然而，将理解下面的讨论用于阐明并且对于其它聚合物可以使用类似技术。

关于PEG，首先，在诸如蛋白质修饰(见Abuchowski等，Enzymes asDrugs，John Wiley & Sons：New York，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等(1990)Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst.6：315)，肽化学(参见Mutter等，The Peptides，Academic：New York，N.Y.2：285-332；和Zalipsky等(1987)Int.J.Peptide Protein Res.30：740)，和聚合药物的合成(参见Zalipsky等(1983)Eur.Polym.J.19：1177；和Ouchi等(1987)J.Macromol.Sci.Chem.A24：1011)等领域已经有效使用多种官能化PEG。

PEG的官能化形式，包括多官能化PEG，可以通过商业途径获得，并且也可以用已知的方法容易地制备。例如，见Poly(ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)的第22章。

PEG的多官能化形式尤其重要并且包括PEG戊二酸琥珀酰亚胺酯、PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯、琥珀酰亚胺基丁酸酯、PEG乙酸琥珀酰亚胺酯、PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺、PEG碳酸琥珀酰亚胺酯、PEG丙醛、PEG缩水甘油醚、PEG-异氰酸酯、和PEG-乙烯砜。PEG的许多此类形式在Rhee等的美国专利号5,328,955和6,534,591中描述。类似地，多氨基PEG的多种形式可以通过商业途径从诸如SunBio of South Korea(www.sunbio.com)的分公司PEG Shop，Nippon Oil and Fats(Yebisu GardenPlace Tower，20-3 Ebisu 4-chome，Shibuya-ku，Tokyo)，Nektar Therapeutics(San Carlos，California，以前为Shearwater Polymers，Huntsville，Alabama)和从Huntsman′s Performance Chemicals Group (Houston，Texas)的来源以名称Jeffamine^聚氧化烯胺得到。可用于本发明的多氨基PEG包括Jeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每个分子含有两个和三个伯氨基。类似的聚(巯基)PEG也可以从Nektar Therapeutics，例如，以季戊四醇聚(乙二醇)醚四巯基(分子量10,000)的形式得到。PEG的这些多官能化形式然后可以修饰而包括其它希望的反应基。

与琥珀酰亚胺基反应将末端羟基转化成活性酯是制备具有亲电子基团的核心的一种技术。然后可以修饰该核心，包括用亲核基团如伯胺、硫醇和羟基修饰。转化羟基的其它试剂包括羰二咪唑和磺酰氯。然而，如本文讨论的，多种亲电子基团可以有利地用于与相应亲核基团反应。此类亲电子基团的实例包括酰氯基团；酸酐、酮、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物和烯烃，包括共轭烯烃，如乙磺酰基(-SO₂CH＝CH₂)和类似官能团。

其它原位交联材料

已经描述了多种其它类型的原位形成材料，其可以与根据本发明的抗瘢痕形成剂联合使用。原位形成材料可以是生物相容的交联聚合物，其从具有能够原位反应和交联的亲电和亲核基团的水溶性前体形成(见，例如，美国专利号6,566,406)。原位形成材料可以是水凝胶，其可以通过物理和化学交联过程组合形成，其中物理交联由一种或多种天然或合成组分形成，所述组分在沉积部位稳定水凝胶形成前体溶液达一定时间以足够形成更具弹性的化学交联(见，例如，美国专利号6,818,018)。当干燥水凝胶前体暴露于来自的生理环境的水性流体时可以形成原位形成材料(见，例如，美国专利号6,703,047)。该原位形成材料可以是水凝胶基质，其通过首先将治疗种类分散或溶解在相对疏水的速率修饰剂形成混合物来提供相对低分子量治疗种类的控释；所述混合物形成分散在生物可吸收的水凝胶中的微粒，从而以受控的方式释放水溶性治疗剂(见，例如，6,632,457)。原位形成材料可以是多组分水凝胶系统(见，例如，美国专利号6,379,373)。原位形成材料可以是多臂嵌段共聚物，其包括中心核心分子，如多元醇的残基，和共价连接中心核心分子的至少三个共聚物臂，每个共聚物臂包含共价连接中心核心分子的内部疏水性聚合物片段和共价连接该疏水性聚合物片段的外部亲水性聚合物片段，其中中心核心分子和疏水性聚合物片段限定了疏水核心区(见，例如，6,730,334)。原位形成材料可以包括凝胶形成大分子单体，其包括至少4个聚合物嵌段，至少两个嵌段是疏水的并且至少一个嵌段是亲水的，并且包括可交联的基团(见，例如，6,639,014)。原位形成材料可以是水溶性大分子单体，其包括从碳酸酯或二噁酮基团形成的至少一个可水解的键，至少一个水溶性聚合物嵌段，和至少一个可聚合的基团(见，例如，美国专利号6,177,095)。原位形成材料可以包含聚氧化烯嵌段共聚物，其形成弱物理交联以提供在生理温度具有糊样稠度的凝胶。(见，例如，美国专利号4,911,926)。原位形成材料可以是从聚氧化烯聚合物和离子型多糖制备的热不可逆凝胶(见，例如，美国专利号5,126,141)。原位形成材料可以是凝胶形成组合物，其包括壳多糖衍生物(见，例如，美国专利号5,093,319)、脱乙酰壳多糖凝块(见，例如，美国专利号4,532,134)，或者透明质酸(见，例如，美国专利号4,141,973)。原位形成材料可以是藻酸盐的原位修饰(见，例如，美国专利号5,266,326)。可以从烯键式不饱和水溶性大分子单体形成原位形成材料，所述大分子单体可以与组织、细胞和生物活性分子接触交联形成凝胶(见，例如，美国专利号5,573,934)。原位形成材料可以包括与含有连接碳原子的氰基的不饱和氰基化合物，如氰基(甲基)丙烯酸及其酯联合使用的氨基甲酸乙酯预聚物(见，例如，美国专利号4,740,534)。原位形成材料可以是生物可降解的水凝胶，其通过从水溶性大分子单体的光引发自由基聚合作用聚合(见，例如，美国专利号5,410,016)。原位形成材料可以从两种组分混合物形成，所述混合物包括包含具有约8.0-11.0范围的pH的水性缓冲液中的血清清蛋白蛋白质的第一部分和包含水相容的或水可溶的双功能交联剂的第二部分(见，例如，美国专利号5,583,114)。

另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于蛋白质交联的那些材料。例如，原位形成材料可以是由重组或天然人血清清蛋白和聚(乙二醇)聚合物溶液组成的生物可降解的水凝胶，其中当混合时所述溶液交联形成机械的非液体覆盖结构，其作为密封剂。见，例如，美国专利号6,458,147和6,371,975。原位形成材料可以由基于血纤蛋白原和凝血酶的两种单独的混合物组成，所述混合物当在应用部位前或上混合时一起分配形成生物粘合剂而形成血纤蛋白密封剂。见，例如，美国专利号6,764,467。原位形成材料可以由超声处理的胶原和清蛋白组成，所述胶原和清蛋白当与戊二醛和氨基酸或肽化学交联时形成发展粘性性质的粘性材料。见，例如，美国专利号6,310,036。原位形成材料可以是由水溶液组成的水合的粘性凝胶，其基本上由在侧链具有氨基的蛋白质(例如，明胶，清蛋白)组成，所述蛋白质与N-羟基亚氨酯化合物交联。见，例如，美国专利号4,839,345。原位形成材料可以是从结合交联剂(例如，聚乙二醇或者聚亚烷基二醇的多价衍生物)蛋白质或多糖主链(例如，清蛋白或聚甘露糖醛酸)制备的水凝胶。见，例如，美国专利号5,514,379。原位形成材料可以由可聚合的胶原组合物组成，该组合物应用于组织然后暴露于引发剂以聚合胶原，从而在组织中伤口开口上形成封闭。见，例如，美国专利号5,874,537。原位形成材料可以是两种组分混合物，其由具有约8.0-11.0范围的pH的水性缓冲液中的蛋白质(例如，血清清蛋白)和水溶性双功能聚氧化乙烯型交联剂组成，该交联剂将液体转化成强的弹性结合组合物，其原位密封组织。见，例如，美国专利号5,583,114和RE38158和PCT公开号WO 96/03159。原位形成材料可以由液态载体中的蛋白质、表面活性剂和脂质组成，该原位形成材料通过加入交联剂交联并用作原位密封剂或者结合剂。见，例如，美国专利申请号2004/0063613A1和PCT公开号WO 01/45761和WO 03/090683。原位形成材料可以由两种不含酶的液体组分组成，通过将组分分配到在血管穿刺部位使用的导管混合所述组分，其中当混合时，两种液体组分化学交联形成密闭血管穿刺位点的机械非液体基质。见，例如，美国专利申请号2002/0161399A1和2001/0018598A1。原位形成材料可以是由清蛋白制剂和碳二亚胺制剂组成的交联的清蛋白组合物，所述制剂在允许清蛋白交联的条件下混合以用作生物粘合剂或密封剂。见，例如，PCT公开号WO99/66964。原位形成材料可以由胶原和过氧化物酶和过氧化氢组成，从而胶原经交联形成密封伤口的半固体凝胶。见，例如，PCT公开号WO01/35882。

另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于异氰酸酯或异硫氰酸酯封端(capped)的聚合物的那些材料。例如，原位形成材料可以由异氰酸酯封端的聚合物组成，所述聚合物为液体组合物，其当接触体液或组织时通过原位聚合和交联形成固态粘合剂。见，例如，PCT公开号WO 04/021983。原位形成材料可以是湿固化密封剂组合物，其由含有具有2,000到20,000分子量的多元醇组分的活性异氰酰-封端的异氰酸酯预聚物和异氰脲酸酯化催化剂组成。见，例如，美国专利号5,206,331。

进行亲电-亲核交联反应的组合物的代表性实例和制备这些组合物的方法描述在美国专利号5,752,974；5,807,581；5,874,500；5,936,035；6,051,648；6,165,489；6,312,725；6,458,889；6,495,127；6,534,591；6,624,245；6,566,406；6,610,033；6,632,457；和PCT申请公开公开号WO 04/060405和WO 04/060346中。可以使用的原位形成材料的其它实例包括基于蛋白质交联的那些(描述于美国专利号RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；美国专利申请公开号2002/0161399；2001/0018598和PCT公开号WO 03/090683；WO 01/45761；WO 99/66964和WO 96/03159)。

在另一实施方案中，可以将抗成纤维(或神经胶质增生抑制)剂涂布到整个装置或者装置的一部分上。在某些实施方案中，所述药剂作为CRM或神经刺激装置，导联和/或部分的表面上涂层的一部分存在。涂层可以部分覆盖或可以完全覆盖电装置、导联和/或电极的表面。此外，涂层可以直接或间接接触电装置、导联和/或电极。例如，CRM或神经刺激装置、导联和/或电极可以用第一种涂层涂布，然后用包括抗瘢痕形成(或神经胶质增生)剂的第二种涂层涂布。

可以用多种涂布方法涂布CRM或神经刺激装置、导联和/或电极，所述方法包括通过浸渍、喷雾、涂抹、通过真空淀积，或者通过本领域普通技术人员已知的其它任何方法。

如上所述，可以用上述聚合物涂层将抗纤维生成(或抗-神经胶质增生)剂涂布到适宜的CRM或神经刺激装置、导联和/或电极上。除了上述涂料组合物和方法，本领域已知多种其它涂料组合物和方法。这些涂料组合物和方法的代表性实例描述于美国专利号6,610,016；6,358,557；6,306,176；6,110,483；6,106,473；5,997,517；5,800,412；5,525,348；5,331,027；5,001,009；6,562,136；6,406,754；6,344,035；6,254,921；6,214,901；6,077,698；6,603,040；6,278,018；6,238,799；6,096,726，5,766,158，5,599,576，4,119,094；4,100,309；6,599,558；6,369,168；6,521,283；6,497,916；6,251,964；6,225,431；6,087,462；6,083,257；5,739,237；5,739,236；5,705,583；5,648,442；5,645,883；5,556,710；5,496,581；4,689,386；6,214,115；6,090,901；6,599,448；6,054,504；4,987,182；4,847,324；和4,642,267；美国专利申请公开号2002/0146581，2003/0129130，2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；2002/0146581；2003/020399；2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；和2003/020399；和PCT公开号WO 02/055121；WO 01/57048；WO 01/52915；和WO 01/01957。

在另一方面，抗瘢痕形成(或抗-神经胶质增生)剂可以位于电装置、导联和/或电极的孔或空隙中。CRM或神经刺激装置、导联和/或电极可以被构造成具有空穴(例如，divets或洞)，槽，腔，孔，通道等，其形成装置体，导联和/或电极中的空隙或孔。这些空隙可以用纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂或包含纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂的组合物填充(部分或完全地)。

在本发明的另一方面，可以用非聚合试剂传递生物活性纤维变性-抑制剂。这些非聚合试剂可以包括蔗糖衍生物(例如，蔗糖乙酸异丁酸酯、蔗糖油酸酯)，甾醇，如胆固醇、豆固醇、β-谷固醇和雌二醇；胆固醇酯，如硬脂酸胆固醇酯；C₁₂-C₂₄脂肪酸，如月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸和木蜡酸；C₁₈-C₃₆甘油单酯、二酯和三甘油酯，如一油酸甘油酯、一亚油酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一山萮酸甘油酯、一豆蔻酸甘油酯、一癸烯酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、二豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、三豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯，和它们的混合物；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；C₁₆-C₁₈脂肪醇，如十六醇、十四醇、十八醇和十六醇十八醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯，如棕榈酸十六醇酯和棕榈酸十八醇和十六醇酯(cetearylpalmitate)；脂肪酸的酸酐，如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其lysoderivatives；鞘氨醇及其衍生物；spingomyelins，如硬脂酰、棕榈酰、和二十三酰spingomyelins；神经酰胺，如硬脂酰和棕榈酰神经酰胺；糖鞘脂类；羊毛脂和羊毛脂醇、磷酸钙、烧结和未烧结的羟基磷灰石、沸石及其组合和混合物。

涉及非聚合物传递系统和它们的制备的专利的代表性实例包括美国专利号5,736,152；5,888,533；6,120,789；5,968,542；和5,747,058。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以以溶液剂传递。纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以直接掺入到溶液中以提供均相溶液或分散体。在某些实施方案中，所述溶液为水性溶液。水性溶液可以还包括缓冲盐，以及粘性变调剂(例如，透明质酸、藻酸盐、CMC等等)。在本发明的另一方面，所述溶液可以包括生物相容的溶剂，如乙醇、DMSO、甘油、PEG-200、PEG-300或NMP。

在本发明的另一方面，纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以还包含第二种载体。第二种载体可以为以下形式：微球体(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL，明胶，聚二噁酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯)，纳米球体(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL，明胶，聚二噁酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯)，脂质体，乳剂，微乳剂，胶束(例如，SDS，X-Y，X-Y-X或Y-X-Y形式的嵌段共聚物，其中X为聚(氧化烯)或者其烷基醚(例如聚(乙二醇)，甲氧基聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，聚(环氧乙烷和聚(氧化丙烯)的嵌段共聚物)[例如，PLURONIC和PLURONIC R聚合物(BASF)]并且Y为聚酯，其中聚酯可以包含选自丙交酯，乳酸，乙交酯，羟基乙酸，e-己内酯，γ-己内酯，羟基戊酸，羟基丁酸，β-丁内酯，γ-丁内酯，γ-戊内酯，γ-癸内酯，δ-癸内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一种或多种单体的残基(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL聚二噁酮))，沸石或环糊精。

在本发明的另一方面，这些纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/第二种载体组合物可以a)直接掺入到CRM或神经刺激装置、导联和/或电极内或上面，b)掺入到溶液中，c)掺入到凝胶或粘性溶液中，d)掺入到用于涂布装置、导联和/或电极的组合物中，或e)在用涂料组合物涂布装置、导联和/或电极后，结合到装置、导联和/或电极之中或之上。

例如，装载纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的PLGA微球体可以掺入到聚氨酯涂布溶液，其然后涂布到装置、导联和/或电极上。

在另一实例中，可以用聚氨酯涂布装置、导联和/或电极，然后允许部分干燥，从而表面仍然具有粘性。纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂或纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/第二种载体的颗粒形式然后可以在装置干燥后应用于粘性涂层的所有或部分上。

在再一个实例中，装置、导联和/或电极可以用上述涂料之一涂布。然后可以用热处理方法软化涂料，之后将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂或纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/第二种载体应用于整个装置、导联和/或电极或者装置、导联和/或电极的部分(例如，外表面)。

在本发明的另一方面，将抑制或减少体内纤维变性反应(或神经胶质增生)的经涂布的装置、导联和/或电极用延迟纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂释放和/或活性的化合物或组合物进一步涂布。此类试剂的代表性实例包括生物学惰性材料，如明胶、PLGA/MePEG薄膜、PLA、聚氨酯、硅橡胶、表面活性剂、脂质，或者聚乙二醇，以及生物活性材料，如肝素或肝素季胺复合物(例如肝素苯扎氯铵复合物)(例如，以诱导凝固)。

例如，在本发明的一个实施方案中，将装置、导联和/或电极上的活性剂用物理屏障涂布顶部。这种屏障可以包括非生物可降解的材料或者生物可降解的材料，如明胶、PLGA/MePEG薄膜、PLA、或聚乙二醇等等。在一个实施方案中，屏障涂层中治疗剂的扩散速率比涂层中治疗剂的扩散速率慢。对于PLGA/MePEG，一旦PLGA/MePEG暴露于血液或体液，MePEG可以从PLGA中溶出，留下通过PLGA到达含有纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的底层的通道，所述纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂然后可以扩散到组织和开始其生物学活性。

在本发明的另一实施方案中，例如，可以用聚合物(例如，PLG，PLA，聚氨酯)将活性剂的颗粒形式涂布到CRM或神经刺激装置、导联和/或电极上。缓慢溶解或降解(例如，MePEG-PLGA或PLG)和不含有活性剂的第二种聚合物可以在第一层上涂布。一旦顶层溶解或降解，它暴露下面的层，其允许活性剂暴露于治疗部位或者从涂层释放。

在本发明的另一方面，将抑制体内纤维变性反应(或神经胶质增生)的经涂布的CRM或神经刺激装置、导联和/或电极的涂层的外层进一步处理以交联该涂层的外层。这可以通过将经涂布的装置、导联和/或电极进行等离子体处理过程来完成。通过改变RF功率设置、关于等离子体的位置、处理的持续时间以及引入等离子体腔的气体组成可以改变交联程度和表面修饰的性质。

通过用通过空间位阻防止接近活性位点的惰性分子涂布CRM或神经刺激装置、导联和/或电极表面，或者用以后活化的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的非活性形式涂布表面，也可以利用生物活性表面的保护。例如，可以将装置、导联和/或电极用酶涂布，所述酶导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的释放或者激活纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂。

适宜的CRM或神经刺激装置、导联和/或电极表面涂层的另一实例包括抗凝剂，如肝素或肝素季胺复合物(例如，肝素-苯扎氯铵复合物)，其可以涂布在纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的上面，这在心脏起博器或ICD导联的经静脉放置过程中还有效用于防止凝结。抗凝剂的存在延迟了凝血。随着抗凝剂的溶解，抗凝活性可以停止，并且新近暴露的纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂可以抑制或减少在相邻组织中发生纤维变性反应(或神经胶质增生)发生或者包被装置、导联和/或电极。

另一方面，CRM或神经刺激装置、导联和/或电极可以用非活性形式的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂涂布，一旦部署了所述装置，就可以活化纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂。这种活化可以通过在植入装置、导联和/或电极后(如下所述)或者已经将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂施用到治疗区(通过注射、喷雾、洗涤、药物传递导管或者气囊)后将另一种物质注射到治疗区来实现。在该方面，可以用非活性形式的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂涂布装置、导联和/或电极。一旦植入了装置、导联和/或电极，可以将活化物质注射或应用于已经应用非活性形式的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的治疗部位内或上面。

该方法的一个实例包括用生物活性纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂，如本文所述涂布CRM或神经刺激装置、导联和/或电极。含有活性纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的涂层然后可以用聚乙二醇覆盖并且这两种物质然后可以用缩合反应通过酯键结合。装置、导联和/或电极部署前，将酯酶注射到装置(导联或电极)外部周围的组织中，该酯酶将裂解酯和纤维变性(或神经胶质增生)抑制性治疗剂之间的键，允许药剂启动纤维变性(或神经胶质增生)抑制。

本发明的装置和组合物可以包括一种或多种另外的成分和/或治疗剂，诸如表面活性剂(例如，PLURONICS，如F-127，L-122，L-101，L-92，L-81，和L-61)，消炎剂(例如，地塞米松或阿司匹林)，抗凝血剂(例如，肝素、高活性肝素、肝素季胺复合物(例如，肝素苯扎氯铵复合物))，抗感染剂(例如，5-氟尿嘧啶、三氯生、利福霉素、和银化合物)，防腐剂，抗氧化剂和/或抗血小板剂。

在本发明的某些实施方案中，装置或治疗组合物还可以包含不透射线的，产生回声的材料和磁共振成像(MRI)响应材料(即MRI造影剂)以帮助在超声、荧光透视法和/或MRI下将装置显影。例如，组合物可以是产生回声或不透射线的(例如用产生回声的或不透射线的材料如粉状钽、钨、碳酸钡、氧化铋，硫酸钡，metrazimide，碘帕醇，碘海醇，碘普胺，碘比醇，碘美普尔，碘喷托，碘佛醇，碘昔兰，碘克沙醇，碘曲仑，醋碘苯酸衍生物，泛影酸衍生物，碘他拉酸衍生物，ioxithalamic acid衍生物，甲泛影酸衍生物，碘达胺，lypophylic agents，胆影酸和碘甘卡酸制造或者通过加入具有声波界面的微球粒或泡)。为了在MRI下显影，可以将造影剂(例如钆(III)螯合物或铁氧化物化合物)结合到组合物中。在一些实施方案中，医用装置可以包括不透射线的或MRI可视标记(例如，带)，其可以用于在植入过程中对所述装置进行定向和引导。

备选地或另外，在可见光下，使用荧光，或通过其它分光光度法，装置可以显影。可以被包括用于此目的的显影剂包括染料，颜料，和其它着色剂。在一方面，所述医用植入物可以进一步包括着色剂以在体内和/或在活体外改善组合物的显影。通常，组合物在传递到宿主后可能难以显影，特别是在植入物或组织的边缘。可以将着色剂结合到组合物从而减少或消除该问题的发生率或严重性。所述着色剂提供独特的颜色，增强反差，或提供独特的荧光特性给所述组合物。在一方面，提供包括着色剂的组合物，从而容易地进行显影(在可见光下或使用荧光技术)和容易地将其与其植入位点区分开。在另一个方面，可以将着色剂包括在液体或半固体组合物中。例如，可以对两组分混合物中的单一组分进行着色，从而当在活体外或在体内组合时，所述混合物被充分着色。

所述着色剂可以，例如是内源化合物(例如，氨基酸或维生素)或养分或食物原料并可以是疏水性或亲水性化合物。优选地，在所使用的浓度上，所述着色剂具有非常低的毒性或没有毒性。还优选的着色剂是安全的并且通常通过吸收进入体内，诸如β-胡萝卜素。有色养分(在可见光下)的代表性实例包括脂溶性维生素诸如维生素A(黄色)；水溶性维生素诸如维生素B12(桃红-红)和叶酸(黄色-橙色)；类胡萝卜素诸如β-胡萝卜素(黄色-紫色)和番茄红素(红色)。着色剂的其它实例包括天然产物(浆果和果实)提取物诸如蒽氰素(anthrocyanin)(紫色)和藏红花提取物(暗红)。所述着色剂可以是荧光的或磷光性化合物诸如α-生育酚醌醇(tocopherolquinol)(维生素E衍生物)或L-色氨酸。

在一方面，本发明的装置和组合物包括一种或多种也称作染料的着色剂，其将以赋予所述组合物，例如凝胶以可观察的着色的有效量存在。着色剂的实例包括适合于食物的染料诸如已知为F.D.&C.染料的那些和天然着色剂诸如葡萄皮提取物，甜菜红粉末，β-胡萝卜素，酪黄(annatto)，洋红，姜黄，辣椒粉等。还可以使用上述着色化合物的任一个的衍生物，类似物和异构体。将着色剂结合到植入物或治疗组合物中的方法可以取决于着色剂的性质和其所需的位置而变化。例如，可以选择疏水性着色剂以用于疏水性基质。可以将所述着色剂掺入载体基质，诸如胶束中。另外，可以控制环境的pH从而进一步控制所述颜色和强度。

在一个方面，本发明的组合物包括一种或多种防腐剂或抑菌剂，其以对组合物防腐和/或抑制组合物中的细菌生长的有效量存在，例如，三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、氯甲酚、苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对氧苯甲酸酯类、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。在一个方面，本发明的组合物包括一种或多种杀细菌(也称作杀菌剂)试剂。

在一方面，本发明的装置和组合物包括一种或多种以有效量存在的抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，α-生育酚和抗坏血酸。

在本发明的某些方面，本发明的装置和治疗组合物应该是生物相容性的并且在数小时、数天或数月的时期内释放一种或多种纤维变性抑制剂。如上所述，“药剂的释放”是指药剂或其亚组分的任何统计学显著的存在，所述药剂或其亚组分从组合物脱离和/或在组合物的表面上(或内部)保持活性。本发明的组合物可以一个或多个阶段释放所述抗瘢痕形成剂，所述一个或多个阶段具有类似的或不同的性能(例如，释放)曲线。可以使得所述治疗剂以下列的量提供给组织：可以是可持续的、间歇的或连续的；在一个或多个阶段中；和/或传递速率；有效减少或抑制纤维变性(或瘢痕形成)(或神经胶质增生)的任何一种或多种组分，包括：新血管的形成(血管生成)，结缔组织细胞(如成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖，胞外基质(ECM)的沉积，和重建(纤维性组织的成熟和组织化)。

因此，可以对释放速率制定计划以通过在使得至少一种纤维变性(或神经胶质增生)的组分被抑制或减少的时间释放抗瘢痕形成剂来影响纤维变性(或瘢痕形成)。此外，预定释放速率可以减少药剂载荷和/或浓度以及可能提供最小的药物冲洗，并因此提高药物作用的功效。本文所述至少一种抗瘢痕形成剂中的任何一种可以履行一种或多种功能，包括抑制新血管的形成(血管生成)，抑制结缔组织细胞(如成纤维细胞或平滑肌细胞)的迁移和增殖，抑制胞外基质(ECM)的沉积，和抑制重建(纤维性组织的成熟和组织化)。在一个实施方案中，所述释放速率可以提供可持续水平的抗瘢痕形成剂给易感组织位点。在另一实施方案中，所述释放速率基本上是恒定的。所述速率可以随时间降低和/或提高，并且它可以任选地包括基本上不释放的时期。所述释放速率可以包含多个速率。在一个实施方案中，所述多个释放速率可以包括选自下组的速率：基本上恒定，降低，提高，基本上不释放。

使得提供给装置之上、之中或附近的抗瘢痕形成剂的总量可以是范围为约0.01μg(微克)至约2500mg(毫克)的量。通常，所述抗瘢痕形成剂的量可以是约0.01μg至约10μg；或10μg至约1mg；或1mg至约10mg；或10mg至约100mg；或100mg至约500mg；或500mg至约2500mg。

所述装置之上、之中或附近的抗瘢痕形成剂的表面的量可以是每mm²装置表面积小于0.01μg至约250μg。通常，抗瘢痕形成剂的量可以是小于0.01μg/mm²范围的量；或0.01μg至约10μg/mm²；或10μg至约250μg/mm²。

所述装置之上、之中或附近的抗瘢痕形成剂可以在一个时期内从组合物释放，所述时期从植入时间开始测量并且范围是约小于1天至约180天。通常，释放时间也可以是约小于1天至约7天；7天至约14天；14天至约28天；28天至约56天；56天至约90天；90天至约180天。

可以基于从组合物的药剂体外释放的特性来测定作为时间函数的从组合物释放的抗瘢痕形成剂的量。通过将抗瘢痕形成剂于适当缓冲液(如0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4))中37℃放置在组合物或装置内，可以测定体外释放速率。缓冲液的样品然后按时取出以通过HPLC分析，更换缓冲液以避免任何饱和效应。

基于体外释放速率，每日抗瘢痕形成剂的释放量可以是约0.01μg(微克)至约2500mg(毫克)范围的量。通常，抗瘢痕形成剂每日可以释放的量可以是0.01μg至约10μg；或10μg至约1mg；或1mg至约10mg；或10mg至约100mg；或100mg至约500mg；或500mg至约2500mg。

在一个实施方案中，将抗瘢痕形成剂以计划的、持续的、和/或控制的方式提供给易感组织，这导致增加的效率和/或功效。另外，释放速率可以在开始和随后释放阶段中之一或两者中变化。对于相同物质和/或不同物质的释放也可以有另外的阶段。

另外，本发明的治疗组合物和装置应当优选至少具有数月的稳定的贮存期限，并且能够在无菌条件下生产和保持。许多药物被制造成无菌的并且该标准由USP XXII<1211>规定。术语“USP”是指美国药典(参见www.usp.org，Rockville，MD)。灭菌可以通过工业接受的和USP XXII<1211>所列的多种方式来完成，包括气体灭菌法，电离辐射或者当合适时过滤。灭菌可以通过所谓的无菌操作来保持，该无菌操作也在USPXXII<1211>中规定。用于气体灭菌法的可接受气体包括环氧乙烷。可接受的用于电离辐射方法的辐射类型包括γ，例如来自钴60源和电子束。γ辐射的典型剂量是2.5MRad。过滤可以使用具有适当孔径(例如0.22μm)的和适当材料的滤器来完成，所述材料例如聚四氟乙烯(例如来自E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE的TEFLON)。

在另一方面，将本发明的组合物和装置包含在容器中，该容器允许它们用于它们预期的目的，即作为药物组合物。容器的重要性能是：空闲空间的体积允许加入构成介质，如水或其它水性介质，例如盐水；可接受的透光特性以便防止光能损伤容器中的组合物(参考USP XXII<661>)；容器材料中可提取物的可接受的范围(参考USP XXII)；对湿气(参考USPXXII<671>)或氧气可接受的屏障能力。在氧渗透的情形中，这可以通过包括在容器中、惰性气体(如高纯氮)或稀有气体(如氩)的正压来控制。

用于制备药品容器的典型材料包括USP I至III型和NP型玻璃(参考USP XXII<661>)，聚乙烯，TEFLON，硅，和灰色-丁基橡胶。

在一个实施方案中，产品容器可以是热成型塑料。在另一实施方案中，可以将第二包装用于产品。在另一实施方案中，产品可以是在无菌容器中，该容器放入箱子，该箱子带有标签以说明箱子的内容物。

1)用纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂涂布CRM或神经刺激装置，导联和电极

如上所述，一系列聚合物和非聚合物材料可以用于将所述纤维变性抑制(或神经胶质增生抑制)剂结合到电装置、导联或电极之上或之中。用含有这些纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的组合物，或者仅用纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂涂布装置、导联和/或电极是可以用于将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂结合到装置、导联和/或电极内部或上面的一种方法。

a)浸渍涂布

浸渍涂布是可以用于将抗瘢痕形成(或神经胶质增生抑制)剂与装置、导联和/或电极结合的涂布方法的一个实例。在一个实施方案中，纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂溶于用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂中然后涂布到装置、导联和/或电极上。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂与惰性溶剂

在一个实施方案中，溶剂为用于装置、导联或电极的惰性溶剂从而该溶剂不在任何大的程度上溶解所述医用装置、导联或电极并且不在任何大的程度上被该医用装置、导联或电极吸收。装置、导联和/或电极可以部分或完全浸入纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/溶剂溶液中特定的时间期限。可以改变浸入纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/溶剂溶液的速率(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。然后可以从溶液除去装置，导联和/或电极。装置、导联或电极从溶液撤走的速率可以改变(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。所涂布的装置、导联或电极可以风干。浸渍过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用，其中更高的重复通常增加涂布在装置、导联或电极上的药剂的量。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂涂布在装置的表面上。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂与溶胀剂

在一个实施方案中，溶剂为不溶解CRM或神经刺激装置、导联或电极但是将被该装置、导联或电极吸收的溶剂。在某些情况中，这些溶解将一定程度上膨胀装置、导联或电极。该装置、导联或电极可以部分或完全浸入纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液中特定的时间期限(数秒到数天)。可以改变浸入纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的速率(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。然后可以从溶液除去装置、导联和/或电极。装置、导联或电极从溶液撤走的速率可以改变(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。所涂布的装置、导联或电极可以风干。浸渍过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂吸附到CRM或神经刺激装置、导联或电极中。纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂还可以存在于装置、导联和/或电极的表面上。通过将经涂布的装置、导联或电极浸入用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的溶剂，或者用用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂喷雾被涂布的装置、导联或电极，可以减小表面结合的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的量。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂与溶剂

在一个实施方案中，溶剂为将被装置、导联或电极吸收并且将溶解该装置、导联或电极的溶剂。该装置、导联或电极可以部分或完全浸入纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液中特定的时间期限(数秒到数小时)。可以改变浸入纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的速率(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。接着，可以从所述溶液中移去所述装置、导联或电极。装置、导联和/或电极从溶液撤走的速率可以改变(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。所涂布的装置、导联或电极可以风干。浸渍过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂吸收到医用装置、导联或电极中以及被表面结合。装置、导联或电极的暴露于溶剂的时间不引起装置、导联或电极的重要的永久性尺寸改变。纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂还可以存在于装置、导联或电极的表面上。通过将被涂布的装置、导联或电极浸入用于纤维变性-抑制(或神经胶质-增生抑制)剂的溶剂，或者用用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的溶剂喷雾经涂布的装置、导联或电极，可以减小表面结合的纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的量。

在一个实施方案中，纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂和聚合物溶于用于聚合物和纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的溶剂中，然后涂布在装置、导联或电极上。

在上面描述中，装置、导联或电极可以是未经修饰的装置、导联或电极或者在涂布过程前已经通过用聚合物涂布、用等离子体处理、火焰处理、电晕处理、表面氧化或者还原、表面蚀刻、机械削平或者磨光，或者移植处理表面进行修饰的装置、导联或电极。

在任一种上面的浸渍涂布方法中，可以在用纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂或者含有纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的组合物涂布前用等离子体聚合化方法处理装置、导联或电极，从而薄聚合物层沉积在装置、导联或电极表面上。此类方法的实例包括装置的聚对亚苯基二甲基涂布和使用多种单体，如氢环硅氧烷单体。如果装置或装置的部分(如导联或电极)由不允许用上述方法之一向表面层掺入治疗剂的材料(例如，不锈钢、镍钛金属互化物)组成，那么聚对亚苯基二甲基涂布是特别有利的。使用聚对亚苯基二甲基涂布机(例如，来自Cookson Electronics的PDS 2010LABCOTER2)和适宜的药剂(例如，二-对-亚二甲苯基或二氯-二-对-亚二甲苯基)作为涂布进料，聚对亚苯基二甲基底漆层可以沉积在电装置、导联或电极上。聚对亚苯基二甲基化合物可以通过商业途径，例如，从Specialty Coating Systems，Indianapolis，IN)得到，包括PARYLENE N(二-对-亚二甲苯基)，PARYLENE C(聚对亚苯基二甲基N的单氯化衍生物，和PARYLENE D，聚对亚苯基二甲基N的二氯化衍生物)。

b)喷涂CRM和神经刺激装置，导联和电极

喷涂是可以使用的另一种涂布方法。在喷涂方法中，将纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂与或不与聚合物或非聚合物载体的溶液或混悬液雾化并导向将通过气体流涂布的装置、导联和/或电极。可以使用喷雾装置，如喷枪(例如，来自Badger Air-brush Company，Franklin Park，IL的模型2020，360，175，100，200，150，350，250，400，3000，4000，5000，6000)、喷漆设备、TLC试剂喷雾器(例如，Part#14545和14654，Alltech Associates，Inc.Deerfield，IL)和超声喷雾装置(例如，可以从Sono-Tek，Milton，NY得到的那些)。还可以使用粉末喷雾器和静电喷雾器。

在一个实施方案中，将纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂溶于用于纤维变性剂的溶剂然后喷雾到装置、导联和/或电极上。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂与惰性溶剂

在一个实施方案中，溶剂为用于装置、导联或电极的惰性溶剂从而该溶剂不在任何大的程度上溶解所述医用装置、导联或电极并且不在任何大的程度上被吸收。装置、导联或电极可以保持在适当位置或者安装到心轴或杆条上，所述心轴或杆条具有在X，Y或Z平面或在这些平面的组合上移动的能力。使用上述喷雾装置之一，装置、导联或电极可以被喷涂从而它被纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液部分或完全涂布。可以改变纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以确保得到纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的良好涂布。可以风干经涂布的装置、导联或电极。喷涂过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂涂布在装置、导联和/或电极的表面上。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂与溶胀剂

在一个实施方案中，溶剂为不溶解装置、导联或电极但是将被它吸收的溶剂。这些溶剂从而可以在一定程度上膨胀装置、导联或电极。可以在纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液中部分或完全喷涂装置、导联或电极。可以改变纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以确保得到纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的良好涂布。可以风干经涂布的装置、导联或电极。喷涂过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂吸收到装置、导联或电极之中。纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂还可以存在于装置、导联或电极的表面上。通过将经涂布的装置、导联或电极浸入用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂，或者用用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的溶剂喷雾经涂布的装置、导联或电极，可以减小表面结合的纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的量。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂与溶剂

在一个实施方案中，溶剂为将被装置、导联或电极吸收并且将溶解它的溶剂。可以在纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液中部分或完全喷涂装置、导联或电极。可以改变纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以确保得到纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的良好涂布。可以风干经涂布的装置、导联或电极。喷涂过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂吸收到医用装置、导联或电极之中以及被表面结合。在一个实施方案中，装置、导联或电极的暴露于溶剂的时间不引起它的重要的永久性尺寸改变。纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂还可以存在于装置、导联或电极的表面上。通过将被涂布的装置、导联或电极浸入用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂，或者用用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的溶剂喷雾经涂布的装置、导联或电极，可以减小表面结合的纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的量。

在上面描述中，装置、导联或电极可以是未经修饰的装置、导联或电极或者在涂布过程前已经通过用聚合物(例如，聚对亚苯基二甲基)涂布、用等离子体处理、火焰处理、电晕处理、表面氧化或者还原、表面蚀刻、机械削平或磨光，或者移植处理表面进行修饰的装置、导联或电极。

在一个实施方案中，纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂和聚合物溶于用于该聚合物和抗成纤维剂(或神经胶质增生-抑制)的溶剂中，然后喷涂到装置、导联或电极上。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/聚合物与惰性溶剂

在一个实施方案中，溶剂为用于装置、导联或电极的惰性溶剂从而该溶剂不在任何大的程度上溶解该装置、导联或电极并且不在任何大的程度上被它吸收。可以用纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/聚合物/溶剂溶液部分或完全喷涂装置、导联或电极特定的时间期限。可以改变纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以确保获得纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的良好涂布。可以风干经涂布的装置、导联或电极。喷涂过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂涂布在该装置、导联或电极的表面上。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/聚合物与溶胀剂

在一个实施方案中，溶剂为不溶解装置、导联或电极但是将被它吸收的溶剂。这些溶剂从而可以在一定程度上膨胀装置、导联或电极。可以在纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/聚合物/溶剂溶液部分或完全喷涂装置、导联和/或电极。可以改变纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以确保获得纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的良好涂布。可以风干经涂布的装置、导联或电极。喷涂过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。该过程将导致纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/聚合物涂布在装置、导联或电极的表面上以及纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂可能被吸收到该医用装置、导联或电极中。纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂还可以存在于装置、导联或电极的表面上。通过将经涂布的装置、导联或电极浸入用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的溶剂，或者用用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂喷雾经涂布的装置、导联或电极，可以减小表面结合的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的量。

纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/聚合物与溶剂

在一个实施方案中，溶剂为将被装置、导联或电极吸收并且将溶解它的溶剂。可以在纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂/溶剂溶液中部分或完全喷涂装置、导联或电极。可以改变纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂/溶剂溶液的喷雾速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以确保获得纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的良好涂布。可以风干经涂布的装置、导联或电极。喷涂过程可以重复一次或多次，这取决于特定应用。装置、导联或电极可以在真空下干燥以减小残留的溶剂水平。在优选实施方案中，装置、导联或电极的暴露于溶剂的时间不引起它的重要的永久性尺寸改变(除了与自身涂布相关的那些改变)。纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂还可以存在于装置、导联或电极的表面上。通过将被涂布的装置、导联或电极浸入用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂，或者用用于纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂喷雾经涂布的装置、导联或电极，可以减小表面结合的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的量。

在另一实施方案中，可以制备聚合物溶液中的纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的混悬液。通过选择可溶解该聚合物但是不溶解纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂的溶剂，或者可溶解该聚合物并且其中纤维变性-抑制(或神经胶质增生抑制)剂高于它的溶解度范围的溶剂，可以制备混悬液。以上述类似的方法，可以将纤维变性-抑制性混悬液和聚合物溶液喷雾到CRM或神经刺激装置、导联或电极上从而它用其中悬浮纤维变性-抑制(或神经胶质增生-抑制)剂的聚合物涂布。

本发明，在各个方面和实施方案中，提供如下的医用装置：

1.电装置

一方面，本发明提供一种医用装置，包含电装置和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征定义：该电装置是神经刺激器；该电装置是脊髓刺激器；该电装置是脑刺激器；该电装置是迷走神经刺激器；该电装置是骶神经刺激器；该电装置是胃神经刺激器；该电装置是听觉神经刺激器；该电装置向器官传递刺激；该电装置向骨传递刺激；该电装置向肌肉传递刺激；该电装置向组织传递刺激；该电装置是进行持续蛛网膜下灌注的装置；该电装置是可植入的电极；该电装置可植入的脉冲发生器；该电装置是电导联；该电装置是刺激导联；该电装置是刺激导管导联；该电装置是耳蜗植入物；该电装置是微型刺激器；该电装置是电池动力；该电装置是射频动力的；该电装置是电池和射频动力的；该电装置是心脏节律管理装置；该电装置是心脏起搏器；该电装置是可植入的心复律器-除颤器系统；该电装置是心脏导联；该电装置是起搏器导联；该电装置心内膜导联；该电装置是心脏复律/除颤器导联；该电装置是心外膜导联；该电装置是心外膜除颤器导联；该电装置是贴片除颤器；该电装置是贴片除颤器导联；该电装置是电贴片；该电装置是经静脉导联；该电装置是主动固定导联；该电装置是被动固定导联；该电装置是传感导联；该电装置是除颤器；该电装置可植入的传感器；该电装置是左心室辅助装置；该电装置是脉冲发生器；该电装置是贴片导联；该电装置是电贴片；该电装置是心脏刺激器；该电装置是电的可装置(deviceable)传感器；该电装置是电的可装置泵；该电装置是硬脑膜贴片；该电装置是心室腹膜分流装置；该电装置是心室心房分流装置；该电装置适于治疗或预防锥板切除术后的硬脑膜纤维变性；该电装置适于治疗或预防心律异常；该电装置适于治疗或预防房性节律异常；该电装置适于治疗或预防传导异常；该电装置适于治疗或预防室性节律异常；该电装置适于治疗或预防疼痛；该电装置适于治疗或预防癫痫；该电装置适于治疗或预防帕金森病；该电装置适于治疗或预防运动障碍；该电装置适于治疗或预防肥胖症；该电装置适于治疗或预防忧郁症；该电装置适于治疗或预防焦虑症；该电装置适于治疗或预防听力丧失；该电装置适于治疗或预防溃疡；该电装置适于治疗或预防深静脉血栓形成；该电装置适于治疗或预防肌肉萎缩；该电装置适于治疗或预防关节强直；该电装置适于治疗或预防肌肉痉挛；该电装置适于治疗或预防骨质疏松症；该电装置适于治疗或预防脊柱侧凸；该电装置适于治疗或预防脊柱盘变性；该电装置适于治疗或预防脊髓损伤；该电装置适于治疗或预防排尿障碍；该电装置适于治疗或预防胃轻瘫；该电装置适于治疗或预防恶性肿瘤；该电装置适于治疗或预防蛛网膜炎；该电装置适于治疗或预防慢性病；该电装置适于治疗或预防偏头痛；该电装置适于治疗或预防睡眠障碍；该电装置适于治疗或预防痴呆；并且该电装置适于治疗或预防阿尔茨海默氏病。

2.治疗慢性疼痛的神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含用于治疗慢性疼痛的神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述慢性疼痛缘自损伤；所述慢性疼痛缘自疾病；所述慢性疼痛缘自脊柱侧凸；所述慢性疼痛缘自脊柱盘变性；所述慢性疼痛缘自恶性肿瘤；所述慢性疼痛缘自蛛网膜炎；所述慢性疼痛缘自慢性疾病；所述慢性疼痛缘自疼痛综合征；神经刺激器包含传递电刺激到神经的导联以及连接电源到导联的电连接；神经刺激器适于脊髓刺激，并且包含检测脊柱位置的传感器和发射脉冲的刺激器，所述脉冲在背部处于仰卧位置时振幅减小；神经刺激器包含电极和控制电路，其基于相应于宿主体活动和再生周期的时间间隔产生脉冲和休息期；神经刺激器包含刺激导管导联和电极；并且神经刺激器是自动定心的硬膜外脊髓导联。

3.治疗帕金森病的神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含用于治疗帕金森病的神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

在某些实施方案中，所述神经刺激器包含可植入颅内的电控制模块和电极。在其它的实施方案中，所述神经刺激器包含传感器和电极。

4.治疗癫痫症的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含用于治疗癫痫症的迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

5.治疗其它病症的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述迷走神经刺激器适于治疗或预防忧郁症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防焦虑症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防恐慌症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防强迫症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防创伤后病症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防肥胖症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防偏头痛；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防睡眠障碍；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防痴呆；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)；并且所述迷走神经刺激器适于治疗或预防慢性或退化性神经病症。

6.骶神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含治疗膀胱控制问题的骶神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述骶神经刺激器适于治疗或预防紧迫性尿失禁；所述骶神经刺激器适于治疗或预防非阻塞性尿潴留；所述骶神经刺激器适于治疗或预防尿频尿急；所述骶神经刺激器是肌内电刺激器；并且所述骶神经刺激器是无导联的管状微型刺激器.

7.胃神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含治疗胃肠疾病的胃神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述胃神经刺激器适于治疗或预防病态肥胖症；所述胃神经刺激器适于治疗或预防便秘；所述胃神经刺激器包含电导联，电极和刺激发生器；所述胃神经刺激器包含电信号控制器，连接器金属线和连接导联。

8.耳蜗植入物

一方面，本发明提供一种医用装置，包含治疗耳聋的耳蜗植入物(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述耳蜗植入物包含多种转换器元件；所述耳蜗植入物包含声音-电刺激编码器，可植入体内的接收器-刺激器，和电极；所述耳蜗植入物包含转换器和电极排列；并且所述耳蜗植入物是可植入颅下的机电系统。

9.骨生长刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含骨生长刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

在某些实施方案中，所述骨生长刺激器包含电极和具有对张力作出反应的张力反应压电物质的发生器。

10.心脏起搏器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含心脏起搏器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

在某些实施方案中，所述心脏起搏器是自适应速率起搏器。在某些其它的实施方案中，所述心脏起搏器是速率反应性起搏器。

11.可植入的心复律除颤器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含可植入的心复律除颤器(ICD)系统(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述可植入的心复律除颤器适于治疗快速心律失常；所述可植入的心复律除颤器适于室性心动过速；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心室纤颤；所述可植入的心复律除颤器适于治疗房性心动过速；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心房纤颤；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心律失常。

12.可植入的心复律除颤器

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述可植入的心复律除颤器适于治疗快速心律失常；所述可植入的心复律除颤器适于室性心动过速；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心室纤颤；所述可植入的心复律除颤器适于治疗房性心动过速；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心房纤颤；并且所述可植入的心复律除颤器适于治疗心律失常。

13.治疗心律失常的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含治疗心律失常的迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述迷走神经刺激器适于治疗室上性心律失常；所述迷走神经刺激器适于治疗心绞痛；所述迷走神经刺激器适于治疗房性心动过速；所述迷走神经刺激器适于治疗心房扑动；所述迷走神经刺激器适于治疗动脉纤颤；所述迷走神经刺激器是导致低心输出的心律失常；并且所述迷走神经刺激器包含可编程的脉冲发生器。

14.电导联

一方面，本发明提供一种医用装置，包含电导联(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述电导联包含连接器组件，导体和电极；所述电导联是单极的；所述电导联是双极的；所述电导联是三极的；所述电导联是四极的；所述电导联包含绝缘鞘；所述电导联是医用导联；所述电导联是心脏导联；所述电导联是起搏器导联；所述电导联是起搏性导联；所述电导联是心脏起搏器导联；所述电导联是心内膜导联；所述电导联是心内膜起搏器导联；所述电导联是心脏复律导联；所述电导联是心外膜导联；所述电导联是心外膜除颤器导联；所述电导联是贴片除颤器；所述电导联是贴片导联；所述电导联是电贴片；所述电导联是经静脉导联；所述电导联是主动固定导联；所述电导联是被动固定导联；所述电导联是传感导联；所述电导联是膨胀型的；所述电导联具有线圈构型；并且所述电导联具有主动固定元件用于附着到宿主组织上。

15.神经刺激器

一方面，本发明提供一种医用装置，包含神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征定义：该电装置是神经刺激器；该电装置是脊髓刺激器；该电装置是脑刺激器；该电装置是迷走神经刺激器；该电装置是骶神经刺激器；该电装置是胃神经刺激器；该电装置是听觉神经刺激器；该电装置向器官传递刺激；该电装置向骨传递刺激；该电装置向肌肉传递刺激；该电装置向组织传递刺激；该电装置是进行持续蛛网膜下灌注的装置；该电装置是可植入的电极；该电装置是电导联；该电装置是刺激导管导联；该电装置是耳蜗植入物；该电装置是微型刺激器；该电装置是电池动力；该电装置是射频动力的；该电装置是电池和射频动力的；该电装置适于治疗或预防疼痛；该电装置适于治疗或预防癫痫；该电装置适于治疗或预防帕金森病；该电装置适于治疗或预防运动障碍；该电装置适于治疗或预防肥胖症；该电装置适于治疗或预防忧郁症；该电装置适于治疗或预防焦虑症；该电装置适于治疗或预防听力丧失；该电装置适于治疗或预防溃疡；该电装置适于治疗或预防深静脉血栓形成；该电装置适于治疗或预防肌肉萎缩；该电装置适于治疗或预防关节强直；该电装置适于治疗或预防肌肉痉挛；该电装置适于治疗或预防骨质疏松症；该电装置适于治疗或预防脊柱侧凸；该电装置适于治疗或预防脊柱盘变性；该电装置适于治疗或预防脊髓损伤；该电装置适于治疗或预防排尿障碍；该电装置适于治疗或预防胃轻瘫；该电装置适于治疗或预防恶性肿瘤；该电装置适于治疗或预防蛛网膜炎；该电装置适于治疗或预防慢性病；该电装置适于治疗或预防偏头痛；该电装置适于治疗或预防睡眠障碍；该电装置适于治疗或预防痴呆；并且该电装置适于治疗或预防阿尔茨海默氏病。

16.心脏节律管理装置

一方面，本发明提供一种医用装置，包含心脏节律管理装置(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置和该医用装置植入的宿主之间的瘢痕形成。

这种医用装置可以通过一种、两种或多种下面的特征定义：该电装置可植入的脉冲发生器；该电装置是电导联；该电装置是刺激导联；该电装置是刺激导管导联；该电装置是微型刺激器；该电装置是电池动力；该电装置是射频动力的；该电装置是电池和射频动力的；该电装置是心脏起搏器；该电装置是可植入的心复律除颤器系统；该电装置是心脏导联；该电装置是起搏器导联；该电装置心膜内导联；该电装置是心脏复律/除颤器导联；该电装置是心外膜导联；该电装置是心外膜除颤器导联；该电装置是贴片除颤器；该电装置是贴片除颤器导联；该电装置是电贴片；该电装置是经静脉导联；该电装置是主动固定导联；该电装置是被动固定导联；该电装置是传感导联；该电装置是除颤器；该电装置可植入的传感器；该电装置是左心室辅助装置；该电装置是脉冲发生器；该电装置是贴片导联；该电装置是电贴片；该电装置是心脏刺激器；该电装置是电的可装置传感器；该电装置是电的可装置泵；该电装置是硬脑膜贴片；该电装置是心室腹膜分流装置；该电装置是心室心房分流装置；该电装置适于治疗或预防锥板切除术后的硬脑膜纤维变性；该电装置适于治疗或预防心律异常；该电装置适于治疗或预防房性节律异常；该电装置适于治疗或预防传导异常；该电装置适于治疗或预防室性节律异常。

有关医用装置的其它特征：

上述的医学装置还可以通过一个、两个或多个下面的特征定义：该药剂抑制细胞再生；该药剂抑制血管生成；该药剂抑制成纤维细胞迁移；该药剂抑制成纤维细胞增殖；该药剂抑制细胞外基质沉积；该药剂抑制组织重建；该药剂是血管生成抑制剂；该药剂是5-脂肪氧合酶抑制剂或者拮抗剂；该药剂是趋化因子受体拮抗剂；该药剂是细胞周期抑制剂；该药剂是紫杉烷；该药剂是抗微管剂；该药剂是紫杉醇；该药剂不是紫杉醇；该药剂是紫杉醇的类似物或衍生物；该药剂是长春花属生物碱；该药剂是喜树碱或其类似物或衍生物；该药剂是鬼臼毒素；该药剂是鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其类似物或衍生物；该药剂是蒽环霉素；该药剂是蒽环霉素，其中蒽环霉素是多柔比星或其类似物或衍生物；该药剂是蒽环霉素，其中蒽环霉素是米托蒽醌或其类似物或衍生物；该药剂是铂化合物；该药剂是亚硝基脲；该药剂是硝咪唑；该药剂是叶酸拮抗剂；该药剂是胞苷类似物；该药剂是嘧啶类似物；该药剂是氟嘧啶类似物；该药剂是嘌呤类似物；该药剂是氮芥或其类似物或衍生物；该药剂是羟基脲；该药剂是丝裂霉素C或其类似物或衍生物；该药剂是烷基磺酸酯；该药剂是苯甲酰胺或其类似物或衍生物；该药剂是烟酰胺或其类似物或衍生物；该药剂是卤代糖或其类似物或衍生物；该药剂是DNA烷基化剂；该药剂是抗微管剂；该药剂是拓扑异构酶抑制剂；该药剂是DNA裂解剂；该药剂是抗代谢物；该药剂抑制腺苷脱氨酶；该药剂抑制嘌呤环合成；该药剂是核苷酸互变抑制剂；该药剂抑制二氢叶酸还原；该药剂阻断胸苷一磷酸；该药剂导致DNA损伤；该药剂是DNA嵌入剂；该药剂是RNA合成抑制剂；该药剂是嘧啶合成抑制剂；该药剂抑制核糖核苷酸合成或功能；该药剂抑制胸苷一磷酸合成或功能；该药剂抑制DNA合成；该药剂导致DNA加合物形成；该药剂抑制蛋白质合成；该药剂抑制微管功能；该药剂是细胞周期蛋白依赖的蛋白质激酶抑制剂；该药剂是表皮生长因子激酶抑制剂；该药剂是弹性蛋白酶抑制剂；该药剂是Xa因子抑制剂；该药剂是法呢酰基转移酶抑制剂；该药剂是血纤蛋白原拮抗剂；该药剂是鸟苷酸环化酶刺激剂；该药剂是热休克蛋白90拮抗剂；该药剂是热休克蛋白90拮抗剂；其中热休克蛋白90拮抗剂是格尔德霉素或其类似物或衍生物；该药剂是鸟苷酸环化酶刺激剂；该药剂是HMGCoA还原酶抑制剂；该药剂是HMGCoA还原酶抑制剂，其中HMGCoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其类似物或衍生物；该药剂是羟基乳清酸脱氢酶抑制剂；该药剂是IKK2抑制剂；该药剂是IL-1拮抗剂；该药剂是ICE拮抗剂；该药剂是IRAK拮抗剂；该药剂是IL-4激动剂；该药剂是免疫调节剂；该药剂是西罗莫司或其类似物或衍生物；该药剂不是西罗莫司；该药剂是依维莫司或其类似物或衍生物；该药剂是他克莫司或其类似物或衍生物；该药剂不是他克莫司；该药剂是biolmus或其类似物或衍生物；该药剂是曲培莫司或其类似物或衍生物；该药剂是金诺芬或其类似物或衍生物；该药剂是27-0-去甲万古霉素或其类似物或衍生物；该药剂是胍立莫司或其类似物或衍生物；该药剂是吡美莫司或其类似物或衍生物；该药剂是ABT-578或其类似物或衍生物；该药剂是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；该药剂是IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是麦考酚酸或者其类似物或衍生物；该药剂是IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是1-α-25二羟基维生素D₃或其类似物或衍生物；该药剂是白三烯抑制剂；该药剂是MCP-1拮抗剂；该药剂是MMP抑制剂；该药剂是NFκB抑制剂；该药剂是NFκB抑制剂，其中NFκB抑制剂是Bay11-7082；该药剂是NO拮抗剂；该药剂是p38 MAP激酶抑制剂；该药剂是p38MAP激酶抑制剂，其中p38MAP激酶抑制剂是SB 202190；该药剂是磷酸二酯酶抑制剂；该药剂是TGFβ抑制剂；该药剂是血栓烷A2拮抗剂；该药剂是TNFα拮抗剂；该药剂是TACE抑制剂；该药剂是酪氨酸激酶抑制剂；该药剂是玻连蛋白抑制剂；该药剂是成纤维细胞生长因子抑制剂；该药剂是蛋白激酶抑制剂；该药剂是PDGF受体激酶抑制剂；该药剂是内皮生长因子受体激酶抑制剂；该药剂是视黄酸受体拮抗剂；该药剂是血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂；该药剂是血纤蛋白原拮抗剂；该药剂是抗真菌剂；该药剂是抗真菌剂，其中抗真菌剂是硫康唑；该药剂是二膦酸；该药剂是磷脂酶A1抑制剂；该药剂是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂；该药剂是大环内酯类抗生素；该药剂是GPIIb/IIIa受体拮抗剂；该药剂是内皮素受体拮抗剂；该药剂是过氧化物酶体增殖子激活的受体激动剂；该药剂是雌激素受体剂；该药剂是促生长素抑制素类似物；该药剂是神经激肽1拮抗剂；该药剂是神经激肽3拮抗剂；该药剂是VLA-4拮抗剂；该药剂是破骨细胞抑制剂；该药剂是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂；该药剂是血管紧张肽I转化酶抑制剂；该药剂是血管紧张肽II拮抗剂；该药剂是脑啡肽酶抑制剂；该药剂是过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物；该药剂是蛋白激酶C抑制剂；该药剂是ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂；该药剂是CXCR3抑制剂；该药剂是Itk抑制剂的；该药剂是胞质溶胶磷脂酶A₂-α抑制剂；该药剂是PPAR激动剂；该药剂是免疫抑制剂；该药剂是Erb抑制剂；该药剂是凋亡激动剂；该药剂是脂皮质蛋白激动剂；该药剂是VCAM-1拮抗剂；该药剂是胶原拮抗剂；该药剂是α2整联蛋白拮抗剂；该药剂是TNFα抑制剂；该药剂是一氧化氮抑制剂；该药剂是组织蛋白酶抑制剂；该药剂不是消炎剂；该药剂不是类固醇；该药剂不是糖皮质类固醇；该药剂不是地塞米松，倍氯米松或二丙酸盐；该药剂不是抗感染剂；该药剂不是抗生素；该药剂不是抗真菌剂；该药剂不是倍氯米松；该药剂不是二丙酸盐；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层包含抗瘢痕形成剂和聚合物；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层包含抗瘢痕形成剂；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层置于所述电装置的表面；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层直接接触所述电装置；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层间接接触所述电装置；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层部分覆盖所述电装置；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层完全覆盖所述电装置；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层是均一的涂层；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层是不均一的涂层；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层是不连续的涂层；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层是带图案的涂层；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层具有100μm或更小的厚度；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层具有10μm或更小的厚度；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层在采用所述医用装置之后附着于所述电装置的表面；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层于室温稳定1年的时间；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约0.0001重量％到大约1重量％的范围的量存在于涂层中；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约1重量％到大约10重量％范围的量存在于涂层中；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约10重量％到大约25重量％范围的量存在于涂层中；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约25重量％到大约70重量％范围的量存在于涂层中；所述医用装置进一步包含涂层，其中所述涂层进一步包含聚合物；所述医用装置进一步包含具有第一种组合物的第一涂层和具有第二种组合物的第二涂层；所述医用装置进一步包含具有第一种组合物的第一涂层和具有第二种组合物的第二涂层，其中所述第二种组合物和第二种组合物是不同的；所述医用装置进一步包含聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含共聚物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含嵌段共聚物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含无规共聚物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含生物可降解的聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含不可生物降解的聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含亲水性聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含疏水性聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含具有亲水性结构域的聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含具有疏水性结构域的聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含非传导性聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含高弹体；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含水凝胶；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含硅氧烷聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含烃类聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含苯乙烯衍生的聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含丁二烯聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含大分子单体；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含聚(乙二醇)聚合物；所述医用装置进一步包含聚合载体，其中所述聚合载体包含无定形的聚合物；所述医用装置进一步包含不稳定涂层；抗瘢痕形成剂位于电装置的孔或穴中；抗瘢痕形成剂位于电装置的沟、腔或divet中；所述医用装置进一步包含第二种药学活性剂；所述医用装置进一步包含消炎剂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是蒽环霉素；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是多柔比星；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是米托蒽醌；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是氟嘧啶；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是5-氟尿嘧啶(5-FU)；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是叶酸拮抗剂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是氨甲蝶呤；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是鬼臼毒素；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是依托泊苷；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是喜树碱；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是羟基脲；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是铂复合物；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是顺铂；所述医用装置进一步包含抗血栓形成剂；所述医用装置进一步包含显影剂；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂是不透射线的物质，其中所述不透射线的物质包含金属，卤化合物，或含钡的化合物；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂是不透射线的物质，其中所述不透射线的物质包含钡，钽或锝；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂是MRI反应性物质；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂包含钆螯合物；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂包含铁，镁，锰，铜或铬；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂包含氧化铁化合物；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂包含染料、颜料或着色剂；所述医用装置进一步包含发生回波的物质；所述医用装置进一步包含发生回波的物质，其中所述发生回波的物质是以涂层的形式存在；所述装置是无菌的；所述抗瘢痕形成剂抑制医用装置与该医用装置植入的宿主之间的粘连；所述医用装置将抗瘢痕形成剂局部传递到最靠近该医用装置的组织；在部署医用装置后，所述抗瘢痕形成剂释放到邻近医学装置的组织中；在部署医用装置后，所述抗瘢痕形成剂释放到邻近医学装置的组织中，其中所述组织是结缔组织；在部署医用装置后，所述抗瘢痕形成剂释放到邻近医学装置的组织中，其中所述组织是肌肉组织；在部署医用装置后，所述抗瘢痕形成剂释放到邻近医学装置的组织中，其中所述组织是神经组织；在部署医用装置后，所述抗瘢痕形成剂释放到邻近医学装置的组织中，其中所述组织是上皮组织；所述抗瘢痕形成剂在从部署所述医用装置之时到大约1年的时期上从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂在大约1个月到6个月的时期上从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂在大约1-90天的时期上从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂以恒定速率从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂以增长的速率从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂以降低的速率从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散在从给药之时到大约90天的时期上以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂从含有抗瘢痕形成剂的组合物中通过组合物的溶蚀在从给药之时到大约90天的时期上以有效浓度释放；所述装置包含大约0.01μg到大约10μg的抗瘢痕形成剂；所述装置包含大约10μg到大约10mg的抗瘢痕形成剂；所述装置包含大约10mg到大约250mg的抗瘢痕形成剂；所述装置包含大约250mg到大约1000mg的抗瘢痕形成剂；所述装置包含大约1000mg到大约2500mg的抗瘢痕形成剂；所述装置的表面包含小于0.01μg的抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用到的装置表面；所述装置的表面包含大约0.01μg到大约1μg的抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用到的装置表面；所述装置的表面包含大约1μg到大约10μg的抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用到的装置表面；所述装置的表面包含大约10μg到大约250μg的抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用到的装置表面；所述装置的表面包含大约250μg到大约1000μg的抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用到的装置表面；所述装置的表面包含大约1000μg到大约2500μg的抗瘢痕形成剂/mm²抗瘢痕形成剂应用到的装置表面；将所述药剂或组合物附到所述电装置上；将所述药剂或组合物共价地附于所述电装置上；将所述药剂或组合物非共价地附于所述电装置上；所述医用装置进一步包含一种吸收所述药剂或组合物的涂层；所述电装置用包括或涂布以所述药剂或组合物的线进行交织；所述电装置的一部分用包含所述药剂或组合物的袖套覆盖；所述电装置完全用包含所述药剂或组合物的袖套覆盖；所述电装置的一部分用包含所述药剂或组合物的网眼覆盖；所述电装置完全用包含所述药剂或组合物的网眼覆盖。

在各个方面和实施方案中，本发明提供下列方法用于抑制瘢痕形成：

1.电装置

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将电装置和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征定义：该电装置是神经刺激器；该电装置是脊髓刺激器；该电装置是脑刺激器；该电装置是迷走神经刺激器；该电装置是骶神经刺激器；该电装置是胃神经刺激器；该电装置是听觉神经刺激器；该电装置向器官传递刺激；该电装置向骨传递刺激；该电装置向肌肉传递刺激；该电装置向组织传递刺激；该电装置是进行持续蛛网膜下灌注的装置；该电装置是可植入的电极；该电装置可植入的脉冲发生器；该电装置是电导联；该电装置是刺激导联；该电装置是刺激导管导联；该电装置是耳蜗植入物；该电装置是微型刺激器；该电装置是电池动力；该电装置是射频动力的；该电装置是电池和射频动力的；该电装置是心脏节律管理装置；该电装置是心脏起搏器；该电装置是可植入的心复律器-除颤器系统；该电装置是心脏导联；该电装置是起搏器导联；该电装置是心内膜导联；该电装置是心脏复律/除颤器导联；该电装置是心外膜导联；该电装置是心外膜除颤器导联；该电装置是贴片除颤器；该电装置是贴片除颤器导联；该电装置是电贴片；该电装置是经静脉导联；该电装置是主动固定导联；该电装置是被动固定导联；该电装置是传感导联；该电装置是除颤器；该电装置可植入的传感器；该电装置是左心室辅助装置；该电装置是脉冲发生器；该电装置是贴片导联；该电装置是电贴片；该电装置是心脏刺激器；该电装置是电的可装置传感器；该电装置是电的可装置泵；该电装置是硬脑膜贴片；该电装置是心室腹膜分流装置；该电装置是心室心房分流装置；该电装置适于治疗或预防锥板切除术后的硬脑膜纤维变性；该电装置适于治疗或预防心律异常；该电装置适于治疗或预防房性节律异常；该电装置适于治疗或预防传导异常；该电装置适于治疗或预防室性节律异常；该电装置适于治疗或预防疼痛；该电装置适于治疗或预防癫痫；该电装置适于治疗或预防帕金森病；该电装置适于治疗或预防运动障碍；该电装置适于治疗或预防肥胖症；该电装置适于治疗或预防忧郁症；该电装置适于治疗或预防焦虑症；该电装置适于治疗或预防听力丧失；该电装置适于治疗或预防溃疡；该电装置适于治疗或预防深静脉血栓形成；该电装置适于治疗或预防肌肉萎缩；该电装置适于治疗或预防关节强直；该电装置适于治疗或预防肌肉痉挛；该电装置适于治疗或预防骨质疏松症；该电装置适于治疗或预防脊柱侧凸；该电装置适于治疗或预防脊柱盘变性；该电装置适于治疗或预防脊髓损伤；该电装置适于治疗或预防排尿障碍；该电装置适于治疗或预防胃轻瘫；该电装置适于治疗或预防恶性肿瘤；该电装置适于治疗或预防蛛网膜炎；该电装置适于治疗或预防慢性病；该电装置适于治疗或预防偏头痛；该电装置适于治疗或预防睡眠障碍；该电装置适于治疗或预防痴呆；并且该电装置适于治疗或预防阿尔茨海默氏病。

2.治疗慢性疼痛的神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗慢性疼痛的神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述慢性疼痛缘自损伤；所述慢性疼痛缘自疾病；所述慢性疼痛缘自脊柱侧凸；所述慢性疼痛缘自脊柱盘变性；所述慢性疼痛缘自恶性肿瘤；所述慢性疼痛缘自蛛网膜炎；所述慢性疼痛缘自慢性疾病；所述慢性疼痛缘自疼痛综合征；神经刺激器包含传递电刺激到神经的导联以及连接电源到导联的电连接；神经刺激器适于脊髓刺激，并且包含检测脊柱位置的传感器和发射脉冲的刺激器，所述脉冲在背部处于仰卧位置时振幅减小；神经刺激器包含电极和控制电路，其基于相应于宿主体活动和再生周期的时间间隔产生脉冲和休息期；神经刺激器包含刺激导管导联和电极；并且神经刺激器是自动定心的硬脑膜脊髓导联。

3.治疗帕金森病的神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗帕金森病的神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

4.治疗癫痫症的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗癫痫症的迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

5.治疗其它病症的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述迷走神经刺激器适于治疗或预防忧郁症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防焦虑症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防恐慌症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防强迫症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防创伤后病症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防肥胖症；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防偏头痛；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防睡眠障碍；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防痴呆；所述迷走神经刺激器适于治疗或预防阿尔茨海默氏病；并且所述迷走神经刺激器适于治疗或预防慢性或退化性神经病症。

6.骶神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗膀胱控制问题的骶神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述骶神经刺激器适于治疗或预防紧迫性尿失禁；所述骶神经刺激器适于治疗或预防非阻塞性尿潴留；所述骶神经刺激器适于治疗或预防尿频尿急；所述骶神经刺激器是肌内电刺激器；并且所述骶神经刺激器是无导联的管状微型刺激器。

7.胃神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗胃肠疾病的胃神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述胃神经刺激器适于治疗或预防病态肥胖症；所述胃神经刺激器适于治疗或预防便秘；所述胃神经刺激器包含电导联，电极和刺激发生器；所述胃神经刺激器包含电信号控制器，连接器金属线和连接导联。

8.耳蜗植入物

本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗耳聋的耳蜗植入物(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述耳蜗植入物包含多种转换器元件；所述耳蜗植入物包含声音-电刺激编码器，可植入体内的接收器-刺激器，和电极；所述耳蜗植入物包含转换器和电极排列；并且所述耳蜗植入物是可植入颅下的机电系统。

9.骨生长刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将骨生长刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

10.心脏起搏器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将心脏起搏器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

11.可植入的心脏复律除颤器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将可植入的心复律除颤器(ICD)系统(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述可植入的心复律除颤器适于治疗快速心律失常；所述可植入的心复律除颤器适于室性心动过速；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心室纤颤；所述可植入的心复律除颤器适于治疗房性心动过速；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心房纤颤；所述可植入的心复律除颤器适于治疗心律失常。

12.治疗心律失常的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将用于治疗心律失常的迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述迷走神经刺激器适于治疗室上性心律失常；所述迷走神经刺激器适于治疗心绞痛；所述迷走神经刺激器适于治疗房性心动过速；所述迷走神经刺激器适于治疗心房扑动；所述迷走神经刺激器适于治疗动脉纤颤；所述迷走神经刺激器是导致低心输出的心律失常；并且所述迷走神经刺激器包含可编程的脉冲发生器。

13.电导联

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将电导联(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征进一步定义：所述电导联包含连接器组件，导体和电极；所述电导联是单极的；所述电导联是双极的；所述电导联是三极的；所述电导联是四极的；所述电导联包含绝缘鞘；所述电导联是医用导联；所述电导联是心脏导联；所述电导联是起搏器导联；所述电导联是起搏性导联；所述电导联是起搏器导联；所述电导联是心内膜导联；所述电导联是心内起搏器导联；所述电导联是心脏复律导联；所述电导联是心外膜导联；所述电导联是心外膜除颤器导联；所述电导联是贴片除颤器；所述电导联是贴片导联；所述电导联是电贴片；所述电导联是经静脉导联；所述电导联是主动固定导联；所述电导联是被动固定导联；所述电导联是传感导联；所述电导联是膨胀型的；所述电导联具有线圈构型；并且所述电导联具有主动固定元件用于附着到宿主组织上。

14.神经刺激器

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征定义：该电装置是神经刺激器；该电装置是脊髓刺激器；该电装置是脑刺激器；该电装置是迷走神经刺激器；该电装置是骶神经刺激器；该电装置是胃神经刺激器；该电装置是听觉神经刺激器；该电装置向器官传递刺激；该电装置向骨传递刺激；该电装置向肌肉传递刺激；该电装置向组织传递刺激；该电装置是进行持续蛛网膜下灌注的装置；该电装置是可植入的电极；该电装置是电导联；该电装置是刺激导管导联；该电装置是耳蜗植入物；该电装置是微型刺激器；该电装置是电池动力；该电装置是射频动力的；该电装置是电池和射频动力的；该电装置适于治疗或预防疼痛；该电装置适于治疗或预防癫痫；该电装置适于治疗或预防帕金森病；该电装置适于治疗或预防运动障碍；该电装置适于治疗或预防肥胖症；该电装置适于治疗或预防忧郁症；该电装置适于治疗或预防焦虑症；该电装置适于治疗或预防听力丧失；该电装置适于治疗或预防溃疡；该电装置适于治疗或预防深静脉血栓形成；该电装置适于治疗或预防肌肉萎缩；该电装置适于治疗或预防关节强直；该电装置适于治疗或预防肌肉痉挛；该电装置适于治疗或预防骨质疏松症；该电装置适于治疗或预防脊柱侧凸；该电装置适于治疗或预防脊柱盘变性；该电装置适于治疗或预防脊髓损伤；该电装置适于治疗或预防排尿障碍；该电装置适于治疗或预防胃轻瘫；该电装置适于治疗或预防恶性肿瘤；该电装置适于治疗或预防蛛网膜炎；该电装置适于治疗或预防慢性病；该电装置适于治疗或预防偏头痛；该电装置适于治疗或预防睡眠障碍；该电装置适于治疗或预防痴呆；并且该电装置适于治疗或预防阿尔茨海默氏病。

15.心脏节律管理装置

一方面，本发明提供一种抑制瘢痕形成的方法，包括将心脏节律管理装置(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物置入动物宿主，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

这种方法可以通过一种、两种或多种下面的特征定义：该电装置可植入的脉冲发生器；该电装置是电导联；该电装置是刺激导联；该电装置是刺激导管导联；该电装置是微型刺激器；该电装置是电池动力；该电装置是射频动力的；该电装置是电池和射频动力的；该电装置是心脏起搏器；该电装置是可植入的心复律除颤器系统；该电装置是心脏导联；该电装置是起搏器导联；该电装置心内膜导联；该电装置是心脏复律/除颤器导联；该电装置是心外膜导联；该电装置是心外膜除颤器导联；该电装置是贴片除颤器；该电装置是贴片除颤器导联；该电装置是电贴片；该电装置是经静脉导联；该电装置是主动固定导联；该电装置是被动固定导联；该电装置是传感导联；该电装置是除颤器；该电装置可植入的传感器；该电装置是左心室辅助装置；该电装置是脉冲发生器；该电装置是贴片导联；该电装置是电贴片；该电装置是心脏刺激器；该电装置是电的可装置传感器；该电装置是电的可装置泵；该电装置是硬脑膜贴片；该电装置是心室腹膜分流装置；该电装置是心室心房分流装置；该电装置适于治疗或预防锥板切除术后的硬脑膜纤维变性；该电装置适于治疗或预防心律异常；该电装置适于治疗或预防房性节律异常；该电装置适于治疗或预防传导异常；该电装置适于治疗或预防室性节律异常。

有关抑制瘢痕形成的方法的其它特征：

抑制瘢痕形成的方法还可以通过一个、两个或多个下面的特征定义：该药剂抑制细胞再生；该药剂抑制血管生成；该药剂抑制成纤维细胞迁移；该药剂抑制成纤维细胞增殖；该药剂抑制细胞外基质沉积；该药剂抑制组织重建；该药剂是血管生成抑制剂；该药剂是5-脂肪氧合酶抑制剂或者拮抗剂；该药剂是趋化因子受体拮抗剂；该药剂是细胞周期抑制剂；该药剂是紫杉烷；该药剂是抗微管剂；该药剂是紫杉醇；该药剂不是紫杉醇；该药剂是紫杉醇的类似物或衍生物；该药剂是长春花生物碱；该药剂是喜树碱或其类似物或衍生物；该药剂是鬼臼毒素；该药剂是鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其类似物或衍生物；该药剂是蒽环霉素；该药剂是蒽环霉素，其中蒽环霉素是多柔比星或其类似物或衍生物；该药剂是蒽环霉素，其中蒽环霉素是米托蒽醌或其类似物或衍生物；该药剂是铂化合物；该药剂是亚硝基脲；该药剂是硝咪唑；该药剂是叶酸拮抗剂；该药剂是胞苷类似物；该药剂是嘧啶类似物；该药剂是氟嘧啶类似物；该药剂是嘌呤类似物；该药剂是氮芥或其类似物或衍生物；该药剂是羟基脲；该药剂是丝裂霉素C或其类似物或衍生物；该药剂是烷基磺酸酯；该药剂是苯甲酰胺或其类似物或衍生物；该药剂是烟酰胺或其类似物或衍生物；该药剂是卤代糖或其类似物或衍生物；该药剂是DNA烷基化剂；该药剂是抗微管剂；该药剂是拓扑异构酶抑制剂；该药剂是DNA裂解剂；该药剂是抗代谢物；该药剂抑制腺苷脱氨酶；该药剂抑制嘌呤环合成；该药剂是核苷酸互变抑制剂；该药剂抑制二氢叶酸还原；该药剂阻断胸苷一磷酸；该药剂导致DNA损伤；该药剂是DNA嵌入剂；该药剂是RNA合成抑制剂；该药剂是嘧啶合成抑制剂；该药剂抑制核糖核苷酸合成或功能；该药剂抑制胸苷一磷酸合成或功能；该药剂抑制DNA合成；该药剂导致DNA加合物形成；该药剂抑制蛋白质合成；该药剂抑制微管功能；该药剂是细胞周期蛋白依赖的蛋白质激酶抑制剂；该药剂是表皮生长因子激酶抑制剂；该药剂是弹性蛋白酶抑制剂；该药剂是Xa因子抑制剂；该药剂是法呢酰基转移酶抑制剂；该药剂是血纤蛋白原拮抗剂；该药剂是鸟苷酸环化酶刺激剂；该药剂是热休克蛋白90拮抗剂；该药剂是热休克蛋白90拮抗剂；其中热休克蛋白90拮抗剂是格尔德霉素或其类似物或衍生物；该药剂是鸟苷酸环化酶刺激剂；该药剂是HMGCoA还原酶抑制剂；该药剂是HMGCoA还原酶抑制剂，其中HMGCoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其类似物或衍生物；该药剂是羟基乳清酸脱氢酶抑制剂；该药剂是IKK2抑制剂；该药剂是IL-1拮抗剂；该药剂是ICE拮抗剂；该药剂是IRAK拮抗剂；该药剂是IL-4激动剂；该药剂是免疫调节剂；该药剂是西罗莫司或其类似物或衍生物；该药剂不是西罗莫司；该药剂是依维莫司或其类似物或衍生物；该药剂是他克莫司或其类似物或衍生物；该药剂不是他克莫司；该药剂是biolmus或其类似物或衍生物；该药剂是曲培莫司或其类似物或衍生物；该药剂是金诺芬或其类似物或衍生物；该药剂是27-0-去甲万古霉素或其类似物或衍生物；该药剂是胍立莫司或其类似物或衍生物；该药剂是吡美莫司或其类似物或衍生物；该药剂是ABT-578或其类似物或衍生物；该药剂是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；该药剂是IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是麦考酚酸或者其类似物或衍生物；该药剂是IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是1-α-25二羟基维生素D3或其类似物或衍生物；该药剂是白三烯抑制剂；该药剂是MCP-1拮抗剂；该药剂是MMP抑制剂；该药剂是NFκB抑制剂；该药剂是NFκB抑制剂，其中NFκB抑制剂是Bay 11-7082；该药剂是NO拮抗剂；该药剂是p38MAP激酶抑制剂；该药剂是p38MAP激酶抑制剂，其中p38MAP激酶抑制剂是SB 202190；该药剂是磷酸二酯酶抑制剂；该药剂是TGFβ抑制剂；该药剂是血栓烷A2拮抗剂；该药剂是TNFα拮抗剂；该药剂是TACE抑制剂；该药剂是酪氨酸激酶抑制剂；该药剂是玻连蛋白抑制剂；该药剂是成纤维细胞生长因子抑制剂；该药剂是蛋白激酶抑制剂；该药剂是PDGF受体激酶抑制剂；该药剂是内皮生长因子受体激酶抑制剂；该药剂是视黄酸受体拮抗剂；该药剂是血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂；该药剂是血纤蛋白原拮抗剂；该药剂是抗真菌剂；该药剂是抗真菌剂，其中抗真菌剂是硫康唑；该药剂是二膦酸；该药剂是磷脂酶A1抑制剂；该药剂是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂；该药剂是大环内酯类抗生素；该药剂是GPIIb/IIIa受体拮抗剂；该药剂是内皮素受体拮抗剂；该药剂是过氧化物酶体增殖子激活的受体激动剂；该药剂是雌激素受体剂；该药剂是促生长素抑制素类似物；该药剂是神经激肽1拮抗剂；该药剂是神经激肽3拮抗剂；该药剂是VLA-4拮抗剂；该药剂是破骨细胞抑制剂；该药剂是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂；该药剂是血管紧张肽I转化酶抑制剂；该药剂是血管紧张肽II拮抗剂；该药剂是脑啡肽酶抑制剂；该药剂是过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物；该药剂是蛋白激酶C抑制剂；该药剂是ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂；该药剂是CXCR3抑制剂；该药剂是Itk抑制剂的；该药剂是胞质溶胶磷脂酶A₂-α抑制剂；该药剂是PPAR激动剂；该药剂是免疫抑制剂；该药剂是Erb抑制剂；该药剂是凋亡激动剂；该药剂是脂皮质蛋白激动剂；该药剂是VCAM-1拮抗剂；该药剂是胶原拮抗剂；该药剂是α2整联蛋白拮抗剂；该药剂是TNFα抑制剂；该药剂是一氧化氮抑制剂；该药剂是组织蛋白酶抑制剂；该药剂不是消炎剂；该药剂不是类固醇；该药剂不是糖皮质类固醇；该药剂不是地塞米松；该药剂不是倍氯米松；该药剂不是二丙酸盐；该药剂不是抗感染剂；该药剂不是抗生素；该药剂不是抗真菌剂；所述组合物包含聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，共聚物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，嵌段共聚物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，无规共聚物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，生物可降解的聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，不可生物降解的聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，亲水性聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，疏水性聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，具有亲水性结构域的聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，具有疏水性结构域的聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，非传导性聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，高弹体；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，水凝胶；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，硅氧烷聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，烃类聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，苯乙烯衍生的聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，丁二烯聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，大分子单体；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，聚(乙二醇)聚合物；所述组合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，无定形的聚合物；所述组合物进一步包含第二种药学活性剂；所述组合物进一步包含消炎剂；所述组合物进一步包含抑制感染的药剂；所述组合物进一步包含蒽环霉素；所述组合物进一步包含多柔比星；所述组合物进一步包含米托蒽醌；所述组合物进一步包含氟嘧啶；所述组合物进一步包含5-氟尿嘧啶(5-FU)；所述组合物进一步包含叶酸拮抗剂；所述组合物进一步包含甲氨蝶呤；所述组合物进一步包含鬼臼毒素；所述组合物进一步包含依托泊苷；所述组合物进一步包含喜树碱；所述组合物进一步包含羟基脲；所述组合物进一步包含铂复合物；所述组合物进一步包含顺铂；所述组合物进一步包含抗血栓形成剂；所述组合物进一步包含显影剂；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是不透射线的物质，其中所述不透射线的物质包含金属，卤化合物，或含钡的化合物；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是，或包含钡，钽或锝；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是，或包含，MRI反应性物质；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是，或包含钆螯合物；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是，或包含铁，镁，锰，铜或铬；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是，或包含氧化铁化合物；所述组合物进一步包含显影剂，其中所述显影剂是，或包含染料、颜料或着色剂；所述药剂从含有该药剂的组合物中通过扩散在从给药之时到大约90天的时期上以有效浓度释放；所述药剂从含有该药剂的组合物中通过组合物的溶蚀在从给药之时到大约90天的时期上以有效浓度释放；所述组合物还包含炎性细胞因子；所述组合物进一步包含刺激细胞增殖的药剂；所述组合物进一步包含聚合载体；所述组合物是以凝胶、糊剂或喷雾剂的形式存在；所述电装置部分用所述药剂或组合物构建；所述电装置用所述药剂或组合物灌输；所述药剂或组合物形成涂层，该涂层直接接触所述电装置；所述药剂或组合物形成涂层，该涂层间接接触所述电装置；所述药剂或组合物形成涂层，该涂层部分覆盖所述电装置；所述药剂或组合物形成涂层，该涂层完全覆盖所述电装置；所述药剂或组合物位于电装置的孔或穴中；所述药剂或组合物位于电装置的沟、腔或divet中；所述电装置进一步包含发生回波的物质；所述电装置进一步包含发生回波的物质，其中所述发生回波的物质是以涂层的形式存在；所述电装置是无菌的；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂在部署电装置后释放到邻近电装置的组织中；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂在部署电装置后释放到邻近电装置的组织中，其中所述组织为结缔组织；所述药剂由电装置释放，其中所述药剂在部署电装置后释放到邻近电装置的组织中，其中所述组织为肌肉组织；所述药剂由电装置释放，其中所述药剂在部署电装置后释放到邻近电装置的组织中，其中所述组织为神经组织；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂在部署电装置后传递到邻近电装置的组织中，其中所述组织为上皮组织；所述药剂由电装置释放，其中所述药剂在从部署所述电装置之时到大约1年的时期上从所述电装置中以有效浓度释放；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂在从大约1个月到6个月的时期上从所述电装置中以有效浓度释放；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂在从大约1-90天的时期上从所述电装置中以有效浓度释放；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂以恒定速率从所述电装置中以有效浓度释放；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂以增长的速率从所述电装置中以有效浓度释放；所述药剂由电装置传递，其中所述药剂以降低的速率从所述电装置中以有效浓度释放；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置包含大约0.01μg到大约10μg的药剂；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置包含大约10μg到大约10mg的药剂；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置包含大约10mg到大约250mg的药剂；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置包含大约250mg到大约1000mg的药剂；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置包含大约1000mg到大约2500mg的药剂；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置的表面包含小于0.01μg的药剂/mm²所述药剂应用到的电装置表面；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置的表面包含大约0.01μg到大约1μg的药剂/mm²所述药剂应用到的电装置表面；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置的表面包含大约1μg到大约10μg的药剂/mm²所述药剂应用到的电装置表面；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置的表面包含大约10μg到大约250μg的药剂/mm²所述药剂应用到的电装置表面；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置的表面包含大约250μg到大约1000μg的药剂/mm²所述药剂应用到的电装置表面；所述药剂由电装置传递，其中所述电装置的表面包含大约1000μg到大约2500μg的药剂/mm²所述药剂应用到的电装置表面；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层是均一的涂层；所述电装置进一步包含层，其中所述涂层是不均一的涂层；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层是不连续的涂层；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层是带图案的涂层；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层具有100μm或更小的厚度；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层具有10μm或更小的厚度；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层在采用所述电装置之后粘于所述电装置的表面；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层于室温稳定至少1年的时间；所述电装置进一步包含涂层，其中所述药剂以介于大约0.0001重量％到大约1重量％范围的量存在于涂层中；所述电装置进一步包含涂层，其中所述药剂以介于大约1重量％到大约10重量％范围的量存在于涂层中；所述电装置进一步包含涂层，其中所述药剂以介于大约10重量％到大约25重量％范围的量存在于涂层中；所述电装置进一步包含涂层，其中所述药剂以介于大约25重量％到大约70重量％范围的量存在于涂层中；所述电装置进一步包含涂层，其中所述涂层包含聚合物；所述电装置包含具有第一种组合物的第一涂层和具有第二种组合物的第二涂层；所述电装置包含具有第一种组合物的第一涂层和具有第二种组合物的第二涂层，其中所述第一种组合物和第二种组合物是不同的；所述药剂或组合物附于所述电装置上；所述药剂或组合物共价附着在所述电装置上；所述药剂或组合物非共价地附着在所述电装置上；所述电装置包含吸收所述药剂或组合物的涂层；所述电装置交织以由所述药剂或组合物组成或涂布的线；电装置的部分被覆盖以包含所述药剂或组合物的套管；所述电装置完全被包含所述药剂或组合物的套管覆盖；电装置的部分被包含所述药剂或组合物的网眼覆盖；电装置被完全用包含所述药剂或组合物的网眼覆盖；在将电装置置于宿主中之前，将所述药剂或组合物施用于电装置表面；在将电装置置于宿主中过程中，将所述药剂或组合物施用于电装置表面；在将电装置置于宿主中后，将所述药剂或组合物立即施用于电装置表面；在将电装置置于宿主中之前，将所述药剂或组合物施用于在电装置周围的宿主的组织表面；在将电装置置于宿主中的过程中，将所述药剂或组合物施用于在电装置周围的宿主的组织表面；在将电装置置于宿主中之后，将所述药剂或组合物立即施用于在电装置周围的宿主的组织表面；将所述药剂或组合物局部施用于电装置被放置的解剖学位置；并且所述药剂或组合物被经皮注射到电装置周围的宿主的组织中。

本发明，在各个方面和实施方案中，提供下列制备医用装置的方法：

1.电装置

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，其包括将电装置和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

2.治疗慢性疼痛的神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗慢性疼痛的神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

3.治疗帕金森病的神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗帕金森病的神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

4.治疗癫痫症的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗癫痫症的迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

5.治疗其它病症的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

6.骶神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗膀胱控制问题的骶神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

7.胃神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗胃肠疾病的胃神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

8.耳蜗植入物

本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗耳聋的耳蜗植入物(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

9.骨生长刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将骨生长刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

10.心脏起搏器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将心脏起搏器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

11.可植入的心复律除颤器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将可植入的心复律除颤器(ICD)系统(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

12.治疗心律失常的迷走神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将用于治疗心律失常的迷走神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

13.电导联

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将电导联(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

14.神经刺激器

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将神经刺激器(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

15.心脏节律管理装置

一方面，本发明提供一种制备医用装置的方法，包括将心脏节律管理装置(即，一种电装置)和抗瘢痕形成剂或者包含抗瘢痕形成剂的组合物组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在导联上的溶液从而去除有机溶剂。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)包装来自(d)的导联；和(f)对来自(e)的被包装的导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)包装所述导联；和(f)对来自(e)的被包装的导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)包装来自(d)的电导联；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于导联；和(e)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)包装来自(d)的电导联；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)包装来自(d)的电导联；和(f)对来自(e)的包装的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)包装来自(d)的电导联；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)将来自(d)的电导联进行消毒；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)将来自(d)的电导联进行消毒；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)将来自(d)的电导联进行消毒；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在导联上的溶液从而去除有机溶剂；(e)将来自(d)的电导联进行包装；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；(e)将来自(d)的电导联进行包装；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)将来自(d)的电导联进行包装；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒；并且其中消炎剂是类固醇。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于导联；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电导联；和(d)干燥在导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行消毒；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行包装；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有电极的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于电极；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行包装；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

在某些实施方案中，组合包括：(a)组装或提供具有多孔性电极端的电导联；(b)将抗瘢痕形成剂和消炎剂与有机溶剂混合从而形成溶液；(c)将所述溶液施用于多孔性电极端；和(d)干燥在电导联上的溶液从而去除有机溶剂；和(e)对来自(d)的电导联进行包装；和(f)对来自(e)的被包装的电导联进行消毒；并且其中消炎剂选自由甲羟松，去羟米松，曲安西龙，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，双醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和无水倍氯米松双丙酸酯组成的组中。

有关抑制瘢痕形成的方法的其它特征：

如上所述制备医用装置的方法还可以通过一个、两个或多个下面的特征定义：该药剂抑制细胞再生；该药剂抑制血管生成；该药剂抑制成纤维细胞迁移；该药剂抑制成纤维细胞增殖；该药剂抑制细胞外基质沉积；该药剂抑制组织重建；该药剂是血管生成抑制剂；该药剂是5-脂肪氧合酶抑制剂或者拮抗剂；该药剂是趋化因子受体拮抗剂；该药剂是细胞周期抑制剂；该药剂是紫杉烷；该药剂是抗微管剂；该药剂是紫杉醇；该药剂不是紫杉醇；该药剂是紫杉醇的类似物或衍生物；该药剂是长春花生物碱；该药剂是喜树碱或其类似物或衍生物；该药剂是鬼臼毒素；该药剂是鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其类似物或衍生物；该药剂是蒽环霉素；该药剂是蒽环霉素，其中蒽环霉素是多柔比星或其类似物或衍生物；该药剂是蒽环霉素，其中蒽环霉素是米托蒽醌或其类似物或衍生物；该药剂是铂化合物；该药剂是亚硝基脲；该药剂是硝咪唑；该药剂是叶酸拮抗剂；该药剂是胞苷类似物；该药剂是嘧啶类似物；该药剂是氟嘧啶类似物；该药剂是嘌呤类似物；该药剂是氮芥或其类似物或衍生物；该药剂是羟基脲；该药剂是丝裂霉素C或其类似物或衍生物；该药剂是烷基磺酸酯；该药剂是苯甲酰胺或其类似物或衍生物；该药剂是烟酰胺或其类似物或衍生物；该药剂是卤代糖或其类似物或衍生物；该药剂是DNA烷基化剂；该药剂是抗微管剂；该药剂是拓扑异构酶抑制剂；该药剂是DNA裂解剂；该药剂是抗代谢物；该药剂抑制腺苷脱氨酶；该药剂抑制嘌呤环合成；该药剂是核苷酸互变抑制剂；该药剂抑制二氢叶酸还原；该药剂阻断胸苷一磷酸；该药剂导致DNA损伤；该药剂是DNA嵌入剂；该药剂是RNA合成抑制剂；该药剂是嘧啶合成抑制剂；该药剂抑制核糖核苷酸合成或功能；该药剂抑制胸苷一磷酸合成或功能；该药剂抑制DNA合成；该药剂导致DNA加合物形成；该药剂抑制蛋白质合成；该药剂抑制微管功能；该药剂是细胞周期蛋白依赖的蛋白质激酶抑制剂；该药剂是表皮生长因子激酶抑制剂；该药剂是弹性蛋白酶抑制剂；该药剂是Xa因子抑制剂；该药剂是法呢酰基转移酶抑制剂；该药剂是血纤蛋白原拮抗剂；该药剂是鸟苷酸环化酶刺激剂；该药剂是热休克蛋白90拮抗剂；该药剂是热休克蛋白90拮抗剂；其中热休克蛋白90拮抗剂是格尔德霉素或其类似物或衍生物；该药剂是鸟苷酸环化酶刺激剂；该药剂是HMGCoA还原酶抑制剂；该药剂是HMGCoA还原酶抑制剂，其中HMGCoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其类似物或衍生物；该药剂是羟基乳清酸脱氢酶抑制剂；该药剂是IKK2抑制剂；该药剂是IL-1拮抗剂；该药剂是ICE拮抗剂；该药剂是IRAK拮抗剂；该药剂是IL-4激动剂；该药剂是免疫调节剂；该药剂是西罗莫司或其类似物或衍生物；该药剂不是西罗莫司；该药剂是依维莫司或其类似物或衍生物；该药剂是他克莫司或其类似物或衍生物；该药剂不是他克莫司；该药剂是biolmus或其类似物或衍生物；该药剂是曲培莫司或其类似物或衍生物；该药剂是金诺芬或其类似物或衍生物；该药剂是27-0-去甲万古霉素或其类似物或衍生物；该药剂是胍立莫司或其类似物或衍生物；该药剂是吡美莫司或其类似物或衍生物；该药剂是ABT-578或其类似物或衍生物；该药剂是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；该药剂是IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是麦考酚酸或者其类似物或衍生物；该药剂是IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂是1-α-25二羟基维生素D₃或其类似物或衍生物；该药剂是白三烯抑制剂；该药剂是MCP-1拮抗剂；该药剂是MMP抑制剂；该药剂是NFκB抑制剂；该药剂是NFκB抑制剂，其中NFκB抑制剂是Bay 11-7082；该药剂是NO拮抗剂；该药剂是p38MAP激酶抑制剂；该药剂是p38MAP激酶抑制剂，其中p38MAP激酶抑制剂是SB 202190；该药剂是磷酸二酯酶抑制剂；该药剂是TGFβ抑制剂；该药剂是血栓烷A2拮抗剂；该药剂是TNFα拮抗剂；该药剂是TACE抑制剂；该药剂是酪氨酸激酶抑制剂；该药剂是玻连蛋白抑制剂；该药剂是成纤维细胞生长因子抑制剂；该药剂是蛋白激酶抑制剂；该药剂是PDGF受体激酶抑制剂；该药剂是内皮生长因子受体激酶抑制剂；该药剂是视黄酸受体拮抗剂；该药剂是血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂；该药剂是血纤蛋白原拮抗剂；该药剂是抗真菌剂；该药剂是抗真菌剂，其中抗真菌剂是硫康唑；该药剂是二膦酸；该药剂是磷脂酶A1抑制剂；该药剂是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂；该药剂是大环内酯类抗生素；该药剂是GPIIb/IIIa受体拮抗剂；该药剂是内皮素受体拮抗剂；该药剂是过氧化物酶体增殖子激活的受体激动剂；该药剂是雌激素受体剂；该药剂是促生长素抑制素类似物；该药剂是神经激肽1拮抗剂；该药剂是神经激肽3拮抗剂；该药剂是VLA-4拮抗剂；该药剂是破骨细胞抑制剂；该药剂是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂；该药剂是血管紧张肽I转化酶抑制剂；该药剂是血管紧张肽II拮抗剂；该药剂是脑啡肽酶抑制剂；该药剂是过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物；该药剂是蛋白激酶C抑制剂；该药剂是ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂；该药剂是CXCR3抑制剂；该药剂是Itk抑制剂的；该药剂是胞质溶胶磷脂酶A₂-α抑制剂；该药剂是PPAR激动剂；该药剂是免疫抑制剂；该药剂是Erb抑制剂；该药剂是凋亡激动剂；该药剂是脂皮质蛋白激动剂；该药剂是VCAM-1拮抗剂；该药剂是胶原拮抗剂；该药剂是α2整联蛋白拮抗剂；该药剂是TNFα抑制剂；该药剂是一氧化氮抑制剂；该药剂是组织蛋白酶抑制剂；该药剂不是消炎剂；该药剂不是类固醇；该药剂不是糖皮质类固醇；该药剂不是地塞米松；该药剂不是倍氯米松；该药剂不是二丙酸盐；该药剂不是抗感染剂；该药剂不是抗生素；该药剂不是抗真菌剂；所述组合物包含聚合物；所述组合物包含聚合物载体；所述抗瘢痕形成剂抑制在医用装置和被植入所述医用装置中的宿主之间的粘连；医用装置将抗瘢痕形成剂局部传递到医用装置附近的组织；医用装置具有包含抗瘢痕形成剂的涂层；医用装置具有涂层，所述涂层包含所述药剂并且被置于电装置的表面上；医用装置具有涂层，并且所述涂层包含所述药剂且直接与电装置接触；医用装置具有涂层，并且所述涂层包含所述药剂且间接与电装置接触；医用装置具有涂层，并且所述涂层包含所述药剂且部分覆盖电装置；医用装置具有涂层，并且所述涂层包含所述药剂且完全覆盖电装置；医用装置具有均一涂层；医用装置具有不均一的涂层；医用装置具有不连续的涂层；医用装置具有带图案的涂层；医用装置具有涂层，所述涂层具有100μm或更小的厚度；医用装置具有涂层，所述涂层具有10μm或更小的厚度；医用装置具有涂层，并且所述涂层在部署电装置之后粘于电装置的表面；医用装置具有涂层，其中所述涂层于室温稳定1年的时间；医用装置具有涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约0.0001重量％到大约1重量％范围的量存在于涂层中；医用装置具有涂层，并且其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约1重量％到大约10重量％范围的量存在于涂层中；医用装置具有涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约10重量％到大约25重量％范围的量存在于涂层中；医用装置具有涂层，其中所述抗瘢痕形成剂以介于大约25重量％到大约70重量％范围的量存在于涂层中；医用装置具有涂层，其中所述涂层包含聚合物；医用装置包含具有第一种组合物的第一涂层和具有第二种组合物的第二涂层；医用装置包含具有第一种组合物的第一涂层和具有第二种组合物的第二涂层，其中所述第一种组合物和第二种组合物是不同的；所述组合物包含聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含共聚物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含嵌段共聚物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含无规共聚物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含可生物降解的聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含不可生物降解的聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含亲水性聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含疏水性聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含具有亲水性结构域的聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含具有疏水性结构域的聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含非传导性聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含高弹体；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含水凝胶；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含硅氧烷聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含烃类聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含苯乙烯衍生的聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含丁二烯聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含大分子单体；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含聚(乙二醇)聚合物；所述组合物包含聚合物载体，并且其中聚合物载体包含无定形的聚合物；医用装置包含润滑涂层；所述抗瘢痕形成剂位于医用装置的孔或洞中；所述抗瘢痕形成剂位于医用装置的沟，腔或divet中；所述医用装置进一步包含第二种药学活性剂；所述医用装置进一步包含消炎剂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是蒽环霉素；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是多柔比星；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是米托蒽醌；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是氟嘧啶；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是5-氟尿嘧啶(5-FU)；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是叶酸拮抗剂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是甲氨蝶呤；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是鬼臼毒素；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是依托泊苷；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是喜树碱；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是羟基脲；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是铂复合物；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是顺铂；所述医用装置进一步包含抑制感染的药剂，其中所述药剂是抗血栓形成剂；所述医用装置进一步包含显影剂；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂是不透射线的物质，并且其中所述不透射线的物质还包含金属，卤化合物，或含钡的化合物；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂是不透射线的物质，并且其中所述不透射线的物质还包含钡，钽或锝；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂是MRI反应性物质；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂还包含钆螯合物；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂还包含铁，镁，锰，铜或铬；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂还包含氧化铁化合物；所述医用装置进一步包含显影剂，其中所述显影剂还包含染料、颜料或着色剂；所述医用装置进一步包含发生回波的物质；所述医用装置进一步包含发生回波的物质，其中所述发生回波的物质是以涂层的形式存在；所述医用装置是无菌的；所述抗瘢痕形成剂在部署医用装置后释放到邻近医用装置的组织中；所述抗瘢痕形成剂在部署医用装置后释放到邻近医用装置的组织中，其中所述组织为结缔组织；所述抗瘢痕形成剂在部署医用装置后释放到邻近医用装置的组织中，其中所述组织为肌肉组织；所述抗瘢痕形成剂在部署医用装置后释放到邻近医用装置的组织中，其中所述组织为神经组织；所述抗瘢痕形成剂在部署医用装置后传递到邻近医用装置的组织中，其中所述组织为上皮组织；所述抗瘢痕形成剂在从部署所述医用装置之时到大约1年的时期上从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂在从大约1个月到6个月的时期上从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂在从大约1-90天的时期上从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂以恒定速率从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂以增长的速率从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂以降低的速率从所述医用装置中以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂从含有该抗瘢痕形成剂的组合物中通过扩散在从使用所述医用装置之时到大约90天的时期上以有效浓度释放；所述抗瘢痕形成剂从含有该抗瘢痕形成剂的组合物中通过组合物的溶蚀在从使用该医用装置之时到大约90天的时期上以有效浓度释放；所述医用装置包含大约0.01μg到大约10μg的抗瘢痕形成剂；所述医用装置包含大约10μg到大约10mg的抗瘢痕形成剂；所述医用装置包含大约10mg到大约250mg的抗瘢痕形成剂；所述医用装置包含大约250mg到大约1000mg的抗瘢痕形成剂；所述医用装置包含大约1000mg到大约2500mg的抗瘢痕形成剂；所述医用装置的表面包含小于0.01μg的抗瘢痕形成剂/mm²所述抗瘢痕形成剂应用到的医用装置表面；所述医用装置的表面包含大约0.01μg到大约1μg的抗瘢痕形成剂/mm²所述抗瘢痕形成剂应用到的医用装置表面；所述医用装置的表面包含大约1μg到大约10μg的抗瘢痕形成剂/mm²所述抗瘢痕形成剂应用到的医用装置表面；所述医用装置的表面包含大约10μg到大约250μg的抗瘢痕形成剂/mm²所述抗瘢痕形成剂应用到的医用装置表面；所述医用装置的表面包含大约250μg到大约1000μg的抗瘢痕形成剂/mm²所述抗瘢痕形成剂应用到的医用装置表面；所述医用装置的表面包含大约1000μg到大约2500μg的抗瘢痕形成剂/mm²所述抗瘢痕形成剂应用到的医用装置表面；通过将所述药剂或组合物直接附着于电装置进行组合；通过将所述药剂或成分喷雾到电装置上进行组合；通过将所述药剂或组合物电喷雾到电装置上来进行组合；通过将电装置浸渍到包含所述药剂或组合物的溶液中来进行组合；通过将所述药剂或组合物共价附着到电装置上来进行组合；通过将所述药剂或组合物非共价地附着于电装置上来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的物质涂布所述电装置来进行组合；通过用吸收所述药剂的物质涂布电装置来进行组合；通过用所述药剂或组合物组成或涂布的线交织电装置来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的套管覆盖电装置来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的套管覆盖电装置的部分来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的遮盖物彻底覆盖电装置来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的覆盖物覆盖电装置的部分来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的电纺织物彻底覆盖电装置来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的电纺织物覆盖电装置的部分来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的网眼彻底覆盖电装置来进行组合；通过用包含所述药剂或组合物的网眼来覆盖电装置的部分来进行组合；通过用所述药剂或组合物构建电装置的部分来进行组合；通过用所述药剂或组合物浸渍电装置来进行组合；通过自释放药剂的可降解聚合物构建电装置的部分来进行组合；通过将电装置浸入包含所述药剂和用于电装置的惰性溶剂的溶液来进行组合；通过将电装置浸入包含所述药剂和将洗涤所述电装置的溶剂的溶液来进行组合；通过将电装置浸入包含所述药剂和将溶解电装置的溶剂的溶液来进行组合；通过将电装置浸入溶液来进行组合，所述溶液包含所述药剂，聚合物和用于电装置的惰性溶剂；通过将电装置浸入溶液来进行组合，所述溶液包含所述药剂，聚合物和将洗涤电装置的溶剂；通过将电装置浸入溶液中来进行组合，所述溶液包含所述药剂，聚合物和将溶解所述电装置的溶剂；通过将电装置喷雾到溶液中来进行组合，所述溶液包含所述药剂和用于电装置的惰性溶剂；通过在包含所述药剂和将洗涤所述电装置的溶剂的溶液中对电装置进行喷雾来进行组合；通过在包含所述药剂和将溶解所述电装置的溶剂的溶液中对所述电装置进行喷雾来进行组合；通过在溶液中对电装置进行喷雾来进行组合，所述溶液包含所述药剂，聚合物和惰性溶剂；通过在溶液中对电装置进行喷雾来进行组合，所述溶液包含所述药剂，聚合物和将洗涤电装置的溶剂；并且通过在溶液中对电装置进行喷雾来进行组合，所述溶液包含所述药剂，聚合物和将溶解电装置的溶剂。

通过举例说明而非限制性的方式来提供实施例。

实施例

实施例1

聚对亚苯基二甲基涂布

通过将电装置(例如，神经刺激器或电导联)的金属部分浸入HPLC级异丙醇进行洗涤。用聚对亚苯基二甲基涂布器(例如，PDS 2010LABCOATER 2，来自Cookson Electronics)和二-对-亚二甲苯基(PARYLENE N)或者二氯-二-对-亚二甲苯基(PARYLENE D)(都来自Specialty Coating Systems，Indianapolis，IN)作为涂布进料物质，将聚对亚苯基二甲基底漆层(约1到10μm)沉积在干净的电装置上。

实施例2

紫杉醇涂布-部分涂布

通过将紫杉醇(5mg，10mg，50mg，100mg，200mg和500mg)溶于5ml HPLC级THF中制备紫杉醇溶液。将聚对亚苯基二甲基涂布的装置(如在例如实施例1中制备的)的经涂布部分浸入紫杉醇/THF溶液。在选定的温育时间后，从溶液除去装置并在强制通风炉(50℃)中干燥。然后装置在真空烘箱中过夜进一步干燥。改变用于每种溶液的紫杉醇的量和温育时间从而涂布在装置上的紫杉醇的量为0.06μg/mm²到10μg/mm²(μg紫杉醇/mm²装置，其在置于THF/紫杉醇溶液中后用紫杉醇涂布)。可以改变装置保持在紫杉醇/THF溶液中的时间，其中较长的浸泡时间通常提供更多紫杉醇吸附到装置上。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、卤夫酮(halifuginone)、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190、光神霉素、吡美莫司和硫康唑。

实施例3

紫杉醇涂布-完全涂布

通过将紫杉醇(5mg，10mg，50mg，100mg，200mg和500mg)溶于5ml HPLC级THF中制备紫杉醇溶液。接着，将整个聚对亚苯基二甲基涂布的装置(如在例如实施例1中涂布的)浸入紫杉醇/THF溶液。在选定的温育时间后，移去装置并在强制通风炉(50℃)中干燥。然后装置在真空烘箱中过夜进一步干燥。改变用于每种溶液的紫杉醇的量和温育时间从而涂布在装置上的紫杉醇的量为0.06μg/mm²到10μg/mm²。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、卤夫酮、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190、光神霉素和硫康唑。

实施例4

聚对亚苯基二甲基外涂层(overcoat)的应用

将紫杉醇涂布的装置(如例如在实施例2或3中制备的)置于聚对亚苯基二甲基涂布器中并使用实施例1中描述的步骤，将聚对亚苯基二甲基的额外的薄层沉积在紫杉醇涂布的装置上。选择涂布延续时间以提供聚对亚苯基二甲基顶部涂层厚度，其将导致装置具有所需的紫杉醇洗脱曲线。

实施例5

产生回波的涂层的应用

将DESMODUR(异氰酸酯预聚物Bayer AG)(25％w/v)溶于二甲亚砜和四氢呋喃的50∶50混合物中。随后将紫杉醇/聚对亚苯基二甲基外涂布的装置(如例如，实施例4中制备的)浸入预聚物溶液中。在选定的温育时间之后，从溶液中移除装置，然后将涂层在室温下部分干燥3-5分钟。然后将装置浸入一烧杯水(室温)中3-5分钟以导致聚合反应快速发生。产生回波的涂层形成。

实施例6

紫杉醇/聚合物涂层-部分涂布

用THF作为溶剂制备聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯){EVA}(60％乙酸乙烯酯)的几种5％溶液。将选定量的紫杉醇(0.01％，0.05％，0.1％，0.5％，1％，5％，10％，20％，30％(w/w药物/聚合物)加入EVA溶液中。将电装置或其部分浸入紫杉醇/EVA溶液中。从溶液移除装置后，通过将装置置于强制通风炉(40℃)中3小时干燥涂层。然后将经涂布的装置在真空下进一步干燥24小时。可以重复该浸入涂布过程以增加涂布在装置上的聚合物/紫杉醇的量。此外，可以使用聚合物/THF/紫杉醇溶液中的较高紫杉醇浓度和/或更长浸泡时间以增加涂布在装置上的聚合物/紫杉醇的量。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、卤夫酮、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例7

紫杉醇-肝素涂布

用THF作为溶剂制备聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯{EVA}(60％乙酸乙烯酯)的几种5％溶液。将选定量的紫杉醇(0.01％，0.05％，0.1％，0.5％，1％，5％，10％，20％，30％(w/w药物/聚合物)和三(十二烷基)甲基氯化铵-肝素复合物(PolySciences)的溶液加入到每种EVA溶液中。将电装置的全部或部分浸入紫杉醇/EVA溶液。从溶液中移去装置后，通过将装置置于强制通风炉(40℃)中3小时干燥涂层。然后将经涂布的装置在真空下进一步干燥24小时。可以重复该浸入涂布过程以增加涂布在装置上的聚合物/肝素复合物的量。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、卤夫酮、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例8

紫杉醇-肝素/肝素涂布

将紫杉醇-肝素涂布的装置(如例如实施例7中制备的)的未涂布部分浸入含有选定量的三(十二烷基)甲基氯化铵-肝素复合物溶液(PolySciences)(0.1％，0.5％，1％，2.5％，5％，10％(v/v))的5％EVA/THF溶液中。从溶液中移去装置后，通过将装置置于强制通风炉(40℃)中3小时干燥涂层。然后将经涂布的装置在真空下进一步干燥24小时。这在装置的一个或多个部分上提供了紫杉醇/肝素涂层并在装置的一个或多个其他部分上提供了肝素涂层。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、卤夫酮、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例9

紫杉醇/聚合物涂层-部分涂布

使用THF作为溶剂，制备聚(苯乙烯-共-异丁烯-苯乙烯)(SIBS)的几种5％溶液。向每种SIBS溶液加入选定量的紫杉醇。将装置的一个或多个部分浸入紫杉醇/SIBS溶液。从溶液中移去装置后，通过将装置置于强制通风炉(40℃)中3小时干燥涂层。然后将经涂布的装置在真空下进一步干燥24小时。可以重复该浸入涂布过程以增加涂布在装置上的聚合物/紫杉醇的量。此外，可以使用聚合物/THF/紫杉醇溶液中的更高的紫杉醇浓度和/或更长浸泡时间以增加涂布在装置上的聚合物/紫杉醇的量。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、光神霉素、吡美莫司、西罗莫司、依维莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例10

紫杉醇/聚合物涂层-产生回波的外涂层

将如实施例9中制备的紫杉醇涂布的电装置浸入DESMODUR溶液(50％w/v)(二甲亚砜和四氢呋喃的50∶50混合物)。然后移去装置并且将涂层在室温部分干燥3-5分钟。然后将装置浸入一烧杯水(室温)中3-5分钟以导致聚合反应快速发生。从而形成产生回波的涂层。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、光神霉素、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例11

聚合物/产生回波的涂层

使用THF作为溶剂，制备聚(苯乙烯-共-异丁烯-苯乙烯)(SIBS)的5％溶液。将电装置浸入SIBS溶液。在选定的温育时间后，从溶液中移去装置，通过将装置置于强制通风炉(40℃)中3小时干燥涂层。然后将经涂布的装置在真空下进一步干燥24小时。

将经涂布的装置浸入DESMODUR溶液(二甲亚砜和四氢呋喃的50∶50混合物)。然后移去装置并且将涂层在室温部分干燥3-5分钟。然后将装置浸入一烧杯水(室温)中3-5分钟以导致聚合反应快速发生。装置在真空下室温干燥24小时。将经涂布的装置的全部或部分浸入紫杉醇溶液(甲醇中5％w/v)中。移去该装置并在40℃干燥1小时，然后在真空下干燥24小时。

可以通过改变紫杉醇浓度、浸入时间以及紫杉醇溶液的溶剂组成改变聚合物涂层吸收的紫杉醇的量。在另外的实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、卤夫酮、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例12

紫杉醇/硅氧烷涂层-部分涂布

通过将装置暴露于气态四甲基环四硅氧烷，其然后通过低能等离子体聚合作用在装置表面上聚合，用硅氧烷层涂布电装置。通过增加聚合作用时间可以增加硅氧烷层的厚度。聚合后，接下来将经涂布装置的一部分浸入紫杉醇/THF溶液(5％w/v)达选定的时间以允许紫杉醇吸收入硅氧烷涂层中。然后从溶液移去所述装置并在强制通风炉中于40℃干燥2小时。然后将装置在真空下于室温进一步干燥24小时。通过改变紫杉醇/THF溶液的浓度和通过改变装置在紫杉醇THF溶液中的浸入时间可以改变涂布到装置上的紫杉醇的量。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、卤夫酮、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例13

喷雾涂布的装置

用THF作为溶剂，制备聚(苯乙烯-共-异丁烯-苯乙烯)(SIBS)的几种2％溶液(50ml)。向每种溶液中加入选定量的紫杉醇(0.01％，0.05％，0.1％，0.5％，1％，2.5％，5％，10％和20％(相对于聚合物的w/w))。用一对镊子固定电装置，然后用气刷以紫杉醇/聚合物溶液之一进行喷雾涂布。随后将装置风干。用镊子将装置固定在新位置并向该装置应用具有相同浓度的紫杉醇/聚合物溶液的第二个涂层。将装置风干然后在真空下于室温过夜进行干燥。可以通过改变溶液中紫杉醇含量以及通过增加应用的涂层数改变涂布到装置上的紫杉醇的总量。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例14

药物涂布的装置-不可降解的

将电装置附于转动的轴柄上。然后将在聚氨酯(CHRONOFLEX 85A；Cardio Tech Biomaterials)/THF溶液(2.5％w/v)中的紫杉醇溶液(5％w/w)喷雾到全部或部分的装置外表面上。以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率喷雾溶液。将装置进行风干，其后在真空下于室温干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例15

药物涂布的装置-可降解的

将电装置附于转动的轴柄上。然后将PLGA/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)中的紫杉醇溶液(5％w/w)喷雾到全部或部分的装置外表面上。以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率喷雾溶液。将装置进行风干，其后在真空下于室温干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、光神霉素、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例16

药物涂布的装置-可降解的外涂层

将如实施例14或实施例15中制备的药物涂布的电装置附于转动的轴柄上。将PLGA/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)喷雾到全部或部分的装置外表面上，从而在第一个含有药物的涂层上形成涂层。以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率喷雾溶液。将装置进行风干，其后在真空下于室温干燥24小时。

实施例17

装载药物的微球制剂

将紫杉醇(10％w/w)加入PLGA(50/50，Mw≈54,000)在DCM(5％w/v)中的溶液。将溶液涡旋振荡并倒入经搅拌的(悬挂式搅拌器，带有3叶片的FEFLON涂布的搅拌器)水性PVA溶液(约89％水解，Mw≈13,000，2％w/v)。搅拌溶液6小时，之后离心溶液以沉淀微球体。将微球体重悬于水中。重复离心-ishing过程4次。将最终的微球体溶液在丙酮/干冰浴中快速冷冻。然后将冷冻的溶液进行冷冻干燥以产生细细粉末。通过改变搅拌速度和/或PVA溶液浓度可以改变形成的微球体的大小。可以将冻干的粉末重悬于PBS或者盐水中并且可以作为温育液或者作为冲洗液直接注射。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、光神霉素、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例18

药物涂布的装置(外部涂层)

将电装置的全部或部分浸入聚氨酯(CHRONOFLEX 85A)/THF溶液(2.5％w/v)中。让所涂布的装置风干10秒。然后将所述装置在已经在一块释放衬垫上薄薄地铺开的粉状紫杉醇上滚动以提供用0.1到10mg紫杉醇涂布的装置。以如此方式进行滚动过程使得紫杉醇粉末主要粘附到所涂布的装置的外侧。将装置风干1小时，然后于室温真空干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、光神霉素、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例19

具有肝素涂层的药物涂布的装置(外部涂层)

将如实施例18中制备的药物涂布的装置进一步用肝素涂料涂布。将如实施例18中制备的装置浸入肝素-苯扎氯铵复合物(异丙醇中1.5％(w/v)，STS Biopolymers)溶液。从溶液中移除所述装置并风干1小时，然后真空干燥24小时。该过程用肝素涂布装置的内表面和外表面。

实施例20

装置的部分药物涂层

将电装置附于旋转的轴柄上。设置掩蔽物系统从而仅将装置的一部分暴露。然后将紫杉醇(5％w/w)在聚氨酯(CHRONOFLEX 85A)/THF溶液(2.5％w/v)中的溶液喷雾到装置的暴露部分。以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率喷雾溶液。将装置风干，然后在真空下于室温干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、光神霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例21

药物-地塞米松涂布的装置

如实施例20中那样涂布电装置。然后重排掩蔽物从而暴露所述装置原来掩蔽的部分。然后用地塞米松(10％w/w)/聚氨酯(CHRONOFLEX85A)/THF溶液(2.5％w/v)喷雾装置的暴露部分。将该装置风干，之后在真空下于室温干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、光神霉素、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例22

药物-肝素涂布的装置

如实施例20中那样涂布电装置。然后重排掩蔽物从而暴露所述装置原来掩蔽的部分。然后用肝素-苯扎氯铵复合物(异丙醇中1.5％(w/v)(STSBiopolymers))喷雾装置的暴露表面。将样品风干，之后在真空下干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、光神霉素、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例23

药物-地塞米松涂布的装置

将电装置附于旋转的轴柄上。然后将紫杉醇(5％w/w)和地塞米松(5％w/w)在PLGA(50/50，Mw≈54,000)/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)中的溶液喷雾到全部或部分的装置上。以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率喷雾溶液。将装置风干，然后在真空下于室温干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、光神霉素、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例24

药物-地塞米松涂布的装置(顺序涂布)

将电装置附于旋转的轴柄上。然后将紫杉醇(5％w/w)在PLGA(50/50，Mw≈54,000)/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)中的溶液喷雾到装置的外表面。以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率喷雾溶液。让所述装置风干。然后将地塞米松(2％w/v)的甲醇溶液喷雾到装置的外表面上(以确保装置不被所喷溶液损伤或饱和的速率)。让装置风干，之后在真空下于室温干燥24小时。在其它实例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇：米托蒽醌、多柔比星、光神霉素、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、杀结核菌素、长春碱、格尔德霉素、辛伐他汀、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D₃、Bay 11-7082、SB202190，和硫康唑。

实施例25

装载药物的包含多孔电极的电导联-紫杉醇

通过将1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分别称量到20ml玻璃闪烁管中然后加入HPLC级丙酮制备10ml紫杉醇溶液。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将包含多孔球状电极端的电起搏器导联(Medtronic，Inc.)置于操作台上并将玻璃显微镜载玻片放在所述导联头部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管头接触电极端，将0.1mg/ml紫杉醇溶液缓慢应用到多孔电极端上直到所述电极端不再吸收任何溶液。随后让电极风干6小时。对于所有制备的紫杉醇溶液在新电极上重复该过程。

实施例26

装载药物的包含多孔电极的电导联-紫杉醇/氯地米松

通过向20ml玻璃闪烁管里的10ml丙酮中加入无水二丙酸氯地米松直到不会再溶解更多的无水二丙酸氯地米松并且固体无水二丙酸氯地米松保留在瓶的底部来制备无水二丙酸氯地米松的几种饱和的10ml丙酮溶液。分别向每种这些饱和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将包含多孔球状电极端的电起搏器导联(Medtronic，Inc.)置于操作台上并将玻璃显微镜载玻片放在所述导联头部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管头接触电极端，将0.1mg/ml紫杉醇溶液缓慢应用到多孔电极端上直到所述电极端不再吸收任何溶液。随后让电极风干6小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例27

装载药物的包含多孔电极的电导联-紫杉醇/聚合物

通过将1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分别称量到20ml玻璃闪烁管中然后加入HPLC级四氢呋喃(THF)制备10ml紫杉醇溶液。将1g MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物加入到每个管中。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液6小时。将包含多孔球状电极端的电起搏器导联(Medtronic，Inc.)置于操作台上并将玻璃显微镜载玻片放在所述导联头部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管头接触电极端，将0.1mg/ml紫杉醇溶液缓慢应用到多孔电极端上直到所述电极端不再吸收任何溶液。随后让电极风干6小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例28

装载药物的包含多孔电极的电导联-紫杉醇/氯地米松/聚合物

通过向20ml玻璃闪烁管里的10ml丙酮中加入无水二丙酸氯地米松直到不会再溶解更多的无水二丙酸氯地米松并且固体无水二丙酸氯地米松保留在瓶的底部来制备无水二丙酸氯地米松的几种饱和的10ml丙酮溶液。分别向每种这些饱和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。将1g MePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物加入到每个管中。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液6小时。将包含多孔球状电极端的电起搏器导联(Medtronic，Inc.)置于操作台上并将玻璃显微镜载玻片放在所述导联头部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管头接触电极端，将0.1mg/ml紫杉醇溶液缓慢应用到多孔电极端上直到所述电极端不再吸收任何溶液。随后让电极风干6小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例29

装载药物的包含多孔电极的电导联-紫杉醇浸渍

通过将1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分别称量到20ml玻璃闪烁管中然后加入HPLC级丙酮制备10ml紫杉醇溶液。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将包含多孔球状电极端的电起搏器导联(Medtronic，Inc.)的电极端浸入0.1mg/ml溶液中约1cm的深度。约2小时后，从溶液中移除电极端部分并让它风干6小时。在真空下进一步干燥电极24小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例30

装载药物的包含多孔电极的电导联-紫杉醇/氯地米松

通过向20ml玻璃闪烁管里的10ml丙酮中加入无水二丙酸氯地米松直到不会再溶解更多的无水二丙酸氯地米松并且固体无水二丙酸氯地米松保留在瓶的底部来制备无水二丙酸氯地米松的几种饱和的10ml丙酮溶液。分别向每种这些饱和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将包含多孔球状电极端的电起搏器导联(Medtronic))的电极端浸入0.1mg/ml溶液中约1cm的深度。约2小时后，从溶液中移除电极端部分并让它风干6小时。在真空下进一步干燥电极24小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例31

装载药物的旋入式(screw-in)电导联-紫杉醇浸渍

通过将1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分别称量到20ml玻璃闪烁管中然后加入HPLC级甲醇制备10ml紫杉醇溶液。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将包含旋入式电极端的电起搏器导联(例如，CAPSUREFIX NOVUS 5076，Medtronic，Inc.)的电极端浸入0.1mg/ml溶液中约1cm的深度。约2小时后，从溶液中移除电极端部分并让它风干6小时。在真空下进一步干燥电极24小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例32

装载药物的旋入式电导联-紫杉醇浸渍

实施例33

装载药物的旋入式电导联-紫杉醇/聚合物浸渍

通过将20g聚氨酸溶于200ml四氢呋喃(THF)中制备聚氨酯(CHRONOFLEX AL 85A)溶液。将10ml等份的这种溶液置于20ml玻璃闪烁管中。分别向每个管中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。将溶液于20rpm翻转3小时。将包含旋入式电极端的电起搏器导联(例如，CAPSUREFIX NOVUS 5076，Medtronic，Inc.)的电极端浸入0.1mg/ml溶液中约1cm的深度，随后从溶液中缓慢取出。让涂布过的部分风干10分钟。随后将电极的旋入部分浸入HPLC级THF中。1小时后，将电极的旋入部分从THF溶液中移出并浸入新的THF溶液中30分钟。随后将电极从THF溶液中移除并让它风干2小时。在真空下进一步干燥电极24小时。对于所有制备的紫杉醇溶液重复该过程，对每种溶液使用新电极。

实施例34

装载药物的旋入式电导联-卤夫酮/聚合物喷雾

通过将20g聚氨酸溶于200ml四氢呋喃(THF)中制备聚氨酯(CHRONOFLEX AL 85A)溶液。将10ml等份的这种溶液置于20ml玻璃闪烁管中。分别向每个管中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg卤夫酮。将溶液于20rpm翻转3小时。将包含旋入式电极端的电起搏器导联(例如，CAPSUREFIX NOVUS 5076，Medtronic，Inc.)的电极端旋入硅橡胶棒的末端直到所述旋入部分完全并入所述硅橡胶棒中。将所述硅橡胶棒附于悬挂式搅拌器上并将搅拌速度设于40rpm。将0.1mg/ml卤夫酮溶液置于3ml玻璃注射器中，随后将所述注射器附于超声波喷头(Sonus，Inc)上。将所述注射器置于注射器泵中。随后将溶液以0.5ml/min的流速喷到导联的电极端部分上。一旦用卤夫酮/聚合物溶液均匀地涂布所述电导联电极端，就停止喷雾并让涂层风干1小时。将电极从硅橡胶棒上旋出。在真空下进一步干燥电极24小时。对于所有制备的卤夫酮溶液每次使用新电极重复该过程。

实施例35

装载药物的电极环状整体式控制释放装置-紫杉醇

通过将1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分别称量到20ml玻璃闪烁管中然后加入HPLC级甲醇制备10ml紫杉醇溶液。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将用于构建CAPSURE Z导联(Model 5534，Medtronic，Inc)的硅橡胶环状整体式控制释放装置浸入0.1mg/ml紫杉醇溶液中3小时。使用一对镊子，将所述硅橡胶部件从溶液中移除，轻摇以去除多余的溶液，随后风干5小时。随后将风干的部件在真空下干燥24小时。随后将加载药物的硅橡胶部件用于所述导联的装配。

实施例36

装载药物的电极环状整体式控制释放装置-紫杉醇/地塞米松

通过向20ml玻璃闪烁管里的10ml丙酮中加入地塞米松直到不会再溶解更多的地塞米松并且固体地塞米松保留在瓶的底部来制备地塞米松的几种饱和的10ml甲醇溶液。分别向每种这些饱和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。室温下在轨道式振荡器上轻轻摇动溶液1小时。将用于构建CAPSURE Z导联(Model 5534，Medtronic，Inc)的硅橡胶环状整体式控制释放装置浸入0.1mg/ml紫杉醇溶液中3小时。使用一对镊子，将所述硅橡胶部件从溶液中移除，轻摇以去除多余的溶液，随后风干5小时。随后将风干的部件在真空下干燥24小时。随后将加载药物的硅橡胶部件用于所述导联的装配。

实施例37

装载药物的旋入式电导联-雷帕霉素/聚合物浸渍涂布

通过将20g聚氨酸溶于200ml四氢呋喃(THF)中制备聚氨酯(CHRONOFLEX AL 85A)溶液。将10ml等份的这种溶液置于20ml玻璃闪烁管中。分别向每只瓶中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg雷帕霉素。将溶液于20rpm翻转3小时。将包含旋入式电极端的电起搏器导联(例如，CAPSUREFIX NOVUS 5076，Medtronic，Inc.)的电极端旋入硅橡胶棒的末端直到所述旋入部分完全并入所述硅橡胶棒中。将0.1mg/ml雷帕霉素溶液置于一端封闭的薄玻璃管中。将电极端浸入所述溶液中，随后逐渐从溶液中取出。夹住涂布过的电极从而使涂布过的部分悬于空气中。随后将涂层风干1小时。将电极从硅橡胶棒中旋出。在真空下进一步干燥电极24小时。对于所有制备的雷帕霉素溶液每次使用新电极重复该过程。

实施例38

用于评估多种化合物对巨噬细胞的一氧化氮产生的影响的筛选测定法

将鼠巨噬细胞细胞系RAW 264.7用胰酶处理以从瓶中除去细胞并在6-孔板上每个孔中铺板。将约2×10⁶个细胞接种在含有5％热灭活胎牛血清(FBS)的2mL培养基中。在37℃温育RAW 264.7细胞1.5小时以允许附着到塑料。用DMSO制备浓度为10^-2M的米托蒽醌并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10^-8M到10^-2M)。然后除去培养基并在含有5％FBS的新鲜培养基中用1ng/mL重组鼠IFNγ和5ng/mL LPS与或不与米托蒽醌温育细胞。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的米托蒽醌DMSO贮液将米托蒽醌加入细胞。在37℃温育含有IFNγ，LPS加或减米托蒽醌的平板24小时(Chem.Ber.(1979)12：426；J.AOAC(1977)60：594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63：175)。

在24小时结束时，从细胞收集上清液并测定亚硝酸盐的产生。通过在96孔板中等分50μl上清液并加入50μl Greiss试剂A(0.5g磺胺，1.5mLH₃PO₄，48.5mL ddH₂O)和50μl Greiss试剂B(0.05g N-(1-萘基)-乙二胺，1.5mL H₃PO₄，48.5mL ddH₂O)以一式三份测试每个样品。在微量培养板分光光度计上在562nm吸收下直接读出光密度。减去背景后将一式三份的孔的吸光度平均并从亚硝酸盐标准曲线(1μM到2mM)得到浓度值。通过比较平均亚硝酸盐浓度与阳性对照(用IFNγ和LPS刺激的细胞)确定50％抑制浓度(IC₅₀)。用n＝4一式两份实验的平均值确定米托蒽醌的IC₅₀值(见，图2(IC₅₀＝927nM))。用该测定法测定下面的另外化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：紫杉醇，7；CNI-1493，249；卤夫酮，12；格尔德霉素，51；茴香霉素，68；17-AAG，840；盐酸表柔比星，769。

实施例39

用于评估多种试剂对巨噬细胞的TNF-α生产的筛选测定法

将人巨噬细胞系THP-1铺平板在12孔平板之中以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250g下沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备Bay 11-7082，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)(J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40)。

通过加入1mg/mL经调理的酵母聚糖刺激THP-1细胞产生TNFα。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的DMSO贮液将Bay 11-7082加入THP-1细胞。在一式三份的孔中测试每种药物浓度。在37℃温育平板24小时。

24小时刺激后，收集上清液以定量TNFα生产。通过ELISA使用重组人TNFα得到标准曲线来测定上清液中TNFα浓度。用在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)中稀释的100μl抗人TNFα捕获抗体在4℃过夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕获抗体的稀释是批次特异的并且根据经验确定。然后将捕获抗体抽吸并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。在室温下用200μl孔测定稀释剂(PBS，10％FCS pH 7.0)封闭平板1小时。封闭后用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标准和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释¹/₈和¹/₁₆；(b)以500pg/mL制备重组人TNFα并连续稀释以产生7.8pg/mL到500pg/mL的标准曲线。样品上清液和标准将以一式三份测定并在加入到用捕获抗体包被的平板后在室温温育2小时。洗涤平板5次并用100μl工作检测剂(生物素化抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)在室温温育1小时。该温育后，将板洗涤7次并向平板加入100μl底物溶液(Substrate Solution)(四甲基联苯胺，H₂O₂)并在室温温育30分钟。然后向孔中加入终止溶液(Stop Solution)(2N H₂SO₄)并在450nm下与570nm的λ校正下读出黄色反应。从一式三份的数据读数确定平均吸光度并减去平均背景。从标准曲线得到TNFα浓度值。通过比较平均TNFα浓度与阳性对照(用经调理的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)确定50％抑制浓度(IC₅₀)。n＝4一式两份实验的平均值用于确定Bay 11-7082(图3；IC₅₀＝810nM))和雷帕霉素(IC₅₀＝51nM；图4)的IC₅₀值。使用该测定法确定下面另外化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：格尔德霉素，14；麦考酚酸，756；吗乙，792；氯丙嗪，6；CNI-1493，0.15；SKF 86002，831；15-脱氧前列腺素J2，742；fascaplysin，701；鬼臼毒素，75；光神霉素，570；柔红霉素，195；南蛇藤醇，87；色霉素A3，394；长春瑞滨，605；长春碱，65。

实施例40

用于评估大鼠中纤维变性抑制剂的外科手术粘连模型

用大鼠盲肠侧壁模型评估体内制剂的抗纤维变性能力。用氟烷麻醉Sprague Dawley大鼠。使用无菌预防措施，通过正中切口打开腹部。将盲肠暴露并提出腹腔。用#10解剖刀片在末端1.5cm对盲肠的背面和腹面连续刮擦共45次。控制刀片角度和压力以产生点状出血而避免严重组织损伤。将腹部的左边缩回并外翻以暴露接近盲肠的腹膜壁部分。切除肌肉(transverses abdominis)表层1×2cm²的面积，留下来自肌肉的第二层(内斜肌)的撕裂状纤维。压塞刮擦的表面直到出血停止。然后将所刮擦的盲肠置于侧壁伤口上并通过两条缝合线连接。在经刮擦的盲肠的两边和经刮擦的腹膜侧壁两边应用制剂。放置另外两条缝合线以通过总共4条缝合线将盲肠连接到受伤的侧壁并以两层闭合腹部切口。7天后，死后评估动物，对粘连的程度和严重性定量和定性地打分。

实施例41

用于评估兔中纤维变性抑制剂的外科手术粘连模型

将兔子宫角模型用于评估制剂的体内抗-纤维变性能力。将成熟的新西兰白(NZW)雌兔处置在全身麻醉之下。使用无菌预防措施，在中线将腹部以两层打开以暴露子宫。将两个子宫角从腹腔中提出并在导管的French Scale上评估尺寸。French Scale上#8和#14之间(2.5-4.5mm直径)的角被认为适合于该模型。两个子宫角和相对的腹壁用#10解剖刀的刀刃以45°角磨损，面积为长2.5cm，宽0.4cm，直至观察到斑点出血。压塞磨损的表面直至停止出血。然后将单个角与腹壁相对并通过两条缝合线固定，所述缝合线位于磨损区域边缘之外2mm。施用制剂并以三层闭合腹部。在14天后，在死后评估动物粘连的程度和严重性，定量和定性评分。

实施例42

用于评估多种化合物对细胞增殖的影响的筛选测定法

将70-90％汇合的成纤维细胞用胰酶处理，以600个细胞/孔再次接种在96孔板的培养基中并允许过夜贴壁。用DMSO制备浓度为10^-2M的米托蒽醌并连续稀释10倍得到一系列贮液浓度(10^-8M到10^-2M)。将药物稀释液用培养基稀释1000倍并加到细胞得到总体积200μl/孔。以一式三份的孔测试每种药物浓度。在37℃温育含有成纤维细胞和米托蒽醌的平板72小时(In vitro toxicol.(1990)3：219；Biotech.Histochem.(1993)68：29；Anal.Biochem.(1993)213：426)。

为终止测定，通过温和抽吸除去培养基。向1×细胞裂解(Cell Lysis)缓冲液加入CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/400稀释液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室温避光温育平板3-5分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480nm激发波长和～520nm发射最大值读出荧光。通过取一式三份孔的平均值和比较平均相对荧光单位和DMSO对照确定50％抑制浓度(IC₅₀)。用n＝4一式两份实验的平均值确定IC₅₀值。用该测定法确定下面化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：米托蒽醌，20(图5)；雷帕霉素，19(图6)；紫杉醇，23(图7)；麦考酚酸，550；吗乙，601；GW8510，98；辛伐他汀，885；多柔比星，84；格尔德霉素，11；茴香霉素，435；17-AAG，106；博来霉素，86；卤夫酮，36；吉非贝齐，164；环丙贝特，503；苯扎贝特，184；盐酸表柔比星，57；托泊替康，81；fascaplysin，854；他莫昔芬，13；依他硝唑，55；吉西他滨，7；嘌罗霉素，254；光神霉素，156；柔红霉素，51；L(-)-perillyl醇，966；南蛇藤醇，271；anacitabine，225；奥沙利铂，380；色霉素A3，4；长春瑞滨，4；伊达比星，34；诺拉霉素，5；17-DMAG，5；epothilone D，2；长春碱，2；长春新碱，7；阿糖胞苷，137。

实施例43

含有紫杉醇的网眼对大鼠气囊损伤颈动脉模型中内膜增生发展的评估作为评估纤维变性抑制剂的实例

将大鼠气囊损伤颈动脉模型用于说明含有紫杉醇的网眼系统对安置后14天内膜增生发展的功效。

对照组

用氧气中的1.5％氟烷将重400-500g的Wistar大鼠麻醉，将左颈外动脉暴露。将A 2French FOGARTY气囊栓子切除术导管(Baxter，Irvine，CA)通过颈外动脉中的动脉切开术推进到左颈总动脉直至主动脉。用足够的盐水将气囊膨胀以产生轻微的阻力(约0.02ml)，用扭转运动将其抽出到颈动脉杈。然后将气囊放气，再重复操作两次。该技术产生动脉壁的扩张和内皮的剥蚀。在取出导管后将颈外动脉结扎。右颈总动脉没有损伤并且用作对照。

局部血管周围紫杉醇处理

在左颈总动脉损伤后，立即将1cm长动脉远端区段暴露并用1×1cm含有紫杉醇的网眼(10∶90 PLG网眼上50∶50 PLG涂层中345μg紫杉醇)治疗。然后闭合伤口并将动物保持14天。

组织学和免疫组织化学

处死时，将动物用二氧化碳和用10％磷酸盐缓冲的甲醛以100mmHg压力输注15分钟实施安乐死。收获两条颈动脉并在固定剂中过夜。处理所固定的动脉并用石蜡包埋。在受损的左颈动脉的植入区内外和在对照右颈动脉中以相应水平每2mm切割3μm厚的连续横切片。将横切片用Mayer’s苏木精和曙红染色用于细胞计数和用Movat’s五色染料染色用于形态测定分析和用于细胞外基质成分评估。

结果

从图8-10，显然使用紫杉醇网眼制剂对紫杉醇的血管周围递送导致内膜增生的显著减小。

实施例44

紫杉醇和其它抗微管剂对基质金属蛋白酶生产的影响

A.材料和方法

1.IL-1刺激的AP-1转录活性受紫杉醇抑制

用含有AP-1驱动的CAT报告基因的构建体转染软骨细胞，加入IL-1，IL-1(50ng/ml)刺激，并在各种浓度的紫杉醇的存在和不存在下温育24小时。紫杉醇处理以浓度依赖性的方式降低CAT活性(平均值±SD)。按照t-检验，标注星号(*)的数据与IL-1-诱导的CAT活性相比具有显著性，P＜0.05。所示结果是三次独立实验的代表。

2.紫杉醇对IL-1诱导的AP-1DNA结合活性，AP-1DNA的影响

用放射标记的人AP-1序列探针和凝胶迁移率变动分析来测定结合活性。将来自用各种浓度的紫杉醇(10^-7至10^-5M)处理或未处理接着IL-1β(20ng/ml)处理的软骨细胞的提取物与过量探针在冰上温育30分钟，接着非变性凝胶电泳。“com”泳道含有过量的未标记的AP-1寡核苷酸。所示结果是三次独立实验的代表。

3.紫杉醇对IL-1诱导的MMP-1和MMP-3mRNA表达的影响

将细胞用不同浓度的紫杉醇(10^-7至10^-5M)处理细胞24小时，然后在紫杉醇的存在下用IL-1β(20ng/ml)处理另外18小时。分离总RNA，通过RNA印迹分析测定MMP-1 mRNA水平。将印迹随后刮下并用³²P-放射标记的大鼠GAPDH cDNA重新探测，所述大鼠GAPDH cDNA用作管家基因。所示结果是四次独立实验的代表。定量胶原酶-1和溶基质素-表达mRNA水平。MMP-1和MMP-3的表达水平用GAPDH归一化。

4.其它抗微管剂对胶原酶表达的影响

从小牛软骨新鲜分离原代软骨细胞培养物。将细胞以2.5×10⁶/ml平板接种在100×20mm培养皿中并在含有5％FBS的Ham′s F12培养基中37℃温育过夜。将细胞在无血清的培养基中饥饿过夜，然后用不同浓度的抗微管剂处理6小时。然后向各个板中加入IL-1(20ng/ml)，将平板温育另外18小时。通过酸化异硫氰酸胍方法分离总RNA，并在变性凝胶上进行电泳。通过在1％变性凝胶中凝胶电泳来分析变性RNA样品(15μg)，转移到尼龙膜上并用³²P-标记的胶原酶cDNA探针杂交。将³²P-标记的磷酸甘油醛脱水酶(GAPDH)cDNA作为内标以确保大致相同的加样。将将曝光胶片扫描并用ImageQuant定量分析。

B.结果

1.基质金属蛋白酶家族的启动子

图11A表明除了明胶酶B之外，所有基质金属蛋白酶都含有转录元件AP-1和PEA-3。已经很好地确立基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质蛋白的表达取决于转录因子AP-1的激活。因此，AP-1的抑制剂可以抑制基质金属蛋白酶的表达。

2.紫杉醇对AP-1转录活性的影响

如图11B中图解的，IL-1刺激AP-1转录活性5倍。用紫杉醇对瞬时转染的软骨细胞的预处理减小了IL-1诱导的AP-1报道基因CAT活性。从而，紫杉醇以依赖浓度的方式(10^-7到10^-5M)减小软骨细胞中IL-1诱导的AP-1活性。这些数据阐明紫杉醇是软骨细胞中AP-1活性的有效抑制剂。

3.紫杉醇对AP-1DNA结合活性的影响

为了证明AP-1活性的紫杉醇抑制不是由于非特异影响，使用软骨细胞细胞核裂解物检查了紫杉醇对IL-1诱导的AP-1对寡核苷酸的结合的影响。如图11C中所示，从用浓度为10^-7到10^-5M紫杉醇预处理24小时的软骨细胞得到的裂解物中IL-1诱导的结合活性减小。AP-1转录活性的紫杉醇抑制与AP-1对DNA的结合的减少密切相关。

4.紫杉醇对胶原酶和溶基质蛋白酶表达的影响

因为紫杉醇是AP-1活性的强烈抑制剂，所以检查了紫杉醇对参与炎性疾病的两种重要的基质金属蛋白酶IL-1诱导的胶原酶和溶基质蛋白酶表达的影响。简言之，如图11D中所示，IL-1诱导增加软骨细胞中胶原酶和溶基质蛋白酶mRNA水平。用紫杉醇预处理软骨24小时显著降低了胶原酶和溶基质蛋白酶mRNA水平。在10^-5M紫杉醇时，具有完全抑制。结果表明紫杉醇在与抑制AP-1活性相似的浓度下完全抑制两种基质金属蛋白酶的表达。

5.其它抗微管剂对胶原酶表达的影响

图12A-H阐明抗微管剂抑制胶原酶表达。通过加入促炎细胞因子IL-1刺激胶原酶的表达。用多种抗微管剂，特别是LY290181、己二醇、氧化氘、甘氨酸乙酯、乙二醇双-(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)、杀结核菌素、AIF₃、和epithilone预温育软骨细胞都在低至1×10^-7M的浓度下防止IL-1诱导的胶原酶表达。

C.讨论

紫杉醇在10^-6M的浓度下能够体外抑制胶原酶和溶基质蛋白酶表达。因为该抑制可以通过AP-1活性的抑制——除了明胶酶B之外所有基质金属蛋白酶的诱导所需的步骤——来解释，所以预计紫杉醇可以抑制依赖AP-1的其它基质金属蛋白酶。这些基质金属蛋白酶的水平在所有炎性疾病中升高并且在基质降解、细胞迁移和增殖以及血管生成中起重要作用。从而，基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质蛋白酶的表达的紫杉醇抑制可以对炎性疾病具有有益效果。

除了紫杉醇对胶原酶表达的抑制效果，LY290181、己二醇、氧化氘、甘氨酸乙酯、AIF₃、杀结核菌素、epithilone和乙二醇双-(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)都在低至1×10^-7M的浓度下防止IL-1诱导的胶原酶表达。从而，抗微管剂能够在多种浓度下抑制AP-1途径。

实施例45

紫杉醇对血管生成的抑制

A.鸡尿囊绒膜(“CAM”)测定

将受精的驯养鸡胚在去壳培养之前温育3天。在该过程中，通过去除位于空气隙周围的壳使得卵内容物倒空。然后分隔壳内膜并将壳的相反端穿孔使得卵的内容物轻轻从钝端滑出。将卵内容物倒空到圆底无菌玻璃碗中并用培养皿盖子覆盖。然后将这些放入90％相对湿度和3％CO₂的恒温箱中并温育3天。

将紫杉醇(Sigma，St.Louis，MI)在0.25，0.5，1，5，10，30μg/10μl等分试样的0.5％甲基纤维素水溶液的浓度混合。由于紫杉醇在水中是不溶性的，使用玻璃珠以产生微细颗粒。将10微升等分试样的该溶液在parafilm上干燥1小时，形成直径为2mm的盘。然后将干燥的含有紫杉醇的盘小心在温育的第6天放在每个CAM的生长边缘上。通过在相同时程内将不含紫杉醇的甲基纤维素盘放在CAM上获得对照。在2天暴露后(温育第8天)借助立体显微镜观察脉管系统。将Liposyn II，一种白色不透明溶液，注射到CAM中以增加脉管细节的可见性。使用Zeiss立体显微镜将未染色的活胚胎的脉管系统成像，所述Zeiss立体显微镜与摄影机(Dage-MTI Inc.，Michigan City，IN)连接。这些视频信号然后在160x放大率下展示并使用图像分析系统(Vidas，Kontron；Etching，德国)捕捉。然后在图解记录器(型号3000；Matrix Instruments，Orangeburg，NY)上制备图像底片。

用0.1M二甲胂酸钠缓冲液中的2％戊二醛浸没8天大的无壳胚胎的膜；在CAM下注射另外的固定剂。在原位10分钟后，取出CAM并放入新鲜固定剂中室温2小时。然后将组织在含有6％蔗糖的二甲胂酸盐缓冲液中洗涤过夜。将目标区域在1％四氧化锇中后4℃固定1.5小时。然后将组织在梯度系列的乙醇中脱水，与环氧丙烷进行溶剂交换，并在Spurr树脂中包埋。用金刚钻刀切割薄切片，放置在铜网上，染色，并在Joel 1200EX电子显微镜下观察。类似地，切割0.5mm切片并用甲苯蓝染色以用于光学显微镜检查。

在发育第11天，将鸡胚用于腐蚀铸造(casting)技术。使用30-号的皮下注射器针头将Mercox树脂(Ted Pella，Inc.，Redding，CA)注入CAM脉管系统。铸造材料由2.5g Mercox CL-2B聚合物和0.05g催化剂(55％过氧化苯甲酰)组成，具有5分钟聚合时间。在注射后，使得塑料室温原位搁置1小时，然后在65℃炉中过夜。然后将CAM放置在50％氢氧化钠水溶液中以消化所有有机组分。将塑料铸型在蒸馏水中广泛洗涤，风干，用金/钯涂布，并用Philips 501B扫描电子显微镜观察。

测定结果如下。在温育第6天，胚胎中央定位到血管辐射状扩展的网络中心；CAM发展到胚胎附近。这些生长的血管位于表面附近并且易于可见，使得该系统成为研究血管生成的理想模型。活的、未染色的CAM毛细血管网络可以使用立体显微镜非入侵地成像。

通过CAM的横切片显示由双细胞层组成的外部外胚层，较广的含有毛细血管的中胚层，外膜细胞和内部单一内胚层细胞层，所述毛细血管直接位于外胚层之下。在电子显微镜水平下，显示CAM毛细血管的典型结构细节。典型地，这些脉管的位置与外胚层的内细胞层紧密关联。

在暴露于浓度为0.25，0.5，1，5，10，或30μg的紫杉醇48小时后，在活体条件下用装配有视频/计算机界面的立体显微镜检查每个CAM，以便评估血管生成的影响。在160x的放大率下使用该成像装置，该放大率允许直接显示毛细血管内的血细胞；由此目标区域内的血流可以容易地评估和记录。对于该研究，将血管生成的抑制定义为缺少毛细血管网络和血管血流的CAM的面积(测量直径2-6mm)。通过这些实验，将无血管区域在4点无血管梯度上评估(表1)。该标度代表总抑制程度，最大抑制表示为无血管梯度标度上的3。取决于其浓度，在48小时内紫杉醇非常一致并且诱导最大的无血管区域(直径6mm或者无血管梯度范围上为3)。

表1

无血管梯度

0-正常血管分布1-缺少一些微脉管运动2^*--小的无血管区域，直径约2mm3^*--超过盘的无血管性(直径6mm)

^*-表示阳性抗血管生成反应

表2显示不同浓度的紫杉醇效果的剂量依赖型实验数据。

表2

药剂	递送载体	浓度	抑制/n
药剂	递送载体	浓度	抑制/n	紫杉醇	甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)甲基纤维素(10ul)	0.25μg0.5μg1μg5μg10μg30μg	2/116/116/1520/2716/2131/31

典型的紫杉醇处理的CAM也用透明甲基纤维素盘显示，所述甲基纤维素盘中央定位于直径测量为6mm的无血管区域中。在稍微较高的放大率下，这些无血管区域的外周清楚明显；周围功能性脉管经常远离紫杉醇来源重定向。在正常条件下从未观察到血流的这种角度重定向。紫杉醇作用的另一个特征是无血管区域内的血岛的形成，表示血细胞的聚集。

总之，该研究证明了在将紫杉醇施用于CAM后48小时，血管生成被抑制。血管抑制形成无血管区域，这通过紫杉醇作用的三个过渡阶段表示。无血管区域的最受影响的区域含有破裂的毛细血管，具有外渗的红细胞；这表示缺少内皮细胞之间的胞间连接。内胚层和外胚层的细胞保持它们的胞间连接，由此这些胚层保持完好；然而，它们稍微变厚。由于接近正常血管区域，血管保持它们的连接复合物并由此也保持完整。在紫杉醇处理区域周围，另外的血管生长被抑制，这通过典型的血管重新定向或“弯管”效应而是明显的。

实施例46

用于评估紫杉醇对平滑肌细胞迁移的影响的筛选测定

将原代人平滑肌细胞在测定之前在平滑肌细胞基本培养基中饥饿血清16小时，所述基本培养基中含有胰岛素和人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。对于迁移测定，将细胞胰蛋白酶化以从长颈瓶中取出细胞，用迁移培养基洗涤并在迁移培养基中稀释至2-2.5×10⁵细胞/mL的浓度。迁移培养基由不含酚红的、含有0.35％人血清白蛋白的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)组成。将100μL体积的平滑肌细胞(约20,000-25,000细胞)加入Boyden室组件(Chemicon QCMChemotaxis 96-孔迁移板)的顶部。向底部孔，加入趋化剂，重组人血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)，浓度为10ng/mL，总体积为150μL。用DMSO制备浓度为10^-2M的紫杉醇并连续稀释10倍得到一系列贮液浓度(10^-8M到10^-2M)。通过向顶部室中的细胞直接加入1/1000稀释的前面制备的紫杉醇DMSO贮液，将紫杉醇加入细胞。温育平板4小时允许细胞迁移。

在4小时期间结束时，丢弃顶部室中的细胞并将粘附到滤器下面的平滑肌细胞在细胞分离液(Chemicon)中37℃分离30分钟。将移动的细胞在含有结合DNA的CYQUANT GR染料的裂解缓冲液中裂解，并在室温温育15分钟。在荧光微型板读数器中在～480nm激发波长和～520nm发射最大值下读取荧光。在减去背景荧光(没有化学引诱物的对照室)后将来自一式三份孔的相对荧光单位取平均值，从平滑肌细胞的标准曲线获得迁移细胞的平均数目，所述平滑肌细胞从25,000细胞/孔连续稀释到98细胞/孔。通过将存在紫杉醇下的迁移细胞的平均数与阳性对照(响应于rhPDGF-BB的平滑肌细胞趋化性)比较，测定50％抑制浓度(IC₅₀)。参见图13(IC₅₀＝0.76nM)。参考文献：Biotechniques(2000)29：81；J.Immunol.Meth.(2001)254：85。

实施例47

用于评估多种化合物对巨噬细胞的IL-1β产生的影响的筛选测定

将人巨噬细胞系THP-1平板接种在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250g沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备格尔德霉素，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)。

通过加入1mg/mL调理的酵母聚糖来刺激THP-1细胞以生产IL-1β。通过直接将在先以1/1000稀释制备的DMSO贮液加入各孔，将格尔德霉素加入THP-1细胞。每种药物浓度在一式三份的孔中检测。将平板在37℃温育24小时。

在24小时刺激后，收集上清液以将IL-1β生产定量。通过ELISA测定上清液中的IL-1β浓度，使用重组人IL-1β以获得标准曲线。将96孔MaxiSorb平板用100μL抗-人IL-1β捕获抗体(Capture Antibody)4℃包被过夜，所述抗-人IL-1β捕获抗体被稀释在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)中。所用捕获抗体的稀释是批次特异性的并且通过经验测定。然后将捕获抗体抽吸，用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。用200μL/孔测定稀释剂(PBS，10％FCS pH 7.0)在室温下封闭平板1小时。在封闭后，用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标样和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释¹/₄和¹/₈；(b)以1000pg/mL制备重组人IL-1β，并连续稀释，获得15.6pg/mL至1000pg/mL的标准曲线。样品上清液和标样以一式三份测定，并且在加入捕获抗体包被的平板后在室温下温育2小时。洗涤平板5次并与100μL工作检测剂(生物素化抗-人IL-1β检测抗体+亲和素-HRP)在室温温育1小时。在该温育后，洗涤平板7次并将100μL底物溶液(四甲基联苯胺，H₂O₂)加入平板并在室温温育30分钟。然后向孔加入终止溶液(2NH₂SO₄)，在450nm读取黄色反应，在570nmλ校正。从一式三份的数据读取测定平均吸光度，并且减去平均背景。从标准曲线获得获得IL-1β浓度值。通过将平均IL-1β浓度与阳性对照(用调理的酵母多糖刺激的THP-1细胞)比较来测定50％抑制浓度(IC₅₀)。使用n＝4重复实验的平均值来测定格尔德霉素的IC₅₀值(IC₅₀＝20nM)。见图14。使用该测定来确定下列另外的化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：麦考酚酸2888nM；茴香霉素，127；雷帕霉素，0.48；卤夫酮，919；IDN-6556，642；盐酸表柔比星，774；托泊替康，509；fascaplycin，425；柔红霉素，517；南蛇藤醇，23；奥沙利铂(oxalipatin)，107；色霉素A3，148。

参考文献：J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40。

实施例48

用于评估各种化合物对巨噬细胞的IL-8生产的影响的筛选测定

通过加入1mg/mL调理的酵母聚糖来刺激THP-1细胞以生产IL-8。通过直接将在先以1/1000稀释制备的DMSO贮液加入各孔，将格尔德霉素加入THP-1细胞。每种药物浓度在一式三份的孔中检测。将平板在37℃温育24小时。

在24小时刺激后，收集上清液以将IL-8生产定量。通过ELISA测定上清液中的IL-8浓度，使用重组人IL-8以获得标准曲线。将96孔MAXISORB平板用100μL抗-人IL-8捕获抗体(Capture Antibody)4℃包被过夜，所述抗-人IL-8捕获抗体被稀释在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)中。所用捕获抗体的稀释是批次特异性的并且通过经验测定。然后将捕获抗体抽吸，用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。用200μL/孔测定稀释剂(PBS，10％FCS pH 7.0)在室温下封闭平板1小时。在封闭后，用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标样和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/100和1/1000；(b)以200pg/mL制备重组人IL-8，并连续稀释，获得3.1pg/mL至200pg/mL的标准曲线。样品上清液和标样以一式三份测定，并且在加入捕获抗体包被的平板后在室温下温育2小时。洗涤平板5次并与100μL工作检测剂(生物素化抗-人IL-8检测抗体+亲和素-HRP)在室温温育1小时。在该温育后，洗涤平板7次并将100μL底物溶液(四甲基联苯胺，H₂O₂)加入平板并在室温温育30分钟。然后向孔加入终止溶液(2N H₂SO₄)，在450nm读取黄色反应，在570nmλ校正。从一式三份的数据读取测定平均吸光度，并且减去平均背景。从标准曲线获得获得IL-8浓度值。通过将平均IL-8浓度与阳性对照(用调理的酵母多糖刺激的THP-1细胞)比较来测定50％抑制浓度(IC₅₀)。使用n＝4重复实验的平均值来测定格尔德霉素的IC₅₀值(IC₅₀＝27nM)。见图15。使用该测定来确定下列另外的化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：17-AAG，56；麦考酚酸，549；白藜芦醇，507；雷帕霉素，4；41；SP600125，344；卤夫酮，641；D-甘露糖-6-磷酸，220；盐酸表柔比星，654；托泊替康，257；光神霉素，33；柔红霉素，421；南蛇藤醇，490；色霉素A3，36。

实施例49

用于评估各种化合物对巨噬细胞的MCP-1生产的影响的筛选测定

将人巨噬细胞系THP-1平板接种在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培养基中含有1×10⁶细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH₂O中并均化直至获得均匀悬浮液来制备调理后的酵母聚糖。将均化的酵母聚糖在250x g沉淀并再悬浮在4mL人血清中达到终浓度为5mg/mL，在37℃水浴中温育20分钟以允许调理作用。在DMSO中制备格尔德霉素，浓度为10^-2M，并且连续稀释10-倍以获得一系列贮液浓度(10^-8M至10^-2M)。

通过加入1mg/mL调理的酵母聚糖来刺激THP-1细胞以生产MCP-1。通过直接将在先以1/1000稀释制备的DMSO贮液加入各孔，将格尔德霉素加入THP-1细胞。每种药物浓度在一式三份的孔中检测。将平板在37℃温育24小时。

在24小时刺激后，收集上清液以将MCP-1生产定量。通过ELISA测定上清液中的MCP-1浓度，使用重组人MCP-1以获得标准曲线。将96孔MaxiSorb平板用100μL抗-人MCP-1捕获抗体(CaptureAntibody)4℃包被过夜，所述抗-人MCP-1捕获抗体被稀释在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)中。所用捕获抗体的稀释是批次特异性的并且通过经验测定。然后将捕获抗体抽吸，用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。用200μL/孔测定稀释剂(PBS，10％FCSpH 7.0)在室温下封闭平板1小时。在封闭后，用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标样和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/100和1/000；(b)以500pg/mL制备重组人MCP-1，并连续稀释，获得7.8pg/mL至500pg/mL的标准曲线。样品上清液和标样以一式三份测定，并且在加入捕获抗体包被的平板后在室温下温育2小时。洗涤平板5次并与100μL工作检测剂(生物素化抗-人MCP-1检测抗体+亲和素-HRP)在室温温育1小时。在该温育后，洗涤平板7次并将100μL底物溶液(四甲基联苯胺，H₂O₂)加入平板并在室温温育30分钟。然后向孔加入终止溶液(2N H₂SO₄)，在450nm读取黄色反应，在570nmλ校正。从一式三份的数据读取测定平均吸光度，并且减去平均背景。从标准曲线获得获得MCP-1浓度值。通过将平均MCP-1浓度与阳性对照(用调理的酵母多糖刺激的THP-1细胞)比较来测定50％抑制浓度(IC₅₀)。使用n＝4重复实验的平均值来测定格尔德霉素的IC₅₀值(IC₅₀＝7nM)。见图16。使用该测定来确定下列另外的化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：17-AAG，135；茴香霉素，71；麦考酚酸，764；吗乙，217；米托蒽醌，62；氯丙嗪，0.011；1-α-25二羟基维生素D₃，1；Bay 58-2667，216；15-去氧前列腺素J2，724；雷帕霉素，0.05；CNI-1493，0.02；BXT-51072，683；卤夫酮，9；CYC 202，306；托泊替康，514；fascaplycin，215；鬼臼毒素，28；吉西他滨，50；嘌呤霉素，161；光神霉素，18；柔红霉素，570；南蛇藤醇，421；色霉素A3，37；长春瑞滨，69；杀结核菌素，56；长春碱，19；长春新碱，16。

实施例50

用于评估紫杉醇对于细胞增殖的影响的筛选测定

将70-90％汇合的平滑肌细胞用胰酶处理，以600个细胞/孔再次接种在96孔板的培养基中并允许过夜贴壁。用DMSO制备浓度为10^-2M的紫杉醇并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10^-8M到10^-2M)。将药物稀释液用培养基稀释1000倍并加到细胞得到总体积200μl/孔。以一式三份的孔测试每种药物浓度。在37℃温育含有细胞和紫杉醇的平板72小时。

为终止测定，通过温和抽吸除去培养基。向1×细胞裂解(Cell Lysis)缓冲液加入CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/400稀释液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室温避光温育平板3-5分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480nm激发波长和～520nm发射最大值读出荧光。通过取一式三份孔的平均值和比较平均相对荧光单位和DMSO对照确定50％抑制浓度(IC₅₀)。用n＝3一式两份实验的平均值确定IC₅₀值。见图17(IC₅₀＝7nm)用该测定法确定下面另外化合物的IC₅₀值：IC₅₀(nM)：麦考酚酸，579；吗乙，463；多柔比星，64；米托蒽醌，1；格尔德霉素，5；茴香霉素，276；17-AAG，47；阿糖胞苷，85；卤夫酮，81；丝裂霉素C，53；依托泊苷，320；克拉屈滨，137；洛伐他汀，978；盐酸表柔比星，19；托泊替康，51；fascaplysin，510；鬼臼毒素，21；细胞松弛素A，221；吉西他滨，9；嘌呤霉素，384；光神霉素，19；柔红霉素，50；南蛇藤醇，493；色霉素A3，12；长春瑞滨，15；伊达比星，38；诺拉霉素，49；伊曲康唑，795；17-DMAG，17；epithilone D，5；杀结核菌素，30；长春碱，3；长春新碱，9。

该测定可用于评估化合物对成纤维细胞和鼠巨噬细胞系RAW264.7的影响。在图18中显示了用于评估紫杉醇对鼠RAW 264.7巨噬细胞增殖的影响的结果(IC₅₀＝134nM)。

参考文献：In Vitro Toxicol.(1990)3：219；Biotech.Histochem.(1993)68：29；Anal.Biochem.(1993)213：426。

实施例51

紫杉醇的血管周围施用以评估纤维变性的抑制

通过肌内注射依诺伐(0.33ml/kg)将重250-300g的WISTAR大鼠麻醉。一旦镇静，将它们安置在氟烷麻醉下。一旦建立全身麻醉，将颈部区域的毛皮刮去，将皮肤夹紧并用聚维酮碘擦拭。在左颈动脉上制造一个纵向切口，暴露颈外动脉。将两个结扎带放置在颈外动脉周围并进行横向动脉切开术。然后将2#French Fogarty气囊导管引入颈动脉并通入左颈总动脉，用盐水将气囊膨胀。将导管上下通过颈动脉三次。然后取出导管，将绷带在左颈外动脉上打结。

然后将乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)中的紫杉醇(33％)以颈总动脉周围的圆周方式注射10只大鼠。将单独EVA注射另外10只大鼠的颈总动脉周围。(紫杉醇也可以被涂布到EVA膜上，所述膜然后以颈总动脉周围的圆周方式放置)在14天将每组5只大鼠处死，在28天将最后5只处死。观察大鼠体重减轻或其它全身疾病的征兆。在14或28天后将动物麻醉，将左颈动脉以最初实验的方式暴露。分离颈动脉，用10％缓冲的甲醛固定并进行组织学检查。如通过标准形态测定分析所测量，内膜增生程度的统计学显著的减少显示纤维变性反应的药物诱导的减少。

实施例52

用于评估药剂诱导瘢痕形成能力的丝涂布的血管周围PU膜的体内评价

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将用丝线覆盖的聚氨酯膜或者对照未包被的PU膜包裹颈总动脉远端区段。缝合伤口并且动物康复。28天后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量血管周围肉芽组织的面积。肉芽组织的面积在丝涂布组中比在对照的未涂布组中显著更高。见图19。

实施例53

用不同丝缝合线材料涂布的血管周围PU膜的体内评价以评估瘢痕形成

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将用来自三种不同生产商的丝缝合线((3-0 Silk-Black Braided(Davis & Geck)，3-0SOFSILK(U.S.Surgical/Davis & Geck)，和3-0 Silk-Black Braided(LIGAPAK)(Ethicon，Inc.))覆盖的聚氨酯膜包裹颈总动脉远端区段。(聚氨酯膜还可以用其它药剂涂布以诱导纤维变性。)缝合伤口并且允许动物康复。

28天后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量血管周围肉芽组织的面积。肉芽组织的厚度与三组中相同，表明丝缝合线周围组织增殖独立于生成方法。见图20。

实施例54

用于评估药剂诱导瘢痕形成的能力的血管周围丝粉剂的体内评价

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将丝粉剂喷洒在暴露的动脉上然后用PU膜包覆该动脉。天然丝粉剂或者纯化的丝粉剂(没有污染性蛋白质)用于不同动物组中。仅用PU膜包覆的颈动脉用作对照组。缝合伤口并且允许动物康复。28天后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量内膜、中膜和血管周围肉芽组织的面积。

天然丝导致严重的细胞炎症，其主要由血纤蛋白网络中嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润组成，没有任何细胞外基质或血管。此外，所处理的动脉严重受损，具有细胞减少的中膜(media)、碎片化弹性层和厚的内膜增生。内膜增生含有许多炎性细胞并且在2/6例中是闭塞的。该严重的免疫反应可能由涂布该制剂中丝蛋白的抗原性蛋白质引起。在另一端，再生的丝粉末在所处理的动脉周围仅引起轻微的异物反应。该组织应答的特征是细胞外基质中的炎性细胞、巨细胞和血管。所处理的动脉是完整的。这些结果表明从天然丝除去涂布蛋白质可以防止免疫反应和促进良性组织生长。在一些组织切片中发现再生的丝粉末的降解，表明组织应答可能随时间成熟和愈合。见图21。

实施例55

用于评估药剂诱导瘢痕形成的能力的血管周围滑石粉的体内评价

描述了大鼠颈动脉模型用于确定一种物质是否刺激纤维变性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮颈部区的皮肤并对皮肤消毒。在气管上产生纵形切口并暴露左颈动脉。将滑石粉喷洒在暴露的动脉上然后用PU膜包覆该动脉。仅用PU膜包覆的颈动脉用作对照组。缝合伤口并且允许动物康复。1到3个月后，用二氧化碳和10％缓冲甲醛以100mmHg的压力输注处死大鼠。收获两条颈动脉并处理用于组织学。可以在所处理的左颈动脉中每2mm切割连续横切片和在未处理的右颈动脉中以相应水平切割连续横切片。将切片用H&E和Movat’s染料染色以评估颈动脉周围组织的生长。通过计算机辅助的形态测定分析定量内膜、中膜和血管周围肉芽组织的面积。组织病理学结果和形态测定分析表明在第1个月和第3个月对滑石粉的相同局部应答。在血管周围应用位点，大组织反应捕获该滑石粉。该组织的特征是在稠密的胞外基质内的大量巨噬细胞，几乎没有嗜中性粒细胞、淋巴细胞和血管。所处理的血管看起来完整并且未受处理的影响。总之，该结果表明滑石粉诱导温和的长期的纤维变性反应，其在本质上是亚临床的并且不伤害任何相邻组织。见图22。

实施例56

通过微量滴定肉汤稀释方法进行MIC测定

A.各种革兰氏阴性和阳性细菌的MIC测定

基本如Amsterdam，D.1996，“Susceptibility testing of antimicrobialsin liquid media”，p.52-111，in Loman，V.，ed.Antibiotics in laboratorymedicine，4th ed.Williams and Wilkins，Baltimore，MD中描述的进行MIC测定。简言之，用MIC测试多种化合物针对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、大肠杆菌(E.coli)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗细菌活性(最小抑制浓度测定，在厌氧条件下使用96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon 1177)，和Mueller Hinton培养液在37℃温育24小时。(MHB用于多数测试，只是C721(酿脓链球菌(S.pyogenes)使用Todd Hewitt培养液，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)使用嗜血杆菌测试培养基(HTM))。以一式三份进行测试。在下面的表1中提供结果。

表1

治疗剂针对各种革兰氏阴性和阳性细菌的最小抑制浓度

细菌菌株	铜绿假单胞菌	肺炎克雷伯氏菌	大肠杆菌	金黄色葡萄球菌	表皮葡萄球菌	酿脓链球菌
细菌菌株	铜绿假单胞菌	肺炎克雷伯氏菌	大肠杆菌	金黄色葡萄球菌	表皮葡萄球菌	酿脓链球菌		PAE/K799	ATCC13883	UB1005	ATCC25923
	H187	C238	C498	C622	C621	C721		PAE/K799	ATCC13883	UB1005	ATCC25923
	H187	C238	C498	C622	C621	C721		Wt	wt	wt	wt	Wt	wt
药物	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阳性	革兰氏阳性	革兰氏阳性		Wt	wt	wt	wt	Wt	wt
药物	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阴性	革兰氏阳性	革兰氏阳性	革兰氏阳性	多柔比星	10^-5	10^-6	10^-4	10^-5	10^-6	10^-7
米托蒽醌	10^-5	10^-6	10^-5	10^-5	10^-5	10^-6	多柔比星	10^-5	10^-6	10^-4	10^-5	10^-6	10^-7
米托蒽醌	10^-5	10^-6	10^-5	10^-5	10^-5	10^-6	5-氟尿嘧啶	10^-5	10^-6	10^-6	10^-7	10^-7	10^-4
甲氨蝶呤	N	10^-6	N	10^-5	N	10^-6	5-氟尿嘧啶	10^-5	10^-6	10^-6	10^-7	10^-7	10^-4
甲氨蝶呤	N	10^-6	N	10^-5	N	10^-6	依托泊苷	N	10^-5	N	10^-5	10^-6	10^-5
喜树碱	N	N	N	N	10^-4	N	依托泊苷	N	10^-5	N	10^-5	10^-6	10^-5
喜树碱	N	N	N	N	10^-4	N	羟基脲	10^-4	N	N	N	N	10^-4
顺铂	10^-4	N	N	N	N	N	羟基脲	10^-4	N	N	N	N	10^-4
顺铂	10^-4	N	N	N	N	N	杀结核菌素	N	N	N	N	N	N
2-巯基嘌呤	N	N	N	N	N	N	杀结核菌素	N	N	N	N	N	N
2-巯基嘌呤	N	N	N	N	N	N	6-巯基嘌呤	N	N	N	N	N	N
阿糖胞苷	N	N	N	N	N	N	6-巯基嘌呤	N	N	N	N	N	N

活性以摩尔浓度表示

Wt＝野生型

N＝无活性

B.抗生素抗性细菌的MIC

在如上所述的MIC测定中，测试了多种浓度的下面的化合物：米托蒽醌、顺铂、杀结核菌素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、2-巯基嘌呤、多柔比星、6-巯基嘌呤、喜树碱、羟基脲和阿糖胞苷对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的临床分离株和万古霉素耐药片球菌临床分离株的抗细菌活性。显示出抑制生长(MIC值＜1.0×10^-3)的化合物包括：米托蒽醌(两种菌株)、甲氨蝶呤(万古霉素耐药片球菌)、5-氟尿嘧啶(两种菌株)、依托泊苷(两种菌株)和2-巯基嘌呤(万古霉素耐药片球菌)。

实施例57

释放缓冲液的制备

通过向烧杯中加入8.22g氯化钠、0.32g磷酸二氢钠(一水合物)和2.60g磷酸氢二钠(无水)制备释放缓冲液。加入1L HPLC级水并搅拌溶液直到所有盐溶解。如果需要，用0.1N NaOH或0.1N磷酸调节溶液的pH至pH 7.4±0.2。

实施例58

用于测定治疗剂从涂布的装置的释放曲线的释放研究

将装载治疗剂的导管的样品置于15ml培养管中。向培养管加入15ml释放缓冲液(实施例57)。将管用TEFLON内衬的螺旋帽密封并置于37℃烘箱中旋转轮上。在多个时间点从培养管取缓冲液并用新鲜缓冲液代替。然后用HPLC对所取缓冲液分析该缓冲液中所含治疗剂的量。

将在本说明书中提及的和/或申请数据表中所列的所有上面的美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物完整地结合于此作为参考。

根据前面的内容将理解，尽管为了举例说明在本文中描述了本发明的特定实施方案，但是可以作出多种修改而不背离本发明的实质和范围。因此，本发明仅受后附权利要求的限制。

Claims

1.一种医用装置，其包括电装置和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

2.一种医用装置，其包括治疗慢性疼痛的神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

3.一种医用装置，其包括治疗帕金森病的神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

4.一种医用装置，其包括治疗癫痫的迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

5.一种医用装置，其包括迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

6.一种医用装置，其包括用于治疗膀胱控制问题的骶神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

7.一种医用装置，其包括用于治疗胃肠疾病的胃神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

8.一种医用装置，其包括用于治疗耳聋的耳蜗植入物(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

9.一种医用装置，其包括骨生长刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

10.一种医用装置，其包括心脏起搏器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

11.一种医用装置，其包括可植入的心脏复律除颤器(ICD)系统(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

12.一种医用装置，其包括用于治疗心律失常的迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

13.一种医用装置，其包括电导联(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

14.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将电装置和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

15.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将治疗慢性疼痛的神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

16.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将治疗帕金森病的神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

17.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将治疗癫痫的迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

18.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

19.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将用于治疗膀胱控制问题的骶神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

20.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将用于治疗胃肠疾病的胃神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

21.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将用于治疗耳聋的耳蜗植入物(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

22.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将骨生长刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

23.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将心脏起搏器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

24.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将可植入的心脏复律除颤器(ICD)系统(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

25.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将用于治疗心律失常的迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

26.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将电导联(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

27.一种制备医用装置的方法，其包括：将电装置和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

28.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗慢性疼痛的神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

29.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗帕金森病的神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

30.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗癫痫的迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

31.一种制备医用装置的方法，其包括：将迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

32.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗膀胱控制问题的骶神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

33.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗胃肠疾病的胃神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

34.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗耳聋的耳蜗植入物(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

35.一种制备医用装置的方法，其包括：将骨神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

36.一种制备医用装置的方法，其包括：将心脏起搏器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

37.一种制备医用装置的方法，其包括：将可植入的心脏复律除颤器(ICD)系统(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

38.一种制备医用装置的方法，其包括：将用于治疗心律失常的迷走神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

39.一种制备医用装置的方法，其包括：将电导联(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制在所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

40.一种医用装置，其包括神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

41.一种医用装置，其包括心脏节律管理装置(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述医用装置和其中植入所述医用装置的宿主之间的瘢痕形成。

42.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

43.一种抑制瘢痕形成的方法，其包括将心脏节律管理装置(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物置于动物宿主中，其中所述抗瘢痕形成剂抑制瘢痕形成。

44.一种制备医用装置的方法，其包括：将神经刺激器(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。

45.一种制备医用装置的方法，其包括：将心脏节律管理装置(即，电装置)和抗瘢痕形成剂或包含抗瘢痕形成剂的组合物进行组合，其中所述抗瘢痕形成剂抑制所述装置和其中植入所述装置的宿主之间的瘢痕形成。