CN1897930A - 用于治疗挛缩的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗挛缩的方法，该方法包括向需要治疗的患者给药这样一种组合物，该组合物包含有效治疗挛缩的治疗剂。还描述了用于治疗挛缩的组合物、装置和试剂盒。

Description

用于治疗挛缩的组合物和方法
技术领域
总体而言，本发明涉及用于防止与关节灵活性下降或功能丧失有关的病症的药物组合物和方法。
发明背景
关节的正常功能及其运动可能受到发生在关节内部和外部的疤痕和异常组织形成的严重损害。结果是关节或关节外结构如肌肉、腱或韧带的可动性的降低。降低的可动性可能包括永久性地缩短组织之间的距离或者减小组织最大可能的伸长或缩短距离。当由这些病症中的一种造成受损害的可动性时，通常称作挛缩。术语“挛缩”经常与术语如“关节僵硬”或关节纤维化(arthrofibrosis)可交换地使用。
挛缩可以与多种病症有关或由其造成，例如，代谢紊乱、局部缺血、烧伤、损伤(例如关节、囊(capsule)、骨、软骨、腱、韧带或肌肉的损伤)、骨折、不全脱位、脱臼、压伤、长期固定(例如关节在铸模或夹板中固定)和麻痹。外科手术方法也可能促成挛缩，如在涉及肩(例如肌腱套修复或诊断检查)、肘和手的手术情况下。包括在脱臼或腱、韧带、囊和骨修复之后的关节复位(reduction)的其它方法也可能诱导关节挛缩。除去挛缩关节中的疤痕和异常组织的方法经常是失败的，因为手术本身就表示受控的损伤。因此，除去异常和疤痕组织的过程还刺激了疤痕和异常组织的形成。结果，现今提供的方法只是有限成功，并且有时可能在实际上使患者状况更差。
某些关节和方法具有更高的挛缩趋势。例如，髋或膝关节成形术在手术后关节僵硬的几率通常较低，但是肩部的几率明显更高。根据外科医生和所进行的修复，前十字形修复的关节纤维化发生率为3％至15％(例如半-腱/股薄肌(gracilis)或骨-髌骨腱骨修复)。诸如肘的关节具有高的趋势，并且在30％至70％患者中可能形成某些程度的挛缩。肩不仅可能由于创伤而形成挛缩，而且可以自发形成挛缩，例如具有囊的冻肩在没有明显沉淀物的情况下增厚。
在某些情况下，挛缩可以具有遗传基础并且可以在关节外部发生原生疤痕和异常组织生长。杜普伊特伦挛缩表示这样一种状况，其中手的掌外表中结缔组织开始结疤和增厚，从而导致手在增厚部位的变形以及手指运动范围的缩小。相同情况存在于阴茎(佩罗尼病)和足的脚底(Ledderhose病)中。
如今挛缩的治疗只是针对挛缩已经出现后的情况。即使使用只包括物理疗法和运动范围练习的干涉，也只是非常有限的成功。手术干涉包括麻醉下的操作(即，使患者基本上处于睡眠状况，然后通过向关节施加压力打断其粘连)。不幸的是，这经常重新激起组织中的炎症和增殖以及疤痕和僵硬的重新形成。外科手术可能包括开放方法、释放和除去限制的疤痕和异常组织，或者还可以通过关节内窥镜进行手术，由此使用特殊的工具释放和除去疤痕和限制的组织。外科手术干涉经常失败，并且实际上可能使状况更差。因为外科手术本身就是受控的损伤或创伤，其可能导致组织响应外科手术损伤留下更多的疤痕。
已经尝试药理学疗法，取得了有限的成功或者不成功。最经常使用的试剂包括非-甾族抗炎药，类固醇和辐射。各种类型的挛缩的药理学治疗包括将透明质酸(即，HEALON-R，Pharmacia Inc.，Piscataway，NJ)给药至关节中(Clin.Rheumatol.20：98-103，2001；Acta Orthop.Scand.62：323-6，1991)；给兔子口服抗组胺药(J.Hand Surg.18：1080-5，1993)；以及二甲亚砜、合成类固醇和非甾族抗炎药的关节内注射。已经公开了重组人超氧化物歧化酶(U.S.6,312,720)、调钙素阻断剂trifluroperizine(U.S.6,525,100)、胶原蛋白酶和钙通道阻断剂作为用于治疗患有佩罗尼病的患者的疗法；公开了基体金属蛋白酶抑制剂用于抑制挛缩(参见，例如，美国专利号6,093,398)；二甲亚砜、包括秋水仙碱、别嘌呤醇和甲基肼的氧自由基清除剂、干扰素、胶原蛋白酶、类固醇，诸如曲安西龙和氯倍他松(Hand Clinics15：97-107，1999)、维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、amalodipine、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、苄普地尔(参见，例如美国专利号6,353,028和6,031,005)和氟喹诺酮(美国专利号6,060,474)已经被局部注射到纤维组织中，用于尝试治疗杜普伊特伦挛缩。但是，迄今，上述的药理学治疗还没有一种被证明能够治疗人类患者的挛缩。
发明概述
本发明提供用于治疗挛缩，特别是用于人类和动物患者的组合物、装置和方法。此处所述的组合物可以在损伤后使用，以防止或使挛缩形成最小化。在已经产生挛缩的情况下，本发明的组合物可以用于补充释放方法(例如，强迫操作，开口释放，关节内窥镜释放，或者疤痕的驱散)，以防止可能导致挛缩的结疤和异常组织的复发。再挛缩是由关节内疤痕造成的情况下，可以进行关节内给药，或者当挛缩不仅是由关节内的疤痕，而且由关节外的疤痕组织造成时，可以进行关节周围给药。后者的一个实例包括指骨间挛缩，不仅是关节内的疤痕，还包括外部掌板。即时组合物的使用或给药提供有效治疗，其是相当安全的，并且有良好的耐受(tolerate)，还可以提供其它相关优点。本发明组合物中包含的药物可以选自各种治疗活性化合物，这些化合物在挛缩有关的病症中提供症状的、疾病改进的或者预防效果。使用这样的组合物的方法可以变化，但是包括所有的给药途径、剂量和提供这种益处的给药频率。
在一方面，提供一种治疗挛缩的方法，其包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的组合物，该组合物包含有效治疗挛缩的治疗剂。所述的挛缩可以影响关节，例如肘、肩、膝、踝、髋、手指关节、腕、趾关节，或颞下颌关节、小面关节、耳骨关节，或者它们的组合，或者软组织，例如肌肉、腱、韧带、脂肪、关节囊、滑膜或者其它结缔组织(例如筋膜)，以及它们的组合。挛缩可以是遗传素因诱导的，如杜普伊特伦挛缩、佩罗尼挛缩、Ledderhose挛缩或局部缺血，例如在福尔克曼挛缩的情形中。在另一方面，挛缩是由炎症、退化、损伤、感染、肥大、神经病症、代谢病症、感染、局部缺血、自发的或者它们的组合造成的。
在某些方面，挛缩是由损伤造成的，例如创伤(例如烧伤、压伤、切伤、撕伤、破裂、撞伤和牵引)。在另一方面，挛缩是由骨折(可以发生在关节中或周围，例如肘或髋)、不全脱位、脱臼(例如在踝、膝、肩、手指或肘中)、或者关节(例如肩、肘、髋、颞下颌关节、小面、手指、膝、踝或脚趾)破碎造成的，或者可以是没有确定的原因(例如冻肩)。损伤可以是由外科手术方法造成的，例如开放外科手术方法或最小侵袭性方法，例如关节内窥镜或内镜方法。
在某些实施方案中，挛缩影响软组织，例如肌肉、腱、韧带、脂肪、滑膜、囊、筋膜、结缔组织或它们的组合。
在另一方面，挛缩是因肥大造成的，所述的肥大可以影响管，例如腕(carpel)、跗骨或尺骨隧道。
在另一方面，挛缩是因神经病症造成的，例如麻痹或中风。
在另一方面，挛缩是因代谢病症造成的，例如糖尿病、血友病、痛风或假痛风。
所述组合物包括至少一种有效治疗挛缩的药物。任选地，组合物可以含有一种以上的相同或者不同药物类别的药物。所选的药物可以是细胞周期抑制剂，例如抗微管剂、抗代谢剂、烷基化试剂、长春花生物碱，喜树碱，米托蒽醌，依托泊苷，多柔比星，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶，pelorusideA，丝裂霉素C，或其类似物，或者CDK-2抑制剂。在一方面，治疗剂是抗微管剂。在一方面，抗微管剂是紫杉烷，例如紫杉醇或它的类似物或衍生物。在某些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇。
在某些实施方案中，选择的有效治疗挛缩的药物是磷酸二酯酶III抑制剂(例如米力农，奥普力农，或它们的类似物或衍生物)。
在另外某些实施方案中，治疗剂是二膦酸盐(例如，氯膦酸盐，阿仑膦酸盐，帕米膦酸盐，唑来膦酸盐，依替膦酸盐，和它们的类似物和衍生物)。
在某些实施方案中，治疗剂是大环内酯抗生素(例如，雷帕霉素，依维莫司，硫唑嘌呤，他克莫司，阿奇霉素，和它们的类似物和衍生物)。
在某些实施方案中，治疗剂是磷酸二酯酶IV抑制剂(例如咯利普兰，西洛司特，或它们的类似物或衍生物)。
在某些实施方案中，治疗剂是p38 MAP激酶抑制剂(例如BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，和它们的类似物和衍生物)。
在某些实施方案中，治疗剂是ICE抑制剂(例如(芳基)酰氧基甲基酮)。
在某些实施方案中，治疗剂是吩噻嗪，例如氯丙嗪。
在某些实施方案中，治疗剂是细胞因子调节剂，趋化因子调节剂(例如，TNFα、IL-1和IL-6)，MCP-1调节剂，IL-8调节剂，TGFβ调节剂，或它们的类似物或衍生物。
在某些实施方案中，治疗剂选自双醋瑞因，多西环素和leflunamide。
在某些实施方案中，治疗剂是NFκB抑制剂(例如，Bay 11-7082或Bay 11-7085，或它们的类似物或衍生物)。
在某些实施方案中，治疗剂是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如，麦考酚酸，mycophenolic mofetil，利巴韦林(ribavarin)，氨基噻二唑，thiophenfurin，viramidine，merimepodib，噻唑扶林，和它们的类似物和衍生物)。
在某些实施方案中，治疗剂是抗氧化剂，其选自抗坏血酸Na，α-生育酚，和它们的类似物或衍生物。
在某些实施方案中，治疗剂是血管发生抑制剂，所述血管发生抑制剂选自血管静态(angiostatic)类固醇(例如squaline)，软骨衍生的蛋白质和因子，血小板反应蛋白，基体金属蛋白酶(例如，胶原酶，明胶酶A和B，溶基质素1、2和3，martilysin，金属弹性蛋白酶，MT1-MMP，MT2-MMP，MT3-MMP，MT4-MMP，Bay 12-9566，AG-3340，CGS270231，D5140，D1927和D2163)，和植物化学品(例如，染料木黄酮，大豆黄素，leuteolin，芹黄素(apigenin)，3羟基黄酮(3hydroxyflavone)，2’，3’-二羟基黄酮，3’，4’-二羟基黄酮和非瑟酮)，和它们的类似物和衍生物。
在某些实施方案中，治疗剂是cGMP刺激剂、玻连蛋白拮抗剂，5-脂氧化酶抑制剂，趋化因子受体拮抗剂，细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂，表皮生长因子(EGF)受体激酶抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂，Xa因子抑制剂，法尼基转移酶抑制剂，血纤蛋白原拮抗剂，鸟苷酸环化酶刺激物，热休克蛋白90拮抗剂，HMGCoA还原酶抑制剂，氢化乳清酸脱氢酶抑制剂，IKK2抑制剂，IRAK拮抗剂，IL-4激动剂，免疫调节剂，白三烯抑制剂，NO拮抗剂，血栓烷A2拮抗剂，TNFa拮抗剂，TACE抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子抑制剂，蛋白激酶抑制剂，PDGF受体激酶抑制剂，内皮生长因子受体激酶抑制剂，视黄酸受体拮抗剂，血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂，Fibronogin拮抗剂，抗真菌剂，磷脂酶A1抑制剂，组胺H1/H2/H3受体拮抗剂，GPIIb/GPIIIa受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂，过氧化物酶体增生物活化受体激动剂，雌激素受体试剂，促生长素抑制素类似物，神经激肽1拮抗剂，神经激肽3拮抗剂，神经激肽拮抗剂，VLA-4拮抗剂，破骨细胞抑制剂，DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂，血管紧张肽I转化酶抑制剂，血管紧张肽II拮抗剂，脑啡肽酶抑制剂，过氧化物酶体增生物-活化的受体γ激动剂胰岛素致敏物，蛋白激酶C抑制剂，rho-有关的激酶(ROCK)抑制剂，CXCR3抑制剂，Itk抑制剂，胞质磷脂酶A2-α抑制剂，PPAR激动剂，免疫抑制剂，Erb抑制剂，凋亡激动剂，脂皮质蛋白激动剂，VCAM-1拮抗剂，胶原蛋白拮抗剂，α2整联蛋白拮抗剂，氧化氮抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，jun激酶抑制剂，COX-2抑制剂，非甾族抗炎剂，caspase抑制剂，IGF-1激动剂或bFGF激动剂。
在某些实施方案中，治疗剂可以选自以下化合物：抗微管剂，包括紫杉烷(例如，紫杉醇和多西他赛)，其它微管稳定剂和长春花生物碱(例如，长春碱和硫酸长春新碱)，卤夫酮(haloguginone)及其盐形式(溴化卤夫酮)，麦考酚酸，普卡霉素，嘌呤霉素，诺加霉素，17-DMAG，制霉菌素，雷帕霉素，米托蒽醌，duanorubicin，吉西他滨，喜树碱，大环内酯B，辛伐他汀，茴香霉素，丝裂霉素C，盐酸表柔比星，托泊替康，fascaplysin，鬼臼霉素和色霉素A3。
在某些实施方案中，组合物包含约0.01mg/ml至约100mg/ml的治疗剂。在某些实施方案中，组合物包含约0.1mg/ml至约10mg/ml的治疗剂。
治疗剂可以通过关节内、关节周围、腱鞘周围(peritendinal)或软组织注射给药。治疗剂可以单剂量或多剂量注射。在一个实施方案中，2至6剂量是在一天一次和一周一次之间给药的。在某些实施方案中，总的单独局部给药剂量不超过20mg。在某些实施方案中，总的单独局部给药剂量在约0.1μg至约20mg之间(例如在约1μg至15mg之间)。
在本发明的某些实施方案中，组合物可以组合使用。例如，可以将含有有效治疗挛缩的药物的组合物与含有一种或多种有效治疗挛缩或者一种或多种此处讨论的相关病症的药物的第二种组合物组合使用，所述相关病症如感染、肿胀、疼痛或炎症。在一方面，第二种治疗剂选自以下各类试剂：抗感染剂、麻醉剂(anaesthetics)、镇痛剂、抗生素、麻醉药(narcotics)、甾族和非甾族抗炎剂。例如，第二种治疗剂可以是阿片制剂(opiate)，例如可待因，哌替啶，美沙酮，吗啡，喷他佐辛，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮或羟吗啡酮，包括它们的盐、衍生物和类似物。在另一方面，第二种治疗剂是抗炎剂，例如非甾族抗炎剂(例如，阿斯匹林，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，prioxicam，双氯芬酸，托美丁，fenoclofenac，meclofenamate，甲芬那酸，伊托度酸，舒林酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，噁丙嗪，噻洛芬酸，保泰松二氟尼柳，双水杨酸，以及它们的盐和类似物和衍生物)，或者类固醇抗炎剂，例如氢化可的松或其酯。
当给药超过一种的试剂时，其它试剂可以在第一种试剂给药的同时或者依次向患者给药。在某些实施方案中，第二种试剂的给药可以在第一种治疗剂给药后1小时内或更短时间内发生的，或者可以在约1小时至约24小时之间发生。治疗剂可以在方法的同时给药的，或者在损伤的情况下，可以在成熟挛缩实际形成之前的任何时间给药，所述时间可以是刺激事件后的几天至几周。
某些组合物可以用作可注射制剂，并且可以包含一种或多种赋形剂。赋形剂可以是聚合物或非聚合物，并且可以起到向制剂提供粘度、灭菌、等渗性、药物控释、稳定性或其它所需特性的功能。在某些实施方案中，赋形剂可以提供机械或其本身的生物益处，例如透明质酸可以提供所需的粘度或药物释放特性，尽管当其在制剂中给药到关节中时还具有其它有益的效果。
一方面，组合物还包含聚合物或非聚合物载体。聚合物载体可以是生物可降解的或生物可再吸收的。在某些方面，聚合物在聚合物骨架中包含酯基、硫代酯基、酰胺基、酸酐基或醚基。聚合物可以包含聚氨基酸或多糖。在某些实施方案中，聚合物可以包含聚氨基酸或多糖，前提是治疗剂不应当是抗微管剂。多糖可以是纤维素或透明质酸或其盐或衍生物。聚合物可以包含聚环氧烷，例如聚乙二醇或聚环氧丙烷或其共聚物。在某些实施方案中，聚环氧烷是聚乙二醇-聚环氧丙烷二嵌段或三嵌段共聚物。聚合物可以包含支化聚合物或线性共聚物。在一方面，聚合物是由一种或多种单体形成，所述单体选自L-丙交酯、DL-丙交酯、乙交酯和己内酯。在一方面，聚合物是聚(DL-丙交酯)或其共聚物。在另一方面，聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)。
在某些实施方案中，聚合物是嵌段共聚物(例如，二嵌段或三嵌段共聚物)。
在某些实施方案中，(a)嵌段共聚物包含一个或多个嵌段A和嵌段B，(b)嵌段B的亲水性强于嵌段A，并且(c)嵌段共聚物的分子量在约500g/mol和约2000g/mol之间。嵌段共聚物可以是非热可逆的和/或在室温为液体。在某些实施方案中，嵌段共聚物是包含碳酸酯单体的三嵌段共聚物。在某些实施方案中，三嵌段共聚物的平均分子量在约600和约1500g/mol之间。
在某些实施方案中，三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约25％，约50％或约75％。
在某些实施方案中，三嵌段共聚物溶解于δh Hansen溶解度参数不小于22、32或42的溶剂中。
在某些实施方案中，组合物还包含稀释剂。这样的稀释剂可以选自：聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物、聚丙二醇和聚丙二醇衍生物。在某些实施方案中，稀释剂的分子量在约100g/mol和约500g/mol之间。
在某些实施方案中，三嵌段共聚物是ABA三嵌段共聚物，其中所述的B嵌段包含分子量在约200g/mol至约600g/mol之间的(例如约400g/mol)的聚环氧烷(例如聚乙二醇)，并且A嵌段包含含有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基并且总分子量为约900g/mol的聚合物。在某些实施方案中，组合物还包含分子量在约100g/mol和500g/mol之间(例如约300g/mol)的PEG或其衍生物。
在某些实施方案中，治疗剂是紫杉醇，紫杉醇在组合物中的浓度可以在约0.1mg/ml至约1mg/ml之间(例如，约0.15mg/ml，约0.3mg/ml或约0.6mg/ml)。
即用组合物可以包含非聚合物载体。非聚合物载体的代表性实例包括磷脂，共溶剂，非离子表面活性剂，例如TWEEN，或者包含聚乙二醇部分和至少一个酯键的表面活性剂。包含磷脂的组合物可以用于在生物活性试剂属性存在下或者不存在下，实现治疗益处。
在一方面，组合物是溶液、悬浮液或乳剂形式。溶液可以是胶态分散体，并且可以包含含有至少部分治疗剂的胶束。
在一方面，载体包括凝胶(例如水凝胶)。在另一方面，载体包括胶束。在某些实施方案中，组合物包含含有至少部分的治疗剂的固体颗粒。固体颗粒可以是平均直径在约1μm和约1000μm之间的微球体，或者平均直径在约200至约1000nm之间的纳米球体。
在另一方面，组合物是膏、软膏、乳膏、粉末、喷雾剂或植入物，所述植入物可以在外科手术过程中植入。植入物可以是矫形植入物(例如，针、螺钉、板、移植物、锚、关节替代装置和骨植入物)，并且可以包括金属、金属合金和无机盐中的一种或多种。在一方面，矫形植入物包括其中至少含有部分治疗剂的涂层。在一方面，植入物是缝线、海绵、纱布、薄膜、膜或织物。
为了最终临床用途，可以通过结合到试剂盒中，或者使用诸如灭菌和加入外包装的方法制备组合物。试剂盒可以包括一种或多种固体或液体组分，它们将与一种或多种液体组分组合，以便在使用前的某个时间制备适合给药的组合物。在某些实施方案中，试剂盒的至少一种组分是无菌的。例如，微球体可以是用溶液在即将注射之前构成的，或者在注射前可以将两种液体组合。
在一方面，本发明提供用于治疗挛缩的试剂盒。试剂盒包含含有治疗有效量的治疗剂的第一种组合物，其中所述的治疗剂有效治疗挛缩。在一方面，包含在即用试剂盒中的治疗剂是紫杉醇或其衍生物或类似物。试剂盒还包含含有赋形剂(例如缓冲剂)的第二种组合物。在一个实施方案中，第一种组合物是微球体形式。在另一实施方案中，第二种组合物是溶液形式。
在一方面，本发明提供用于治疗挛缩的试剂盒，所述试剂盒包括含有治疗有效量的治疗剂的植入物，其中所述的治疗剂有效治疗挛缩。在一方面，包含在即用试剂盒中的治疗剂是紫杉醇或其衍生物或类似物。试剂盒还包含用于插入或植入所述植入物的装置。
本发明的其它方面涉及使用组合物和挛缩治疗方案的方法。这些方法包括组合物的给药、试剂盒的使用、制造组合物和试剂盒的方法。治疗方案包括剂量、包括给药频率或持续时间的给药时间表、疗法的组合，以及给药途径的选择。
在一方面，描述了治疗挛缩或者挛缩复发的方法，包括：a)将第一种组合物与第二种组合物合并，其中所述的第一种组合物包含治疗有效量的治疗剂，其中所述的治疗剂有效治疗(例如，抑制)关节挛缩或关节挛缩的复发，并且其中所述的第二种组合物包含赋形剂；和b)将合并的第一种和第二种组合物在临床过程中注射到关节、关节附近或软组织中。干涉的时间可以在临床症状时、方法进行时或方法之后。
在另一方面，提供治疗关节挛缩的方法，该方法包括将治疗有效量的包含有效治疗挛缩或挛缩复发的治疗剂的组合物向关节给药。
在另一方面，本发明提供一种治疗杜普伊特伦挛缩或杜普伊特伦挛缩复发的方法，包括在释放程序之前、其时或之后，将治疗有效量的包含有效治疗挛缩或其复发的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
在另一方面，提供一种治疗福尔克曼挛缩的方法。该方法包括在释放过程中、进行时或之后，将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
在另一方面，本发明提供一种治疗Ledderhose挛缩的方法，该方法包括在释放过程中、进行时或之后，将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
在另一方面，本发明提供一种治疗佩罗尼挛缩的方法。该方法包括在释放过程中、进行时或之后，将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
此处描述的方法可以包括此处所述的一种或多种治疗剂。在一方面，治疗剂是紫杉醇或其衍生物或类似物。
在另一方面，本发明提供一种治疗挛缩的方法，其包括：a)提供一种组合物，该组合物包含ABA三嵌段共聚物和约0.1mg/ml至约1mg/ml的紫杉醇，其中(i)三嵌段共聚物包含两个A嵌段和一个B嵌段，(ii)B嵌段包含分子量在约400g/mol之间的聚环氧烷，并且(iii)A嵌段包含含有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基并且总分子量为约900g/mol的聚合物；和b)将组合物在操作过程中注射到关节附近。
在另一方面，本发明提供一种组合物，其包含：(a)包含一个或多个嵌段A和嵌段B的嵌段共聚物，其中(i)嵌段B的亲水性强于嵌段A，(ii)嵌段共聚物的分子量在约500g/mol和约2000g/mol之间，(iii)所述共聚物是非热可逆的，并且在室温为液体；和有效治疗挛缩的治疗剂(例如紫杉醇)。
在另一方面，本发明提供一种组合物，其包含(a)ABA三嵌段共聚物，其中所述的B嵌段包含分子量在约200g/mol至约600g/mol之间(例如约400g/mol)的聚环氧烷(例如聚乙二醇)，并且A嵌段包含含有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基并且总分子量为约900g/mol的聚合物，和(b)有效治疗挛缩的治疗剂(例如紫杉醇)。在某些实施方案中，组合物还包含稀释剂(例如分子量约300g/mol的PEG)。
参考以下详细描述和附图，本发明的这些和其它方面将变得清晰。另外，此处阐述的各种参考文件在某些方法、装置或组合物方面有更加详细的描述，因此通过引用以全文形式结合在此。
附图简述
图1是显示作为各种制剂中紫杉醇浓度的函数在膝宽度(肿胀)中百分比增加的条线图。
图2显示了在将0.1ml的15mg/ml紫杉醇的PLURONIC F127凝胶关节内给药7天后宰杀时的豚鼠膝关节。A)在侧囊的外部可见坏死。B)皮下肿胀和流体堆积在关节空间中。C)具有明显血管组织生长的溶胀脂肪垫。
图3显示了在将0.1ml的7.5mg/ml紫杉醇作为透明质酸凝胶中的胶束状紫杉醇关节内给药7天后宰杀时的豚鼠膝关节。治疗的关节(右)显示正常，与未治疗的关节(左)外观相同。
图4显示了在将0.1ml的(A)1.5mg/ml透明质酸凝胶中微乳剂形式的紫杉醇和(B)40∶40∶20 PEG200∶水∶TRANSCUTOL(乙氧基二甘醇)关节内给药7天后宰杀时的豚鼠膝关节。每个动物中治疗的(右)关节具有黄色变色的髌下脂肪垫。
图5是显示在注射各种制剂7天后组织中平均紫杉醇浓度的条线图。制剂4在囊和脂肪垫中的平均浓度低于0.01μg/g。
图6是显示在注射各种制剂14天后组织中平均紫杉醇浓度的条线图。制剂3和4在所有组织中的平均浓度小于0.01μg/g。
图7是显示紫杉醇溶液在PEG/血清混合物中的相行为和溶解度的图表。
图8是切除的兔关节的显微镜照片，该图显示了长效制剂给药后关节中紫杉醇的沉淀。
图9是显示萃取到37℃的水中后三嵌段共聚物中不溶于水的组分的百分比(w/w)的条线图。
图10是显示萃取到37℃的水中后三嵌段共聚物中不溶于水的组分的百分比(w/w)的条线图。
图11是显示PEG/PDLLA三嵌段共聚物的溶解度特性的条线图。最大δh表示能够溶解10mg/ml的聚合物的所有溶剂体系中的最高δh。
图12是显示PEG-TMC/乙交酯、PEG-TMC、PPG-TMC/乙交酯和PPG-PDLLA溶解度特性的条线图。
图13是显示PEG 300中PEG400-TMC/Gly(90/10)900浓度对紫杉醇释放的影响的图表，以累积紫杉烷释放率(％总载荷)形式表示。
图14是显示3天时间中PEG 300中PEG 400 TMC/Gly(90/10)900三嵌段共聚物浓度与紫杉醇释放之间的经验关系式的图表，以累积紫杉烷释放率(％总载荷)形式表示。
图15是显示具有不同PEG MW和聚酯MW的PEG-PDLLA三嵌段共聚物释放曲线的图表，以累积紫杉烷释放率(％总载荷)形式表示。
图16是显示三嵌段共聚物中亲水性嵌段的分子量与3天中药物释放百分比之间关系的图表，以累积紫杉烷释放率(％总载荷)形式表示。
图17是显示对于三嵌段共聚物(PEG400/TMC-Gly(90/10)900的结构类似物)在4天期间紫杉醇释放曲线的图表，以累积紫杉烷释放率(％总载荷)形式表示。
图18是显示最大hansen氢键参数(δh)与紫杉醇释放之间关系的图表，以累积紫杉烷释放率(％总载荷)形式表示。
图19是显示将水加入到各种组合物的PEG 400 TMC/Gly(90/10)900三嵌段共聚物/PEG 300混合物中时，观察到相分离的组合物的三元相图。
图20显示的是在关节内注射共聚物凝胶制剂形式的紫杉醇后在不同时间间隔从兔膝中采集的组织中的紫杉醇平均(N＝3)浓度，所述制剂包含在PEG 300中与30％ PEG400-TMC/Gly(90/10)900共混的0.075mg/ml紫杉醇。
图21显示的是在关节内注射共聚物凝胶制剂形式的紫杉醇后在不同时间间隔从兔膝中采集的组织中的紫杉醇平均(n＝3)浓度，所述制剂包含在PEG 300中与2.5％PEG400-TMC/Gly(90/10)900共混的0.15mg/ml紫杉醇。
发明详述
在陈述本发明之前，阐明下面将要使用的某些术语的定义对于理解本发明是有帮助的。
此处使用的″挛缩″是指由于强直性痉挛或纤维化，或者正常软组织(例如，肌肉、腱、韧带、筋膜、滑膜、关节囊、其它结缔组织或脂肪)顺应性、运动或平衡的丧失而造成的运动范围的永久或长期减小。通常，挛缩状况包括炎性组分的纤维化响应，其是急性的和慢性的。挛缩的病理特征包括在人中用组织学方法观察到的在成纤维细胞或成肌纤维细胞存在下的异常量和种类的胶原蛋白的沉积(J.Shoulder Elbo.Surg.10：353-7，2001)。炎症、细胞增殖和异常胶原蛋白产生的引发可能包括：创伤、损伤、药物、刺激物、代谢紊乱、神经问题，或者可以是意念性的(ideopathetic)。在受影响的关节中，已经证明关节内(例如囊)和关节外(例如侧韧带)软组织均增厚，这是通过MRI用放射成像技术(J.Magn.Reson.Imagin.5：473-7，1995)并且通过手术探察已经观察到的。
存在许多不同种类的挛缩，并且可以影响关节，例如肘、肩、膝、踝、髋、手指关节、腕、趾关节，颞下颌关节、耳骨关节、小面关节(例如在颈或背部的关节)，以及其它关节外结构，例如软组织、肌肉、腱、韧带、脂肪、滑膜、关节囊、结缔组织(例如筋膜)，以及掌板。例如，在手指关节损伤后，掌板、关节外软组织结构的变化，可能使手指关节丧失运动能力。在某些情况下，挛缩可以影响一种或多种关节和/或多种软组织的组合。
挛缩可以与多种病症有关，包括关节或软组织的炎症或退化；肥大(包括软组织的肥大，例如肌肉、腱、韧带、脂肪、关节囊、滑膜或其它结缔组织，以及影响管的肥大状况，例如心皮、跗骨或肘管综合症)；损伤；神经病症(例如，麻痹或中风)；代谢病症(例如，糖尿病、血友病、痛风或假痛风)；感染；或局部缺血，或者这些病症的任何组合。在铸模或夹板、肿胀、疼痛、异常组织增生和遗传图谱(genetic profile)情况下的长期固定是可能使受试者趋向于挛缩的其它因素。增加的隔室压力，例如在腿和臂中，也可能导致挛缩。
使患者容易产生关节瘢痕形成和挛缩的风险因素包括受影响的特殊关节(例如，肩挛缩的几率比膝高)，损伤类型，挛缩史，炎性紊乱，异常的组织增生紊乱，血友病，糖尿病，性别和年龄(例如，年龄超过40的女性)。
例如，在关节挛缩的情况下，关节周围的滑膜、囊和/或其它软组织的增厚和纤维化限制了关节(例如，手指中的关节)的功能。在杜普伊特伦挛缩情况下，疾病是软组织中的纤维带(例如，掌筋膜)增厚和收缩的结果。Ledderhose病(足底纤维瘤病)的特征在于，由异常纤维组织的局部增生造成的足底筋膜增厚。
器官挛缩通常是由于软组织(例如，肌肉)内的纤维化和受试者是否失去知觉的持续。福尔克曼挛缩是由局部缺血产生的组织退化造成的，所述局部缺血导致以后包括肌肉、腱、筋膜和其它软组织的挛缩。
受伤后可能产生挛缩。创伤性损伤的代表性实例包括烧伤、压伤、割伤、撕伤、破裂、撞伤、牵引、骨折(特别是在关节例如肘中或周围)、不全脱位、脱臼(例如，关节如手指、肘、肩、踝、膝或髋的脱臼)、关节破裂(例如，肩、肘、髋、颞下颌关节、小面、手指、膝踝，或者脚趾)，以及其它骨、软骨、腱或韧带损伤。涉及创伤的挛缩可以是由创伤、创伤后的治愈过程或者潜在的或已有的病症(例如，关节炎)直接造成，并且可以因为恢复或麻痹过程中的固定而加剧。在某些情况下，作为开放外科手术方法(例如，骨折还原，肌腱套修复，或者腱或韧带修复)或最小侵袭法(例如关节内窥镜检查或内窥镜检查法)的结果而招致的创伤，可能导致挛缩的形成。
由关节僵硬或者缺乏可动性造成的适当关节功能的丧失的起因可以包括关节内的和/或关节外的。关节内起作用的情况包括，例如，关节内软组织顺应性的丧失，囊和滑液变化和增厚，和/或可妨碍或在关节内交叉从而限制其功能的疤痕组织带的形成。关节外起作用的情况可以包括关节周围软组织中可以削弱关节功能的任何变化，例如，瘢痕形成，钙化，或者腱或肌肉丧失顺应性，从而可导致不能完全伸长或收缩，并且最终限制关节运动的正常范围)。
此处使用的″运动范围″，简称“ROM”，是指源自测量的表述，其表征运动(例如，联接关节)的能力。在关节中，关节联接包括关节旋转、弯曲、伸展、俯卧和仰卧。所有这些ROM测量都是用度表示的。在肘关节运动的情况下，完全弯曲定义为0°；完全伸展定义为180°。但是，关节通常不能通过该整个范围联接。例如，肘的正常运动范围在约20和约180°之间；但是，该范围在人与人之间是不同的。一些关节可以自然地伸展过度(运动超过180°)，特别是在活动关节联接中。这些关节包括手指关节，其典型的运动范围在约90和190°之间。主动联接(施力)下的运动范围可以大于被动联接下的运动范围。Mayo Clinic Clinical Performance Index将关节中的ROM分成以下范围：0-50°(最差)，50-100°和＞100°(最好)。在另一类似的分级中，损失＜5°被认为是极好的结果，而＜15、＜30和＞30分别被认为是好、一般和差(J Bone Joint Surg Am 1988(70)244-9)。
此处使用的″ 载体″是指能够含有治疗剂的多种基体、固体、半固体或液体中的任何一种。载体可以是连续相，例如悬浮液或凝胶，或者可以包括多相，例如分散体或乳液，或者基体，如涂覆的颗粒(例如，微粒)。载体可以是合成的或者生物源的，并且可以包括活组织。载体可以是具有另外的治疗用途的固体基体，如矫形植入物。
此处使用的″ 生物可再吸收的″是指在向人和动物给药后能够从体内清除的组合物或物质的性质。生物再吸收可以以多种方式中的一种或多种方式发生，例如溶解，氧化降解，水解降解，酶促降解，代谢，组分或其代谢物通过诸如肾、肠道、肺或皮肤途径的清除。生物再吸收的降解机理通称为“生物降解”，并且具有该性质的组合物称作“生物可降解的”。
此处使用的“ 生物可侵蚀的”是指在生理环境中质量减少并且可能最终消失的物质。生物侵蚀是包括溶解、降解、碎裂或响应机械力的侵蚀的机制的结果。生物侵蚀可以通过生理因素，例如酶的存在、温度、pH而调节，或者通过暴露于水性环境而调节。
此处使用的“ 生物可降解的”是指这样的物质，其降解过程至少部分由生物体系介导和/或在生物体系中进行的。“降解”包括断链过程，通过该断链过程，聚合物链分裂成低聚物和单体。断链可以通过各种机制发生，包括例如，通过化学反应(例如，水解)，或者通过热解或光解过程。聚合物降解可以用，例如，凝胶渗透色谱法(GPC)来表征，GPC监测侵蚀和药物释放过程中的聚合物分子量的变化。“生物可降解的”还指物质可以被侵蚀过程降解，所述侵蚀过程由生物体系介导和/或在生物体系中进行。“侵蚀”是指物质从本体上损失的过程。在聚合物体系的情况下，所述物质可以是单体、低聚物、聚合物骨架的一部分或者聚合物本体的一部分。侵蚀包括(i)表面侵蚀，其中侵蚀只影响基体表面而不是基体内部；和(ii)本体侵蚀，其中整个体系被快速水合，并且在整个基体中聚合物链被断开。根据聚合物的种类，侵蚀通常通过以下三种机理之一发生(参见，例如，Heller，J.，CRC Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems(1984)，1(1)，39-90)；Siepmann，J.等，Adv.Drug Del.Rev.(2001)，48，229-247)：(1)已经通过共价交联而不溶的水溶性聚合物随着交联或骨架被水解裂解而溶解；(2)最初不溶于水的聚合物通过水解、离子化或侧基的向下转(pronation)而溶解；和(3)疏水的聚合物通过骨架裂解而转化成小的水溶性分子。表征侵蚀的技术包括：热分析(例如，DSC)，X-射线衍射法，扫描电子显微镜(SEM)，电子顺磁共振光谱(EPR)，NMR成像，以及在侵蚀实验中记录质量损失。对于微球体，可以采用光子相关光谱(PCS)和其它粒度测量技术来监测可侵蚀装置随着时间的大小变化情况。
此处使用的“治疗剂”是指可以减轻、治疗、治愈或预防(例如，作为预防剂)特定疾病或病症的那些试剂(例如，药物，治疗化合物，药理学活性剂和药理学活性化合物)。治疗剂的代表性实例在下面更详细讨论，包括，例如，细胞周期抑制剂、微管稳定剂、抗血管发生剂、细胞周期抑制剂、抗血栓形成剂和抗炎剂。简言之，在本发明的上下文中，应当理解抗血管发生剂包括起到抑制血管生长作用的任何蛋白质、肽、化学品或其它分子(参见，例如美国专利号5,994,341、5,886,026和5,716,981)。这些试剂也称作生物活性试剂。
此处使用的“细胞周期抑制剂”是指延迟或削弱通过细胞周期和复制的细胞进程的能力的任何蛋白质、肽、化学品或其它分子。
应当理解″抗微管剂″包括例如通过微管蛋白聚合的预防或者稳定化削弱微管功能的任何蛋白质、肽、化学品或其它分子。可以利用多种方法来确定特定化合物的抗微管活性，包括，例如Smith等(Cancer Lett79(2)：213-219，1994)和Mooberry等，(Cancer Lett.96(2)：261-266，1995)所描述的试验。抗微管剂的代表性实例包括紫杉烷、cholchicine、discodermolide、长春花生物碱(例如，长春碱和长春新碱)，以及这些化合物的类似物和衍生物。
此处使用的“医治”或“治疗”是指所需组合物或化合物以一定的量和/或时间的治疗性给药，所述的量和/或时间足以在统计学上或者以临床上显著的方式抑制、减少、延迟或消除挛缩的进展、发生或复发，或者减小挛缩至少一个方面或者标志的度和程度。根据本发明的治疗组合物的治疗效力基于成功的临床成果而不要求100％消除症状或者与挛缩有关的临床发现。例如，在受影响部位达到治疗剂的这样一种水平是足够的，其可以使患者解决、延迟或防止挛缩的发作、进展或复发，或者可以使患者生活质量改善。因此，此处提供治疗挛缩的治疗剂、组合物和方法。可以使用即用方法向需要治疗的是哺乳动物的患者(例如人或任何驯养动物，例如马或狗)，给予此处描述的组合物。
“纤维化”或“瘢痕形成”或“纤维化应答”是指响应损伤或医学干涉的纤维(疤痕)组织的形成。抑制纤维化或瘢痕形成的治疗剂在此处称作“纤维化抑制试剂”、“纤维化抑制剂”、“抗瘢痕形成剂”等，其中这些试剂通过包括以下机理的一种或多种机理抑制纤维化：抑制炎症或急性炎症反应，抑制结缔组织细胞(例如成纤维细胞、平滑肌细胞、血管平滑肌细胞)的迁移和/或增生，抑制血管发生，减少胞外基质(ECM)产生或促进ECM分解，和/或抑制组织重塑。
“抑制纤维化”、“减小纤维化”、“抑制瘢痕形成”等作为同义词使用，是指试剂或组合物的作用，所述试剂或组合物导致在不存在试剂或组合物时可以预期纤维组织形成的统计学上的显著下降。
“抑制剂”是指防止生物过程发生或减低生物过程发生速度或程度的试剂。所述过程可以是诸如瘢痕形成的普通过程，或者是特异性生物作用，例如导致细胞因子释放的分子过程。
“拮抗剂”是指防止生物过程发生或减低生物过程发生速度或程度的试剂。尽管所述过程可以是普通过程，但是典型地，该过程是指药物作用机理，其中药物与分子竞争活性分子位点，或者防止分子与分子位点的相互作用。在这些情况下，所述效果是抑制分子过程。
“激动剂”是指刺激生物过程或者生物过程发生速度或程度的试剂。所述过程可以是诸如瘢痕形成的普通过程，或者是特异性生物作用，例如导致细胞因子释放的分子过程。
此处使用的“多糖″是指通常通过糖苷键连接的至少三个单糖的组合。可以根据本领域技术人员已接受的方法纯化自然界中存在的多糖。多糖可以通过诸如乙烯基砜的基团(参见美国专利号4,605,691)或者其它低分子量的聚合物(参见美国专利号4,582,865)离子性地或化学性地交联。
″多肽″包括肽、蛋白质、环状蛋白质、支化蛋白质、聚氨基酸及其共聚物，以及这些物质(包括本领域已知的具有非天然存在氨基酸的那些)中每一种的衍生物，所述衍生物可以是天然的，或者合成衍生的。“分离的肽、多肽或蛋白质”是基本上不含污染的细胞组分如碳水化合物、脂类、核酸(DNA或RNA)或者其它与自然界中多肽相关的似蛋白质的杂质的氨基酸序列。优选分离的多肽的纯度足以用于所需剂量下的治疗用途。
除非另外说明，应当理解，此处所引的任何浓度范围包括在其范围和分数内的任一整数的浓度，例如一个整数的十分之一和百分之一。同样，除非另外说明，应当理解此处引用的涉及任何物理特征例如聚合物子单元、大小或厚度的任何数值范围包括所引范围内的任何整数。应当理解，上面和本发明其它地方使用的术语“a”和“an”是指列举组分中的“一种或多种”。此处使用的术语″约″是指±10％。
此处使用的术语“平均数”包括算术平均值以及任何合适的加权平均值，例如用于聚合物分子量或粒度分布表述的平均值。
如上指出的，本发明总体而言涉及用于治疗挛缩的组合物、装置和方法。在一方面，本发明的组合物、装置和方法可用于治疗关节挛缩，例如在外科手术或受伤后。本发明提供输送至关节(关节内或关节周)的组合物，该组合物包含有效治疗挛缩的治疗剂(具有或不具有聚合物载体)。在受伤或者受伤关节外科手术后立即给药治疗剂可以显著地降低关节挛缩的发生率和量级，从而避免了在挛缩发生后进行额外的手术干涉(例如，除去疤痕组织)的需要。
在本发明的再一方面，提供药物装置、产品或组合物，包括(a)在容器中的治疗剂，和(b)与容器相关的通告，其形式是调节装置或医药品制造、用途或销售的政府机关规定的形式，该通告反映了装置或化合物代理机构的批准，例如，所述装置或化合物破坏微管功能，或者是抗血管发生剂或抗增生剂或免疫抑制剂等，用于人或兽医给药，以治疗非产生肿瘤的血管发生-依赖性疾病，例如炎性关节炎或者眼睛的新血管病。简言之，联邦法律要求药物试剂在人的治疗中的使用要得到联邦政府代理机构的批准。强制执行的责任(在美国)是食品和药品管理局(Food and Drug Administration)具有的，食品和药品管理局颁布合适的规则以保护这种批准，详见21 U.S.C.§§301-392。42U.S.C.§262还提供了包括由动物组织制成的产品的生物材料规则。类似的批准是大多数国家所要求的，尽管各国可能不同。
可以将多种治疗剂输送到关节或软组织，这些治疗剂可以具有载体或者不具有载体(例如，聚合物或非聚合物载体)，用以治疗挛缩。下面更加详细讨论的是：I)治疗剂，II)组合物，和III)挛缩的治疗。
I、治疗剂
在本发明的上下文中可以使用多种试剂(此处也称作“治疗剂”或“药物”)，这些试剂或者含载体或者不含载体(例如，聚合物)。
本发明的组合物可以包含一种或多种有效治疗挛缩的治疗剂。一种或多种治疗剂的活性可以是因为抑制可能涉及挛缩状态形成的细胞过程，例如包括导致细胞增殖、细胞迁移、细胞附着和细胞分泌的细胞因子的生成的炎症，以及涉及纤维化的过程，例如细胞增殖和基质分泌。细胞分泌可以包括生长因子或者涉及软组织和/或硬组织超愈合过程的刺激的其它因子的分泌，所述软组织如结缔组织(例如，掌筋膜或滑膜)，所述硬组织如腱、手中的纤维带、骨，和/或还可以包括各种基质蛋白的分泌，例如但不限于，胶原蛋白和蛋白多糖。治疗剂还可以涉及和抑制导致自由基产生和得到的组织损害或者细胞蛋白的刺激和释放的过程。这种蛋白质的形成和分泌可能导致网状纤维组分，所述网状纤维组分或者通过将不同组织连接在一起，或者通过使某些组织如滑膜或手中的纤维带增厚，来降低运动性，从而造成身体一部分实现自由运动的能力下降。此外，这些蛋白质结构，在它们连接的纤维或组织的上下文中，可以是用于细胞聚集和增殖的平台，所述的细胞聚集和增殖可导致运动下降。涉及上述细胞过程的一些细胞类型为成纤维细胞和具有收缩活性的成纤维细胞。预期具有收缩活性的成纤维细胞的异常收缩导致挛缩。随着这些收缩性细胞数的积聚，这变得特别占优势。因此，导致这些细胞增殖的抑制的药物机理在本发明的上下文中可能是有益的。
当存在一种以上治疗剂时，一种或多种试剂是通过上述方式有效治疗挛缩的。可以存在一种或多种另外的治疗剂，这些治疗剂有效治疗与挛缩相关的其它病症或症状，或者治疗可能造成挛缩的病症，包括但不限于，例如用于减少骨折的药物。另外的试剂可以在用于防止挛缩的治疗的同时给药，并且可以作为药理活性剂包含和不包含在相同的组合物中。备选地，或者另外地，另外的试剂可以在药理学活性试剂给药之前或之后给药。另外的试剂的代表性实例包括，例如抗炎剂、抗生素、抗感染剂、镇痛剂或麻醉剂，或者透明质酸或透明质酸衍生物。
有效防止挛缩发作的药物和相关的药物和它们的衍生物和类似物的种类包括，但不限于，多种化合物。提供试剂的实例是为了描述，而不是限制它们所属的药理学类别。
1.细胞周期抑制剂
在本发明上下文中，可以使用广泛多样的细胞周期抑制剂，其与载体一起或不与载体一起(例如，聚合物)。在本发明的一个优选实施方案中，细胞周期抑制剂是紫杉醇，一种通过结合微管蛋白形成异常有丝分裂的纺锤体破坏有丝分裂(M-期)的化合物，或它的类似物或衍生物。简而言之，紫杉醇是一种高度衍生的二萜类化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，其从短叶紫杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收获和干燥的树皮中和太平洋紫杉的内生真菌上获得(Stierle等，Science 60：214-216，1993)。紫杉醇及其制剂，前体药物，类似物和衍生物包括，例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，TAXOTERE(Aventis Pharmaceuticals，France)，紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔丁氧基羰基类似物。紫杉醇及其类似物可以使用本领域技术人员熟悉的技术容易地进行制备(参见，例如，Schiff等，Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat′l Cancer Inst.83(4)：288-291，1991)，或从许多商业来源获得，所述商业来源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉(Taxus brevifolia)。
紫杉醇衍生物或类似物的代表实例包括7-脱氧-多西他赛(多西他赛)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-氮杂环丁酮(azetidones)，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(来自10-去乙酰基浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，含氢或乙酰基基团和羟基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前体药物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯；2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-2(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’邻羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前体药物{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’-(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的类似物，cephalomannine，brevifoliol，云南紫杉素(yunantaxusin)和紫杉素)；去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇B和10-去乙酰基紫杉醇，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。
在一方面，所述细胞周期抑制剂是具有如下式(C1)的紫杉烷：
其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。希望存在侧链(图中标记的“A”)以使化合物作为细胞周期抑制剂具有良好的活性。具有这种结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)，多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)和3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-去苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇。
在一方面，适当的紫杉烷类诸如紫杉醇和它的类似物和衍生物公开于美国专利号5,440,056，其具有结构(C2)：
Figure A20058000129200371
其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基或二羟基前体；
R1选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基，
其中R7选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代的或未取代的)；
R8选自氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，苯基(取代的或未取代的)，α或β-萘基；并且R9选自氢，烷酰基，取代的烷酰基和氨基烷酰基；其中取代基指羟基，硫氢基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫代烷氧基，N，N-二甲基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基和-OSO3H，和/或可以指包含这些取代基的基团；R2选自氢或含氧的基团，诸如羟基，烷氧基(alkoyl)，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基；R3选自氢或含氧的基团，诸如羟基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基并且还可以是包含甲硅烷基的基团或含硫的基团；R4选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R5选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R6选自氢或含氧的基团，诸如羟基烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基。
在一方面，在本发明中可用作细胞周期抑制剂的紫杉醇类似物和衍生物公开于WO 93/10076中。如在该出版物中所公开，所述类似物或衍生物应该，如下式(式4)结构所示，具有在C13处与紫杉烷核连接的侧链，从而赋予紫杉烷抗肿瘤活性。
WO 93/10076公开了紫杉烷核可以在除已有的甲基基团之外的任何位置被取代。所述取代可以包括例如，氢，烷酰氧基，链烯酰基氧基，芳酰基氧基。此外，桥氧基可以连接在标记为2，4，9，10的碳上，氧杂环丁烷环可以连接在碳4和碳5位上，并且环氧乙烷可以连接在标记为4的碳上。
在一方面，美国专利号5,440,056公开了在本发明中有用的基于该紫杉烷的细胞周期抑制剂，其公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在上面显示(式C4)的紫杉烷结构中的标记为9的碳上缺乏桥氧基的化合物。所述紫杉烷的环可以在标记为1，7和10的碳上(独立地)用H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨基烷基。同样，它可以在标记为2和4的碳上(独立地)用芳酰基(aryol)，烷酰基，氨基烷酰基或烷基基团取代。式(C3)的侧链可以在R7和R8(独立地)用苯环，取代的苯环，直链烷烃/烯烃和包含H，O或N的基团取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷酰基基团取代。
通常认为紫杉烷，特别是紫杉醇，通过充当抗微管剂，更具体地作为微管剂稳定剂，来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是长春花生物碱。长春花生物碱具有下列通用结构。它们是吲哚-二氢吲哚二聚体。
Figure A20058000129200391
如在美国专利号4,841,045和5,030,620中所公开，R1可以是甲酰基或甲基或备选地H。R1还可以是烷基基团或醛取代的烷基(例如，CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基团。但是，其可以用低级烷基酯备选地取代或与二氢吲哚核连接的酯可以用其中R是NH2的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3，CH3或H。备选地，蛋白质片段可以通过双官能团诸如顺丁烯二酰基氨基酸来连接。还可以对R3进行取代以形成可以被进一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或单键。R5和R6可以是H，OH或低级烷基，典型地-CH2CH3。或者R6和R7可以一起形成氧杂环丁烷环。R7可以备选地是H。另外的取代包括其中甲基被其它烷基取代和由此不饱和环可以通过加入侧基如烷基，链烯基，炔基，卤素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。
示范性的长春花生物碱是具有下列结构的长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨：
  R1   R2   R3   R4   R5
  长春碱：   CH3   CH3   C(O)CH3   OH   CH2
  长春新碱：   CH2O   CH3   C(O)CH3   OH   CH2
  长春地辛：   CH3   NH2   H   OH   CH2
  长春瑞滨：   CH3   CH3   CH3   H   单键
还包括长春新碱硫酸盐。
类似物典型地要求侧基团(阴影区)来具有活性。其它合适的类似物包括N-取代的硫酸长春地辛(J.Med.Chem.22(4)：391-400，1979)。认为这些化合物通常是通过作为抗-微管剂，更具体地抑制聚合发挥作用来用作细胞周期抑制剂。在另一方面，细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。喜树碱具有下面的通式结构。认为这些化合物是通过成为拓扑异构酶II抑制剂和/或通过DNA裂解剂而起到细胞周期抑制剂作用的。
在这个结构中，X典型地是O，但是可以是其它基团，例如，在21-内酰胺衍生物中的NH。R1典型地是H或OH，但是可以是其它基团，例如，末端羟基化的C1-3烷烃。R2典型地是H或包含氨基的基团诸如(CH3)2NHCH2，但是可以是其它基团例如NO2，NH2，卤素(如例如在美国专利号5,552,156中公开)或包含这些基团的短烷烃。R3典型地是H或短烷基诸如C2H5。R4典型地是H但是可以是其它基团，例如具有R1的亚甲基二氧基。
示范性的喜树碱化合物包括托泊替康，伊立替康(CPT-11)，9-氨基喜树碱，21-内酰胺-20(S)-喜树碱，10，11-亚甲基二氧基喜树碱，SN-38，9-硝基喜树碱，10-羟基喜树碱。示范性的化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200411
  R1   R2   R3
  喜树碱(CPT)   H   H   H
  托泊替康   OH   (CH3)2NHCH2   H
  SN-38   OH   H   C2H5
伊立替康 A H CH2CH3
9-氨基-CPT H NH2 H
10-羟基-CPT OH H H
喜树碱具有此处显示的5个环。对于最大的活性和最小的毒性来说，标记为E的环必须是完整的(内酯而不是羧酸酯形式)。
在另一方面，细胞周期抑制剂是鬼臼毒素，或它的衍生物或类似物。这种类型的示范性化合物是具有如下结构的依托泊苷或替尼泊苷：
这种类型的其它示例性化合物是依托泊苷类似物和衍生物，包括Cu(II)-VP-16(依托泊苷)复合物(Bioorg.Med.Chem.6：1003-1008，1998)，携带吡咯甲脒基的依托泊苷类似物(Bioorg.Med.Chem.Lett.7：607-612，1997)，4-氨基依托泊苷类似物(Hu，University of North CarolinaDissertation，1992)，-内酯环-修饰的芳基氨基依托泊苷类似物(J.Med.Chem.37：287-92，1994)，N-葡糖基依托泊苷类似物(Tetrahedron Lett.34：7313-16，1993)，依托泊苷A-环类似物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2：17-22，1992)，4′-脱羟基-4′-甲基依托泊苷(Bioorg.Med.Chem.Lett.2(10)：1213-18，1992)，摆环(pendulum ring)依托泊苷类似物(Eur.J.Cancer 26：590-3，1990)和E-环脱氧依托泊苷类似物(J.Med.Chem.32：1418-20，1989)。
在另一方面，细胞周期抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素具有下面的通用结构，其中R基团可以是多种有机基团：
Figure A20058000129200421
根据美国专利号5,594,158，合适的R基团是：R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4独立地是OH，NO2，NH2，F，Cl，Br，I，CN，H或这些衍生出的基团的一种；R5-7都是H或R5和R6是H，R7和R8是烷基或卤素，或反之：R7和R8是H，R5和R6是烷基或卤素。
根据美国专利号5,843,903，R2可以是共轭肽。根据美国专利号4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚连接的烷基基团。R1还可以通过非C(O)的基团连接到蒽环霉素环上，所述非C(O)的基团如在其末端具有C(O)连接部分的烷基或支化烷基，诸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1，其中X是H或烷基基团(例如，美国专利号4,215,062)。R2可以备选地是由官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选地R3可以具有如下结构：
Figure A20058000129200422
其中R9是在环平面内或外的OH，或是第二个糖部分诸如R3。R10可以是H或与一个基团形成仲胺，所述基团如芳香族基团，具有至少一个环氮的饱和或部分饱和的5元或6元杂环(美国专利号5,843,903)。当R9是OH并且R10是H时，R3称作daunosamine。备选地，R10可以衍生自氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或与R12形成C3-4原子数的亚烷基。R12可以是H，烷基，氨基烷基，氨基，羟基，巯基，苯基，苄基或甲硫基(美国专利号4,296,105)。
示范性蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星和卡柔比星。合适的化合物具有如下结构：
  R1   R2   R3
  多柔比星：   OCH3   CH2OH   OH在环平面外
  表柔比星：   OCH3   CH2OH   OH在环平面内
  (多柔比星的4’差向异构体)
  柔红霉素：   OCH3   CH3   OH在环平面外
  依达比星：   H   CH3   OH在环平面外
  吡柔比星   OCH3   OH   A
  佐柔比星   OCH3   ＝N-NHC(O)C6H5   B
  卡柔比星   OH   CH3   B
Figure A20058000129200432
其它合适的蒽环霉素是具有如下结构的安曲霉素，米托蒽醌，美诺立尔，诺拉霉素，阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A3和普卡霉素：
其它合适的蒽环霉素类包括多柔比星类似物和衍生物，包括annamycin(J.Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)，ruboxyl(J.ControlledRelease 58：153-162，1999)，蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Clin.CancerRes.4：2833-2839，1998)，N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Synth.Commun.28：1109-1116，1998)，4-脱甲氧基-3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Drug Des.Delivery 6：123-9，1990)，2-吡咯啉并多柔比星(Proc.Nat′l Acad.Sci.USA.95：1794-1799，1998)，4-脱甲氧基-7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]adriamicinone多柔比星二糖类似物(Carbohydr.Res.300：11-16，1997)，哌啶基和吗啉基多柔比星类似物(包括FCE23762)(CancerChemother.Pharmacol.38：210-216，1996；Cancer Chemother.Pharmacol.33：10-16，1993；J.Nat′l Cancer Inst.80(16)：1294-8，1988；EP 434960；Br.J.Cancer 65：703-7，1992；4,301,277；4,314,054；4,301,277；4,585,859)，enaminomalonyl-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Tetrahedron Lett.36：1413-16，1995)，头孢菌素多柔比星衍生物(J.Med.Chem.38：1380-5，1995)，hydroxyrubicin(Int.J.Cancer 58：85-94，1994)，(6-马来酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Bioconjugate Chem.4：521-7，1993)，N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(J.Med.Chem.35：3208-14，1992)，N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Biochim.Biophys.Acta 1118：83-90，1991)，多脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Biochim.Biophys.Acta 1129：294-302，1991)，米托蒽醌多柔比星类似物(J.Med.Chem.34：2373-80.1991)，AD198多柔比星类似物(Cancer Res.51：3682-9，1991)，deoxydihydroiodooxorubicin(EP 275966)，阿霉素(Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)：21-7，1988)，4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Proc.Int.Congr.Chemother.16：285-70-285-77，1983)，3’-脱氨基-3’-羟基多柔比星(Antibiot.37：853-8，1984)，4-脱甲氧基多柔比星类似物(Drugs Exp.Clin.Res.10：85-90，1984)，N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.，179-81，1983)，4’-脱氧多柔比星和4’-o-甲基多柔比星(Int.J.Cancer 27：5-13，1981)，苷元多柔比星衍生物(J.Pharm.Sci.67：1748-52，1978)，4’-脱氧-13(S)-二氢-4’-碘多柔比星(EP275966)，和4′-表多柔比星(Pol.J.Pharmacol.Pharm.40：159-65，1988；Weenen等，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.20(7)：919-26，1984)。认为这些化合物通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或通过DNA裂解剂来发挥作为细胞周期抑制剂的作用。
在另一方面，细胞周期抑制剂是铂化合物。认为铂化合物通过结合到DNA，即充当DNA烷基化剂而起到细胞周期抑制剂作用。一般地，合适的铂复合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并且具有这种基本结构：
Figure A20058000129200461
其中X和Y是阴离子离去基团诸如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和卤素；R1和R2是烷基，胺，氨基烷基，任何一个可以被进一步取代的，并且基本上是惰性或桥连基团。对Pt(II)复合物来说，Z1和Z2不存在。对Pt(1V)来说，Z1和Z2可以是阴离子的基团诸如卤素，羟基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根(例如，美国专利号4,588,831和4,250,189)。
合适的铂复合物可以包含多个铂原子(例如，美国专利号5,409,915和5,380,897)。例如这种类型的双铂和三铂复合物：
Figure A20058000129200462
示范性的铂化合物是具有如下结构的顺铂，卡铂，奥沙利铂，和米铂：
Figure A20058000129200471
顺铂                             卡铂                             洛铂
Figure A20058000129200472
奥沙利铂                                              米铂
其它有代表性的铂化合物包括(CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Arch.Pharmacal Res.22：151-156，1999)、顺式-[PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4-[三唑并[1，5-a]嘧啶]2](J.Med.Chem.41：332-338，1998)、[Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA)]·1/2MeOH顺铂(Inorg.Chem.36：5969-5971，1997)、4-pyridoxate diammine羟基铂(Pharm.Sci.3：353-356，1997)、Pt(II)...Pt(II)(Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)(Inorg.Chem.35：7829-7835，1996)、254-S顺铂类似物(Neurol.Res.18：244-247，1996)、含有邻-苯二胺配体的顺铂类似物(J.Inorg.Biochem.62：281-298，1996)、反式，顺式-[Pt(OAc)2I2(en)](J.Med.Chem.39：2499-2507，1996)、雌激素的1，2-二芳基乙二胺配体(带有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)的顺铂类似物(J.Inorg.Biochem.62：75，1996)、顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(J.Inorg.Biochem.61：291-301，1996)、顺式-[Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向异构体(J.Am.Chem.Soc.117：10702-12，1995)，含有螯合二胺的顺铂类似物(J.Pharm.Sci.84：819-23，1995)、含有1，2-二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(J.Cancer Res.Clin.Oncol.121：31-8，1995)、(乙二胺)铂(II)复合物(J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4：579-85，1995)、CI-973顺铂类似物(Int.J.Oncol.5：597-602，1994)、顺式-二胺二氯铂(II)及其类似物顺式-1，1-cyclobutanedicarbosylato(2R)-2-甲基-1，4-丁二胺铂(II)和顺式-二胺(glycolato)铂(J.Inorg.Biochem.26：257-67，1986；Cancer Res.48：3135-9，1988)、顺式-胺-环己胺-二氯铂(II)(Biochem.Pharmacol.48：793-9，1994)、偕-二膦酸酯顺铂类似物(FR 2683529)、(meso-1，2-双(2，6-二氯-4-羟基苯基)乙二胺)二氯铂(II)(J.Med.Chem.35：4479-85，1992)、含有tethered dansyl的顺铂类似物(J.Am.Chem.Soc.114：8292-3，1992)、铂(II)多胺类(Inorg.Met.-Containing Polym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)、顺式-(3H)二氯(乙二胺)铂(II)(Anal.Biochem.197：311-15，1991)、反式-二胺二氯铂(II)和顺式-(Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(Biophys.Chem.35：179-88，1990)、3H-顺式-1，2-二氨基环己烷二氯铂(II)和3H-顺式-1，2-二氨基环己烷malonato铂(II)(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.64：41-58，1989)、二氨基carboxylato铂(EP 296321)、含有反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配体的铂类似物(J.Labelled Compd.Radiopharm.25：349-57，1988)、氨基烷氨基蒽醌-衍生的顺铂类似物(Eur.J.Med.Chem.23：381-3，1988)、螺铂、iproplatin、含有二齿叔二胺的顺铂衍生物(Inorg.Chim.Acta 152：125-34，1988)、顺式-二胺(1，1-环丁烷dicarboxylato-)铂(II)乙二胺-malonato铂(II)(JM40)(Radiother.Oncol.9：157-65，1987)、JM8和JM9顺铂类似物(Int.J.Androl.10(1)：139-45，1987)、(NPr4)2((PtCl4).顺式-(PtCl2-(NH2Me)2))(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6：443-5，1987)、脂族三羧酸铂复合物(EP 185225)、顺式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)铂(II)复合物(Inorg.Chim.Acta 107(4)：259-67，1985)。
在另一方面中，细胞周期抑制剂是亚硝基脲。亚硝基脲具有如下通用结构(C5)，其中在下面显示典型的R基团。
R基团：
Figure A20058000129200491
其它合适的R基团包括环烷烃，烷烃，卤素取代的基团，糖，芳基和杂芳基基团，膦酰基和硫酰基基团。如在美国专利号4,367,239中所公开，R可以适当地是CH2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是下列基团中的相同或不同成员：苯基，环己基，或被基团诸如卤素、低级烷基(C1-4)、三氟甲基、氰基、苯基、环己基、低级烷氧基(C1-4)取代的苯基或环己基基团。Z具有如下结构：-亚烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是如下基团中的相同或不同成员：低级烷基(C1-4)和苄基，或R1和R2一起可以形成饱和的5或6元杂环诸如吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，N-低级烷基哌嗪，其中杂环可以被低级烷基基团任意取代。
如美国专利号6,096,923所公开，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中每个都可以是具有1-10个碳的取代或未取代的烃。取代基可以包括烃基，卤代，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基团。如美国专利公开号4,472,379中所公开，式(C5)的R可以是酰胺键和吡喃糖结构(例如，甲基2’-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基-氨基甲酰基]-甘氨酰]氨基-2’-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷)。如美国专利号4,150,146所公开，式(C5)中的R可以是2-6碳的烷基基团并且可以被酯，硫酰基(sulfonyl)或羟基基团取代。其还可以被羧酸或CONH2基团取代。
其它合适的亚硝基脲示例为以下的类似物和衍生物。6-溴和6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪亚硝基脲衍生物(Heterocycl.Commun.2：587-592，1996)，二氨基酸亚硝基脲衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.4：2697-700，1994；Bioorg.Med.Chem.3：151-60，1995)，氨基酸亚硝基脲衍生物(Pharmazie50：25-6，1995)，3’，4’-二脱甲氧基-3’，4’-二氧代-4-脱氧鬼臼毒亚硝基脲衍生物(Heterocycles 39(1)：361-9，1994)，ACNU(Immunopharmacology23：199-204，1992)，叔膦氧化物亚硝基脲衍生物(Pharmazie 46：603，1991)，sulfamerizine和磺胺甲基硫代二嗪亚硝基脲衍生物(Zhonghua Yaozue Zazhi43：401-6，1991)，胸苷亚硝基脲类似物(Cancer Commun.3：119-26，1991)，1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(Cancer Res.51：1586-90，1991)，2，2，6，6-四甲基-1-氧代哌啶鎓亚硝基脲衍生物(USSR 1261253)，2-和4-脱氧糖亚硝基脲衍生物(US 4,902,791)，硝酰基亚硝基脲衍生物(USSR 1336489)，嘧啶(II)亚硝基脲衍生物(Chung-hua Yao Hsueh Tsa Chih 41：19-26，1989)，5-卤代胞嘧啶亚硝基脲衍生物(Tai-wan Yao Hsueh Tsa Chih 38：37-43，1986)，1-(2-氯乙基)-3-异丁基-3-(β-麦芽糖基)-1-亚硝基脲(J.Pharmacobio-Dyn.10：341-5，1987)，含硫的亚硝基脲(Yaoxue Xuebao 21：502-9，1986)，6-((((2-氯乙基)亚硝基氨基-)羰基)氨基)-6-脱氧蔗糖(NS-1C)和6’-((((2-氯乙基)亚硝基氨基)羰基)氨基)-6’-脱氧蔗糖(NS-1D)亚硝基脲衍生物(Chemotherapy(Tokyo)33：969-77，1985)，(JP 84219300)，CNCC，RFCNU，氯脲菌素(Chemotherapy(Basel)32：131-7，1986)，CNUA(Chemotherapy(Tokyo)33：455-61，1985)，1-(2-氯乙基)-3-异丁基-3-(β-麦芽糖基)-1-亚硝基脲(Jpn.J.Cancer Res.(Gann)76：651-6，1985)，类胆碱亚硝基烷基脲(Izv.Akad.NAUK SSSR，Ser.Khim.3：553-7，1985)，磺胺药亚硝基脲类似物(Proc.Nat’l.Sci.Counc.，Repub.China，PartA8(1)：18-22，1984)，DONU(J.Jpn.Soc.Cancer Ther.17：2035-43，1982)，二甲基亚硝基脲(Izv.Akad.NAUKSSSR，Ser.Biol.3：439-45，1984)，GANU(Cancer Chemother.Pharmacol.10(3)：167-9，1983)，5-氨基甲基-2’-脱氧尿苷亚硝基脲类似物(Shih TaHsueh Pao(Taipei)27：681-9，1982)，TA-077(Cancer Chemother.Pharmacol.9：134-9，1982)，龙胆三糖亚硝基脲衍生物(JP 82 80396)，硫代秋水仙碱亚硝基脲类似物(Shih Ta Hsueh Pao(Taipei) 25：355-62，1980；J.Med.Chem.23：1440-2，1980)，2-氯乙基-亚硝基脲(Oncology 38：39-42，1981)，吡啶和哌啶亚硝基脲衍生物(J.Med.Chem.23：848-51，1980)，phensuzimide亚硝基脲衍生物(J.Med.Chem.23：324-6，1980)，麦角灵亚硝基脲衍生物(J.Med.Chem.22：32-5，1979)，吡喃葡萄糖亚硝基脲衍生物(JP7895917)，1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲(J.Med.Chem.21：514-20，1978)，4-(3-(2-氯乙基)-3-nitrosoureid-o-)-顺式-环己烷羧酸(Cancer Treat.Rep.61：J1513-18，1977)，IOB-252(Rev.Roum.Med.Virol.28：J55-61，1977)，1-四羟基环戊基-3-亚硝基-3-(2-氯乙基)-脲(4,039,578)，d-1-1-(β-氯乙基)-3-(2-氧代-3-六氢氮杂基)-1-亚硝基脲(3,859,277)和龙胆三糖亚硝基脲衍生物(JP 57080396)。认为这些亚硝基脲化合物通过结合DNA，即，通过作为DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是硝基咪唑，其中示范性硝基咪唑是具有如下结构的甲硝唑，苄硝唑，依他硝唑和米索硝唑：
R1 R2 R3
  甲硝唑   OH   CH3   NO2
  苄硝唑   C(O)NHCH2-苄基   NO2   H
  依他硝唑   CONHCH2CH2OH   NO2   H
适当的硝基咪唑化合物在，例如，美国专利号4,371,540和4,462,992中公开。其它的包括5-取代的-4-硝基咪唑(Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.40：153-61，1981)，SR-2508(Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7：695-703，1981)，手性[[(2-溴乙基)-氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇(美国专利号5,543,527；4,797,397；5,342,959)，2-硝基咪唑衍生物(美国专利号4,797,397，5,270,330，EP 0 513 351 B1)，含氟的硝基咪唑(美国专利号5,304,654)，含氟的3-硝基-1，2，4-三唑(公开号02076861 A(Japan)，Mar.31，1988)，5-硫代四唑衍生物或其盐(公开号61010511A(Japan)，Jun.26，1984)，公开号61167616A(Japan)Jan.22，1985)，咪唑衍生物(公开号6203767 A(Japan)Aug.1，1985；公开号62030768 A(Japan)Aug.1，1985；公开号62030777 A(Japan)Aug.1，1985)，4-硝基-1，2，3-三唑(公开号62039525 A(Japan)，Aug.15，1985)，3-硝基-1，2，4-三唑(公开号62138427 A(Japan)，Dec.12，1985)，公开号63099017 A(Japan)，Nov.21，1986)，4，5-二硝基咪唑衍生物(公开号63310873 A(Japan)Jun.9，1987)，硝基三唑化合物(公开号07149737 A(Japan)Jun.22，1993)，4，5-二甲基米索硝唑(Biochem.Pharmacol.43：1337-44，1992)，以及偶氮和氧化偶氮米索硝唑衍生物(Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.45：469-77，1984)。
在另一方面，细胞周期抑制剂是叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤或它的衍生物或类似物，包括依达曲沙，三甲曲沙，雷替曲赛，吡曲克辛，二甲叶酸，拓优得和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有如下通用结构：
Figure A20058000129200521
R基团的身份可以选自有机基团，特别是在美国专利号5,166,149和5,382,582中提出的那些基团。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R’3可以是H或烷基，例如，CH3，R4可以是单键或NR，其中R是H或烷基基团。R5，6，8可以是H，OCH3，或备选地，它们可以是卤素或氢基团。R7是下列通用结构的侧链：
其中对于甲氨蝶呤n＝1，对于蝶罗呤，n＝3。侧链中的羧基基团可以是酯化的或形成盐诸如Zn2+盐。R9和R10可以是NH2或可以由烷基取代的。
示范性的叶酸拮抗剂化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200531
  R0   R1   R2   R3  R4   R5   R6  R7   R8
  氨甲蝶呤   NH2   N   N   H  N(CH3)   H   H  A(n＝1)   H
  依达曲沙   NH2   N   N   H  N(CH2CH3)   H   H  A(n＝1)   H
三甲曲沙 NH2 N C(CH3) H NH H OCH3 OCH3 OCH3
  蝶罗呤   NH2   N   N   H  N(CH3)   H   H  A(n＝3)   H
二甲叶酸 OH N N CH3 N(CH3) H H A(n＝1) H
  吡曲克辛   NH2   N   C(CH3)H   single bond  OCH3   H   H  OCH3   H
Figure A20058000129200532
拓优得
其它合适的氨甲蝶呤类似物和衍生物包括二氢吲哚环和修饰的携带鸟氨酸或谷氨酸的氨甲蝶呤衍生物(Chem.Pharm.Bull.45：1146-1150，1997)，携带烷基-取代的苯环C的氨甲蝶呤衍生物(Chem.Pharm.Bull.44：2287-2293，1996)，携带苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的氨甲蝶呤衍生物(J.Med.Chem.40：105-111，1997)，10-脱氮杂氨基喋呤类似物(J.Med.Chem.40：370-376，1997)，5-脱氮杂氨基喋呤和5，10-二脱氮杂氨基喋呤氨甲蝶呤类似物(J.Med.Chem.40：377-384，1997)，携带二氢吲哚部分的氨甲蝶呤衍生物(Chem.Pharm.Bull.44：1332-1337，1996)，亲脂的酰胺氨甲蝶呤衍生物(World Meet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.，563-4，1995)，L-苏-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和包含DL-3，3-二氟谷氨酸的氨甲蝶呤类似物(J.Med.Chem.39：56-65，1996)，氨甲蝶呤四氢喹唑啉类似物(J.Heterocycl.Chem.32(1)：243-8，1995)，N-(α-氨基酰基)氨甲蝶呤衍生物(Pteridines 3：101-2，1992)，生物素氨甲蝶呤衍生物(Pteridines 3(1-2)：131-2，1992)，D-谷氨酸或D-赤，苏-4-氟谷氨酸氨甲蝶呤类似物(Biochem.Pharmacol.42：2400-3，1991)，β，γ-亚甲基氨甲蝶呤类似物(Pteridines2(3)：133-9，1991)，10-脱氮杂氨基喋呤(10-EDAM)类似物(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.，1027-30，1989)，γ-四唑氨甲蝶呤类似物(Chem.Biol Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic AcidDeriv.，1154-7，1989)，N-(L-α-氨基酰基)氨甲蝶呤衍生物(Heterocycles28：751-8，1989)，氨基蝶呤的间位或邻位同分异构体(J.Med.Chem.32：2582，1989)，羟基甲基氨甲蝶呤(DE 267495)，γ-氟氨甲蝶呤(Cancer Res.49：4517-25，1989)，偕-二磷酸氨甲蝶呤类似物(WO88/06158)，α-和γ-取代的氨甲蝶呤类似物(Tetrahedron 44：5375-87，1988)，5-甲基-5-脱氮杂氨甲蝶呤类似物(4,725,687)，Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-L-鸟氨酸衍生物(J.Med.Chem.31：1332-7，1988)，8-脱氮杂氨甲蝶呤类似物(Cancer Res.48：1481-8，1988)，阿西维辛氨甲蝶呤类似物(J.Med.Chem.30：1463-9，1987)，聚合的顺铂氨甲蝶呤衍生物(Polym.Sci.Technol.(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)：311-24，1987)，氨甲蝶呤-γ-双肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(Biochim.Biophys.Acta917：211-18，1987)，脱氧尿苷酸氨甲蝶呤衍生物(Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid AcidDeriv.：Chem.，Biol.Clin Aspects：659-62，1986)，碘乙酰基赖氨酸氨甲蝶呤类似物(Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：807-9，1986)，含2，ω-二氨基链烷酸的氨甲蝶呤类似物(Biochem.Pharmacol.35：2607-13，1986)，喹唑啉氨甲蝶呤类似物(J.Med.Chem.29：155-8，1986)，吡嗪氨甲蝶呤类似物(J.Heterocycl.Chem.22：5-6，1985)，磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤类似物(4,490,529)，γ-叔-丁基氨甲蝶呤酯(J.Med.Chem.28：660-7，1985)，氟化氨甲蝶呤类似物(Heterocycles23：45-9，1985)，叶酸盐(folate)氨甲蝶呤类似物(J.Bacteriol.160：849-53，1984)，多(L-赖氨酸)氨甲蝶呤共轭物(J.Med.Chem.27：888-93，1984)，二赖氨酸和三赖氨酸氨甲蝶呤衍生物(J.Org.Chem.49：1305-9，1984)，7-羟基氨甲蝶呤(Cancer Res.43：4648-52，1983)，3’，5’-二氯氨甲蝶呤(J.Med.Chem.26(10)：1448-52，1983)，二偶氮酮和氯甲基酮氨甲蝶呤类似物(J.Pharm.Sci.71：717-19，1982)，10-炔丙基氨基蝶呤和烷基氨甲蝶呤同系物(J.Med.Chem.25：877-80，1982)，氨甲蝶呤的外源凝集素衍生物(JNCI 66：523-8，1981)，氨甲蝶呤聚谷氨酸酯(polyglutamate)类似物(Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：985-8，1986；Mol.Pharmacol.17：105-10，1980；Adv.Exp.Med.Biol.，163(Folyl Antifolyl Polyglutamates)：95-100，1983；Methods Enzymol.122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)：339-46，1986；Proc.Int.Symp.Pteridines FolidAcid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：989-92，1986；Cancer Res.46(10)：5020-3，1986)，膦酰基谷氨酸类似物(Eur.J.Med.Chem.--Chim.Ther.19：267-73，1984)，卤化氨甲蝶呤衍生物(JNCI 58：J955-8，1977)，8-烷基-7，8-二氢类似物(J.Med.Chem.20：J1323-7，1977)，7-甲基氨甲蝶呤衍生物和二氯氨甲蝶呤(J.Med.Chem.17(12)：J1308-11，1974)，亲脂的氨甲蝶呤衍生物和3’，5’-二氯氨甲蝶呤(J.Med.Chem.16：J1190-3，1973)，脱氮杂氨甲蝶呤类似物(Ann.N.Y.Acad.Sci.186：J227-34，1971)，和磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤类似物(EPA 0142220)。
认为这些化合物通过作为叶酸的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是胞苷类似物，诸如阿糖胞苷或它的衍生物或类似物，其包括依诺他滨，FMdC((E(-2’-脱氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)，吉西他滨，5-阿扎胞苷，安西他滨和6-氮尿苷。示范性化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200551
  R1   R2   R3   R4
  阿糖胞苷   H   OH   H   CH
  依诺他滨   C(O)(CH2)20CH3   OH   H   CH
  吉西他滨   H   F   F   CH
  阿扎胞苷   H   H   OH   N
  FMdC   H   CH2F   H   CH
Figure A20058000129200561
安西他滨                        6-氮尿苷
认为这些化合物通过作为嘧啶的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是嘧啶类似物。在一方面，嘧啶类似物具有如下通用结构：
Figure A20058000129200562
其中糖环上的2’，3’和5’位(分别是R2，R3和R4)可以是H，羟基，磷酰基(例如，美国专利号4,086,417)或酯(例如，美国专利号3,894,000)。酯可以是烷基，环烷基，芳基或杂环/芳基类型的。可以在R2或R2’处对2’碳进行羟基化，另一个基团是H。备选地，可以使用卤素例如，氟或二氟胞苷诸如吉西他滨对2’碳进行取代。备选地，糖可以被另一个杂环基团诸如呋喃基或烷烃，烷基醚或连接烷烃的酰胺诸如C(O)NH(CH2)5CH3取代。2’胺可以被连接有酰胺(例如，美国专利号3,991,045)或尿烷(例如，美国专利号3,894,000)键的脂肪族酰基(R1)取代。还可以对其进行进一步的取代以形成季铵盐。在嘧啶环上的R5可以是N或CR，其中R是H，包含卤素的基团或烷基(见，例如，美国专利号4,086,417)。R6和R7可以一起形成氧代基或R6＝-NH-R1和R7＝H。R8是H或R7和R8一起形成双键或R8可以是X，其中X是：
具体的嘧啶类似物公开于美国专利号3,894,000(例如，2’-O-十六烷基-ara-胞苷，3’-O-苯甲酰基-ara-胞苷和多于10个的其它实例)；美国专利号3,991,045(例如，N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和许多如其中列出的酰基基团衍生物，诸如棕榈酰基。
在另一方面，细胞周期抑制剂是氟-嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶，或它的类似物或衍生物，包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟和氟尿苷。示范性化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200572
  R1   R2
  5-氟尿嘧啶   H   H
  卡莫氟   C(O)NH(CH2)5CH3   H
  去氧氟尿苷   A1   H
  氟尿苷   A2   H
  乙嘧替氟   CH2OCH2CH3   B
  替加氟   C   H
Figure A20058000129200573
其它的适当的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或它的类似物或衍生物，包括5-碘代脱氧尿苷(5-ludR)，5-溴脱氧尿苷(5-BudR)，氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脱氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。示范性化合物具有如下结构：
5-氟-2’-脱氧尿苷：R＝F
5-溴-2’-脱氧尿苷：R＝Br
5-碘-2’-脱氧尿苷：R＝I
还有的其它合适的氟嘧啶类似物包括DUdR，5-CldC，(d)H4U或5-卤代-2′-卤代-2′-脱氧-胞苷或-尿苷衍生物(美国专利号4,894,364)，5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1：3145-3146，1998)，具有1，4-oxaheteroepane部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Tetrahedron54：13295-13312，1998)，5-氟尿嘧啶和核苷类似物(AnticancerRes.17：21-27，1997)，顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Br.J.Cancer 68：702-7，1993)，环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Can.J.Chem.70：1162-9，1992)，A-OT-氟尿嘧啶(Zongguo Yiyao Gongye Zazhi20：513-15，1989)，N4-三甲氧基苯甲酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷(Chem.Pharm.Bull.38：998-1003，1990)，1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(J.Pharmacobio-Dun.3：478-81，1980；Maehara等，Chemotherapy(Basel)34：484-9，1988)，尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Oncology45：144-7，1988)，1-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Mol.Pharmacol.31：301-6，1987)，去氧氟尿苷(Oyo Yakuri 29：803-31，1985)，5’-脱氧-5-氟尿苷(Eur.J.Cancer 16：427-32，1980)，1-乙酰基-3-O-甲苯甲酰-5-氟尿嘧啶(J.Med.Sci.28：49-66，1979)，5-氟尿嘧啶-间-甲酰苯-磺酸酯(盐)(JP 55059173)，N’-(2-furanidyl)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)；
认为这些化合物通过作为嘧啶的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是嘌呤类似物。嘌呤类似物具有如下通用结构：
Figure A20058000129200591
其中X典型地是碳，R1是H，卤素，胺或取代的苯基；R2是H，伯、仲胺或叔胺，含硫的基团，典型地-SH，烷，环烷，杂环或糖；R3是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖结构)，取代的糖或环或杂环烷烃或芳基基团。这种类型的化合物见，例如美国专利号5,602,140。
在喷司他丁的情况中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在这种情况中，将第二个碳原子插入环上X与邻近的氮原子之间。该X-N双键成为单键。
美国专利号5,446,139描述了下式显示的类型的适当嘌呤类似物：
其中在下列条件下，N表示氮，V，W，X，Z可以是碳或氮。环A在它的结构中可以具有0-3个氮原子。如果在环A中存在两个氮，一个必须是在W位上。如果仅有一个存在，其必须不在Q位上。V和Q不可同时是氮。Z和Q不可同时是氮。如果Z是氮，R3不存在。而且，R1-3独立地是下述之一：H，卤素，C1-7烷基，C1-7链烯基，羟基，巯基，C1-7烷硫基，C1-7烷氧基，C2-7链烯氧基，芳氧基，硝基，包含伯胺、仲胺或叔胺的基团。R5-8是H或至多其中两个位置上可以独立地包含下述之一：OH，卤素，氰基，叠氮基，取代的氨基，R5和R7可以一起形成双键。Y是H，C1-7烷基羰基或一、二、或三磷酸酯。
示范性的适当的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤，Thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈滨，氟达拉滨，杀结核菌素，嘌罗霉素，Pentoxyfilline；其中这些化合物可以被任意磷酸化。示范性化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200601
  R1  R2   R3
  6-巯嘌呤   H  SH   H
  Thioguanosine   NH2  SH   B1
  硫咪嘌呤   NH2  A   H
  克拉屈滨   Cl  NH2   B2
  氟达拉滨   F  NH2   B3
  嘌罗霉素   H  N(CH3)2   B4
  杀结核菌素   H  NH2   B1
  硫唑嘌呤   H  A   H
这种类型的其它合适试剂包括巯基嘌呤6-S-氨基酰氧基甲基巯基嘌呤衍生物(Chem.Pharm.Bull.43：793-6，1995)，甲基-D-吡喃糖苷巯基嘌呤衍生物(Eur.J.Med.Chem.29：149-52，1994)和s-炔基巯基嘌呤衍生物(Khim.-Farm.Zh.15：65-7，1981)。
认为这些化合物通过作为嘌呤的抗代谢物来发挥细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是氮芥。可以将许多已知的适合的氮芥在本发明中用作细胞周期抑制剂。还将适当的氮芥称为环磷酰胺。
氮芥的一个实例具有如下通用结构：
Figure A20058000129200611
其中A是：
Figure A20058000129200612
或-CH3或其它的烷，或氯化的烷烃，典型地CH2CH(CH3)Cl，或多环的基团诸如B，或取代的苯基诸如C或杂环基团诸如D。
适合的氮芥公开于美国专利号3,808,297，其中A是：
R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧的基团诸如氢过氧基；并且R4可以是烷基，芳基，杂环基。
环的部分不需要是完整的。美国专利号5,472,956，4,908,356，4,841,085，其中描述如下结构类型：
Figure A20058000129200622
其中R1是H或CH2CH2Cl，并且R2-6是各种取代基团。
示范性氮芥包括甲基氯乙胺，和它的类似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物盐酸盐，新氮芥和甘露莫司汀(卤化的糖)。示范性化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200623
甲基氯乙胺       CH3              甲基氯乙胺氧化物HCl
新氮芥           CH2CH(CH3)Cl
所述氮芥可以是环磷酰胺，异环磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide，其中这些化合物具有如下结构：
  R1   R2   R3
  环磷酰胺   H   CH2CH2Cl   H
  异环磷酰胺   CH2CH2Cl   H   H
  培磷酰胺   CH2CH2Cl   H   OOH
Torofosfamide CH2CH2Cl CH2CH2Cl H
其它合适的这类化合物是环磷酰胺类似物或衍生物，包括4-羟基过氧环磷酰胺(Cancer Chemother.Pharmacol.26：397-402，1990)，无环尿苷环磷酰胺衍生物(Helv.Chim.Acta 73：912-15，1990)，1，3，2-二氧杂-和-oxazaphosphorinane环磷酰胺类似物(Tetrahedron 44：6305-14，1988)，C5-取代的环磷酰胺类似物(University of Rhode Island Dissertation，1987)，四氢嗪环磷酰胺类似物(Valente，University of Rochester Dissertation，1988)，二苯酮环磷酰胺类似物(Teratology 39：31-7，1989)，二苯酮磷酰胺环磷酰胺类似物(J.Med.Chem.29：716-27，1986)，ASTA Z-7557环磷酰胺类似物(Int.J.Cancer 34：883-90，1984)，3-(1-氧-2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)环磷酰胺(J.Med.Chem.25：1106-10，1982)，2-氧代二(2-β-氯乙基氨基)-4-，6-二甲基-1，3，2-oxazaphosphorinane环磷酰胺(Phosphorus Sulfur 12：287-93，1982)，5-氟-和5-氯环磷酰胺(J.Med.Chem.24：1399-403，1981)，顺式-和反式-4-苯基环磷酰胺(J.Med.Chem.23：372-5，1980)，5-溴环磷酰胺，3，5-脱氢环磷酰胺(J.Med.Chem.22：151-8，1979)，4-乙氧基羰基环磷酰胺类似物(J.Pharm.Sci.7：709-10，1978)，芳基氨基四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorine 2-氧化物环磷酰胺类似物(Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)310：J，428-34，1977)，NSC-26271环磷酰胺类似物(Cancer Treat.Rep.60：J381-93，1976)，苯并成环的环磷酰胺类似物(J.Med.Chem.18：J1251-3，1975)，6-三氟甲基环磷酰胺(J.Med.Chem.18：J1106-10，1975)，4-甲基环磷酰胺和6-甲基环磷酰胺类似物(Biochem.Pharmacol.24：J599-606，1975)。
氮芥可以是雌莫司汀或它的类似物或衍生物，包括苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀和雌莫司汀PO4。因此，适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有如下结构：
Figure A20058000129200641
                       R
雌莫司汀               OH
苯芥胆甾醇     C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
所述氮芥可以是苯丁酸氮芥或它的类似物或衍生物，包括美法仑和Chlormaphazine。因此，适当的氮芥类型细胞周期抑制剂具有如下结构：
 R1   R2   R3
  苯丁酸氮芥  CH2COOH   H   H
  美法仑  COOH   NH2   H
  Chlormaphazin  H   一起形成苯环
氮芥可以是尿嘧啶芥，其具有如下结构：
认为氮芥通过用作DNA的烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
本发明的细胞周期抑制剂可以是羟基脲。羟基脲具有如下通式结构：
适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号6,080,874，其中R1是：
并且R1具有1-4个碳的烷基基团，R3是H，酰基，甲基，乙基和它们的混合物之一，诸如甲基醚。
其它适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号5,665,768中，其中R1是环链烯烃基团，例如N-[3-[5-(4-氟苯硫基)-呋喃基]-2-环戊烯-1-基]N-羟基脲。R2是H或具有1-4个碳的烷基基团并且R3是H；X是H或阳离子。
其它适当的羟基脲公开于例如美国专利号4,299,778中，其中R1是被一个或多个氟原子取代的苯基基团；R2是环丙基基团；并且R3和X是H。
其它适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号5,066,658中，其中R2和R3和邻近的氮一起形成：
Figure A20058000129200653
其中m是1或2，n是0-2并且Y是烷基基团。
在一方面，所述羟基脲具有如下结构：
Figure A20058000129200661
羟脲
认为羟基脲通过用于抑制DNA合成来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一个方面，所述细胞周期抑制剂是丝裂霉素，诸如丝裂霉素C，或它的类似物或衍生物，诸如甲基丝裂霉素。适当的化合物具有如下结构：
             R
丝裂霉素C   H
紫菜霉素    CH3
(N-甲基丝裂霉素C)
认为这些化合物通过用作DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是烷基磺酸盐(酯)诸如白消安，或它的类似物或衍生物，诸如曲奥舒凡，英丙舒凡，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。示范性化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200671
哌泊溴烷
认为这些化合物通过用作DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是苯甲酰胺。在另一个方面中，细胞周期抑制剂是烟酰胺。这些化合物具有如下基本结构：
Figure A20058000129200672
其中，X是O或S；A常见是NH2或其可以是OH或烷氧基基团；B是N或C-R4，其中R4是H或连接醚的羟基化烷烃诸如OCH2CH2OH，该烷烃可以是直链的或支链的并且可以包含一个或多个羟基基团。备选地，B可以是N-R5，在这种情况下，包括B的环上的双键是一个单键。R5可以是H，和烷基或芳基基团(例如，美国专利号4,258,052)；R2是H，OR6，SR6或NHR6，其中R6是一个烷基基团；并且R3是H，低级烷基，连接醚的低级烷基诸如-O-Me或-O-乙基(例如，美国专利号5,215,738)。
适当的苯甲酰胺化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200673
苯甲酰胺
X＝O或S
Y＝H，OR，CH3，乙酰氧基
Z＝H，OR，SR，NHR
R＝烷基
其中另外的化合物公开于美国专利号5,215,738(列举一些32种化合物)。
适当的烟酰胺化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200681
烟酰胺
X＝O或S
Z＝H，OR，SR，NHR
R＝烷基
其中另外的化合物公开于美国专利号5,215,738(列举一些58种化合物，例如，5-OH烟酰胺，5-氨基烟酰胺，5-(2，3-二羟基丙氧基)烟酰胺)，并且化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200682
烟酰胺
X＝O或S(仅描述O)
A＝OH，NH2，烷氧基
B＝O
R＝烷基或芳基和美国专利号4,258,052(列举一些46种化合物，例如1-甲基-6-酮-1，6-二氢烟酸)。
在一方面，细胞周期抑制剂是四嗪化合物，诸如替莫唑胺，或它的类似物或衍生物，包括达卡巴嗪。适当的化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200691
替莫唑胺                            达卡巴嗪
另一种适当的四嗪化合物是丙卡巴肼，包括HCI和HBr盐，其具有如下结构：
Figure A20058000129200692
在另一方面，细胞周期抑制剂是放线菌素D(C1)，或这个家族的其它成员，包括放线菌素D，放线菌素C2，放线菌素C3，和放线菌素F1。适当的化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200693
  R1   R2   R3
放线菌素D(C1)   D-Val   D-Val   单键
放线菌素C2   D-Val   D-alloisoleucine   O
放线菌素C3   D-alloisoleucine   D-alloisoleucine   O
在另一个方面中，细胞周期抑制剂是吖丙啶化合物，诸如苯佐替派，或它的类似物或衍生物，包括美妥替哌，乌瑞替派，和卡波醌。适当的化合物具有如下结构：
Figure A20058000129200702
                                 卡波醌
  R1   R2
苯佐替派   苯基   H
美妥替哌   CH3   CH3
乌瑞替派   CH3   H
在另一方面，细胞周期抑制剂是卤代的糖，诸如二溴卫矛醇，或它的类似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。卤代的糖的实例具有如下结构：
Figure A20058000129200703
二溴卫矛醇          二溴甘露醇            甘露莫司汀
在另一方面，所述细胞周期抑制剂是重氮化合物，诸如重氮丝氨酸，或它的类似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶类似物)。适当的化合物具有如下结构：
  R1     R2
重氮丝氨酸   O     单键
6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸   单键     CH2
按照本发明可以用作细胞周期抑制剂的其它化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；S-(3-氨基-3-羧丙基)-S-丁基硫氧亚氨；tumeric；姜黄素；AG337，一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；蘑菇多糖；雷佐生；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干扰素；MnBOPP；钆替沙林；4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。
因此，在一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA烷化剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是抗-微管试剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是拓扑异构酶抑制剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA裂解剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是一种抗代谢物。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨基酶发挥功能(例如，作为嘌呤类似物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸互变抑制剂发挥功能(例如，作为嘌呤类似物诸如巯基嘌呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为胸腺苷单磷酸阻断物发挥功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA损伤来发挥功能(例如，博来霉素)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过作为DNA插入剂和/或RNA合成抑制作用来发挥功能(例如多柔比星)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成来发挥功能(例如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(酯))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制核糖核苷酸来发挥功能(例如，羟基脲)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制胸苷单磷酸来发挥功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成来发挥功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA加合物的形成来发挥功能(例如，铂化合物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合成来发挥功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制微管功能来发挥功能(例如，紫杉烷类)。
在本发明中有用的另外的细胞周期抑制剂，以及对它们作用机制的讨论，可以见于Hardman J.G.，Limbird L.E.，Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.编辑，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，NewYork，1996，第1225-1287页。还见于美国专利号3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,189；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。
在另一实施方案中，细胞周期抑制剂peloruside A，或CDK-2抑制剂，尼莫唑(Cancer Chemotherapy and Biotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996，第554页)，红细胞生成素，BW12C，肼屈嗪，BSO，WR-2721，单取代的酮醛化合物(美国专利号4,066,650)，2H-异吲哚二酮(美国专利号4,494,547)，硝基苯胺衍生物(美国专利号5,571,845)，DNA-affinic低氧选择性细胞毒素(美国专利号5,602,142)，卤化的DNA配体(美国专利号5,641,764)，1，2，4苯并三嗪氧化物(美国专利号5,616,584，5,624,925，5,175,287)，氧化氮(美国专利号5,650,442)，含氟硝基吡咯衍生物(美国专利号4,927,941)，铜II络合物(美国专利号5,100,885)，铂络合物(美国专利号4,921,963，EP 0 287 317 A3)，autobiotics(美国专利号5,147,652)，吖啶-嵌入剂(美国专利号5,294,715)，羟基化的texaphyrins(美国专利号5,457,183)，羟基化的化合物衍生物(公开号011106775A(日本)，1987年10月22日；公开号01139596A(日本)，1987年11月25日；公开号63170375A(日本)，1987年1月7日)，SM 5887(Pharma Japan 1468：20，1995)，MX-2(Pharma Japan 1420：19，1994)，RB90740(Br.J.Cancer，74 Suppl.(27)：S70-S74，1996)；CGP 6809(CancerChemother.Pharmacol.23(6)：341-7，1989)，B-3839(In Vivo 2(2)：151-4，1988)，7，8-polymethyleneimidazo-1，3，2-diazaphosphorines(MendeleevCommun.2：67，1995)，and MX068(Pharma Japan，658：18，1999)。
2.血管发生抑制剂
在一个实施方案中，药学活性化合物是血管发生抑制剂。血管发生抑制剂包括，但不限于，活性紫杉烷，如上述的(例如紫杉醇和docetaxol)；angiostatic类固醇，例如squaline；软骨衍生的蛋白和因子；血小板反应蛋白；基质金属蛋白酶(包括胶原酶，明胶酶A和B，溶基质素1，2和3，martilysin，金属弹性蛋白酶，MT1-MMP(a progelatenase)，MT2-MMP，MT3-MMP，MT4-MMP，Bay 12-9566(Bayer)，AG-3340(Agouron)，CGS270231(Novartis)，D5140，D1927，D2163(Chiroscience))；和植物化学品(包括染料木黄酮，大豆黄素，leuteolin，芹黄素，3羟基黄酮，2’，3’-二羟基黄酮，3’，4’-二羟基黄酮或非瑟酮)。血管发生抑制剂的其它实例是2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氢盐)，thalidomide(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-phthalidoglutarimide)，AVE-8062A，vatalanib，SH-268，氢溴酸卤夫酮，atiprimod dimaleate(2-azaspivo[4.5]癸烷-2-丙胺，N，N-二乙基-8，8-二丙基，dimaleate)，ATN-224，CHIR-258，combretastatin A-4(苯酚，2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-，(Z)-)，GCS-100LE，或它的类似物或衍生物)。
3.  5-脂氧化酶抑制剂和拮抗剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是5-脂氧化酶抑制剂或拮抗剂(例如，Wy-50295(2-萘乙酸，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-)，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-)，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯基-)，CMI-568(脲，N-丁基-N-羟基-N’-(4-(3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氢-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-)，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羟基[1，1’-联苯基]-4-基)氧))丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，盐酸盐)，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-)，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，多西苯醌(2，5-环己二烯-1，4-二酮，2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-)，齐留通(脲，N-(1-苯并(b)噻吩-2-基乙基)-N-羟基-)，或它的类似物或衍生物)。
4.趋化因子受体拮抗剂CCR(1，2，3，&5)
在另一个实施方案中，药学活性化合物是抑制一种或多种CCR亚型(1，2，3和5)的趋化因子受体拮抗剂(例如，ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-)，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-)，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基酰胺基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-氯化铵]，TAK-220，KRH-1120)，GSK766994，SSR-150106，或它的类似物或衍生物)。趋化因子受体拮抗剂的其它实例包括a-Immunokine-NNS03，BX-471，CCX-282，Sch-350634；Sch-351125；Sch-417690；SCH-C，和它的类似物和衍生物。
5.细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-，顺式-(-)-)，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-(((Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H-吡咯(2，3-g)苯并噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-)，GW-491619，靛玉红3’一肟，AZD-5438，ZK-CDK或它的类似物或衍生物)。
6.EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一盐酸盐)，癌基因抑活药(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基))，或它的类似物或衍生物。
7.弹性蛋白酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是弹性蛋白酶抑制剂(例如，ONO-6818，西维来司他氢氧化钠(甘氨酸，N-(2-(((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯甲酰基)-)，厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-[(四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基]乙基)硫代)-)，MDL-100948A，MDL-104238(N-(4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基)-L-缬氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-(3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基)-，(S)-)，SR-26831(噻吩并(3，2-c)吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氢-5-羟基-)，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-金刚烷基磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨醛(valinal))，Ro-31-3537(Nα-(1-金刚烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-L-赖氨酰-丙氨酰-L-缬氨醛)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-头孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)，L-659286(四氢吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-硫代(thia)-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)-，(S-(R*，S*)]-))，FK-706(L-脯氨酰胺，N-[4-[[(羧甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，一钠盐)，RocheR-665，或它的类似物或衍生物)。
8.Xa因子抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是Xa因子抑制剂(例如，CY-222，磺达肝素钠(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氢盐))，danaparoid sodium)，或它的类似物或衍生物)。
9.法尼基转移酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是法尼基转移酶抑制剂(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基)-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫苏基醇(1-环己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶羧酰胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-)，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-)，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-)，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-)，N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羟基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂二环(4.1.0)庚-3-烯-3-基)-2，4，6-三甲基-，(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-)，UCF-116-B，获自ARGLABIN-Paracure，Inc.(Virginia Beach，VA)的ARGLABIN(3H-环氧乙烯并[8，8a]甘菊环并[4，5-b]呋喃-8(4aH)-酮，5，6，6a，7，9a，9b-六氢-1，4a-二甲基-7-亚甲基-，(3aR，4aS，6aS，9aS，9bR)-)，或它的类似物或衍生物)。
10.血纤蛋白原拮抗剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是血纤蛋白原拮抗剂(例如，2(S)-((对-甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氢-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并-(1，5-a)(1，4)二氮杂-2-基)羰基)-氨基)丙酸，链激酶，尿激酶，纤溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，尿激酶原，吡考他胺(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-)，或它的类似物或衍生物。
11.鸟苷酸环化酶刺激物
在另一个实施方案中，药学活性化合物是鸟苷酸环化酶刺激物(例如，异山梨醇-5-一硝酸盐(酯)(D-山梨醇，1，4：3，6-双脱水-，5-硝酸盐(酯)，或它的类似物或衍生物)。
12.热休克蛋白90拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格尔德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-)，17AAG)，或它的类似物或衍生物)。
13.HMGCoA还原酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是HMGCoA还原酶抑制剂(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-，一钠盐，(R*，S*-(E))-(±)-)，达伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-，(4α，6β(E))-(+/-)-)，glenvastatin(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氢-4-羟基-，(4R-(4α，6β(E)))-)，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀钙(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，钙盐(R-(R*，R*))-)，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羟基-9，9-二苯基-，甲基酯，(R*，S*-(E))-(+/-)-)，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，(1S-(1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα))-)，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5二羟基-，钙盐(2∶1)，(S-(R*，S*-(E)))-)，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-过氢-异喹啉，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-)，HBS-107，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基(1S-(1α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，rosuvastatin钙(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-钙盐(2∶1)(S-(R*，S*-(E))))，美格鲁托(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，或它的类似物或衍生物)。
14.氢化乳清酸脱氢酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基]-)，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-)，或atovaquone(1，4-萘二酮，2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-，反式-，或它的类似物或衍生物)。
15.IKK2抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IKK2抑制剂(例如，MLN-120B，SPC-839，或它的类似物或衍生物)。
16.IL-1，ICE和IRAK拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IL-1，ICE或IRAK拮抗剂(例如，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基-，(Z)-)，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-7-基)甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-)，(2S-顺式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙酰基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-)，pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-)，氨甲环酸(环己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-)，Win-72052，氯马扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-)，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-)，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-)，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-二苯基-，一盐酸盐，顺式-)，EI-1507-1(6a，12a-环氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-)，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸盐(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同工型×还原的)，N2-L-甲硫氨酰基-)，IX-207-887(乙酸，(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]噻吩-4-烯基(lidene))-)，K-832，kineret(IL-1Ra)，IL-1R II型，NIP-1302a-3，或它的类似物或衍生物)。
 17.IL-4激动剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是IL-4激动剂(例如，glatiramir乙酸酯(盐)(L-谷氨酸，具有L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯(盐))，或它的类似物或衍生物)。
18.免疫调节剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是免疫调节剂(例如Biolimus，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西罗莫司(也称作雷帕霉素或RAPAMUNE(American HomeProducts，Inc.，Madison，NJ))，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，LF-15-0195，NPC-15669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺环磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸盐(酯)，P-氧化物)，曲培莫司(2-(N-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基)氨基甲酰基氧基)-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-[2-芴-9-基]乙氧基羰基氨基)-苯并-异羟肟酸，iaquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-pent-4-enofuranosyl)-，(Z)-)，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(Didemnin A，N-(1-(2-羟基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-)，SDZ-62-826(ethanaminium，2-((羟基((1-((十八基氧基)羰基)-3-哌啶基)甲氧基)氧膦基)氧基)-N，N，N-三甲基-，内盐)，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-methyl-ene-24-噻-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环[21.2.1]-二十六-1(25)，23(26)-双烯烃-2，5，8，11，14，17，20-庚酮)，依维莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羟基乙基)-)，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基)亚硫酰基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，金诺芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-)，27-O-去甲基雷帕霉素，替泼尼旦(Androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羟基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-)，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)亚甲基)-)，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟(1，1’联苯基)-4-基)乙基)-N-甲基-)，piceatannol，resveratrol，曲安西龙丙酮化合物(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双(氧))-，(11β，16α)-)，环孢素(环孢素A)，他克莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxoazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-)，胍立莫司(2-庚酰胺，7-((氨基亚氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羟基-2-氧代乙基)-，(+/-)-)，替可的松匹伐酯(pregn-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羟基-，(11β)-)，alefacept(1-92 LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人铰合部-CH2-CH3γ1-链)的融合蛋白，二聚体)，丙酸卤倍他索(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-)，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene)-)，贝前列素(1H-环戊二烯并(b)苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-)，利美索龙(Androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羟基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-)，地塞米松(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-，(11β，16α)-)，舒林酸(顺式-5-氟-2-甲基-1-((对-甲基亚硫酰基)亚苄基)茚-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-)，二丙酸阿氯米松(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羟基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-)，吡美莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-)，氢化可的松-17-丁酸酯(盐)，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羟基-5，8-二((2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)氨基)-)，咪唑立宾(1H-咪唑-4-甲酰胺，5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-)，泼尼卡酯(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-)，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-)，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)氨基)-2-脱氧-)，氟可龙一水合物((6α)-氟-16α-甲基pregna-1，4-二烯-11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(pregna-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-)，二氟泼尼酯(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-)，双醋二氟拉松(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-)，戊酸地塞米松(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-)，甲泼尼龙，丙酸地泼罗酮(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羟基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-)，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-)，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一钠盐，一水合物)，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯)，或它的类似物或衍生物)。
此外，雷帕霉素的类似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)，依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外代表性实例可以见于下列PCT公开号：WO 97/10502，WO 96/41807，WO 96/35423，WO96/03430，WO 96/00282，WO 95/16691，WO 95/15328，WO 95/07468，WO95/04738，WO 95/04060，WO 94/25022，WO 94/21644，WO 94/18207，WO94/10843，WO 94/09010，WO 94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO 93/13663，WO 93/11130，WO93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，和WO 92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
下面提供西罗莫司，依维莫司，他克莫司的结构：
  名称   编码名称   公司   结构
  依维莫司   SAR-943   Novartis   见下
  西罗莫司Rapamune雷帕霉素   AY-22989NSC-226080   Wyeth   见下
  他克莫司   FK506   Fujusawa   见下
Figure A20058000129200831
依维莫司
Figure A20058000129200832
他克莫司
Figure A20058000129200841
西罗莫司
更多的西罗莫司类似物和衍生物包括他克莫司和它的衍生物(例如EP0184162B1和美国专利号6,258,823)，依维莫司和它的衍生物(例如美国专利号5,665,772)。西罗莫司类似物和衍生物的更多代表性实例包括ABT-578和其它可以见于下列PCT公开号：WO 97/10502，WO 96/41807，WO 96/35423，WO 96/03430，WO 9600282，WO 95/16691，WO 9515328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO 94/25022，WO 94/21644，WO 94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO 94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO 93/13663，WO 93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737和WO 92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241，5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338和5,091,389。
在一个方面，纤维化抑制剂可以是例如雷帕霉素(西罗莫司)，依维莫司，biolimus，曲培莫司，金诺芬，27-0-脱甲基雷帕霉素，他克莫司，胍立莫司，吡美莫司或ABT-578。
19.肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如，麦考酚酸，麦考酚酸吗乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)-)，利巴韦林(1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，噻唑呋林(4-噻唑甲酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-)，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号5,536,747，5,807,876，5,932,600，6,054,472，6,128,582，6,344,465，6,395,763，6,399,773，6,420,403，6,479,628，6,498,178，6,514,979，6,518,291，6,541,496，6,596,747，6,617,323，6,624,184，专利申请公开号2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1，2003/0195202A1，和PCT公开号WO0024725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO00/56331A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO 01/66706A1，WO01/79246A2，WO 01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO02/18369A2，WO 2051814A1，WO 2057287A2，WO2057425A2，WO2060875A1，WO 2060896A1，WO 2060898A1，WO 2068058A2，WO3020298A1，WO 3037349A1，WO 3039548A1，WO 3045901A2，WO3047512A2，WO 3053958A1，WO 3055447A2，WO 3059269A2，WO3063573A2，WO 3087071A1，WO 90/01545A1，WO 97/40028A1，WO97/41211A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中)。
20.白三烯抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是白三烯抑制剂(例如，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-，Sch-40120(苯并(b)[1，8])1，5-二氮杂萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-)，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-)，MAFP(methyl arachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-环己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-)，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯)，SB-201993(苯甲酸，3-((((6-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-)，LY-203647(乙酮，1(2-羟基-3-丙基-4-(4-(2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)-)，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羟基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基]-，(E，E，E)-)，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-)，或它的类似物或衍生物)。
21.MCP-1拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是MCP-1拮抗剂(例如，nitronaproxen(2-萘乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-)，宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羟基维生素D3，或它的类似物或衍生物)。
22.MMP抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如，D-9120，多西环素(2-并四苯甲酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα))-)，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-(2，2-二甲基-1(S)-(N-(2-吡啶基)氨基甲酰基)丙基)-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3((2-噻吩硫基)甲基)-，(2R-(1(S*)，2R*，3S*))-)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亚麻酸锂盐)，CMT-3(2-并四苯甲酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-)，马立马司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基)-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰胺)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-缬氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-)，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲磺酰胺，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-)，六氢-2-(2(R)-(1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基)壬酰基)N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-哒嗪甲酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西马司他(1-哌啶丁酰胺，β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，βR)-)，5-(4’-联苯基)-5-(N-(4-硝基苯基)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨酰-，乙酯)，普啉司他(3-硫代吗啉甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-)，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基(1，1’-联苯基)-4-基)-b-((((3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-)，PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-)，(S)-1(2-((((4，5-二氢-5-thioxo-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基(ylidene))甲基)-4-甲基-)，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羟基-2(R)-((4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基)-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’-联苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-)，GI-155704A，CPA-926，TMI-005，XL-784，neovastat，metastat(CMT类)，BB3644，BB2827和TROCADE，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869和6,087,359中。
23.NFκB抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NFκB(NFKB)抑制剂(例如，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-)，dexlipotam，R-氟比洛芬((1，1’-联苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay 11-7082，Bay11-7085，15脱氧-prostaylandin J2，bortezomib(硼酸，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基)丙基)氨基)丁基)-，抑制NF-κB的苯甲酰胺和烟酰胺衍生物，例如美国专利号5,561,161和5,340,565中描述的那些(OxiGene)，PG490-88Na，或它的类似物或衍生物)。
24.NO激动剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NO激动剂(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-，3-((硝基氧基)甲基)苯基酯，NCX-2216，L-精氨酸，或它的类似物或衍生物)。
25.p38MAP激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是p38MAP激酶抑制剂(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-)，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4(5-(4-氟苯基)-2(4-(甲基亚硫酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基]-)，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，GSK-681323，EO-1606，GSK-681323，或它的类似物或衍生物)。另外的代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；6,630,485，美国专利申请公开号2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；20030139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1；2003/0181411A1；和PCT公开号WO 00/63204A2；WO 01/21591A1；WO01/35959A1；WO 01/74811A2；WO 02/18379A2；WO 2064594A2；WO2083622A2；WO 2094842A2；WO 2096426A1；WO 2101015A2；WO2103000A2；WO 3008413A1；WO 3016248A2；WO 3020715A1；WO3024899A2；WO 3031431A1；WO3040103A1；WO 3053940A1；WO3053941A2；WO 3063799A2；WO 3079986A2；WO 3080024A2；WO3082287A1；WO 97/44467A1；WO 99/01449A1和WO 99/58523A1中。
26.磷酸二酯酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷酸二酯酶抑制剂(例如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-)，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑(1，5-a)吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-)，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))甲酰胺)，1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-盐酸嘌呤)，S，S’-亚甲基-二(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四盐酸盐，咯利普兰(2-吡咯烷酮，4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-)，CP-293121，CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，PD-168787，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，灰链菌酸(α-L-塔罗-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二脱氧-)，KW-4490，KS-506，T-440，罗氟司特(苯甲酰胺，3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-)，咯利普兰，米农，triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-)，盐酸阿拉瑞尼(咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氢-，一盐酸盐)，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氢-)，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)，柠檬酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐(酯)-(1∶1))，tadalafil(吡嗪并(1’，2’：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反式))，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)，米力农((3，4’-二吡啶)-5-腈，1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-)，依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-)，茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-)，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-)，氨茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-的化合物)，醋酸溴茶碱(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)环己醇(1∶1)的化合物)，泼来妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-吗啉基)甲基)氨基)羰基)-)，盐酸咯普力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一盐酸盐-)，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-)，氨力农((3，4’-二吡啶]-6(1H)-酮，5-氨基-，或它的类似物或衍生物)。
磷酸二酯酶抑制剂的其它实例包括登布茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，1，3-二丁基-3，7-二氢-7-(2-氧代丙基)-)，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)和培力农(5-嘧啶腈，1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-)。
磷酸二酯酶III抑制剂的其它实例包括伊诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-)，和沙特力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-[4-[2-羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代-)。
磷酸二酯酶IV抑制剂的其它实例包括AWD-12-281，3-auinolinecarboxylic acid，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，tadalafil(吡嗪并(1′，2′：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反式))，和非明司特(乙酮，1-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-，O-(氨基羰基)肟，(1E)-)。
磷酸二酯酶V抑制剂的另一实例是伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)。
27.TGFβ抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是TGFβ抑制剂(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-联苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-)，曲尼司特，或它的类似物或衍生物)。
28.血栓烷A2拮抗剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是血栓烷A2拮抗剂(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-，(.+-.)-)，奥扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-)，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氢-3-甲基-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-)，雷马曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺酰基)氨基)-1，2，3，4-四氢-，(R)-)，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基)-)，γ亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)，塞曲司特(苯庚酸)，ζ-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)-，(+/-)-，或它的类似物或衍生物)。
29.TNFa拮抗剂和TACE抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是TNFa拮抗剂或TACE抑制剂(例如，E-5531(2-脱氧-6-O-(2-脱氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羟基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸盐(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(B＝苯甲酸，2-羟基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z))，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-)，RDP-58，RDP-59，BB2275，苄达明，E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基)-，(E)-)，N-(D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基)-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)环庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，西洛司特(顺式-4-氰基-4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克罗孟(乙酸，((8-氯-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)-，乙酯)，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)-)，英夫利昔单抗，蘑菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白)，双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-，CDP-870，D2E7，PEG-sTNF-R1，或它的类似物或衍生物)。
30.酪氨酸激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是酪氨酸激酶抑制剂(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9β，13α，14β，20α)-)，CP-127374(格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-)，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-)，CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-)，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(hydroyimino)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯氧杂环十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲基]-2，4-噁唑烷二酮，金雀异黄素，NV-06，或它的类似物或衍生物)。
31.玻连蛋白抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是玻连蛋白抑制剂(例如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基)-8-苯基(e)甘菊环基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高丝氨酸2，3-二羟基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基)-丙酸盐(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-((氨基亚氨基甲基)氨基]-苯基)羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的类似物或衍生物)。
32.成纤维细胞生长因子抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是成纤维细胞生长因子抑制剂(例如，CT-052923(((2H-苯并[d]1，3-dioxalan-5-甲基)氨基)(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基)甲烷-1-硫酮，或它的类似物或衍生物)。
33.蛋白激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是蛋白激酶抑制剂(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基)甲基)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-)，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚[1，2，3-gh：3’，2’，1’-Im]吡咯并[3，4-j][1，7]benzodiazonin-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-，右尼古地平(3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(4，4-联苯基-1-哌啶基)丙基甲基酯，一盐酸盐，(R)-)，LY-317615(1H-吡咯(pyrole)-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一盐酸盐)，哌立福辛(哌啶鎓，4-[[羟基(十八烷基氧)氧膦基]氧]-1，1-二甲基-，内盐)，LY-333531(9H，18H-5，21：12，17-二亚甲基(dimetheno)二苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，Kynac；SPC-100270(1，3-十八烷二醇，2-氨基-，[S-(R*，R*)]-)，Kynacyte，或它的类似物或衍生物)。
34.PDGF受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是PDGF受体激酶抑制剂(例如，RPR-127963E，或它的类似物或衍生物)。
35.内皮生长因子受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，AG-013736(CP-868596)，AMG-706，AVE-0005，NM-3(3-(2-甲基羧基甲基)-6-甲氧基-8-羟基-异香豆素)，Bay-43-9006，SU-011248，或它的类似物或衍生物。
36.视黄酸受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是视黄酸受体拮抗剂(例如，依他罗汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-，(E)-)，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R*(4R*，8R*)]-(±)-)，aliretinoin(视黄酸，顺式-9，反式-13-)，贝沙罗汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-)，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，[2R*(4R*，8R*)]-(±)-，或它的类似物或衍生物)。
37.血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-，或它的类似物或衍生物)。
38.Fibronogin拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是Fibronogin拮抗剂(例如，吡考他胺(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-，或它的类似物或衍生物)。
39.抗真菌剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是抗真菌剂(例如，咪康唑，硫康唑(sulconizole)，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，联苯苄唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，顺式-)，异康唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黄霉素(螺(苯并呋喃-2(3H)，1’-(2)环己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基-，(1’S-反式)-)，联苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1’-联苯基)-4-基苯基甲基)-)，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-)，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-)，奥莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-)，氟曲马唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-)，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-)，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一盐酸盐，(E)-)，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-)，克霉唑(1-((2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑，制霉菌素或它的类似物或衍生物)。
40.二膦酸盐
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是二膦酸盐(例如，氯膦酸盐，阿仑膦酸盐，帕米膦酸盐，唑来膦酸盐，或它的类似物或衍生物)。
41.磷脂酶A1抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷脂酶A1抑制剂(例如，氯替泼诺碳酸乙酯(Androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基]-11-羟基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-，或它的类似物或衍生物)。
42.组胺H1/H2/H3受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是组胺H1、H2或H3受体拮抗剂(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(丙酰亚胺酰胺，3-(((2-[((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基]甲基)硫代)-N-(氨基磺酰基)-)，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一盐酸盐)，拉呋替丁(乙酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亚硫酰基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-)，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴-)，rupatadine(5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氢-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三盐酸盐-)，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羟基-4-(4(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基)丁基)-α，α-二甲基-，盐酸盐，或它的类似物或衍生物)。
43.大环内酯抗生素
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是大环内酯抗生素(例如，地红霉素(红霉素，9-脱氧-11-脱氧-9，11-(亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R))-)，氟红霉素丁二酸乙酯(红霉素，8-氟-单(乙基丁二酸酯)(酯)-)，司丙红霉素(红霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-L-半胱氨酸(1∶1)的化合物)，克拉霉素(红霉素，6-O-甲基-)，阿奇霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-)，罗红霉素(红霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基]肟])，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸盐(酯)3B-丙酸酯)，RV-11(红霉素一丙酸巯基琥珀酸酯)，醋酸麦迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸盐(酯)3，4B-二丙酸酯)，麦迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯)，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸盐(酯)4B-(3-甲基丁酸盐(酯))，或它的类似物或衍生物)。
44.GP IIb/IIIa受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是GPIIb或GPIIIa受体拮抗剂(例如，盐酸替罗非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-，一盐酸-)，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亚氨基甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，环的(1-＞6)-二硫化物，xemilofiban hydrochloride，或它的类似物或衍生物)。
45.内皮素受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2’-二嘧啶]-4-基]-，或它的类似物或衍生物)。
46.过氧化物酶体增生物活化受体激动剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体激动剂(例如，吉非贝齐(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-)，非诺贝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯)，环丙贝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基-)，马来酸罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1))，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐(/-)-)，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯)，依托贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯)，克利贝特(丁酸，2，2’-(亚环己基二(4，1-亚苯氧基))二(2-甲基-))，苯扎贝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-)，比尼贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)-1，3-丙二基(propanediyl)酯，或它的类似物或衍生物)。
在一个方面，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体α激动剂，例如GW-590735，GSK-677954，GSK501516，pioglitazonehydrochloride(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一盐酸盐(/-)-，或它的类似物或衍生物)。
47.雌激素受体试剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是雌激素受体试剂(例如，雌二醇，17-β-雌二醇，或它的类似物或衍生物)。
48.促生长素抑制素类似物
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是促生长素抑制素类似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，或它的类似物或衍生物)。
49.神经激肽1拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是神经激肽1拮抗剂(例如，GW-597599，拉奈匹坦((1，4′-二哌啶)-1′-乙酰胺，N-(2-(乙酰基((2-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基)-(R)-)，氯化诺匹坦铵(nolpitantium chloride)(1-azonia二环[2.2.2]辛烷，1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[[3-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酰基]-3-哌啶基]乙基]-4-苯基-，氯化物，(S)-)，或沙瑞度坦(苯甲酰胺，N-[4-[4-(乙酰氨基)-4-苯基-1-哌啶基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基-，(S)-)，或沃氟匹坦(3-哌啶胺，N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-，(2S，3S)-，或它的类似物或衍生物)。
50.神经激肽3拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是神经激肽3拮抗剂(例如，他奈坦(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-，或它的类似物或衍生物)。
51.神经激肽拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是神经激肽拮抗剂(例如，GSK-679769，GSK-823296，SR-489686(苯甲酰胺，N-[4-[4-(乙酰氨基)-4-苯基-1-哌啶基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基-，(S)-)，SB-223412；SB-235375(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-)，UK-226471，或它的类似物或衍生物)。
52.VLA-4拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是VLA-4拮抗剂(例如GSK683699或它的类似物或衍生物)。
53.破骨细胞抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是破骨细胞抑制剂(例如，伊班膦酸(膦酸，[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双-)，阿仑膦酸钠，或它的类似物或衍生物)。
54.DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂(例如，伊诺沙星(1，8-萘啶-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-)，左氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(S)-)，氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(+/-)-)，培氟沙星(3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，吡哌酸(吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸，8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)-)，吡柔比星(5，12-并四苯二酮，10-[[3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基]氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，[8S-[8α，10α(S*)]]-)，司帕沙星(3-喹啉羧酸，5-氨基-1-环丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-，顺式-)，AVE-6971，西诺沙星([1，3]二氧杂戊烯并[4，5-g]噌啉-3-羧酸，1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-)，或它的类似物或衍生物)。
55.血管紧张肽I转化酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是血管紧张肽I转化酶抑制剂(例如，雷米普利(环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，群多普利(1H-吲哚-2-羧酸，1-[2-[(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3a α，7aβ]]-)，法西多曲(L-丙氨酸，N-[(2S)-3-(乙酰基硫)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-氧代丙基]-，苯基甲基酯)，西拉普利(6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-羧酸，9-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-，[1S-[1α，9α(R*)]]-)，雷米普利(环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-，或它的类似物或衍生物)。
56.血管紧张肽II拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是血管紧张肽II拮抗剂(例如，HR-720(1H-咪唑-5-羧酸，2-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-，二钾盐，或它的类似物或衍生物)。
57.脑啡肽酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是脑啡肽酶抑制剂(例如，Aventis 100240(吡啶并[2，1-a][2]苯吖庚因-4-羧酸，7-[[2-(乙酰基硫)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-，[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-)，AVE-7688，或它的类似物或衍生物)。
58.过氧化物酶体增生物-活化的受体γ激动剂胰岛素致敏物
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是过氧化物酶体增生物-活化的受体γ激动剂胰岛素致敏物(例如，马来酸罗西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁二酸酯(1∶1)，法格立他扎(GI-262570，GW-2570，GW-3995，GW-5393，GW-9765)，LY-929，LY-519818，LY-674，or LSN-862)，或它的类似物或衍生物)。
59.蛋白激酶C抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是蛋白激酶C抑制剂，例如ruboxistaurin甲磺酸酯(9H，18H-5，21：12，17-二亚甲基二苯并(e，k)吡咯(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，沙芬戈(1，3-十八烷二醇，2-氨基-，[S-(R*，R*)]-)，或enzastaurin hydrochloride(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一盐酸盐)，或它的类似物或衍生物。
60.ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是ROCK(rho-相关的激酶)抑制剂，例如Y-27632，HA-1077，H-1152和4-1-(氨基烷基)-N-(4-吡啶基)环己烷甲酰胺，或它的类似物或衍生物。
61.CXCR3抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是CXCR3抑制剂，例如T-487，T0906487或它的类似物或衍生物。
62.Itk抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是Itk抑制剂，例如BMS-509744或它的类似物或衍生物。
63.胞质磷脂酶A2-α抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是胞质磷脂酶A2-α抑制剂，例如efipladib(PLA-902)或它的类似物或衍生物。
64.PPAR激动剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是PPAR激动剂(例如，Metabolex((-)-苯乙酸，4-氯-α-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-，2-(乙酰氨基)乙酯)，balaglitazone(5-(4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮)，环格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苯基]甲基]-)，DRF-10945，法格立他扎，GSK-677954，GW-409544，GW-501516，GW-590735，GW-590735，K-111，KRP-101，LSN-862，LY-519818，LY-674，LY-929，muraglitazar；BMS-298585(甘氨酸，N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)，netoglitazone；isaglitazone(2，4-噻唑烷二酮，5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-)，Actos AD-4833；U-72107A(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一盐酸盐(+/-)-)，JTT-501；PNU-182716(3，5-异噁唑烷二酮，4-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)，AVANDIA(获自SB Pharmco PuertoRico，Inc.(Puerto Rico)；BRL-48482；BRL-49653；BRL-49653c；NYRACTA和Venvia(均获自(SmithKline Beecham(United Kingdom))；tesaglitazar((2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-[(甲基磺酰基)氧]苯基]乙氧基]苯基]丙酸)，曲格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-)，及其类似物或衍生物)。
65.免疫抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是免疫抑制剂(例如，巴布司特(环己烷羧酸，4-[[(氨基亚氨基甲基)氨基]甲基]-，4-(1，1-二甲基乙基)苯基酯，反式-)，cyclomunine，伊沙酰胺(苯甲酰胺，2-(己氧基)-)，LYN-001，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯))，1726；1726-D；AVE-1726，或它的类似物或衍生物)。
66.Erb抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是Erb抑制剂(例如，canertinib二盐酸盐(N-[4-(3-(氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺二盐酸盐)，CP-724714，或它的类似物或衍生物)。
67.凋亡激动剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是凋亡激动剂(例如，CEFLATONIN(CGX-635)(获自Chemgenex Therapeutics，Inc.，MenloPark，CA)，CHML，LBH-589，甲氧氯普胺(苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-)，patupilone(4，17-二氧杂双环(14.1.0)十七烷-5，9-二酮，7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基，(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16R))，AN-9；pivanex(丁酸，(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)，SL-100；SL-102；SL-11093；SL-11098；SL-11099；SL-93；SL-98；SL-99，或它的类似物或衍生物)。
68.脂皮质蛋白激动剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是脂皮质蛋白激动剂(例如，CGP-13774(9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸-甲基酯-17-丙酸酯)，或它的类似物或衍生物)。
69.VCAM-1拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是VCAM-1拮抗剂(例如，DW-908e，或它的类似物或衍生物)。
70.胶原蛋白拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是胶原蛋白拮抗剂(例如，E-5050(苯丙酰胺，4-(2，6-二甲基庚基)-N-(2-羟基乙基)-β-甲基-)，鲁非罗尼(2，4-吡啶二甲酰胺，N，N′-双(2-甲氧乙基)-)，或它的类似物或衍生物)。
71.α2整联蛋白拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是α2整联蛋白拮抗剂(例如，E-7820或它的类似物或衍生物)。
72.TNFα抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是TNFα抑制剂(例如，丙酮酸乙酯，Genz-29155，蘑菇多糖(Ajinomoto Co.，Inc.(Japan))，利诺胺(3-喹啉甲酰胺，1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-)，UR-1505，伊那西普，英夫利昔单抗，或它的类似物或衍生物)。
73.氧化一氮抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是氧化氮抑制剂(例如，guanidio乙基二硫化物，或它的类似物或衍生物)。
74.组织蛋白酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药物活性化合物是组织蛋白酶抑制剂(例如，SB-462795或它的类似物或衍生物)。
75.抗氧化剂
在另一实施方案中，所述药物活性化合物是抗氧化剂(例如，抗坏血酸，α-生育酚，或它的类似物或衍生物，或超氧化物歧化酶模拟物，例如获自Metaphore的M40401和M40403以及获自Monsanto的SC52608，或它的类似物或衍生物，(例如，S-S：-二甲基取代的双环己基吡啶Mn-基的超氧化物歧化酶模拟物，或它的类似物或衍生物))。
76.Jun激酶抑制剂
在另一实施方案中，所述药物活性化合物是jun激酶抑制剂(例如，AS601245，SP600125，或它的类似物或衍生物)。
77.COX-2抑制剂
在另一实施方案中，所述药物活性化合物是COX-2抑制剂(例如，塞来考昔(销售时的商品名为CELEBREX)和罗非考昔(销售时的商品名为VIOXX)。
78.非-甾族抗炎剂
在另一实施方案中，所述药物活性化合物是非-甾族抗炎剂(例如，阿斯匹林，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，prioxicam，双氯芬酸，托美丁，fenoclofenac，meclofenamate，甲芬那酸，伊托度酸，舒林酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，噁丙嗪，噻洛芬酸，保泰松二氟尼柳，双水杨酸，及其盐和类似物)。
79.Caspase抑制剂
在另一实施方案中，所述药物活性化合物是caspase抑制剂(例如，CV 1013或它的类似物或衍生物)。
80.其它治疗试剂
可用于治疗挛缩的其它治疗试剂包括涉及发病机理的趋化因子(例如，MCP-1，RANTES和MIP-1b)；NO合成酶抑制剂(例如，烟酰胺和其它ADP-核糖基化抑制剂)；吩噻嗪(例如，氯丙嗪)，细胞因子调节剂(例如，INFα，IL-1和IL-6)，趋化因子调节剂，cGMP刺激剂，以及通过降低蛋白多糖分解代谢而增强生长因子IGF-1，bFGF和TGFb活性的试剂(例如，S-腺苷基甲硫氨酸，rhlGF-1，rhbFGF和rhTGFb)。
在某些实施方案中，有效治疗挛缩的治疗试剂不是胶原蛋白酶，金属蛋白酶抑制剂，胶原蛋白酶抑制剂，类固醇，非-甾醇抗炎剂，氟喹诺酮，DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂，伊诺沙星，氧氟沙星，司帕沙星，超氧化物歧化酶，透明质酸，抗组胺药，二甲亚砜，调钙素阻断剂三氟拉嗪，钙通道阻断剂，二甲亚砜，氧自由基清除剂(例如，秋水仙碱、别嘌呤醇和甲基肼)，干扰素，蛋白酶(例如，胰蛋白酶，α-胰凝乳蛋白酶，thiomcase，透明质酸酶)，或胰岛素。
对于本领域技术人员而言，很显然，上述的潜在的任何试剂(例如，纤维化抑制剂)在实施该实施方案时可以单独使用或者组合使用。用于挛缩的这种试剂的实例包括以下试剂：紫杉醇，多西他赛，溴化卤夫酮，麦考酚酸，普卡霉素，嘌罗霉素，诺加霉素，17-DMAG，制霉菌素，雷帕霉素，米托蒽醌，duanorubicin，吉西他滨，camptothecin，大环内酯B，辛伐他汀，茴香霉素，丝裂霉素C，盐酸表柔比星，托泊替康，fascaplysin，鬼臼霉素，和色霉素A3，以及上述试剂的类似物和衍生物。
精确的给药剂量随着制剂的组成，制剂给药的关节或组织的类型(例如，膝、肩、肘、踝、髋、指关节、腕、脚趾关节或软组织，如肌肉、腱、韧带、脂肪、关节囊、滑膜或其它结缔组织(例如筋膜)，以及疾病的严重程度而变化；但是，在本领域应用中可以遵从某些原则。药物剂量可以计算为总给药药物剂量的函数，或者作为组合物中药物的浓度。无论药物使用的方法如何，是单独使用还是组合使用，给予治疗剂应遵循以下剂量准则：
药物和剂量：可以使用的治疗剂的选择性实例包括但不限于：抗微管剂包括紫杉烷(例如，紫杉醇和多西他赛)，其它微管稳定剂和长春花生物碱(例如，长春碱和硫酸长春新碱)，溴化卤夫酮，麦考酚酸，普卡霉素，嘌呤霉素，诺加霉素，17-DMAG，制霉菌素，雷帕霉素，米托蒽醌，duanorubicin，吉西他滨，camptothecin，大环内酯B，辛伐他汀，茴香霉素，丝裂霉素C，盐酸表柔比星，托泊替康，fascaplysin，鬼臼霉素，以及色霉素A3。药物的使用浓度范围为在单个化疗体系剂量应用典型使用的浓度的几倍至该浓度的10％，5％，甚至小于1％。优选地，以有效浓度释放的药物释放周期为1-90天。抗微管剂包括：紫杉烷例如紫杉醇及其类似物和衍生物(例如，多西他赛)，和长春花生物碱包括长春碱和硫酸长春新碱，以及其它试剂，包括溴化卤夫酮，麦考酚酸，普卡霉素，嘌呤霉素，诺加霉素，17-DMAG，制霉菌素，雷帕霉素，米托蒽醌，duanorubicin，吉西他滨，camptothecin，大环内酯B，辛伐他汀，茴香霉素，丝裂霉素C，盐酸表柔比星，托泊替康，fascaplysin，鬼臼霉素和色霉素A3，以及它们的类似物和衍生物：总的单个局部给药剂量不超过20mg(从0.1g到20mg)；优选1g到15mg。
在某些实施方案中，组合物包含约0.01mg/ml至约100mg/ml的治疗试剂。在某些实施方案中，组合物包含约0.1mg/ml至约10mg/ml的治疗试剂。
II.组合疗法
在本发明的某些实施方案中，组合物可以组合使用。例如，可以将含有有效治疗挛缩的药物的组合物与含有有效治疗挛缩或者一种或多种相关病症的药物的第二种组合物组合使用，所述相关病症如疼痛、感染、肿胀或炎症。可以用于组合疗法的代表性的治疗剂种类包括，例如抗生素、抗感染剂、抗炎剂、镇痛药、麻醉药和麻醉剂。
具有抗炎或止痛活性的治疗剂的代表性实例包括非甾族抗炎剂(例如，但不限于，阿斯匹林，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，prioxicam，双氯芬酸，托美丁，fenoclofenac，meclofenamate，甲芬那酸，伊托度酸，舒林酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，噁丙嗪，噻洛芬酸，保泰松二氟尼柳(phenlybutazone diflunisal)，双水杨酯(salsalte)，及其盐和类似物)；阿片制剂(例如，但不限于，可待因，哌替啶，美沙酮，吗啡，喷他佐辛，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮，羟吗啡酮，及其盐和类似物)；以及类固醇抗炎剂，例如，但不限于，氢化可的松，地塞米松，曲安西龙，强的松，可的松，氟氢可的松以及它们的酯和类似物。
抗生素和抗感染剂的代表性实例包括，作为示例而不是限制，头孢菌素(例如，头孢唑林，头孢噻沃，头孢西丁，defuroxime，头孢克洛，头孢尼西，头孢替坦，头孢哌酮，头孢曲松，拉氧头孢，和头孢他啶，以及它们的盐)；β-内酰胺(例如，氨曲喃和亚胺培喃)氯霉素及其盐；红霉素及其盐(例如，罗红霉素，红霉素，及其酯，如乙基琥珀酸酯，guceptate和硬脂酸酯)；青霉素(例如，青霉素G，阿莫西林，氮脒青霉素，氨苄西林，羧苄西林，替卡西林，氯唑西林，萘夫西林，青霉素V，和它们的盐和酯)；四环素(例如但不限于，四环素和多西环素，以及它们的盐)；克林霉素，多粘菌素B，和磺酰胺。还包括上述抗生素和抗感染剂的活性类似物和衍生物。
可以包括在本发明某些组合物中的麻醉剂实例包括，但不限于，美索比妥钠，硫喷妥钠，依托咪酯，氯胺酮，丙泊酚，布比卡因，氯普鲁卡因，伊替卡因，利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，丁卡因，苯佐卡因，可卡因，地布卡因(dibucainem)达克罗宁，普莫卡因，以及上述化合物的盐(例如，盐酸盐和钠盐)、酯、前药、类似物和衍生物。
在某些实施方案中，作为相同组合物的部分，第二种试剂的给药可以同时发生并且给药至相同的部位。在其它实施方案中，其可以同时发生，但是通过第二次给药，给药部分可以相同或者不同。例如，可以静脉注射类固醇，同时将主要治疗试剂进行关节内给药。还有的实施方案中，可以在不同的时间进行第二种试剂的给药，例如在一天或一周后给药至相同或不同的部位，但是仍然作为同一治疗体系的部分。
III.组合物
在一方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含一种或多种有效治疗挛缩的治疗试剂。组合物可以是固体、半固体、凝胶或液体形式。液体组合物可以是例如均匀溶液或者混悬液，乳液，或者一相或多相在另一个中的分散体。组合物可以包括固体组分(下面将详细描述)，固体可以由大小、粒径分布、形状、表面特性、水含量或溶胀能力、药物载荷和释放特性以及生物再吸收性限定。
治疗剂可以以各种方法结合到本发明的组合物和装置中，所述方法例如包含(例如，分散)在聚合物基质(例如聚合物载体)中，通过共价键结合(例如，结合到固体或半固体基材上)，包封在微胶囊中，包封在微球或纳米球中，或者作为一种组分包含在包衣中。在本发明的某些优选实施方案中，以非胶囊制剂，如微球(其大小从几纳米到几微米)、膏、各种大小的线、薄膜和喷雾剂形式提供治疗组合物。
组合物可以包含一种或多种聚合或非聚合载体。所有或者部分治疗剂可以包含在载体中(例如，溶解或分散在载体中)。组合物可以包含可以形成固体或半固体形式的载体，所述的固体或半固体形式如凝胶、水凝胶、混悬液、膏、乳膏、软膏、片剂、喷雾剂、粉末、矫形植入物、织物、纱布或脱脂棉。在一些实施方案中，将治疗试剂涂布在固体或半固体基质上(例如，颗粒或植入物)，所述治疗剂含或不含载体。
下面详细描述每种组合物的特性：
1、溶液和混悬液
在本发明的某些实施方案中，一种或多种药物包含在载体中，所述载体是溶液或者混悬液。溶液由以分子状态或者胶体状态分散在液相中的物质组成，所述的液相典型地是诸如普通或缓冲盐水的水相。胶体分散体包括胶束溶液、脂质体和微乳剂。本发明范围内的溶液是澄清的，并且其中均匀地分散有治疗有效量的一种或多种药物。溶液还含有赋形剂(下面详细讨论)。通过加入增粘剂，例如聚合物或糖，可以使溶液粘稠。这些体系可以是凝胶，甚至是水凝胶，这些将在下面详细讨论。
悬浮液是在液相中含有固体颗粒的分散体系，所述的液相典型地是诸如普通或缓冲盐水的水相。悬浮液的特征可以是悬浮颗粒的粒度、保持悬浮的能力、絮凝度和其它表面的，或者药物相关的特性，如稳定性。液相可以是溶液，悬浮液中一种或多种药物中的一些也溶解其中。悬浮液可以含有意在促进一种或多种药物保持悬浮或者容易被再次悬浮能力的赋形剂。这些赋形剂可以包含促进絮凝和/或粘度的聚合物。结果，一些悬浮液可以认为是凝胶，或甚至水凝胶，这些将在下面详细讨论。悬浮液可以是分散体系或其前体。前体可以包含固体颗粒和用于以后构造固体颗粒的分离液相。
其它分散体系包括乳液，其中第一相是分散在第二液相中的液体。作为特征，这两相互溶度很大(largely immiscible)，并且分散体通过加入表面活性剂而得以稳定。可接受的用于瞬时组合物的表面活性剂包括离子或非离子表面活性剂和聚合稳定剂，其实例是本领域熟知的。在乳液中，治疗剂可包含在任一相中。在本发明范围内的其它分散体系中，制剂可以包含脂质体或液晶或其前体。
2、微粒
治疗组合物可以是包含作为微粒形成的载体的分散体系。此处使用的“微粒”是指具有直径小于1mm的大小的球形或不规则形状的颗粒。典型地，微粒的平均直径可以在1-500μm范围内，但是可以更小，例如在200-1000nm范围内，或者还要更小，例如为10-250nm。微粒可以是微球体，其基本上是球形的，并且大小在微米范围内，例如平均直径在约1-1000μm之间。微粒可以含有治疗有效量的药物和用于形成微粒的赋形剂。如上所述，微粒可以由聚合的赋形剂形成，但是也可以用非聚合的赋形剂形成，例如蜡，或者烃基醇(例如，十六烷醇和十八烷醇)。微粒可以用本领域技术人员已知的技术形成，包括例如喷雾干燥，溶剂蒸发或去除，热熔微囊化，或者离子胶凝技术。微粒可以是无孔或多孔形式的。
3、凝胶和水凝胶
在某些实施方案中，载体可以是凝胶形式。如在Martin’s PhysicalPharmacy(Fourth Edition，Alfred Martin，Lea & Febiger，Philadelphia，1993，pp 574-575)中所述的，凝胶是半固体，其特征在于相对高的产量值。凝胶可以含有非交联的物质并且拥有某些性质，例如升高的粘度和弹性，这可以随着用水性介质如水或缓冲液稀释的增加而降低。
某些聚合物可以交联形成此处定义为“水凝胶”的体系。水凝胶当用水溶液例如水或缓冲液稀释时保持升高的粘度和弹性水平。交联可以通过几种方式完成，包括共价、氢、离子、疏水键，螯合，配合等。
可以将凝胶和水凝胶制成具有特定的所需性质和/或药物释放特性的各种形式。例如，通过将聚合物分散到诸如水的溶剂中，可以形成凝胶。
本发明范围内的水凝胶和凝胶可以含有分散其中的其它半固体或固体物质。这些固体包括但不限于，微粒，纳米颗粒，微球体和纳米球体，以及能够悬浮在连续相中的其它颗粒。
可以将具有足够低粘度的凝胶注射到作用的靶位点中，例如关节空间中。可以将具有足够高粘度的水凝胶插入到关节中或周围的靶空间中，例如作为植入物或者作为包含在海绵或纱布中的组分。
还可以通过在靶位点内合并水凝胶形成组分而在原位形成水凝胶。例如，可以将水凝胶制剂以前体形式注射到靶位点中。一旦处于靶位点内，注射的前体材料形成水凝胶。在某些实施方案中，可以借助外部能源，例如紫外线，在原位形成水凝胶。
载体凝胶可以包含多肽或多糖。在某些实施方案中，可以配制多糖和多肽以及其它聚合物，以在暴露于特定的触发事件如pH后释放治疗剂(参见，例如，Heller等，″Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems，″inPolymers in Medicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Peppas，″Fundamentals of pH-and Temperature-SensitiveDelivery Systems，″in Gurny等(eds.)，Pulsatile Drug Delivery，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，″Cellulose Derivatives，″1993，in Peppas and Langer(eds.)，Biopolymers I，Springer-Verlag，Berlin)。pH-敏感多糖的代表性实例包括羧甲基纤维素，cellulose acetate trimellilate，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基-甲基纤维素，几丁质和藻酸盐。pH-敏感聚合物的代表性实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括，例如，均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸))，这些均聚物的共聚物，以及聚(丙烯酸)和丙烯酰基单体的共聚物，所述丙烯酰基单体如上面讨论的那些。其它pH敏感聚合物包括多糖，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；cellulose acetate trimellilate；和几丁质。还有的其它pH敏感聚合物包括pH敏感聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。
在某些方面，载体包括几丁质(聚(D-葡糖胺))，几丁质衍生物(例如，羧甲基几丁质)，部分去乙酰基化的几丁质，或者另一聚葡糖胺。通过将聚合物的可溶形式溶解在水中而制备凝胶形式的几丁质。备选地，几丁质可以与聚合物基质如透明质酸共混，或者其可以与或者不与另一多糖交联。这些或者其它溶解度较小的几丁质形式可用于形成更加粘稠的或者固体组合物，该组合物在给药后，例如给药至关节空间后，表现出增加的驻留时间。
同样，可以将多糖和多肽以及其它聚合物制成温度敏感型的(参见，例如，Okano，in Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22：111-112，Controlled Release Society，Inc.，1995；Hoffman等，″Characterizing PoreSizes and Water′Structure′in Stimuli-Responsive Hydrogels，″Center forBioengineering，Univ.of Washington，Seattle，WA，p.828；Hoffman，inMigliaresi等(eds.)，Polymers in Medicine III，Elsevier Science PublishersB.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman，in Third InternationalSymposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems，Salt Lake City，UT，Feb.24-27，1987，pp.297-305，Sershen等，Advanced Drug Delivery Reviews，54：1225-1235，2002；Chen等，in Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22：167，Controlled Release Society，Inc.，1995；Johnston等，Pharm.Res.9(3)：425，1992；Tung，Int′l J.Pharm.107：85，1994；Harsh and Gehrke，J.Controlled Release 17：175，1991；Bae等，Pharm.Res.8(4)：531，1991；Dinarvand and D′Emanuele，J.Controlled Release 36：221，1995；Kim等，Pharm.Res.9(3)：283-290，1992；Bae等，Pharm.Res.8(5)：624-628，1991；Kono等，J.Controlled Release 30：69，1994；Yoshida等，J.Controlled Release32：97，1994；Okano等，J.Controlled Release 36：125，1995；Chun and Kim，J.Controlled Release 38：39-47，1996；D′Emanuele and Dinarvand，Int′l J.Pharm.118：237，1995；Katono等，J.ControlledRelease 16：215，1991；Gutowska等，J.Controlled Release 22：95-104，1992；Palasis and Gehrke，J.ControlledRelease 18：1-12，1992；Paavola等，Pharm.Res.12(12)：1997-2002，1995)。
热凝胶聚合物的代表性实例包括：均聚物如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，LCST＝19.8℃；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5℃；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3℃；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0℃；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9℃；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0℃；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0℃；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5℃；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0℃；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0℃；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0℃。此外，还可以通过以下方法制备热凝胶聚合物：制备上述单体之间(之中)的共聚物，或者将这样的均聚物与其它水溶性聚合物(例如，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(丙烯酰胺)和聚(N-正丁基丙烯酰胺)及其衍生物组合。热凝胶聚合物的其它代表性实例包括纤维素醚衍生物，例如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素，α-羟基酸和聚(乙二醇)的共聚物以及PLURONIC，例如F-127(BASF Corporation，Mount Olive，NJ)。热凝胶聚合物的代表性实例包括PLURONIC F127和纤维素衍生物。
示例性的多糖包括但不限于HA(也称作hyaluronan)及其衍生物(参见，例如，美国专利号5,399,351，5,266,563，5,246,698，5,143,724，5,128,326，5,099,013，4,913,743和4,713,448)，包括HA的酯、部分酯和盐。此处使用的HA包括重复的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺的亚基的酸性多糖，以及它们的盐和衍生物。例如，具有非促炎分子量(大于约900kDa)并且浓度为约10mg/ml的透明质酸水溶液将是凝胶形式的。该水溶液还可以包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂起到其它功能，例如缓冲、抗菌稳定或者防止氧化。
在某些方面，可以制备凝胶组合物，其包括分子量在750k和约1M Da或者在1M和5M Da之间的透明质酸，以及药物，例如紫杉醇或抗代谢物如5-氟尿嘧啶。可以结合另外的赋形剂，以使本发明的某些组合物还包含缓冲剂、抗菌剂或抗氧化剂。对于在多糖凝胶中不充分可溶的药物，组合物还可以包含共溶剂，例如低分子量PEG(MW 200-400)、乙氧基二甘醇(例如TRANSCUTOL，获自Gattefosse S.A.，France)、吡咯烷酮，例如N-甲基-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇，苄醇或者它们的生物相容的类似物，以及二甲亚砜。
凝胶和凝胶形成制剂可以通过注射到各种关节内空间和周围组织，包括腱、韧带、腱鞘，和关节周、骨周或皮下空间，腕管等而向患者给药，以减轻与挛缩有关的一种或多种症状，包括关节僵硬、附着、纤维组织生长、灵活性丧失、炎症、疼痛和肿胀。
喷雾剂
在本发明的某些实施方案中，治疗剂包含于载体中以喷雾剂形式给药。喷雾剂可以通过例如溶液或悬浮液在气体(包括空气)中的气溶胶形成、喷雾、悬浮，通过喷嘴喷出液体以形成雾或小液滴等而给药。在这种实施方案中，喷雾剂包括被喷射的分散体系及其前体。在一个实施方案中，可以以喷雾剂形式应用组合物，喷雾剂固化成膜或涂层。这种喷雾剂可以包括多种大小的微球体，其大小包括，例如0.1μm至3μm、10μm至30μm和30μm至100μm。喷雾剂可以使用各种装置给药，例如装备有喷雾器的注射器或者装备有雾化器的加压罐。喷雾剂可以喷到浆膜或粘膜表面、伤口部位或手术部位上。
缝线
在本发明的某些实施方案中，组合物可以包含载体，该载体是设计成有效闭合伤口或切口，或者将组织固定在合适的位置的缝线。这样的缝线可以由本领域技术人员已知的材料和方法制造。合适的缝线可以包括，例如生物可降解的聚合物，如聚乙交酯，聚丙交酯，由亚丙基碳酸酯单体制成的聚合物，或者它们的共聚物。还可以使用诸如丝、肠线、尼龙或聚丙烯的材料形成缝线。合适的缝线可以是麻花状的或者单丝状的。根据本发明的有效治疗剂可以通过结合到载体中附着在缝线上或内部，所述载体粘附于缝线或其部分上。可以在制造缝线时将治疗剂结合在缝线内，或者备选地，可以在即将使用之前，将治疗剂引入到缝线中，例如将缝线浸渍在含有药物的介质中并且让药物附着或吸收到缝线中。
海绵、纱布&可移植多孔膜
在本发明的某些实施方案中，组合物可以包括载体，所述载体是多孔材料，例如海绵、纱布，或者可植入的多孔膜，这些材料被设计成能够让含在其中的药物出去。这样的装置可以由本领域技术人员已知的材料和方法制造。多孔材料可以由诸如胶原蛋白、纤维素、明胶(例如，GELFOAM，可获自Upjohn Company，Kalamazoo，MI)和透明质酸以及它们的衍生物(例如，SEPRAMESH或SEPRAFILM，可获自Genzyme Corporation，Cambridge，MA)的材料制成。
在某些实施方案中，海绵可以是包含诸如棉花、纤维素、明胶或TEFLON(E.I.du Pont de Nemours and Company，Wilmington，DE)的材料的纱布。可以通过将药物分散在液体载体中并且将纱布浸渍在分散液中使其吸收液体和药物，从而将药物结合到纱布中。分散液可以是药物的溶液或悬浮液，并且还可以包含其它赋形剂。可以在即将使用组合物之前，或者在制造的早期，以这种方式装载药物。在某些实施方案中，可以通过干燥或者使用压力以排出液体，将液体载体因而除去。可以植入纱布或者局部地或在伤口表面使用纱布。
矫形植入物
组合物可以包含载体，该载体是设计为向包括关节的骨骼系统提供稳定性或关节联接的矫形植入物。植入物包括针、螺钉、板、移植物(包括同种移植和腱移植)、锚和全关节替代装置，例如人造膝和髋。矫形植入物可以由包括金属的材料制造，所述金属例如钛、镍或合适的合金(例如，钢或镍-钛)。合适的矫形植入物还可以包含聚合物，例如聚氨酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸甲酯)、聚(L-丙交酯)或聚四氟乙烯。矫形植入物还包括含有磷酸钙的骨植入物，所述磷酸钙的形式为例如磷酸三钙或羟磷灰石。示例性的矫形装置还描述于，例如The Radiology ofOrthopaedic Implants：An Atlas of Techniques and Assessment MosbyPublishing(2001)，Andrew A.Freiberg(Editor)，William，M.D.Martel。
薄膜
本发明的治疗组合物可以包含作为薄膜形成的载体。薄膜的厚度通常小于5，4、3、2或1mm，或者小于0.75mm或0.5mm。这样的薄膜具有其它所需的特征，包括挠性、良好的拉伸强度、良好的粘附性(即，容易粘附于潮或湿表面上)，以及受控的渗透性和生物降解。
网眼
本发明的治疗组合物可以包含治疗剂和生物可降解的聚合物，其中至少一些生物可降解的聚合物是网眼形式的。此处使用的网眼是由多个纤维或纤丝(即，纤维状材料)组成的材料，其中以这样的方式(例如，交织、打结、编织、交叠、以环连结、针织、经纬交错、捻合、结网、毡合等)排列纤维或纤丝以形成多孔结构。
网眼可以包括彼此相对任意定向的或者以有序阵列或图案排列的纤维或纤丝。在一个实施方案中，例如网眼可以是织物形式，如例如针织的(knitted)、编织的、钩编的、机织的、无纺的(例如熔体喷射(melt-blown)或湿法成网(wet-laid))或网织的织物。在一个实施方案中，网眼可以包括天然或合成的生物可降解聚合物，其可以形成针织网眼，机织网眼，喷雾网眼，网筛，编织网眼，环状网眼等。
网眼可以包括相同尺寸或不同尺寸的纤维，并且纤维可以由相同或不同类型的生物可降解聚合物形成。机织材料例如可以包括经纱(warp)和纬纱股(weft strands)的规则或不规则阵列，并且可以包括纬纱方向的一种类型的聚合物和经纱方向的另一种类型的聚合物(具有与第一种聚合物相同或不同的降解曲线)。类似地，针织材料可以包括一种或多种类型(例如单丝，复丝)和大小的纤维和可以包括由相同或不同类型的生物可降解聚合物制成的纤维。
网眼的结构(例如纤维密度和孔隙率)可以影响可装载到网眼中的治疗剂的量。例如，特征在于低纤维密度和高孔隙率的具有松散机织的织物将具有更低的经纬密度(thread count)，导致减小的总纤维体积和表面积。结果，在固定的载体：治疗剂比率下可以装载到纤维之中或之上的试剂的量将比具有高纤维密度和低孔隙率的织物低。优选网眼还应当不引发生物学上有害的炎症或毒性反应，应当能够完全在体内代谢，具有可接受的贮藏寿命和容易灭菌。
在某些实施方案中，可以使用任意组合或排列的多种网眼材料。在一些实施方案中，可以使用多层网眼(例如，含有两层或多层材料的装置)，例如，用以提高药物装载量。
多层构造还可用于，例如输送多于一种类型的治疗剂。例如，网眼材料的第一层可以装载一种类型的试剂，而第二层可以装载另一种类型的试剂。两层可以是不相联的或者是相联的(例如，融合在一起，例如通过热焊接或超声波焊接)，并且可以由同类织物或者具有不同聚合物组合物和/或结构的不同类型织物形成。
膏剂
本发明的治疗组合物还可以制成各种“膏剂”形式。例如，在本发明的一个实施方案中，提供这样一种治疗组合物，其在一个温度(例如，大于37℃的温度，如40℃，45℃，50℃，55℃或60℃)是液体，而在另一温度(例如，周围体温或者低于37℃的任何温度)是固体或半固体。可以利用多种技术容易地制造这种“热膏剂(thermopastes)”(参见，例如，PCT公开WO98/24427)。其它膏剂可以以液体形式应用，这些膏剂在体内由于膏剂的水溶性组分的溶解，或者包封的药物或赋形剂沉淀到水性体环境中而凝固。其它的膏剂可以通过高比例的固体颗粒在粘性载体基质中的悬浮而形成。
涂层
可以将治疗剂结合到载体中，在例如如上所述的颗粒或可植入的或可清除的医用装置上形成涂层。涂层典型地包含生物可降解或非生物可降解的聚合物，在一些情况中，涂层可以不含聚合物。在一些情况中，涂层是生物可侵蚀的可能是理想的。在某些实施方案中，在特定期间(例如，几分钟、几小时或几天)，涂层向靶位点中提供试剂的受控和持续输送。例如，固体或半固体微粒、薄膜、织物或植入物(例如，螺钉、针、移植物、关节替代物等)可以涂有聚合物，例如水凝胶，其包含治疗有效量的治疗剂，如本文所述。治疗剂可以与载体混合，或者可以附着(例如，共价或非共价地，例如通过静电或离子相互作用)涂层材料的组分。涂层可以包含分散在涂层中的微粒，其中治疗剂可以驻留在颗粒中、载体中或它们的组合中。可以适宜地在载体组合物中包含一种类型的治疗剂而在颗粒中包含第二种类型的治疗剂，使得一种试剂可以在一种条件下释放，而第二种试剂可以在第二种条件下释放。例如，涂层组合物可以包含含有抗微管剂如紫杉醇的微粒，和包含抗炎剂、镇痛剂或抗生素的聚合物载体。例如，诸如曲安西龙的类固醇可以立即释放，导致急性炎症的减轻，而抗微管剂可以在3至10天的时间内释放，以降低挛缩形成的严重性。在某些实施方案中，将治疗剂直接涂布到基材(例如，输送装置，如植入物或颗粒)表面上。涂层可以包含可以填充治疗剂或两种或多种试剂组合的孔隙。
治疗剂或治疗剂/载体组合物可以用本领域已知的各种涂布方法应用(例如，浸涂，喷涂，沉积方法如电喷，溶剂浇注，挤出，辊涂等)。在一些实施方案中，治疗剂可以直接附着在基质上(例如，通过物理吸附，化学吸附，配体/受体相互作用，共价键，氢键，离子键等)。任选地，可以在应用治疗剂之前对基质进行预处理，以提高粘附和/或引入用于附着药物或中间体(例如，连接物)的反应性位点到材料上。表面处理技术是本领域熟知的，包括例如涂布底漆溶液(priming solution)，等离子体处理，电晕处理，辐照处理和表面水解、氧化或还原。
还可以制造涂层使其包含超过一种聚合物，可以改变多种聚合物组分的比率来控制诸如药物释放速度、溶胀或弹性和其它机械性能的性能。适合用于涂层的示例性聚合物包括具有足够弹性的聚合物和润滑性聚合物，包括聚氨酯，乙烯乙酸乙烯酯，硅氧烷，丙烯酸酯，吡咯烷酮，PARYLENE(Union Carbide)poly-对-亚二甲苯基聚合物，聚环氧烷。
赋形剂
除了治疗剂外，组合物还包含一种或多种赋形剂，包括但不限于，聚合或非聚合材料，磷脂，增粘剂，药物或兽药可接受的载体(vehicle)，稀释剂，防腐剂，稳定剂，着色剂，抗氧化剂，粘合剂，成孔剂，密度、紧张度、pH或渗透压调节物，降解加速剂，不透射线的(radioopaque)或产生回声的材料(echogenic material)，以及磁共振成像响应材料。
可以用作赋形剂的聚合物的实例包括天然的(例如，源自生物的)和合成的材料。例如，源自生物的聚合物，如透明质酸(HA)及其衍生物，葡聚糖及其衍生物，纤维素及其衍生物(例如，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，几丁质及其衍生物，β-葡聚糖，阿糖基木聚糖(arabinoxylan)，角叉菜胶，果胶，糖原，墨角藻聚糖，软骨素(chondrotin)，戊聚糖，角质素，藻酸盐，多肽(例如，聚(L-谷氨酸)，胶原蛋白，白蛋白，纤维蛋白和明胶)，环糊精，以及它们的盐和衍生物，包括可以用作赋形剂的它们的酯和硫酸盐。
在一些实施方案中，赋形剂可以包含合成聚合物，例如均聚物、共聚物或交联聚合物。聚合物赋形剂可以是：聚醚类，例如聚乙二醇；聚酯类，例如聚(DL-丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(乙交酯-共-丙交酯)，聚(L-丙交酯)，聚(ε-己内酯)，或聚(δ或γ-戊内酯)；丙烯酸及其衍生物的聚合物，例如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸甲酯；聚氨酯；聚乙烯；聚苯乙烯，乙烯乙酸乙烯酯；泊洛沙姆；硅氧烷；聚苯乙烯；聚丙烯；交联的二乙烯基苯；乙烯基类，如聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；或者聚乙烯醇；聚硫酯类；聚酐；聚酰胺和聚原酸酯类。上述合成的和源自生物的聚合物的衍生物也适合用作赋形剂。衍生可以通过甲基化，酯化，在骨架内包含独特端基、侧基或单体单元来完成，所述单体单元的间隔是随机的、有规律的或者具有定义的密度。这些可以包括酸、碱、离子化物种、配位物种、卤素、疏水基如含苯基的基团，或者具有潜在功能的基团，例如诸如琥珀酰亚胺的交联剂。
在某些方面，提供的组合物包含治疗剂(例如，抗微管基)和载体。载体可以起到固体结构作用，药物被定位在所述固体结构上或其内部。备选地，载体可以提供使药物均匀分布的手段。
载体可以是聚合物或非聚合物载体。聚合物载体可以包含一种或多种生物可再吸收的或生物可降解的聚合物，一种或多种非-可降解的聚合物或者一种或多种生物可降解的聚合物与非-可降解的聚合物的组合。生物可侵蚀的材料在某些实施方案中是特别优选的。
可用于制备载体的生物可再吸收组合物的代表性实例包括白蛋白，胶原蛋白，透明质酸和衍生物，藻酸钠和衍生物，几丁质和衍生物，明胶，淀粉，纤维素聚合物(例如，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，酪蛋白，葡聚糖和衍生物，多糖，聚(己内酯)，纤维蛋白原，聚(羟基酸)，聚(L-丙交酯)聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、
-己内酯、亚丙基碳酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮单体的残基单元的聚合物和共聚物，聚(乙交酯)，聚(羟基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)，聚酯类，聚(羟基戊酸)，聚二噁烷酮，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)，聚(苹果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐，聚磷腈(polyphosphazenes)和聚(氨基酸)。这些组合物包括上述聚合物的共聚物以及上述聚合物的共混物和组合。
非生物可降解的聚合物的代表性实例包括乙烯-共-乙酸乙烯酯共聚物，丙烯酸-基和甲基丙烯酸-基聚合物[例如，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)，聚(烷基氰基丙烯酸酯)，聚(丙烯酸烷基酯)，聚(甲基丙烯酸烷基酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚酰胺[例如尼龙6，6]，聚(氨酯)[例如，聚(酯氨基甲酸酯)，聚(醚氨基甲酸酯)，聚(碳酸酯氨基甲酸酯)，聚(酯-脲)]，聚醚[例如，聚(环氧乙烷)，聚(还氧丙烷)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物，二嵌段和三嵌段共聚物，聚(四亚甲基二醇)]，含有硅氧烷的聚合物和乙烯基-基聚合物[聚乙烯基吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)，和聚(苯乙烯-共-异丁烯-共-苯乙烯)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物以及混合物、交联组合物和组合。某些可溶于水的非-生物可降解的聚合物也可以分类为生物可再吸收的，例如，水溶性，非-可降解的聚合物。
优选的聚合物载体是生物可降解的，如乳酸和羟基乙酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的共聚物，乳酸和ε-己内酯的共聚物，二嵌段共聚物(A-B)，其中嵌段A包括甲氧基聚乙二醇和嵌段B包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)-共-聚(D，L-丙交酯)，和三嵌段共聚物(A-B-A)或(B-A-B)，其中嵌段A包括聚氧烷和嵌段B包括聚酯。优选的聚氧烷嵌段包括聚乙二醇，聚丙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。其它优选的聚合物载体包括聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物：D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，或亚丙基碳酸酯，及其组合和混合物。
在某些实施方案中，聚合物载体是非-生物可降解的。非-生物可降解的聚合物载体的实例包括但不限于，聚(氨酯)和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)。
在某些实施方案中，聚合物可以是嵌段共聚物。嵌段共聚物可以由以下限定：嵌段数、嵌段顺序或排列、总分子量、单体比率和类型、嵌段长度或重量比率(对于嵌段共聚物)、嵌段附着点(例如，线形、支化或星型共聚物嵌段)、组合物中嵌段共聚物的量，以及生物活性试剂和共聚物的比率。在某些实施方案中，嵌段共聚物是线形、支化、星型或网状聚合物。
聚合物嵌段可以定义为具有不同于另一相邻嵌段的结构。在单个嵌段中，也可以存在共聚物结构。例如，二嵌段共聚物可以包含“A”单体的嵌段和“A”和“B”单体交替的嵌段，例如以下的“AAAAAAA-BABABABABAB”，或者含有单体“A”、“B”和“C”的嵌段(例如，“BBBBCCCCBBBBCCCC-AAAAAAAA”)。在这种情况下，嵌段共聚物含有“A”单体的嵌段和含有“B”和“C”的嵌段的嵌段。这种共聚物的特征还在于，作为多嵌段共聚物，含有5个嵌段，一个“A”嵌段、两个“B”嵌段和两个“C”嵌段。
在某些实施方案中，聚合物是二嵌段聚合物(AB)。在某些其它实施方案中，聚合物是三嵌段聚合物(例如，ABA或ABC)。还有的实施方案中，聚合物是多嵌段聚合物。
共聚物可以用多种命名法描述。此处，普通聚合物命名常规如下，并且限定了缩写词。以下描述特定的二嵌段和三嵌段结构。对于二嵌段共聚物，更亲水嵌段的命名一般首先按照其分子量，例如MePEG 5000表示分子量为5000g/mol的甲氧基聚乙二醇。随后是带有它的分子量的更疏水嵌段。例如，MePEG 5000-PDLLA 4000表示含有更亲水嵌段MEPEG，MW＝5000g/mol和更疏水嵌段聚(DL-丙交酯)，MW＝4000g/mol的二嵌段共聚物，从而聚合物的总分子量为9000g/mol。对于B-A-B型的三嵌段共聚物，中心嵌段“A”首先用其分子量命名，随后外嵌段“B”用它们合并的分子量命名。例如，“PEG 2000-PCL 2000三嵌段共聚物”表示这样的三嵌段，其含有聚乙二醇(MW＝2000g/mol)的中心嵌段，中心嵌段的每一端连接有聚(ε-己内酯)，这两个外部链的总分子量为2000g/mol，或者每个平均为1000g/mol。当共聚物中单独的嵌段本身是共聚物时，其结构在位于其分子量之前的括号中定义。例如，PEG 400-TMC/Gly(90/10)900是三嵌段共聚物(其可以由亲水嵌段是双官能团PEG的事实推断)，其含有MW＝400g/mol的PEG中心嵌段，以及亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)摩尔比为90∶10并且总分子量为900g/mol或者每个嵌段平均分子量为450g/mol的外嵌段。
在某些实施方案中，共聚物可以包含具有两种或者多种形式的分子量分布的聚合物，例如，更高和更低分子量部分。在某些实施方案中，共聚物可以包含含有多个部分的聚合物，所述部分具有变化的嵌段长度或单体含量比例，例如A-B二嵌段共聚物包含60重量％的具有90％mol/mol A和10％mol/mol B的聚合物链和40重量％的具有50％mol/mol A和50％mol/mol B聚合物链。
亲水嵌段可以包含，例如，聚乙二醇或聚丙二醇或它们的共聚物(例如，无规、交替或嵌段共聚物)，丙二醇，1，4-丁二醇或聚(1，4-丁二醇)。这些亲水嵌段可以具有一个以上的活性位点(例如，两个或多于两个位点)，或者可以在一个或多个位点加帽(cap)以产生较不活泼的位点，用以制备二嵌段共聚物。亲水嵌段的分子量可以在约100至100,000g/mol的范围内。亲水嵌段分子量范围的实例可以为：约200-500g/mol(例如，约200，300，340，350，400，425g/mol)，或者约500-1500g/mol(例如，约600，725，750，1000g/mol)，或者约1500-4000g/mol(例如，约2000，2500，4000g/mol)，或者约4000-10,000g/mol(例如，约8000g/mol)，或者约10,000至约20,000g/mol(例如，约12700g/mol或约20,000g/mol)。适合用于制备含有亲水嵌段的共聚物的单体包括本领域技术人员已知的物质，例如丙二醇、丁二醇、乙二醇等。
在某些实施方案中，嵌段共聚物，例如三嵌段共聚物，可以具有结构限制，该结构限制提供特殊的功能需要。例如，聚合物总分子量可以充分低，以使聚合物在25℃是液体，或者在25℃具有规定的最大粘度(例如，150cP)。这样的分子量可以是，例如，约1400g/mol或以下，或者约1000g/mol或以下，或者约900g/mol或以下。在其它实施方案中，疏水(B)嵌段和亲水(A)嵌段的相对平衡可以具有规定的限制值，以给予性质诸如药物释放特性或水溶性。例如，B-A-B型共聚物可以含有不超过50％w/w的A嵌段和不小于50％w/w的B嵌段。在其它实施方案中，可以规定聚合物内特定嵌段的分子量，以给予特殊特性，例如玻璃化转变温度、结晶性、机械性能或药物释放性质。例如，可以将B-A-B聚合物中A嵌段的分子量规定为最大约200，400，600，800，1000，2000，5000，10000或20,000g/mol，和/或可以将每个B嵌段的分子量规定为最大约100，200，300，400，500，600，700，800，900，1000，1,500，2,000，3,000，4,000，5,000，7,500或10,000g/mol。
在某些实施方案中，嵌段共聚物包含一个或多个嵌段A和嵌段B，其中嵌段B的亲水性强于嵌段A。在某些实施方案中，嵌段共聚物的分子量在约500g/mol和约2000g/mol之间。嵌段共聚物还可以是非-热可逆的，和/或在室温为液体。在某些实施方案中，嵌段共聚物是三嵌段共聚物，其任选包含碳酸酯单体。在某些实施方案中，三嵌段共聚物的平均分子量在约600和约1500g/mol之间。
在某些实施方案中，嵌段聚合物是ABA三嵌段共聚物，其中B嵌段包含聚环氧烷(例如，聚乙二醇)，并且A嵌段包含聚合物，所述聚合物含有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基。在某些实施方案中，B嵌段的分子量在约200g/mol至约600g/mol之间(例如，约400g/mol)，和/或A嵌段的总分子量为约700g/mol至1100g/mol之间(例如，约900g/mol)。
在一些实施方案中，组合物的嵌段共聚物可以选自具有特定溶解度特性的嵌段共聚物。溶解度特性可以用纯化过程前后可溶解在水中的聚合物的质量百分比描述，所述纯化过程例如将聚合物暴露于溶剂以除去较低分子量或更亲水或疏水的组分。在某些实施方案中，聚合物的水可溶性部分为小于1，5，10，20，30，40，50，60，70，80或90％w/w。在某些实施方案中，完全水溶性(100％)可以是理想的。具有低％w/w水溶性部分的聚合物可用于形成用于治疗剂给药的贮存基质。可以提供包含此处描述的治疗剂的贮存基质以延长治疗剂在患者中的输送。可以使用具有更高水溶性部分的聚合物，例如水溶性部分大于约50％或大于约80％，或者聚合物是完全水溶性的，该聚合物与治疗剂组合，其用于在向患者给药后容易地分散治疗剂。溶解度可以取决于其中溶解聚合物的溶剂或共溶剂体系的同一性。
根据溶剂，例如，有效治疗挛缩的治疗剂的溶解浓度可以在约0.001mg/ml至约1000mg/ml之间(例如，约0.010，0.015，0.02，0.1，0.15，0.2，0.3，0.6，1，10，20，50，100，150，200，400，600，或800mg/ml)。
还可以用溶解度参数，其中聚合物以其规定的浓度水平溶解，来描述溶解度。溶解度参数可以包括相互作用参数X，Hildebrand溶解度参数δ，或部分(Hansen)溶解度参数：δp，δh和δd，这些参数分别描述溶剂的急性、氢键势和分散力相互作用势。例如，在特征δh值大于23的溶剂中不能以10或20mg/ml的浓度完全溶解的三嵌段或二嵌段聚合物对于一些应用是合适的。然而，在其它应用中，优选更高的值。值越高表示氢键能力越大，因此对于能够形成氢键的溶剂例如水具有更大的亲合力。当需要更亲水的聚合物时，溶剂的最大观测δh值更大是理想的。在某些实施方案中，嵌段共聚物溶解在δh值不小于32或42的溶剂中。
在某些实施方案中，嵌段聚合物在溶剂中浓度为约1％至约50％。在某些实施方案中，嵌段聚合物在溶剂中的浓度为约2.5％至约33％。
在某些实施方案中，组合物包含嵌段共聚物和第二种聚合物。合适的第二种聚合物包含共聚物和均聚物。可以结合第二种聚合物以实现或改变制剂的某些性质，例如粘度、构造、药物释放、生物粘附或此处描述的受到聚合物影响的其它性质。例如，聚合物可以是多糖，如纤维素，脱乙酰壳多糖，透明质酸，或者可以是聚丙烯酸聚合物。特别是，在使组合物具有生物粘附性时，带电聚合物特别有用。在某些实施方案中，聚合物可以是聚醚，包括交联的聚醚或聚醚的共聚物，包括PLURONIC或TETRONIC(获自BASF Corporation)聚合物。在这些组合物中，根据想要的用途，共聚物，例如三嵌段共聚物，可以包含非常低或非常高比例的组合物。因此，在某些实施方案中，组合物包含不超过10％w/w的共聚物，同时第二种组分以至少约50％w/w的浓度存在。在其它实施方案中，反之亦然，组合物包含大于50％w/w的共聚物和小于10％w/w的第二种组分。还有的实施方案中，组合物可以包含大于约40％，约30％，或约20％w/w的共聚物。
组合物还可以包含水，以与多糖或其它水溶性聚合物形成凝胶。在这些组合物中，可以选择的共聚物是100％w/w水溶性的、形成胶束、部分水溶性(例如，具有约10-100％w/w的水溶性的重量部分)的共聚物，或者可以是基本上不溶于水的共聚物。这种选择取决于制剂的意欲用途或所需的性质。例如，可以选择胶束形成聚合物，如PCL-聚丙二醇共聚物，并且用于在多糖凝胶内部或者一些其它聚合水性凝胶内部形成药物装载的胶束。
在某些实施方案中，组合物可以包含稀释剂。稀释剂的实例包括但不限于PEG，PEG衍生物，聚丙二醇和聚丙二醇衍生物。在某些实施方案中，稀释剂的分子量为约100，200，300，400，500，600，700，800，900，或1000g/mol。
在一些实施方案中，可以将组合物直接用于治疗目的，而在其它情况下，可以将其进一步处理或加工在使用。例如，本发明的组合物可以包含最终制剂或组合物的前体。这些前体包括制备中间体、用于构造的物质、用于稀释的物质、准备一起使用的组分或试剂盒。最终组合物的其它组分也是可能的，例如，可以将微粒状组合物悬浮在第二种组合物中，以提供凝胶或颗粒的液体悬浮液。
在一方面，包含嵌段共聚物的组合物在水性环境中可以是泡、胶束或反相胶束形式。
在另一方面，包含嵌段共聚物的组合物可以是微球体或微粒形式，特别是在室温为固体的那些。这些微球体还可以包含如此处描述的一种或多种治疗剂。
在再一方面中，包含嵌段共聚物的组合物可以是适合制备蜡状制剂或软膏或乳膏或乳剂的形式，特别是在室温为半固体或液体的那些。在这些组合物中，共聚物可以在水相中形成疏水相，并且可以通过加入增粘剂、表面活性剂和制备这些种类的制剂领域中已知的其它额外药物助剂而得以稳定。
在再一方面中，包含嵌段共聚物的组合物可用于与其它聚合物，特别是可以交联的或具有足够分子量的聚合物一起制备互穿网络(interpenetrating networks)。
在再一方面中，包含嵌段共聚物的组合物可用于制备凝胶，所述凝胶可以是水性或非水性的。
可将治疗剂结合到非聚合物载体中，非聚合物载体可以是生物可降解的或者非-生物可降解的，并且可以与上述的生物可降解的或非-生物可降解的组合物组合。非聚合物载体可以是粘性的(例如，粘度在约100和约3×106厘泊之间)，或者可以是固体(熔点大于环境温度)或者玻璃。可以使用的非聚合物载体的代表性实例包括糖酯衍生物(例如，蔗糖醋酸异丁酸酯，蔗糖油酸酯等)，糖酰胺衍生物，脂肪酸，脂肪酸盐(例如，硬脂酸钙)脂质，蜡(例如，精制石蜡，微晶蜡)，和维生素(例如，维生素E)。
本发明的组合物可以含有磷脂。磷脂可包含在制剂中的原因有多种，例如，在靶位点处或其内部提供润滑性，提高效率，使药物增溶，或者形成诸如乳液、微乳液、脂质体或液晶的体系。磷脂可以是天然衍生的和合成的物质，其是无毒的和生物相容的。适合包含在本发明组合物中的磷脂的代表性实例包括：卵磷脂，磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰肌醇(PI)，磷脂酰丝氨酸(PS)，鞘氨醇，心磷脂，以及含有至少一个连接在甘油部分上的O-酰基，或O-烷基或O-烷链-1′-烯基残基的sn-甘油基-3-磷酸的任何衍生物；鞘磷脂(sphingosyl phosphatide)是指含有磷和长链碱的任何脂质；磷脂样分子，例如烷基磷酸胆碱，其已知具有生物和治疗活性，例如脂肪族长链醇的磷酸胆碱酯，其链长、不饱和度和顺式双键的位置不同(Prog.Exp.Tumor Res.34：1，1992)。
在另一方面，制剂可以是包含胶束或脂质体溶液和增粘剂(例如，水凝胶或凝胶形成聚合物)的粘性液体。在一方面，制剂可以包含连续(水性)相和凝胶。凝胶可以包含水溶性聚合物或水凝胶，其包含亲水性聚合物。所述的制剂可用于将疏水性药物，例如紫杉醇，结合到凝胶或水凝胶中。可以通过例如用水、盐水或缓冲液重组脱水的基质而形成脂质体或胶束基质。与凝胶或水凝胶形成聚合物组合的基质可以形成所需的组合物。合适的凝胶形成聚合物包括多糖(例如，HA)，纤维素(例如，乙基纤维素)，聚乙烯基吡咯烷酮和其它水溶性和生物相容的聚合物(例如，可溶的胶原蛋白)。水凝胶形成聚合物的实例包括交联的聚(乙二醇)-丙二醛)，胶原蛋白和其它交联的蛋白、多肽，以及亲水性纤维素和其它亲水性聚合物。
在一方面，有效治疗挛缩的药物(A)(例如，抗纤维化或抗增殖剂，例如抗代谢物或抗微管剂)可以与抗炎剂或镇痛药(B)以及(C)磷脂(如上所述)、(D)蛋白、(E)多糖和(F)聚醚(包括(C)、(D)、(E)和(F)的类似物、衍生物、交联物种和共聚物)中的至少一种组合。
聚合物组分(D)-(F)还可以提供治疗益处，例如提供粘性介质，药物的增溶或控释，或者改变组合物或其部分在给药位点的保持力。
组分(A)到(F)可以使用本领域已知的标准方法组合，但是，可能需要独特的处理参数以确保得到稳定有效的制剂。处理参数可以包括混合的次序、最大温度、冷冻干燥、溶解、高剪切的使用或超声波。
在一方面，组合物可以包含磷脂和(D)、(E)和(F)中的至少一种。此外，组分(A)到(F)中的任何一种可以相互化学键合，或者另外相互作用(例如静电、离子或氢键相互作用)。
除了此处描述的任何组合物外，还可以任选与其它组分一起，包含药物或兽药可接受的载体(vehicle)、稀释剂或赋形剂。用于治疗用途的药物或兽药可接受的赋形剂是制药领域公知的，其描述于，例如，inRemington：The Science and Practice of Pharmacy(formerly Remington′sPharmaceutical Sciences)，Lippincott Williams and Wilkins(A.R.Gennaro，ed.，20th Edition，2000)and in CRC Handbook of Food，Drug，and CosmeticExcipients，CRC Press(S.C.Smolinski，ed.，1992)。例如，可以使用无菌盐水，5％右旋糖溶液，和生理pH下的磷酸缓冲的盐水。
组合物中可以提供防腐剂或稳定剂和染料。在一方面，本发明的组合物包含一种或多种防腐剂或抑菌剂，它们以有效保存组合物和/或抑制组合物中细菌生长的量存在，例如，三溴酚铋，羟基苯甲酸甲酯，杆菌肽，羟基苯甲酸乙酯，羟基苯甲酸丙酯，红霉素，氯甲酚，苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对氧基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。在一方面，本发明的组合物包含一种或多种杀菌(也称作杀细菌)剂。
可以加入各种赋形剂以使制剂具有特殊的性质，包括，例如着色剂、抗氧化剂(例如，亚硫酸盐和抗坏血酸)，防腐剂，形成颗粒的粘合剂，成孔剂，密度、紧张性、pH或渗透压调节物，或者降解加速剂如酸或碱。在某些实施方案中，本发明的组合物还包含水和/或pH为约3-9。
防腐剂和抑菌剂的实例包括，例如，三溴酚铋，羟基苯甲酸甲酯，杆菌肽，羟基苯甲酸乙酯，羟基苯甲酸丙酯，红霉素，氯甲酚，苯扎氯铵，对氧基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。
也称作染料的着色剂的实例包括适合用于食品的染料，例如称作F.D.和C.染料的那些染料，和天然着色剂，例如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β胡罗卜素、胭脂红、姜黄、辣椒粉等。
组合物可以包含不透射线的或产生回声的材料，以及磁共振成像(MRI)响应材料(即，MRI造影剂)以帮助装置在超声波、荧光和/或MRI下的显影。例如，输送装置可以由产生回声的或不透射线的组合物制造或用该组合物涂布(例如用产生回声的或不透射线的材料如粉状钽、钨、碳酸钡、氧化铋，硫酸钡制造或者通过加入具有声波界面的微球体或泡制造)。为了在MRI下显影，可以将造影剂(例如钆(III)螯合物或铁氧化物化合物)结合到组合物或装置中，例如涂层中的组分或者在装置的空隙体积内(例如在内腔、贮藏库内，或在用于形成装置的结构材料内)。
制剂
如上所述，可以将本发明的治疗组合物制成各种形式(例如，微球体，溶液，分散体，膏剂，薄膜，喷雾剂，涂料，凝胶，水凝胶，泡沫，薄片，模，网，包裹物等。此外，可以配制本发明的组合物，使其含有超过一种的治疗剂，含有多种另外的化合物，具有某些物理性质(例如，弹性，特殊的熔点，或者规定的释放速度)。在本发明的某些实施方案中，组合物可以组合以获得所需的效果(例如，可以将几种微球体制剂组合以实现一种或多种治疗剂的快速和缓慢或者延时释放。
在本发明的某些方面中，治疗组合物应是是生物相容的，并且在几小时、几天或数月期间释放一种或多种治疗剂。在本发明的某些方面中，治疗组合物在数小时(例如，1小时，2小时，4小时，8小时，12小时或24小时)至数天(例如，1天，2天，3天，7天或14天)至数月(例如，1个月，2个月，3个月，6个月或12个月)的期间内释放一种或多种治疗剂。
释放曲线可以用初始速度，50％、90％或100％药物释放的时间，或者由合适的动力学模型，如；零级、一级、扩散控制的(例如，时间的平方根，Higuchi模型)动力学，或者由释放速度不同相的个数(例如，一相、二相或三相)来表征。
释放曲线可以由其爆发(初始)相的程度表征。例如，提供“快速释放”或“裂解(burst)”治疗组合物，其在数小时至数天(例如，1，6，12或24小时，或者2，3，7或10天)期间释放大于10％，20％或25％(w/v)的治疗剂。在某些实施方案中，这样的“快速释放”组合物应当能够释放治疗有效量(应用时)的所需试剂。在其它实施方案中，提供“缓慢释放”治疗组合物，其在7至10天的期间释放小于10至20％(w/v)的治疗剂。对于微粒，裂解相可以导致几乎无或大的药物释放量，并且因此可以将微粒定义为“低”或“高”裂解体系。例如，低裂解体系在释放初始阶段可以释放低到装载总量的约30、20、10或甚至5或1％。高裂解体系在裂解相可以释放药物总量的至少约50、60、70或甚至100％。裂解相的持续时间与释放曲线总的预期持续时间有关。对于想要在数小时内释放全部装载的药物的微粒而言，裂解相可以出现数分钟(例如，1至30分钟)。对于想要在数天内释放的微粒，裂解相可以是小时量级的(例如，1至24小时)。对于想要在数周内释放的微粒，裂解相可以从几小时到几天(例如，12小时至7天)。描述组合物释放特性的示例性释放曲线可以是低裂解塞，在首个24小时内释放小于10％，随后是近似零级释放的相，并且在5天后速度逐渐降低，直至所有药物耗尽。
本发明范围内的组合物可以具有宽范围的释放特性，这取决于组合物。例如，由相对亲水的聚合物制成的装载麦考酚酸或5-氟尿嘧啶的微粒具有高爆发，并且在数小时至数天内释放所有药物。备选地，装载紫杉醇的组合物具有非常小的爆发相，可以在5天内只释放总剂量的少部分。
此外，本发明的治疗组合物应当优选在数月内是稳定的，并且能够在无菌条件下制造或保持。
在一个实施方案中，药物从这些组合物的释放可以是扩散控制的、侵蚀控制的或者这两种机理的组合。
在另一实施方案中，药物释放可以是一级释放、零级释放或者一级和零级释放的组合。
还可以制造本发明的聚合物和聚合物载体，使其具有特别希望的释放特性和/或特殊性质。例如，可以制造聚合物和聚合物载体，使其在暴露于特殊的触发事件例如，如上讨论的pH后，释放治疗剂。同样，可以将聚合物和聚合物载体制成如上所述的温度敏感型。
可以用本发明的赋形剂和载体制成多种形式，包括例如，涂层、线、编织物、针织或机织薄板(woven sheets)、管和杆形装置(参见，例如，Goodell等，Am.J.Hosp.Pharm.43：1454-1461，1986；Langer等，″Controlledrelease of macromolecules from polymers″，in Biomedical polymers，Polymericmaterials and pharmaceuticals for biomedical use，Goldberg，E.P.，Nakagim，A.(eds.)Academic Press，pp.113-137，1980；Rhine等，J.Pharm.Sci.69：265-270，1980；Brown等，J.Pharm.Sci.72：1181，1983；and Bawa等，J.Controlled Release 1：259，1985)。可以通过以下方式将治疗剂结合到装置中，例如，分散在聚合物中或者纱布或海绵材料的空隙体积中，溶解在聚合物基质中，涂布在装置上和通过共价键或非共价键将试剂结合到装置上。可以将治疗剂结合到二级载体(例如，微粒，微球体，纳米球体，胶束，脂质体和/或乳液)中，其然后结合到如上所述的一级载体。在本发明的某些实施方案中，以制剂形式，如针织或机织网眼、膏剂、薄板、薄膜、颗粒、管、凝胶、泡沫、编织物和喷雾剂，提供治疗组合物。
优选以各种方式制造本发明的治疗装置或组合物，以满足各种预期的用途。例如，将治疗剂溶解或分散在生物可降解的聚合物载体中，用于关节内注射。治疗装置或组合物通常应当是生物相容的，并且以适合特定治疗症状的特殊释放曲线在数天至数月的期间内释放一种或多种治疗剂。
本发明的治疗剂和组合物可以单独给药，或者与药学上或生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。通常，这样的载体在采用的剂量和浓度下应当是对接受者无毒的。通常，这样的组合物的制备要求将治疗剂与缓冲剂、诸如抗坏血酸的抗氧化剂、低分子量(小于约10个残基)的多肽、蛋白质、氨基酸、包括葡萄糖、蔗糖或糊精的碳水化合物、诸如EDTA的螯合剂、谷胱甘肽和其它稳定剂和赋形剂合并。作为示例，中性缓冲盐水或与非特异性血清白蛋白混合的盐水是合适的稀释剂。
如上指出的，可以制备此处提供的治疗剂、治疗组合物或药物组合物，以通过多种不同途径给药，包括例如，关节周注射或关节内注射到关节(例如，通过荧光镜透视检查，用针或导管通过关节内窥镜的入口)或透皮直接注射)。其它代表性的给药途径包括在开放或闭合过程后喷涂软组织，或者通过直接途径例如针，将治疗组合物给药到受影响的区域，或者将释放治疗剂的治疗组合物留在该区域。还可以使用试剂的全身给药。
除了先前描述的赋形剂、方法和组合物外，可以要求处理方法以制造本发明的组合物。
在一些方面，本发明组合物是无菌的。许多药品被制造成无菌的，并且该标准是由USP XXII<1211>定义的。术语“USP”是指美国药典(参见www.usp.org，Rockville，MD)。该实施方案中的灭菌可以用工业上接受的和USP XXII<1211>所列的多种方式完成，包括但不限于，高压蒸汽消毒灭菌法、干燥加热法、气体灭菌法、电离辐射法和过滤。灭菌可以通过称作无菌处理的方法来保持，该方法也定义于USP XXII<1211>中。可接受的用于气体灭菌的气体包括环氧乙烷。可接受的用于电离辐射方法的辐射类型包括伽马，例如来自Co 60源以及电子束的γ射线。γ辐射的典型剂量为2.5MRad。过滤可以用过滤器完成，过滤器具有合适的孔径，例如0.22μm，并且由合适的材料例如TEFLON制成。在一方面，当多糖是透明质酸(HA)或其衍生物时，灭菌应当通过辐照以外的方法进行，因为HA在暴露于γ辐射后趋向于不稳定。此外，还可以使用这些灭菌方法的组合和任选的无菌技术来获得无菌组合物。在包括直径大于200nm的微粒的本发明的某些方面中，应当使用过滤以外的灭菌方法，因为这些颗粒不能容易地通过过滤器。由于不是组合物中的所有组分都可以用单一方法便利地灭菌的，可以通过在分开的步骤中灭菌组分而完成灭菌。然后将灭菌的组分合并成具体的组合物。
在一些方面，本发明的组合物包含在容器中，以使它们用于需要的目的，即，作为药物组合物。重要的容器性质是空余空间的体积以便能够加入构造介质如水或其它水性介质(例如，盐水)，可接受的光透射特性以防止光能损害容器中的组合物(参见USP XXII<661>)，容器材料中可提取物的可接受范围(参见USP XXII)，对湿气(参见USP XXII<671>)或氧的可接受的阻挡能力。在氧渗透的情形中，通过在容器中包含正压希有气体如高纯度氮、或惰性气体如氩，可以控制氧渗透。
用于制造药物容器的典型材料包括USP I至III型和NP型玻璃(参见USP XXII<661>)，聚乙烯，聚氯乙烯，TEFLON，硅氧烷和灰丁基橡胶。对于不经肠的药物制剂，优选USP I至III型玻璃和聚乙烯。另外，容器可以含有一个以上的腔(例如，双腔注射器)，以便挤出和混合分离的溶液以产生单一的生物活性组合物。在一个实施方案中，分散在载体组分(例如聚合物)中的微粒可以在第一输送腔中，而第二种载体组分(例如缓冲剂)可以在第二输送腔中。
在本发明的某些实施方案中，可以将组合物以单剂量单位或形式(例如，水凝胶植入物或矫形装置)向患者给药，还可以将组合物以多剂量单位(例如，作为喷雾剂以气溶胶形式，或者从多剂量管调剂(dispense)的溶液)给药。例如，可以将抗微管剂制剂灭菌和包装在一次性使用的塑料层压袋或玻璃瓶中，它们的大小是经过选择的，以提供常规的、计量的调剂。
在某些实施方案中，对本发明的组合物进行冻干处理，包括任何一种上述组合物的冻干以得到冻干粉。备选地，本发明的组合物还可以如上所述地进行喷雾干燥。以下做法是适宜的，用水或其它水性介质，例如注射用的含苄醇抑菌水，重构冻干粉，以产生重构的微粒悬浮液(BacteriostaticWater for Injection，Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)。
本发明还提供试剂盒，其包含用于治疗或预防一种或多种与灵活性降低或关节联接(articulation)丧失有关的病症的治疗剂。试剂盒可以包含第一种组合物，第一种组合物包含治疗有效量的治疗剂，其中治疗剂有效治疗与关节挛缩有关的症状。例如，在一个实施方案中，第一种组合物可以是微球体形式。试剂盒可以包含第二种组合物，例如聚合物载体，以溶液形式存在。试剂盒可以提供向靶位点输送组合物的一套指示。任选地，试剂盒可以包含用于组合物给药的一个或多个装置。其它的试剂盒可以包含一种或多种组合物中的多种治疗剂。例如，可以提供含有第一种组合物和第二种的试剂盒，第一种组合物是可注射的制剂，第二种是植入物、口服或局部药物。
IV.挛缩的治疗
为了进一步理解所述的组合物及其使用方法，下面详细讨论代表性的临床应用。
在一方面，本发明提供治疗挛缩的方法。挛缩可能影响关节，例如肘、肩、膝、踝、髋、手指关节、腕关节、趾关节，颞下颌关节、小面关节、耳骨关节，或者它们的组合。备选地，或者另外，挛缩可影响一种或多种类型的软组织，例如肌肉、腱、韧带、脂肪、滑膜、关节被膜、结缔组织(例如筋膜)，以及它们的组合。挛缩可能是在受伤后产生的，或者与潜在的遗传或医学状况(例如关节炎或者超增生性疾病)有关。在一方面，挛缩可能涉及限制关节功能的被膜和/或关节中(例如被膜)和关节周围的(例如，掌板)的其它软组织的增厚和纤维化。在其它情形中，挛缩可能是由离关节较远的软组织(例如，肌肉或手掌facia)中的纤维化造成的。在一方面，挛缩可能由烧伤或压伤诱导。在另一方面，挛缩可能具有遗传诱因的，例如在杜普伊特伦挛缩、佩罗尼挛缩、Ledderhose挛缩中，或者是由缺血诱导的，例如在福尔克曼挛缩中。
任何具有挛缩可能性的关节都可以从给药此处描述的治疗剂中获益。可以在例如，关节创伤、关节成形术、闭合或开放操作或者可能导致挛缩的任何其它损伤或过程之后，将治疗剂或包含治疗剂的组合物给药。
可以使用本发明的组合物、治疗剂和方法，例如，用以预防性地防止挛缩，预防挛缩复发，以及作为治疗挛缩的外科手术方法的辅助。此外，本发明的组合物可以抑制干涉位点的瘢痕组织的增厚，所述增厚可对运动和外观有负面影响。
在一方面，将治疗有效量的如上所述的治疗剂(例如，抗微管剂)组合物向患者给药。在一方面，可以将试剂直接输送到靶位点。在另一方面，所述方法包括形成治疗剂组合物，然后将组合物引入到水性环境中，其中靶位点与水性环境接触。可以使用例如如上所述的包含治疗剂的悬浮液、溶液、凝胶、水凝胶、喷雾剂、缝线、海绵、纱布、可植入膜、矫形植入物、薄膜或微粒，用上述方法治疗挛缩。可以使用上述方法通过关节内、关节周围或腱鞘周围给药，或者给药到手术位点如打开的关节或者在关节内窥镜检查过程中，将此处所述的组合物给药。根据临床应用，可以将本发明的组合物注射到关节中或者周围的组织中。还可以暂时或永久性地植入其它制剂。例如，在操作过程中，可以在短至30秒的时间内将含药物的纱布植入到修复位点(例如腱)。用类似的方法可以植入其它植入物如水凝胶，维持数小时、数天或数月，并且通过生物再吸收过程清除。
在一方面，提供治疗关节挛缩的方法，其中将有效治疗挛缩的治疗剂向需要治疗的患者给药。可以将治疗剂给药至关节，例如，在损伤治疗之后直接给药，所述损伤例如骨折或错位，以防止挛缩的发作。例如，可以将有效治疗挛缩的治疗剂向刚刚遭受肘骨折，例如桡骨头骨折的患者给药。试剂可以直接给药至关节，例如通过关节内注射本发明的组合物。在另一方面，患者可以已经有影响关节运动的挛缩，需要外科手术介入以切除纤维化组织。根据本发明的治疗剂可以在外科手术切除组织时或者之后向患者给药，以防止挛缩复发。
在一个实施方案中，将治疗剂，例如抗微管剂(例如，紫杉醇或紫杉醇衍生物或类似物)，关节内注射到关节中或者关节区域中以治疗挛缩。在已有挛缩的情况下可以使用相同的原则。可以通过处理(在麻醉下)或者通过开口方法用手术方法或者通过关节内窥镜，中止挛缩，从而释放、减小或消除瘢痕。可以将抗微管剂(例如，紫杉醇或紫杉醇衍生物或类似物)关节内注射或者注射到关节周围以防止挛缩复发。
关节内注射可以在手术完成后，将合适体积的治疗剂或包含治疗剂的组合物通过针输送到关节中，所述的针已经直接连接到手术仪器的一个已有入口中。例如，在肩或肘的情形中，将造成挛缩的组织除去、破坏或切开，然后通过18G至25G 1.5英寸针引入约3ml至5ml的关节内试剂。在开口方法情况下，切开造成挛缩的组织，除去病态组织，并且如果需要可以进行囊切开术或滑膜切开术。在进行该方法并且适当冲洗组织以除去任何清创的或病态组织后，可以引入关节内试剂以防止挛缩的再形成。可以在该方法过程中的任何时间引入治疗剂，但是考虑到保持力，最佳的时间可以是在关节闭合后通过关节内注射至受影响的关节中以防止挛缩的再形成。
在一方面，提供预防性地防止挛缩形成的方法，所述挛缩完全或部分发生在肘、膝或肩中，但是，所述方法可用于治疗可能形成挛缩的任何关节。在创伤事件后，可以使用针(使用灭菌技术)在关节内引入治疗化合物。在肘的情况下，肘骨折均具有以后发生挛缩的可能性，由于影响运动范围可能变成残废。在受伤后，将25G针插入到桡骨头和鹰嘴之间，然后注射含有活性化合物的1ml至3ml体积。如果允许或者按照标准程序处理骨折，运动范围立即开始。在肩的情况下，可以用20G至25G 1.5英寸针使用后部或后侧途径。在膝的情况下，可以用相同大小的针从前-中部、窦(antro)-侧面或者通过supro-侧向进入膝，以引入关节内试剂。活性化合物可以阻止、延迟或限制增生、炎症和导致挛缩以及挛缩诱导组织形成的其它病理反应。
在另一方面，挛缩可以由关节外形成的病理组织造成，例如，杜普伊特伦挛缩或者围绕PIP关节的组织。在杜普伊特伦病的情形中，手掌组织增厚并且手指经常挛缩。这种畸形导致缺陷、疼痛和功能困难。由于较少最佳结果和高的复发率，不进行手术，直至疼痛或畸形(典型地大于30度挛缩)变得相当大。治疗这种挛缩的方法可以包括开口或闭合方法。最常采用的5类外科手术方法为：1)皮下筋膜切开术(fascitomy)，(2)部分(parial)(选择性)筋膜切除术(fasciectomy)，(3)完全筋膜切除术，(4)筋膜切除术并进行皮肤移植，和(5)切断术。这些方法中的前4个的复发率高，至少30％，经常需要重复手术。最符合逻辑的是，在挛缩形成组织被切除或者松弛后和部位即将闭合前应用治疗剂或包含治疗剂的组合物。可以将试剂或含有试剂的组合物喷涂、倾倒或者通过任何其它方法局部输送。向受影响部位局部输送治疗化合物可以完全或部分预防挛缩形成组织的重新形成。另外，本发明治疗剂的给药可以完全或部分防止手术区域中增厚瘢痕的形成，所述增厚瘢痕影响对手的关节弯曲的限制。在最小侵害技术的情况下，在除去或松弛挛缩组织后，在该方法中利用的范围内，通过合适的入口输送治疗剂。
在一方面，本发明提供一种治疗杜普伊特伦挛缩复发的方法。患者表现出杜普伊特伦挛缩症状(例如，手指丧失灵活性和手掌瘢痕组织增厚)，可以用标准的或者可接受的整形外科技术通过手术除去瘢痕。然后可以将治疗组合物喷涂或注射入受影响的和切除的区域，以防止挛缩复发。相同的方法可以应用于阴茎区域，例如但不限于压伤或佩罗尼挛缩的状况，还可用于足底筋膜，例如但不限于术后瘢痕形成和Ledderhose病。
在已有挛缩的情况下，使用本发明作为治疗的一部分，以完全或部分防止挛缩的复发。多数遭受肘创伤的患者留下了残余挛缩，并且大多数外科医生不趋向于手术介入，除非挛缩大于45度，患者的运动范围小于100度，或者患者受到功能上的或疼痛的极大限制。不愿进行手术的原因是多方面的，但是一些主要的考虑包括挛缩畸形再形成的比率高，伤害肘周围的神经结构和感染的风险大。事实上，一旦在肘部形成挛缩，许多外科医生只能使运动范围增加45度。膝形成挛缩的趋势较低，但是作为一个实例，进行过前十字形改造的患者中有5％至20％可能出现挛缩。这种关节纤维化(arthrofibrosis)不仅使功能丧失并且造成疼痛，而且可能进一步成熟成为纤维软骨并且造成关节破坏。
已有挛缩的治疗包括手术清除或挛缩组织的破坏，以及以打开或闭合方式的异常滑膜或被膜的除去。在膝的情况下，例如，利用流入口脑内侧(inflow port cerebro-medial)确定标准三点(窦内侧、窦外侧和脑内侧)。如果需要，可以使用套管，并且可以使用4mm或5mm剃刀或剃刀状装置来除去病理纤维化组织，进行滑膜切除术或囊切开术以恢复正常的运动范围。使用探针的钝器解剖足以充分破坏粘附。在该过程后，通过再次形成造成挛缩的组织，创伤位点典型反应。
在一方面，挛缩可能是由特发原因例如“冻伤的肩”或粘连性囊炎。这种疼痛的和限制性的状况目前还没有满意的治疗方法；类固醇、抗炎剂、物理疗法和外科手术都只有有限的成功。疾病早期在关节内引入治疗剂可以防止、延迟或限制“冻伤的肩”的形成或进展，降低或消除病理组织的形成，减轻或消除与病情有关的疼痛，并且增加或者保持运动范围。在已经存在冻伤的肩的情况下，除有限使用的症状治疗和物理疗法外，很少有其它方法。如果病情严重到足以进行释放方法时，通常通过标准关节内窥镜肩入口进行外科手术。将粘附用钝器切开或者用剃刀除去，并且可以进行滑膜切除术或囊切开术，取下组织，以稳定组织。在某些患者中，受影响的组织的厚度可能高达1cm。在该过程后，典型的患者可能开始经历僵硬并且几乎立即有诱导挛缩的病理组织的形成。本发明可以在任何一点引入关节，但是最好在过程完成并且确定套管后闭合前引入，或者通过18G至20G 1.5英寸针通过已有的入口的一个引入，然后用缝线或steri-strip闭合。“冻伤的肩”的释放还可以以打开方法完成，并且这造成更大的创伤，而且复发的几率更大。可以在过程结束时，在被膜闭合后，或者在操作即将结束时，使用标准的，例如前肩结构，通过1.5英寸针，将活性化合物引入到gleno-humeral关节中。
实施例
实施例1
作为紫杉醇-聚合物基质形成的紫杉醇用胶束载体的制备
聚合物合成：用以下方法制备作用紫杉醇用胶束载体的二嵌段共聚物。通过将60g的DL-丙交酯和40g的MePEG(MW＝2,000g/mol)在含有涂布TEFLON的搅棒的圆底玻璃烧瓶中合并，制备60∶40甲氧基聚乙二醇(MePEG)∶聚(DL-丙交酯)二嵌段共聚物。将混合物在温控的矿物油浴中在搅拌下加热到140℃，直至组分熔化形成均匀液体。然后将0.1g(或在一些批中为0.5g)的2-乙基己酸亚锡加入到熔化的混合物中，并且在持续搅拌下在140℃继续反应6小时。通过将产物冷却至室温而终止反应。将产物，60∶40MePEG∶聚(DL-丙交酯)二嵌段共聚物，储存在2-8℃的密封容器中直至使用。
紫杉醇聚合物基质的制备：如下所述，从二嵌段共聚物制备胶束状的紫杉醇组合物。用以下方法制备在与水性介质构造后能够形成胶束的固体组合物。然后将41.29g的MePEG(MW＝2,000g/mol)与412.84g的60∶40MePEG∶聚(DL-丙交酯)二嵌段共聚物在不锈钢烧杯中合并，在矿物油浴中加热到75℃，并且用过顶(overhead)搅拌桨叶搅拌。一旦获得澄清的液体，将混合物冷却到55℃。向混合物中加入45.87g紫杉醇的200ml四氢呋喃溶液。以约40ml/min的速度加入溶剂，并且在55℃搅拌混合物4小时。在混合这段时间后，将液体组合物转移到不锈钢盘，并且在强迫通风炉中50℃下放置约48小时以除去残余溶剂。然后将组合物冷却到环境温度，让其固化形成胶束形式的紫杉醇。
紫杉醇胶束制剂和其它疏水药物还可以从其它水溶性嵌段共聚物形成，包括根据实施例18合成的并且根据实施例19确定具有非常高的或者完全的水溶性的几种，以及PLURONIC聚合物，例如实施例10中的那些。
实施例2
分散在透明质酸凝胶中的胶束状紫杉醇
将获自实施例1的2g等分试样的紫杉醇-聚合物基质溶解在100ml水中，并且通过加入1M氢氧化钠溶液，将pH调节至6和8之间。向分开的容器中，加入1mg的1MDa透明质酸(Genzyme，Cambridge，MA)，然后在搅拌下加入1ml pH调节过的紫杉醇溶液，以溶解透明质酸。得到的是含有10mg/ml透明质酸和2mg/ml紫杉醇的透明质酸凝胶。用类似的方式，通过在pH调节之前将15g的胶束紫杉醇溶解在100ml中，制备浓度为15mg/ml紫杉醇的第二种制剂。使用这种方法，通过改变紫杉醇含量，制备紫杉醇浓度在1.5和30mg/ml之间的制剂。具体而言，浓度分别为1.5、4.5、7.5、15和30mg/ml。
实施例3
在由织物组成的载体中分散在胶束载体中的紫杉醇
将获自实施例1的2g等分试样的紫杉醇-聚合物基质溶解在100ml水中，并且通过加入1M氢氧化钠溶液，将pH调节至6和8之间。使用该溶液来浸渍载体基质，从而使胶束形式的紫杉醇浸透载体。将SEPRAFILM补片浸渍在溶液中，让其在液体中浸透30秒。取走该补片，轻轻地卷起并且再次展开，让从织物滴落的任何液体脱落，从而除去任何过量的液体。备选地，用相同的方式浸渍由棉花制成的纱布。准备将SEPRAFILM制剂插入到患者体内而不需要以后取出。准备将纱布制剂插入到患者体内，例如邻近腱修复的地方，并且在短暂的时间例如2分钟后取出。使用这种方法，通过改变紫杉醇含量，可以制备紫杉醇浓度在0.15和30mg/ml之间的制剂。
实施例4
在透明质酸凝胶中分散在微乳液中的紫杉醇
如下将微乳液载体中的紫杉醇结合到透明质酸凝胶中。将40克水加到含有1g透明质酸(180kDa，Bioiberica，Spain)的烧杯中。在搅拌下(400rpm，至少30分钟)让混合物溶解以形成均匀凝胶。向38.5g的LABRASOL加入100mg的紫杉醇，并且搅拌混合物(400rpm，至少20分钟)直至形成澄清溶液。向紫杉醇溶液中加入5g的LABRAFAC和16.5g PLUROLOLEIQUE，同时连续搅拌至少10分钟，形成视觉可见的均匀的混合物。将紫杉醇相加入到透明质酸相，同时进一步搅拌至少1小时。搅拌后，让组合物静置至少1小时，使大多数气泡逸出凝胶。该产物含有约0.99mg紫杉醇/g凝胶和9.9mg透明质酸/g凝胶。
备选地，用分子量为1MDa的透明质酸(Genzyme，Cambridge，MA)制备这种组合物。在这些组合物中，重复原来的过程，不同之处在于，对于含有更高分子量透明质酸的相，使用更长的搅拌时间和静置时间。典型地，这些被增加到5至10倍。在搅拌后，如果没有形成均匀相，则将混合物转移到100ml注射器中，接上另一100ml注射器，然后在两个注射器之间通过1/16”ID的管来回转移30次进行混合。其后，让混合物静置约16小时。
实施例5
共溶剂/紫杉醇/透明质酸制剂的制备
如下制备含有共溶剂载体和紫杉醇的透明质酸凝胶。使用9ml的PEG200溶解30mg的紫杉醇。一旦澄清，得到不含颗粒的溶液，加入水将体积调节到10ml。将该“活性”相转移至10ml注射器。在第二个10ml注射器中，将200mg的透明质酸(例如，1.6M Da分子量)与10ml的PEG∶水比率为3∶7的PEG 200和水的混合物合并。将粉末在共溶剂混合物中溶解，历时16小时。如果需要制造均匀溶液，则将混合物在两个注射器之间来回转移30次进行混合，所述两个注射器通过短片1/16”ID管连接。在制备这两个注射器后，将它们连接到Y-连接器上，该连接器的第三个开口连接在一个空的20ml注射器上。将两个10ml注射器放置在注射器泵中，并且将两者的内容物以相同的速度泵入20ml注射器中。一旦转移完成，将20ml注射器的内容物向通过短片1/16”ID管连接的第二个空的20ml注射器来回转移30次。得到的是20ml溶液，该溶液是含有共溶剂载体中的紫杉醇(1.5mg/ml)的透明质酸(10mg/ml)凝胶。使用这种方法，通过改变紫杉醇含量，制备紫杉醇浓度在0.45和15mg/ml之间的制剂。具体而言，浓度分别为0.45、0.75、1.5、4.5、7.5和15mg/ml。
实施例6
包含在凝胶中的紫杉醇纳米粒子
从其供应商处获得纳米粒子紫杉醇的等分试样(商品化或非商品化)，其是水性形式，或者作为用于根据下表的结构的冻干物。
  纳米粒子名称   溶液浓度   供应商
  HYDROPLEX 紫杉醇   10mg紫杉醇/ml   ImaRx
  DISSOCUBE 紫杉醇   10mg紫杉醇/ml   SkyePharma PLC
  NANOCRYSTAL  紫杉醇   50mg/ml紫杉醇/ml   Elan Pharmaceuticals
备选地，使用珠磨机制造NANOCRYSTAL紫杉醇。这种磨机中使用的磨球的大小为约0.4mm至3.0mm。通用的珠材是玻璃和氧化锆。备选地，可以由硬聚合物，例如，特别是交联的聚苯乙烯，制造珠磨机。根据药粉的硬度和所需的颗粒材料细度，磨粉时间从数小时至数天(Liversidge，“Drug Nanocrystals for Improved Drug Delivery”at CRS WorkshopParticulate Drug Delivery Systems 11-12，July 1996，Kyoto，Japan)。NANOCRYSTAL的优选大小范围是低于400nm，而对紫杉醇(Liversidge& Cundy Int J Pharm 1995(125)91)为约100nm。在磨粉过程后，需要将药物纳米粒子与磨球分离。
将等分试样的纳米粒子紫杉醇用20mM磷酸盐缓冲的0.9％盐水稀释至最终浓度为3mg紫杉醇/ml。通过将20mg/ml 1MDa透明质酸(Genzyme，Cambridge，MA)溶解在水中制备凝胶相。可以利用例如葡聚糖的其它多糖、例如PEG 20k的聚乙二醇或者例如水溶性胶原蛋白的多肽制备备选的凝胶相。
将10ml等分试样的凝胶相转移至去热源的血清瓶中，并且用平底塞子盖上并密封。在塞子上插入排气针头，将瓶子在135℃高压灭菌15分钟。在灭菌后，将10ml等分试样的紫杉醇相通过0.22μm过滤器过滤到含有凝胶的瓶中以进行灭菌。首先通过反转瓶子来混合瓶中的内容物，最后通过用25规格的针将瓶中内容物重复抽取到注射器中并且将内容物再注射回瓶中，直至观察到视觉上均匀的液体。得到的是在无菌缓冲水性分散液中含有1.5mg/ml紫杉醇和10mg/ml透明质酸的制剂。制剂在2-8℃最多储存24小时，并且可以用于关节内注射，条件是小瓶内容物是视觉上澄清的，没有沉淀迹象。
实施例7
制造紫杉醇-装载的PLA-和PLGA-PEG共聚物微球体
用水包油乳化技术制备含有在低分子量星型PLA和PLGA(M.W.≈10,000，由凝胶渗透色谱测量)中的5、10或20％紫杉醇的微球体。简言之，将适量的紫杉醇和0.5聚合物溶解在10ml二氯甲烷中，用过顶螺旋桨搅拌器在3级水平上(Fisher Scientific)乳化到100ml 1％聚乙烯醇溶液，历时约3小时。将形成的微球体过筛，并且在真空下低于10℃的温度干燥。具有所需大小范围(53-90μm)的微球体的产率约50％，紫杉醇在微球体中的装囊率为约98％。
将2.5mg微球体放入15ml TEFLON加盖的管中(其中有含有白蛋白的10ml磷酸盐缓冲盐水)进行释放研究。每天测试微球体/缓冲溶液(第一天三次取样)以保持下沉状态。释放研究数据显示，紫杉醇从星型微球体中的释放比常规的线性PLA和PLGA微球体快3至10倍。
实施例8
制造紫杉醇-装载的明胶微球体
对于装载5％紫杉醇的明胶制剂，将50mg紫杉醇与950mg明胶混合。将混合物逐步加热到并且维持在70℃直至紫杉醇完全溶解在熔化的明胶中。用搅棒以600rpm的速度混合溶液30分钟。将得到的溶液冷却到室温并且凝固。将固体明胶-紫杉醇溶液磨碎成微粒体，直至获得预期的大小范围。
实施例9
制造紫杉醇-装载的交联的透明质酸微球体
将200毫克透明质酸(钠盐)溶解在10ml蒸馏水中过夜。将3.3mg紫杉醇(Hauser Chemical Company，Boulder，CO)放在2ml匀化器中并且加入1ml水。手动均质化紫杉醇2分钟，以减小颗粒大小。在即将实验前，将匀质化的紫杉醇加入到3.3ml透明质酸溶液中，用刮铲混合在一起。使用螺旋桨型过顶搅拌器(Fisher Scientific)在位于加热块上的100ml烧杯中，在50℃以600rpm的速度搅拌含有250μl Span 80(Fisher Scientific)的50ml轻质石蜡油(Fisher Scientific)。将透明质酸-紫杉醇溶液加入到石蜡中，并且在50℃搅拌1小时。然后，向油中加入200μl的0.02％EDA碳二亚胺(Aldrich)以引发透明质酸的交联。在随后4小时形成透明质酸微球体，。然后让微球体(10至100μm)在重力下沉淀，然后用己烷洗涤三次。
实施例10
制备紫杉醇-PLURONIC F127制剂
PLURONIC F127制剂的制备分三个阶段。在第一阶段，制备含有0.75、3.75和7.50％紫杉醇的三种PLURONIC-紫杉醇聚合物基质。将紫杉醇溶解在四氢呋喃中，并且在55℃与熔化的PLURONIC F127混合。将聚合物基质在55℃搅拌1小时，然后倒在不锈钢盘上，在强制通风下55℃干燥16小时。将熔化的聚合物基质冷却到室温，用铝箔盖上，并且在2-8℃冷室中放置30分钟。将固体聚合物基质转移到琥珀玻璃瓶中，并且在2-8℃储存直至使用。
在第二阶段，使用第一阶段制备的紫杉醇-聚合物基质，制备紫杉醇最终浓度为1.5、4.5、7.5和15mg/ml的三种20％w/v PLURONIC F127胶束凝胶。使用PLURONIC F127制备不含紫杉醇的第四种凝胶。将10g等分试样的聚合物基质溶解在42.05g的0.9％w/v氯化钠水溶液中，在不搅动的情况下，在2-8℃(在冷室的walk中)放置至少16小时。然后加入搅棒，并将溶液在2-8℃再搅拌4小时。从每种凝胶中取出3ml等分试样放入5ml血清瓶中。将溶液在-20℃冻干至少48小时，并且通过γ辐射灭菌冻干制剂。
在第三阶段，用2.3ml无菌水建构冻干凝胶。在不搅动的情况下，将小瓶保持在2-8℃至少16小时。加入高压消毒的搅棒，再将凝胶搅拌30分钟。在构成后，将0.3ml等分试样转移到注射用注射器中。样品制备是计划好的，以使最后的搅拌分配步骤在制剂用于生物相容性研究的那天早晨完成。
实施例11
紫杉醇-透明质酸凝胶在膝关节挛缩的兔模型中的效能
透明质酸凝胶中紫杉醇的评估是按照Trudel等的草案(J Rhemumatol2000(27)351-7；Arch Phys Med Rehabil 2000(81)6-13；J Rheumatol 1998(25)945-50；Arch Phys Med Rehabil 1999(80)1542-7)，用以下方法完成的。将兔子随机分成四组(低剂量治疗(n＝40)，高剂量治疗(n＝40)，高剂量治疗(n＝40)和对照(n＝20))。每组中，一半兔子的左膝用板和螺钉固定，不进入关节。另一半的右膝以相同的方式固定。用氟烷麻醉兔子，在近端股骨的后面切开一个1cm的切口，并且在远端胫骨上切开另一个切口，以暴露骨头。在肌肉下中用Delrin板(E.I.duPont de Nemours and Co，Wilmington DE)连接两块骨头，使得在连接处保持135°的弯曲。在植入后，用纤维(staple)缝合皮肤。在部位闭合后，立即对每个处理的膝进行关节内注射。对照动物注射100μl的10mg/ml HA凝胶。低、中和高剂量治疗动物分别接受100μl的10mg/ml HA凝胶中的0.1、0.5或1.5mg/ml紫杉醇。在2、4、8、16或32周后，每组再次麻醉八只动物，保持在22℃，并且评估对关节挛缩固定的效果。用测角仪并且向关节施加标准扭矩测量运动范围以及弯曲和挛缩程度。使用667、1060和1649g的扭矩。使用ANOVA和趋势分析对治疗组动物和对照组进行对比，以区别在增加运动范围的治疗效果，以及剂量响应。采用这种方法，可以评估另外的剂量和制剂(例如，实施例2至10、15、17、22和23中的制剂)。
实施例12
临床研究以评估用于治疗关节挛缩的紫杉醇制剂的安全性和耐受性
研究设计：确诊为Mason分数为1或2的桡骨头骨折的男性患者符合参与研究的条件。将75名患者随机分成以下各组：
 治疗   紫杉醇剂量   透明质酸剂量
 安慰剂   0   0.2mg于2ml中
 低剂量x3   25％MTD   20mg于2ml中
 高剂量x3   75％MTD   20mg于2ml中
 低剂量x5   25％MTD   20mg于2ml中
 高剂量x5   75％MTD   20mg于2ml中
关节内注射紫杉醇的MTD(最大耐受剂量)是在剂量扩大的1期临床研究中确定的，1期临床研究包括20名患者，5个一组，分成4组，每人接受2ml的紫杉醇含量为0、1、5和10mg的透明质酸20mg)。在1期试验中，具有最小可接受的以下症状程度，满足评估标准的最大剂量确定为MTD：
(i)注射时和注射后疼痛/不舒服
(ii)关节肿胀增加
(iii)关节运动范围减少
(iv)中性白细胞减少症
(v)脱发症
(vi)恶心
(vii)超敏反应
(viii)注射位点发炎
在用这些方式确定MTD后，可以用以下方法开始临床试验以确定安全剂量的效力。在根据该实施例中的表每周接受注射后，患者随后在治疗后6、12和24周接受探访。在治疗时和每次跟进探访时，采取血液用于CBC分析，肝功测试(AST和胆红素水平)。
登记：该研究登记的患者必须是年龄在16-65的男性，并且足够大以提供知会同意(informed consent)。患者必须确诊为1型或2型桡骨头骨折。使用临床和X光线照相术指标进行诊断。如果患者没有主要的并发病或实验室异常，并且它们的CBC；中性粒细胞＞2,500/mm3；血小板计数≥125,000/mm3；血红蛋白≥10mg/dL；肌酸酐≤1.4；＜2x升高的肝功测试；正常凝血时间，则他们是合格的。
如果患者先前/现在用TAXOL进行治疗，则不得用紫杉醇/透明质酸制剂治疗患者。患者必须没有关节挛缩历史时，并且没有其它关节障碍或全身性疾病如类风湿性关节炎。Prior恶性肿瘤，主要器官异体移植，或者非控制的心、肝、肺、肾或中枢神经系统疾病，已知的凝血缺陷，或者增加不适当的风险的任何疾病，具有这些疾病的患者将被排除该研究。
评估和试验：在治疗时和跟进探访时，如上所述地采集患者血液。患者还接受全仰卧(full supination)和伸展的X-射线检查。验证X-射线数据并且由全盲放射科医师打分。使用测角仪，在受影响的和相反的侧肘测量患者的运动范围。测量完全弯曲的角度和挛缩并且计算之间(therebetween)运动的范围。初步临床终点将是24周后运动范围的损失在统计学上显著减少。
实施例13
透明质酸凝胶中的通过关节内注射给药的紫杉醇的最大耐受剂量(MTD)测定
手术过程：在封闭室中，使用5％异氟烷麻醉至少6周龄的雄性Hartley豚鼠。将动物称重，然后转移到手术台，用2％异氟烷通过鼻锥麻醉动物。刮干净两腿的膝区域，在股骨头处测量两膝的宽度。灭菌右膝皮肤。使用医学方法将25G针插入滑液腔，注射0.1ml测试制剂。注射7天后，在深度麻醉(5％异氟烷)下通过心脏注射0.7ml Euthanyl宰杀动物。每种制剂的样品大小为N＝3。
耐受性的评估：在宰杀前，通过记录行走行为的变化和触痛迹象，评估膝功能。在宰杀后立即称重动物。然后用测径器测量在股骨头处两膝的宽度。横切四头肌腱，切穿侧面和中间关节被膜并且将髌骨倒转在胫骨上，从而切开膝关节。通过记录肿胀信号、血管形成、流体聚集和皮下组织的颜色变化，以及内部关节结构，评估膝盖炎症情况。所有数据都是由对治疗组不知情的观测者记录的。
结果：
由膝盖宽度测量的肿胀：各组的膝宽度示于图1。膝宽反映下面关节结构的膨胀，因此是炎症的一个标志。PLURONIC F127(实施例10)和微乳液(实施例4)制剂观察到清楚的剂量响应效应，在低到4.5mg/ml的剂量诱导肿胀，而更高的剂量造成更严重的肿胀。对于紫杉醇-透明质酸凝胶制剂，紫杉醇剂量为7.5mg/ml是炎性的，更低的剂量(4.5mg/ml和1.5mg/ml)显示没有明显肿胀(p＞0.05，ANOVA)。
豚鼠的体重：所有动物在宰杀时具有正常的行走行为，并且观察到没有膝触痛信号。平均而言，所有组的动物获得或者具有稳定的体重。
关节组织的观察：7.5mg/ml紫杉醇-透明质酸凝胶组(获自实施例5的制剂)显示治疗的膝关节有轻微的炎症，其特征在于膝略微肿胀并且内部膝髌下颊脂垫(fat pad)和膝被膜变黑。用4.5mg/ml紫杉醇HA凝胶治疗的动物膝正常。
PLURONIC F127组中15mg/ml紫杉醇(获自实施例10的制剂)表现出发炎的膝，其特征在于，皮下组织肿胀和流体聚集，并且具有高度血管化的膝被膜和肿胀的髌下颊脂垫(图2)。用PLURONIC F127中7.5mg/ml和4.5mg/ml紫杉醇治疗的组情况类似，但是严重度小于15mg/ml组。用PLURONIC F127中1.5mg/ml紫杉醇和用不含紫杉醇的对照PLURONICF127治疗的动物具有正常的膝。
用胶束紫杉醇/透明质酸凝胶中的30mg/ml紫杉醇(获自实施例2的制剂)治疗的膝的纤维被膜和皮下组织具有从轻微到严重的炎症，并且关节内部仅有轻微的炎症。用胶束中的15mg/ml、7.5mg/ml(MTD)、4.5mg/ml和1.5mg/ml紫杉醇治疗的膝均正常(图3)。
用7.5mg/ml紫杉醇微乳剂凝胶(获自实施例4的制剂)治疗的膝的纤维被膜(肿胀、血管化)和髌下颊脂垫表现出严重的炎症。用4.5mg/ml紫杉醇微乳剂凝胶治疗的膝的纤维被膜和髌下颊脂垫显示较不严重但是显而易见的炎症信号。用1.5mg/ml紫杉醇微乳剂凝胶治疗的膝显示非常轻微的炎症信号，其特征在于微黄色皮下组织和髌下颊脂垫(图4A)。该制剂炎症的起因没有完全表征，因为没有评估对照组(不含紫杉醇)。参考图4B，显示了40∶40∶20 PEG200∶水∶TRANSCUTOL(乙氧基二甘醇)的关节内给药后7天宰杀的豚鼠膝关节。治疗的(右)关节含有黄色的变色髌下颊脂垫。
结论：该研究表明，豚鼠膝滑液腔中的紫杉醇的MTD取决于使用的制剂。在0.1ml注射7天后测定的紫杉醇MTD，在使用PLURONIC F127和微乳剂制剂时为1.5mg/ml，使用共溶剂制剂时为4.5mg/ml，而在使用胶束紫杉醇制剂时为15mg/ml。各种制剂之间的MTD差异最可能反映由药物释放速度差异和/或制剂从膝关节中清除差异造成的紫杉醇生物利用度的差异。
实施例14
在不含透明质酸制剂的共溶剂中的紫杉醇的制备
用类似于实施例5的方法，制备60∶40 PEG 300∶水共溶剂形式的紫杉醇，但是制剂中不含透明质酸。将紫杉醇以7.5mg/ml的浓度溶解在PEG300中。搅拌溶液以溶解药物，然后用水稀释到PEG∶水比率为60∶40。如果必要，用0.1M NaOH或冰醋酸将溶液pH调节到6-8的pH范围。最终的紫杉醇浓度为4.5mg/ml。通过简单地在开始时在PEG 300中溶解较少的药物，还可以使用较低的紫杉醇浓度。以这种方式获得的制剂中紫杉醇的最终浓度为0.15至4.5mg/ml。
用这种方式制备另外的制剂，不同之处在于，它们不用水稀释。PEG300中最终的组合物为0.15至4.5mg/ml。还可以用其它药物例如5-FU来制备制剂。对于更加亲水的药物，如5-FU，可以使用较少的PEG并代之以更多的水。
实施例15
5-氟尿嘧啶(5-FU)-透明质酸制剂的制备
可以如下面描述地制备包含5-FU的透明质酸制剂。将5-FU与10mg透明质酸(1MDa)、1ml无菌水合并。搅拌产物，直至得到不含特定的聚合物或药物的均匀的凝胶溶液。备选地，可以将HA和水合并，搅拌并且高压蒸汽处理以使溶液均质化。在聚合物溶解后，在搅拌下加入5-FU。加入NaCl(根据等渗性需要)，根据需要用NaOH和HCl将pH调节到6-8。制剂最高可含12.9mg/ml的5-FU，它的测量的水溶解度。可以将制剂以适合该部位的体积注射到治疗部位(例如，关节中)。例如，膝关节可以接受2ml的注射，而手指关节或腱鞘能接受的则明显要少。
实施例16
在两周时间内紫杉醇向关节组织的分配
在封闭室中，使用5％异氟烷麻醉雄性兔子。将动物称重，然后转移到手术台，用2％异氟烷通过鼻锥保持麻醉。刮干净两腿的膝区域，在两膝测量股骨头处膝宽。灭菌右膝皮肤。使用医学方法将25G针插入滑液腔，注射0.5ml测试制剂。在注射后的各个时间间隔，在深度麻醉(5％异氟烷)下通过心脏注射0.7ml Euthanyl宰杀动物。每种制剂的样品大小为N＝3。切开膝关节，并且采集滑液膜、前十字韧带、颊脂垫、半月板和软骨。将每种组织用盐水溶液简单清洗，吸干并且分别储存在-20℃的闪烁管中直至紫杉醇分析。将组织样品称重，使用液氮冷却的Certiprep Spex Cryomill磨碎。使用三个2分钟的搅动周期，每次之间间隔2分钟，完成研磨。用12ml的50/50或90/10酸化乙腈/水混合物，使用Labquake管式反应器混合30分钟，从冷冻的磨碎组织萃取紫杉醇。将萃取物用注射器过滤到HPLC瓶中，并且进行LC/MS/MS分析。将样品用氯化锂产生尖峰信号以改善检测。LC柱是带有Upchurch保护柱的ACE3 C18。移动相是含有氯化锂并且用乙酸酸化的1∶1乙腈∶水。流速为0.3ml/min，并且注射体积为10μl。将分子离子定量。使用这些数据来计算组织中的紫杉醇浓度，用μg紫杉醇/g组织表示。
结果：在评估的四种制剂中，两种证明在14天后紫杉醇保持在各种关节组织中，而两种证明紫杉醇至少保持7天，但是14天后没有可定量的紫杉醇(小于0.01μg/g)。这些数据总结于图5和图6中(式1：根据实施例5制造的70％ PEG 300、30％水、4.5mg/ml紫杉醇)。式2：含有10mg/ml透明质酸和4.5mg/ml紫杉醇的共溶剂制剂，根据实施例14制造)。式3：PEG 300中的4.5mg/ml紫杉醇。式4：PEG 300中的2.25mg/ml紫杉醇，类似于实施例17中的那些)。
实施例17
通过药物贮藏机制在组织中提供持续不变的紫杉醇浓度的制剂
关节内注射后关节空间中紫杉醇的沉积是通过体外溶解度研究表征的，并且通过在关节内注射PEG 300中的紫杉醇后的兔关节中目测，加以证实。
体外表征包括用各种体积的人血清稀释PEG 300中的紫杉醇溶液，并且观察紫杉醇的沉淀。当混合物是75％v/v PEG和25％v/v血清时，PEG中45mg/ml紫杉醇的稀释导致药物沉淀。当测试1/10th药物浓度(4.5mg/ml)时，没有观察到立即的沉淀，直至稀释到25％v/v PEG。在用血清稀释到50％v/v PEG的样品中，3天后观察到沉淀。在更低的紫杉醇浓度下，在任何评估的稀释水平均没有观察到沉淀。这些数据总结于下面的图7。因此，通过改变制剂中的初始紫杉醇浓度，可以控制用生理水性介质稀释后紫杉醇沉淀的程度。沉淀的药物将在体内形成存储，从而在组织中提供持续不变的药物水平。这是由动力学研究(参考新动力学实施例)和目测观察注射有PEG 300中的4.5mg/ml紫杉醇的关节而证实的，其显示在关节空间中存在固体紫杉醇晶体，这是作为制剂在体内稀释的结果而形成的。(图8)。
实施例18
嵌段共聚物的合成
使用类似于实施例1中的聚合物合成的方法合成多种嵌段共聚物。
在顶装式(top-loading)天平上用20×150mm玻璃试管称重PEG和单体，并且用螺帽密封。使用的重量是它们的分子量重量比率。例如，使用3.08g的PEG400和6.92g的D，L-丙交酯来制造10g的PEG 400-聚D，L-乳酸(900)。将约400ml的重矿物油加入到2L烧杯中，并且放置在加热板顶上。将加热板连接到设置在302(150℃)的温度探头上，其中将加热板设置为在设置4处加热而在设置3处搅拌。一旦温度达到平衡，小心地将试管放入油浴中。在均匀溶液形成后涡动试管并且向每管中加入5μl/g的2-乙基己酸亚锡的聚合物作为催化剂。将试管涡动并且放入油浴中5小时，在此过程中，在0.5小时和1.5小时短暂涡动试管。将聚合物倒入玻璃皿，并且在通风橱中冷却过夜。
将DL-丙交酯、乙交酯和ε-己内酯以及亚丙基碳酸酯的聚酯残余物反应，形成具有各种PEG和甲氧基-PEG嵌段的共聚物。使用该方法制造许多嵌段共聚物。在一些批次中，锡催化剂的含量在0.05和0.5％催化剂之间变化，最通常使用0.5％，并且对于包含MePEG的二嵌段共聚物通常使用0.1％。在一些批次中，变化合成的规模。因此，使用不同大小的反应容器，但是进行相同的过程。通过这种方式，如表1所示，合成各种共聚物，其中组分A独立地与组分B、C、D、E、F或G中的每一种聚合。
表1
合成的共聚物中聚酯和聚碳酸酯的鉴定和分子量
  A   B   C   D   E   F   G
  PEG/MePEGMW(g/mol) PDLLAMW(g/mol) PGA MW(g/mol) PCL MW(g/mol) PLLA MW(g/mol) TMC MW(g/mol)   90％TMC/10％GA MW(g/mol)
  三嵌段共聚物
  PEG 200   200，400，600，900，2000，5000，10000，15000，17500，20000，22500，25000，30,000   200，2000，20000   200，2000，20000
  PEG 300   300，600，900   300，600，900   300，600，900
  PEG 400   200，400，600，900，1600，2000   300，600，900   300，600，900
  PEG 600   600，8000   600，8000
  PEG 900   400，600，900，2000
  A   B   C   D   E   F   G
  PEG 2000   200，2000，20000   200，2000，20000   200，2000，20000
  PEG 5000   4000，6000，9000
  PEG 8000   600，8000   600，8000
  PEG 20000   200，2000，4000，6000，9000，20000   200，2000，20000   200，2000，20000
  PPG 425   300，400，600，900   300，400，600，900
  PG   300，400，600，900   300，400，600，900
  二嵌段共聚物
  MePEG 350   200，2000，20000   200   200，2000，20000
  MePEG 750   200，2000，3000，20000   200，2000，20000   200，500，2000，20000
  A   B   C   D   E   F   G
  MePEG2000   200，857，1333，1636，2000，2444，4000，6000，9000，20000   200，1333，2000，20000   200，500，1333，2000，3000，8000，20000   4667，8000，18000，38000
  MePEG5000   200，2000，2700，3333，4000，6000，7500，9000，20000   200，2000，20000   200，2000，20000   20000，45000，95000
  具有混合的聚酯链的其它PEG三嵌段：
  PEG 400-聚(D，L乳酸-共-ε-己内酯)(900)(80％LA，20％CL)
  PEG 400-PLGA70(65％LA，35％GA)
  PEG 400-PLGA170(65％LA，35％GA)
  PEG 400-PLGA200(65％LA，35％GA)
  PEG 400-PLGA400(65％LA，35％GA)
  PEG 400-PLGA600(65％LA，35％GA)
  PEG 400-PLGA900(65％LA，35％GA)
  PEG 400-PLGA1600(65％LA，35％GA)
 A   B   C   D   E   F   G
 PEG 400-PLGA2000(65％LA，35％GA)
 MePEG 2000-聚戊内酯1333；MePEG 750-聚戊内酯500
 MePEG 2000-聚癸内酯1333
表中的缩写词：
PEG＝聚乙二醇；MePEG＝甲氧基聚乙二醇；PDLLA＝聚D，L-乳酸；PLLA＝聚L-乳酸；PGA＝聚羟基乙酸；PCL＝聚-ε-己内酯；PLGA＝聚(D，L-乳酸-共-羟基乙酸)；PPG＝聚丙二醇；PG＝丙二醇；TMC＝亚丙基碳酸酯；GA＝乙交酯；LA＝D，L-丙交酯。
实施例19
聚合物中水溶性物质的重量百分比的测定
将空的50ml塑料离心管自身称重，并且向每管中精确加入1g的聚合物。向每管中加入10ml去离子水。将各管涡动，转移到37℃的炉中过夜，并且在第二天早上在2500rpm离心10分钟。除去上清液并且抛弃，以从聚合物中消除水溶性组分。加入另外的10ml水，并且重复上述程序。然后将样品在-20℃冷冻机中冷冻并且冻干，以完全除去水。称重该管，并且计算样品的百分比质量回收率和百分比水溶性。
在一个实验中，四种测试聚合物中，所有都仅是部分可溶解(25至40％溶解)在水中(表2)。水溶性组分增加比例与溶解度筛选研究中测量的增加的最大δh值一致(图9和10)。但是，PEG400-PLGA900的结果是出于意料的，预测PEG400-PLGA900的水溶性部分大于PEG400-PDLLA900，因为PDLLA中甲基基团密度更大，使得聚合物比PLGA疏水性更强。该技术的重复性是通过测试PEG400-PDLLA900双份样品进行评估的。数值几乎相同(表2)。
聚合物的GPC是在重量分析前和后获得的。如表2可见，在测试的所有四种聚合物中，数均分子量(Mn)增加超过10％(绝对值增加150-222g/mol)，表明水溶性部分是材料中较短的聚合物链。这是预期的，因为该聚合物结构中短链在比例上具有更多的PEG，因此更加亲水。
表2
聚合物在水中的重量回收率
聚合物   可溶于水的％   Mn(之前)   Mn(之后) 增加％   绝对Mn变化
  PEG400-PLACL(900)(20％CL，80％LA) 27.81 1172 1322 12.8 150
  PEG400-(90％TMC，10％GA)900   24.8724.48 1666 1837 10.3 171
  PEG400-PDLLA(900) 39.73 1069 1232 15.2 163
  PEG400-PLGA(900)(65％LA，35％GA) 37.29 1143 1365 19.4 222
以这种方式，评估更广范围的PEG-PDLLA三嵌段的百分比水溶性分数。随着三嵌段共聚物中PEG嵌段的分子量增加，温育后回收的聚合物的重量百分比下降，因此水溶性部分增加(图9)。相反，随着三嵌段共聚物的PDLLA比例增加，回收的聚合物的量也增加。PEG 400-PDLLA 900在基质中具有大于85％的不溶于水的物质，而PEG 900-PDLLA 400是完全水溶性的。因此，通过在一个相对窄的范围内改变聚合物组成，可以获得宽范围的水溶性性质。当如图9中的用图表进行评估时，聚合物结构与其质量百分比不溶于水的分数的关系显示出有规律的趋势，从而可以预测未测试的但是具有中间聚合物分子量的聚合物的百分比水溶性。用90％mol/mol/10％mol/mol乙交酯和100％TMC[TMC/Gly(90/10)]制成的聚合物涵盖了从几乎完全水溶性(疏水性嵌段＝300g/mol)到几乎完全不溶(疏水性嵌段＝900g/mol)(图10)。
实施例20
聚合物参数“最大δH”的表征
Hansen溶解度参数体系是由Charles M.Hansen于1966年为了研究聚合物溶解度而开发的。根据该体系，溶剂用三个参数表征，三个参数由氢键组分δh、极性组分δp和分散力组分δd组成，并且按照等式：δt2＝δh2+δp2+δd2，所有这三个参数都涉及总Hildebrand参数δt。该体系描述于几种教科书中，例如，Hansen Solubility Parameters：A User’s Handbook，Charles MHansen，CRC Press，2000。为了这种表征，计算溶解度参数，或者从该教科书中的数据获得，所述数据还参见Handbook of Solubility Parameters andOther Cohesion Parameters，第二版，Allan FM Barton，CRC Press，1991。
将约20mg的聚合物精确称重到20ml闪烁瓶中，并且以10mg聚合物/ml溶剂的比率加入各种溶剂或共溶剂混合物。将小瓶放入强迫通风炉中，在50℃过夜，在第二天早上进行观测前冷却到环境温度。如果没有可见的固体并且溶液是澄清和透明的，则认为聚合物是可溶的。非常重要的一点是检查小瓶的底部，因为有时尽管从侧面查看是具有透明外观，但是细小的固体颗粒粘附在小瓶的底部。同样的重要的是注意，在一些情况下，固体从溶液中析出需要花费长达几天的时间，特别是在二甲苯和乙氧基二甘醇中。还在各种溶剂共混物中测试聚合物溶解度，以评估宽的溶解度特性范围。最大δh值是聚合物以10mg/ml的浓度溶解的任何溶剂或共溶剂体系中最高的氢键溶解度参数(δh)。该方法的最高可能值为42，水的δh(参见表3)。
表3
测试溶解度的所有PEG-PDLLA中的最大ΔH值
  PEG MW
  PDLLAMW   200   400   600   900   2000   5000   20000
  100   *   42   *   *   *   *   *
  200   42   42   *   *   42   -   42
  400   32.3   42   *   42   *   *   *
  600   22.9   33   36   *   *   *   *
  900   22.9   29   *   33   *   *   *
  1600   *   15   *   *   *   *   *
  2000   22   *   *   23   42   -   42
  4000   *   *   *   *   15   22.3   32
  6000   *   *   *   *   15   15.2   17.3
  9000   *   *   *   *   15.2   15.2   17.3
  20000   15   *   *   *   15   *   15
*这些三嵌段共聚物不是合成的
对具有聚丙二醇(PPG)425和丙二醇(PG)作为中心亲水嵌段和各种疏水嵌段结构：亚丙基碳酸酯(TMC)、亚丙基碳酸酯-共-乙交酯(90/10摩尔比率)(TMC/Gly)和PDLLA的三嵌段共聚物进行类似的溶解度筛选。对于给定的疏水嵌段结构和长度，PG和PPG 425对聚合物导致相同的最大δh，并且PEGs 300和400也导致类似的值，尽管对于某些聚合物(例如，PEG-TMC/Gly(90/10))，PEG 400基的聚合物具有略微高的最大δh(图12)。将疏水嵌段从100％ TMC改变到TMC和乙交酯的90/10共聚物不改变最大δh值，从而得到类似于图12所示的数据集。
实施例21
药物从含有三嵌段共聚物的组合物中释放的表征
用于药物释放研究的样品的制备：
精确称重约20mg的紫杉醇，并且溶解在THF中，制成1mg/ml溶液。精确称重约4g的聚合物，并且每克聚合物加入0.5ml的紫杉醇溶液(0.5mg紫杉醇/克聚合物)。将混合物在50℃强迫通风炉中以450rpm的转数搅拌，直至形成均匀溶液。然后在炉中不加盖并且在炉中搅拌1小时。将混合物转移到设置在50℃的真空炉中并且抽真空过夜，以从聚合物中除去所有溶剂。
紫杉醇装载的三嵌段共聚物的药物释放试验：
称取约3.5g的0.5mg/g药物装载的聚合物到16×100mm培养管中(总药物约175μg)。通过吸液管或分散器将11ml的磷酸盐缓冲的盐水分配到每个管中并且盖上盖子。将这些管放在设置在10°倾斜的转轮上并且以30rpm旋转。仪器放置在37℃炉中。取样时间点为第一天的2、4和7小时，第一周的每天以及随后几周中的每48小时。在每个取样时间点，将样品首先在2600rpm离心5分钟。然后将10ml等分试样通过玻璃吸液管转移到清洁的16×100mm培养管中进行固相萃取(表4)。将10ml新鲜磷酸盐缓冲的盐水加到剩余的1ml中，然后放置在温育炉中的转轮上。萃取后，将洗脱溶剂(ACN)在TurboVap上用N2在35℃干燥，将固体重构在85/15ACN/水中，进行HPLC分析。
表4
SPE方法
  步骤   作用   来源   输出   体积   (ml/min)
  1   条件   MeOH   水性废液   2   5
  2   条件   H2O   水性废液   1.5   5
  3   条件   缓冲   水性废液   1   5
  步骤  作用   来源   输出   体积   (ml/min)
  4  装载   样品   水性废液   2   3
  5  装载   样品   水性废液   2   3
  6  装载   样品   水性废液   2   3
  7  装载   样品   水性废液   2   3
  8  装载   样品   水性废液   2.2   3
  9  净化-套管(purge-Cannula)   ACN   套管   3   15
  10  冲洗   缓冲   水性废液   3   5
  11  冲洗   H2O   水性废液   3   5
  12  冲洗   出口   水性废液   6   30
  13  冲洗   出口   水性废液   6   30
  14  收集   ACN   部分1   2   3
  15  净化-套管   DCM   套管   6   15
  16  冲洗   DCM   水性废液   6   15
  17  净化-套管   ACN   套管   6   15
  18  冲洗   ACN   水性废液   6   15
  19  净化-套管   H2O   套管   6   15
  20  冲洗   H2O   水性废液   6   15
将三嵌段共聚物(PEG400/TMC-Gly(90/10)900)，其含有PEG 400的中心亲水嵌段并且在每一端含有两个疏水嵌段，疏水嵌段的合并分子量为900g/mol并且单体结构为90％mol/mol亚丙基碳酸酯和10％mol/mol乙交酯，这样的三嵌段共聚物溶解在各种比率的PEG 300中，并且加入0.5mg/g的紫杉醇。释放研究数据证明为高度控制药物释放提供的组合物具有限制的裂解相，随后是释放的线性相。这些数据示于图13和图14中，通过改变紫杉醇制剂中这种三嵌段共聚物的比例来证明对释放速度的高度控制。
对具有一定范围PEG嵌段分子量(200至900)和PDLLA嵌段总分子量(400至2000)的三嵌段的紫杉醇释放特性进行评估(图15)。通常，随着PDLLA嵌段长度增加或者PEG嵌段长度下降，紫杉醇释放程度下降(图16)。释放范围从水溶性共聚物(PEG900/PDLLA400)的在7小时内释放约85％到9天中只释放2％(PEG900/PDLLA2000)。建立了释放程度和PDLLA嵌段分子量之间关系的经验关系式。三天后的释放与PDLLA嵌段分子量的平方成反比(图16)，表明紫杉醇释放对于PDLLA的嵌段长度非常敏感。
分析PEG400/TMC-Gly(90/10)900的结构类似物(例如，由PEG 400嵌段和两个合并分子量为900g/mol的疏水嵌段组成的三嵌段共聚物)的紫杉醇释放特性。这些数据总结于图17中并且与从PEG400/TMC-Gly(90/10)900的释放进行对比。选择类似物进行释放研究是基于它们不同的溶解度特性，用在早期溶解度筛选中测量的最大δh值表示。三天的药物释放程度随着每个类似物中疏水嵌段化学结构而变化，并且确定了关于释放程度与溶解度特性的经验关系(图18)，同时结合了获自图18的数据。线性回归式(R2＝0.92)涉及紫杉醇释放与聚合物最大δh值(图18)，因此可以预测所有类似物的体外释放特性，而无论其PEG嵌段分子量、疏水嵌段单体组成和疏水嵌段分子量。因此，可以使用相对简单和快速的溶解度筛选试验来对本研究中的所有聚合物和这种类型的其它类似物的性能进行分级。
含有亲水性中心PEG嵌段的三嵌段共聚物的溶解度特性可以用聚合物溶解时的最大观测δh值表示。该参数与包括聚合物中水溶性组分的百分比的其它聚合物特性有关，并且与紫杉醇从聚合物的释放速度有关。发现几天内观察的聚合物溶解度特性与紫杉醇释放程度存在经验关系。
这种释放方法还适合于表征含有固体或半固体组分的其它制剂，例如获自实施例6、7、8、9、10的那些。
实施例22
PEG400-TMC/GLY(90/10)900/PEG 300/水混合物的相行为
对PEG400-TMC/Gly(90/10)900三嵌段共聚物与PEG 300在水存在下的相分离进行评估，以预测其在大的水性生理环境中稀释后的行为。用三元相图(图19)表示的数据证明含有PEG 300和更疏水的PEG400-TMC/Gly(90/10)900聚合物相的混合物，加入水后相分离。加入以影响相分离的水量对于大多数PEG400-TMC/Gly(90/10)900/PEG 300混合物而言，小于总混合物的10％，并且随着PEG400-TMC/Gly(90/10)900含量增加而下降。含有小于1％的混合物不进行相分离，直至存在大于10％的水。预期相分离形成富含PEG 300的相和富含PEG400-TMC/Gly(90/10)900的相，后者含有最高比例的水。测量每一相中的紫杉醇溶解度。在-TMC/Gly(90/10)900水相中的溶解度是通过测定紫杉醇的PEG400-TMC/Gly(90/10)900/水分配系数而估计的，该分配系数为2000，得到的估计溶解度为2mg/ml(基于紫杉醇的水溶解度为1μg/ml)。富含PEG 300相的溶解度是从水/PEG 300混合物的共溶剂研究估计的。紫杉醇在单独的PEG400-TMC/Gly(90/10)900(不与水接触)中的溶解度是通过在250mg/ml的药物下的聚合物的视觉饱和度而估计的。
实施例23
紫杉醇三嵌段凝胶注射制剂的制备
将3g的PEG400-(90/10mol％亚丙基碳酸酯/乙交酯)900和117g的PEG300放入烧杯中制备聚合物共混物。将各组分搅拌至少2小时。在分开的烧杯中，分配15mg紫杉醇，向紫杉醇中加入100ml共混的组分，并且搅拌至少2小时。然后取出紫杉醇溶液至大的注射器中。将0.2μm乙酸纤维素注射器过滤器和无菌的luer-lok union接在注射器上，然后将1.2ml的紫杉醇装载的三嵌段共聚物凝胶溶液装入3ml注射器中。
实施例24
通过关节内注射的共聚物/PEG制剂形式的紫杉醇的生物分布
用与实施例12相同的方式处理动物。制剂的给药、收获和组织分析是如实施例12那样完成的，不同之处在于制剂不同，并且使用这些数据在每个时间点计算平均组织水平。测试两种制剂来评估药物释放较快的制剂和药物释放较慢的制剂。对于两种制剂，给药剂量是MTD，MTD是根据实施例13的方法在7天测定的。制剂描述于表5中。
表5
随时间的局部组织分布测试的制剂
  紫杉醇浓度(mg/ml)   PEG400-TMC/Gly(90/10)900共聚物的量(％w/w)   药物释放特性
  0.15   2.5   较快释放
  0.075   30   较慢释放
获得的平均动力学曲线证明，缓慢释放制剂导致药物在28天后保留在5种组织中的3种中。在比较中，快速释放制剂在28天后的水平要低得多(图20和21)。
本说明书中引用的和/或在申请资料页(Application Data Sheet)所列的上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利申请的全部都通过引用以它们的全文形式结合在此。
从上述的内容应当理解，尽管为了举例说明目的在此处描述了本发明详尽的实施方案，但是可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明除了后附的权利要求外是没有限制的。

Claims (185)

1、一种治疗挛缩的方法，其包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的组合物，该组合物包含有效治疗挛缩的治疗剂。
2、权利要求1的方法，其中所述的挛缩影响关节。
3、权利要求2的方法，其中所述的关节是肘、肩、膝、踝、髋、手指关节、腕、趾关节，或颞下颌关节、小面关节、耳骨关节，或者它们的组合。
4、权利要求1的方法，其中所述的挛缩影响软组织。
5、权利要求4的方法，其中所述的软组织选自肌肉、腱、韧带、脂肪、滑膜、关节囊、结缔组织以及它们的组合。
6、权利要求5的方法，其中所述的结缔组织是筋膜。
7、权利要求1的方法，其中所述的挛缩是杜普伊特伦挛缩、佩罗尼挛缩、Ledderhose挛缩或福尔克曼挛缩。
8、权利要求1的方法，其中所述的挛缩是由炎症、退化、损伤、感染、肥大、神经病症、代谢病症、感染、局部缺血、遗传病症、自发病症或者它们的组合造成的。
9、权利要求8的方法，其中所述的损伤是选自烧伤、压伤、切伤、撕伤、破裂、撞伤和牵引的创伤。
10、权利要求8的方法，其中所述的损伤是骨折、不全脱位、脱臼或关节破裂。
11、权利要求10的方法，其中所述的骨折发生在关节中或关节周围。
12、权利要求11的方法，其中所述的关节是颞下颌关节、小面、手指、肘、肩、髋、膝、踝或脚趾。
13、权利要求10的方法，其中所述的脱臼发生在踝、膝、肩、手指或肘。
14、权利要求8的方法，其中所述的损伤是由外科手术操作造成的。
15、权利要求14的方法，其中所述的外科手术操作是开放式外科手术操作或最小侵袭性操作。
16、权利要求15的方法，其中所述的最小侵袭性操作是关节内窥镜检查、关节形成术或内窥镜检查操作。
17、权利要求8的方法，其中所述的挛缩影响软组织，所述软组织选自肌肉、腱、韧带、脂肪、滑膜、囊、筋膜、结缔组织以及它们的组合。
18、权利要求8的方法，其中所述的肥大影响管。
19、权利要求18的方法，其中所述的管是隧道、尺骨隧道或跗骨隧道。
20、权利要求8的方法，其中所述的神经病症是麻痹或中风。
21、权利要求8的方法，其中所述的代谢病症是糖尿病、血友病、痛风或假痛风。
22、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是细胞周期抑制剂。
23、权利要求22的方法，其中所述的细胞周期抑制剂是抗微管剂。
24、权利要求23的方法，其中所述的抗微管剂是紫杉烷。
25、权利要求24的方法，其中所述的紫杉烷是紫杉醇或它的类似物或衍生物。
26、权利要求24的方法，其中所述的紫杉烷是紫杉醇。
27、权利要求22的方法，其中所述的细胞周期抑制剂选自抗代谢物、烷基化试剂和长春花生物碱。
28、权利要求22的方法，其中所述的细胞周期抑制剂选自喜树碱，米托蒽醌，依托泊苷，oxorubicin，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，peloruside A，丝裂霉素C和CDK-2抑制剂，和它们的类似物和衍生物。
29、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是磷酸二酯酶III抑制剂。
30、权利要求29的方法，其中所述的磷酸二酯酶III抑制剂是米力农，奥普力农，或它们的类似物或衍生物。
31、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是二膦酸盐。
32、权利要求31的方法，其中所述的二膦酸盐选自氯膦酸盐，阿仑膦酸盐，帕米膦酸盐，唑来膦酸盐，依替膦酸盐，和它们的类似物和衍生物。
33、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是大环内酯抗生素。
34、权利要求33的方法，其中所述的大环内酯抗生素选自雷帕霉素，依维莫司，硫唑嘌呤，他克莫司，阿奇霉素，和它们的类似物和衍生物。
35、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是磷酸二酯酶IV抑制剂。
36、权利要求35的方法，其中所述的磷酸二酯酶试剂是咯利普兰，西洛司特，或它们的类似物或衍生物。
37、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是p38 MAP激酶抑制剂。
38、权利要求37的方法，其中所述的p38 MAP激酶抑制剂选自BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，和它们的类似物和衍生物。
39、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是ICE抑制剂。
40、权利要求39的方法，其中所述的ICE抑制剂是(芳基)酰氧基甲基酮。
41、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是吩噻嗪。
42、权利要求41的方法，其中所述的吩噻嗪是氯丙嗪。
43、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是细胞因子调节剂，趋化因子调节剂，MCP-1调节剂，IL-8调节剂，TGFβ调节剂，或它们的类似物或衍生物。
44、权利要求43的方法，其中所述的细胞因子调节剂选自TNFα，IL-1和IL-6。
45、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂选自双醋瑞因，多西环素和leflunamide。
46、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是NFκB抑制剂。
47、权利要求46的方法，其中所述的NFκB抑制剂是Bay 11-7082或Bay 11-7085，或它们的类似物或衍生物。
48、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。
49、权利要求48的方法，其中所述的IMPDH抑制剂选自麦考酚酸，mycophenolic mofetil，利巴韦林，氨基噻二唑，thiophenfurin，viramidine，merimepodib，噻唑扶林，和它们的类似物和衍生物。
50、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是抗氧化剂，其选自抗坏血酸钠，α-生育酚，和它们的类似物或衍生物。
51、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是血管发生抑制剂，所述血管发生抑制剂选自血管静态类固醇，软骨衍生的蛋白质和因子，血小板反应蛋白，基体金属蛋白酶和植物化学品，和它们的类似物和衍生物。
52、权利要求51的方法，其中所述的血管静态类固醇是squaline。
53、权利要求51的方法，其中所述的基体金属蛋白酶选自胶原酶，明胶酶A和B，溶基质素1、2和3，martilysin，金属弹性蛋白酶，MT1-MMP，MT2-MMP，MT3-MMP，MT4-MMP，Bay 12-9566，AG-3340，CGS270231，D5140，D1927和D2163。
54、权利要求51的方法，其中所述的植物化学品选自染料木黄酮，大豆黄素，leuteolin，芹黄素，3羟基黄酮，2’，3’-二羟基黄酮，3’，4’-二羟基黄酮和非瑟酮。
55、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是cGMP刺激剂。
56、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是玻连蛋白拮抗剂，5-脂氧化酶抑制剂，趋化因子受体拮抗剂，细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂，表皮生长因子(EGF)受体激酶抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂，Xa因子抑制剂，法尼基转移酶抑制剂，血纤蛋白原拮抗剂，鸟苷酸环化酶刺激物，热休克蛋白90拮抗剂，HMGCoA还原酶抑制剂，氢化乳清酸脱氢酶抑制剂，IKK2抑制剂，IRAK拮抗剂，IL-4激动剂，免疫调节剂，白三烯抑制剂，NO拮抗剂，血栓烷A2拮抗剂，TNFα拮抗剂，TACE抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子抑制剂，蛋白激酶抑制剂，PDGF受体激酶抑制剂，内皮生长因子受体激酶抑制剂，视黄酸受体拮抗剂，血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂，fibronogin拮抗剂，抗真菌剂，磷脂酶A1抑制剂，组胺H1/H2/H3受体拮抗剂，GPIIb/GPIIIa受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂，过氧化物酶体增生物活化受体激动剂，雌激素受体试剂，促生长素抑制素类似物，神经激肽1拮抗剂，神经激肽3拮抗剂，神经激肽拮抗剂，VLA-4拮抗剂，破骨细胞抑制剂，DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂，血管紧张肽I转化酶抑制剂，血管紧张肽II拮抗剂，脑啡肽酶抑制剂，过氧化物酶体增生物-活化的受体γ激动剂胰岛素致敏物，蛋白激酶C抑制剂，rho-有关的激酶(ROCK)抑制剂，CXCR3抑制剂，Itk抑制剂，胞质磷脂酶A2-α抑制剂，PPAR激动剂，免疫抑制剂，Erb抑制剂，凋亡激动剂，脂皮质蛋白激动剂，VCAM-1拮抗剂，胶原蛋白拮抗剂，α2整联蛋白拮抗剂，氧化氮抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，Jun激酶抑制剂，COX-2抑制剂，非甾族抗炎剂，caspase抑制剂，IGF-1激动剂或bFGF激动剂。
57、权利要求1的方法，其中所述的组合物包含约0.01mg/ml至约100mg/ml的治疗剂。
58、权利要求1的方法，其中所述的组合物包含约0.1mg/ml至约10mg/ml的治疗剂。
59、权利要求1的方法，其中所述的组合物还包含载体。
60、权利要求59的方法，其中所述的载体包含聚合物。
61、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是共聚物。
62、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是嵌段共聚物。
63、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是二嵌段共聚物。
64、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是三嵌段共聚物。
65、权利要求62的方法，其中(a)所述的嵌段共聚物包含一个或多个嵌段A和嵌段B，(b)嵌段B的亲水性强于嵌段A，并且(c)所述的嵌段共聚物的分子量在约500g/mol和约2000g/mol之间。
66、权利要求65的方法，其中所述的嵌段共聚物是非热可逆的。
67、权利要求65的方法，其中所述的嵌段共聚物在室温下是液体。
68、权利要求65的方法，其中所述的嵌段共聚物是包含碳酸酯单体的三嵌段共聚物。
69、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物的平均分子量在约600和约1500g/mol之间。
70、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约25％。
71、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约50％。
72、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约75％。
73、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物溶解于溶剂中，所述溶剂的δh Hansen溶解度参数值不小于22。
74、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物溶解于溶剂中，所述溶剂的δh Hansen溶解度参数值不小于32。
75、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的三嵌段共聚物溶解于溶剂中，所述溶剂的δh Hansen溶解度参数值不小于42。
76、权利要求64或权利要求68的方法，其中所述的组合物还包含稀释剂。
77、权利要求76的方法，其中所述的稀释剂选自聚乙二醇(PEG)，PEG衍生物，聚丙二醇和聚丙二醇衍生物。
78、权利要求77的方法，其中所述的稀释剂的分子量在约100g/mol和约500g/mol之间。
79、权利要求64的方法，其中所述的三嵌段共聚物是ABA三嵌段共聚物，其中B嵌段包含分子量在约200g/mol至约600g/mol之间的聚环氧烷，并且A嵌段包含具有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基并且总分子量为约900g/mol的聚合物。
80、权利要求79的方法，其中所述的聚环氧烷是聚乙二醇。
81、权利要求80的方法，其中所述的聚乙二醇(PEG)的分子量为约400g/mol。
82、权利要求79的方法，其中所述的组合物还包含分子量在约100g/mol和500g/mol之间的PEG或其衍生物。
83、权利要求82的方法，其中所述的PEG或其衍生物的分子量为约300g/mol。
84、权利要求79的方法，其中所述的治疗剂是紫杉醇。
85、权利要求84的方法，其中所述的紫杉醇以约0.1mg/ml至约1mg/ml的浓度存在于所述组合物中。
86、权利要求85的方法，其中所述的紫杉醇以约0.15mg/ml，约0.3mg/ml或约0.6mg/ml的浓度存在于所述组合物中。
87、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是生物可降解的。
88、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是生物可再吸收的。
89、权利要求60的方法，其中所述的聚合物在聚合物骨架中包含酯基团。
90、权利要求60的方法，其中所述的聚合物在聚合物骨架中包含硫代酯基团。
91、权利要求60的方法，其中所述的聚合物在聚合物骨架中包含酰胺基团。
92、权利要求91的方法，其中所述的聚合物包含聚氨基酸。
93、权利要求60的方法，其中所述的聚合物包含多糖。
94、权利要求93的方法，其中所述的多糖是纤维素。
95、权利要求94的方法，其中所述的多糖是透明质酸或其盐或衍生物。
96、权利要求60的方法，其中所述的聚合物在聚合物骨架中包含酸酐基团。
97、权利要求60的方法，其中所述的聚合物在聚合物骨架中包含醚基团。
98、权利要求97的方法，其中所述的聚合物包含聚环氧烷。
99、权利要求98的方法，其中所述的聚环氧烷是聚乙二醇或其共聚物。
100、权利要求99的方法，其中所述的聚环氧烷是聚环氧丙烷或其共聚物。
101、权利要求98的方法，其中所述的聚环氧烷包含聚乙二醇。
102、权利要求98的方法，其中所述的聚环氧烷是聚乙二醇-聚环氧丙烷二嵌段或三嵌段共聚物。
103、权利要求60的方法，其中所述的聚合物包含支化的聚合物。
104、权利要求60的方法，其中所述的聚合物包含共聚物。
105、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是由选自L-丙交酯、DL-丙交酯，、乙交酯和己内酯的一种或多种单体形成的。
106、权利要求60的方法，其中所述的聚合物是聚(DL-丙交酯)或其共聚物。
107、权利要求60的方法，其中所述的聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
108、权利要求59的方法，其中所述的载体包含非聚合物载体。
109、权利要求108的方法，其中所述的非聚合物载体是磷脂。
110、权利要求108的方法，其中所述的非聚合物载体是共溶剂。
111、权利要求108的方法，其中所述的非聚合物载体是非离子表面活性剂。
112、权利要求111的方法，其中所述的非离子表面活性剂是TWEEN。
113、权利要求108的方法，其中所述的非聚合物载体是包含聚乙二醇部分和至少一个酯键的表面活性剂。
114、权利要求1的方法，其中所述的组合物是溶液、悬浮液或乳液形式。
115、权利要求114的方法，其中所述的溶液是胶态分散体。
116、权利要求115的方法，其中所述的胶态分散体包含胶束，其中所述的胶束包含至少部分的治疗剂。
117、权利要求59的方法，其中所述的载体包含凝胶。
118、权利要求117的方法，其中所述的凝胶是水凝胶。
119、权利要求59的方法，其中所述的载体包含胶束。
120、权利要求1的方法，其中所述的组合物包含颗粒，所述颗粒包含至少部分的治疗剂。
121、权利要求120的方法，其中所述的颗粒是平均直径在约1μm和约1000μm之间的微球体。
122、权利要求120的方法，其中所述的颗粒是平均直径小于约1μm的纳米球体。
123、权利要求120的方法，其中所述的颗粒是平均直径为约200nm至约1000nm的纳米球体。
124、权利要求1的方法，其中所述的组合物是膏、软膏、乳膏或粉末形式。
125、权利要求1的方法，其中所述的组合物是喷雾剂形式。
126、权利要求1的方法，其中所述的组合物是植入物形式。
127、权利要求126的方法，其中所述的组合物是在外科手术操作中被植入的。
128、权利要求的126方法，其中所述的植入物是矫形植入物，其选自针、螺钉、板、移植物、锚、关节替代装置和骨植入物。
129、权利要求128的方法，其中所述的矫形植入物包含选自金属、金属合金和无机盐的材料。
130、权利要求128的方法，其中所述的矫形植入物包含涂层，所述涂层包含至少部分的治疗剂。
131、权利要求128的方法，其中所述的植入物是缝线、海绵、纱布、薄膜、膜或织物。
132、权利要求1的方法，其中所述的治疗剂是通过关节内，关节周围，腱鞘周围或软组织注射给药的。
133、权利要求132的方法，其中所述的治疗剂是多剂量注射的。
134、权利要求133的方法，其中2至6剂量之间是在一天一次和一周一次之间给药的。
135、权利要求132的方法，其中所述的单次注射的治疗剂的量在约0.1μg至约20mg之间。
136、权利要求1的方法，还包括给药有效治疗或预防疼痛、感染、肿胀或炎症的第二种治疗剂。
137、权利要求1的方法，还包括向患者给药第二种治疗剂，所述的第二种治疗剂选自抗感染剂、麻醉剂、镇痛剂、抗生素、麻醉药、抗炎剂，以及它们的组合。
138、权利要求137的方法，其中所述的第二种治疗剂是阿片制剂。
139、权利要求138的方法，其中所述的阿片制剂选自可待因，哌替啶，美沙酮，吗啡，喷他佐辛，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮，羟吗啡酮，以及它们的盐、衍生物和类似物。
140、权利要求137的方法，其中所述的抗炎剂是非甾族抗炎剂。
141、权利要求140的方法，其中所述的非甾族抗炎剂选自阿斯匹林，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，prioxicam，双氯芬酸，托美丁，fenoclofenac，meclofenamate，甲芬那酸，伊托度酸，舒林酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，噁丙嗪，噻洛芬酸，保泰松二氟尼柳，salsalte，以及它们的盐和类似物。
142、权利要求137的方法，其中所述的抗炎剂是类固醇。
143、权利要求142的方法，其中所述的类固醇是氢化可的松或其酯。
144、权利要求136的方法，其中将有效治疗挛缩的治疗剂和有效治疗或预防疼痛、感染、肿胀或炎症的第二种治疗剂同时向患者给药。
145、权利要求136的方法，其中将有效治疗挛缩的治疗剂和有效治疗或预防疼痛、感染、肿胀或炎症的第二种治疗剂依次向患者给药。
146、权利要求136的方法，其中所述的有效治疗挛缩的治疗剂和有效治疗或预防疼痛、感染、肿胀或炎症的第二种治疗试剂的给药是在1小时内或更少的时间内发生的。
147、权利要求114的方法，其中所述的有效治疗挛缩的治疗剂和有效治疗或预防疼痛、感染、肿胀或炎症的第二种治疗剂的给药是在约1小时和约24小时之间发生的。
148、一种治疗挛缩的试剂盒，其包含：
a)包含治疗有效量的治疗剂的第一种组合物，其中所述的治疗剂有效治疗挛缩；和
b)包含赋形剂的第二种组合物。
149、权利要求148的试剂盒，其中所述的第一种组合物是微球体形式的。
150、权利要求148的试剂盒，其中所述的第二种组合物是溶液形式。
151、权利要求148的试剂盒，其中所述的赋形剂是缓冲剂。
152、一种治疗挛缩的试剂盒，其包含：
a)一种植入物，其包含治疗有效量的治疗试剂，其中所述的治疗剂有效治疗挛缩；和
b)一种装置，该装置用于插入或植入所述植入物。
153、权利要求148-152中任何一项的试剂盒，其中至少一种组分是无菌的。
154、权利要求148-153中任何一项的试剂盒，其中所述的治疗剂是紫杉醇或其衍生物或类似物。
155、一种治疗挛缩的方法，其包括：
a)将包含治疗有效量的有效治疗关节挛缩的治疗剂的第一种组合物与包含赋形剂的第二种组合物合并；并且
b)在手术操作过程中将合并的第一种和第二种组合物注射到关节附近。
156、一种治疗关节挛缩的方法，其包括将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向关节给药。
157、一种治疗杜普伊特伦挛缩的方法，其包括将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
158、一种治疗福尔克曼挛缩的方法，其包括将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
159、一种治疗Ledderhose挛缩的方法，其包括将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
160、一种治疗阴茎挛缩或佩罗尼挛缩的方法，其包括将治疗有效量的包含有效治疗挛缩的治疗剂的组合物向挛缩部位给药。
161、权利要求155-160中任何一项的方法，其中所述的治疗剂是紫杉醇或其衍生物或类似物。
162、一种治疗挛缩的方法，其包括：
a)提供包含ABA三嵌段共聚物和约0.1mg/ml至约1mg/ml紫杉醇的组合物，其中
(i)所述的三嵌段共聚物包含两个A嵌段和一个B嵌段，
(ii)所述的B嵌段包含分子量在约400g/mol之间的聚环氧烷，并且
(iii)所述的A嵌段包含具有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基并且总分子量为约900g/mol的聚合物；和
b)在手术操作过程中将所述组合物注射到关节附近。
163、权利要求162的方法，其中所述的聚环氧烷是PEG。
164、权利要求162的方法，其中所述的组合物还包含稀释剂，其选自PEG、PEG衍生物、聚丙二醇和聚丙二醇衍生物。
165、权利要求164的方法，其中所述的稀释剂是分子量为约300g/mol的PEG。
166、一种组合物，其包含：
a)包含一个或多个嵌段A和嵌段B的嵌段共聚物，其中
(i)嵌段B的亲水性强于嵌段A，
(ii)所述嵌段共聚物的分子量在约500g/mol和约2000g/mol之间，
(iii)所述共聚物是非热可逆的，并且在室温是液体；和
b)有效治疗挛缩的治疗剂。
167、权利要求166的组合物，其中所述的共聚物是三嵌段共聚物。
168、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物包含碳酸酯单体。
169、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物的平均分子量在约600和约1500g/mol之间。
170、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约25％。
171、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约50％。
172、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物的重量百分比水溶性部分小于约75％。
173、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物溶解于溶剂中，所述溶剂的δh Hansen溶解度参数值不小于22。
174、权利要求167的组合物，其中所述的三嵌段共聚物溶解于溶剂中，所述溶剂的δh Hansen溶解度参数值不小于32。
175、权利要求164的组合物，其中所述的三嵌段共聚物溶解于溶剂中，所述溶剂的δh Hansen溶解度参数值不小于42。
176、一种组合物，其包含：
(a)ABA三嵌段共聚物，其中所述的B嵌段包含分子量在约200g/mol至约600g/mol之间的聚环氧烷，并且A嵌段包含具有约90∶10摩尔比的亚丙基碳酸酯(TMC)和乙交酯(Gly)残基并且总分子量为约900g/mol的聚合物，和
(b)有效治疗挛缩的治疗剂。
177、权利要求176的组合物，其中所述的聚环氧烷是PEG。
178、权利要求177的组合物，其中所述的PEG的分子量为约400g/mol。
179、权利要求164或权利要求176的组合物，还包含稀释剂。
180、权利要求164或权利要求176的组合物，还包含液体稀释剂，所述液体稀释剂选自PEG、PEG衍生物、聚丙二醇和聚丙二醇衍生物。
181、权利要求164或权利要求176的组合物，还包含液体稀释剂，其中所述的稀释剂是PEG或其衍生物，并且分子量在约100g/mol和约500g/mol之间。
182、权利要求181的组合物，其中所述的PEG或其衍生物的分子量为约300g/mol。
183、权利要求164或权利要求176的组合物，其中所述的三嵌段共聚物以约2.5％至约33％的浓度存在于溶剂中。
184、权利要求164或权利要求176的组合物，其中所述的治疗剂是紫杉醇，其中所述的组合物包含约0.01至约0.20mg/ml的紫杉醇。
185、权利要求164或权利要求176的组合物，其中所述的组合物包含约0.015mg/ml至约0.15mg/ml的紫杉醇。
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