JP5052919B2 - Ph及び温度敏感性のブロック共重合体ヒドロゲル - Google Patents
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Description
本発明は、親水性PEG系化合物と疎水性生分解性高分子との共重合体に、pHに応じてイオン化度が変化してpH敏感性を示すスルホンアミド系オリゴマーをカップリングすることにより、実際の薬物伝達に利用可能な新規なタイプのブロック共重合体を得ることを特徴とする。
実施例1.OSM−PCLA−PEG−PCLA−OSM5重ブロック共重合体(1)
〔1−1.PCLA−PEG−PCLA共重合体(1)〕
PEG(Mn=1500)10gと触媒としてのオクタン酸錫0.2gを反応器に入れ、水分を除去するために110℃、4時間真空乾燥させた。乾燥された反応物を冷却した後、窒素雰囲気下でε−カプロラクトン13.68g及びD,L−ラクチド4.32gを加え、前記反応混合物を窒素雰囲気下で徐々に135℃まで昇温した後、24時間重合させた。反応終了後、反応物を室温まで冷却し、ここに少量のメチレンクロライドを加えて反応物を溶解させた。溶解された反応混合物から未反応物を除去するために、過量のエチルエーテルに加えて沈殿させ、未反応物の除去された生成物を、40℃、48時間真空乾燥させた。このとき、生成物の収率は85%であった。
合成されたPCLA−PEG−PCLAの分子量は、既知のPEGの分子量及び1H−NMR分析結果のうち、各ブロックにおけるHの特性ピークの積分値から計算された(図2参照)。1H−NMRによる確認の結果、ブロック共重合体におけるPEG/PCLAの分子量比は1/1.85、PCLAブロックにおけるカプロラクトン(CL)とラクチド(LA)のモル分率は2.44/1であった。
スルファメタジン27.83g(0.1mol)を水酸化ナトリウム4g(0.1mol)が溶解されているアセトン/水混合溶媒100mlに溶かした後、メタクリロイルクロライド12.54g(0.12mol)を徐々に滴下して加えて二重結合を有するスルファメタジン単量体34.5g(収率:85%)を得た。反応は、アイスバスにおいて行われ、反応時間は3時間であった。合成されたスルファメタジン単量体は反応溶媒中で沈殿させ、次いで、ろ過して室温において48時間真空乾燥した。得られたスルファメタジン単量体をDMF溶媒下で3−メルカプトプロピオン酸と開始剤としてのAIBNを用い、窒素雰囲気下で85℃、48時間反応させ、このとき、反応物の当量比は、スルファメタジン単量体:3−メルカプトプロピオン酸:開始剤=1:0.1:0.1モル比であった。反応終了後、溶媒としてのDMFを蒸発器により除去した後、反応混合物をさらにTHFにより溶解させた。THFに溶解されている反応混合物に過量のエチルエーテルを加えて沈殿させ、これにより、末端基がカルボキシル基であるスルファメタジンオリゴマー(収率:90%以上)を得た。GPCにより確認した結果、分子量はMn=1144であった。
前記実施例1−1に従って得られたPCLA−PEG−PCLAブロック共重合体を反応器に入れた後、水分を除去するために85℃において真空乾燥させた。次いで、反応物を室温まで冷却した後、実施例1−2に従って得られたスルファメタジンオリゴマーを窒素雰囲気下で加え、カップリング剤としてのDCCと触媒としてのDMAPが溶解されている無水メチレンクロライドを加えた。このとき、各反応物の当量比は、PCLA−PEG−PCLA:スルファメタジンオリゴマー:DCC:DMAP=1:2.4:2.8:0.28モル比であった。反応は、窒素の雰囲気下室温で48時間行った。スルファメタジンオリゴマーは、メチレンクロライドに溶解されない異種反応物であり、反応終了後、ろ過により未反応スルファメタジンオリゴマーは除去可能である。ろ過された反応混合物は、過量のエチレンエーテル中で沈殿させ、次いで、48時間40℃において真空乾燥させて最終生成物(収率:60%以上)を得た。GPCにより分子量が増えていることが確認できた(図1参照)。
PEG/PCLA=1/1.85、PCLAブロックにおいて、カプロラクトン(CL)/ラクチド(LA)=2.44/1に代えてPEG/PCLA=1/2.08、CL/LAのモル分率を2.59/1に調節した以外は、前記実施例1の方法と同様にしてブロック共重合体を得た。
PEG(Mn=1500)に代えてPEG(Mn=1750)を用いた以外は、前記実施例1の方法と同様にしてブロック共重合体を得た。
PEG(Mn=1500)に代えてPEG(Mn=2000)を用いた以外は、前記実施例1の方法と同様にしてブロック共重合体を製造した。
スルファメタジンオリゴマー(Mn=1144)に代えてスルファメタジンオリゴマー(Mn=937)を用いた以外は、前記実施例1の方法と同様にしてブロック共重合体を製造した。
PEG(Mn=1500)に代えてメトキシポリ(エチレングリコール)(Mn=750)を用いて得られたMPEG−PCLAを用いたことと、反応物の当量比がMPEG−PCLA:スルファメタジンオリゴマー:DCC:DMAP=1:1.2:1.4:0.14であること以外は、前記実施例1の方法と同様にしてMPEG−PCLA−OSM3重ブロック共重合体を得た。このとき、得られたブロック共重合体におけるMPEG/PCLAの分子量比は1/1.86、PCLAブロックにおけるカプロラクトン(CL)とラクチド(LA)のモル分率は2.67/1であった。
MPEG/PCLA=1/1.86、PCLAブロックにおいて、カプロラクトン(CL)/ラクチド(LA)=2.67/1に代えてMPEG/PCLA=1/2.04、CL/LAのモル分率を2.70/1に調節した以外は、前記実施例6の方法と同様にしてMPEG−PCLA−OSM3重ブロック共重合体を得た。
D,L−ラクチドに代えてグリコリドを用いた得られたPCGA−PEG−PCGA(PEG=1500)を用いた以外は、前記実施例1の方法と同様にして5重ブロック共重合体を得た。このとき、得られたブロック共重合体におけるPEG/PCGAの分子量比は1/2.02、PCGAブロックにおけるCLとGAのモル分率は2.38/1であった。
PEG/PCGA=1/2.02、PCGAブロックにおいて、CL/GA=2.38/1に代えてPEG/PCGA=1/2.23、CL/GAのモル分率を2.39/1に調節した以外は、前記実施例8の方法と同様にして5重ブロック共重合体を得た。
本発明に従って得られたブロック共重合体の温度及びpH変化によるゾル−ゲル遷移挙動の評価を行った。
図3及び図4に示す“A”,“B”,“C”及び“D”は、前記ブロック共重合体が特定の温度及びpHの条件下に存在することを示しており、前記各条件を詳述すると、“A”は、体内と同じ温度である高温(37℃)及び低いpH(pH7.4)、“B”は、体内と同じ温度(37℃)と高いpH(pH8.0)、“C”は、低温(15℃)と低いpH(pH7.4)、“D”は、低温(15℃)と高いpH(pH8.0)の状態である。
本発明のブロック共重合体から得られたヒドロゲルの安定性を評価するために、下記の如き実験を行った。
また、高温及び低いpHの条件(37℃,pH7.4)においてブロック共重合体ヒドロゲルから得られたゲルは、過量の緩衝溶液(37℃,pH7.4)を加えても、2週以上ゲルが崩壊せず(図6参照)、これにより、形成されたゲルは安定していることを確認することができた。
本発明に係るブロック共重合体から得られたヒドロゲルにおいて、親水性−疎水性ブロックの割合、ブロック共重合体の分子量、pH敏感性ブロックの長さに応じてゾル−ゲル相平衡状態図の変化を確認した。
ブロック共重合体の全体分子量が大きくなるのにともない、ゾル−ゲル相平衡状態図は高温に向けて移動するが、ゲルを形成する領域の温度範囲の変化はほとんどないということが分かる(図7参照)。これは、親水性ブロックと疎水性ブロックの比が一定の割合を保ったまま、ブロック共重合体の長さが増大する場合、疎水性ブロック同士の引力による物理的な架橋によりゲルが形成されるためには一層疎水性が強い条件、すなわち、高温における強い疎水性の引力によりゲル化が可能であることを意味する。また、ゲルを形成する温度範囲は、主として親水性ブロックと疎水性ブロックの比により影響されるということを示唆している。
一方、低いpH範囲においては、ブロック共重合体の分子量が増えるにつれてゲルを形成する温度範囲が低くなるということが分かった(図7参照)。これは、低いpHにおいてOSMはイオン化しない状態で存在して、疎水性ブロックの役割を果たすため、PEGの分子量が増えるにつれて、親水性ブロックであるPEGと疎水性ブロックであるPCLA−OSMの比が下がる。このため、低いpHにおいては、ブロック共重合体の全体分子量が増えるにつれて、ゲルを形成する温度範囲がやや低くなるということが分かった。
高いpH領域において主としてイオン化した状態で存在するOSMは、分子量とは無関係に、ゾル状態で存在するということが確認できた。しかしながら、pHが低くなるにつれて、OSMはイオン化せず、疎水性ブロックの役割を果たし、特に、低いpH領域においては、OSMの分子量が増えるにつれてブロック共重合体の疎水性が高くなってゲルを形成する領域が広がるということが認められた(図8参照)。
本発明に従い得られたブロック共重合体の温度及びpHの変化によるゾル−ゲル遷移挙動の評価を行った。
実施例6及び実施例7に従って得られた3重ブロック共重合体(MPEG−PCLA−OSM,MPEG=750,OSM=1144)、実施例8及び実施例9に従って得られた5重ブロック共重合体(OSM−PCGA−PEG−PCGA−OSM,PEG=1500,OSM=1144)をそれぞれ緩衝溶液に25重量%(3重ブロック共重合体)、15重量%(5重ブロック共重合体)加えて溶かした後、HCl溶液により、それぞれpH8.2,8.0,7.8,7.6,7.4,7.2に調節した。それぞれのpHを有するブロック共重合体溶液の温度を2℃ずつ上げながら、10分間一定の温度下で平衡状態となるようにした後、各溶液を斜めにして1分間保った。このとき、溶液が流れるとゾル、流れずに形態を保つとゲルとして認め、ゾル−ゲル遷移挙動を測定した。
実施例6及び実施例7に従って得られた3重ブロック共重合体(MPEG−PCLA−OSM)の場合、OSM−PCLA−PEG−PCLA−OSM5重ブロック共重合体よりも一層高濃度においてゲルを形成することが認められるが(図9参照)、これは、ゲルを形成するメカニズムの相違によるものである。両末端に疎水性ブロックよりなるOSM−PCLA−PEG−PCLA−OSMは、ブロック共重合体により形成されたマイセル間の相互連結によりゲル化が進むのに対し、MPEG−PCLA−OSMは、ブロック共重合体により形成されたマイセルの積層によりゲルを形成する。このため、ゲルの形成時に要されるマイセルの高濃度により、ヒドロゲルもまた高濃度において形成されるということを意味する。
Claims (13)
- (a)ポリエチレングリコール(PEG)系化合物と生分解性高分子との共重合体と、
(b)スルホンアミド系オリゴマーと、
をカップリングさせて得られるブロック共重合体であって、
温度及びpHの両方に敏感性の可逆的なゾル−ゲル遷移を示し、7.0〜7.4の範囲のpHでゾル−ゲル遷移によってヒドロゲルを形成し、7.4より高いpHでゾル状態を維持する、ブロック共重合体であり、
7.4より高いpHでゾル状態のブロック共重合体を、注入を介した徐放性の薬物伝達系において使用することができ、
PEG系化合物の生分解性高分子との数平均分子量比は、1:1〜3であり、
前記生分解性高分子は、カプロラクトン、グリコリド及びラクチドよりなる群から選ばれた1種以上のものであり、
前記スルホンアミド系オリゴマーは、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファセットアミド、スルフィソミジン、スルファフェナゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファドキシン、スルファピリジン、スルファベンズアミド及びスルフィソキサゾールよりなる群から選ばれた1種以上のスルホンアミド系化合物から得られたものである、
ブロック共重合体。 - 前記ポリエチレングリコール系化合物は、下記式Iで表される化合物である、請求項1に記載のブロック共重合体:
- 前記ポリエチレングリコール系化合物の数平均分子量は、500ないし2000の範囲である、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリエチレングリコール系化合物と生分解性高分子との共重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ(カプロラクトン−ラクチド)ランダム共重合体(PCLA)、ポリ(カプロラクトン−グリコリド)ランダム共重合体(PCGA)及びポリ(ラクチド−グリコリド)ランダム共重合体(PLGA)よりなる群から選ばれた1種以上のものである、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記スルホンアミド系オリゴマーは、末端部にヒドロキシ基及びカルボキシル基よりなる群から選ばれた親水性官能基を含むものである、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記スルホンアミド系オリゴマーの数平均分子量は、500ないし2000の範囲である、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、3重ブロック以上のものである、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、3重ブロックあるいは5重ブロックのものである、請求項7に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、下記式2で表されるものである、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、下記式3で表されるものである、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、下記式4で表されるものである、請求項1に記載のブロック共重合体。
- 請求項1ないし11のいずれか一項に記載のブロック共重合体を含むヒドロゲル組成物。
- 請求項12に記載のヒドロゲル組成物から得られるヒドロゲル。
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