CN1756530A

CN1756530A - 从快速凝胶化聚合物组合物进行药物传递

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Publication number: CN1756530A
Application number: CN 200380110069
Authority: CN
Inventors: D·M·格雷维特; A·陶卡克斯-麦克斯; P·M·特雷克斯; A·迈蒂; L·恩布里
Original assignee: Angiotech International AG
Current assignee: Angiotech International AG
Priority date: 2002-12-30
Filing date: 2003-12-30
Publication date: 2006-04-05

Abstract

公开了组合物，其从两部分聚合物组合物提供药物传递，所述两部分聚合物组合物混合在一起快速形成共价键。当随同药物传递需要对组织的快速粘附和形成凝胶时，这些组合物特别适合于在许多组织相关的应用中使用。例如，所述组合物在促进止血中、在影响组织粘连中、在提供组织增大中以及在预防外科手术粘连中用作组织封闭剂。

Description

从快速凝胶化聚合物组合物进行药物传递

发明背景

发明领域

本发明一般涉及组合物，所述组合物提供从混合在一起快速形成共价键的两部分聚合物组合物中的药物传递。当伴随药物传递需要对组织的快速粘附和形成凝胶时，这些组合物特别适合用于许多组织相关的应用中。例如，将这些组合物在促进止血中、在影响组织粘附中、在提供组织增大中以及预防外科手术粘连中用作组织封闭剂。

相关领域描述

现在广泛认识到在组织工程中聚合物组合物，特别是由合成聚合物组成的那些的应用。与许多天然来源的组合物不同，可以配制合成聚合物组合物以显示预先确定的物理学特征诸如凝胶强度，以及生物学特征诸如降解性。

在许多组织工程应用中，理想的是使用可以作为液体施用随后在施用部位形成水凝胶的组合物。由于可以作为液体从许多不同的设备施用，这些原位形成水凝胶的组合物更方便使用，并且由于不是预先形成的，它们更适合于在任何部位施用。已介绍了许多可以用来促进原位水凝胶形成的不同机制。例如，已描述用水溶性共聚酯预聚物和聚乙二醇的可光敏化的混合物产生水溶胶屏障，以及药物释放基质。在另一个方法中，已设计了聚环氧烷聚合物(例如，BASF公司的PLURONIC，Mount Olive，NJ)和泊咯沙姆的嵌段共聚物，它们在冷水中可溶，但是在体温时形成粘附于组织的不可溶的水溶胶(Leach，等，Am.J.Obstet.Gynecol.162：1317-1319(1990))。还介绍了可聚合的氰基丙烯酸酯用作组织粘合剂(Ellis，等，J.Otolaryngol.19：68-72(1990))。在另一个方法中，已描述了两部分的合成的聚合物组合物，当混合在一起以及与暴露的组织表面混合在一起时，相互形成共价键。

(PCT WO 97/22371，其对应于美国申请系列号08/769,806美国专利号5,874,500.)。在一个相似的包括两部分组合物的方法中，已描述将蛋白质和双官能团交联剂的混合物用作组织粘合剂(美国专利号5,583,114)。在设计原位形成水凝胶的组合物时遇到的一个困难是增加凝胶形成时对组合物进行的最优化可使在施用部位的组织发炎恶化。对这种结果的一个可能的解释是能快速形成凝胶的高反应性组合物组分可对组织表面造成不利影响。

已配制了本发明组合物以提供快速凝结，并且还比以前描述的组合物更少在施用部位引起组织感染。

发明概述

简而言之，本发明提供组合物和药物传递的方法，包括所述组合物的前体。

例如，在一方面，本发明提供生物适合的形成凝胶传递药物的组合物以进行体内施用，所述组合物包括：

药物；

第一组分，其在碱性pH的液体介质中包含携带至少一个巯基的化合物，其中所述携带巯基的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；和

第二组分，其在中性或酸性pH液体介质中或在粉末形式中包括携带至少一个巯基反应性的基团的化合物，其中所述携带巯基反应性的基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

其中第一或第二组分中至少一个是聚环氧烷，并且当所述组分混合在一起时，其中巯基和巯基反应性基团相互反应从而在彼此间形成共价键。优选地，混合后所述共价键在不到一分钟内形成凝胶。

本发明还提供处理组织的方法，所述方法包括如下步骤：

向组织位点施用第一组分，所述第一组分在碱性pH液体介质中包含携带至少一个巯基的化合物，其中所述携带巯基的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；和

同时或顺序向组织位点施用第二组分，所述第二组分在中性或酸性pH液体介质中或在粉末形式中包含携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团，其中n≥2，并且其中第一或第二组分中至少一个是聚环氧烷；和

同时或顺序向组织施用药物；和

容许巯基和巯基反应性基团相互反应从而在它们之间形成共价键并在不到1分钟内形成凝胶。

在另一方面，本发明提供生物适合的形成凝胶传递药物的组合物以进行体内施用，其胶凝时间不到一分钟，所述组合物包括：

在pH在8-10.5之间的液体介质中的聚环氧烷-(SH)₄和药物；和

在酸性pH液体介质中的聚环氧烷-Y₄，其中Y是琥珀酰亚胺基。

在碱性pH的液体介质中的聚环氧烷-(SH)₁₂和药物；和

在酸性pH的液体介质中的聚环氧烷-(Y)₁₂，其中Y是琥珀酰亚胺基或马来酰亚胺基基团。

在另一方面，本发明提供生物适合的形成凝胶的组合物进行体内施用，所述组合物包括：

在酸性pH的液体介质中的携带巯基基团的聚环氧烷，其中所述携带巯基基团的聚环氧烷由式Core-(SH)_m表示，其中m≥2；

具有碱性pH的缓冲溶液；和

与聚环氧烷和/或缓冲溶液混合的药物；

其中当所述组分混合在一起时巯基基团相互反应并在它们之间形成共价键以在不到一分钟内形成凝胶。

在另一方面，本发明提供生物适合的形成凝胶的传递药物的组合物进行体内施用，所述组合物包括：

在碱性pH液体介质中携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；

在中性或酸性pH液体介质中或在粉末形式中的携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述包含巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

与携带至少一个巯基基团的化合物和携带至少一个巯基反应性基团的化合物中的一个或两个混合的至少一种药物；并且

胶原蛋白；

其中携带巯基基团的化合物或携带反应性巯基基团的化合物中的至少一个是聚环氧烷，并且其中巯基基团和巯基反应性基团能相互反应在它们之间形成共价键。

在另外一个方面中，本发明提供生物适合的形成凝胶的传递药物的组合物进行体内施用，所述组合物包括：

(a)在具有酸性pH的液体介质中的第一组分，其包括：

(i)由式：化合物₁-(SH)_m表示的携带至少一个巯基的化合物，其中m≥2；

(ii)由式：化合物₂-Y_n表示的携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；和

(iii)胶原蛋白；和

(b)包括pH在8-10.5之间的缓冲液的第二组分；

其中药物与第一组分或第二组分中的一个或两个混合；和

其中携带巯基基团的化合物或携带巯基反应性基团的化合物中至少一个是聚环氧烷。

任选地，在如本文描述的本发明的这些和其它方面之一，所述药物是疏水性的药物，其与次级载体混合形成药物/载体，所述药物载体与携带至少一个巯基基团的化合物和携带至少一个巯基反应性基团的化合物中的一个或两个混合。

而且，本发明提供用于制备包含药物的传递载体的各种方法。例如，在一方面，本发明提供形成药物传递组合物的方法，所述方法包括

a)选择第一组分，第二组分和药物，其中

第一组分在碱性pH的液体介质中包括携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；和

第二组分在中性或酸性pH液体介质中或在粉末形式中包括携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

第一或第二组分中至少一个是聚环氧烷；

当将所述组分混和在一起时，巯基基团和巯基反应性基团相互反应从而它们之间形成共价键，以在不到一分钟内形成凝胶；

(b)在第一组分与第二组分反应的条件下，第一和第二组分在药物存在时结合。本发明还提供用这种方法生产的产品。

在另一方面，本发明提供形成药物传递组合物的方法，所述方法包括：

a)在pH为8和10.5之间的液体介质中形成聚环氧烷-(SH)₄和药物的混合物；和

b)形成聚环氧烷-Y₄和液体介质的混合物，其中Y是琥珀酰亚胺基，混合物具有酸性pH。本发明还包括结合步骤a)与步骤b)的混合物的步骤，此外，本发明提供用这种方法产生的产品。

在另一方面，本发明提供形成生物适合的形成凝胶传递药物的组合物以进行体内施用的方法，优选地胶凝时间不到一分钟，所述方法包括：

(a)在具有碱性pH的液体介质中制备聚环氧烷-(SH)₁₂和药物的混合物；和

(b)在具有酸性pH的液体介质中制备聚环氧烷-Y₁₂，其中Y是琥珀酰亚胺基或马来酰亚胺基基团。在一方面，该方法还包括结合a)和b)的步骤，同时在相关的方面中本发明提供使用这种方法产生的产品。

在另一方面，本发明提供形成生物适合的形成凝胶的组合物以供体内施用的方法，所述方法包括：

a)在具有酸性pH的液体介质中制备携带巯基基团的聚环氧烷，其中所述携带巯基基团的聚环氧烷由式Core-(SH)_m表示，其中m≥2；

b)提供具有碱性pH的缓冲溶液；和

c)向a)和b)的一个或两个中加入药物；

其中当所述组分混合在一起时，巯基基团相互反应并在它们之间形成共价键，以在不到一分钟内形成凝胶。任选地，所述方法包括a)和b)的结合，同时在一个相关的方面中本发明提供由这种方法产生的产品。

在另一方面，本发明提供形成生物适合的形成凝胶传递药物的组合物以供体内施用的方法，所述方法包括：

a)在具有碱性pH的液体介质中提供携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物1-(SH)_m表示，其中m≥2；和

b)在中性或酸性pH的液体介质中或在粉末形式中提供携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述包含巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

c)用携带至少一个巯基基团的化合物和携带至少一个巯基反应性基团的化合物中的一个或两个与药物进行结合；和

d)提供胶原蛋白；

其中携带巯基基团的化合物或携带巯基反应性基团的化合物中的至少一个是聚环氧烷；和

其中巯基基团和巯基反应性基团能相互反应从而在它们之间形成共价键。任选地，所述方法包括a)，b)和d)的结合的步骤，并且在相关的方面中，本发明提供用这种方法生产的产品。

许多药物可以包括进本发明的组合物，并且可用在本发明的方法中。这些药物在下面详细提出。下面是本发明的具体方面，其仅仅是示范性的：在一方面，本发明的组合物和方法使用(即，包括在组合物中，或使用在方法中)细胞周期抑制剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用紫杉醇；在一方面，本发明的组合物和方法使用多柔比星；在一方面，本发明的组合物和方法使用米托蒽醌；在一方面，本发明的组合物和方法使用鬼臼毒素(例如，依托泊苷)；在一方面，本发明的组合物和方法使用免疫调节剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用雷帕霉素；在一方面，本发明的组合物和方法使用依维莫司；在一方面，本发明的组合物和方法使用他克莫司；在一方面，本发明的组合物和方法使用biolimus；在一方面，本发明的组合物和方法使用热休克蛋白90拮抗剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用格尔德霉素；在一方面，本发明的组合物和方法使用HMGCoA还原酶抑制剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用辛伐他汀；在一方面，本发明的组合物和方法使用IMPDH抑制剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用麦考酚酸；在一方面，本发明的组合物和方法使用1-α-25二羟基维生素D3；在一方面，本发明的组合物和方法使用抗真菌剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用sulconizole；在一方面，本发明的组合物和方法使用P38 MAP激酶抑制剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用SB220025；在一方面，本发明的组合物和方法使用滑石粉；在一方面，本发明的组合物和方法使用金属铍及其氧化物；在一方面，本发明的组合物和方法使用铜；在一方面，本发明的组合物和方法使用丝；在一方面，本发明的组合物和方法使用硅；在一方面，本发明的组合物和方法使用结晶硅酸盐；在一方面，本发明的组合物和方法使用滑石；在一方面，本发明的组合物和方法使用石英尘；在一方面，本发明的组合物和方法使用乙醇；在一方面，本发明的组合物和方法使用细胞外基质的一种组分；在一方面，本发明的组合物和方法使用纤连蛋白；在一方面，本发明的组合物和方法使用胶原蛋白；在一方面，本发明的组合物和方法使用血纤蛋白；在一方面，本发明的组合物和方法使用血纤维蛋白原；在一方面，本发明的组合物和方法使用聚赖氨酸；在一方面，本发明的组合物和方法使用聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)；在一方面，本发明的组合物和方法使用脱乙酰壳多糖；在一方面，本发明的组合物和方法使用N-羧基丁基脱乙酰壳多糖；在一方面，本发明的组合物和方法使用RGD蛋白；在一方面，本发明的组合物和方法使用氯乙烯；在一方面，本发明的组合物和方法使用由氯乙烯形成的聚合物；在一方面，本发明的组合物和方法使用氰基丙烯酸酯粘合剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用包括交联的聚(乙二醇)衍生材料和甲基化胶原蛋白的添加剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用炎性的细胞因子；在一方面，本发明的组合物和方法使用选自由TGFb，PDGF，VEGF，bFGF，TNFa，NGF，GM-CSF，IGF-a，IL-1，IL-8，IL-6和生长激素组成的组中的炎性细胞因子；在一方面，本发明的组合物和方法使用结缔组织生长因子(CTGF)；在一方面，本发明的组合物和方法使用骨形态发生蛋白质(BMP)；在一方面，本发明的组合物和方法使用选自BMP-2，BMP-3，BMP-4，BMP-5，BMP-6或BMP-7的的BMP；在一方面，本发明的组合物和方法使用博来霉素；在一方面，本发明的组合物和方法使用博来霉素的类似物或衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用刺激细胞增生的增生剂；在一方面，本发明的组合物和方法使用地塞米松及其类似物和衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用异维A酸及其类似物和衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用17-β-雌二醇和其类似物及其衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用雌二醇及其类似物和衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用己烯雌酚及其类似物和衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用环胞菌素A及其类似物和衍生物；在一方面，本发明的组合物和方法使用所有的-反式视黄酸(ATRA)及其类似物和衍生物。本发明可以使用的另外的药物在下面列出。

在参考随后详细的描述后，本发明的这些和其它方面将变得明显。此外，本文提出各种参考文献。将这些参考文献全部内容并入本文作为参考，相当于将每个单独注解并入本文。

附图简述

图1是四官能活化的PEG琥珀酰亚胺基戊二酸酯(酯键)(SG-PEG)。

图2描述各种巯基反应性基团的结构，其中“R”代表与反应性基团相连的化学结构。

图3是显示生物学路径中作用位点的概要举例说明，在所述位点处细胞周期抑制剂可以发挥作用抑制细胞周期。

图4描述对反应性四官能聚乙二醇混合物的凝胶化的流变计量。

图5描述由“4-臂”中间体形成两个“12-臂”PEG化合物。

图6是显示作为米托蒽醌浓度的函数的对人类成纤维细胞增生的抑制百分比的图表。

图7是显示作为米托蒽醌浓度的函数的对RAW 264.7细胞中氧化氮产生的抑制百分比的图表。

图8是显示作为Bay 11-7082浓度的函数的对THP-1细胞产生的TNFα的抑制百分比的图表。

发明详述

本发明涉及通过当混合在一起时形成基质的两部分聚合物组合物进行的药物传递。所述组合物的每个组分通常分别向组织位点施用，并且药物可以由任一种组分传递，或者单独传递。然后，在将它们在施用位置混合后极短时间内，组合物形成具有充分黏性和内聚强度的凝胶从而锚定在某处，并且提供药物向该处的传递。

所述组分可以在向组织施用之前与药物混合，所述药物在凝胶之前与所述组分混合或在凝胶发生后加入。

定义

提供下列定义以进一步描述本发明优选实施方案的各个方面。

术语“凝胶”指处于液体和固体之间的物质状态。如此，“凝胶”具有液体的一些特性(即，形状是有弹性的和可变形的)和固体的一些特性(即，形状足够分散以维持三维或两维表面)因此，“凝胶化时间”，也在本文称“胶凝时间”，指组合物在适度压力下变为非流动性的时间。这通常表示为在不到一分钟时间内获得大于或等于10²达因/cm²的凝胶强度，G’。

术语“内聚强度”指本发明组合物保持完整的能力，即，当经受物理压力或环境状况时不会断裂，撕破或破裂。内聚强度有时也作“爆破强度”的函数进行测量。

术语“黏性强度”指本发明组合物当经受物理压力或环境状况时在施用位点保持对组织粘附的能力。

术语“聚合物”指由连接在一起的个体化学部分组成的分子，所述个体化学部分可以是相同的或不同的，但是优选地是相同的。在用于本文时，术语“聚合物”指以末端-末端连接形成线性分子的个体化学部分，以及以分枝结构(例如，“多-臂”或“星-形状”)形式连接在一起的个体化学部分。

术语“生物适合性”指本发明组合物向组织施用时不会诱导显著炎症和纤维样变性或其它不利组织反应的能力。

术语“合成的聚合物”指不是天然存在的而是通过化学或重组合成产生的聚合物。像这样，将天然存在蛋白质诸如胶原蛋白和天然存在多糖如透明质酸特别地排除在外。将蛋白质诸如合成的胶原蛋白，和碳水化合物诸如合成的透明质酸及其衍生物包括进来。

术语“活化的合成聚合物”指具有或已经经过化学修饰从而具有至少一个官能团(例如，巯基基团)的合成聚合物，所述官能团能与相应反应配偶体(例如，巯基反应性基团)反应以形成共价键。术语“多官能活化的”指具有两个或更多亲核的或亲电子基团的合成聚合物。多官能活化的合成聚合物的类型包括双官能活化的，三官能活化的，四官能活化的，和星状活化的聚合物(具有四个或更多的官能团)。

“纤维样变性”或“结瘢”指响应外伤或医疗介入时纤维组织的形成。将纤维样变性或结瘢定义为涉及生物学过程，其包括下列一个或更多的增加：包括细胞因子和/或趋化因子的产生和释放的炎症，血管发生，细胞增生(典型地成纤维细胞和/或平滑肌细胞)，细胞迁移，ECM(细胞外基质)的产生，组织改变和细胞吸附。

抑制纤维样变性或结瘢的治疗试剂可以通过一个或更多的包括下列的机制起作用：抑制炎性过程诸如细胞因子和趋化因子的产生，抑制血管生成，抑制结缔组织细胞(诸如成纤维细胞和/或平滑肌细胞)的迁移或增生，减少ECM产生和/或抑制组织改变。此外，本发明描述的很多治疗试剂具有适当时也减少组织再生的额外益处(用相同类型的细胞替换受伤的细胞)。调节任何这些事件的试剂于本文是指抗-结瘢或抑制纤维样变性的试剂。

增加纤维样变性或结瘢的治疗的试剂可以通过一个或更多的下列过程的增加起作用：包括细胞因子和/或趋化因子的产生和释放的炎症，血管发生，细胞增生(典型地成纤维细胞和/或平滑肌细胞)，细胞迁移，ECM(细胞外基质)产生，组织改变和细胞吸附和/或游离基生成和释放。本发明描述的很多治疗性试剂能诱导纤维样变性或结瘢并且在本文称作形成纤维性组织或结瘢的试剂。

组合物组分

本发明组合物包括两个或更多不同化合物，并且其中至少一个是聚合物，它们彼此反应以形成共价交联的凝胶基质。依赖于彼此相对的化合物的反应性，不同的化合物可以在起始组合物的不同部分中，或它们可以在起始组合物的相同部分中。如此，可以容易地将它们分别或同时施用，并且快速在施用位点形成凝胶。也可以使组合物在施用到所需位点前形成凝胶。组合物还包括药物，所述药物包含在凝胶中并且可以将它在凝胶施用的位置传递到组织。

在本发明组合物的一个方面中，每种组分连同其它本文别处描述的任选的组分存在于组合物两个分开部分的其中之一，或组合物的“组分”中。整体上，传递了至少三种组分，也就是两种一起形成凝胶的反应性组分，和药物。

在本发明组合物的另一个方面中，将这些组分在它们没有立刻形成凝胶的条件下混合在一起。将这些组分与活化溶液混合(例如，缓冲液，过氧化物等)从而快速形成凝胶。

这两种反应性化合物和当它们混合在一起形成的凝胶基质可用如下的式I表示：

(I)

使具有多(m≥2)巯基基团(SH)的化合物₁，与具有多(n≥2)巯基反应性基团(Y)的化合物₂反应。应该理解，由于熟知巯基基团在某种条件下相互反应，巯基基团也是“巯基反应性基团”。当混合在一起时，这两种化合物通过共价键(Z)互相联接。但是，当m+n≥5，并且使用如本文其它处描述的两种组分的适当比率时，化合物₁和/或化合物₂可形成化合物1和/或化合物₂的多重连接物，结果生成互相连接的三维基质。优选地，由于这样的多官能度形成具有更全面内聚强度的凝胶基质，两种化合物都包含四个或更多官能团。在一个特别优选的实施方案中，每种化合物都是四官能活化的。

在另一个优选实施方案中，这些化合物每个都具有12个官能团。通过使第一个四官能活化的聚合物与第二个四官能活化的聚合物反应形成这些化合物，其中这两个化合物每个的官能团都是反应对，并且在一起反应形成“12-臂”的官能活化聚合物。这样的“12-臂”化合物的一个实例是十二-巯基-PEG，50,000分子量，它是由核心-四-官能的琥珀酰亚胺酯PEG与四个(外部的)四官能巯基-PEG分子偶联而构建的。取决于四官能活化的聚合物起始材料的分子量，这些聚合物的大小范围从超过10,000分子量到超过100,000分子量。

使用常规合成可以容易地合成其它类型的多官能聚合物。但是，应该小心去生产具有一致臂长度的多-臂产物以避免反应基团的位阻。

因此，适合于用在本发明的活化的聚合物可以具有许多种几何形状和构型。按照本发明，将可示范性的聚合物以及生产和使用它们的方法描述在美国专利号5,874,500；6,051,648；6,166,130；6,312,725；6,323,278；和6,458,889中。

化合物核心

如上所述，这些化合物每个都具有多官能基团-巯基基团或巯基反应性基团。将这些化合物的非反应性剩余部分看作它的“核心”。这两种化合物中的至少一个必须具有聚合物核心以形成有效的凝胶基质。当化合物的其中一个包含聚合物核心时，其它化合物可以是具有多巯基反应性基团的小有机分子。但是，对于大多数应用来说，优选两种化合物都具有相同的或不同的聚合物核心。

所述聚合物核心可以是合成的聚氨基酸，多糖，或合成的聚合物。优选的聚合物核心材料是合成的亲水聚合物。适当的合成亲水性聚合物包括，尤其是，聚环氧烷，诸如聚环氧乙烷((CH₂CH₂O)_n)，聚环氧丙烷(CH(CH₃)CH₂O)_n)或聚乙烯/聚环氧丙烷混合物((CH₂CH₂O)_n-(CH(CH₃)CH₂O)_n)。特别优选的合成的亲水聚合物是聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇分子量范围是大约100到大约100,000分子量，更优选地是大约1,000到大约20,000分子量。更优选地，当聚合物核心是聚乙二醇，它通常具有的分子量在大约7,500到大约20,000分子量的范围内。最优选地，聚乙二醇具有大约10,000分子量的分子量。

多官能活化的聚环氧烷，诸如聚乙二醇，可以通过商业途径获得，并且也容易通过已知方法进行制备。例如，见Poly(ethylene Glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum出版，NY(1992)，第22章；和Shearwater Polymers，Inc.Catalog，PolyethyleneGlycolDerivatives，Huntsville，Ala.(1997-1998)。对于用作组织封闭剂，活化的聚合物的优选组合如下：携带巯基反应性基团的化合物是四官能的PEG，季戊四醇聚(乙二醇)醚四-戊二酸琥珀酰亚胺酯(10,000分子量)；并且携带巯基基团的化合物是四官能的PEG，季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基(10,000分子量)。在这两种情况下，这些“四-臂”PEG由季戊四醇的乙氧基化形成，其中这四条链每种都是约2,500分子量，然后将这些“四-臂”PEG衍生向四臂的每条都引入官能团。由双甘油而不是季戊四醇聚合而来的类似的类聚(乙二醇)化合物也是优选的。

当反应性化合物仅有其中一个包括聚合物核心时，另一个反应性化合物是一个多官能活性小有机分子。这些化合物包括双官能的二琥珀酰亚胺酯和二马来酰亚胺基化合物，以及其它众所周知可通过商业途径获得的化合物(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL)。此外，本领域的技术人员使用常规有机化学技术能够容易地合成低分子量多-官能活性化合物。图1显示这样的化合物，它是连接四个戊二酸的季戊四醇，并且每个臂都有N-羟基-琥珀酰亚胺酯(NHS)覆盖在顶部。类似的化合物可以由肌醇(辐射6臂)，乳糖醇(9臂)或山梨醇(线性6-臂)合成。所述末端加帽的反应性基团，一般是代替NHS的巯基，马来酰亚胺基，乙烯基-砜，乙烯基，丙烯酸脂，丙烯酰胺，等。所述聚合物或小分子能携带任一反应性末端基团，只要在所述组合物上有反应对，诸如NHS和SH，马来酰亚胺基和SH等。

反应性基团和基质键

在本发明中，键，Z，包括在携带巯基基团化合物的硫原子和携带巯基反应性基团化合物的碳或硫原子之间的共价键。因此，所述的键可以是硫代酸酯键，硫醚键，二硫键，或类似物。当与巯基基团反应时，它们形成的广泛范围的许多种巯基反应性基团和键的类型在科学文献中已为人熟知。例如，见Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis，第二版，21页-37页，Springer-Verlog，Berlin(1993)；和Lundbland，R.L.，ChemicalReagents for Protein Modification，第二版，第6章，CRC出版，Boca Raton，Fla.(1991)。

对于大多数应用来说，优选与巯基基团反应形成硫代酸酯键的巯基反应性基团。图2对这些化合物进行了描述，并且包括，特别是如下化合物，括号中的数字对应图2中显示的结构：混合酐，诸如PEG-戊二酰-乙酰-酐(1)，PEG-戊二酰-异戊酰-酐(2)，PEG-戊二酰-三甲基乙酰-酐(3)以及在Bodanszky，23页中出现的相关化合物；磷的酯衍生物，诸如结构(4)和(5)；p-硝基苯酚的酯衍生物(6)，p-硝基硫代苯酚的酯衍生物(7)，五氟苯酚的酯衍生物(8)，结构(9)的酯衍生物和Bodanszky，31-32页和表2中的相关活性酯；取代羟胺的酯，诸如N-羟基-苯邻二甲酰亚胺(10)的酯，N-羟基-琥珀酰亚胺(11)，和N-羟基-戊二酰亚胺(12)的酯，以及Bodanszky中的相关结构；表3；1-羟基苯并三唑的酯(13)，3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮(14)的酯和3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮的酯；羰基咪唑的衍生物；和异氰酸酯。与这些化合物一起，还可以使用辅助试剂来促进键的形成。例如，可以使用试剂诸如1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺]以促进羧基基团(即，戊二酸和琥珀酸)与巯基基团的结合。

除了形成硫代酸酯键的巯基反应性化合物之外，可以使用形成其它类型键的各种其它化合物。例如，包含甲基imidate衍生物的化合物与巯基基团形成亚氨基硫代酸酯键。或者，巯基反应性基团可以用来与巯基基团形成二硫键，诸如邻位吡啶基二硫化物，3-硝基-2-pyridenesulfenyl，2-硝基-5-硫代氰苯甲酸，5，5′-联硫基-二(2-硝基苯甲酸)，硫代硫酸甲酯的衍生物，和2，4-二硝基苯基半胱氨酰二硫化物。在这些情况中，可以使用辅助剂，诸如过氧化氢或偶氮二羧酸的二-叔-丁基酯来促进二硫键结合物的形成。

与巯基基团形成硫醚键的其它种类巯基反应性基团，包括，特别是碘乙酰胺，N-乙基马来亚酰胺和其它马来亚酰胺，包括葡聚糖马来亚酰胺，单-溴-bimane和相关化合物，乙烯砜，环氧化物，O-甲基-异脲的衍生物，吖丙啶，氮丙啶，乙烯基衍生物，丙烯酸酯衍生物，丙烯酰胺衍生物和4-(氨基磺酰基-)7-氟-2，1，3-苯并噁二唑。

增链剂

可以将官能团直接与化合物核心相连，或者将它们通过增链剂间接相连。这些增链剂为本领域所熟知。见，例如，PCT WO97/22371，其描述的“连接基团”适合于在本发明组合物中用作增链剂。增链剂在避免有时与分子间直接键合的形成有关的位阻问题上是有用的。或者，可以使用增链剂来将一些多官能活化的化合物连接在一起形成更大的分子。在一个特别优选的方案中，还可以使用增链剂在施用和产生的凝胶形成后改变所述组合物的降解性质。例如，可以将增链剂并入一个或两个多官能活化的聚合物以促进水解作用，阻碍水解作用，或提供酶降解的位点。增链剂还可以活化或抑制巯基或巯基反应性基团的活性。例如，由于减低亲核性，预期在巯基基团的一个或两个碳原子中的吸电子基团减少其在结合上的有效性。预期双键碳和羰基碳具有这种效果。由于位阻，预期任一配偶体的大的附近基团减少结合率。预期临近戊二酰-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰基的吸电子基团将使这种羰基碳甚至与巯基配偶体更易反应。

增链剂可以提供降解位点，即，可水解的位点。可水解增链剂的实例包括，特别是，α-羟酸诸如乳酸和乙醇酸(glycolic acid)；聚(内酯)诸如己内酯，戊内酯，γ丁基内酯和p-二噁烷酮；聚(氨基酸)；聚(酐)诸如戊二酸酯和琥珀酸酯；聚(原酸酯)；聚(原碳酸酯)诸如三亚甲基碳酸酯；聚(磷酸酯)，以及包括一个或更多单位的单体乳酸，乙醇酸，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，三亚甲基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)的聚合物和共聚物。不可降解增链剂，包括，特别是，琥珀酰亚胺，丙酸和羧甲基酯。见，例如PCT WO99/07417。可以酶降解的增链剂的实例包括可以用胶原酶进行降解的亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸；和可以用纤溶酶降解的甘氨酸-脯氨酸-赖氨酸。

凝胶强度和胶凝时间

对本发明化合物进行配制以展示足够的强度和快速的胶凝时间。弹性系数，G’是凝胶强度的优选量度标准。作为组织封闭剂使用的优选组合物可以获得大约10³到10⁸的达因/cm²的凝胶强度，并且更优选地10⁴到10⁷达因/cm²。如果软胶是理想的，用作止血剂或预防胶粘的优选组合物具有至少10²到10⁴达因/cm²的凝胶强度，或者如果较硬的基质是理想的，具有10⁵到10⁸达因/cm²的凝胶强度。

优选制剂的胶凝时间是不到60秒，更优选的是不到30秒，并且最优选是不到15秒。快速的胶凝时间确保在受治位点的最多材料和充足的机械特性。

药物

除了上面描述的反应性化合物外，本发明的组合物包括药物。在用于本文时，术语“药物”指在体内发挥生物学作用的有机分子。在一方面，所述药物与化合物1结合。在另一方面，所述药物与化合物2结合。下面描述适合的药物。在一方面，药物是疏水性的。在另一方面，药物是亲水的。本发明的一个方面包括涉及外科手术粘连的发展和/或维持的细胞和/或非细胞过程的药理学改变。本发明的另一个方面包括涉及再狭窄的发展和/或维持的细胞和/或非细胞过程的药理学改变。因此，药学试剂(即，药物)在本发明范围内包括但不限于抑制一个或组合的过程的那些，所述过程包括但不限于细胞分裂，细胞分泌，细胞迁移，细胞粘连，细胞因子、趋化因子(或其它炎性激活物)的产生和/或释放，血管发生，和/或自由基形成和/或释放。在本发明范围中的药物可以抑制或影响在结瘢过程中涉及的其它过程。

此外，本发明的一个方面包括增加纤维样变性发展的细胞的和/或非细胞的过程的药理学改变。因此，本发明范围中的药学制剂(即，药物)包括但不限于增加一个或结合的过程的那些，所述过程包括但不限于细胞分裂，细胞分泌，细胞迁移，细胞粘连，细胞因子、趋化因子(或其它炎性激活物)的产生和/或释放，血管发生，和/或自由基形成和/或释放。在本发明范围中的药物可以增加或影响在结瘢过程中涉及的其它过程。

因此，当可以将非药物装载制剂用作为封闭剂和/或止血剂和/或粘连预防剂作用时，取决于药物机制，药物的添加可以影响纤维样变性的增加或减少，和/或导致组织增加和/或外科手术粘连的增加或减少。例如，减少纤维样变性的药物预期减少外科手术粘连。而且，装载药物的制剂可以增加制剂的封闭性和/或止血特性，尤其当制剂用于增加纤维样变性时本发明的一个方面包括细胞和/或非细胞过程的药理学改变，所述过程涉及一个或多个有关纤维样变性的过程的外科手术粘连或再狭窄的发展和/或维持或，用更普通的术语，抑制纤维样变性中涉及的一个或多个过程。因此，在本发明范围中的药用制剂包括但不限于抑制一个过程或过程的结合的那些，所述过程诸如细胞分裂，细胞分泌，细胞迁移，细胞粘连，细胞外基质产生，细胞因子(例如，TNF α，IL-1，IL-6)、或其它炎症激活物，例如趋化因子(例如，MCP-1或IL-8)的产生和/或释放，血管增生，和/或自由基形成和/或释放。

基于体外和体内(动物)模式诸如实施例29-33提供的那些，可以容易确定适当的抑制纤维样变性、粘连或狭窄的试剂。已经鉴定了许多抑制纤维样变性、粘连和/或狭窄的治疗化合物，其用在本发明的包括：

1.血管发生抑制剂

在一个实施方案中，药学活性化合物是血管发生抑制剂(例如2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氢[CAS])，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-phthalidoglutarimide)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氢溴酸卤夫酮))，或它的类似物或衍生物。

2.5-脂氧化酶抑制剂&拮抗剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是5-脂氧化酶抑制剂或拮抗剂(例如，licofelone(ML3000))，2-uredo噻吩/2氨基噻吩，15-脱氧-前列腺素J2，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-[CAS])，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-[4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-[CAS])，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯基-[CAS])，CMI-568(脲，N-丁基-N-羟基-N’-[4-[3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-[四氢-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基]苯氧基]丁基]-，反式-[CAS])，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，LY-293 111(苯甲酸，2-[3-[3-[(5-乙基-4’-氟-2-羟基[1，1’-二苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-[CAS])，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，盐酸[CAS])，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-[[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]甲基]-1-羟基-4-甲基-[CAS])，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-[[3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]甲氧基]-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，多西苯醌(2，5-环己二烯-1，4-二酮，2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-[CAS])，齐留通(脲，N-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羟基-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

3.趋化因子受体拮抗剂CCR(1，3，&5)

在另一个实施方案中，药学活性化合物是趋化因子受体拮抗剂(例如，AMD-3100(Anormed)，ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-[CAS))，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-[CAS])，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-[4-[2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基酰胺基]四氢-2H-吡喃-4-氯化铵]，TAK-220，KRH-1120)，或它的类似物或衍生物。

4.细胞周期抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期抑制剂及其类似物或衍生物。在相关的实施方案中，细胞-周期抑制剂是紫杉烷类(例如，紫杉醇，或它的类似物或衍生物)，抗代谢剂，烷化试剂，或长春花生物碱。在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。其它合适的化合物包括米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，Peloruside A-一种微管稳定剂，丝裂霉素，和CDK-2抑制剂。

在用于本文时“ 细胞周期抑制剂”指延迟或损害分裂细胞前进通过细胞周期和进行复制的能力的任何蛋白质，肽，化学品或其它分子。可以使用广泛多样的方法确定化合物抑制细胞周期的能力，所述方法包括细胞DNA内容物的单变量分析和多参数分析。细菌周期抑制剂可以在图3显示的生物学途径中的任何步骤，以及在其它生物途径中的其它可能步骤发挥作用抑制细胞周期。此外，应该理解，当经常提到单一细胞周期试剂，其事实上应被理解为包括两个或多个细胞周期试剂，原因在于可以在本文描述的组合物，方法和/或装置中使用一个以上的细胞周期试剂(例如，可以选择两个细胞周期抑制剂，其作用在图3显示的不同步骤上)。

在本发明上下文中，含有载体或不含有载体(例如，聚合物或软膏或载体)可以使用广泛多样的细胞周期抑制试剂。这些试剂的代表实例包括紫杉烷类(例如，紫杉醇(在下面更详细的讨论)和多西他塞)(Schiff等人，Nature277：665-667，1979；Long和Fairchid，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)：351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy and Biotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996，第554页)，具有高压氧的全氟化合物，输血(transfusion)，红细胞生成素，BW12C，烟酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，单取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine addition products and method ofmaking same.美国专利号4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazole radiosensitizers for Hypoxic tumorcells and compositions thereof.美国专利号4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med.40(2)：153-61，1981)，SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)：695-703，1981)，2H-异吲哚二酮(J.A.Myers，2H-lsoindolediones，their synthesis and use as 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许多上述细胞周期抑制剂还有广泛多种的类似物和衍生物，其包括，但不限于顺铂，环磷酰胺，米索硝唑，tiripazamine，亚硝基脲，巯嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，长春地辛和依托泊苷。类似物和衍生物包括(CPA)₂Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi等，Arch.Pharmacal Res.22(2)：151-156，1999)，顺式-[PtCl₂(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4[三唑并[1，5-a]嘧啶]₂](Navarro等，J.Med.Chem.41(3)：332-338，1998)，[Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl₂)(CBDCA)]·_1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等，Inorg.Chem.36(25)：5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羟基铂(Tokunaga等，Pharm.Sci.3(7)：353-356，1997)，Pt(II)…Pt(II)(Pt₂[NHCHN(C(CH₂)(CH₃))]₄)(Navarro等，Inorg.Chem.35(26)：7829-7835，1996)，254-S顺铂类似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)：244-247，1996)，携带顺铂类似物的邻位-苯二胺配体(Koeckerbauer & Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)：281-298，1996)，反式，顺式-[Pt(OAc)₂I₂(en)](Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)：2499-2507，1996)，携带顺铂类似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配体(具有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)：75，1996)，顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)：291-301，1996)，顺式-[Pt(NH₃)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向同分异构体(Dunham& Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)：10702-12，1995)，携带鳌合联胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & 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在本发明的一个优选实施方案中，细胞周期抑制剂是紫杉醇，一种通过结合微管蛋白形成异常有丝分裂的纺锤体破坏有丝分裂(M-期)的化合物，或它的类似物或衍生物。简而言之，紫杉醇是一种高度衍生地二萜类化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，其从短叶紫杉(Taxusbrevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收获和干燥的树叶中和太平洋紫杉的内生真菌上获得(Stierle等，Science 60：214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文应该理解为包括制剂，前体药物，类似物和衍生物诸如例如TAXOL^(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，TAXOTERE^(Aventis Pharmaceuticals，France)，多西他赛，紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔-丁氧基羰基类似物)可以使用本领域技术人员熟悉的技术容易地进行制备(见，例如，Schiff等，Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.19(4)：351-386，1993；WO 94/07882；WO94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)：9709-9712，1994；J.Med.Chem.35：4230-4237，1992；J.Med.Chem.34：992-998，1991；J.NaturalProd.57(10)：1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)：1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.110：6558-6560，1988)，或从许多商业来源获得，所述商业来源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉(Taxus brevifolia))。

紫杉醇衍生物或类似物的代表实例包括7-脱氧-多西他赛(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(来自10-去乙酰基浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷类，(13-乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，含氢或乙酰基基团和羟基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前体药物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-2(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’邻位羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前体药物{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2’(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，泰索帝，(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇，和紫杉烷类(例如，浆果赤霉素III，cephalomannine，10-去乙酰基浆果赤霉素III，brevifoliol，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III，去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10去乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，携带新C2和C4官能团的紫杉烷和浆果赤霉素III类似物，n-酰基紫杉醇类似物，10-去乙酰基浆果赤霉素III和衍生自10-去乙酰基紫杉醇A、10-去乙酰基紫杉醇B和10-去乙酰基紫杉醇的10-去乙酰基浆果赤霉素III和7-保护的-10-去乙酰基浆果赤霉素III衍生物，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。

在一方面，所述细胞周期抑制剂是具有如下式(C1)的紫杉烷：

其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。希望存在侧链(图中标记的“A”)以使化合物作为细胞周期抑制剂具有良好的活性。具有这种结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)，多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)和3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-去苯甲酰基-N-(叔-丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇。

在一方面，适当的紫杉烷类诸如紫杉醇和它的类似物和衍生物公开于美国专利号5,440,056，其具有结构(C2)：

其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基(thioacyl)或二羟基前体；R₁选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基。

其中R₇选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代的或未取代的)；R₈选自氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，苯基(取代的或未取代的)，α或β-萘基；并且R₉选自氢，烷酰基，取代的烷酰基和氨基烷酰基；其中取代基指羟基，硫氢基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫代烷氧基，N，N-二甲基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基和-OSO₃H，和/或可以指包含这些取代的基团；R₂选自氢或含氧的基团，诸如羟基，烷氧基(alkoyl)，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基；R₃选自氢或含氧的基团，诸如羟基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基并且还可以是包含甲硅烷基的基团或含硫的基团；R₄选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽烷酰基和芳酰基；R₅选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R₆选自氢或含氧的基团，诸如羟基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基。

在一方面，在本发明中用作细胞周期抑制剂的紫杉醇类似物和衍生物公开于PCT国际专利申请号WO 93/10076。如在该出版物中所公开，所述类似物或衍生物应该，如下式(式4)所示，具有在C₁₃处与紫杉烷核连接的侧链，从而赋予紫杉烷抗肿瘤活性。

WO 93/10076公开了紫杉烷核可以在除现有的甲基基团之外的任何位置被取代。所述取代可以包括例如，氢，烷酰氧基，链烯酰基氧基，芳酰基氧基。此外，桥氧基可以连接在标记为2，4，9，10的碳上。同样，氧杂环丁烷环可以连接在碳4和碳5位上。同样，环氧乙烷可以连接在标记为4的碳上。

在一方面，美国专利号5,440,056公开了在本发明中有用的基于该紫杉烷的细胞周期抑制剂，其公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在上面显示(式C4)的紫杉烷结构中的标记为9的碳上缺乏桥氧基的化合物。所述紫杉烷的环可以在标记为1，7和10的碳上(独立地)用H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨基烷基。同样，它可以在标记为2和4的碳上(独立地)用芳酰基(aryol)，烷酰基，氨基烷酰基或烷基基团取代。式(C3)的侧链可以在R₇和R₈(独立地)用苯环，取代的苯环，直链烷烃/烯烃和包含H，O或N的基团取代。R₉可以用H或取代的或未取代的烷酰基基团取代。

通常认为紫杉烷，特别是紫杉醇通过充当抗微管剂，更具体地作为稳定剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示这些化合物在增生性病症的治疗中是有效的，所述疾病包括非小细胞(NSC)肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；头部和颈部癌症。

在另一方面，细胞周期抑制剂是长春花生物碱。长春花生物碱具有下列通用结构。它们是吲哚-二氢吲哚二聚合物。

如在美国专利号4,841,045和5,030,620中所公开，R₁可以是甲酰基或甲基或备选地H。R₁还可以是烷基基团或醛取代的烷基(例如，CH₂CHO)。R₂典型地是CH₃或NH₂基团。但是，其可以用低级烷基酯备选地取代或与二氢吲哚核连接的酯可以用其中R是NH₂的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R₃典型地是C(O)CH₃，CH₃或H。备选地，蛋白质片段可以通过双官能团诸如顺丁烯二酰基氨基酸来连接。还可以对R₃进行取代以形成可以被进一步取代的烷基酯。R₄可以是-CH₂-或单键。R₅和R₆可以是H，OH或低级烷基，典型地-CH₂CH₃。或者R₆和R₇可以一起形成氧杂环丁烷环。R₇可以备选地是H。另外的取代包括其中甲基被其它烷基取代和由此不饱和环可以通过加入侧基如烷基，烯基，炔基，卤素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。

示范性的长春花生物碱是具有下列结构的长春碱，长春新碱，硫酸长春新碱，长春地辛和长春瑞滨：

R₁ R₂ R₃ R₄ R₅

长春碱： CH₃ CH₃ C(O)CH₃ OH CH₂

长春新碱： CH₂O CH₃ C(O)CH₃ OH CH₂

长春地辛： CH₃ NH₂ H OH CH₂

长春瑞滨： CH₃ CH₃ CH₃ H 单键

类似物典型地要求侧基团(阴影区)来具有活性。认为这些化合物通常是通过作为抗-微管剂，更具体地抑制聚合发挥作用来用作细胞周期抑制剂。已经显示这些化合物在治疗增生性疾病中是有效的，所述疾病包括NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；脑癌；头部和颈部癌症；成视网膜细胞瘤；膀胱癌和阴茎癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。喜树碱具有下面的通式结构：

在这个结构中，X典型地是O，但是可以是其它基团，例如，在21-内酰胺衍生物中的NH。R₁典型地是H或OH，但是可以是其它基团，例如，末端羟基化的C_1-3烷烃。R₂典型地是H或包含氨基的基团诸如(CH₃)₂NHCH₂，但是可以是其它基团例如NO₂，NH₂，卤素(如例如在美国专利号5,552,156中公开)或包含这些基团的短烷烃。R₃典型地是H或短烷基诸如C₂H₅。R₄典型地是H但是可以是其它基团，例如具有R₁的亚甲基二氧基。

示范性的喜树碱化合物包括托泊替康，伊立替康(CPT-11)，9-氨基喜树碱，21-内酰胺-20(S)-喜树碱，10，11-亚甲基二氧基喜树碱，SN-38，9-硝基喜树碱，10-羟基喜树碱。示范性的化合物具有如下结构：

R₁ R₂ R₃

喜树碱： H H H

托泊替康： OH (CH₃)₂NHCH₂ H

SN-38： OH H C₂H₅

X：对于大多数类似物是O，对于21-内酰胺类似物是NH

喜树碱具有此处显示的5个环。对于最大的活性和最小的毒性来说，标记为E的环必须是完整的(内酯而不是羧酸酯形式)。这些化合物有效作为细胞周期抑制剂，其中它们起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。已经显示它们在增生性疾病治疗中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小细胞肺癌和子宫颈癌。

在另一方面，细胞周期抑制剂是鬼臼毒素，或它的衍生物或类似物。这种类型的示范性化合物是具有如下结构的依托泊苷或替尼泊苷：

认为这些化合物通过作为拓扑异构酶II抑制剂和/或DNA裂解试剂来发挥细胞周期抑制剂的作用。已经显示它们作为抗增生试剂在例如，小细胞肺癌，前列腺癌和脑癌以及成视网膜细胞瘤中是有效的。

在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素具有下面的通用结构，其中R基团可以是多种有机基团：

根据美国专利号5,594,158，合适的R基团是：R₁是CH₃或CH₂OH；R₂是daunosamine或H；R₃和R₄独立地是OH，NO₂，NH₂，F，Cl，Br，I，CN，H或这些衍生出的基团；R_5-7都是H或R₅和R₆是H，R₇和R₈是烷基或卤素，或反之：R₇和R₈是H，R₅和R₆是烷基或卤素。

根据美国专利号5,843,903，R₂可以是共轭肽。根据美国专利号4,215,062和4,296,105，R₅可以是OH或醚连接的烷基基团。R₁还可以通过非C(O)的基团，诸如在其末端具有C(O)连接部分诸如-CH₂CH(CH₂-X)C(O)-R₁的烷基或分支的烷基基团，其中X是H或烷基基团(见，例如，美国专利号4,215,062)。R₂可以备选地是由官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选地R₃可以是如下结构：

其中R₉是在环平面内或外的OH，或是第二个糖部分诸如R₃。R₁₀可以是H或与一个基团诸如芳香基团形成仲胺，所述芳香基团是携带至少一个环氮的饱和或部分饱和的5元或6元杂环(见，美国专利号5,843,903)。备选地，R₁₀可以衍生自氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR₁₁)(R₁₂)，其中R₁₁是H，或与R₁₂形成C_3-4原子数的亚烷基。R₁₂可以是H，烷基，氨基烷基，氨基，羟基，巯基，苯基，苄基或甲硫基(见美国专利号4,296,105)。

示范性蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。合适的化合物可以具有如下结构：

R₁， R₂， R₃，

多柔比星：OCH₃ CH₂OH OH在环平面外

表柔比星：OCH₃ CH₂OH OH在环平面内

(多柔比星的4’差向异构体)

柔红霉素：OCH₃ CH₃ OH在环平面外

伊达比星：H CH₃ OH在环平面外

吡柔比星 OCH₃ OH A

佐柔比星 OCH₃ ＝N-NHC(O)C₆H₅ B

卡柔比星 OH CH₃ B

其它合适的蒽环霉素是具有如下结构的安曲霉素，米托蒽醌，美诺立尔，诺拉霉素，阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A₃和普卡霉素：

R₁ R₂ R₃ R₄

橄榄霉素A COCH(CH₃)₂ CH₃ COCH₃ H

色霉素A₃ COCH₃ CH₃ COCH₃ CH₃

普卡霉素 H H H CH₃

认为这些化合物通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或通过DNA裂解剂来发挥作为细胞周期抑制剂的作用。已经显示它们在治疗增生性疾病中是有效的，所述增生性疾病包括小细胞肺癌；乳腺癌；子宫内膜癌；头部和颈部癌症；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；胰岛细胞癌；和膀胱癌；和软组织肉瘤。

在另一方面，细胞周期抑制剂是铂化合物。一般地，合适的铂复合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并且具有这种基本结构：

其中X和Y是阴离子离去基团诸如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和卤素；R₁和R₂是烷基，胺，氨基烷基，任何一个可以被进一步取代的，并且基本上是惰性或桥连基团。对Pt(II)复合物来说，Z₁和Z₂不存在。对Pt(1V)来说，Z₁和Z₂可以是阴离子的基团诸如卤素，羟基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。见，例如，美国专利号4,588,831和4,250,189。

合适的铂复合物可以包含多个铂原子。见，例如，美国专利号5,409,915和5,380,897。例如这种类型的双铂和三铂复合物：

示范性的铂化合物是具有如下结构的顺铂，卡铂，奥沙利铂，和米铂：

顺铂卡铂

奥沙利铂米铂

认为这些化合物通过结合DNA，即，通过作为DNA的烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的作用。已经显示这些化合物在治疗细胞增生性疾病中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；子宫颈癌；脑癌；头部和颈部癌症；食管癌；成视网膜细胞瘤癌症；肝癌；胆管癌；膀胱癌；阴茎癌；和外阴癌和软组织肉瘤。

在另一方面中，细胞周期抑制剂是亚硝基脲。亚硝基脲具有如下通用结构(C5)，其中在下面显示典型的R基团。

R基团：

卡莫司汀雷莫司汀洛莫司汀

福莫司汀尼莫司汀氯脲菌素链佐星

其它合适的R基团包括环烷烃，烷烃，卤素取代的基团，糖，芳基和杂芳基基团，膦酰基和硫酰基基团。如在美国专利号4,367,239中所公开，R可以适当地是CH₂-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是下列基团中的相同或不同成员：苯基，或被基团诸如卤素，低级烷基(C_1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，环己基，低级烷氧基(C_1-4)取代的苯基或环己基基团。Z具有如下结构：-亚烷基-N-R₁R₂，其中R₁和R₂可以是如下基团中的相同或不同成员：低级烷基(C_1-4)和苄基，或R₁和R₂一起可以形成饱和的5或6元杂环诸如吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，N-低级烷基哌嗪，其中杂环可以被低级烷基基团任意取代。

如美国专利号6,096,923所公开，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中每个都可以是具有1-10个碳的取代或未取代的烃。取代可以包括烃基，卤素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基团。如美国专利公开号4,472,379中所公开，式(C5)的R可以是酰胺键和吡喃糖结构(例如，甲基2’-[N-[N-(2-氯乙基)-N-亚硝基-氨基甲酰基]-甘氨酰]氨基-2’-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷)。如美国专利号4,150,146所公开，式(C5)中的R可以是2-6碳的烷基基团并且可以被酯，硫酰基或羟基基团取代。其还可以被羧酸或CONH₂基团取代。

示范性亚硝基脲是具有如下结构的BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，链佐星和链佐星：

认为这些亚硝基脲化合物通过结合DNA，即，通过作为DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示这些细胞周期抑制剂在治疗细胞增生性疾病诸如，例如胰岛细胞癌；小细胞肺癌；黑色素瘤和脑癌中是有效的。

在另一方面，细胞周期抑制剂是硝基咪唑，其中示范性硝基咪唑是具有如下结构的甲硝唑，苄硝唑，依他硝唑和米索硝唑：

R₁ R₂ R₃

甲硝唑 OH CH₃ NO₂

苄硝唑C(O)NHCH₂-苄基 NO₂ H

依他硝唑CONHCH₂CH₂OH NO₂ H

适当的硝基咪唑化合物在，例如，美国专利号4,371,540和4,462,992中公开。

在另一方面，细胞周期抑制剂是叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤或它的衍生物或类似物，包括依达曲沙，三甲曲沙，雷替曲赛，吡曲克辛，二甲叶酸，拓优得和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有如下通用结构：

R基团的身份可以选自有机基团，特别是在美国专利号5,166,149和5,382,582中提出的那些基团。例如，R₁可以是N，R₂可以是N或C(CH₃)，R₃和R₃可以是H或烷基，例如，CH₃，R₄可以是单键或NR，其中R是H或烷基基团。R_5，6，8可以是H，OCH₃，或备选地，它们可以是卤素或氢基团。R₇是下列通用结构的侧链：

其中对于甲氨蝶呤n＝1，对于蝶罗呤，n＝3。侧链中的羧基基团可以是酯化的或形成盐诸如Zn²⁺盐。R₉和R₁₀可以是NH₂或可以由烷基取代的。

示范性的叶酸拮抗剂化合物具有如下结构：

R₀ R₁ R₂ R₃ R₄ R₅ R₆ R₇ R₈

甲氨蝶呤 NH₂ N N H N(CH₃) H H A(n＝1) H

衣达曲沙 NH₂ N N H N(CH₂CH₃) H H A(n＝1) H

三甲曲沙 NH₂ N C(CH₃) H NH H OCH₃ OCH₃ OCH₃

蝶罗呤 NH₂ N N H N(CH₃) H H A(n＝3) H

二甲叶酸 OH N N CH₃ N(CH₃) H H A(n＝1) H

吡曲克辛 NH₂ N C(CH₃)H 单键 OCH₃ H H OCH₃ H

拓优得

认为这些化合物通过作为叶酸的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示它们在治疗细胞增生性疾病包括，例如，软组织肉瘤，小细胞肺癌，乳腺癌，脑癌，头部和颈部癌症，膀胱癌，阴茎癌中是有效的。

在另一方面，细胞周期抑制剂是胞苷类似物，诸如阿糖胞苷或它的衍生物或类似物，其包括依诺他滨，FMdC((E(-2’-脱氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)，吉西他滨，5-阿扎胞苷，安西他滨和6-氮尿苷。示范性化合物具有如下结构：

R₁ R₂ R₃ R₄

阿糖胞苷 H OH H CH

依诺他滨 C(O)(CH₂)₂₀CH₃ OH H CH

吉西他滨 H F F CH

阿扎胞苷 H H OH N

FMdC H CH₂F H CH

安西他滨 6-氮尿苷

认为这些化合物通过作为嘧啶的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示这些化合物在治疗细胞增生性疾病包括，例如胰腺癌，乳腺癌，子宫颈癌，NSC肺癌和胆管癌中是有效的。

在另一方面，细胞周期抑制剂是嘧啶类似物。在一方面，嘧啶类似物

具有如下结构：

其中糖环上的2’，3’和5’位(分别是R₂，R₃和R₄)可以是H，羟基，磷酰基(见，例如，美国专利号4,086,417)或酯(见，例如，美国专利号3,894,000)。酯可以是烷基，环烷基，芳基或杂环/芳基类型的。可以在R₂或R₂’处对2’碳进行羟基化，另一个基团是H。备选地，可以使用卤素例如，氟或二氟胞苷诸如吉西他滨对2’碳进行取代。备选地，糖可以被另一个杂环基团诸如呋喃基或烷烃，烷基醚或连接烷烃的酰胺诸如C(O)NH(CH₂)₅CH₃取代。2°胺可以被与酰胺连接的脂肪族酰基(R₁)(见，例如，美国专利号3,991,045)或尿烷(见，例如，美国专利号3,894,000)键进行取代。还可以对其进行进一步的取代以形成季铵盐。在嘧啶环上的R₅可以是N或CR，其中R是H，包含卤素的基团或烷基(见，例如，美国专利号4,086,417)。R₆和R₇可以一起形成桥氧基或R₆＝-NH-R₁和R₇＝H。R₈是H或R₇和R₈一起形成双键或R₈可以是X，其中X是

具体的嘧啶类似物公开于美国专利号3,894,000(见，例如，2’-O-十六烷基-ara-胞苷，3’-O-苯甲酰基-ara-胞苷和多于10个的其它实例)；美国专利号3,991,045(见，例如，N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和许多如其中列出的酰基基团衍生物，诸如棕榈酰基。

在另一方面，细胞周期抑制剂是氟-嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶，或它的类似物或衍生物，包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟和氟尿苷。示范性化合物具有如下结构：

R₁ R₂

5-氟尿嘧啶 H H

卡莫氟 C(O)NH(CH₂)₅CH₃ H

去氧氟尿苷 A₁ H

氟尿苷 A₂ H

乙嘧替氟 CH₂OCH₂CH₃ B

替加氟 C H

其它的适当的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或它的类似物或衍生物，包括5-碘代脱氧尿苷(5-ludR)，5-溴脱氧尿苷(5-BudR)，氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脱氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。示范性化合物具有如下结构：

5-氟-2’-脱氧尿苷：R＝F

5-溴-2’-脱氧尿苷：R＝Br

5-碘-2’-脱氧尿苷：R＝I

认为这些化合物通过作为嘧啶的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。

在另一方面，细胞周期抑制剂是嘌呤类似物。嘌呤类似物具有如下结构：

其中X典型地是碳，R₁是H，卤素，胺或取代的苯基；R₂是H，伯，仲胺或叔胺，含硫的基团，典型地-SH，烷，环烷，杂环或糖；R₃是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖结构)，取代的糖或环或杂环烷烃或芳基基团。这种类型的化合物见，例如，美国专利号5,602,140。

在喷司他丁的情况中，X-R2是-CH₂CH(OH)-。在这种情况中，将第二个碳原子插入环上X与邻近的氮原子之间。该X-N双键成为单键。

美国专利号5,446,139描述了下式显示的类型的适当嘌呤类似物：

其中在下列条件下，N表示氮，V，W，X，Z可以是碳或氮。环A在它的结构中可以具有0-3个氮原子。如果在环A中存在两个氮，一个必须是在W位上。如果仅有一个存在，其必须不在Q位上。V和Q不可同时是氮。Z和Q不可同时是氮。如果Z是氮，R₃不存在。而且，R_1-3独立地是下述之一：H，卤素，C_1-7烷基，C_1-7烯基，羟基，巯基，C_1-7烷基硫代，C_1-7烷氧基，C_2-7烯氧基，芳氧基，硝基，包含伯胺、仲胺或叔胺的基团。R_5-8是H或至多其中两个位置上可以独立地包含下述之一：OH，卤素，氰基，叠氮基，取代的氨基，R₅和R₇可以一起形成双键。Y是H，C_1-7烷基羰基或一、二、或三磷酸酯。

示范性的适当的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤，Thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈滨，氟达拉滨，杀结核菌素，嘌罗霉素，Pentoxyfilline；其中这些化合物可以被任意磷酸化。

示范性化合物具有如下结构：

R₁ R₂ R₃

6-巯基嘌呤 H SH H

Thioguanosine NH₂ SH B₁

硫咪嘌呤 NH₂ A H

克拉屈滨 Cl NH₂ B₂

氟达拉滨 F NH₂ B₃

嘌罗霉素 H N(CH₃)₂B₄

杀结核菌素 H NH₂ B

Pentoxyfilline

认为这些化合物通过作为嘌呤的抗代谢物来发挥细胞周期抑制剂的功能。

在另一方面，细胞周期抑制剂是氮芥。可以将许多已知的适合的氮芥在本发明中用作细胞周期抑制剂。还将适当的氮芥称为环磷酰胺。

优选的氮芥具有如下通用的结构：

其中A是

或-CH₃或其它的烷，或卤化的烷烃，典型地CH₂CH(CH₃)Cl，或多环的基团诸如B，或取代的苯基诸如C或杂环基团诸如D。

适合的氮芥公开于美国专利号3,808,297，其中A是：

R_1-2是H或CH₂CH₂Cl；R₃是H或含氧的基团诸如氢过氧基；并且R₄可以是烷基，芳基，杂环基。

环的部分不需要是完整的。见，例如，美国专利号5,472,956，4,908,356，4,841,085，其中描述如下结构类型：

其中R₁是H或CH₂CH₂Cl，并且R_2-6是各种取代基团。

示范性氮芥包括甲基氯乙胺，和它的类似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物氢氯化物，新氮芥和甘露莫司汀(卤化的糖)。示范性化合物具有如下结构：

甲基氯乙胺 CH₃ 甲基氯乙胺氧化物HCl

新氮芥 CH₂CH(CH₃)Cl

所述氮芥可以是环磷酰胺，异环磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide，其中这些化合物具有如下结构：

R₁ R₂ R₃

环磷酰胺 H CH₂CH₂Cl H

异环磷酰胺 CH₂CH₂Cl H H

培磷酰胺 CH₂CH₂Cl H OOH

Torofosfamide CH₂CH₂Cl CH₂CH₂Cl H

氮芥可以是雌莫司汀或它的类似物或衍生物，包括苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀和雌莫司汀PO₄。因此，本发明的这些适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有如下结构：

R

雌莫司汀 OH

苯芥胆甾醇 C(CH₃)(CH₂)₃CH(CH₃)₂

泼尼莫司汀

所述氮芥可以是苯丁酸氮芥或它的类似物或衍生物，包括美法仑和Chlormaphazine。因此本发明适当的氮芥类型细胞周期抑制剂具有如下结构：

R₁ R₂ R₃

苯丁酸氮芥 CH₂COOH H H

美法仑 COOH NH₂ H

Chlormaphazine H 一起形成苯环

氮芥可以是尿嘧啶芥，其具有如下结构：

认为氮芥通过用作DNA的烷化剂来发挥作为细胞周期的功能。

本发明的细胞周期抑制剂可以是羟基脲。羟基脲具有如下通式结构：

适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号6,080,874，其中R₁是：

并且R₂具有1-4个碳的烷基基团，R₃是H，酰基，甲基，乙基和它们的混合物之一，诸如甲基醚。

其它适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号5,665,768中，其中R₁是环烯烃基团，例如N-[3-[5-(4-氟苯基硫)-呋喃基]-2-环戊烯-1-基]N-羟基脲。R₂是H或具有1-4个碳的烷基基团并且R₃是H；X是H或阳离子。

其它适当的羟基脲公开于美国专利号4,299,778中，其中R₁是被一个或多个氟原子取代的苯基基团；R₂是环丙基基团；并且R₃和X是H。

其它适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号5,066,658中，其中R₂和R₃和邻近的氮一起形成

其中m是1或2，n是0-2并且Y是烷基基团。

在一方面，所述羟基脲具有如下结构：

羟基脲

认为羟基脲通过用于抑制DNA合成来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。

在另一方面，所述细胞周期抑制剂是博来霉素(Belomycin)，诸如博来霉素A₂，其具有如下结构

博采霉素

博来霉素A₂：R＝(CH₃)₂S⁺(CH₂)₃NH-

认为博来霉素通过裂解DNA来发挥其作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示它们在治疗细胞增生性病诸如，例如阴茎癌中是有效的。

在另一个方面，所述细胞周期抑制剂是丝裂霉素，诸如丝裂霉素C，或它的类似物或衍生物，诸如甲基丝裂霉素。适当的化合物具有如下结构：

丝裂霉素C H

甲基丝裂霉素 CH₃

(N-甲基丝裂霉素C)

认为这些化合物通过用作DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。

在另一方面，细胞周期抑制剂是烷基磺酸盐(酯)诸如白消安，或它的类似物或衍生物，诸如曲奥舒凡，英丙舒凡，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。示范性化合物具有如下结构：

R

白消安单键

英丙舒凡 -CH₂-NH-CH₂-

哌泊舒凡

哌泊溴烷

在另一方面，细胞周期抑制剂是苯甲酰胺。在另一个方面中，细胞周期抑制剂是烟酰胺。这些化合物具有如下基本结构：

其中，X是O或S；A常见是NH₂或其可以是OH或烷氧基基团；B是N或C-R₄，其中R₄是H或连接醚的羟基化烷烃诸如OCH₂CH₂OH，该烷烃可以是直链的或支链的并且可以包含一个或多个羟基基团。备选地，B可以是N-R₅，在这种情况下，包括B的环上的双键是一个单键。R₅可以是H，和烷基或芳基基团(见，例如，美国专利号4,258,052)；R₂是H，0R₆，SR₆或NHR₆，其中R₆是一个烷基基团；并且R₃是H，低级烷基，连接醚的低级烷基诸如-O-Me或-O-乙基(见，例如，美国专利号5,215,738)。

适当的苯甲酰胺化合物具有如下结构：

苯甲酰胺

X＝O或S

Y＝H，OR，CH₃，乙酰氧基

Z＝H，OR，SR，NHR

R＝烷基基团

其中另外的化合物公开于美国专利号5,215,738(列举一些32种化合物)。

适当的烟酰胺化合物具有如下结构：

烟酰胺

X＝O或S

Z＝H，OR，SR，NHR

R＝烷基基团

其中另外的化合物公开于美国专利号5,215,738(列举一些58种化合物，例如，5-OH烟酰胺，5-氨基烟酰胺，5-(2，3-二羟基丙氧基)烟酰胺)，并且化合物具有如下结构：

烟酰胺

X＝O或S(仅描述O)

A＝OH，NH₂或烷氧基

B＝O

R＝烷基或芳基基团

和美国专利号4,258,052(列举一些46种化合物，例如，1-甲基-6-酮-1，6-二氢烟酸)。

在一方面，细胞周期抑制剂是四嗪化合物，诸如替莫唑胺，或它的类似物或衍生物，包括达卡巴嗪。适当的化合物具有如下结构：

替莫唑胺达卡巴嗪

另一种适当的四嗪化合物是丙卡巴肼，包括HCI和HBr盐，其具有如下结构：

丙卡巴肼

在另一方面，细胞周期抑制剂是放线菌素D，或这个家族的其它成员，包括放线菌素D，放线菌素C₁，放线菌素C₂，放线菌素C₃，和放线菌素F₁。适当的化合物具有如下结构：

R₁ R₂ R₃

放线菌素D(C₁) D-Val D-Val 单键

放线菌素C₂ D-Val D-别异亮氨酸 O

放线菌素C₃ D-别异亮氨酸 D-别异亮氨酸 O

在另一个方面中，细胞周期抑制剂是吖丙啶化合物，诸如苯佐替派，或它的类似物或衍生物，包括美妥替哌，乌瑞替派，和卡波醌。适当的化合物具有如下结构：

R₁ R₂

苯佐替派苯基 H

美妥替哌 CH₃ CH₃

乌瑞替派 CH₃ H

卡波醌

在另一方面，细胞周期抑制剂是卤代的糖，诸如二溴卫矛醇，或它的类似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。适当的化合物具有如下结构：

二溴卫矛醇二溴甘露醇甘露莫司汀

在另一方面，所述细胞周期抑制剂是重氮化合物，诸如偶氮丝氨酸，或它的类似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶类似物)。适当的化合物具有如下结构：

R₁ R₂

偶氮丝氨酸 O 单键

6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸单键 CH₂

按照本发明可以用作细胞周期抑制剂的其它化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；姜黄；姜黄素；AG337，一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；香菇多糖，一种多糖；雷佐生，一种EDTA类似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干扰素；MnBOPP；钆替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。

因此，在一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA烷化剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是抗-微管试剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是拓扑异构酶抑制剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA裂解剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是一种抗代谢物.在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨基酶发挥功能(例如，作为嘌呤类似物)。

在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸互变抑制剂发挥功能(例如，作为嘌呤类似物诸如巯基嘌呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为胸腺苷单磷酸阻断物发挥功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA损伤来发挥功能(例如，博来霉素)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过作为DNA插入剂和/或RNA合成抑制作用来发挥功能(例如多柔比星)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成来发挥功能(例如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(酯))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制核糖核苷酸来发挥功能(例如，羟基脲)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制胸苷单磷酸来发挥功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成来发挥功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA加合物的形成来发挥功能(例如，铂化合物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合成来发挥功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制微管功能来发挥功能(例如，紫杉烷类)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂在图3显示的生物学途径中的一个或多个步骤起作用。

在本发明中有用的另外的细胞周期抑制剂，以及对它们作用机制的讨论，可以见于Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.编辑，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，New York，1996，第1225-1287页。还见于美国专利号3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,89；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。

还可以将许多多肽，蛋白质和肽，以及编码这些蛋白质的核酸在治疗上用作细胞周期抑制剂。这可以通过由适当的载体或编码细胞周期抑制剂的基因传递载体的传递来实现(Walther & Stein，Drugs 60(2)：249-71，2000年8月；Kim等.，Archives ofPharmacal Res.24(1)：1-15，2001年2月；和Anwer等，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 17(4)：377-424，2000。编码调节细胞周期的蛋白的基因包括INK4家族的基因(US5,889,169；US 6,033,847)，ARF-p19(US 5,723,313)，p21WAF1/CIP1和p27KIP1(WO 95/13375；WO 98/35022)，p27KIP1(WO97/38091)，p57KIP2(US6,025,480)，ATM/ATR(WO 99/04266)，Gadd 45(US 5,858,679)，Myt1(US5,744,349)，Wee1(WO 99/49061)smad 3和smad 4(US 6,100,032)，14-3-3σ(WO 99/31240)，GSK3β(Stambolic，V.和Woodgett，J.R.，Biochem Journal303：701-704，1994)，HDAC-1(Furukawa，Y等，Cytogenet.Cell Genet.73：130-133，1996；Taunton，J.等，Science 272：408-411，1996)，PTEN(WO99/02704)，p53(美国专利号5,532,220)，p33 ^ING1(美国专利号5.986.078)，成视网膜细胞瘤(EPO 390530)，和NF-1(WO 92/00387)。

可以使用广泛多样的基因传递载体来传递和表达本文所述的蛋白，包括例如病毒载体诸如反转录病毒载体(例如，美国专利号5,591,624，5,716,832，5,817,491，5,856,185，5,888,502，6,013,517和6,133,029；以及反转录病毒载体的亚类诸如慢病毒属载体(例如，PCT公开号WO00/66759，WO 00/00600，WO 99/24465，WO 98/51810，WO 99/51754，WO 99/31251，WO 99/30742，和WO 99/15641))，基于甲病毒属的病毒系统(例如，美国专利号5,789,245，5,814,482，5,843,723和6,015,686)，基于腺相关病毒的系统(例如，美国专利号6,221,646，6,180,613，6,165,781，6,156,303，6,153,436，6,093,570，6,040,183，5,989,540，5,856,152和5,587,308)和基于腺病毒的系统(例如，美国专利号6,210,939，6,210,922，6,203,975，6,194,191，6,140,087，6,113,913，6,080,569，6,063,622，6,040,174，6,033,908，6,033,885，6,020,191，6,020,172，5,994,128和5,994,106)，基于疱疹病毒的或’扩增子’的系统(例如，美国专利号5,928,913，5,501,979，5,830,727，5,661,033，4,996,152和5,965,441)和基于“裸DNA”的系统(例如，美国专利号5,580,859和5,910,488)(如上所示，将所有内容全部并入作为参考)。

在本发明一个方面，可以将核酶或反义序列(以及可以传递这些序列的基因治疗载体)用作细胞周期抑制剂。将这些抑制剂的一个代表性实例公开在PCT公开号WO 00/32765(将其，如上所示，全体并入作为参考)。

5.细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-，顺式-(-)-[CAS])，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-[[(Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-[CAS])，GW-491619，靛玉红3’monoxime，GW8510)，或它的类似物或衍生物。

6.EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一氢氯化物[CAS])，VIATRIS(Viatris GMBH&Co.，德国)，癌基因抑活药(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

7.弹性蛋白酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是弹性蛋白酶抑制剂(例如，ONO-6818，西维来司他氢氧化钠(甘氨酸，N-[2-[[[4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰基]氨基]苯甲酰基]-[CAS])，厄多司坦(乙酸，[[2-氧代-2-[(四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基]乙基]硫代]-[CAS])，MDL-100948A，MDL-104238(N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-[CAS])，SR-26831(噻吩并[3，2-c]吡啶鎓，5-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氢-5-羟基-[CAS])，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-adamantyl磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨醛(valinal))，Ro-31-3537(Nα-(1-金刚烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-L-赖氨酰-丙氨酰-L-缬氨醛)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-头孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物[CAS]，L-658758(L-脯氨酸，1-[[3-[(乙酰氧基)甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基]羰基]-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-[CAS])，L-659286(四氢吡咯，1-[[7-甲氧基-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代(thia)-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基]羰基]-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-[CAS])，L-680833(苯乙酸，4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲基苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧]-，[S-(R^*，S^*)]-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

8.Xa因子抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是Xa因子抑制剂(例如，CY-222，磺达肝素钠(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氢盐)[CAS])，danaparoid sodium)，或它的类似物或衍生物。

9.法尼基转移酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是法尼基转移酶抑制剂(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基]-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-[8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基(nonadienoyl)]-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫苏基醇(1-环己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-[CAS]，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶羧酰胺，4-[2-[4-[(11 R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-[CAS])，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基戊基]氨基]-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-，[3S-[3R^*[2R^*[2R^*(S^*)，3S^*]，3R^*]]]-[CAS])，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R^*(R^*))，2R^*(S^*)，3R^*))-[CAS])，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-[CAS])，N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-[(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羟基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂二环(4.1.0)庚-3-烯-3-基)2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S^*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-[CAS]，UCF-116-B，或它的类似物或衍生物。

10.血纤蛋白原拮抗剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是血纤蛋白原拮抗剂(例如，2(S)-[(p-甲苯磺酰基)氨基]-3-[[[5，6，7，8-四氢-4-氧代-5-[2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并(pyrazolo)-[1，5-a][1，4]二氮杂-2-基]羰基]-氨基]丙酸，链激酶(激酶(活化-酶)，链霉-[CAS])，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-[CAS])，维溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

11.鸟苷酸环化酶刺激物

在另一个实施方案中，药学活性化合物是鸟苷酸环化酶刺激物(例如，异山梨醇-5-一硝酸盐(酯)(D-山梨醇，1，4：3，6-双脱水-，5-硝酸盐(酯)[CAS]，或它的类似物或衍生物。

12.热休克蛋白90拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是热休克蛋白90拮抗剂(例如，格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格尔德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-[CAS])，17AAG)，或它的类似物或衍生物。

13.HMGCoA还原酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是HMGCoA还原酶抑制剂(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-，一钠盐，[R^*，S^*-(E)]-(±)-[CAS])，达伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-，(4α，6β(E))-(+/-)-[CAS])，glenvastatin(2H-吡喃-2-酮，6-[2-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]四氢-4-羟基-，[4R-[4α，6β(E)]]-[CAS])，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀钙(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-，钙盐[R-(R^*，R^*)]-[CAS])，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羟基-9，9-二苯基-，甲基酯，[R^*，S^*-(E)]-(+/-)-[CAS])，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，[1S-[1α(βS^*，δS^*)，2α，6α，8β(R^*)，8aα]]-[CAS])，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5二羟基-，钙盐(2∶1]，[S-[R^*，S^*-(E)]]-[CAS])，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-过氢-异喹啉，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基酯[1α(R^*)，3α，4α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8αβ])-[CAS])，HBS-107，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基酯[1α(R^*)，3α，4α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8aβ])-[CAS])，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘烯基[1S-[1α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8αβ]]-[CAS])，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘烯基酯，[1S-[1α，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8αβ]]-[CAS])，rosuvastatin calcium(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-钙盐(2∶1)(S-(R^*，S^*-(E)))[CAS])，美格鲁托(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘烯基酯，[1S-[1.α.(R^*)，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，8αβ]]-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

14.氢化乳清酸脱氢酶(hydroorotate dehydrogenase)抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑羧酰胺(carboxamide)，5-甲基N-[4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

15.IKK2抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IKK2抑制剂(例如，MLN-120B，SPC-839)，或它的类似物或衍生物。

16.IL-1，ICE和IRAK拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IL-1，ICE((芳基)酰氧基甲基酮)&IRAK拮抗剂(例如，VX-765(Vertex Pharmaceuticals Cambridge，MA)，VX-740(Vertex Pharmaceuticals)，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘烯基)-2-甲基-，(Z)-[CAS])，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基]甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-哒嗪并(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS])，(2S-顺式)-5-[苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-4-氧代丁酸，AVE-9488，ESONARIMOD(TaishoPharmaceutical Co.，Ltd.，日本)(苯丁酸，α-[(乙酰基硫代)甲基]-4-甲基-γ-氧代-[CAS))，pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS]，氨甲环酸(环己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-[CAS])，Win-72052，Tomazarit(Ro-31-3948)(丙酸，2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基-[CAS))，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-[CAS])，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-[CAS])，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-二苯基-，一氢氯化物，顺式-[CAS])，EI-1507-1(6a，12a-环氧苯[a]蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-[CAS])，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸盐(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同工型x还原的)，N2-L-甲硫氨酰基-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

17.IL-4激动剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是IL-4激动剂(例如，glatiramiracetate(L-谷氨酸，具有L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯(盐)[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

18.免疫调节剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是免疫调节剂(例如Biolimus，来氟米特(leflunamide)，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-[[(甲基氨基)磺酰基]氧基]丙基酯，西罗莫司，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯)[CAS])，LF-15-0195，NPC15669(L-亮氨酸，N-[[(2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]-[CAS))，NPC-15670(L-亮氨酸，N-[[(4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]-[CAS])，NPC-16570(4-[2-(芴-9-基)乙氧基-羰基]氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-[[3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基]氨基)-，甲磺酸盐(酯)，P-氧化物[CAS]，曲培莫司(2-[N-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基]氨基甲酰基氧基]-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-[2-芴-9-基]乙氧基羰基氨基)-苯并-异羟肟酸，laquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代]-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-pent-4-enofuranosyl)-，(Z)-[CAS])，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(DidemninA，N-[1-(2-羟基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-[CAS])，SDZ-62-826(Ethanaminium，2-[[羟基[[1-[(八癸氧基)羰基]-3-哌啶基]甲氧基]氧膦基]氧己]-N，N，N-三甲基-，内盐[CAS])，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)1 8，22-二甲基-16-甲基-烯-24-硫代(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环[21.2.1]-二十六-1(25)，23(26)-双烯烃-2，5，8，11，14，17，20-庚酮[CAS])，依维莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羟基乙基)-[CAS])，SAR-943，L-687795，6-[(4-氯苯基亚硫酰基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1H-咪唑[4，5-c]吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，金诺芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-[CAS])，27-O-去甲基雷帕霉素，替泼尼旦(Androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羟基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-[CAS])，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-[CAS])，SM-8849(2-噻唑胺，4-[1-(2-氟[1，1’二苯基]-4-基)乙基]-N-甲基-[CAS])，piceatannol，白藜芦醇(resveratrol)，曲安西龙丙酮化合物(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-，(11β，16α)-[CAS)，环孢素(环孢素A-[CAS])，他克莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxoazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R^*(E(1S^*，3S^*，4S^*))，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*))-[CAS])，胍立莫司(2-庚酰胺，7-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-N-[2-[[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁基]氨基]-1-羟基-2-氧代乙基]-，(+/-)-[CAS])，替可的松匹伐酯(Pregn-4-烯-3，20-二酮，21-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代]-11，17-二羟基-，(11β)-[CAS)，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人铰合部-CH2-CH3γ1-链)的融合蛋白，二聚合物)，丙酸卤倍他索(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-[CAS])，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-[六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene基]-[CAS])，贝前列素(1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-[CAS])，利美索龙(Androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羟基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-[CAS])，地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-，(11β，16α)-[CAS])，舒林酸(顺式-5-氟-2-甲基-1-[(p-甲基亚硫酰基)亚苄基]茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-[CAS])，二丙酸阿氯米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羟基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-[CAS])，吡美莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R^*(E(1S^*，3S^*，4R^*))，4S^*，5R，8S，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*))-[CAS])，氢化可的松-17-丁酸酯(盐)(Pregn-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-[CAS])，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羟基-5，8-二[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-[CAS])，咪唑立宾(1H-咪唑-4-羧酰胺，5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，泼尼卡酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17-[(乙氧基羰基)氧基]-11-羟基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-[CAS])，氯苯扎利(苯甲酸，2-[(2-羧基苯基)氨基]-4-氯-[CAS])，葡美辛(D-葡萄糖，2-[[[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰基]氨基]-2-脱氧-[CAS])，氟可龙一水合物((6α)-氟-16α-methylpregna-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(Pregna-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-[CAS])，二氟泼尼酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-[CAS])，双醋二氟拉松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-[CAS])，戊酸地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-[(1-氧代戊基)氧基]-，(11β，16α)-[CAS])，甲泼尼龙，丙酸地泼罗酮(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羟基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-[CAS])，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-[CAS])，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一钠盐，一水合物[CAS])，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯[CAS])]，或它的类似物或衍生物。此外，雷帕霉素的类似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外代表性实例包括ABT-578和见于下列PCT公开号的那些：WO 97/10502，WO 96/41807，WO 96/35423，WO 96/03430，WO 96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO94/25022，WO 94/21644，WO 94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO 93/13663，WO93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，和WO92/05179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。

下面提供西罗莫司，依维莫司，西罗莫司的结构：

名称	编码名称	公司	结构
名称	编码名称	公司	结构	依维莫司	SAR-943	Novartis	见下
西罗莫司Rapamune雷帕霉素	AY-22989NSC-226080	Wyeth	见下	依维莫司	SAR-943	Novartis	见下
西罗莫司Rapamune雷帕霉素	AY-22989NSC-226080	Wyeth	见下	他克莫司	FK506	Fujusawa	见下

依维莫司

他克莫司

西罗莫司

19.肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸吗啉乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)-[CAS])，利巴韦林(1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，噻唑呋林(4-噻唑羧酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国公开号2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公开号WO00/24725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO005633 1A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO02/1 8369A2，WO 02/51814A1，WO 02/57287A2，WO 02/57425A2，WO02/60875A1，WO 02/60896A1，WO 02/60898A1，WO 02/68058A2，WO03/20298A1，WO 03/37349A1，WO 03/39548A1，WO 03/45901A2，WO03/475 12A2，WO 03/53958A1，WO 03/55447A2，WO 03/59269A2，WO03/63573A2，WO03/87071A1，WO 90/01545A1，WO97/40028A1，WO97/4121 1A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中。

20.白三烯抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是白三烯抑制剂(例如，DTI-0026，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-[[6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基]氧基]-，(E)-[CAS])，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-[CAS]，Sch-40120(苯并[b][1，8])1，5-二氮杂萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-[CAS])，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-丙基-[CAS])，MAFP(methylarachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-[2-环己基-1-(2-吡啶基)乙基]-5-甲基-，(S)-[CAS])，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯[CAS])，SB-201993(苯甲酸，3-[[[[6-[(1E)-2-羧基乙烯基]-5-[[8-(4-甲氧基苯基)辛基]氧基]-2-吡啶基]甲基]硫代]甲基]-[CAS])，LY-203647(乙酮，1-[2-羟基-3-丙基-4-[4-[2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑-5-基]丁氧基]苯基]-[CAS])，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-[[6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基]氧基]-，(E)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-[3-[3-[(5-乙基-4’-氟-2-羟基[1，1’-二苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-[CAS])，SM-9064(吡咯烷，1-[4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基]-，(E，E，E)-[CAS])，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。

21.MCP-1拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是MCP-1拮抗剂(例如，nitronaproxen(2-萘烯乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-[CAS])，宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羟基维生素D3)，或它的类似物或衍生物。

22.MMP抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是MMP抑制剂(例如，D-9120，多西环素(2-并四苯羧酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-[4S-(4α，4aα，5α，5a α，6 α，12aα)]-[CAS])，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-[2，2-二甲基-1(S)-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]丙基]-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-[2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-(2-甲基丙基)-3-[(2-噻吩硫基)甲基]-，[2R-[1(S^*)，2R^*，3S^*]]-[CAS]；British Biotech，UK)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亚麻酸锂盐)，CMT-3(2-并四苯羧酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-[CAS])，马立马司他(N-[2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰胺，British Biotech，UK)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-缬氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-[CAS])，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-[CAS])，六氢-2-[2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]壬酰基]-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-哒嗪羧酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西马司他(1-哌啶丁酰胺，β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，βR)-[CAS])，5-(4’-二苯基)-5-[N-硝基苯]哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-[2-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1-氧代戊基]-L-亮氨酰-，乙酯[CAS])，普啉司他(3-硫代吗啉羧酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-[CAS])，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基[1，1’-二苯基]-4-基)-b-[[[(3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基]氨基]羰基]-，苯基甲基酯，(bS)-[CAS))PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α-[(3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1，3-二氧代-，(αR)-[CAS])，(S)-1-[2-[[[(4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-羰基]氨基]-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基]-4-甲基-[CAS])，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羟基-2(R)-[(4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基]-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’二苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR^*，γS^*(R^*)))-[CAS])，GI-155704A，CPA-926，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795 5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,1 44；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,1 14；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,45 1,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627 411 5,514716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。23.NF kappa B抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NF kappa B抑制剂(例如，Celgene(SP100030，SP100207，SP100393)，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-[CAS])，dexlipotam，INDRA，R-氟比洛芬([1，1’-二苯基]-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺)，AVE-0545，VIATRIS，AVE-0547，Bay11-7082，Bay11-7085，15脱氧-prostaylandin J2，bortezomib(Boronic acid，[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

24.NO激动剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NO拮抗剂(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-3-((硝基氧基甲基)苯基酯[CAS])，NCX-2216，L-精氨酸，或它的类似物或衍生物。

25.P38 MAP激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物P38 MAP激酶抑制剂(例如，VX-745(Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)，GW-2286，SK86002，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，Roche(3853，4507，6145，8464，0945，6257，3391，3470，1151634，5274，5161，4194，1195)，BIX983(Boehringer Ingelheim)，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-[CAS])，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基]-[CAS])，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美国公开号2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031 A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公开号WO 00/63204A2，WO01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO02/101015A2，WO 02/103000A2，WO 03/008413A1，WO 03/016248A2，WO03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO03/053940A1，WO 03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1和WO99/58523A1中。

26.磷酸二酯酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷酸二酯酶抑制剂(例如，CDP-840(吡啶，4[(2R)-2[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基)-[CAS])，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-[CAS])，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-[N-(2，5-二氯吡啶-3-基)]羧酰胺)，1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-盐酸嘌呤)，S，S’-亚甲基-二(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四盐酸，咯利普兰(2-吡咯烷酮，4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-[CAS])，CP-293121，CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，PD-168787，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-[CAS])，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，灰链菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二脱氧-[CAS])，KW-4490，KS-506，T-440，罗氟司特(苯甲酰胺，3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-[CAS])，咯利普兰，米农，triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-[CAS])，盐酸阿拉瑞尼(咪唑[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氢-，一氢氯化物[CAS])，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-[CAS])，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-[CAS])，枸橼酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐(酯)-(1∶1)[CAS])，tadalafil(吡嗪并(1’，2’：1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反式)[CAS])，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-[CAS])，米力农([3，4’-二吡啶]-5-腈，1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-[CAS])，依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-[CAS])，茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-[CAS])，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-[CAS]，氨茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-[CAS]的化合物)，醋酸溴茶碱(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-[[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]氨基]环己醇(1∶1)[CAS]的化合物)，泼来妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[[(4-吗啉基)甲基]氨基]羰基)-[CAS])，盐酸咯普力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-咪唑[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氢氯化物-[CAS])，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-[CAS])，氨力农([3，4’二吡啶]-6(1H)-酮，5-氨基-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

27.TGFβ抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是TGFβ抑制剂(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-[CAS])，曲尼司特，或它的类似物或衍生物。

28.血栓烷A2拮抗剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是血栓烷A2拮抗剂(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4[-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]丁基]-，(.+-.)-[CAS]，奥扎格雷(2-丙烯酸，3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-，(E)-[CAS]，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-[CAS])，雷马曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-，(R)-[CAS])，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-[CAS])，γ亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸[CAS])，塞曲司特(苯庚酸)，zeta-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)-，(+/-)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

29.TNFa拮抗剂/TACE抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是TNFa拮抗剂/TACE抑制剂(例如，Celgene(CC10037，CC-11049，CC-10004，CC10083)，E-5531(2-脱氧-6-O-[2-脱氧-3-O-[3(R)-[5(Z)-十二烯酰氧基]癸基-]-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-O-[3(R)-羟基癸基]-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸盐(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羟基-5-[[4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基]苯基]偶氮)(Z)[CAS])，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-[CAS])，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-[(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基]-，(E)-[CAS])，N-[D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基]-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-[10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-S-基]-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM--87，氯克罗孟(乙酸，[[8-氯-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-，乙酯[CAS])，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)-[CAS])，英夫利昔单抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白[CAS])，双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

30.酪氨酸激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是酪氨酸激酶抑制剂(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-密啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9.β.，13α，14β，20α)-[CAS])，CP-127374(格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-[CAS])，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-[CAS])，CGP-53716(苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-[CAS])，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(hydroyimino)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯氧杂环十四炔-1-酮)，5-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-3-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲基]-2，4-噁唑烷二酮，金雀异黄素，或它的类似物或衍生物。

31.玻连蛋白抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是玻连蛋白抑制剂(例如，O-[9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基]-8-苯基(e)甘菊环基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-DL-高丝氨酸2，3-二羟基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-[2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基]-丙酸盐(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-[[2-2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的类似物或衍生物。

32.成纤维细胞生长因子抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是成纤维细胞生长因子抑制剂(例如，CT-052923([(2H-苯并[d]1，3-dioxalan-5-甲基)氨基][4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基]甲烷-1-硫酮)，或它的类似物或衍生物。

33.蛋白激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是蛋白激酶抑制剂(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-[[1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基]甲基]-[CAS])，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂草，六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-[CAS])，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚[1，2，3-gh：3’，2’，1’-Im]吡咯并[3，4-j][1，7]benzodiazonin-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-[CAS])，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂草，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

34.PDGF受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是PDGF受体激酶抑制剂(例如，RPR-127963E，或它的类似物或衍生物。

35.内皮生长因子受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，或它的类似物或衍生物。

36.视黄酸受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是视黄酸受体拮抗剂(例如，依他罗汀(Ro-15-1570)(萘，6-[2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基乙烯基]-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-，(E)-[CAS])，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，[2R^*(4R^*，8R^*)]-(±)-[CAS])，aliretinoin(视黄酸，顺式-9，反式-13-[CAS])，贝沙罗汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

37.血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂

在另一个实施方案中，药学活性化合物是血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑羧酰胺，5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

38.Fibronogin拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是Fibronogin拮抗剂(例如，吡考他胺(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

39.抗真菌剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是抗真菌剂(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，联苯苄唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-，顺式-[CAS])，异康唑(1-[2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基])，灰黄霉素(螺[苯并呋喃-2(3H)，1’-[2]环己烷]-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-[CAS])，联苯卡唑(1H-咪唑，1-([1，1’-二苯基]-4-基苯基甲基)-[CAS])，硝酸益康唑(1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-[1-[2-[(3-氯苯基)甲氧基]苯基]乙烯基-[CAS]]，舍他康唑(1H-咪唑，1-[2-[(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-[CAS])，奥莫康唑(1H-咪唑，1-[2-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基]-，(Z)-[CAS])，氟曲马唑(1H-咪唑，1-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基]-[CAS])，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-[CAS])，奈康唑(1H-咪唑，1-[2-(甲硫基)-1-[2-(戊氧基)苯基]乙烯基]-，一氢氯化物，(E)-[CAS])，布康唑(1H-咪唑，1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫代]丁基]-，(+/-)-[CAS])，克霉唑(1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑)，或它的类似物或衍生物。

40.二膦酸盐(diphosphonate)

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是二膦酸盐(例如，氯膦酸盐，阿仑膦酸盐(alendronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，唑来膦酸盐(zoledronate)，依替膦酸盐(etidronate))，或它的类似物或衍生物。

41.磷脂酶A1抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷脂酶A1抑制剂(例如，氯替泼诺碳酸乙酯(Androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-[(乙氧基羰基)氧基]-11-羟基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-[CAS]，或它的类似物或衍生物。

42.组胺H1/H2/H3受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，尼培替丁(N-[2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]糠基]硫代]乙基]-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-(氨基磺酰基)-[CAS])，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]-，一氢氯化物[CAS])，拉呋替丁(乙酰胺，2-[(2-呋喃基甲基)亚硫酰基]-N-[4-[[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-丁烯基]-，(Z)-[CAS])，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-[2-[[[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-[[[2-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基]氨基]亚甲基]-4-溴-[CAS])，rupatadine(5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶，8-氯-6，11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶烯基]-，三盐酸-[CAS]]，非索非那定HCl(苯乙酸，4-[1-羟基-4-[4(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-，盐酸[CAS])，或它的类似物或衍生物。

43.大环内酯抗生素

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是大环内酯抗生素(例如，地红霉素(红霉素，9-脱氧-11-脱氧-9，11-[亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基]氧基]-，[9S(R)]-[CAS])，氟红霉素丁二酸乙酯(红霉素，8-氟-单(乙基丁二酸酯)(酯)-[CAS])，司丙红霉素(红霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-L-半胱氨酸(1∶1)[CAS]的化合物)，克拉霉素(红霉素，6-O-甲基-[CAS])，阿奇霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-[CAS])，罗红霉素(红霉素，9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]肟][CAS])，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸盐(酯)3B-丙酸酯[CAS])，RV-11(红霉素一丙酸巯基琥珀酸酯)，醋酸麦迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸盐(酯)3，4B-二丙酸酯[CAS])，麦迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯[CAS])，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸盐(酯)4B-(3-甲基丁酸盐(酯))[CAS])，或它的类似物或衍生物。

44.GP II b IIIa受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是GP IIb IIIa受体拮抗剂(例如，盐酸替罗非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-，一盐酸-[CAS])，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亚氨基甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，环的(1-＞6)-二硫化物[CAS1]，或它的类似物或衍生物。

45.内皮素受体拮抗剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-二嘧啶]-4-基]-[CAS])，或它的类似物或衍生物。

46.过氧化物酶体增生物活化受体激动剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体激动剂(例如，吉非贝齐(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-[CAS])，非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯[CAS])，环丙贝特(丙酸，2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基-[CAS])，马来酸罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)[CAS])，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一氢氯化物(+/-)-[CAS])，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯[CAS])，依托贝特(3-吡啶羧酸，2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙基酯[CAS])，克利贝特(丁酸，2，2’-[亚环己基二(4，1-亚苯氧基)]二[2-甲基-][CAS])，苯扎贝特(丙酸，2-[4-[2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基]苯氧基]-2-甲基-[CAS])，比尼贝特(3-吡啶羧酸，2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-1，3-propanediyl[CAS])，或它的类似物或衍生物。

47.雌激素受体试剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是雌激素受体试剂(例如，雌二醇，17-β-雌二醇)，或它的类似物或衍生物。

48.促生长素抑制素类似物

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，lanretide，奥曲肽)，或它的类似物或衍生物。

49.JNK(Jun激酶)抑制剂

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是JNK激酶抑制剂(例如，Celgene(SP600125，SPC105，SPC23 105)，AS-602801(Serono))，或它的类似物或衍生物。

50.黑皮质素类似物

在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是黑皮质素类似物(例如，HP228)，或它的类似物或衍生物。

51.RAF激酶抑制剂

仍在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是raf激酶抑制剂(例如，BAY-43-9006(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲)，或它的类似物或衍生物。

52.赖氨酰羟化酶抑制剂

在另一种实施方案中，药学活性化合物是赖氨酰羟化酶抑制剂(例如，米诺地尔)，或其类似物或衍生物。

53.IKK1/2抑制剂

在另一种实施方案中，药学活性化合物是IKK 1/2抑制剂(例如，BMS-345541，SPC839)或其类似物或衍生物。

除了将纤维样变性抑制剂掺入制剂中或制剂上之外，还可以将另一种生物活性剂掺入制剂中或制剂上，例如抗炎剂(例如，地塞米松(dexamethazone)或阿司匹林)，抗血栓剂(例如，肝素，肝素复合物，疏水性肝素衍生物，阿司匹林或双嘧达莫)，和/或抗生素(例如，阿莫西林，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉维酸(盐)酯，头孢丙烯，头孢呋辛，头孢泊肟或头孢地尼)。

在本发明一个方面，所述药学活性化合物能够改变在一种或多种过程的发展和/或维持中涉及的细胞和/或非细胞过程，所述一种或多种过程在组织之间或组织和医学装置之间的纤维样变性或粘附过程中涉及。纤维样变性诱导组合物，例如，可用作为组织封闭剂，用于影响组织粘连，和用于组织增大以及修复。因此，在本发明范围之内的药剂包括但不限于那些提高一种或多种过程的组合，如细胞分裂，细胞分泌，细胞迁移，细胞粘连，细胞外基质生产，细胞因子(例如，TNF-α，IL-1或IL-6)或其它炎症激活物(例如，趋化因子(例如，MCP-1，IL-8))生产和/或释放，血管发生和/或自由基形成和/或释放的药剂。

合适的纤维样变性诱导剂可以基于诸如实施例34-36中的那些体外和体内(动物)模型容易地确定。

已经鉴定了可用于本发明的多种治疗性化合物。

在一方面，纤维样变性或粘附诱导剂是丝。丝指一种纤维蛋白，可以从多种来源获得，典型地从蜘蛛和蚕中获得。一般的丝蛋白包含大约75％的称为丝心蛋白的真实纤维，以及大约25％的丝胶蛋白，所述丝胶蛋白是将丝体保持在一起的粘性蛋白质。丝体一般非常纤细并且长达300-900米。有几种不同的家养蚕物种用于商业丝生产，但是，家蚕(Bombyx mori)是最常用的，大多数丝都来自这一来源。其它合适的蚕包括蓖麻蚕(Philosamiacynthia ricini)，天蚕(Antheraea yamamai)，柞蚕(Antheraea pernyi)和Antheraea mylitta。蜘蛛丝相对更加难以获得，不过，重组技术有希望成为一种获得具有经济价值的蜘蛛丝的手段(见，例如，美国专利号6,268,169；5,994,099；5,989,894；和5,728,810，其只是示范性的)。生物技术允许研究者开发丝生产的其它来源，包括动物(例如，山羊)和植物(例如，马铃薯)。来自任何这些来源的丝都可以用于本发明。

一种商业上可获得的丝蛋白可从Croda，Inc.，of Parsippany，N.J.获得，以商品名CROSILK LIQUID(丝氨基酸)，CROSILK 10,000(水解的丝)，CROSILK POWDER(粉末状的丝)和CROSILKQUAT(cocodiammoniumhydroxypropyl丝氨基酸)出售。商业上可获得的丝蛋白的另一个实例是SERICIN，可从Pentapharm，LTD，a division of Kordia，BV，of theNetherlands获得。这种丝蛋白混合物的进一步细节可以在美国专利号4,906,460中发现，所述专利授予Kim等，转让给Sorenco。用于在本发明的丝包括天然(原)丝，水解丝和修饰后的丝，即已经进行过化学、机械或蒸气处理，例如酸处理或乙酰化的丝(见，例如，美国专利号5,747,015)。

原丝典型地缠绕成一条足够坚固的链用于编织或针织。通过这种方法可以产生四种不同类型的丝线：经丝，绉纱，纬纱和加捻单丝。经丝是通过一个方向给予原丝初步缠绕并且随后在相反的方向将两条这些丝线缠绕在一起而制成的丝线。绉纱类似于经丝，但缠绕程度更大。只在一个方向缠绕两种或多种原丝制成纬纱。加捻单丝是只在一个方向上缠绕的单个原丝丝线。任何这些类型的丝线都可以用于本发明。

用于本发明的丝可以以任何允许所述丝与医学移植物联结的适当形式存在，例如，所述丝可以以基于丝线或粉末的形式存在。而且，所述丝可以具有任何分子量，其中各种分子量典型地通过天然丝的水解来获得，其中水解条件的程度和强度决定产品的分子量。例如，所述丝可以具有200到5,000的平均(数均或重均)分子量。见，例如，介绍可以用于水解丝的条件的JP-B-59-29199(审查过的日本专利出版物)。

纤维样变性和粘附诱导剂的其它代表性实例包括刺激剂(例如，滑石、滑石粉、铜、金属性铍(或其氧化物)、石英微尘、硅石、结晶硅酸盐)，聚合物(例如，聚赖氨酸、聚氨基甲酸乙酯、聚对苯二甲酸乙二酯、PTFE、聚(烷基氰基丙烯酸酯)和聚(乙烯乙酸乙烯酯)；氯乙烯和氯乙烯的聚合物；具有高赖氨酸含量的肽；博来霉素及其类似物和衍生物；在血管发生、成纤维细胞迁移、成纤维细胞增殖、ECM合成和组织改变中涉及的生长因子和炎性细胞因子，如表皮生长因子(EGF)家族、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-9-1、TGF-9-2、/TGF-9-3、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(酸性-aFGF；和碱性-bFGF)、成纤维细胞刺激因子-1、活化素、血管内皮生长因子(包括VEGF-2、VEGF-3、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、胎盘生长因子-PIGF)、血管生成素、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、骨髓集落刺激因子(CSFs)、单核细胞趋化蛋白、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、红细胞生成素、白介素(特别是IL-1，IL-8，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF9)、神经生长因子(NGF)、干扰素-α、干扰素-β、组胺、内皮素-1、血管紧张素II、生长激素(GH)，这些因子的合成肽、类似物或衍生物也适于从后面所述的特异性外植体或装置中释放。其它的实例包括CTGF(结缔组织生长因子)；炎性微晶体(例如，晶体矿物质诸如结晶硅酸盐)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、内皮素-1、血管紧张素II、牛胶原蛋白、溴隐亭、methylsergide、甲氨蝶呤，脱乙酰壳多糖、N-羧丁基脱乙酰壳多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、Fibrosin、乙醇，在例如美国专利号5,997,895中所述的天然存在或合成的肽，一般在一个或两个末端包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列，和组织粘附剂，如氰基丙烯酸酯和交联的聚(乙二醇)-甲基化的胶原蛋白组合物，诸如CT3(Cohesion Technolgies，PaloAlto，CA)。其它纤维样变性诱导剂的实例包括骨形态发生蛋白质(例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16)。在这些BMP中，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7特别有用。骨形态发生蛋白质在，例如，美国专利号4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；和6,534,268以及Wozney，J.M.等，(1988)Science：242(4885)；1528-1534中进行了描述。

纤维样变性诱导剂的其它代表性实例包括细胞外基质的组分(例如，纤连蛋白，纤维蛋白，血纤维蛋白原，胶原蛋白，包括纤维状和非纤维状胶原蛋白、粘附性糖蛋白、蛋白多糖(例如，硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素)、透明质烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，血小板反应蛋白、Tenacin和细胞粘附分子(包括整合素、玻连蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、bitronectin)，和在基膜中发现的蛋白质，以及fibrosin)。

在本发明的各种实施方案中，促进纤维样变性(和/或再狭窄)的组合物还包括一种作用来刺激细胞增殖的化合物。刺激细胞增殖的试剂的代表性实例包括，例如，地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢菌素A和全反式视黄酸(ATRA)及其类似物和衍生物。刺激细胞增殖的试剂的其它实例包括：鞘氨醇1-磷酸盐受体激动剂(例如，FTY-720(1，3-丙二醇，2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-，盐酸[CAS]；免疫刺激物，如Imupedone(甲酮，[5-氨基-2-(4-甲基-1-哌啶基)苯基](4-氯苯基)-[CAS])，DiaPep227；和神经生长因子激动剂，如，例如，NG-012(5H，9H，13H，21H，25H，-二苯并[k，u][1，5，9，15，19]pentaoxacyclotetracosin-5，9，13，21，25-pentone，7，8，11，12，15，16，23，24，27，28-十氢-2，4，18，20-四羟基-11-(羟甲基)-7，15，23，27-四甲基-[CAS])，NG-121，SS-701(2，2’：6’，2″-三联吡啶，4’-(4-甲基苯基)-，三盐酸[CAS])，AMPAlex(哌啶，1-(6-喹喔啉基羰基)-[CAS])，RGH-2716(8-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-3-(1，1-二甲基乙基)-4-亚甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺旋[4，5]癸烷-2-酮，8-[4，4-二(4-氟苯基)丁基])-3-(1，1-二甲基乙基)-4-亚甲基-[CAS])。

在本发明的各个实施方案中，用促进纤维样变性(和/或再狭窄)的组合物涂布斯坦特印模移植体的一面，并且在该装置的另一面用预防血栓形成的组合物或化合物进行涂布。抑制血栓形成的试剂的代表性实例包括肝素、阿司匹林、双嘧达莫，及其类似物和衍生物。

在本发明的另一个实施方案中，所述药物是疏水性药物。术语“疏水性药物”指不溶于或微溶于或难溶于水的药物。本文所用的这类药物将具有低于10mg/ml，通常低于1mg/ml，有时低于0.01mg/ml，有时低于0.001mg/ml的溶解性。示范性的疏水性药物包括某些类固醇，如布地奈德、睾酮、黄体酮、雌激素、氟尼缩松、曲安西龙、丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟替卡松、甲泼尼龙、泼尼松龙、氢化可的松等；某些肽，如环孢菌素环肽，类视色素诸如全顺式视黄酸、13-反式视黄酸，和其它维生素A和β胡萝卜素的衍生物；维生素D、E、和K及其不溶于水的前体和衍生物；前列腺素和白三烯及其活化剂和抑制剂，包括前列环素(epoprostanol)和前列腺素；四氢大麻酚；肺表面活性剂脂质；脂质可溶性抗氧化剂；疏水性抗生素和化疗药物如两性霉素B和阿霉素等。在一方面，所述疏水性药物选自下述种类的化合物：化疗剂，抗生素，抗微管剂，抗炎剂和抗增生化合物。在一个优选的方面，所述疏水性药物选自紫杉醇、疏水性紫杉醇衍生物和疏水性紫杉醇类似物。在另一个优选的方面中，所述疏水性药物是紫杉醇。

可以将所述疏水性药物直接与化合物1和/或化合物2结合。或者，可以将所述疏水性药物与次级载体结合，例如，一种胶束，其中所述次级载体有助于药物的溶解和/或传递。随后将药物/次级载体混合物直接与化合物1和/或化合物2结合，和/或分别加入化合物1和/或化合物2的混合物中。在所述药物是疏水性的并且不易溶于水的情况下，所述次级载体特别有用。在一个实施方案(例如，其中所述药物是疏水性的)中，将所述药物与一种次级载体联合。任选地，这种药物/载体组合存在于结合了化合物1和/或化合物2和/或其反应产物的水性缓冲液中。本文描述了适当的次级载体。但是，在PCT国际公开号WO 02/072150和美国专利号10/251,659中描述了一种优选的次级载体。

任选的组合物组分

除了反应性化合物和药物以外，本发明的组合物还可以包含其它化合物，其可以包括在二组分组合物的一种或两种组分之内，或者可以单独施用。在一个实施方案中，在将它们混合之后，通过变得与一种或两种反应性化合物交联在一起，这些化合物可以变成共价地并入基质本身中。在另一个实施方案中，(例如，如果所述化合物与两种反应性化合物都不反应)，可以这种方式施用所述化合物，即在混合后它变得与形成基质的化合物在物理上或离子上相关联，并且由此变成基质本身的部分。

可以加入到本发明组合物中的其它化合物包括葡糖胺基葡聚糖和蛋白质。合适的葡糖胺基葡聚糖包括，特别是，透明质酸，甲壳质，脱乙酰壳多糖，硫酸软骨素A、B或C，硫酸角蛋白，硫酸角质和肝素，及其衍生物。在另一个实施方案中，可以为多种目的而加入蛋白质。例如，胶原蛋白可以提高基质的生物适合性，包括细胞的潜在的建群、伤口愈合的促进等。通过变得与其它基质组分相交联，胶原蛋白和任何含有氨基基团的蛋白质也有助于基质的结构完整性。特别是，如果使用PEG-琥珀酰亚胺酯，与胶原蛋白形成的酰胺键将比通过琥珀酰亚胺酯和巯基反应形成的键对于水解降解更加稳定。

合适的蛋白质包括，特别是，胶原蛋白、纤连蛋白、明胶和白蛋白，及其肽片段。特别优选的是胶原蛋白，它可以以无纤维、微纤维或原纤维胶原蛋白的形式存在。从牛真皮或人胎盘中分离的，或通过重组DNA方法制备的I和III型胶原蛋白是合适的。见，PCT WO 90/05755，描述了合适的胶原蛋白和胶原蛋白衍生物。应该理解，当向所述组合物加入胶原蛋白时，调节其它组合物组分的浓度以避免沉淀是重要的。

可以加入到所述组合物中的其它组分包括抗生素、生长因子、止血蛋白(诸如凝血酶、血纤蛋白原、纤维蛋白原、血液因子等)、细胞、基因、DNA等。

在一方面，本发明的组合物包括一种或多种防腐剂或细菌抑制剂，其以保藏所述组合物和/或抑制组合物中细菌生长的有效量存在，例如，三溴酚铋、羟苯甲酯、杆菌肽、羟苯乙酯、羟苯丙酯、红霉素、氯甲酚、苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对氧苯甲酸酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。在一方面，本发明的组合物包括一种或多种杀菌剂(也称为除菌剂)。

在一方面，本发明的组合物包括一种或多种以有效量存在的抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，和抗坏血酸。

在一方面，本发明的组合物包括一种或多种着色剂，也称为染料，它将以有效量存在，其给予所述组合物例如凝胶以看得见的着色。着色剂的实例包括适用于食品的染料，如已知为F.D.&C.染料的那些和天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭脂树萃、洋红、姜黄、辣椒粉等。

任选的组合物特性和包装

在一方面，本发明的组合物是无菌的。许多药品被制成无菌的并且这种标准是由USP XXII<1211>所定义的，其中术语″USP″指美国药典(见www.usp.org，Rockville，MD)。通过多种在产业中所接受的并且列于USPXXII<1211>中的方法可以实现本实施方案中的灭菌，包括气体灭菌、电离辐射，或者当适合时，过滤。可以通过也是在USPXXII<1211>中所定义的称为无菌处理的操作保持灭菌。用于气体灭菌的可接受的气体包括环氧乙烷。用于电离辐射方法的可接受的射线类型包括例如来自钴60来源和电子束的γ。γ射线的典型剂量是2.5 MRad。利用合适孔大小的，例如0.22μm的，合适材料的，例如聚四氟乙烯的滤器来实现过滤。

在另一方面，本发明的组合物包含在一个包装物中，这允许它们被用作期望的目的，即，作为一种药物组合物。重要的包装物特性是允许加入组成介质，诸如水或其它水性介质的空间容量，例如，盐水，可接受的透光性，从而防止光能损害所述包装物中的组合物(参见USPXXII<661>)，容器材料中可提取物的可接受的限制(参见USPXXII)，对于湿度(参见USPXXII<671>)或氧气可接受的屏障容量。对于氧气渗透来说，可以通过在容器中包括入一种正压的惰性气体，诸如高纯度的氮气，或希有气体，如氩气来进行控制。用于生产药品包装物的典型材料包括USPI型到III型和NP型玻璃(参见USP XXII<661>)、聚乙烯、聚四氟乙烯(例如，来自E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE的特氟隆)、硅氧烷和灰丁胶。对于肠胃外的，优选USPI型到III型的玻璃和聚乙烯。

将生物活性剂掺入组合物中

可以将生物活性剂直接掺入组合物中，或者可以将它们掺入一种次级载体中。因此，次级载体是本发明组合物的另一种任选的组分。对于直接掺入生物活性剂，所述试剂可以或不可以包含亲电子的或亲核的一个或多个基团，所述基团可以与所述组合物的合成聚合物的活化的官能团反应。可以在将所述组合物的组分置于一起以形成交联组合物之前或将所述组合物的组分置于一起以形成交联组合物之后向组合物中掺入所述生物活性剂。可以将所述生物活性剂与起始组分任何一个混合，与两种起始组分混合，与两种起始组分的混合物混合，与两种或一种起始组分在应用时混合，或在起始组分已经混合或相互反应之后掺入组合物中。还可以利用这些方法的组合将生物活性剂掺入所述组合物。在生物活性剂上存在合适的亲电子的或亲核的基团将允许所述生物活性剂通过化学键掺入最终的组合物中。在生物活性剂上不存在合适的亲电子的或亲核的基团将允许所述生物活性剂通过物理包载、静电相互作用、氢键、疏水相互作用、范德华相互作用或这些相互作用力的结合掺入最终的组合物中。可以将单一生物活性剂直接掺入所述组合物中，或者可以通过上述的任何可能方法将生物活性剂的组合掺入所述组合物中。

对于通过利用次级载体将生物活性剂掺入组合物，可以通过共价连接到次级载体上、物理包载、吸附作用、静电相互作用、疏水相互作用、分配效应、次级载体中的沉淀作用或这些相互作用的结合将所述生物活性剂掺入次级载体中，当药物是疏水性时，所述利用次级载体将生物活性制剂掺入组合物是优选的。随后可以将生物活性剂/次级载体组合物直接掺入到所述组合物中(具有化合物₁或具有化合物₂或具有化合物₁和化合物₂二者)或者可以将它们用作所述组合物的单独组分。

可以用来并入这些生物活性剂的次级载体可以以颗粒、微米粒、纳米颗粒、纳米晶体、微球体、纳米球体、脂质体、胶束、乳剂、微乳剂、分散体、包含配合物、非离子型表面活性剂囊泡(NISV)、泡囊(niosome)、proniosomes、螺旋体、免疫刺激复合物(ISCOMs)和相关复合物的形式存在。在一个实施方案中，可以利用包括来自下列单体：D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的一种或多种残基单位的聚合物和共聚物来制备微米颗粒、纳米颗粒、或微球体。在另一个实施方案中，可以利用A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物来制备微米颗粒、纳米颗粒、或微球体，其中A是聚环氧烷(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，或其单烷基醚)，而B是一种可降解的聚酯，例如包含一种或多种残基单位的单体D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。胶束的制备可以利用小分子表面活性剂(例如，SDS)或聚合的组合物(例如，PLURONIC F127或PLURONIC F68(二者都可从BASFCorporation，Mount Olive，NJ获得)、A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物，其中A是聚环氧烷(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，或其单烷基醚)，而B是一种可降解的聚酯，例如包含一种或多种残基单元的单体D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。还可以利用白蛋白、藻酸盐、明胶、淀粉、胶原蛋白、脱乙酰壳多糖、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)制备这些次级载体。脂质体组合物可以包括磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰乙醇胺以及任何商业上可获得的的脂质(例如，可从Avanti Polar Lipids获得的脂质)。还可以将非聚合化合物诸如蔗糖衍生物(例如，蔗糖醋酸异丁酸酯、蔗糖油酸酯)；甾醇诸如胆甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇、雌二醇；胆甾醇酯诸如硬脂酸胆甾醇酯；C₁₂-C₂₄脂肪酸诸如月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸和二十四碳酸；C₁₈-C₃₆单-、二-和三酰基甘油酯诸如甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油基单二十二酸酯、甘油基单肉豆蔻酸酯、glyceryl monodicenoate、甘油基二软脂酸酯、甘油基二山嵛酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二癸烯酸酯、甘油基三山嵛酸酯、甘油基三肉豆蔻酸酯、甘油基三癸烯酸酯、甘油基三硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯诸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖软脂酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单软脂酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；C₁₆-C₁₈脂肪醇诸如十六烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯诸如十六烷基软脂酸酯和十六-十八烷基(cetearyl)软脂酸酯；脂肪酸酐如硬脂酸酐；磷脂包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其裂解衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂(spingomyelins)诸如硬脂酰、棕榈酰和二十三酰(tricosanyl)鞘磷脂；神经酰胺如硬脂酰和棕榈酰神经酰胺；糖鞘脂；羊毛脂和羊毛脂醇，磷酸钙也可用作次级载体组合物的部分。

在一个实施方案中，可以向药物组分、PEG组分或次级载体中加入一种或多种添加剂，以调节组合物的pH和/或从组合物中释放药物。这些添加剂可以包括中性、带正电或带负电的脂质、脂肪酸、含氨基的分子或胆盐。可以利用的添加剂的具体实例包括组氨酸、亚精胺、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、3-乙基磷酸胆碱氯化物、软脂酸或胆酸。

可以将所述生物活性剂/次级载体与起始组分任一混合，与两种起始组分混合，与两种起始组分的混合物混合，与两种或一种起始组分在应用时混合，或在起始组分已经混合或相互反应之后掺入组合物中。还可以利用这些方法的结合将生物活性剂/次级载体掺入所述组合物。

所述生物活性剂/次级载体组合物可以包含能够或不能与起始组分的亲电子的或亲核的基团反应的基团。在一个实施方案中，次级载体不包含能够与起始聚合物组分反应的亲电子的或亲核的基团，其中所述生物活性剂/次级载体通过物理包载、疏水作用、氢键、范德华相互作用、静电相互作用或这些相互作用力的结合而保留于最终的组合物中。

在另一个实施方案中，所述生物活性剂/次级载体组合物可以包含能够与起始组分的亲电子的或亲核的基团都反应的官能团。在这些情况下，通过共价键将所述生物活性剂/次级载体组合物保留于最终组合物中。其它的相互作用诸如物理包载、疏水作用、氢键、范德华相互作用、静电相互作用或这些相互作用力的结合也可有助于所述生物活性剂/次级载体保留于最终组合物中。

可以将包含一种或多种下列官能团：-NH₂，-SH，-OH，-PH₂，-CO-NH-NH₂，-CO₂N(COCH₂)，-CO₂H，-CHO，-CHOCH₂，-N＝C＝O，-SO₂CH＝CH₂，-N(COCH₂)₂，-S-S-(C₅H₄N)，CH₂＝CH-，CH₂＝CH-COO-，CH₂＝CH-CO-NH-等的化合物掺入所述次级载体中，由此提供具有能够与交联组合物的起始组分反应的官能团的次级载体。

可以掺入所述次级载体中以提供次级载体上的官能团的有用氨基化合物的实例包括磷脂酰乙醇胺脂(例如，Avanti Polar Lipids，Inc.Catalogue#850757，850756，850759，850801，850758，850802，850804，850806，850697，850699，850700，850702，850745，850705，850402，850706，830756C，830756P，850715，850725，85T725，850755，850795，850800，850797，870125，870122，870140，870142，856705，856715，846725)、烷基胺、芳基胺和环烷基胺。

可以掺入所述次级载体中以提供次级载体上的官能团的有用硫醇化合物的实例包括1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-二氧磷硫代乙醇(钠盐)(AvantiPolar Lipids，目录号870160)、烷基硫醇和芳基硫醇。

将药物掺入化合物₁和化合物₂的其它方法在PCT国际公开号WO00/09087中进行了说明。

细胞或基因在起源上可以是同种异体的或是异源的。例如，所述组合物可以用于从其它已经进行过遗传修饰的物种传递细胞或基因。由于本发明的组合物在体内不易降解，将从患者自己的细胞中分离包载于交联的聚合物组合物内的细胞和基因，这样，将不会引发患者中的免疫反应。为了将细胞或基因包载于交联的聚合物基质中，可以将第一聚合物和细胞或基因进行预混合，然后将第二聚合物混入第一聚合物/细胞或基因混合物中以形成交联的基质，由此将细胞或基因包载在基质中。

如上对于生物活性剂所讨论的，当用于传递细胞或基因时，合成的聚合物还优选包含可生物降解的基团以帮助在传递的目标位点上进行可控制的释放细胞或基因。

组合物制剂

本发明的组合物包含两种独立的部分或“组分”，其可以以液体或固体的形式存在。在一个优选的实施方案中，两种组分都是液体，从而每一种都可以容易地单独应用于施用位点。因此，一种组分可以以干粉的形式存在，当每种组分独立地喷在组织上或在组织位点混合时，所述干粉变得与液体形式的第二组分混合。也可能让两种组分都作为粉末传递到所述位点，在施用位点上与缓冲液混合。

在一个备选的实施方案中，可以将两种组分都一起混合于单一水性介质中，在所述介质中它们都是非反应性的，即，诸如在低pH缓冲液中。随后，可以将它们与高pH缓冲液一起喷于组织位点上，此后它们将快速反应并形成凝胶。

在每种组合物组分中的反应性化合物的浓度必须依赖于多种因素。例如，如果组合物组分每种都是4-臂PEGs(即，PEG-PEG组合物)，在混合之前在两种组分的每种中20-25重量％的浓度导致在以一种大约10⁵-10⁶达因/cm²弹性模量G′混合后形成一种凝胶，它足以用作一种外科手术封闭剂。分别利用2-4％和0.2-0.4％浓度的甲基化胶原蛋白和4-臂琥珀酰亚胺基PEG，导致形成与PEP-PEG凝胶相比具有大约10-15％粘附强度的凝胶。利用30％或更高浓度的白蛋白作为组分之一，得到相似的粘附强度。可以使用常规实验对在每种组分中化合物和其它任选组分的合适浓度，以及由此获得的最终凝胶基质中的基质组分的相对浓度进行优化，以获得理想的凝胶化时间和凝胶强度。利用上述优选的4-臂PEGs，合成聚合物通常以2-50％(w/v)，更优选10-25％的浓度存在。

通过向液体介质中加入活化的合成聚合物(以干燥的形式或作为浓缩溶液存在)来分别制备本发明组合物的液体组分。合适的液体介质包括水性缓冲溶液，诸如0.5-300mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐。通常，在pH在约2-6之间的水或稀释缓冲液中制备巯基反应性PEG。制备巯基-PEG组分的pH在大约8-10.5之间的缓冲液可用于获得包含巯基-PEG/SG-PEG混合物的组合物的快速凝胶化时间。这些包括碳酸盐、硼酸盐和AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)。相反，利用马来酰亚胺基-PEG和巯基-PEG的组合，对于用于制备巯基PEG的液体介质优选大约5-9的pH。对于主动出血组织位点的止血应用的特别优选的组合物包含马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基PEG的混合物作为第一组分，以及巯基PEG作为第二组分。当与只具有单独的马来酰亚胺基PEG或琥珀酰亚胺基PEG的组合物相比时，这些组合物产生具有增强的生物降解能力和优良胶凝时间的凝胶。

用于两种(或多种)组合物组分每一种的水性缓冲液的pH应当利用常规优化进行调节，以获得有利于快速凝胶化的最终pH，其不会引起干扰传递过程的瞬间凝胶化。例如，氨基PEG和巯基PEG都需要碱性pH以提高亲核性。pH对于胶凝时间的影响在下面实施例中进行讨论。

用途和施用

本发明的组合物一般以这样的方式传递到施用位点，即所述组合物的两种(或多种)个体反应性组分在施用位点首次相接触，或者在向组织施用之前立即相互接触。因此，利用允许分别传递两种组分的装置将本发明的组合物传递到施用位点。这种传递系统通常包括二室单出口或双出口喷雾装置。或者，可以利用任何类型的可控挤压系统分别传递两种反应性组分，或者可以以分离的膏、液体或干粉的形式手动传递它们，并且在施用位点手动混合在一起。许多适于传递二组分组织封闭剂/止血剂的装置是本领域所公知的并且也能够用于本发明的实施中。在这一方面，见，例如，美国专利号6,328,229。

还有另一种传递本发明组合物的方式是将两种活性组分(或者对于设计用来形成二硫键的含巯基组分来说，是单一反应性组分)制成液体或粉末状的非活性形式。这些组合物可以随后在应用到组织位点上以后或预先立即通过应用一种活化剂进行活化。在一个实施方案中，所述活化剂是一种缓冲溶液，它具有一旦与其混合就将活化所述组合物的pH。见实施例12关于携带巯基PEG组合物的描述，所述组合物直到施用一直保持于低pH，随后在应用位点与一种高pH的缓冲液混合以开始凝胶化。

本发明的组合物可以用于多种不同的药物应用中。通常，本文所述的组合物能够适用于任何组织工程的应用，其中目前在使用合成性的凝胶基质。例如，可以将本发明的组合物在组织增大、组织修复中用作组织封闭剂，在预防组织粘附、提供表面修饰和药物/细胞/基因传递应用中用作止血剂。根据本文所述的原理和公知的科学原理，本领域技术人员能够容易地确定利用任何组合物的合适施用方法，所述组合物具有已知的胶强度和胶凝时间。下面给出更加详细的几种具体应用的描述。

组织封闭剂&粘合剂

在一种优选的应用中，本文所述的组合物可以用于需要包被或封闭层的医学状况以防止气体、液体或固体的渗漏。该方法要求将两种组分都应用于受损伤的组织或器官以封闭1)血管和/或其它组织或器官以停止或使得血流最小化；2)胸廓组织以停止或使得气体的渗漏最小化；3)胃肠道或胰腺组织以停止或使得粪便或组织内容物的渗漏最小化；4)膀胱或输尿管以停止或使得尿液的渗漏最小化；5)硬脑膜以停止或使得CSF的渗漏最小化；和6)皮肤或浆膜组织以停止浆膜流体的渗漏。

这些组合物还可以用于将组织粘合在一起，所述组织诸如小血管、神经或表皮组织。可以通过下列方式应用所述材料：1)通过将其应用于一种组织的表面并且随后可以将第二组织快速压于第一组织上，或者2)通过将组织紧密并排并且随后应用所述材料。

外科手术性粘连

另一种应用是减少患者在外科手术操作后粘连形成的方法。该方法要求通过一起喷雾两种组分或通过应用预先混合的组分将所述材料应用于受损伤的组织或器官上。所述组分可以一起反应以在组织表面形成水凝胶。该医学操作包括妇产科、腹部的、神经外科手术、心脏、肌腱和矫形手术的指征。

一般性程序A

通过在密闭腔室中用5％氟烷进行麻醉诱导来准备手术用的SpragueDawley大鼠。将动物转移到手术台上，用氟烷通过鼻锥体在整个过程中保持麻醉，并且肌内注射Buprenorphen 0.035mg/kg。将腹部剃毛、灭菌、包裹并通过正中线切开进入。将盲肠从腹部取出并且放置于用生理盐水润湿的无菌纱布上。利用一种10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲肠的背面和腹面总共45次。控制刀片角度和压力以产生点断的出血，同时避免严重的组织损伤或撕裂。

将腹腔的左侧回缩并且外翻以暴露出最接近天然放置盲肠部位的腹膜壁的一部分。切去1.0×1.5cm²面积的暴露的肌肉浅层(横腹肌)。切除包括内斜肌下面的部分，由第二层留下一些完整的和一些撕裂的纤维。压塞较小的局部出血直到得以控制。

将一种试验制剂散在受伤区域上，擦伤的侧壁上，盲肠和侧壁之间。利用注射器喷雾系统或空气辅助注射器系统将所述制剂进行散布。随后将擦伤的盲肠定位在侧壁伤口上并且在紧接伤口边缘背角外的四点上进行缝合。将大肠放回和盲肠相连的天然位置。腹部切口用4-0丝缝线缝合两层。

跟踪健康的受试者一周，随后通过致死性注射无痛性处死以进行死后检查评分。通过独立地评估盲肠侧壁擦伤位点处、擦伤位点的边缘处粘连的韧性和程度，以及通过评估肠附着于暴露盲肠的程度来对术后粘连的严重性打分。随着严重性和韧性的提高，将粘连打分为0-4分。对粘连的程度以包含粘连的受伤区域的百分比进行评分。

一般性过程B

使用在3-4kg之间重的雌性新西兰白兔进行手术。在研究开始前将动物在动物饲养场适应最少5天并且进行单独圈养。通过单一性注射盐酸氯胺酮(35mg/kg)和盐酸xylanzine(5mg/kg)麻醉动物。当把一个气管导管插入来传递氟烷或sofluorane以维持外科手术麻醉时，一旦镇静之后，以通过面罩传递的氟烷或sofluorane来诱导麻醉，直到动物无意识。将腹部剃毛，用抗菌剂擦洗，无菌披盖用于手术。用10#解剖刀片造成一条6-7cm长的正中线垂直切口。将子宫角通过切口取出并且用10#解剖刀片在每个方向上以45°角将每个子宫角刮擦20次。沿子宫角的环状面上从卵巢端的1cm处擦除大约2cm长的子宫角区域。这一损伤导致无主动出血区域的一般化的红斑。将腹腔的每一侧回缩并且外翻以暴露出最接近子宫角的天然静止部位的腹膜壁的一部分。通过移除2.0×0.5cm²面积的腹膜来损伤放在擦伤的子宫角附近的侧壁。随后将擦伤的子宫角置于侧壁伤口之上并且在伤口边缘的四个点上缝合。完成擦伤之后，在缝合前，将动物随机分成处理和非处理组。对治疗的动物向每个子宫角于附着侧壁的位点上施用大约1ml的所需制剂。跟踪健康的受试者1周，随后通过致死性注射处死以进行死后检查，利用已建立的打分系统对炎症和粘连的严重性打分。通过独立地评估每个子宫角与腹膜侧壁的粘连的程度、严重性和韧性来对术后粘连打分。根据涉及粘连的子宫角将粘连在0-4分范围内进行评分，而随着严重性和韧性的提高，将粘连打分为0-3分。

实施例

实施例1

二组分组织封闭剂组合物的制备

a.第一组分

将季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯(″SG-PEG″)(分子量10,000)以20％w/v的浓度溶于0.5mM磷酸钠pH 6.0。(由于活性酯对于水解的敏感性，这种溶液在水性介质中并不稳定并且应当在制备的一小时内使用)。

b.第二组分

将季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基(分子量10,000)以20％w/v的浓度溶于300mM磷酸钠/碳酸钠缓冲液(“P/C缓冲液”)pH 9.6。P/C缓冲液如下制备：将300mM磷酸二氢钠与300mM碳酸钠混合以达到pH 9.6。最后的摩尔浓度是大约117mM磷酸盐和183mM碳酸盐。该溶液在水性介质中是稳定的，但是应当小心避免溶液暴露接触氧以防止氧化为二硫化物。尽管对于某些组合物来说pH是优选性的，但是一般认为pH 8-10.5适用于本发明的实施。

实施例2

动物的手术封闭

将新西兰白兔的右颈动脉暴露。用200U/kg的肝素处理所述兔并用无损伤止血夹近位地和远位地夹住所述血管。利用27G针在颈动脉中打一穿刺孔。用填塞法处理对照兔直到实现止血。对于处理的兔，利用一种二组分喷雾器(Duo Flow，Hemaedics，Malibu，Calif.)将如实施例1中所述制备的组合物的两种组分以每种大约0.5mL传递到缺损位点。在所述材料放置30秒后，移去夹钳并测量止血时间和血液流失。对照兔的动脉也保持持续钳夹30秒以便一致。结果示于表1中。

表1

作为处理函数的血液流失和止血时间
作为处理函数的血液流失和止血时间			处理	血液流失(g)	止血时间(sec)
填塞法(n＝18)水凝胶(n＝17)	5.7±3.41.0±2.5	144±3431±65	处理	血液流失(g)	止血时间(sec)

以上结果显示所述组合物显著减少了从穿孔动脉中的血液流失和止血时间。

实施例3

ePTFE移植体的手术封闭

用肝素处理狗以达到大于480秒的活化的凝固时间。将狗的左髂动脉暴露并且用近位和远位放置的无损伤止血夹进行分离。切除该动脉的5cm的一段并且以相同直径的ePTFE(聚四氟乙烯)移植体取代。在完成anastamosis之前，利用27G针将所述移植体去空气。利用一种二组分喷雾器(Cohesion Technologies，Inc.，Palo Alto，Calif.)将根据实施例1制备的组合物的两种组分以每种大约3.0mL传递到缺损位点。在所述材料放置30秒后，移去夹钳并测量止血时间和血液流失。除了材料应用，在左髂动脉上重复所述操作。右髂动脉仅接受填塞处理。结果示于表2中。

表2

作为处理函数的血液流失和止血时间
作为处理函数的血液流失和止血时间			处理	血液流失(g)	止血时间(sec)
填塞法(n＝2)水凝胶(n＝2)	244，18018，7	＞15，＞153.3，2.3	处理	血液流失(g)	止血时间(sec)

以上结果说明这种组合物显著减少了由ePTFE anastamosis的血液流失的数量和止血时间。

实施例4

硫代酸酯连接制剂的提高的生物适合性

在新西兰白兔的背上制作多至6个皮下囊袋。对于液体制剂利用一种二组分喷雾器(Cohesion Technologies，Inc.，Palo Alto，Calif.)，对于来自体内胶化的制剂利用一种抹刀将实施例1中所述的组合物的组分以每种大约1.0mL传递到缺损位点。分级图例显示于表3中，结果示于表4中。

表3

分值	生物适合性实验的分级图例
	生物适合性实验的分级图例		大致观察	组织学观察
	-++++++++++	所有组织看起来正常轻度异物反应中度异物反应显著异物反应严重异物反应	大致观察	组织学观察	所有组织看起来正常，无炎症轻度炎症中度炎症显著炎症严重炎症

表4

试验	描述	生物适合性实验结果	结果
			结果		大致观察	组织学观察

ABCDEF

手术对照原纤维胶原蛋白20％w/v四-SG PEG 10,00020％w/v四-氨基-PEG 10,00020％w/v四-SG PEG 10,00020％w/v四-巯基-PEG 10,00020％w/v四-SG PEG 10,00020％w/v四-氨基-PEG10,000来自体内胶化；以单-sGPEG5000处理20％w/v四-SG PEG 10,00020％w/v二-巯基PEG 3,400；来自体内胶化；以二-氨基PEG3400处理

--+++++++++++

++++++++++++++

实验A和B显示原纤维胶原蛋白(Cohesion Technologies，Palo Alto，CA)以及手术对照的轻度总体反应和组织学反应。实验C显示对于以氨基-PEG制得的水凝胶的严重反应。反应由水凝胶的厚包被以及脓肿的形成组成。如在实验D中通过将巯基-PEG取代氨基-PEG，水凝胶的生物适合性得到显著提高。实验E包括体内形成氨基水凝胶并且将水凝胶在分子量5000的单-SG PEG溶液中温育。在温育期间，单-SG PEG与存在于水凝胶网络上的游离胺反应，因而减少聚合网络上的游离胺量。这种处理增强了水凝胶的生物适合性。实验F包括体内形成巯基水凝胶并且将水凝胶在分子量5000的单-SG PEG溶液中温育。在温育期间，二氨基PEG与存在于水凝胶网络上的游离胺反应，因而增加聚合网络上的游离胺量。这种处理降低了水凝胶的生物适合性。因此，这些结果显示了巯基制剂相对于氨基制剂的增强的生物适合性。

实施例5

缓冲液和反应性基团对胶凝时间的影响

本文所述组合物的一种理想的特性是它们快速完成凝胶化的能力。在本实验中，研究了缓冲液强度和组合物对凝胶化动力学的影响。对于所有实验，将实验例1中所述的四官能SG PEG溶于0.5mM磷酸钠，pH 6.0中，并将实验例1中所述的四-巯基PEG或等价的四-氨基PEG溶于表5中所列的缓冲液中。

表5

试验	磷酸盐对碳酸盐缓冲液对氨基和巯基制剂的影响
	磷酸盐对碳酸盐缓冲液对氨基和巯基制剂的影响			制剂	缓冲液	胶凝时间(秒)
	ABCDE	10％w/v四-SG PEG 10,000+10％w/v四-氨基-PEG 10,00010％w/v四-SG PEG 10,000+10％w/v四-巯基-PEG 10,00010％w/v四-SG PEG 10,000+10％w/v四-氨基-PEG 10,00010％w/v四-SG PEG 10,000+10％w/v四-巯基PEG 10,000；10％w/v四-SG PEG 10,000+10％w/v四-巯基PEG 10,000	300mM磷酸氢二钠pH9300mM磷酸氢二钠pH9300mM碳酸钠pH9300mM碳酸钠pH9P/C 缓冲液pH9.6	制剂	缓冲液	胶凝时间(秒)	16551493

实验A和B显示在磷酸缓冲液中于氨基制剂和巯基制剂中胶凝时间的差异。在该缓冲液中，与氨基制剂相比，观察到巯基制剂凝胶化速率的提高。实验C和D显示在碳酸盐缓冲液中于氨基制剂和巯基制剂中凝胶化时间的差异。如示，在碳酸盐缓冲液中观察到巯基制剂胶凝时间的减少。在一个优选的P/C缓冲液中，观察到3秒的胶凝时间。

实施例6

流变性测量

根据实施例1制备第一组分(四-官能巯基-PEG，分子量10,000)并悬浮于P/C缓冲液中。根据实施例1在0.5mM磷酸盐，pH 6.0中制备第二组分。将两种组分(每种0.6ml)装填于具有连接器和导管的双重注射器装置中。导管中含有混合的组分。将溶液混合，并且把得到的混合物立即传递入流速流体光谱仪8500(Rheometrics，Inc.，Piscataway，NJ)的并行平板槽中。上面的平板直径为25mm，上面和下面并行平板的间隙是1.5mm。

在混合所述制剂后凝胶化立即开始。启动所述仪器，在1％应变和1弧度/秒测量G’和G″(分别是弹性和粘性模量)。在不到一分钟之内，G’接近10⁴达因/cm²，这是软橡胶物质的特性。G’在15分钟之内达到稳定期，并且此后持续一个多小时非常逐渐性地继续升高。G″为10²达因/cm²数量级，并且逐渐下降。这些结果与快速胶化物质相一致。未反应的起始材料的G’和G″是约1-10达因/cm²。这些结果在图4中进行描述。

在本实验中，流速计在大约50达因/cm²以下不能精确地测定G’和G″。此外，凝胶化发生地如此之快以致于混合物仅仅充满所需空间的30到95％，所需空间存在于平板周围有凝胶化的流体，但平板之间没有。即使是有这些限制，仍然可以进行弹性(G’)和粘性模量(G″)作为时间函数的测量，并且可以跟踪凝胶化的动力学。如本实验所示，在不到一分钟之内大于10²达因/cm²的G’表示快速的凝胶化。

实施例7

缓冲液对于利用巯基-PEG和N-羟基-琥珀酰亚胺基-PEG(NHS-PEG)的胶凝时间的影响

所有的试验都用混合以50ml的20％(w/v)4臂，分子量10,000，四-官能的巯基-PEG的50ml的20％(w/v)4臂，分子量10,000，四官能的SG-PEG来进行。使用不同的缓冲液，并且记录胶凝时间。对于所有试验，将SG-PEG溶解于0.5mM磷酸盐，pH 6.0中。将巯基-PEG溶于pH低于9.6的缓冲液并且并且记录胶凝时间。

表6

缓冲液对凝胶化时间的影响
缓冲液对凝胶化时间的影响			试验	缓冲液	胶凝时间(秒)
ABCDE	P/C缓冲液150mM磷酸盐58mM磷酸盐91mM氯化钠58mM磷酸盐91mM硼酸盐58mM磷酸盐91mMAMPSO^*	835138＜198	试验	缓冲液	胶凝时间(秒)

^*(3[1，1-二甲基-2-羟基-乙基]氨基)-2-羟基丙烷-磺酸

如所示，pK介于8和10.5之间的缓冲液(硼酸盐，8.1；碳酸盐，10.3；AMPSO，9.0)，及其混合物是合适的。

实施例8

巯基反应性PEGs

下面介绍几种不同制剂的凝胶化特性：

8a：二官能的马来酰亚胺-PEG，分子量3400(MAL-PEG)与四-巯基PEG，分子量10,000的凝胶化作用

将0.5mM磷酸钠，pH 6.0中的20％(w/v)MAL-PEG溶液快速与等体积的150mM磷酸钠，pH 5.0中的20％(w/v)四-巯基PEG混合。在15秒内发生凝胶化。凝胶在一分钟或更短的时间内变成牢固、有弹力的固体。8b：二官能碘乙酰胺PEG，分子量3,400(″IAM-PEG″)与四-巯基PEG，分子量10,000的凝胶化作用

将IAM-PEG以20％(w/v)溶于0.5mM磷酸钠，pH 6.0中，并且与P/C缓冲液磷酸盐-碳酸盐pH 9.6中的20％(w/v)四巯基PEG快速混合。不到40秒发生凝胶化。不到2分钟形成牢固的凝胶。

8c：四-巯基PEG，分子量10,000与稀释的过氧化氢溶液的凝胶化作用

将P/C缓冲液中的20％(w/v)四-巯基PEG溶液与等体积的0.1％(w/v)过氧化氢混合。在15秒发生凝胶化。不到2分钟形成牢固的凝胶。

实施例9

掺入PEG组合物中的凝血酶的血液凝结活性

本实验表明可以在组织上形成含有活性凝血酶蛋白质的止血性PEG凝胶。

9a：掺入四-巯基PEG的凝血酶，所述PEG与过氧化氢一起形成凝胶

将20mg的四-巯基PEG，分子量10,000，溶于80μl的PC缓冲液，加入11μl在0.72M氯化钠中的8850 NH单位/ml的牛凝血酶(Thrombintopical，USP，Gentrac，Inc.，Middleton，Wis.)。随后通过在一个1.5ml塑料管中快速搅拌，将这种四-巯基PEG与凝血酶的溶液与100μl 0.1％(w/v)的过氧化氢水溶液混合。由于巯基基团氧化成二硫键，所述混合物不到40秒就凝胶化。1.5分钟后，所述凝胶为牢固、有弹力的固体。在这种凝胶上铺上200μl的兔血浆。所述血浆从柠檬酸化的血液中分离并且包含大约11mM柠檬酸盐。就在加入之前，通过加入8μl的0.5M氯化钙，将这种柠檬酸化的血浆重新钙化，以达到大约20mM钙的浓度。铺到PEG凝胶上1.5分钟后观察到这种重新钙化的血浆形成一种纤维蛋白凝块。所述凝固反应被作为PEG凝胶中存在活性凝血酶的证据。

当进行对照研究时，没有凝血酶的第二氧化的巯基PEG凝胶直到20分钟以后才凝结兔血浆。作为进一步的对照，将重新钙化的兔血浆置于相同的塑料管中；它在13分钟后自发凝结。因此，没有凝血酶的巯基-PEG凝胶并不比对照的重新钙化的血浆更快地凝结血液。

当用四-巯基PEG和四-SG-PEG加上凝血酶尝试进行类似实验时，没有观察到提高的血浆凝结时间。血浆凝结时间被推迟超过25分钟。这一结果被解释为表明SG-PEG可能通过将PEG结合到凝血酶的赖氨酸侧链上并且干扰其酶学活性来灭活凝血酶。

9b：掺入到LAM-PEG/巯基-PEG凝胶中的凝血酶

将20mg四-巯基PEG，分子量10,000，与11μl如上面9a.中的凝血酶一起溶于80μl的PC缓冲液中。将20mg的LAM-PEG溶于80μl0.5mM磷酸钠，pH 6.0中。在1.5ml塑料管中快速混合两种溶液。所述混合物具有小于30秒的胶凝时间并且于1.5分钟成为有弹力的凝胶。将重新钙化的兔血浆(200μl)铺于凝胶上面，在铺到胶上2分钟之内于此血浆中形成纤维蛋白凝块。没有凝血酶的对照反应在铺于PEG凝胶上超出18分钟之后形成纤维蛋白凝块。在含有凝血酶的样品中纤维蛋白凝块的快速形成被作为PEG凝胶中存在活性凝血酶的证据。

9c：掺入到NEM-PEG/巯基PEG凝胶中的凝血酶

将20mg四-巯基PEG，分子量10,000，与11μl如上面9a.中的凝血酶一起溶于80μl的150mM磷酸钠，pH 5.0中。将20mg的NEM-PEG溶于0.5mM磷酸钠，pH 6.0中。在塑料管中快速混合两种溶液。凝胶化作用发生于15秒。将15ml的P/C缓冲液铺在PEG凝胶上将pH调节至7-9。随后，加入200μl重新钙化的兔血浆。在加入血浆后1.5分钟形成纤维蛋白凝块。没有凝血酶的对照凝胶在30分钟后形成纤维蛋白凝块。再一次地，把在具有凝血酶的PEG凝胶中纤维蛋白凝块的快速形成作为活性凝血酶存在的证据。

9d：具有凝血酶的铺设凝胶的凝胶化作用

为了提供来自SG-PEG和巯基-PEG的凝胶制剂，可以使用一种“凝胶铺设”技术，可以向所述凝胶中加入凝血酶并保持活性。首先，将根据实施例1制备的20％的固体的四-巯基-PEG和四-Se-PEG喷到如实施例2所述的层上。所述层是用生理盐水水合的粗纤维胶原蛋白，其刺激组织表面。总体积大约是0.5ml。这在18-15秒形成凝胶。在16秒，将都是20％固体的四-巯基PEG、二-马来酰亚胺PEG的第二凝胶混合物，以及全部凝胶混合物的凝血酶(700 NIH单位/ml)，总体积大约为0.5ml，喷在第一凝胶上。这种第二凝胶层在大约2分钟时胶化。在喷第一凝胶3分钟之后，将如上制备的0.4ml的重新钙化的兔血浆喷在所述PEG凝胶上。该血浆在它被喷到PEG凝胶上1.5分钟后结块。与非凝血酶对照相比，在此早期纤维蛋白结块的形成被作为PEG凝胶中活性凝血酶的证据。

实施例10

利用粉末状制剂的凝胶化作用

将10mg粉末状的四-SG PEG，分子量10,000，涂布于一块称量纸的表面。将10mg的四-巯基PEG，分子量10,000，溶于80μl的P/C缓冲液中。将巯基-PEG溶液装填于具有Haemedics(Malibu，Calif.)喷头的1cc注射器中并且喷到称量纸上的SG-PEG上。不搅拌或混合喷出的流体。它在27秒开始胶化并且在2分钟时形成牢固、有弹力的层。这一试验显示粉末状形式的组分也适用于本发明。

实施例11

含胶原蛋白的组合物

通过下列过程制备甲基化的胶原蛋白：如美国专利号4,233,360中所述的，利用胃蛋白酶溶解牛真皮胶原蛋白并且进行纯化。通过0.2M磷酸钠，pH 7.2的中和作用来沉积这种纯化的、溶解的胶原蛋白。通过离心将沉淀分离到终浓度70mg/ml。将所述材料干燥两天，随后粉碎。加入含有HCl(至0.1N)的无水甲醇(40ml)并且搅拌四天。将胶原蛋白从酸性甲醇中分离，真空干燥并且通过辐射灭菌。将终产品溶于pH 3-4的水中。

为了作为封闭剂进行传递，将10mg的甲基化胶原蛋白、100mg的四-官能巯基-PEG，分子量10,000，和100mg的四-官能SG PEG，分子量10,000，溶于pH 3-4的水中至1ml的终体积(第一组分)。第二组分是1ml的P/C缓冲液。利用如实施例1中所述的二注射器传递系统将每种组分置于注射器中并且混合并且喷在希望的试验位点上。应用的混合物不超过3秒之内胶化。

在一种爆破试验中检测所述凝胶的粘连和粘合特性。本试验在一个压力计量装置(PSI-Tronix，Model PG5000，Tulare，Calif.)上进行，所述装置由一条压力线连接到一个具有2mm直径中心孔口的圆形样品平板上。将封闭制剂喷在平板上以封闭孔口。为了模拟所述制剂与组织的结合，样品平板具有一个系于其上的圆形粗纤维胶原蛋白层，有一个2mm的孔穿入其中并且从样品平板孔口移位2-3mm。将爆破力作为一种压力的函数进行测量，其采用所述压力迫使生理盐水以5ml/min的速度通过封闭胶。

结果在下面表7中给出。

表7

含胶原蛋白组合物的爆破力测量
含胶原蛋白组合物的爆破力测量		材料	爆破力，mmHg
巯基-PEG/SG-PEG巯基-PEG/SG-PEG/甲基化的胶原蛋白	100-180122-205	材料	爆破力，mmHg

两种制剂都具有小于3秒的胶化时间。如上所示，胶原蛋白加入到所述制剂中增强了爆破力。

实施例12

″12-臂″PEG化合物的合成

由1摩尔的4-臂巯基PEG，分子量10,000，和4摩尔的4-臂SG-PEG，分子量10,000形成一种12-臂的亲电子PEG化合物。得到的化合物描述于图5a中。如所示，所述化合物核心是季戊四醇PEG醚四-巯基而末端官能团是琥珀酰亚胺。只要官能基团相互间能够反应形成化学键，所述巯基基团、X就能够用其它亲核基团，如NH₂等代替，而琥珀酰亚胺基基团、Y能够用其它亲电子基团，如马来酰亚胺、羰基咪唑或异氰酸酯所代替。通过将4摩尔的4-臂巯基PEG与1摩尔的4-臂SG-PEG反应，本方法还用于制备图5b中所述的12-臂亲核PEG化合物。应当理解这种反应产生活化PEG产物的异质种群，一些具有不到12臂，而一些具有多于12臂。本文所用的″12-臂″PEG还指这种在每一分子上都平均具有大约12臂的异质反应产物。

12a：12臂巯基PEG

将8克季戊四醇(聚乙二醇)醚四巯基溶于100mL二氯甲烷和100mL三乙胺的混合物中。将40mL二氯甲烷中的两克季戊四醇(聚乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯于室温在氩气下缓慢搅拌加入过夜。去除溶剂并且通过在乙醇中重结晶来分离产物并且进行干燥。

12b：12臂琥珀酰亚胺基PEG

将两克季戊四醇(聚乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯溶于50mL二氯甲烷中。将10mL二氯甲烷中的0.5克季戊四醇(聚乙二醇)醚四胺于室温在氩气下缓慢搅拌加入过夜。去除溶剂并且通过在乙醇中重结晶来分离产物并且进行干燥。

当如在实施例12中所述对两种化合物测试其爆破力时，它们显示出大于150mmHg的爆破力和不到2秒的胶化时间。

实施例13

具有和不具有紫杉醇的微球体的制备

A)PVA溶液制备

1.在1000ml的烧杯中，称重1000ml的蒸馏水和100g的PVA(Aldrich13-23K，98％水解)。将一个二英寸的搅拌条放入烧杯中。在搅拌过程中加热悬浮液到75-80℃。将PVA完全溶解(应当形成一种清亮溶液)。

2.将10％PVA溶液(w/v)冷却至室温并且通过注射器连接滤器进行过滤。保存于2-8℃待用。

B)具有和不具有紫杉醇的PLGA溶液的制备

1.称重适量的紫杉醇和PLGA(共1.0g)并转移到20ml闪烁管中。

2.向瓶中加入10mL的HPLC分级二氯甲烷(DCM)以溶解具有和不具有紫杉醇的PLGA。

3.通过把所述瓶置于定轨摇床上将有或无紫杉醇的聚合物溶于DCM中。所述定轨摇床设置于4。

直径小于25mm的微球体的制备

1.将100ml的10％PVA溶液转移到一只400ml的烧杯中。将烧杯用双面胶带固定到通风橱上。将具有3个桨片的散播器置于烧杯底部上0.5cm。开始将马达开到2.5(Dyna-Mix from Fisher Scientific)。在搅拌过程中，将10ml PLGA/紫杉醇溶液倒入PVA溶液中。逐渐将搅拌速率上调到5.0。保持搅拌2.5到3.0小时。

2.将获得的微球体通过一组53mm(顶部)和25mm(底部)的格筛过滤到一只100ml的烧杯中。当过滤时用蒸馏水洗涤微球体。离心过滤的微球体(1000rpm，10min.)并用100ml蒸馏水重悬/洗涤三次以清洁PVA。

3.用少量的蒸馏水(20-30ml)将洗涤后的微球体转移到冻干的烧杯中。随后封闭烧杯并置于-20℃冰箱中过夜。

4.随后利用冻干机将冷冻的微球体冻干大约3天。将干燥的微球体转移到20ml闪烁管中并保存于-20℃。

以一种与上所述相似的方式，可以将如上所述的其它生物活性剂掺入微球体制剂中。

实施例14

麦考酚酸掺入微球体

以与实施例13中所述的相似方式将麦考酚酸掺入微球体中。

实施例15

掺入载有紫杉醇的微球体-方法1

称出各种量的在实施例13中制备的微球体并且与季戊四醇(聚乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯混合。随后以与实施例1中所述相同方式制备所述制剂。以相似的方式，将载有其它制剂，例如麦考酚酸的微球体掺入组合物中。

实施例16

掺入载有紫杉醇的微球体-方法2

称出各种量的在实施例13中制备的微球体并且与0.5mM磷酸钠pH6.0缓冲溶液混合。随后利用含有微球体的缓冲液以与实施例1中所述相同方式制备所述制剂。以相似的方式，将载有其它制剂，例如麦考酚酸的微球体掺入组合物中。

实施例17

氯丙嗪微球体的制备

将各种量的氯丙嗪溶于1mL 5％PVA溶液中。随后将该溶液加入至在25mL烧杯中的10mL二氯甲烷(DCM)中。将溶液用组织匀浆器均化(设定5)2分钟。随后将得到的溶液倒入50mL 5％PVA溶液中。随后将溶液均化(设定5)2分钟。随后将样品置于旋转蒸发器上并利用微增长的真空梯度逐渐去除溶剂。一旦将大部分DCM去除，就将样品冷冻并冻干。

实施例18

载有药物制剂的效力-粘连预防

在大鼠盲肠侧壁模型(见一般性方法A)和兔子宫角模型中(见一般性方法B)测试实施例1、15、16和17中制备的组合物。利用空气辅助喷雾装置(可从Cohesion Technologies或Micromedics获得)将实施例1、15和16中制备的组合物作为喷雾剂应用于损伤位点上，所述空气辅助喷雾装置混合了2种组分溶液。

实施例19

药物直接掺入到快速胶化的制剂中：麦考酚酸(MPA)-预混物

试剂：

注射器1：配备以包含PEG-SG4(四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯)50mg、PEG-SH4(四官能聚(乙二醇)巯醇50mg和MPA(麦考酚酸)5到45mg的BBraun luer-lock混合连接器(FDC 1000/415080)的1mL注射器。麦考酚酸颗粒大小小于100μm。这通过利用100μm的筛格获得。

注射器2：具有0.25mL 6.3mM HCI溶液的1mL加盖注射器。

注射器3：具有0.25mL 0.12M磷酸二氢钠和0.2M碳酸钠(pH 9.7)的1mL加盖注射器。

涂药器：具有喷头(SA-3674)的微量药物Y形混合连接器，或类似物。

程序：

通过前后推压柱塞反复地通过绿色混合连接器从一只注射器转移到另一只注射器，将含有固体的注射器1与含有酸性溶液的注射器2混合。完全混合后，将所有的制剂推入其中一只注射器，它附于配有喷头的Y形涂药器的一个入口上。将含有pH 9.7溶液的注射器3附于Y形涂药器的另一个入口上。将一个连接器夹片附于两个注射器的柱塞上。通过快速和均匀地压下连接的注射器柱塞来施用所述制剂。

对于50到100mg范围的麦考酚酸的量来说，将具有调节到pH 10的0.25mL 0.24M磷酸二氢钠的1mL加盖注射器用作注射器3。

实施例20

药物直接掺入快速胶化的制剂：CELLCEPT-预混物中：

以与实施例19中所述的相似方式将CELLCEPT(Syntex Laboratories，Inc.，Palo Alto，CA)掺入到组合物中。将5mg CELLCEPT加入到注射器1的2种PEG组分中。如实施例19中所述的，制备和施用所述组合物。将麦考酚酸包括在这些组合物中。

实施例21

药物直接掺入快速胶化的制剂：氯丙嗪(CPZ)-预混物

以与实施例19中所述的相似方式将氯丙嗪掺入到组合物中。以与实施例19中所述的相似方式制备包含5到20mg之间氯丙嗪的组合物。在这些组合物中不包括麦考酚酸。

实施例22

药物直接掺入快速胶化的制剂：麦考酚酸-单独的药物组分

组分：

注射器1：配备以包含50mg PEG-SG4(四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯)和50mg PEG-SH4(四官能聚(乙二醇)巯醇)的BBraun luer-lock混合连接器(FDC1000/415080)的1mL注射器。

注射器2：配备以包含5到45mg之间的MPA(麦考酚酸)的BBraunluer-lock混合连接器(FDC1000/415080)的1mL注射器[筛至颗粒大小小于100微米]。

注射器3：具有0.25mL 6.3mM HCI溶液的1mL加盖注射器。

注射器4：具有0.25mL 0.12M磷酸二氢钠和0.2M碳酸钠(pH 9.7)的1mL加盖注射器。

涂药器：具有喷头(SA-3674)的微量药物Y形混合连接器，或类似物

程序：

将包含固体的注射器1通过绿色混合连接器连接到包含酸性溶液的注射器3上。通过利用柱塞把一个注射器的onetnes转移入另一个注射器中而将组分混合。此过程重复至少20次。完全混合以后，将所有的制剂推入其中一只注射器，它附于配有喷头的Y形涂药器的一个入口上。把注射器4和2(包含药物)类似地进行混合并附于Y形涂药器的另一个入口上。将一个连接器夹片附于两个注射器的柱塞上。通过快速和均匀地压下连接的注射器柱塞来施用所述制剂。

对于50到100mg范围的麦考酚酸的量来说，将具有调节到pH 10的0.25mL 0.24M磷酸二氢钠的1mL加盖注射器用作注射器4。

实施例23

药物直接掺入快速胶化的制剂：CELLCEPT-预混物

以与实施例22中所述的相似方式将CELLCEPT掺入到组合物中。将5mg CELLCEPT包含于注射器2中。如实施例22中所述的，制备和施用所述组合物。将麦考酚酸包括在这些组合物中。

实施例23

通过喷雾干燥制备含有麦考酚酸的微球体

将聚(L-乳酸)(分子量2000)溶于二氯甲烷形成0.2％的溶液。以相对于载体聚合物的不同重量比率加入MPA。这些重量比介于10到50％。利用Buchi Research Spray Drier和下列条件将得到的溶液喷雾干燥：入口温度50℃，出口温度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。将收集到的微球体进一步在真空下干燥。以与上述相似的方式制成含有MPA的微球体，除了使用聚(己内酯)(分子量9,000)，PLGA(分子量54K)，PLURONIC-F127或甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35或60∶40 PEG∶PDLLA重量比)代替聚(L-乳酸)。

实施例23

通过喷雾干燥制备含有氯丙嗪的微球体

将甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35 PEG∶PDLLA重量比)或PLURONIC-F127溶于二氯甲烷形成0.2％的溶液。以相对于载体聚合物10％的重量比加入氯丙嗪。利用Buchi Research Spray Drier和下列条件将得到的溶液喷雾干燥：入口温度50℃，出口温度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。将收集到的微球体进一步在真空下干燥。

实施例24

通过喷雾干燥制备含有紫杉醇的微球体

将甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35或60∶40 PEG∶PDLLA重量比)或溶于二氯甲烷形成0.2％的溶液。以相对于载体聚合物10％的重量比加入紫杉醇，并利用Buchi Research Spray Drier和下列条件将得到的溶液喷雾干燥：入口温度50℃，出口温度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。将收集到的微球体进一步在真空下干燥。

实施例25

通过乳化法制备含有麦考酚酸的微球体(＜10微米)

向600mL烧杯中加入100mL新制的10％聚乙烯醇(PVA)溶液和10mLMPA饱和的pH 3醋酸溶液。将这种酸化的PVA溶液于2000rpm搅拌30分钟。同时，制备在20mL二氯甲烷中含有80-400mg MPA和800mgPLGA的溶液。将每种这些二氯甲烷溶液分别逐滴加入至PVA溶液中，同时用Fisher Dyna-Mix于2000rpm搅拌。完成添加后，让溶液搅拌45分钟。将微球体溶液转移到用MPA饱和的pH 3醋酸溶液洗涤的falcon管中，并于2600rpm离心10分钟。倾去水层并重复洗涤、离心和倾去3次。将来自每批的洗涤后的微球体进行冻干。

实施例26

通过乳化法制备含有麦考酚酸的微球体(50-130微米)

向600mL烧杯中加入100mL新制的1％聚乙烯醇(PVA)溶液和10mLMPA饱和的pH 3醋酸溶液。将这种酸化的PVA溶液于500rpm搅拌30分钟。同时，制备在20mL二氯甲烷中含有80-400mg MPA和800mgPLGA的溶液。将这种二氯甲烷溶液逐滴加入至PVA溶液中，同时用FisherDyna-Mix于500rpm搅拌。完成添加后，让溶液搅拌45分钟。将微球体溶液转移到用MPA饱和的pH 3醋酸溶液洗涤的falcon管中，并于2600rpm离心10分钟。倾去水层并重复洗涤、离心和倾去3次。将合并的、洗涤后的微球体进行冻干以去除任何多余的水。筛滤产物以分离53-125μm大小的微球体。

实施例27

将载有药物的载体掺入PEG组合物中

以与实施例19中所述的相似方式将5到100mg载有药物的微球体作为一种混合物掺入到组合物中，或者以与实施例22中所述的相似方式作为一种分离的组分掺入。

实施例28

将添加剂掺入载有MPA的微球体中

将甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35或60∶40 PEG∶PDLLA重量比)溶于合适的溶剂(见下文)中形成0.2％的溶液。以相对于载体聚合物10％的重量比加入MPA。随后向药物/聚合物溶液中分别加入不同的添加剂。所用添加剂的性质和量在下面进行描述：

添加剂	浓度	溶剂
添加剂	浓度	溶剂	组氨酸亚精胺1，2-二棕榈-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺1，2-二棕榈-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱氯化物软脂酸胆酸	与MPA摩尔比1-3与MPA摩尔比1-1/3载体的1-15％(w/w)载体的1-15％(w/w)载体的1-15％(w/w)载体的1-15％(w/w)	二氯甲烷二氯甲烷氯仿氯仿二氯甲烷二氯甲烷

利用Buchi Research Spray Drier和下列条件将得到的溶液喷雾干燥：入口温度50℃，出口温度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。将收集到的微球体进一步在真空下干燥。如实施例19中所述将载有药物的微球体用于和PEG试剂的直接组合中，或者如实施例22中所述的作为分离的组分使用。

实施例29

评估纤维样变性抑制剂的大鼠外科手术性粘连模型

通过在密闭腔室中用5％氟烷进行麻醉诱导来准备外科手术用的Sprague Dawley大鼠。用氟烷通过鼻锥体在整个过程中保持麻醉，并且肌内注射Buprenorphen 0.035mg/kg。将腹部剃毛、灭菌、包裹并通过正中线切开进入。将盲肠从腹部取出并且放置于用生理盐水浸湿的无菌纱布上。利用一种10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲肠的背面和腹面总共45次。控制刀片角度和压力以产生点断的出血，同时避免严重的组织损伤或撕裂。

将腹腔的左侧回缩并且外翻以暴露出最接近天然静止盲肠部位的腹膜壁的一部分。切去1.0×1.5cm²面积的暴露的肌肉浅层(横腹肌)。切除包括内斜肌下面的部分，由第二层留下一些完整的和一些撕裂的纤维。压塞较小的局部出血直到得以控制。

将一种试验制剂散于受伤区域上，擦伤的侧壁上，盲肠和侧壁之间。利用注射器喷雾系统或空气辅助注射器系统将所述制剂进行散布。随后将擦伤的盲肠定位在侧壁伤口上并且在紧接伤口边缘背角外的四点上进行缝合。将大肠放回和盲肠相连的天然位置。腹部切口用4-0丝缝线缝合两层。

跟踪大鼠一周，随后通过致死性注射无痛性处死以进行死后检查打分。通过独立地评估盲肠侧壁擦伤位点处、擦伤位点的边缘处粘连的韧性和程度，以及通过评估肠附着于暴露盲肠的程度来对术后粘连的严重性打分。随着严重性和韧性的提高，将粘连打分为0-4分。粘连的程度被打分为包含粘连的受伤区域的百分比。

实施例30

评估米托蒽醌对于细胞增殖的影响的筛选测试

将70-90％汇合的成纤维细胞进行胰蛋白酶消化，以600个细胞/孔重新接种96孔板的培养基中并且让其附着过夜。在DMSO中制备10^-2M米托蒽醌并且稀释10倍以给出一个保存浓度的范围(10^-8M到10^-2M)。将药物稀释物在培养基中稀释1/1000并加至细胞中以给出200μL/孔的总体积。每种药物浓度都在三只孔中进行测试。将含成纤维细胞和米托蒽醌的平板在37℃温育72小时(In vitro toxicol.(1990)3：219；Biotech.Histochem.(1993)68：29；Anal.Biochem.(1993)213：426)。

通过轻轻吸出去除培养基以终止测试。将CYQUANT 400×GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/1400稀释液加入1×细胞裂解缓冲液中，并且将200μL的混合物加入平板的孔中。将平板于室温温育，避光持续3-5分钟。在荧光微板读数器中于～480nm激发波长和～520nm发射最大区读取荧光。通过取三只孔的平均值并且将平均相对荧光单位与DMSO对照比较测定了50％的抑制性浓度(IC₅₀)。将n＝4次重复实验的平均值用于测定IC₅₀值。测试的结果显示于图6中(对于人成纤维细胞增殖的IC₅₀＝20nM)。

实施例31

评估米托蒽醌对于巨噬细胞产生氧化氮的影响的筛选测试

将鼠巨噬细胞细胞系RAW 264.7进行胰蛋白酶消化以从烧瓶上移除细胞并接种于6孔板的单个孔中。将大约2×10⁶细胞置于2mL的含有5％热灭活胎牛血清(FBS)的培养基中。将RAW 264.7细胞于37℃温育1.5小时使其粘附于塑料上。在DMSO中制备10^-2M浓度的米托蒽醌并且连续稀释10倍以给出一个保存浓度的范围(10^-8M到10^-2M)。随后去除培养基并将细胞在含有5％FBS的新鲜培养基中的1ng/mL的重组鼠IFNγ和5ng/mL有或无米托蒽醌的LPS中进行温育。通过直接以1/1000稀释液加入先前制备的米托蒽醌DMSO贮存溶液向每孔细胞加入米托蒽醌。将含有IFNγ、LPS加或减米托蒽醌的平板在37℃温育24小时(Chem.Ber.(1879)12：426；J.AOAC(1977)60-594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63：175)。

在24小时时期的最后，从细胞中收集上清液并且测试亚硝酸盐的产生。通过在96孔板中分样50μL上清液并且加入50μL Greiss试剂A(0.5g磺胺，1.5mL H₃PO4，48.5mL ddH₂O)和50μL Greiss试剂B(0.05g N-(1-萘基)-乙二胺，1.5mL H₃PO₄，48.5mL ddH₂O)来对每个样品测试三次。立即在微板分光光度计上于562nm吸光度读取光学密度。在减去背景后将三只孔上的吸光度进行平均并且由亚硝基盐标准曲线(1μL到2mM)获得浓度值。通过将平均亚硝基盐浓度与阳性对照(用IFNγ和LPS刺激的细胞)相比来确定50％的抑制性浓度(IC₅₀)。将n＝4次重复实验的平均值用于测定米托蒽醌的IC₅₀值。测试的结果显示于图7中(在RAW 264.7细胞中Greiss测试的米托蒽醌IC₅₀＝927nM)。

实施例32

评估BAY 11-7082对于巨噬细胞产生TNF-α的影响的筛选测试

将人巨噬细胞系，THP-1接种于12孔板中，使得每孔在含有10％FCS的2 mL培养基中包含1×10⁶细胞。通过在2mL ddH₂O中重悬20mg酵母聚糖A并且均化直到获得均一的悬浮液来制备调理酵母聚糖。将均化的酵母聚糖于250g沉淀并重悬于4mL的人血清中，最终浓度为5mg/mL，并且在37℃水浴中温育20分钟进行调理作用。在DMSO中制备10^-2M Bay11-7082并且连续稀释10倍以给出一个保存浓度的范围(10^-8M到10^-2M)(J.Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)：33-40)。

通过加入1mg/mL调理酵母聚糖刺激THP-1细胞产生TNFα。通过将以1/1000稀释的先前制备的DMSO贮存溶液直接加入每孔中将BAY11-7082加入THP-1细胞。每种药物浓度都在三只孔中进行测试。将平板在37℃温育24小时。

在24小时的刺激之后，收集上清液以量化TNFα的产生。通过利用重组人TNFα进行ELISA获得一种标准曲线来测量上清液中的TNFα浓度。用100μL稀释于包被缓冲液(0.1M碳酸钠pH 9.5)中的抗人TNFα捕获抗体包被96孔MaxiSorb培养板于4℃过夜。所用捕获抗体的稀释液是批次特异性的并以经验确定。随后将捕获抗体吸出并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％Tween-20)洗涤培养板3次。用200μL/孔的测试稀释剂(PBS，10％FCSpH7.0)于室温封闭培养板1小时。封闭后，用洗涤缓冲液洗涤培养板3次。如下制备标准和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/8和1/16；(b)制备500pg/mL的重组人TNFα并连续稀释以产生7.8pg/mL到500pg/mL的标准曲线。对样品上清液和标准液进行三重测试并且在加入包被以捕获抗体的培养板上之后于室温温育2小时。将培养板洗涤5次并与100μL工作检测剂(生物素标记的抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)于室温温育1小时。这种温育之后，将培养板洗涤7次并向培养板加入100μL底物溶液(N-四甲基联苯胺，H₂O₂)并且于室温温育30分钟。随后向孔中加入终止溶液(2N H₂SO₄)并且用570nm处的λ校正在450nm处读取到黄色反应。由三重数据读值确定平均吸光度并且减去平均背景。由标准曲线获得TNFα浓度值。通过将平均TNFα浓度与阳性对照(用调理过的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)相比来确定50％的抑制性浓度(IC₅₀)。将n＝4次重复实验的平均值用于测定BAY 11-7082的IC50值。测试的结果显示于图8中(Bay11-7082 IC₅₀＝810nM THP-1细胞产生TNFα)。

实施例33

评估纤维样变性抑制剂的兔外科手术性粘连模型

利用兔子宫角模型来评估制剂在体内抗纤维样变性的能力。将成熟新西兰白(NZW)雌兔置于一般性麻醉之下。利用无菌预防措施，于中线打开膜部两层以暴露子宫。将两个子宫角都提出腹腔并于导管的French Scale上评估其大小。认为介于French Scale上#8和#14之间的角(2.5-4.5mm直径)适于此模型。用#10解剖刀片以45°角在2.5cm长和0.4cm宽的区域上刮擦两个子宫角和相对的腹膜壁直至观察到点断的出血。填塞刮擦表面直至出血停止。随后将个别子宫角对着腹膜壁并用置于刮擦区域边缘2mm外的两条缝线进行缝合。施用所述制剂并且封闭腹部三层。14天后，对动物的粘连程度和严重性作死后评估，进行定量和定性地打分。

实施例34

评估PERIGRAFT反应的筛选方法

将大的家养兔置于一般性麻醉之下。利用无菌预防措施，暴露肾下的腹主动脉并在其上面和下面钳夹。实施纵向动脉壁动脉切开术并在主动脉内插入一个2毫米直径，1厘米长的PTFE外植体节段，并且缝合外植体的近端和远端方面从而使全部主动脉血流通过所述外植体，所述外植体是以在人类中开放式手术腹主动脉修复方式包含在腹主动脉中的(除了在此模型中不存在动脉瘤)。随后手术闭合切开的主动脉并且闭合腹部伤口并且使动物恢复。

将所述动物随机打乱以接受标准的PTFE外植体或以下外植体：其中中间1cm单独地周围不进行涂布或单独地用诱导斯坦特印模外植体与单独的血管壁之间的血管壁反应或粘连的制剂或包含在缓慢释放的聚合物中的试剂进行涂布。

在手术后1-6周之间杀死动物，全部移除所述主动脉并且对与外植体有关的区域大致检测粘附反应。记录在血管壁的形态学和组织学上与不含外植体的动脉部分、包含无涂布的外植体的部分和包含涂布的外植体的部分的任何差异。

实施例35

动物腹主动脉瘤模型

将猪或羊置于一般性麻醉之下。利用无菌预防措施，暴露腹主动脉。对动物进行肝素处理并且将主动脉在肾动脉以下和分叉部以上进行交叉钳夹。旁系用血管环或夹进行临时控制，在操作完成后将其移除。在主动脉的动脉方面纵向切开主动脉切开，并且将来自同一动物的直肌鞘的椭圆形补片缝合于切开的主动脉中以造成动脉瘤。去除腰动脉和侧动脉的主动脉钳夹并封闭腹部。30天后，将动物重新麻醉并且再次打开腹壁。在髂动脉上实施静脉造口术并通过此，将斯坦特印模外植体穿过肾下腹主动脉动脉瘤放置，所述动脉瘤由手术造成的动脉瘤以上的正常肾下腹主动脉延伸到手术造成的动脉瘤以下的正常肾下腹主动脉，并以传统方式释放该装置。

将所述动物随机分成5组，接受未涂布的斯坦特印模外植体、只含缓慢释放聚合物的斯坦特印模外植体和含有生物学活性或刺激性物质的斯坦特印模外植体，所述物质由先前提及的筛选系统确定。在主动脉切开术以及腹部伤口闭合以后，允许动物恢复。插入斯坦特印模外植体6周和3个月之后，杀死动物并且全部移除主动脉。检查肾下腹主动脉作为组织学反应和临近移植物(perigraft)渗漏的证据。

实施例36

评估PERIGRAFT反应的筛选方法

将所述动物随机打乱以接受标准的PTFE外植体、丝斯坦特印模外植体或涂布了如上所述的其它制剂的丝斯坦特印模外植体。

在手术后1-6周杀死动物，全部移除所述主动脉并且对与外植体有关的区域大致检测粘附反应。记录在血管壁的形态学和组织学上与不含外植体的动脉部分、包含无涂布的外植体的部分和包含涂布的外植体的部分的任何差异。

在本说明书和/或在申请信息表中列出的所有的上述美国专利、美国专利申请公开物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均全文通过参考结合于此。

从前述内容，将可以理解，尽管为了举例说明的目的在本文已描述了本发明具体的实施方案，但在未背离本发明的精神和范围的前提下可进行各种修改。因此，除了如同受后附的权利要求所限制，本发明不受限制。

Claims

1.一种生物适合的形成凝胶、传递药物并进行体内施用的组合物，其包括

药物；

在碱性pH的液体介质中包括携带至少一个巯基基团的化合物的第一组分，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；和

在中性或酸性pH的液体介质中或粉末形式中包含携带至少一个巯基反应性基团的化合物的第二组分，其中所述包含携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

其中所述第一或第二组分的至少一种是聚环氧烷，并且其中当将所述组分混合在一起时巯基基团和巯基反应性基团相互反应在彼此之间形成共价键，以在不到一分钟内形成凝胶。

2.权利要求1的组合物，其中m和n每个是4。

3.权利要求1的组合物，其中m和n每个是12。

4.权利要求1的组合物，其中所述第一组分是聚环氧烷。

5.权利要求1的组合物，其中所述第二组分是聚环氧烷。

6.权利要求1的组合物，其中所述第一和第二组分是聚环氧烷。

7.权利要求6的组合物，其中所述聚环氧烷是聚乙二醇。

8.权利要求1的组合物，其中第一或第二组分仅有一个是聚环氧烷。

9.权利要求8的组合物，其中组分之一是聚环氧烷，并且另一个组分是官能活化的琥珀酰亚胺基或马来酰亚胺基化合物，所述化合物不是聚合物。

10.权利要求1的组合物，其中共价键是硫代酸酯键。

11.权利要求1的组合物，其中共价键是硫醚键。

12.权利要求1的组合物，其中共价键是巯基键。

13.权利要求1的组合物，其中药物是疏水性的。

14.权利要求1的组合物，其中药物是血管发生抑制剂。

15.权利要求1的组合物，其中药物是5-脂氧化酶抑制剂或拮抗剂。

16.权利要求1的组合物，其中药物是趋化因子受体拮抗剂。

17.权利要求1的组合物，其中药物是细胞周期抑制剂，或它的类似物或衍生物。

18.权利要求17的组合物，其中细胞周期抑制剂是微管稳定剂。

19.权利要求18的组合物，其中微管稳定剂是紫杉醇，多西他赛或Peloruside A。

20.权利要求17的组合物，其中细胞周期抑制剂是紫杉烷。

21.权利要求18的组合物，其中紫杉烷是紫杉醇，或它的类似物或衍生物。

22.权利要求17的组合物，其中所述细胞周期抑制剂是抗代谢物，烷化剂或长春花生物碱。

23.权利要求22的组合物，其中所述长春花生物碱是长春碱，长春新碱，硫酸长春新碱，长春地辛，长春瑞滨，或它的类似物或衍生物。

24.权利要求17的组合物，其中所述细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。

25.权利要求17的组合物，其中所述细胞周期抑制剂选自由米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，CDK-2抑制剂，和它的类似物或衍生物组成的组。

26.权利要求1的组合物，其中所述药物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

27.权利要求1的组合物，其中所述药物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

28.权利要求1的组合物，其中所述药物是弹性蛋白酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

29.权利要求1的组合物，其中所述药物是Xa因子抑制剂，或它的类似物或衍生物。

30.权利要求1的组合物，其中所述药物是法尼基转移酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

31.权利要求1的组合物，其中所述药物是血纤蛋白原拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

32.权利要求1的组合物，其中所述药物是鸟苷酸环化酶刺激物，或它的类似物或衍生物。

33.权利要求1的组合物，其中所述药物是热休克蛋白90拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

34.权利要求1的组合物，其中所述药物是HMGCoA还原酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

35.权利要求1的组合物，其中所述药物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

36.权利要求1的组合物，其中所述药物是IKK2抑制剂，或它的类似物或衍生物。

37.权利要求1的组合物，其中所述药物是IL-1，ICE或IRAK拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

38.权利要求1的组合物，其中所述药物是IL-4激动剂，或它的类似物或衍生物。

39.权利要求1的组合物，其中所述药物是免疫调节试剂雷帕霉素，他克莫司，依维莫司，biolimus，或它的类似物或衍生物。

40.权利要求1的组合物，其中所述药物是肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

41.权利要求1的组合物，其中所述药物是leukotreine抑制剂，或它的类似物或衍生物。

42.权利要求1的组合物，其中所述药物是MCP-1拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

43.权利要求1的组合物，其中所述药物是MMP抑制剂，或它的类似物或衍生物。

44.权利要求1的组合物，其中所述药物是NF kappaB抑制剂，或它的类似物或衍生物。

45.权利要求1的组合物，其中所述药物是NO拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

46.权利要求1的组合物，其中所述药物是P38MAP激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

47.权利要求1的组合物，其中所述药物是磷酸二酯酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

48.权利要求1的组合物，其中所述药物是TGFβ抑制剂，或它的类似物或衍生物。

49.权利要求1的组合物，其中所述药物是血栓烷A2拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

50.权利要求1的组合物，其中所述药物是TNFa拮抗剂，TACE，或它的类似物或衍生物。

51.权利要求1的组合物，其中所述药物是酪氨酸激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

52.权利要求1的组合物，其中所述药物是玻连蛋白抑制剂，或它的类似物或衍生物。

53.权利要求1的组合物，其中所述药物是成纤维细胞生长因子抑制剂，或它的类似物或衍生物。

54.权利要求1的组合物，其中所述药物是蛋白激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

55.权利要求1的组合物，其中所述药物是PDGF受体激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

56.权利要求1的组合物，其中所述药物是内皮生长因子受体激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

57.权利要求1的组合物，其中所述药物是视黄酸受体拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

58.权利要求1的组合物，其中所述药物是血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

59.权利要求1的组合物，其中所述药物是fibrinogin拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

60.权利要求1的组合物，其中所述药物是抗真菌剂，或它的类似物或衍生物。

61.权利要求1的组合物，其中所述药物是二膦酸盐，或它的类似物或衍生物。

62.权利要求1的组合物，其中所述药物是磷脂酶A1抑制剂，或它的类似物或衍生物。

63.权利要求1的组合物，其中所述药物是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

64.权利要求1的组合物，其中所述药物是大环内酯抗生素，或它的类似物或衍生物。

65.权利要求1的组合物，其中所述药物是GP IIb IIIa受体拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

66.权利要求1的组合物，其中所述药物是内皮素受体拮抗剂，或它的类似物或衍生物。

67.权利要求1的组合物，其中所述药物是过氧化物酶体增生物活化受体激动剂，或它的类似物或衍生物。

68.权利要求1的组合物，其中所述药物是雌激素受体剂，或它的类似物或衍生物。

69.权利要求1的组合物，其中所述药物是促生长素抑制素，或它的类似物或衍生物。

70.权利要求1的组合物，其中所述药物是JNK激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

71.权利要求1的组合物，其中所述药物是黑皮质素，或它的类似物或衍生物。

72.权利要求1的组合物，其中所述药物是raf激酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

73.权利要求1的组合物，其中所述药物是赖氨酰羟化酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。

74.权利要求1的组合物，其中所述药物是IKK 1/2抑制剂，或它的类似物或衍生物。

75.权利要求1的组合物，其还包括抗炎剂，抗凝剂，抗生素或它们的组合。

76.权利要求1的组合物，其中所述药物还包括聚合物。

77.权利要求76的聚合物，其中所述聚合物是包含一个或多个残基单位的单体，乳酸，乙醇酸，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，三亚甲基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮的聚合物或共聚物。

78.权利要求77的聚合物，其中聚合物是A-B，A-B-A或B-A-B的嵌段共聚物，其中A是聚(环氧烷)，B是可降解的聚酯。

79.权利要求78中的聚(环氧烷)，其中聚(环氧烷)是聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物或它的一烷基醚。

80.权利要求76的组合物，其中所述聚合物为微球体的形式。

81.权利要求76的组合物，其中所述聚合物以纳米球体的形式。

82.权利要求76的组合物，其中所述聚合物为胶束形式。

83.权利要求1的组合物，其中所述药物还包括非-聚合的载体。

84.权利要求1的组合物，其中所述药物是疏水性药物，其与次级载体混合从而提供药物/载体，所述药物/载体与第一组分混合从而提供药物/载体/第一组分，所述药物/载体/第一组分悬浮在水性缓冲液中。

85.权利要求1的组合物，其中所述药物是亲水性的。

86.权利要求1的组合物，其中所述药物是亲水性药物，其与次级载体混合从而提供药物/载体，所述药物载体与第一组分混合从而提供药物/载体/第一组分，所述药物/载体/第一组分悬浮在水性缓冲液中。

87.权利要求1的组合物，其中第一组分悬浮在包含磷酸盐缓冲溶液和碳酸盐缓冲溶液的混合物的缓冲溶液中。

88.权利要求2的组合物，其中第二组分包含琥珀酰亚胺基聚环氧烷和马来酰亚胺基聚环氧烷的混合物。

89.一种处理组织的方法，所述方法包括下列步骤：向组织位点施用在碱性pH液体介质中包括携带至少一个巯基基团的化合物的第一组分，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；和

同时或顺序向组织位点施用第二组分，所述第二组分在中性或酸性pH的液体介质或在粉末形式中包含携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2，并且其中第一或第二组分的至少一个是聚环氧烷；和

同时或顺序向组织位点施用药物；和

容许巯基基团和巯基反应性基团互相反应以在彼此之间形成共价键从而在不到一分钟内形成凝胶。

90.一种体内施用的生物适合的形成凝胶传递药物的组合物，其胶凝时间不到一分钟，所述组合物包括：

聚环氧烷-(SH)₄和在pH介于8和10.5之间的液体介质中的药物；和

聚环氧烷-Y₄，其中Y₄在酸性pH液体介质中是琥珀酰亚胺基。

91.一种体内施用的生物适合的形成凝胶传递药物的组合物，其胶凝时间不到一分钟，所述组合物包括：

聚环氧烷-(SH)₁₂和在碱性pH的液体介质中的药物；和

在酸性pH液体介质中的聚环氧烷-Y₁₂，其中Y是琥珀酰亚胺基或马来酰亚胺基基团。

92.一种体内施用的生物适合的形成凝胶的组合物，其包括：

在酸性pH的液体介质中携带巯基基团的聚环氧烷，其中所述携带巯基基团的聚环氧烷由式Core-(SH)_m表示，其中m≥2；

具有碱性pH的缓冲溶液；和

与聚环氧烷和/或缓冲溶液混合的药物；

其中当所述组分混合在一起时，巯基基团相互反应从而在彼此之间形成共价键，以在不到一分钟时间内形成凝胶。

93.一种体内施用的生物适合的形成凝胶的传递药物的组合物，其包括：

在具有碱性pH的液体介质中携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；

在具有中性或酸性pH的液体介质中或在粉末形式中携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

与携带至少一个巯基基团的化合物和携带至少一个巯基反应性基团的化合物中一个或两个混合的至少一种药物；和

胶原蛋白；

其中携带巯基基团的化合物或携带巯基反应性基团的化合物中至少一种是聚环氧烷，并且其中巯基基团和巯基反应性基团能相互反应以在彼此间形成共价键。

94.权利要求93的组合物，其中m和n每个是4。

95.权利要求93的组合物，其中m和n每个是12。

96.权利要求93的组合物，其中携带巯基基团的化合物是聚环氧烷。

97.权利要求93的组合物，其中携带巯基反应性基团的化合物是聚环氧烷。

98.权利要求93的组合物，其中携带巯基基团的化合物和携带巯基反应性基团的化合物都是聚环氧烷。

99.权利要求98的组合物，其中携带巯基基团的化合物和携带巯基反应性基团的化合物都是聚环氧烷。

100.权利要求93的组合物，其中第一或第二组分中仅有一种是聚环氧烷。

101.权利要求100的组合物，其中组分之一是聚环氧烷，并且另一个组分是官能活化的琥珀酰亚胺基或马来酰亚胺基化合物，所述化合物不是聚合物。

102.权利要求93的组合物，其中共价键是硫代酸酯键。

103.权利要求93的组合物，其中共价键是硫醚键。

104.权利要求93的组合物，其中共价键是巯基键。

105.权利要求93的组合物，其中所述药物是疏水性药物。

106.权利要求93的组合物，其中所述药物是疏水性药物，其与次级载体混合以提供药物/载体，所述药物载体与携带至少一个巯基基团的化合物和携带至少一个巯基反应性基团的化合物中的一个或两个混合。

107.权利要求93的组合物，其中携带巯基基团的化合物悬浮在包括磷酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液的混合物的缓冲溶液中。

108.权利要求93的组合物，其中携带巯基反应性基团的化合物包括琥珀酰亚胺基聚环氧烷和马来酰亚胺基聚环氧烷的混合物。

109.权利要求93的组合物，其中所述胶原蛋白是甲基化的胶原蛋白。

110.一种体内施用的生物适合的形成凝胶传递药物的组合物，所述组合物包括：

(a)在具有酸性pH的液体介质中的第一组分，其包含：

(i)携带至少一个巯基基团的化合物，其由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；

(ii)携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；和

(iii)胶原蛋白；和

(b)包含pH介于8和10.5之间的缓冲液的第二组分；

其中药物与第一组分或第二组分的一种或两种混合；和

其中携带巯基基团的化合物或携带巯基反应性基团的化合物中至少一种是聚环氧烷。

111.权利要求110的组合物，其中所述胶原蛋白是甲基化的胶原蛋白。

112.权利要求110的组合物，其中第二组分是包含磷酸盐缓冲溶液和碳酸盐缓冲溶液的混合物的缓冲溶液。

113.一种形成药物传递组合物的方法，其包含

a)选择第一组分，第二组分和药物，其中

第一组分在碱性pH的液体介质中包含携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；和

第二组分在中性或酸性pH的液体介质中或在粉末形式中包含携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；

第一或第二组分中至少一种是聚环氧烷；

当所述组分混合在一起时，巯基基团和巯基反应性基团相互反应以在彼此之间形成共价键，以在不到一分钟的时间内形成凝胶。

b)在第一组分与第二组分反应的条件下，当存在药物时，将第一和第二组分结合。

114.一种通过权利要求113的方法生产的产品。

115.一种形成药物传递组合物的方法，其包括：

b)形成聚环氧烷-Y₄的混合物，其中Y是琥珀酰亚胺基并且液体介质，混合物具有酸性pH。

116.权利要求115的方法，其还包括将步骤a)和b)的混合物进行结合。

117.由权利要求116的方法产生的产品。

118.一种形成生物适合的形成凝胶传递药物的组合物以进行体内施用的方法，所述组合物的胶凝时间少于一分钟，所述方法包括：

a)在碱性pH的液体介质中制备聚环氧烷-(SH)₁₂和药物的混合物；和

b)在酸性pH的液体介质中制备聚环氧烷-Y-₁₂，其中Y是琥珀酰亚胺基或马来酰亚胺基基团。

119.权利要求118的方法，还包括a)和b)的结合。

120.由权利要求119的方法生产的产品。

121.一种形成生物适合的形成凝胶的组合物从而进行体内施用的方法，其包含：

a)在酸性pH的液体介质中制备携带巯基基团的聚环氧烷，其中所述携带巯基基团的聚环氧烷由式Core-(SH)_m表示，其中m≥2；

b)提供具有碱性pH的缓冲溶液；和

c)将药物加入到a)和b)的一种或两种；

其中当所述组分混合在一起时，巯基基团彼此反应从而在彼此之间形成共价键，以在不到一分钟的时间内形成凝胶。

122.权利要求121的方法，其还包括a)和b)的结合。

123.由权利要求122的方法生产的产品。

124.一种形成生物适合的形成凝胶传递药物的组合物以进行体内施用的方法，其包括：

a)提供在碱性pH的液体介质中的携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；

b)提供在中性或酸性pH的液体介质中或在粉末形式中携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且n≥2；

c)将药物与携带至少一个巯基基团的化合物和携带至少一个巯基反应性基团的化合物中的一个或两个合并；和

d)提供胶原蛋白；

其中巯基基团和巯基反应性基团能相互反应从而在彼此之间形成共价键。

125.一种形成生物适合的形成凝胶传递药物的组合物从而进行体内施用的方法，其包括：

a)提供在碱性pH的液体介质中携带至少一个巯基基团的化合物，其中所述携带巯基基团的化合物由式：化合物₁-(SH)_m表示，其中m≥2；

b)提供在中性或酸性pH的的液体介质中或在粉末形式中携带至少一个巯基反应性基团的化合物，其中所述携带巯基反应性基团的化合物由式：化合物₂-Y_n表示，其中Y是巯基反应性基团并且其中n≥2；和

c)提供胶原蛋白；

其中携带巯基基团的化合物或携带巯基反应性基团的化合物中至少一个是聚环氧烷；和

126.通过权利要求125的方法生产的产品。