CN105073076A - 含硅烷的湿固化组织密封剂 - Google Patents

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Abstract

一种组织密封剂，其包括(a)多元醇；(b)聚异氰酸酯；和(c)烷氧基硅烷的反应产物，所述烷氧基硅烷具有下式：(R1R2R3)-Si-CH2-Z，其中(i)Z是-OH、-SH、-NCO或-NHR4基团，其中R4是氢、烷基或芳基；和(ii)R1，R2，R3各自独立地为H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它杂烷基、芳基或杂芳基，条件是R1，R2和R3中至少两个是烷氧基，选择多元醇、聚异氰酸酯和烷氧基硅烷的相对量，以使得该反应产物包含游离的异氰酸酯基团。所述组织密封剂在生理环境下是湿固化且可生物降解的。

Description

含硅烷的湿固化组织密封剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月4日提交的美国申请序列号13/693,218的优先权权益。在先申请的公开内容被认为是本申请所公开的部分(并且通过引用纳入本文)。
技术领域
本发明涉及用于密封生物组织的湿固化密封剂。
背景技术
组织密封剂通常用于阻止血管或肝脏手术期间的失血，消除肺部中的空气泄漏，并且用于防止粘连。用于此目的的密封剂的实例包括纤维蛋白产品，聚乙二醇产品，和基于白蛋白的产品。在每种情况中，组织密封剂由两种不同的组分组成，这两种组分在临应用到组织之前才混合在一起以产生快速的、不可逆的化学反应。此反应转化所述混合物从低粘度液体成为包覆目标组织的弹性固体。密封剂被设计成在一段设定时间内降解，该时间范围通常为几天至几周。但是，这种两部分密封剂的一个难题是快速的固化时间可以引起密封剂施用器被堵塞。
发明简介
组织密封剂被描述为包括(a)多元醇；(b)聚异氰酸酯；和(c)烷氧基硅烷的反应产物。所述烷氧基硅烷具有下式：(R1R2R3)-Si-CH2-Z，其中(i)Z是-OH、-SH、-NCO或-NHR4基团，其中R4是氢、烷基或芳基；和(ii)每个R1，R2，R3独立地为H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它杂烷基、芳基或杂芳基，条件是R1、R2和R3中至少两个是烷氧基。选择多元醇、聚异氰酸酯和烷氧基硅烷的相对量，以使得反应产物包含游离的异氰酸酯基团。组织密封剂在生理环境下是湿固化且可生物降解的。
在本文中所使用，术语“烷基”包括直链、支链和环状的烷基基团。
在一些实施方案中，组织密封剂还包含异氰酸酯官能性有机硅烷。异氰酸酯官能性有机硅烷具有至少一个游离的异氰酸酯基基团和至少一个由下式：(R5R6R7)-Si-所示的末端硅烷基，式中每个R5、R6和R7独立地为H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它杂烷基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1、R2和R3中的两个是C1-C6烷氧基。在其它实施方案中，R1，R2和R3各自是C1-C6烷氧基。适合的Z基团的实例包括-NHR4基团，例如，其中R4是苯基。
在一些实施方案中，异氰酸酯官能性有机硅烷具有不大于500g/mole的分子量，而在其它实施例中具有不大于300g/mole的分子量。
在一些实施方案中，异氰酸酯官能性有机硅烷的R5、R6和R7中至少一个是C1-C6烷氧基。在其它实施方案中，异氰酸酯官能性有机硅烷中的R5、R6和R7各自是C1-C6烷氧基。
异氰酸酯官能性有机硅烷的一个适宜的实例是具有下式：(R5R6R7)-Si-R8-NCO的化合物，其中R8是C1-C10烷基。另一个实例具有下式：(R5R6R7)-Si-R8-NCO，其中R5、R6和R7各自是C1-C6烷氧基，且R8具有下式：-(CH2)n-，式中n＝1-10。
多元醇可以选自聚醚多元醇、聚酯多元醇、共聚酯聚醚多元醇、烷氧化甘油衍生物，以及它们的组合。聚异氰酸酯可以选自赖氨酸二异氰酸酯及其衍生物，赖氨酸三异氰酸酯及其衍生物，以及它们的组合。
在一些实施方案中，组织密封剂包括烷氧基硅烷、聚异氰酸酯以及至少两种不同多元醇的反应产物。如果两种多元醇具有不同的分子量和/或化学结构，它们是彼此“不同”的。
组织密封剂还可以包括至少一种选自下组的试剂：溶剂、稀释剂、凝结剂、催化剂，以及它们的组合。该组织密封剂还可以包括着色剂如β-胡萝卜素。
在使用中，该密封剂被施加到组织表面，并且在与组织相关的湿气存在下固化以密封所述组织表面。由于该密封剂是单组分组合物(即，它包括一种在施用到组织上后湿气固化的活性分子)，在组织施用之前无需混合两种组分，从而从用户角度而言简化了应用并避免了双组分组织密封剂有关的给药器堵塞问题。
该密封剂在没有湿气的情况下是稳定的，从而有利于存储。密封剂还很好地粘附至生物组织，特别是在含有异氰酸酯官能性有机硅烷时，并且具有良好的机械性能。
下面的描述中给出本发明的一个或多个实施方案的详细信息。本发明的其它特征、目的和优点将在说明书和权利要求书中显现。
具体实施方案
组织密封剂包括多元醇、多异氰酸酯和烷氧基硅烷的反应产物。选择反应物的化学计量以使所得反应产物具有游离的(即未反应的)异氰酸酯基团。
烷氧基硅烷具有下式：(R1R2R3)-Si-CH2-Z，其中(i)Z是OH、-SH、-NCO，或-NHR4基团。R4是氢、烷基(例如，C1-C6烷基)或芳基(例如，具有至少一个环，如苯基)。R1，R2和R3各自独立地为H，烷氧基(例如，C1-C6烷氧基)，烷基(例如，C1-C6烷基)，不同于烷氧基的其它杂烷基(例如，烷基酰氨基或酰氨基)，芳基(例如，苯基)，或杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基或吡啶基)，其条件是R1，R2和R3中至少两个是烷氧基。所述烷基可以是直链、支链或环状烷基。
多元醇包括至少两个可供反应的羟基基团。适宜的多元醇的实例包括聚醚多元醇、聚酯多元醇、共聚酯多元醇、以及烷氧化甘油衍生物(例如，丙三醇乙氧化物)。聚醚多元醇的具体例子包括聚乙二醇和聚丙二醇。聚酯多元醇的具体例子包括聚己内酯和聚交酯二醇。典型的多元醇具有小于10,000的分子量。在一些实施方案中，多元醇可以具有小于5000或小于2000的分子量。也可以使用两种或更多种不同多元醇的混合物。例如，二醇和三醇可以彼此组合使用。
聚异氰酸酯包括至少两个可供反应的异氰酸酯基团。聚异氰酸酯可以选自赖氨酸二异氰酸酯及其衍生物，赖氨酸三异氰酸酯及其衍生物，和它们的组合。
密封剂还可以包括异氰酸酯官能性有机硅烷。异氰酸酯官能性有机硅烷具有至少一个游离的异氰酸酯基和至少一种具有下式(R5R6R7)-Si-的末端硅烷基，其中R5、R6和R7各自独立地为H，烷氧基(例如，C1-C6烷氧基)，烷基(例如，C1-C6烷基)，不同于烷氧基的其它杂烷基(例如，烷基酰氨基或酰氨基)，芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如、吡咯基、呋喃基或吡啶基)。
通常，基于所述组合物的重量，异氰酸酯官能性有机硅烷的含量按重量计上至15％。在一些实施方案中，按重量计其含量上至8％，而在其它实施方案中其含量按重量计上至3％。
密封剂可以进一步含有一种或多种选自溶剂、稀释剂、凝结剂、催化剂和它们的组合的试剂。该试剂优选是对多元醇、聚异氰酸酯、烷氧基硅烷和异氰酸酯官能性有机硅烷为惰性，并且因此不会干扰这些化合物间的反应。
适宜的催化剂的实例包括叔胺(例如，脂族叔胺)，有机金属化合物(例如，铋盐和锆螯合物)，布朗斯特酸，和质子酸(例如硫酸或盐酸)。有用的凝结剂的实例包括钙盐。
溶剂和稀释剂可以用于修饰密封剂的流变性能。适宜的溶剂的实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚，以及它们的组合。适宜的非挥发性稀释剂的实例包括二甲基亚砜(DMSO)、碳酸亚丙酯、甘醇二甲醚、聚乙二醇二乙酸酯、聚乙二醇二碳酸酯、二甲基异山梨醇、丙酮酸乙酯、乙酸甘油酯、三甘醇，以及它们的组合。适宜的挥发性稀释剂的实例包括烃、全氟烷烃、氢氟烷烃、二氧化碳，以及它们的组合。单个试剂可以执行多个角色。因此，例如，二甲基亚砜可同时用作溶剂和非挥发性稀释剂。密封剂还可以包括一种或多种稳定剂。实例包括抗氧化剂(例如，BHT和BHA)，水清除剂(如，酰基和芳基卤化物，和酸酐)，布朗斯特酸，和类似物。布朗斯特酸也可以用作催化剂。
密封剂还可以包括着色剂以帮助外科医生在密封剂施用至生物组织过程中可视化该密封剂。一个适宜的着色剂的实例是β-胡萝卜素。
密封剂通常是由多元醇、聚异氰酸酯和烷氧基硅烷一起反应而制备，无论是在反应物在“单锅”反应中组合在一起的单步骤反应中制备，还是在反应物依次进行反应的多步骤反应中制备。所得反应产物随后与异氰酸酯官能性有机硅烷和任何前述的组分进行组合。
实施例
粘合试验
从组织来源公司(印第安纳州)获取猪小肠并且在-10℃下存储至使用。
在试验之前，用冷水彻底清洗小肠。准备约24cm的部分用于粘合试验；在密封剂使用之前，这些部分在37℃和100％相对湿度下存储。然后在环境条件下，小肠样品被标记为3个部分(3段)，其分别被标记为“干”，“微湿”和“潮湿”；然后吸干整个样品。海绵浸泡在磷酸盐缓冲液盐水(PBS)中，然后在该样品中的“微湿”和“潮湿”部分上挤出-随后用毛巾轻微吸于“微湿”部分。此时，通过注射器施加密封剂到该样品中的每个部分-每次应用使用大约0.1毫升的密封剂。然后使该密封剂在室温和环境相对湿度下固化20分钟后进行测试。用戴手套的手指摆弄每个密封剂条带-得分在下表中显示；数据报告为进行3次的平均值。
表1：粘合试验结果的得分
粘合得分 描述
0 密封剂稍有或未有摆弄就已容易被移除或者不完全固化
1 密封剂轻微粘附，摆弄时从表面整块剥离
2 密封剂粘附尚好，一些成碎片需要移除，但是在其它位置可剥离
3 密封剂粘附良好，需要成碎片移除
4 密封剂粘附强烈，为了成碎片移除需要大力手动剥离
5 密封剂不能被移除，即使是用强力操作
胀裂试验
该试验的进行遵照ASTMF2392-04，用于外科密封剂胀裂强度的标准测试方法。
消粘时间
从StellenMedical(明尼苏达州)获得猪的皮肤并且在-10℃下存储至使用。皮肤被切成31/2厘米×31/2厘米的正方形并且在密封剂使用之前存储于37℃和100％相对湿度下。
然后在目标露点为0℃的控湿箱中进行试验。使用电子移液器施加180μL密封剂到皮肤上1.6厘米直径的应用区域内。立即启动计时器，并且每隔30秒用不锈钢刮铲检查样品的粘着性。使用密封剂两分钟之后，用1.0毫升的PBS冲洗该密封剂。每隔30秒持续评估粘性的状态，直至从最初应用开始总计5分钟。
表2粘性描述
材料：
聚乙二醇(平均分子量＝1500)和聚乙氧化甘油(平均分子量＝1000)从AldrichChemicalCo获得。丙酮酸乙酯(97.5％)，苯胺甲基三乙氧基硅烷(97％)，二甲基亚砜(99.9％)和赖氨酸(乙酯)二-异氰酸酯(LDI，99.2％)，和N-苯胺甲基三乙氧基硅烷(99％)来自Sigma-AldrichFineChemicals并且原样使用。硫酸(99.999％)，异氰酸丙基三乙氧基硅烷(95％)和乙酸甲酯(99.5％)从AldrichChemicalCo购买并且原样使用。
实施例1：密封剂的合成，第一个步骤
40.5g聚乙二醇(M＝1500，54mmolOH基团)和22.9g聚乙氧化甘油(M＝1000，68.4mmolOH基团)加入到配备有机械搅拌器的250毫升3-颈烧瓶中。温度升高至120-140℃，并且施加真空至少15小时以除去水。温度升高至80℃，并且在氮气中在搅拌下加入LDI(30.9g，273.8mmolNCO)和硫酸(0.0243g)。该反应持续5-51/2小时直至滴定显示50％的异氰酸酯基团已经被消耗。
实施例2：合成没有残留异氰酸酯基团且没有异氰酸酯官能性硅烷的密封剂用于对比目的
实施例1中LDI-聚合物反应后，在氮气下加入苯胺甲基三乙氧基硅烷(40.7g，151.4mmol胺)，同时维持温度在80℃。反应持续进行直至红外光谱(在2265cm-1波长下)显示所有的异氰酸酯基团都已经被消耗。此时，在搅拌下加入丙酮酸乙酯43.6g，随后加入0.01g硫酸。所得到的密封剂最初保存在4℃下。
批号 消粘时间 粘合(潮湿/微湿/干) 胀裂强度(mmHg)
095-112 在30秒消粘 3.3，2.7，2.7 28.9
实施例3.具有游离的异氰酸酯基团的密封剂合成
实施例1中LDI-聚合物的反应后，以相对于所含异氰酸酯基团的低于化学计量的量，加入苯胺甲基三乙氧基硅烷；例如17.5g(65.1mmol)。该添加在氮气下进行，同时维持温度在80℃。该反应持续进行直至红外光谱显示异氰酸酯浓度(2265cm-1)不再随时间显著变化。如实施例2所述，加入丙酮酸乙酯和硫酸。对二丁基胺和酸的滴定显示出在材料中存在残留的异氰酸酯基团。
表3.具有各种游离异氰酸酯量的密封剂
表3中的数据显示，游离异氰酸酯基团的存在使密封剂性能相比实施例2有改善，前提是选择适当的异氰酸酯基团水平。
实施例4.合成具有游离异氰酸酯基团加上异氰酸酯官能性有机硅烷的密封剂
如实施例3所述合成密封剂。加入丙酮酸乙酯后，添加异氰酸丙基三乙氧基硅烷，加量范围从4.8g(19.4mmolNCO)到11.4g(46.2mmolNCO)。
表4.具有游离异氰酸酯基团和不同量异氰酸酯官能行有机硅烷的密封剂
对比表3和4中的结果，可以看出添加异氰酸丙基三乙氧基硅烷使粘合性和胀裂强度相比只在预聚物主链末端具有残留异氰酸酯基的密封剂有改善。
已经描述了本发明的多种实施方案。然而，可以理解的是，可以进行各种修改而不脱离本发明的精神和范围。因此，其它实施方案是下述权利要求的范围之内的。

Claims (19)

1.一种组织密封剂，包含以下的反应产物：
(a)多元醇；
(b)聚异氰酸酯；及
(c)具有下式的烷氧基硅烷：(R1R2R3)-Si-CH2-Z，式中：
(i)Z是-OH、-SH、-NCO或-NHR4基团，其中R4是氢、烷基或芳基；和
(ii)R1，R2，R3各自独立地为H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它杂烷基、芳基或杂芳基，条件是R1，R2和R3中至少两个是烷氧基，
其中选择多元醇、聚异氰酸酯和烷氧基硅烷的相对量，以使得反应产物包含游离的异氰酸酯基团，其中组织密封剂在生理环境下是湿固化和可生物降解的。
2.如权利要求1所述的组织密封剂，进一步包含异氰酸酯官能性有机硅烷，异氰酸酯官能性有机硅烷具有至少一个游离的异氰酸酯基和具有下式：(R5R6R7)-Si-的至少一种末端硅烷基，其中R5、R6和R7各自独立地为H、烷氧基、烷基、不同于烷氧基的其它杂烷基、芳基或杂芳基。
3.如权利要求2所述的组织密封剂，其中所述异氰酸酯官能性有机硅烷具有不大于500g/mole的分子量。
4.如权利要求2所述的组织密封剂，其中所述异氰酸酯官能性有机硅烷具有不大于300g/mole的分子量。
5.如权利要求2所述的组织密封剂，其中所述异氰酸酯官能性有机硅烷具有下式：(R5R6R7)-Si-R8-NCO，其中R8是C1-C10烷基。
6.如权利要求1所述的组织密封剂，其中R1、R2和R3中的两个是C1-C6烷氧基。
7.如权利要求1所述的组织密封剂，其中每个R1、R2和R3是C1-C6烷氧基。
8.如权利要求1所述的组织密封剂，其中Z是-NHR4基团。
9.如权利要求8所述的组织密封剂，其中R4是苯基。
10.如权利要求2所述的组织密封剂，其中R5、R6和R7中至少一个是C1-C6烷氧基。
11.如权利要求2所述的组织密封剂，其中每个R5、R6和R7是C1-C6烷氧基。
12.如权利要求2所述的组织密封剂，其中每个R5、R6和R7是C1-C6烷氧基，并且R8具有下式：-(CH2)n-，其中n＝1-10。
13.如权利要求1所述的组织密封剂，其中多元醇选自聚醚多元醇、聚酯多元醇、共聚酯聚醚多元醇、烷氧化甘油的衍生物，以及它们的组合。
14.如权利要求1所述的组织密封剂，其中聚异氰酸酯选自赖氨酸二异氰酸酯及其衍生物，赖氨酸三异氰酸酯及其衍生物，以及它们的组合。
15.如权利要求1所述的组织密封剂，其中组织密封剂包含烷氧基硅烷、聚异氰酸酯和至少两种不同多元醇的反应产物。
16.如权利要求1所述的组织密封剂，其中组织密封剂进一步包含至少一种选自下组的试剂：溶剂、稀释剂、催化剂、凝结剂，以及它们的组合。
17.如权利要求1所述的组织密封剂，其中组织密封剂进一步包含着色剂。
18.如权利要求17所述的组织密封剂，其中着色剂包含β-胡萝卜素。
19.一种密封组织的方法，包含：
(a)将如权利要求1所述的密封剂应用到组织表面；和
(b)固化该密封剂以密封施用所述密封剂的组织区域。
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