KR20150092257A - 실란 함유 수분 경화성 조직 실런트 - Google Patents

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코헤라 메디컬, 인크.
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Abstract

본 발명은 (a) 폴리올; (b) 폴리이소시아네이트; 및 (c) 화학식 (R1R2R3)-Si-CH2-Z를 갖는 알콕시 실란으로서, (i) Z는 -OH, -SH, -NCO, 또는 -NHR4 기이고, 여기서 R4는 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기이고, (ii) R1, R2, 및 R3 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기, 알킬 기, 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기이며, 단 R1, R2, 및 R3 중 2 이상은 알콕시 기인 알콕시 실란의 반응 생성물을 포함하는 조직 실런트로서, 폴리올, 폴리이소시아네이트, 및 알콕시 실란의 상대적 양은 반응 생성물이 유리 이소시아네이트 기를 포함하도록 선택되는 조직 실런트에 관한 것이다. 조직 실런트는 수분 경화성이고 생리적 환경에서 생분해성이다.

Description

실란 함유 수분 경화성 조직 실런트{SILANE-CONTAINING MOISTURE-CURABLE TISSUE SEALANT}
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2012년 12월 4일자 출원된 미국 출원 제13/693,218호를 우선권으로 주장한다. 상기 선행 출원의 개시 내용은 본 출원의 개시 내용의 중요한 일부이다(또한 이에 참고로 포함된다).
기술분야
본 발명은 생체 조직을 봉합하기 위한 수분 경화성 실런트에 관한 것이다.
조직 실런트는 통상적으로 혈관 또는 간 수술 중 출혈을 멈추기 위해, 폐의 공기 누출을 막기 위해, 그리고 유착을 방지하기 위해 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용되는 실런트의 예로는 피브린 제품, 폴리에틸렌 글리콜 제품, 및 알부민계 제품이 포함된다. 각 경우, 조직 실런트는 2가지 상이한 성분으로 이루어지며 상기 성분들은 조직에 도포되기 직전에 서로 혼합되어 빠르고 비가역적인 화학 반응을 일으킨다. 이 반응은 혼합물을 저점도의 액체로부터 목표 조직을 코팅하는 탄성 고형물로 변형시킨다. 실런트는 통상적으로 수일 내지 수주 범위의 정해진 기간 내에 분해되도록 설계된다. 그러나 이러한 2액형 실런트의 한 문제점은, 짧은 경화 시간이 실런트 애플리케이터가 폐색되게 할 수 있다는 점이다.
조직 실런트는 (a) 폴리올; (b) 폴리이소시아네이트; 및 (c) 알콕시 실란의 반응 생성물을 포함하는 것으로 기술된다. 알콕시 실란은 화학식 (R1R2R3)-Si-CH2-Z를 가지며, (i) Z는 -OH, -SH, -NCO, 또는 -NHR4 기이고, 여기서 R4는 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기이고, (ii) R1, R2, 및 R3 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기, 알킬 기, 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기이며, 단 R1, R2, 및 R3 중 2 이상은 알콕시 기이다. 폴리올, 폴리이소시아네이트, 및 알콕시 실란의 상대적 양은 반응 생성물이 유리 이소시아네이트 기를 포함하도록 선택된다. 조직 실런트는 수분 경화성이며 생리적 환경에서 생분해성이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄, 및 고리형 알킬 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조직 실런트는 또한 이소시아네이트 작용성 유기실란을 포함한다. 이소시아네이트 작용성 유기실란은 1 이상의 유리 이소시아네이트 기 및 화학식 (R5R6R7)-Si-를 갖는 1 이상의 말단 실란 기를 가지며, 상기 화학식에서 R5, R6, 및 R7 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기, 알킬 기, 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R3 중 둘은 C1-C6 알콕시 기이다. 다른 실시양태에서, R1, R2, 및 R3 각각은 C1-C6 알콕시 기이다. 적합한 Z 기의 예는 -NHR4 기를 포함하며, 예를 들어 R4는 페닐 기이다.
일부 실시양태에서, 이소시아네이트 작용성 유기실란은 500 g/몰 이하의 분자랑을 가지고, 한편 다른 실시양태에서 이소시아네이트 작용성 유기실란은 300 g/몰 이하의 분자랑을 가진다.
일부 실시양태에서, 이소시아네이트 작용성 유기실란의 R5, R6, 및 R7 중 1 이상은 C1-C6 알콕시 기이다. 다른 실시양태에서, 이소시아네이트 작용성 유기실란의 R5, R6, 및 R7 각각은 C1-C6 알콕시 기이다.
적합한 이소시아네이트 작용성 유기실란의 한 예는 화학식 (R5R6R7)-Si-R8-NCO를 갖는 화합물이며, 여기서 R8는 C1-C10 알킬 기이다. 또 다른 예는 화학식 (R5R6R7)-Si-R8-NCO를 갖고 여기서 R5, R6, 및 R7 각각은 C1-C6 알콕시 기이고, R8는 화학식 -(CH2)n-을 갖고 여기서 n = 1-10이다.
폴리올은 폴리에테르 폴리올, 폴리에스테르 폴리올, 코-폴리에스테르 폴리에테르 폴리올, 알콕시화 글리세롤 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 폴리이소시아네이트는 라이신 디이소시아네이트 및 이의 유도체, 라이신 트리이소시아네이트 및 이의 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조직 실런트는 알콕시 실란, 폴리이소시아네이트, 및 2 이상의 상이한 폴리올의 반응 생성물을 포함한다. 두 폴리올은 이들이 상이한 분자량 및/또는 화학 구조를 갖는 경우 서로 "상이하다".
조직 실런트는 또한 용매, 희석제, 응고제(coagulent), 촉매, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 시약을 포함할 수 있다. 조직 실런트는 또한 베타-카로틴과 같은 착색제를 포함할 수 있다.
사용시, 실런트는 조직 표면에 도포되고, 조직과 관련된 수분의 존재 하에 경화되어 조직 표면을 봉합한다. 실런트가 1액형 조성물(즉 실런트가 조직에 도포시 수분 경화하는 하나의 활성 분자를 포함함)이기 때문에, 조직 도포 전에 두 성분을 혼합할 필요가 없으며, 이에 따라 사용자 관점에서 도포를 단순화하며 2액형 조직 실런트와 관련된 애플리케이터 폐색 문제를 방지한다.
실런트는 수분의 부재 하에 안정하고, 따라서 보관을 용이하게 한다. 실런트는 또한, 특히 이소시아네이트 작용성 유기실란이 포함되는 경우, 생체 조직에 잘 부착되며, 우수한 기계적 특성을 가진다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세한 내용은 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 개시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 본 명세서 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
조직 실런트는 폴리올, 폴리이소시아네이트, 및 알콕시 실란의 반응 생성물을 포함한다. 반응물들의 화학양론은 생성된 반응 생성물이 유리(즉 비반응한) 이소시아네이트 기를 갖도록 선택된다.
알콕시 실란은 화학식 (R1R2R3)-Si-CH2-Z를 가지며 (i) Z는 -OH, -SH, -NCO, 또는 -NHR4 기이다. R4는 수소, 알킬 기(예를 들어, C1-C6 알킬 기), 또는 아릴 기(예를 들어, 1 이상의 고리, 예컨대 페닐 기를 가짐)이다. R1, R2, 및 R3 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기(예를 들어, C1-C6 알콕시 기), 알킬 기(예를 들어, C1-C6 알킬 기), 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기(예를 들어, 알킬 아미도 또는 아미도 기), 아릴 기(예를 들어, 페닐 기), 또는 헤테로아릴 기(예를 들어, 피롤일, 퓨릴, 또는 피리디닐 기)이며, 단 R1, R2, 및 R3 중 2 이상은 알콕시 기이다. 알킬 기는 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬 기일 수 있다.
폴리올은 반응에 이용 가능한 2 이상의 히드록시 기를 포함한다. 적합한 폴리올의 예로는 폴리에테르 폴리올, 폴리에스테르 폴리올, 코-폴리에스테르 폴리올, 및 알콕시화 글리세롤 유도체(예를 들어, 글리세롤 에톡실레이트)가 포함된다. 폴리에테르 폴리올의 구체적인 예는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다. 폴리에스테르 폴리올의 구체적인 예는 폴리카프로락톤 및 폴리락티드 디올을 포함한다. 통상적은 폴리올은 10,000 미만의 분자량을 가진다. 일부 실시양태에서, 폴리올은 5,000 미만 또는 2,000 미만의 분자량을 가질 수 있다. 2 이상의 상이한 폴리올의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 디올 및 트리올이 서로와의 조합으로 사용될 수 있다.
폴리이소시아네이트는 반응에 이용 가능한 2 이상의 이소시아네이트 기를 포함한다. 폴리이소시아네이트는 라이신 디이소시아네이트 및 이의 유도체, 라이신 트리이소시아네이트 및 이의 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실런트는 또한 이소시아네이트 작용성 유기실란을 포함할 수 있다. 이소시아네이트 작용성 유기실란은 1 이상의 유리 이소시아네이트 기 및 화학식 (R5R6R7)-Si-를 갖는 1 이상의 말단 실란 기를 가지며, 여기서 R5, R6, 및 R7 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기(예를 들어, C1-C6 알콕시 기), 알킬 기(예를 들어, C1-C6 알킬 기), 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기(예를 들어, 알킬 아미도 또는 아미도 기), 아릴 기(예를 들어, 페닐 기), 또는 헤테로아릴 기(예를 들어, 피롤일, 퓨릴, 또는 피리디닐 기)이다.
일반적으로, 이소시아네이트 작용성 유기실란은 조성물의 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 양으로 포함된다. 일부 실시양태에서, 이소시아네이트 작용성 유기실란은 8 중량% 이하의 양으로 포함되며, 다른 실시양태에서, 그 양은 3 중량% 이하이다.
실런트는 용매, 희석제, 응고제, 촉매, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 시약을 더 포함할 수 있다. 시약은 바람직하게는 폴리올, 폴리이소시아네이트, 알콕시 실란, 및 이소시아네이트 작용성 유기실란에 대하여 불활성이며, 따라서 이들 화합물 중의 반응을 간섭하지 않는다.
적합한 촉매의 예로는 3차 아민(예를 들어, 지방족 3차 아민), 유기금속 화합물(예를 들어, 비스무트 염 및 지르코늄 킬레이트), 브뢴스테드산, 및 프로톤산(예를 들어, 황산 또는 염산)이 포함된다. 유용한 응고제의 예는 칼슘 염을 포함한다.
용매 및 희석제는 실런트의 레올로지(rheology)를 개질하도록 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 디메틸술폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 글라임, 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 비휘발성 희석제의 예는 디메틸술폭사이드(DMSO), 프로필렌 카보네이트, 디글라임, 폴리에틸렌 글리콜 디아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 디카보네이트, 디메틸이소소르비드, 에틸 피루베이트, 트리아세틴, 트리에틸렌 글리콜, 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 휘발성 희석제의 예는 탄화수소, 퍼플루오로알칸, 히드로플루오로알칸, 이산화탄소, 및 이들의 조합을 포함한다. 단일 시약은 다중 역할을 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들어, DMSO는 용매와 비휘발성 희석제 둘 모두로서 기능할 수 있다. 실런트는 또한 하나 이상의 안정화제를 포함할 수 있다. 예시로는 항산화제(예를 들어, BHT 및 BHA), 수분 제거제(water scavenger)(예를 들어, 아실 및 아릴 할로겐화물, 및 무수물), 브뢴스테드산 등이 포함된다. 브뢴스테드산은 또한 촉매로서 사용될 수 있다.
실런트는 또한 외과의가 실런트를 생체 조직에 도포하는 동안 이를 시각화하는 것을 돕도록 착색제를 포함할 수 있다. 적합한 착색제의 예는 베타-카로틴이다.
실런트는 통상적으로 폴리올, 폴리이소시아네이트, 및 알콕시 실란을 함께, 반응물들이 "단일 포트(single pot)" 반응에서 함께 배합되는 단일 단계 반응으로, 또는 반응물들이 순차적으로 반응하는 다단계 반응으로 반응시킴으로써 제조된다. 그 후 생성된 반응 생성물은 이소시아네이트 작용성 유기실란 및 임의의 상기 언급된 성분과 배합된다.
[ 실시예 ]
접착 시험
돼지 소장을 Tissue Source(미국 인디애나주 소재)에서 취득하여 사용 전에 -10℃에서 보관하였다.
상기 소장을 시험 전에 냉수로 철저히 세척하였다. 접착 시험에서 사용하기 위해 약 24 cm의 절편을 제조하고; 절편을 실런트의 도포 전에 37℃ 및 100% 상대 습도에서 보관하였다. 그 후 주위 조건에서, 소장 샘플을 "건조(dry)", "습윤(damp)", 및 "젖음(wet)"으로 마킹된 3개의 절편(1/3씩)으로 나누고; 그 후 전체 샘플을 블로팅 건조(blotted dry)하였다. 스폰지를 인산 완충 식염수(PBS)에 푹 적신 후 샘플의 "습윤" 및 "젖음" 절편 위에서 짜고, 그 후 "습윤" 절편은 수건으로 블로팅하였다. 이때, 실런트를 시린지를 통해 각 샘플 절편에 도포하고, 각 도포당 약 0.1 cc를 사용하였다. 그 후 실런트를 시험 이전에 20분간 실온 및 주위 상대 습도에서 경화하도록 두었다. 각각의 실런트 스트립을 장갑을 낀 손가락으로 조작하였고, 점수를 하기 표에 나타냈으며 데이터는 3회 수행의 평균으로 기록하였다.
Figure pct00001
파열 시험
이 시험은 ASTM F 2392-04 외과수술용 실런트의 파열 강도에 대한 표준 시험 방법을 따라 수행하였다.
지촉 건조 시간(Tack-Free Time)
돼지 피부를 Stellen Medical(미국 미네소타주 소재)에서 취득하여 사용 전에 -10℃에서 보관하였다. 피부를 3½ cm x 3½ cm 정사각형으로 절단하고 실런트의 도포 전에 37℃ 및 100% 상대 습도에서 보관하였다.
그 후 시험을 0℃의 목표 이슬점으로 습도 제어 챔버에서 수행하였다. 전자 피펫을 사용하여 1.6 cm 직경 도포 구역 내의 피부에 180 ㎕의 실런트를 도포하였다. 타이머를 즉시 시작하고 매 30초마다 스테인레스 스틸 스패츌라를 사용하여 샘플의 점착성을 확인하였다. 실런트 도포 2분 후에, 1.0 cc의 PBS를 실런트 위로 흘려 씻었다. 점착성의 상태를 초기 도포로부터 총 5분이 지나기까지 30초 간격으로 계속 평가하였다.
Figure pct00002
재료:
폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 = 1500) 및 폴리에톡시화 글리세롤(평균 분자량 = 1000)을 Aldrich Chemical Co로부터 입수하였다. 에틸 피루베이트(97.5%), 페닐아미노메틸 트리에톡시실란(97%), 디메틸 술폭사이드(99.9%) 및 라이신(에틸 에스테르) 디-이소시아네이트(LDI, 99.2%), 및 N-페닐아미노메틸 트리에톡시실란 (99%)을 Sigma-Aldrich Fine Chemicals로부터 입수하고 입수한 그대로 사용하였다. 황산(99.999%), 이소시아네이토프로필 트리에톡시실란(95%), 및 메틸 아세테이트(99.5%)를 Aldrich Chemical Co로부터 구입하고 입수한 그대로 사용하였다.
실시예 1: 실런트의 합성, 제1 단계
40.5 g 폴리에틸렌 글리콜(M=1500, 54 mmol OH 기) 및 22.9 g 폴리에톡시화 글리세롤(M = 1000, 68.4 mmol OH 기)을 기계식 교반기가 장착된 250 cc 3구 플라스크에 첨가하였다. 온도를 120-140℃로 올리고 15시간 이상 진공을 가하여 물을 제거하였다. 온도를 80℃로 올리고 교반하면서 LDI(30.9 g, 273.8 mmol NCO) 및 황산(0.0243 g)을 질소 하에 첨가하였다. 적정이 이소시아네이트 기 중 50%가 소모되었음을 나타낼 때까지 반응을 5-5½ 시간 동안 지속하였다.
실시예 2: 비교 목적을 위한 잔여 이소시아네이트 기 및 이소시아네이트 작용성 실란을 갖지 않는 실런트의 합성
실시예 1에서의 LDI-폴리머 반응에 이어, 온도를 80℃에서 유지하면서 페닐아미노메틸 트리에톡시실란(40.7 g, 151.4 mmol 아민)을 질소 하에 첨가하였다. (파장 2265 cm-1에서의) 적외선 분광도가 모든 이소시아네이트 기가 소모되었음을 나타낼 때까지 반응을 지속하였다. 이때, 43.6 g 에틸 피루베이트를 교반하면서 첨가하고, 이어서 0.01 g 황산을 첨가하였다. 생성된 실런트를 4℃에서 초기 보관하였다.
Figure pct00003
실시예 3. 유리 이소시아네이트 기를 갖는 실런트의 합성
실시예 1에서의 LDI-폴리머 반응에 이어, 페닐아미노메틸 트리에톡시실란을 존재하는 이소시아네이트 기에 대한 화학양론적 양보다 적게, 예를 들어 17.5 g (65.1 mmol)로 첨가하였다. 이 첨가는 온도를 80℃에서 유지하면서 질소 하에 수행하였다. 적외선 분광도가 이소시아네이트 농도(2265 cm- 1)가 시간 경과에 따라 실질적으로 변화하지 않음을 나타낼 때까지 반응을 지속하였다. 실시예 2에서와 같이 에틸 피루베이트 및 황산을 첨가하였다. 디부틸 아민 및 산에 대한 적정은 재료 중 잔여 이소시아네이트 기의 존재를 입증하였다.
Figure pct00004
표 3의 데이터는 유리 이소시아네이트 기의 존재가 이소시아네이트 기의 적절한 수준이 선택된 경우 실시예 2에서의 실런트 성능에 비해 실런트 성능을 향상시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 4. 이소시아네이트 작용성 실란을 더한 유리 이소시아네이트 기를 갖는 실런트의 합성
실런트를 실시예 3에서와 같이 합성하였다. 에틸 피루베이트의 첨가에 이어, 이소시아네이토프로필 트리에톡시실란을 4.8 g (19.4 mmol NCO) 내지 11.4 g (46.2 mmol NCO) 범위의 양으로 첨가하였다.
Figure pct00005
표 3 및 표 4의 결과를 비교할 때, 이소시아네이토프로필 트리에톡시실란의 첨가가 프리폴리머의 사슬 끝에서만 잔여 이소시아네이트 기를 갖는 실런트에 비해 접착 및 파열 강도 둘 다를 향상시킨다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 다수의 실시양태를 기술하였다. 그러나, 다양한 변경이 본 발명의 영역 및 취지에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시양태들은 하기 청구범위의 영역 내에 있다.

Claims (19)

  1. (a) 폴리올;
    (b) 폴리이소시아네이트; 및
    (c) 화학식 (R1R2R3)-Si-CH2-Z를 갖는 알콕시 실란으로서,
    (i) Z는 -OH, -SH, -NCO, 또는 -NHR4 기이고, 여기서 R4는 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기이고,
    (ii) R1, R2, 및 R3 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기, 알킬 기, 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기이며, 단 R1, R2, 및 R3 중 2 이상은 알콕시 기인 알콕시 실란
    의 반응 생성물을 포함하는 조직 실런트로서,
    폴리올, 폴리이소시아네이트, 및 알콕시 실란의 상대적 양은 반응 생성물이 유리 이소시아네이트 기를 포함하도록 선택되고,
    조직 실런트는 수분 경화성이며 생리적 환경에서 생분해성인 조직 실런트.
  2. 제1항에 있어서, 1 이상의 유리 이소시아네이트 기 및 화학식 (R5R6R7)-Si-를 갖는 1 이상의 말단 실란 기를 갖는 이소시아네이트 작용성 유기실란을 더 포함하며, 상기 화학식에서 R5, R6, 및 R7 각각은, 독립적으로, H, 알콕시 기, 알킬 기, 알콕시 기가 아닌 헤테로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기인 조직 실런트.
  3. 제2항에 있어서, 이소시아네이트 작용성 유기실란은 500 g/몰 이하의 분자량을 갖는 것인 조직 실런트.
  4. 제2항에 있어서, 이소시아네이트 작용성 유기실란은 300 g/몰 이하의 분자량을 갖는 것인 조직 실런트.
  5. 제2항에 있어서, 이소시아네이트 작용성 유기실란은 화학식 (R5R6R7)-Si-R8-NCO을 갖고 여기서 R8는 C1-C10 알킬 기인 조직 실런트.
  6. 제1항에 있어서, R1, R2, 및 R3 중 둘은 C1-C6 알콕시 기인 조직 실런트.
  7. 제1항에 있어서, R1, R2, 및 R3 각각은 C1-C6 알콕시 기인 조직 실런트.
  8. 제1항에 있어서, Z는 -NHR4 기인 조직 실런트.
  9. 제8항에 있어서, R4는 페닐 기인 조직 실런트.
  10. 제2항에 있어서, R5, R6, 및 R7 중 1 이상은 C1-C6 알콕시 기인 조직 실런트.
  11. 제2항에 있어서, R5, R6, 및 R7 각각은 C1-C6 알콕시 기인 조직 실런트.
  12. 제2항에 있어서, R5, R6, 및 R7 각각은 C1-C6 알콕시 기이고, R8은 화학식 -(CH2)n-를 갖고 여기서 n = 1-10인 조직 실런트.
  13. 제1항에 있어서, 폴리올은 폴리에테르 폴리올, 폴리에스테르 폴리올, 코-폴리에스테르 폴리에테르 폴리올, 알콕시화 글리세롤 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조직 실런트.
  14. 제1항에 있어서, 폴리이소시아네이트는 라이신 디이소시아네이트 및 이의 유도체, 라이신 트리이소시아네이트 및 이의 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조직 실런트.
  15. 제1항에 있어서, 알콕시 실란, 폴리이소시아네이트, 및 2 이상의 상이한 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 것인 조직 실런트.
  16. 제1항에 있어서, 용매, 희석제, 촉매, 응고제(coagulent), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 시약을 더 포함하는 것인 조직 실런트.
  17. 제1항에 있어서, 착색제를 더 포함하는 것인 조직 실런트.
  18. 제17항에 있어서, 착색제는 베타-카로틴을 포함하는 것인 조직 실런트.
  19. (a) 제1항에 따른 실런트를 조직 표면에 도포하는 단계; 및
    (b) 실런트를 경화하여, 실런트가 도포된 조직의 구역을 봉합하는 단계
    를 포함하는, 조직을 봉합하는 방법.
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