JP2011511857A - 外科用の医療接着剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、手術に使用するための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づく新規急速硬化接着剤に関する。

Description

本発明は、手術に使用するための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づく新規急速硬化接着剤に関する。
最近、外科用縫合糸に代わって、またはそれに補足して、好適な接着剤を使用することに関心が高まっている。特に、薄く、できる限り目立たない傷跡に特別の価値が置かれる形成外科分野において、接着剤がますます使用されている。
組織接着剤は、外科医に縫合糸の代用物として認められるために、多くの特性を有さなければならない。これらの特性は、使いやすさ、および接着剤がより深い組織層に浸透できないかまたは流れ落ちないようにするための初期粘度を包含する。標準的手術においては、急速硬化が要求されるが、形成外科においては、接着剤縫合の修正が可能であるべきであり、従って、硬化速度は速すぎるべきでない（約5分）。接着剤層は、3週間以内に崩壊しない柔軟性透明薄膜であるべきである。接着剤は、生物適合性でなければならず、組織毒性、血栓形成性または潜在的アレルゲン性を示してはならない。
組織接着剤として使用される種々の材料が、商業的に入手可能である。これらとしては、シアノアクリレートDermabond（登録商標）（オクチル2-シアノアクリレート）およびHistoacryl Blue（登録商標）（ブチルシアノアクリレート）が挙げられる。しかし、急速硬化、および接着部位の脆弱性が、それらの使用を制限している。それらの低い生分解性により、シアノアクリレートは、外部外科用縫合糸にのみ適している。
シアノアクリレートに代わるものとして、生物学的接着剤、例えば、ペプチド基剤物質（BioGlue（登録商標））またはフィブリン接着剤（Tissucol）が入手可能である。それらは高コストであるだけでなく、フィブリン接着剤は比較的弱い接着強度および急速分解を特徴とし、従って、非緊張皮膚におけるより小さい切開にのみ使用しうる。
イソシアネート含有接着剤は、全て、芳香族ジイソシアネートおよび親水性ポリオールに基づき、好ましくはイソシアネートTDIおよびMDIが使用される（US 20030135238号、US 20050129733号）。両方とも、それらの反応性を高めるために電子求引置換基を有しうる（WO-A 03/9323）。
現在までの問題点は、低い機械的強度（US 5156613号）、極めて遅い硬化速度（US 4806614号）、極めて速い生分解性（US 6123667号）、および無制御膨潤（US 6265016号）であった。
米国特許第20030135238号によれば、ヒドロゲルを形成することもできる三官能価または分岐構造を有するポリウレタンプレポリマーだけが、好適な接着剤である。該接着剤は、組織との共有結合も形成できなければならない。US 20030135238号およびUS 20050129733号は、水または組織液と反応してヒドロゲルを形成することができる三官能価のエチレンオキシド豊富TDI-およびIPDI-（US 20030135238号）基剤プレポリマーの合成を記載している。現在まで、充分に速い硬化は芳香族イソシアネートの使用によってのみ得られているが、それらは泡の形成を伴って反応する。これは、創傷への接着剤の浸透を生じ、従って創傷の縁が押し開けられ、その結果、瘢痕増加を伴う劣った癒合を生じる。さらに、接着剤層の機械的強度および付着力が、泡形成によって減少する。さらに、プレポリマーのより高い反応性によって、イソシアネート基と組織との反応が生じ、その結果、組織の白色着色によって認識可能な変性が生じることが多い。
芳香族イソシアネートに代わるものとして、リシンジイソシアネートが研究されているが、その低反応性により、これは組織とゆっくり反応するにすぎないか、または全く反応しない（US 20030135238号）。
反応性を高めるために、脂肪族イソシアネートをフッ素化している（US 5173301号）が、これはイソシアネートの自発的自家重合を生じる。
EP-A 0482467号は、脂肪族イソシアネート（好ましくはHDI）およびポリエチレングリコール（Carbowax 400）に基づく外科用接着剤の合成を記載している。80〜100%水および金属カルボン酸塩（オクタン酸カリウム）を触媒として添加した際に、硬化が生じ、その間に泡が形成され、これをシリコーン油で安定化させている。
脂肪族イソシアネートに基づく系は、不充分な反応性を示すにすぎず、従って、極めて遅い硬化を示す。EP-A 0482467号に記載されているように、金属触媒の使用によって反応速度を増加させることができるが、これは泡の形成を生じ、先に記載した問題を有する。
プレポリマーの架橋におけるアスパラギン酸エステルの基本的適合性は、表面被覆剤に関する最新技術において周知であり、例えばEP-A 1081171号またはDE-A 10246708号に記載されている。
米国特許出願公開第２００３／０１３５２３８号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１２９７３３号明細書 国際公開第０３／９３２３号パンフレット 米国特許第５１５６６１３号明細書 米国特許第４８０６６１４号明細書 米国特許第６１２３６６７号明細書 米国特許第６２６５０１６号明細書 米国特許第５１７３３０１号明細書 欧州特許出願公開第０４８２４６７号明細書 欧州特許出願公開第１０８１１７１号明細書 欧州特許出願公開第１０２４６７０８号明細書
本明細書の優先日に未公開であったヨーロッパ特許出願第07021764.1号は、親水性ポリイソシアネートプレポリマーおよび硬化剤としてのアスパラギン酸エステルの組合せに基づく創傷接着剤を記載している。しかし、これらの系は、必要とされるアスパラギン酸エステルの量が硬化されるプレポリマーに対して少ないので、計量および適用するのが難しい場合がある。この課題は、アスパラギン酸エステルをNCOプレポリマーで予備延長することによって改善できる。
しかし、予備延長されたアスパラギン酸エステルを使用する代わりに、またはそれに加えて、特定のフィラーによって、この課題の解決を達成できるかまたは補助できることが現在見出されている。
従って、本発明の主題は、下記の物質を含む接着剤系である：
A） 下記の物質から得られるイソシアネート基含有プレポリマー：
A1） 脂肪族イソシアネート；および
A2） 400g/mol以上の数平均分子量および2〜6の平均OH基含有量を有するポリオール；
および
B） 下記の物質を含む硬化成分：
B1） 一般式(I)で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル：
Figure 2011511857
 ［式中、
Xは、n官能価アミンの第一級アミノ基の除去によって得られるn価有機基であり；
R1、R2は、ツェレビチノフ活性水素を含有しない、同じかまたは異なる有機基であり；
nは、少なくとも2の整数である］；および
B2） DIN 53019によって測定された23℃における粘度10〜6000mPasを有する有機フィラー；
および
C） 適切な場合に、成分A）の定義よるイソシアネート基含有プレポリマーと、成分B1)によるアスパラギン酸エステルおよび/または成分B2）による有機フィラーとの反応生成物。
ツェレビチノフ活性水素の定義において、Roempp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgartが参照される。好ましくは、ツェレビチノフ活性水素を有する基は、OH、NHまたはSHを意味するものと理解される。
本発明に関して、組織は、同じ形態および機能の細胞から成る細胞の集団、例えば、表面組織（皮膚）、上皮組織、心筋組織、結合組織または基質組織、筋肉、神経および軟骨を意味するものと理解される。これらとしては、特に、細胞の集団から構成される全ての器官、例えば、肝臓、腎臓、肺臓、心臓等が挙げられる。
A）に使用されるイソシアネート基含有プレポリマーは、触媒、補助剤および添加剤を任意に添加して、イソシアネートとヒドロキシ基含有ポリオールとの反応によって得られ得る。
A1）におけるイソシアネートとして、例えば下記のイソシアネートを使用できる：モノマー脂肪族または脂環式ジ-またはトリイソシアネート、例えば、1,4-ブチレンジイソシアネート（BDI）、1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、2,2,4-および/または2,4,4,-トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス-(4,4’-イソシアナトシクロヘキシル)メタンまたは任意異性体分のそれらの混合物、1,4-シクロ-ヘキシレンジイソシアネート、4-イソシアナトメチル-1,8-オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、およびC1〜C8アルキル基を有するアルキル2,6-ジイソシアナトヘキサノエート（リシンジイソシアネート）。
前記のモノマーイソシアネートの他に、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造の、より高い分子量のそれらの誘導体、およびそれらの混合物も使用できる。
好ましくは、限定的に脂肪族的または脂環式的に結合したイソシアネート基を有する前記の種類のイソシアネート、またはそれらの混合物が、A1）において使用される。
A1）において使用されるイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好ましくは、2〜4、特に好ましくは2〜2.6、極めて好ましくは2〜2.4の平均NCO基含有量を有する。
特に好ましい実施形態において、ヘキサメチレンジイソシアネートがA1）において使用される。
プレポリマーの合成のために、それ自体で当業者に既知の、1分子につき2個以上のOH基を有する基本的に全てのポリヒドロキシ化合物を、A2）において使用することができる。これらは、例えば下記のポリオールであってよい：ポリエステルポリオール、ポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリエステルポリオール、ポリウレタンポリエーテルポリオール、ポリウレタンポリカーボネートポリオール、ポリエステルポリカーボネートポリオール、またはそれら相互の任意混合物。
A2）において使用されるポリオールは、好ましくは3〜4の平均OH基含有量を有する。
さらに、A2）において使用されるポリオールは、好ましくは400〜20000g/mol、特に好ましくは2000〜10000g/mol、極めて好ましくは4000〜8500g/molの数平均分子量を有する。
ポリエーテルポリオールは、好ましくは、エチレンオキシドおよび任意にプロピレンオキシドに基づくポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
これらのポリエーテルポリオールは、好ましくは、2個以上の官能基を有する出発分子、例えば2個以上の官能基を有するアルコールまたはアミンに基づく。
そのような出発物質の例は、水（ジオールとみなされる）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、TMP、ソルビトール、ペンタエリトリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
好ましいポリアルキレンオキシドポリエーテルは、前記の種類の物質であり、含有されるアルキレンオキシド単位の全量に基づいて50〜100％、好ましくは60〜90%のエチレンオキシド基剤単位分を有する物質に対応する。
好ましいポリエステルポリオールは、ジ-および任意にトリ-およびテトラオール、およびジ-および任意にトリ-およびテトラカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸またはラクトンの、それ自体既知の重縮合生成物である。遊離ポリカルボン酸の代わりに、対応するポリカルボン酸無水物、または低級アルコールの対応するポリカルボン酸エステルも、ポリエステルの製造に使用できる。
好適なジオールの例は、エチレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、および1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオールおよび異性体、ネオペンチルグリコールまたはネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートであり、1,6-ヘキサンジオールおよび異性体、1,4-ブタンジオール、ネオペンチルグリコールおよびネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートが好ましい。これらの他に、トリメチロールプロパン、グリセリン、エリトリトール、ペンタエリトリトール、トリメチロールベンゼンまたはトリスヒドロキシエチルイソシアヌレートのようなポリオールも使用することができる。
ジカルボン酸として、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、シクロヘキサンジカルボン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、グルタル酸、テトラクロロフタル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、マロン酸、スベリン酸、2-メチル琥珀酸、3,3-ジエチルグルタル酸および/または2,2-ジメチル琥珀酸を使用することができる。対応する無水物も、酸の源として使用できる。
エステル化されるポリオールの平均官能基含有量が2を超える場合、モノカルボン酸、例えば、安息香酸およびヘキサンカルボン酸も使用することができる。
好ましい酸は、前記の種類の脂肪族または芳香族酸である。特に好ましいのは、アジピン酸、イソフタル酸およびフタル酸である。
ポリエステルポリオールの生成における反応相手として使用することができる末端ヒドロキシ基を有するヒドロキシカルボン酸の例は、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシステアリン酸等である。好適なラクトンは、カプロラクトン、ブチロラクトンおよび同族体である。カプロラクトンが好ましい。
同様に、ヒドロキシ基を有するポリカーボネート、好ましくは、数平均分子量Mn400〜8000g/mol、好ましくは600〜3000g/molを有するポリカーボネートジオールも使用することができる。これらは、カルボン酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲンと、ポリオール、好ましくはジオールとの反応によって得られる。
そのようなジオールの可能な例は、下記のジオールである：エチレングリコール、1,2-および1,3-プロパンジオール、1,3-および1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,8-オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、1,4-ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、2-メチル-1,3-プロパンジオール、2,2,4-トリメチルペンタン-1,3-ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールA、および前記の種類のラクトン修飾ジオール。
前記の種類のポリエーテルポリオールを、プレポリマーの合成に使用するのが好ましい。
プレポリマーの製造のために、成分A1）の化合物を、成分A2）の化合物と、好ましくはNCO/OH比4:1〜12:1、特に好ましくは8:1で反応させ、次に、成分A1）の未反応化合物分を、好適な方法によって分離する。このために薄膜蒸留が一般に使用され、それによって、残留モノマー分1wt%未満、好ましくは0.5wt%未満、特に好ましくは0.1wt%未満を有する低残留モノマー生成物が得られる。
必要であれば、安定剤、例えば、塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、燐酸ジブチル、3-クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを、製造工程中に添加することができる。
この場合、反応温度は20〜120℃、好ましくは60〜100℃である。
好ましくは、式(I)において、
R1およびR2は、1〜20個、好ましくは1〜10個の炭素原子を有し、ツェレビチノフ活性水素を含有しない、同じかまたは異なる、任意に分岐または環状の有機基、より好ましくはメチルまたはエチル基であり；
nは、2〜4の整数であり；
Xは、2〜20個、好ましくは5〜10個の炭素原子を有するn価の任意に分岐または環状の有機基であって、n価第一級アミンの第一級アミノ基の除去によって得られるn価有機基である。
当然、2つまたはそれ以上のアスパラギン酸エステルの混合物を使用することができ、従って、式(I)におけるnは、非整数平均値を表わす場合もある。
アミノ基含有ポリアスパラギン酸エステルB1）の製造は、既知の方法において、対応する第一級の少なくとも二官能価のアミンX(NH2)nと、下記の一般式のマレイン酸またはフマル酸エステルとの反応によって行なわれる：
Figure 2011511857
好ましいマレイン酸またはフマル酸エステルは、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチル、および対応するフマル酸エステルである。
好ましい第一級の少なくとも二官能価のアミンX(NH2)nは、下記のアミンである：エチレンジアミン、1,2-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン、1,3-ジアミノペンタン、1,5-ジアミノペンタン、2-メチル-1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサン、2,5-ジアミノ-2,5-ジメチルヘキサン、2,2,4-および/または2,4,4-トリメチル-1,6-ジアミノヘキサン、1,11-ジアミノウンデカン、1,12-ジアミノドデカン、1-アミノ-3,3,5-トリメチル-5-アミノメチル-シクロヘキサン、2,4-および/または2,6-ヘキサヒドロトルイレンジアミン、2,4’-および/または4,4’-ジアミノ-ジシクロヘキシルメタン、3,3’-ジメチル-4,4’-ジアミノ-ジシクロヘキシル-メタン、2,4,4’-トリアミノ-5-メチル-ジシクロヘキシルメタン、および脂肪族的結合第一級アミノ基を有し、数平均分子量Mn148〜6000g/molを有するポリエーテルアミン。
特に好ましい第一級の少なくとも二官能価のアミンは、1,3-ジアミノペンタン、1,5-ジアミノペンタン、2-メチル-1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサン、および1,13-ジアミノ-4,7,10-トリオキサトリデカンである。最も好ましいのは、2-メチル-1,5-ジアミノペンタンである。
本発明の好ましい実施形態において、R1＝R2＝エチルであり、Xは、n官能価アミンとしての2-メチル-1,5-ジアミノペンタンに基づく。
該出発物質からのアミノ基含有アスパラギン酸エステルB1）の製造は、DE-A 69311633号に従って、好ましくは0〜100℃の温度で行なわれ、出発物質は、少なくとも1個、好ましくは正確に1個のオレフィン二重結合において、全ての第一級アミノ基が除去される量比で使用され、おそらく過剰に使用される出発物質は、反応後の蒸留によって除去することができる。反応は、正味で、または好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサン、またはそのような溶媒の混合物の存在下に行なうことができる。
B2）に使用される有機液体フィラーは、ISO 10993による細胞毒性測定により、細胞毒性でないのが好ましい。
使用できる有機フィラーは、下記の物質を包含する：ポリエチレングリコール、例えばPEG 200〜PEG 600、それらのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、例えばPEG 500ジメチルエーテル、ポリエーテルポリオールおよびポリエステルポリオール、ポリエステル、例えばUltramoll, Lanxess GmbH, DE、ならびにグリセロールおよびその誘導体、例えばトリアセチン、Lanxess GmbH, DE（但し、それらが要求粘度を満たすものとする）。
成分B2）の有機フィラーは、好ましくはヒドロキシ-またはアミノ-官能性化合物、好ましくは純粋にヒドロキシ官能性化合物である。特に好ましいのはポリオールである。好ましいポリオールは、ポリエーテルおよび/またはポリエステルポリオール、より好ましくはポリエーテルポリオールである。
成分B2）の好ましい有機フィラーは、好ましくは1.5〜3、より好ましくは1.8〜2.2、極めて好ましくは2.0の平均OH基含有量を有する。
成分B2）の好ましい有機フィラーは、好ましくは、エチレンオキシドから誘導される反復単位を有する。
成分B2）の有機フィラーの粘度は、DIN 53019に従って測定して、23℃において50〜4000mPasであるのが好ましい。
本発明の1つの好ましい実施形態において、ポリエチレングリコールが、成分B2）の有機フィラーとして使用される。これらのグリコールは、好ましくは数平均分子量100〜1000g/mol、より好ましくは200〜400g/molを有する。
B1）/B2）の重量比は、1:0.5〜1:20、好ましくは1:0.5〜1:12である。
B1、B2およびAの混合物の合計量に対する成分B2の重量比率は、好ましくは1〜60%である。
NCO反応性基に基づいて、プレポリマー架橋に全体的に使用される化合物の平均当量をさらに減少させるために、B1）およびB2）に使用される化合物に加えて、イソシアネート基含有プレポリマーとアスパラギン酸エステルおよび/または有機フィラーB2） （但し、後者がアミノまたはヒドロキシル基を含有するものとする）とのアミノまたはヒドロキシル基-含有反応生成物を分離予備反応において生成し、次に、これらの反応生成物をより高い分子量の硬化成分C）として使用することもできる。
好ましくは、イソシアネート反応性基/イソシアネート基の比率50:1〜1.5:1、特に好ましくは15:1〜4:1が、予備延長に使用される。
この場合、これに使用されるイソシアネート基含有プレポリマーは、成分A）のそれに対応してもよく、または本出願に関してイソシアネート基含有プレポリマーの可能成分として列挙した成分と異なる構成にしてもよい。
予備延長によるこの変更の利点は、硬化剤成分の当量重量および当量容量を、明確な範囲内に変更できることである。その結果、現在の室容量比率を用いて、NCO反応性基/NCO基の所望比率に調節することができる接着剤系を得るために、商業的に入手可能な2室分配系を適用に使用することができる。
本発明の2成分接着剤系は、プレポリマーと、硬化成分B）および/またはC）とを混合することによって得られる。NCO反応性NH基/遊離NCO基の比率は、好ましくは1:1.5〜1:1、特に好ましくは1:1である。
個々の成分を混合した直後に、本発明の2成分接着剤系は、好ましくは、23℃において、1000〜10000mPas、特に好ましくは1000〜8000mPas、極めて好ましくは1000〜4000mPasの剪断粘度を有する。
23℃において、接着剤の完全な架橋および硬化が得られるまでの時間は、一般に30秒〜10分、好ましくは1分〜8分、特に好ましくは1分〜5分である。
本発明の更なる課題は、本発明の接着剤系から得られる接着フィルム、およびそれから製造される積層部品である。
好ましい実施形態において、本発明の2成分接着剤系が、ヒトまたは動物の細胞に関係した創傷の閉鎖用の組織接着剤として使用され、それによって閉鎖のための締め付けおよび縫合をかなりの程度省くことができる。
本発明の組織接着剤は、生体内および生体外の両方に使用でき、例えば事故または手術後の創傷処置のための、生体内使用が好ましい。
従って、本発明の2成分接着剤系を使用することを特徴とする細胞組織の閉鎖または結合の方法も、本発明の目的である。
さらに、本発明の目的は、細胞組織の閉鎖または結合用の薬剤の製造における2成分接着剤系の使用、およびその適用に必要な、本発明に基本的な接着剤系の成分を含有する2室分配系である。
特に指示しなければ、記載されている全てのパーセンテージは重量に基づく。
ウシまたはブタの肉を、組織として、生体外接着に使用した。各場合に、2片の肉（l＝4cm、h＝0.3cm、b＝1cm）の端に幅1cmにわたって接着剤を塗り、重ねて接着させた。接着剤層の安定性を、各場合に、引張りによって試験した。
PEG＝ポリエチレングリコール。
実施例1（プレポリマーA）
465gのHDIおよび2.35gの塩化ベンゾイルを、1Lの4口フラスコに入れた。TMP（3官能価）で開始され、エチレンオキシド分63%およびプロピレンオキシド分37%（それぞれ、全アルキレンオキシド分に基づく）を有するポリエーテル931.8ｇを、80℃において2時間以内で添加し、次に、さらに1時間撹拌した。次に、過剰のHDIを、130℃および0.1mmHgにおける薄膜蒸留によって除去した。NCO分2.53%を有するプレポリマー980g（71%）を得た。残留モノマー分は＜0.03%HDIであった。
実施例2（アスパラギン酸エステルB）
1molの2-メチル-1,5-ジアミノペンタンを、2molのマレイン酸ジエチルに、窒素雰囲気下に、反応温度が60℃を超えないように滴下した。次に、マレイン酸ジエチルが反応混合物に検出されなくなるまで、混合物を60℃で加熱した。生成物を蒸留によって精製した。
実施例2a（イソシアネート基含有プレポリマーで部分的に予備延長されたアスパラギン酸エステル成分）
1000gのHDI（ヘキサメチレンジイソシアネート）、1gの塩化ベンゾイルおよび1gのメチルパラ-トルエンスルホネートを、撹拌しながら4Lの4口フラスコに入れた。平均分子量2000g/molを有する1000gの二官能価ポリプロピレングリコールポリエーテルを、80℃において3時間以内で添加し、次に、さらに1時間撹拌した。次に、過剰のHDIを、130℃および0.1トルにおける薄膜蒸留によって除去した。得られたプレポリマーはNOC分3.7%を有していた。
200gのプレポリマーを、室温で撹拌しながら、1Lの4口フラスコ中の2-メチル-1,5-ジアミノペンタンからの291gのアスパラギン酸エステルB）に添加した。IR分光分析法によってイソシアネート基が検出されなくなるまで、これをさらに2時間撹拌した。得られた生成物は、3740mPasの粘度および460g/当量のNH当量を有していた。
《組織結合実施例》
実施例3a（筋肉組織の生体外結合）
実施例2aからの予備延長アスパラギン酸エステル1gを、市販の2成分注射装置の1mL容量の室に入れた。4mL容量の第二室に、4gのプレポリマーAを添加した。ピストンにおける下降圧力によって、対応するアプリケーターを有する上部取付け型スタティックミキサーに成分を入れ、混合物を組織に薄く適用した。強い結合が2分以内に生じた。繊維引裂けを伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面に適用した場合、完全硬化が3分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例3b（皮膚の生体外結合）
実施例3aからの混合物を、家畜ブタの剃毛背部の2x2cmの面積に適用し、接着挙動を1週間にわたって観察した。透明薄膜への硬化が3分以内に生じた。1週間後においても、薄膜はどのような剥離または変化も示さなかった。
実施例4a（筋肉組織の生体外結合）
0.45gのPEG 200（60mPas/20℃）を、0.55gのアスパラギン酸エステルBと充分に混合し、混合物を、実施例3aに記載したプレポリマーA 4gと共に適用した。強い接着を伴う硬化が、2分以内に生じた。繊維引裂けを伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面に適用した場合、完全硬化が3分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例4ｂ（皮膚の生体外結合）
実施例4aからの混合物を、家畜ブタの剃毛背部の2x2cmの面積に適用し、接着挙動を1週間にわたって観察した。透明薄膜への硬化が3分以内に生じた。1週間後においても、薄膜はどのような剥離または変化も示さなかった。
比較例5（皮膚の生体外結合）
0.55gのアスパラギン酸エステルBを、4gのプレポリマーAと充分に混合し、混合物を、家畜ブタの剃毛背部の2x2cmの面積に適用した。接着挙動を1週間にわたって観察した。透明薄膜への硬化が3分以内に生じた。4日後に、薄膜が縁における少しの剥離を示した。対応する生体外組織結合の場合、強い接着を伴う硬化が2分以内に生じた。繊維引裂けを伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。
実施例6（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、6gのPEG 200（60mPas/20℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌した。その後すぐに、反応混合物を、結合される組織に薄く適用した。強い接着を伴う硬化が、2分以内に生じた。繊維引裂けを伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面に適用した場合、完全硬化が3分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例7（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、12gのPEG 200（60mPas/20℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、中程度の接着が生じた。損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができた。
実施例8（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、18gのPEG 200（60mPas/20℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、2つの組織片の間に弱い接着が生じただけであった。
実施例9（筋肉組織の生体外結合）
0.45gのPEG 400（120mPas/20℃）を、0.55gのアスパラギン酸エステルBと充分に混合し、混合物を、実施例3aに記載したプレポリマーA 4gと共に適用した。2分後に、有効な接着が生じた。繊維引裂けを伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例10（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、3.45gのPEG 400（120mPas/20℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、中程度の接着が生じた。損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができた。組織表面に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例11（筋肉組織の生体外結合）
0.45gのPEG 600（180mPas/25℃）を、0.55gのアスパラギン酸エステルBと充分に混合し、混合物を、実施例3aに記載したプレポリマーA 4gと共に適用した。2分後に、有効な接着が生じた。少しの繊維損傷を伴って、組織の切片を引張りによって互いに分離することができた。組織表面に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例12（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、3.45gのPEG 600（180mPas/25℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、中程度の接着が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができた。組織表面に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例13（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、6gのPEG 600（180mPas/25℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。3分後に、わずかな接着が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができた。組織表面に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例14（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、0.55gのアスパラギン酸エステルBおよび3.45gのポリエーテル（分子量218、プロピレンオキシド分65%および官能価2を有する）（80mPas/20℃）の混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、良好な接着が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面または皮膚に適用した場合、完全硬化が3分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
《筋肉組織の生体外結合に関する比較例》
実施例15
4gのプレポリマーAを、0.55gのアスパラギン酸エステルBおよび3.45gのポリエステルポリオール（エチレンオキシド分52%、プロピレンオキシド分35%および官能価3を有する）（3460mPas/25℃）の混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。3分後に中程度、6分後に良好な接着が生じた。少しの繊維損傷を伴って、組織の切片を引張りによって互いに分離することができた。組織表面または皮膚に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じなかった。
実施例16
4gのプレポリマーAを、0.55gのアスパラギン酸エステルBおよび3.45gのポリエーテル（分子量3005、エチレンオキシド分55%、プロピレンオキシド分45%および官能価3を有する）（550mPas/25℃）の混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。3分後に、強い結合が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面または皮膚に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じなかった。
実施例17
4gのプレポリマーAを、0.55gのアスパラギン酸エステルBおよび3.45gのポリエーテル（分子量673、プロピレンオキシド分3.6%、エチレンオキシド分96.4%および官能価3を有する）（700mPas/25℃）の混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、良好な結合が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面または皮膚に適用した場合、完全硬化が5分以内に生じなかった。
実施例18
4gのプレポリマーAを、0.55gのアスパラギン酸エステルBおよび3.45gのポリエーテル（分子量4549、プロピレンオキシド分27.3%、エチレンオキシド分72.7%および官能価3を有する）（1070mPas/25℃）の混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、中程度の結合が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面または皮膚に適用した場合、完全硬化が10分以内に生じなかった。
実施例19（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、0.45gのPEG 500ジメチルエーテル（19mPas/25℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。2分後に、強い接着が生じた。繊維損傷を伴わずに、組織の切片を引張りによって互いに分離することができなかった。組織表面に適用した場合、完全硬化が5分以内に生じ、透明薄膜が形成された。
実施例20（筋肉組織の生体外結合）
4gのプレポリマーAを、3.45gのPEG 500ジメチルエーテル（19mPas/25℃）および0.55gのアスパラギン酸エステルBの混合物と共に、ビーカー中で充分に撹拌し、混合物を、結合される組織に薄く適用した。5分後に、弱い接着が生じただけであった。組織表面に適用した場合、10分以内に硬化が生じなかった。

Claims (11)

  1. 下記の物質を含む接着剤系：
    A） 下記の物質から得られるイソシアネート基含有プレポリマー：
    A1） 脂肪族イソシアネート；および
    A2） 400g/mol以上の数平均分子量および2〜6の平均OH基含有量を有するポリオール；
    および
    B） 下記の物質を含む硬化成分：
    B1） 一般式(I)で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル：
    Figure 2011511857
     ［式中、
    Xは、n官能価アミンの第一級アミノ基の除去によって得られるn価有機基であり；
    R1、R2は、ツェレビチノフ活性水素を含有しない同一または異なる有機基であり；
    nは、少なくとも2の整数である］；および
    B2） DIN 53019によって測定された23℃における粘度10〜6000mPasを有する有機フィラー；
    および
    C） 適切な場合に、成分A）の定義よるイソシアネート基含有プレポリマーと、成分B1）によるアスパラギン酸エステルおよび/または成分B2）による有機フィラーとの反応生成物。
  2. A2）において使用されるポリオールが、数平均分子量4000〜8500g/molを有することを特徴とする請求項1に記載の接着剤系。
  3. A2）においてポリアルキレンオキシドポリエーテルを使用することを特徴とする、請求項1または2に記載の接着剤系。
  4. 使用される成分B2）の有機フィラーが、ポリエーテルポリオールであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の接着剤系。
  5. ヒトまたは動物の組織用の組織接着剤であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の接着剤系。
  6. 請求項1〜5のいずれかに記載の接着剤系の製造法であって、成分A）およびB）および任意にC）を、NCO反応性基/遊離NCO基の比率1:1.5〜1:1で互いに混合することを含む方法。
  7. 請求項6に記載の方法によって得られ得る接着剤系。
  8. 請求項１〜5または7のいずれかに記載の接着剤系を使用することを特徴とする細胞組織の閉鎖または結合の方法。
  9. 細胞組織の閉鎖または結合用の薬剤の製造における、請求項1〜5または7のいずれかに記載の接着剤系の使用。
  10. 請求項1〜5または7のいずれかに記載の接着剤系の使用によって得られ得る接着フィルムおよび積層部品。
  11. 請求項1〜5または7のいずれかに記載の接着剤系を含有する2室分配系であって、1つの室が、成分A）のプレポリマーを含有し、もう1つの室が、硬化成分B）および適切な場合にC）を含有する2室分配系。
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