KR20100117573A - 수술용 의료용 접착제 - Google Patents

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부르크하르트 쾰러
세바스티안 되르
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바이엘 머티리얼사이언스 아게
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Abstract

본 발명은 수술 시 사용하기 위한, 친수성 폴리이소시아네이트 예비중합체를 기재로 하는 신규한, 빠르게 경화되는 접착제에 관한 것이다.

Description

수술용 의료용 접착제{MEDICAL ADHESIVES FOR SURGERY}
본 발명은, 수술 시 사용하기 위한, 친수성 폴리이소시아네이트 예비중합체를 기재로 하는 신규한, 빠르게 경화되는 접착제에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안에, 적합한 접착제를 사용함으로써 수술용 봉합사를 대체 또는 보완하는 것에 대한 관심이 점점 더 커지고 있다. 특히 흉터가 얇고 가능한 한 눈에 띄지 않는 것이 특별히 중요하게 여겨지는 성형수술 분야에 있어서, 접착제는 점점 더 많이 사용되고 있다.
조직 접착제는 봉합사의 대체물로서 외과 의사들 사이에서 채택되기 위해서는 수많은 성질을 가져야 한다. 여기에는, 접착제가 조직층에 더 깊이 침투하거나 흘러내리지 않을 정도의 초기 점도 및 사용의 용이성이 포함된다. 전형적인 수술에서는 빠른 경화가 요구되는 반면에, 성형수술에서는 접착제 봉합부의 교정이 가능해야 하고 따라서 경화 속도는 너무 빠르면 안된다(약 5분). 접착제 층은, 3주일 미만의 기간 동안 분해되지 않는 가요성의 투명한 필름이어야 한다. 접착제는 생체적합성이어야 하며, 조직독성, 혈전형성가능성 또는 잠재적 알러지유발성을 나타내어서는 안 된다.
조직 접착제로서 사용되는 다양한 물질이 상업적으로 입수가능하다. 이것은 시아노아크릴레이트 더마본드(Dermabond, 등록상표)(옥틸 2-시아노아크릴레이트) 및 히스토아크릴 블루(Histoacryl Blue, 등록상표)(부틸 시아노아크릴레이트)를 포함한다. 그러나, 빠른 경화 시간 및 접착 부위의 취약성 때문에 상기 접착제들의 사용은 제한된다. 그들의 불량한 생분해성 때문에, 시아노아크릴레이트는 외부 수술적 봉합에만 적합하다.
시아노아크릴레이트의 대안으로서, 생물학적 접착제, 예를 들면 펩티드-기재의 물질(바이오글루(BioGlue, 등록상표)) 또는 피브린 접착제(티슈콜(Tissucol))가 사용될 수 있다. 가격이 비싸기도 하지만, 피브린 접착제는 비교적 약한 접착 강도 및 빠른 분해를 특징으로 하기 때문에, 이것들은 잡아당겨지지 않은 피부의 보다 작은 절개부에만 사용될 수 있다.
이소시아네이트-함유 접착제는 모두 방향족 디이소시아네이트 및 친수성 폴리올을 기재로 하는데, 이소시아네이트 TDI 및 MDI가 바람직하게 사용된다(US 20030135238, US 20050129733). 둘 다는, 그의 반응성을 증가시키기 위해서, 전자를 끄는(electron-withdrawing) 치환체를 가질 수 있다(WO-A 03/9323).
지금까지는 낮은 기계적 강도(US 5,156,613), 지나치게 느린 경화 속도(US 4,806,614), 지나치게 빠른 생분해성(US 6,123,667) 및 제어되지 않은 팽윤(US 6,265,016)이 난제였다.
US 특허 20030135238에 따르면, 히드로겔을 형성할 수 있는 삼작용성 또는 분지형 구조를 갖는 폴리우레탄 예비중합체만이 적합한 접착제이다. 접착제는 또한 조직과 공유결합을 형성할 수 있어야 한다. US 20030135238 및 US 20050129733에는 물 또는 조직액과 반응하여 히드로겔을 형성하는 삼작용성의 에틸렌 옥사이드-풍부 TDI- 및 IPDI-(US 20030135238) 기재의 예비중합체의 합성 방법이 기술되어 있다. 지금까지는, 반응 시 발포체를 형성하는 방향족 이소시아네이트를 사용해서는 충분히 빠른 경화가 달성될 뿐이었다. 그 결과 접착제는 상처 내로 침투하여 상처 가장자리가 분리되고, 그 결과 치유는 더 잘 안 되고 흉터가 점점 더 심해졌다. 또한, 접착제 층의 기계적 강도 및 접착은 발포체 형성에 의해 감소된다. 또한, 예비중합체의 보다 높은 반응성으로 인해, 이소시아네이트 라디칼과 조직의 반응이 일어나고, 그 결과 조직의 백색화를 통해 인식가능한 변성이 종종 일어난다.
방향족 이소시아네이트의 대체물로서, 리신 디이소시아네이트가 연구되었지만, 이것은 낮은 반응성을 갖기 때문에, 조직과 느리게 반응할 뿐이거나 전혀 반응하지 않는다(US 20030135238).
이것의 반응성을 증가시키기 위해서, 지방족 이소시아네이트를 플루오르화시키지만(US 5,173,301), 그 결과 이소시아네이트의 자발적인 자가중합이 초래되었다.
EP-A 0 482 467에는 지방족 이소시아네이트(바람직하게는 HDI) 및 폴리에틸렌 글리콜을 기재로 하는 수술용 접착제(카르보왁스(Carbowax) 400)의 합성 방법이 기술되어 있다. 80 내지 100 %의 물 및 금속 카르복실산염(옥탄산칼륨)을 촉매로서 첨가하면 경화가 일어나는데, 그 동안에 발포체가 형성되고 이것은 실리콘유에 의해 안정화된다.
지방족 이소시아네이트를 기재로 하는 시스템은 단지 불충분한 반응성을 나타내고 따라서 지나치게 느린 경화 시간을 나타낸다. 비록 EP-A 0 482 467에 기술된 바와 같이 금속 촉매를 사용함으로써 반응 속도를 증가시킬 수는 있지만, 그 결과 상기에서 기술된 바와 같은 문제점을 갖는 발포체가 형성된다.
예비중합체의 가교에 있어서의 아스파르트산염 에스테르의 근본적인 적합성은, 표면 코팅과 관련하여 해당 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면 EP-A 1 081 171 또는 DE-A 102 46 708에 기술되어 있다.
본 발명의 우선일에는 공개되지 않은 유럽특허출원 제 07021764.1 호에는, 친수성 폴리이소시아네이트 예비중합체와 경화제로서의 아스파르트산염의 조합을 기재로 하는 상처용 접착제가 이미 기술되어 있다. 그러나, 이러한 시스템은, 어떤 경우에는, 계량 및 적용이 어려운데, 왜냐하면 필요한 아스파르트산염의 양이, 경화될 예비중합체에 비해 작기 때문이다. 이러한 상황을, 아스파르트산염을 NCO 예비중합체로 예비-연장시킴으로써, 개선할 수 있다.
그러나, 본 발명에 이르러, 예비-연장된 아스파르트산염 대신에 또는 이것에 추가하여, 특정한 충전제를 사용함으로써, 이러한 문제를 해결하거나 보완할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 주제는
(A) (A1) 지방족 이소시아네이트 및
(A2) 400 g/mol 이상의 수평균분자량 및 2 내지 6의 평균 OH기 함량을 갖는 폴리올
로부터 수득될 수 있는 이소시아네이트기-함유 예비중합체 및
(B) (B1) 하기 화학식 I의 아미노기-함유 아스파르트산염 에스테르
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서, X는 n-작용성 아민의 1차 아미노기의 제거에 의해 수득되는 n-가 유기 라디칼이고, R1, R2는 제레비티노브(Zerevitinov) 활성 수소를 함유하지 않은, 동일하거나 상이한 유기 라디칼이고, n은 2 이상의 정수이다) 및
(B2) 23 ℃에서 DIN 53019에 따라 측정된, 10 내지 6000 mPas의 범위의 점도를 갖는 유기 충전제
를 포함하는 경화 성분, 및
(C) 경우에 따라서는, 성분(A)의 정의에 따르는 이소시아네이트기-함유 예비중합체와 성분(B1)에 따르는 아스파르트산염 에스테르 및/또는 성분(B2)에 따르는 유기 충전제의 반응 생성물
을 포함하는 접착제 시스템이다.
제레비티노브 활성 수소의 정의에 관해서는, 문헌[Roempp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart]을 참고하도록 한다. 바람직하게는, 제레비티노브 활성 수소를 갖는 기는 OH, NH 또는 SH를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 문맥에서, 조직이란, 표면 조직(피부), 상피 조직, 심근 조직, 결합 조직 또는 기질 조직, 근육, 신경 및 연골과 같은, 동일한 형태 및 기능을 갖는 세포로 이루어진 세포의 조합을 의미하는 것으로 이해된다. 여기에는 또한 특히 간, 신장, 폐, 심장 등과 같은, 세포의 조합으로 이루어진 모든 장기가 포함된다.
임의로 촉매, 보조제 및 첨가제를 첨가하면서, 이소시아네이트를 히드록시기-함유 폴리올과 반응시킴으로써, (A)에서 사용되는 이소시아네이트기-함유 예비중합체를 수득할 수 있다.
성분(A1)에서 이소시아네이트로서는, 예를 들면 단량체성 지방족 또는 지환족 디- 또는 트리이소시아네이트, 예를 들면 1,4-부틸렌 디이소시아네이트(BDI), 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI), 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 2,2,4- 및/또는 2,4,4-트리메틸헥사메틸렌 디이소시아네이트, 이성질체성 비스(4,4'-이소시아네이토시클로헥실)메탄 또는 임의의 이성질체 함량을 갖는 이것들의 혼합물, 1,4-시클로헥실렌 디이소시아네이트, 4-이소시아네이토메틸-1,8-옥탄 디이소시아네이트(노난 트리이소시아네이트), 및 C1-C8 알킬기를 갖는 알킬 2,6-디이소시아네이토헥사노에이트(리신 디이소시아네이트)가 사용될 수 있다.
전술된 단량체성 이소시아네이트 외에도, 우레트디온, 이소시아누레이트, 우레탄, 알로파네이트, 비우레트, 이미노옥사디아진디온 또는 옥사디아진트리온 구조의, 이소시아네이트의 보다 고분자량의 유도체, 및 이것들의 혼합물이 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 전적으로 지방족 또는 지환족으로 결합된 이소시아네이트기를 갖는, 전술된 성질을 갖는 이소시아네이트 또는 이것들의 혼합물이 성분(A1)에서 사용된다.
성분(A1)에서 사용되는 이소시아네이트 또는 이소시아네이트 혼합물은 바람직하게는 2 내지 4, 특히 바람직하게는 2 내지 2.6, 매우 특히 바람직하게는 2 내지 2.4의 평균 NCO기 함량을 갖는다.
특히 바람직한 실시양태에서, 헥사메틸렌 디이소시아네이트가 성분(A1)에서 사용된다.
예비중합체의 합성의 경우, 해당 분야의 숙련자에게 그 자체로 공지된, 분자 당 2개 이상의 OH기를 갖는 본질적으로 모든 폴리히드록시 화합물이 성분(A2)에서 사용될 수 있다. 이것은 예를 들면 폴리에스테르 폴리올, 폴리아크릴레이트 폴리올, 폴리우레탄 폴리올, 폴리카르보네이트 폴리올, 폴리에테르 폴리올, 폴리에스테르 폴리아크릴레이트 폴리올, 폴리우레탄 폴리아크릴레이트 폴리올, 폴리우레탄 폴리에스테르 폴리올, 폴리우레탄 폴리에테르 폴리올, 폴리우레탄 폴리카르보네이트 폴리올, 폴리에스테르 폴리카르보네이트 폴리올 또는 이들간의 임의의 혼합물일 수 있다.
성분(A2)에서 사용되는 폴리올은 바람직하게는 3 내지 4의 평균 OH기 함량을 갖는다.
더욱이, 성분(A2)에서 사용되는 폴리올은 바람직하게는 400 내지 20 000 g/mol, 특히 바람직하게는 2000 내지 10 000 g/mol, 매우 특히 바람직하게는 4000 내지 8500 g/mol의 수평균분자량을 갖는다.
폴리에테르 폴리올은 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 및 임의로 프로필렌 옥사이드를 기재로 하는 폴리알킬렌 옥사이드 폴리에테르이다.
이러한 폴리에테르 폴리올은 바람직하게는 둘 이상의 작용기를 갖는 출발 분자, 예를 들면 둘 이상의 작용기를 갖는 알콜 또는 아민을 기재로 한다.
이러한 출발 분자의 예는 물(디올로서 간주됨), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세린, TMP, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 트리에탄올아민, 암모니아 또는 에틸렌디아민이다.
바람직한 폴리알킬렌 옥사이드 폴리에테르는 전술된 성질을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드 폴리에테르에 상응하며, 함유된 알킬렌 옥사이드 단위의 총량을 기준으로, 50 내지 100 %, 바람직하게는 60 내지 90 %의 에틸렌 옥사이드-기재의 단위의 함량을 갖는다.
바람직한 폴리에스테르 폴리올은, 디- 및 임의로 트리- 및 테트라올 및 디- 및 임의로 트리- 및 테트라카르복실산 또는 히드록시카르복실산 또는 락톤의 그 자체로 공지된 중축합 생성물이다. 폴리에스테르의 제조에 있어서, 자유 폴리카르복실산 대신에, 상응하는 폴리카르복실산 무수물 또는 보다 저분자량의 알콜의 상응하는 폴리카르복실산염 에스테르도 사용될 수 있다.
적합한 디올의 예는 에틸렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 및 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올 및 이성질체, 네오펜틸 글리콜 또는 네오펜틸 글리콜 히드록시피발레이트이고, 1,6-헥산디올 및 이성질체, 1,4-부탄디올, 네오펜틸 글리콜 및 네오펜틸 글리콜 히드록시피발레이트가 바람직하다. 이것들 뿐만 아니라, 트리메틸올 프로판, 글리세린, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 트리메틸올벤젠 또는 트리히드록시에틸 이소시아누레이트와 같은 폴리올이 사용될 수도 있다.
디카르복실산으로서는, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 테트라히드로프탈산, 헥사히드로프탈산, 시클로헥산디카르복실산, 아디프산, 아젤라산, 세박산, 글루타르산, 테트라클로로프탈산, 말레산, 푸마르산, 이타콘산, 말론산, 수베르산, 2-메틸숙신산, 3,3-디에틸글루타르산 및/또는 2,2-디메틸숙신산이 사용될 수 있다. 상응하는 무수물이 산의 공급원으로서 사용될 수도 있다.
에스테르화되는 폴리올의 평균 작용기 함량이 2 초과인 경우, 모노카르복실산, 예를 들면 벤조산 및 헥산카르복실산이 사용될 수도 있다.
바람직한 산은 전술된 성질을 갖는 지방족 또는 방향족 산이다. 아디프산, 이소프탈산 및 프탈산이 특히 바람직하다.
말단 히드록시기를 갖는 폴리에스테르 폴리올의 제조에서 반응 파트너로서 사용될 수도 있는 히드록시카르복실산의 예는 히드록시카프로산, 히드록시부티르산, 히드록시데칸산, 히드록시스테아르산 등이다. 적합한 락톤은 카프로락톤, 부티로락톤 및 동족체이다. 카프로락톤이 바람직하다.
마찬가지로, 400 내지 8000 g/mol, 바람직하게는 600 내지 3000 g/mol의 수평균분자량 Mn을 갖는, 히드록시기를 갖는 폴리카르보네이트, 바람직하게는 폴리카르보네이트 디올이 사용될 수 있다. 이것은 카르복실산 유도체, 예를 들면 디페닐 카르보네이트, 디메틸 카르보네이트 또는 포스겐과, 폴리올, 바람직하게는 디올의 반응에 의해 수득될 수 있다.
이러한 디올의 가능한 예는, 전술된 성질을 갖는, 에틸렌 글리콜, 1,2- 및 1,3-프로판디올, 1,3- 및 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 네오펜틸 글리콜, 1,4-비스히드록시메틸시클로헥산, 2-메틸-1,3-프로판디올, 2,2,4-트리메틸펜탄-1,3-디올, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 디부틸렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜, 비스페놀 A 및 락톤-개질된 디올이다.
전술된 성질을 갖는 폴리에테르 폴리올이 예비중합체의 합성에서 바람직하게 사용된다.
예비중합체의 제조의 경우, 성분(A1)의 화합물을 성분(A2)의 화합물과, 바람직하게는 4:1 내지 12:1, 특히 바람직하게는 8:1의 NCO/OH 비로 반응시키고, 이어서 반응하지 않은 성분(A1)의 화합물을 적합한 방법을 사용하여 분리한다. 이를 위해 박막 증류가 통상적으로 사용되며, 이로써 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 매우 특히 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 잔여 단량체 함량을 갖는 낮은 잔여 단량체 생성물이 수득된다.
필요하다면, 벤조일 클로라이드, 이소프탈로일 클로라이드, 디부틸 포스페이트, 3-클로로프로피온산 또는 메틸 토실레이트와 같은 안정화제가 제조 공정 동안에 첨가될 수 있다.
여기서 반응 온도는 20 내지 120 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃이다.
바람직하게는, 화학식 I에서,
R1 및 R2는, 1 내지 20 개, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는, 제레비티노브 활성 수소를 함유하지 않는, 유사하거나 상이한, 임의로 분지형 또는 고리형인 유기 라디칼, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸 기이고,
n은 2 내지 4의 정수이고,
X는, n-가 1차 아민의 1차 아미노기의 제거에 의해 수득되는, 2 내지 20 개, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는, n-가 유기성의, 임의로 분지형 또는 고리형의 유기 라디칼이다.
물론, 둘 이상의 아스파르트산 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있는데, 그 결과 화학식 I의 n은 정수가 아닌 평균값을 나타낼 수도 있다.
아미노기-함유 폴리아스파르트산염 에스테르(B1)의 제조는, 상응하는 1차의 적어도 이작용성 아민 X(NH2)n을 하기 화학식의 말레산염 또는 푸마르산염 에스테르와 반응시킴으로써 공지된 방식으로 수행된다:
Figure pct00002
바람직한 말레산염 또는 푸마르산염 에스테르는 디메틸 말레산염, 디에틸 말레산염, 디부틸 말레산염 및 상응하는 푸마르산염 에스테르이다.
바람직한 1차의 적어도 이작용성 아민 X(NH2)n는 에틸렌디아민, 1,2-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 1,3-디아미노펜탄, 1,5-디아미노펜탄, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 2,5-디아미노-2,5-디메틸헥산, 2,2,4- 및/또는 2,4,4-트리메틸-1,6-디아미노헥산, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1-아미노-3,3,5-트리메틸-5-아미노메틸-시클로헥산, 2,4- 및/또는 2,6-헥사히드로톨루일렌디아민, 2,4'- 및/또는 4,4'-디아미노-디시클로헥실메탄, 3,3'-디메틸-4,4'-디아미노-디시클로헥실-메탄, 2,4,4'-트리아미노-5-메틸-디시클로헥실메탄, 및 148 내지 6000 g/mol의 수평균분자량 Mn을 갖는 지방족으로 결합된 1차 아미노기를 갖는 폴리에테르 아민이다.
특히 바람직한 1차의 적어도 이작용성 아민은 1,3-디아미노펜탄, 1,5-디아미노펜탄, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산 및 1,13-디아미노-4,7,10-트리옥사트리데칸이다. 2-메틸-1,5-디아미노펜탄이 가장 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1과 R2는 에틸이고, X는 n-작용성 아민으로서 2-메틸-1,5-디아미노펜탄을 기재로 한다.
DE-A 69 311 633에 따라, 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 온도 범위에서, 상기 출발 물질로부터 아미노기-함유 아스파르트산염 에스테르(B1)를 제조하는데, 출발 물질은, 각각의 1차 아미노기에 대해 1개 이상, 바람직하게는 정확히 1개의 올레핀성 이중결합이 제거되도록 하는 양적 구성비율로 사용되고, 과량으로 사용된듯한 출발 물질은 반응 후에 증류에 의해 제거될 수 있다. 반응을, 순수한 상태로, 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 디옥산 또는 이러한 용매들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 수행할 수 있다.
성분(B2)에서 사용되는 유기 액체 충전제는 ISO 10993에 따르는 세포독성 측정법에 의해 측정 시 바람직하게는 세포독성이 아니다.
사용될 수 있는 유기 충전제는, 청구된 바와 같은 점도를 갖는다는 전제 하에, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG 200 내지 PEG 600, 이것의 모노알킬 및 디알킬 에테르, 예를 들면 PEG 500 디메틸 에테르, 폴리에테르 폴리올 및 폴리에스테르 폴리올, 폴리에스테르, 예를 들면 울트라몰(Ultramoll, 등록상표)(독일 랑세스 게엠베하(Lanxess GmbH)), 및 글리세롤 및 이것의 유도체, 예를 들면 트리아세틴(독일 랑세스 게엠베하)을 포함한다.
성분(B2)의 유기 충전제는 바람직하게는 히드록시- 또는 아미노-작용성 화합물, 바람직하게는 순수 히드록시-작용성 화합물이다. 폴리올이 특히 바람직하다. 바람직한 폴리올은 폴리에테르 및/또는 폴리에스테르 폴리올, 더욱 바람직하게는 폴리에테르 폴리올이다.
성분(B2)의 바람직한 유기 충전제는 바람직하게는 1.5 내지 3, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.2, 매우 바람직하게는 2.0의 평균 OH기 함량을 갖는다.
성분(B2)의 바람직한 유기 충전제는 바람직하게는 에틸렌 옥사이드로부터 유도된 반복 단위를 갖는다.
성분(B2)의 유기 충전제의 점도는, 23 ℃에서 DIN 53019에 따라 측정 시, 바람직하게는 50 내지 4000 mPas이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서는, 폴리에틸렌 글리콜이 성분(B2)의 유기 충전제로서 사용된다. 이러한 글리콜은 바람직하게는 100 내지 1000 g/mol, 더욱 바람직하게는 200 내지 400 g/mol의 수평균분자량을 갖는다.
성분(B1) 대 성분(B2)의 중량비는 1:0.5 내지 1:20, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:12이다.
성분(B1), 성분(B2) 및 성분(A)의 혼합물의 총량에 대한 성분(B2)의 중량비는 바람직하게는 1 내지 60 %의 범위이다.
성분(B1) 및 성분(B2)에서 사용되는 화합물 외에도, 예비중합체의 가교를 위해 전반적으로 사용되는 화합물의 평균 당량을, NCO-반응성 기를 기준으로, 추가로 감소시키기 위해서, 별도의 예비반응에서, 이소시아네이트기-함유 예비중합체와 아스파르트산염 에스테르 및/또는 유기 충전제(B2)(단 후자는 아미노 또는 히드록실 기를 함유함)의 아미노 또는 히드록실 기-함유 반응 생성물을 제조하고, 이어서 이러한 반응 생성물을 보다 고분자량의 경화 성분(C)로서 사용할 수도 있다.
바람직하게는, 예비-연장을 위해서, 50 대 1 내지 1.5 대 1, 특히 바람직하게는 15 대 1 내지 4 대 1의 이소시아네이트-반응성기 대 이소시아네이트기의 비가 사용된다.
여기서, 이를 위해 사용되는 이소시아네이트기-함유 예비중합체는 성분(A)의 것에 상응하거나, 본 출원의 문맥에서 이소시아네이트기-함유 예비중합체의 가능한 성분으로서 열거된 성분과 상이하게 구성될 수 있다.
예비-연장에 의한 이러한 개질의 이점은, 경화제 성분의 당량 및 등가부피를 명백한 범위 내에서 개질할 수 있다는 점이다. 그 결과, 기존 챔버 부피 비를 가지면서도 원하는 NCO-반응성 기 대 NCO 기의 비에 맞추어질 수 있는 접착제 시스템을 수득하기 위해, 상업적으로 입수가능한 2-챔버 분배 시스템을 적용에 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 2-성분 접착제 시스템은, 예비중합체와 경화 성분(B) 및/또는 (C)의 혼합에 의해 수득된다. NCO-반응성 NH 기 대 자유 NCO 기의 비는 바람직하게는 1:1.5 내지 1:1, 특히 바람직하게는 1:1이다.
개별 성분들을 함께 혼합한 직후에, 본 발명에 따르는 2-성분 접착제 시스템은 바람직하게는 23 ℃에서 1000 내지 10 000 mPas, 특히 바람직하게는 1000 내지 8000 mPas, 매우 특히 바람직하게는 1000 내지 4000 mPas의 전단 점도를 갖는다.
23 ℃에서, 접착제의 완전한 가교 및 경화가 획득될 때까지의 속도는 전형적으로 30초 내지 10분, 바람직하게는 1분 내지 8분, 특히 바람직하게는 1분 내지 5분이다.
본 발명의 추가의 주제는 본 발명에 따르는 접착제 시스템으로부터 수득될 수 있는 접착제 필름 및 이로부터 제조된 라미네이팅된 부품이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따르는 2-성분 접착제 시스템은, 인간 또는 동물 세포와 관련된 상처를 봉쇄시켜, 봉쇄를 위한 클램핑 또는 봉합이 상당히 필요없게 할 수 있는 조직 접착제로서 사용된다.
본 발명에 따르는 조직 접착제는 생체 내 및 시험관 내 둘 다에서 사용될 수 있는데, 생체 내 사용, 예를 들면 사고 또는 수술 후의 상처 치료에서의 사용이 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따르는 2-성분 접착제 시스템을 사용함을 특징으로 하는, 세포 조직을 봉쇄 또는 결합시키는 방법도 본 발명의 목적이다.
마찬가지로, 본 발명의 주제는, 세포 조직의 봉쇄 또는 결합을 위한 약품의 제조에 있어서의 이러한 2-성분 접착제 시스템의 용도, 및 이것의 적용을 위해 필요한, 본 발명에 따르는 접착제 시스템의 성분들을 함유하는 2-챔버 분배 시스템이다.
실시예
달리 언급이 없는 한, 인용된 모든 %는 중량 기준이다.
조직으로서, 쇠고기 또는 돼지고기를 시험관 내 접착에 사용하였다. 각각의 경우에, 고기 두 덩어리(l = 4 ㎝, h = 0.3 ㎝, b = 1 ㎝)를 가장자리에 1 ㎝ 너비로 접착제를 도포하고 겹쳐서 붙였다. 각각의 경우에, 잡아당김으로써, 접착제 층의 안정성을 시험하였다.
PEG = 폴리에틸렌 글리콜
실시예 1(예비중합체 A)
HDI 465 g 및 벤조일 클로라이드 2.35 g을 1 ℓ들이 4-목 플라스크에 넣었다. TMP(3-작용성)를 출발 물질로 하는, 63 %의 에틸렌 옥사이드 함량 및 37 %의 프로필렌 옥사이드 함량(각각 총 알킬렌 옥사이드 함량을 기준으로 함)을 갖는 폴리에테르 931.8 g을 80 ℃에서 2시간 이내에 첨가한 후, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 130 ℃ 및 0.1 mmHg에서의 박막 증류를 통해, 과량의 HDI를 증류 제거하였다. 2.53 %의 NCO 함량을 갖는 예비중합체 980 g(71 %)를 수득하였다. 잔여 단량체 함량은 0.03 % 미만의 HDI였다.
실시예 2(아스파르트산염 B)
질소 분위기 하에서 1 몰의 2-메틸-1,5-디아미노펜탄을 2 몰의 디에틸 말레산염에 천천히 적가하여, 반응 온도가 60 ℃를 초과하지 않게 하였다. 이어서 혼합물을, 디에틸 말레산염이 반응 혼합물 내에서 더 이상 검출되지 않을 때까지, 60 ℃에서 가열하였다. 생성물을 증류를 통해 정제하였다.
실시예 2a(이소시아네이트기-함유 예비중합체에 의해 부분적으로 예비-연장된 아스파르트산염 성분)
HDI(헥사메틸렌 디이소시아네이트) 1000 g, 벤조일 클로라이드 1 g 및 메틸 파라톨루엔술포네이트 1 g을 4 ℓ들이 4-목 플라스크에 교반하면서 넣었다. 2000 g/mol의 평균분자량을 갖는 이작용성 폴리프로필렌 글리콜 폴리에테르 1000 g을 80 ℃에서 3시간 이내에 첨가하고, 이어서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 130 ℃ 및 0.1 Torr에서의 박막 증류를 통해, 과량의 HDI를 증류 제거하였다. 수득된 예비중합체는 3.7 %의 NCO 함량을 갖는다.
실온에서 예비중합체 200 g을, 1ℓ들이 4-목 플라스크 내의, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄으로부터 수득된 아스파르트산염(B) 291 g에 교반하면서 넣었다. 이것을, 이소시아네이트기가 IR 분광법에 의해 더이상 검출되지 않을 때까지, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 수득된 생성물은 3740 mPas의 점도 및 460 g/eq의 NH 당량을 가졌다.
조직 결합 실시예:
실시예 3a: 근육 조직의 시험관 내 결합
실시예 2a에서 수득된 예비-연장된 아스파르트산염 1 g을 상업적인 2-성분 주입 시스템의 1 ㎖ 용량 챔버에 넣었다. 4 ㎖ 용량을 갖는 제 2 챔버에는 예비중합체 A 4 g을 채웠다. 피스톤을 아래쪽으로 누름으로써, 성분을, 상응하는 도포기가 장착된, 최상부에 위치한 고정식 혼합기를 통해 밀어 넣어서, 혼합물을 조직에 얇게 도포하였다. 2분 이내에 강한 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 파열되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 3분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 3b: 피부의 시험관 내 결합
실시예 3a에서 수득된 혼합물을 집돼지의 면도된 등에 2 × 2 ㎝의 면적에 도포하고, 1주일에 걸쳐 접착제의 거동을 관찰하였다. 3분 이내에 경화되어 투명한 필름이 형성되었다. 심지어는 1주일 후에도, 필름은 박리 또는 변화를 나타내지 않았다.
실시예 4a: 근육 조직의 시험관 내 결합
PEG 200(60 mPas/20 ℃) 0.45 g을 아스파르트산염 B 0.55 g과 잘 혼합하고, 이 혼합물을 예비중합체 A 4 g과 함께 실시예 3a에 기술된 바와 같이 도포하였다. 2분 이내에 경화되면서 강한 접착 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 파열되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 3분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 4b: 피부의 시험관 내 결합
실시예 4a에서 수득된 혼합물을 집돼지의 면도된 등에 2 × 2 ㎝의 면적에 도포하고, 1주일에 걸쳐 접착제의 거동을 관찰하였다. 3분 이내에 경화되어 투명한 필름이 형성되었다. 심지어는 1주일 후에도, 필름은 박리 또는 변화를 나타내지 않았다.
비교실시예 5: 피부의 시험관 내 결합
아스파르트산염 B 0.55 g을 예비중합체 A 4 g과 잘 혼합하고, 이 혼합물을 집돼지의 면도된 등에 2 × 2 ㎝의 면적에 도포하였다. 접착제의 거동을 1주일에 걸쳐 관찰하였다. 3분 이내에 경화되면서 투명한 필름이 형성되었다. 4일 후, 필름은 가장자리가 약간 박리되었다. 상응하는 시험관 내 조직 결합의 경우, 2분 이내에 경화되면서 강한 접착 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 파열되었다.
실시예 6: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 200(60 mPas/20 ℃) 6 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하였다. 그 직후에, 반응 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 이내에 경화되면서 강한 접착 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 파열되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 3분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 7: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 200(60 mPas/20 ℃) 12 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 중간 정도의 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을, 손상되지 않게, 잡아당겨 서로 분리할 수 있었다.
실시예 8: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 200(60 mPas/20 ℃) 18 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 조직의 두 단편들 사이에 단지 약한 접착이 형성되었다.
실시예 9: 근육 조직의 시험관 내 결합
PEG 400(120 mPas/20 ℃) 0.45 g을 아스파르트산염 B 0.55 g과 잘 혼합하고, 이 혼합물을 예비중합체 A 4 g과 함께 실시예 3a에 기술된 바와 같이 도포하였다. 2분 후에 효과적인 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 파열되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 10분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 10: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 400(120 mPas/20 ℃) 3.45 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 중간 정도의 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을, 손상되지 않게, 잡아당겨 서로 분리할 수 있었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 10분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 11: 근육 조직의 시험관 내 결합
PEG 600(180 mPas/25 ℃) 0.45 g을 아스파르트산염 B 0.55 g과 잘 혼합하고, 이 혼합물을 예비중합체 A 4 g과 함께 실시예 3a에 기술된 바와 같이 도포하였다. 2분 후에 효과적인 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 약간 손상되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 10분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 12: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 600(180 mPas/25 ℃) 3.45 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 중간 정도의 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을, 섬유질이 손상되지 않게, 잡아당겨 서로 분리할 수 있었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 10분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 13: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 600(180 mPas/25 ℃) 6 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 3분 후에 약한 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을, 섬유질이 손상되지 않게, 잡아당겨 서로 분리할 수 있었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 10분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 14: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, 아스파르트산염 B 0.55 g과 218의 분자량 및 65 %의 프로필렌 옥사이드 분율 및 2의 작용가를 갖는 폴리에테르(80 mPas/20 ℃) 3.45 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 우수한 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 손상되었다. 조직의 표면 또는 피부에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 3분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
근육 조직의 시험관 내 결합과 관련된 비교실시예
실시예 15
예비중합체 A 4 g을, 아스파르트산염 B 0.55 g과 52 %의 에틸렌 옥사이드 분율 및 35 %의 프로필렌 옥사이드 분율 및 3의 작용가를 갖는 폴리에스테르 폴리올(3460 mPas/25 ℃) 3.45 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 3분 후에 중간 정도의 접착이 형성되었고 6분 후에 우수한 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 약간 손상되었다. 조직의 표면 또는 피부에 도포하는 경우에는, 10분 이내에는 완전한 경화가 달성되지 않았다.
실시예 16
예비중합체 A 4 g을, 아스파르트산염 B 0.55 g과 3005의 분자량 및 55 %의 에틸렌 옥사이드 분율 및 45 %의 프로필렌 옥사이드 분율 및 3의 작용가를 갖는 폴리에테르(550 mPas/25 ℃) 3.45 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 3분 후에 강한 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 손상되었다. 조직의 표면 또는 피부에 도포하는 경우에는, 10분 이내에는 완전한 경화가 달성되지 않았다.
실시예 17
예비중합체 A 4 g을, 아스파르트산염 B 0.55 g과 673의 분자량 및 3.6 %의 프로필렌 옥사이드 분율, 96.4 %의 에틸렌 옥사이드 분율 및 3의 작용가를 갖는 폴리에테르(700 mPas/25 ℃) 3.45 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 우수한 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 손상되었다. 조직의 표면 또는 피부에 도포하는 경우에는, 5분 이내에는 완전한 경화가 달성되지 않았다.
실시예 18
예비중합체 A 4 g을, 아스파르트산염 B 0.55 g과 4549의 분자량 및 27.3 %의 프로필렌 옥사이드 분율, 72.7 %의 에틸렌 옥사이드 분율 및 3의 작용가를 갖는 폴리에테르(1070 mPas/25 ℃) 3.45 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 중간 정도의 결합이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 손상되었다. 조직의 표면 또는 피부에 도포하는 경우에는, 10분 이내에 완전한 경화가 달성되지 않았다.
실시예 19: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 500 디메틸 에테르(19 mPas/25 ℃) 0.45 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 2분 후에 강한 접착이 형성되었다. 조직의 단편들을 잡아당겨 서로 분리하면 섬유질이 손상되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 투명한 필름이 형성되면서 5분 이내에 완전한 경화가 달성되었다.
실시예 20: 근육 조직의 시험관 내 결합
예비중합체 A 4 g을, PEG 500 디메틸 에테르(19 mPas/25 ℃) 3.45 g과 아스파르트산염 B 0.55 g의 혼합물과 함께 비이커에서 잘 교반하고, 이 혼합물을 피결합 조직에 얇게 도포하였다. 5분 후에 단지 약한 접착이 형성되었다. 조직의 표면에 도포하는 경우에는, 10분 이내에는 경화가 달성되지 않았다.

Claims (11)

  1. (A) (A1) 지방족 이소시아네이트 및
    (A2) 400 g/mol 이상의 수평균분자량 및 2 내지 6의 평균 OH기 함량을 갖는 폴리올
    로부터 수득될 수 있는 이소시아네이트기-함유 예비중합체 및
    (B) (B1) 하기 화학식 I의 아미노기-함유 아스파르트산염 에스테르
    <화학식 I>
    Figure pct00003

    (상기 식에서, X는 n-작용성 아민의 1차 아미노기의 제거에 의해 수득되는 n-가 유기 라디칼이고, R1, R2는 제레비티노브(Zerevitinov) 활성 수소를 함유하지 않은, 동일하거나 상이한 유기 라디칼이고, n은 2 이상의 정수이다) 및
    (B2) 23 ℃에서 DIN 53019에 따라 측정된, 10 내지 6000 mPas의 범위의 점도를 갖는 유기 충전제
    를 포함하는 경화 성분, 및
    (C) 경우에 따라서는, 성분(A)의 정의에 따르는 이소시아네이트기-함유 예비중합체와 성분(B1)에 따르는 아스파르트산염 에스테르 및/또는 성분(B2)에 따르는 유기 충전제의 반응 생성물
    을 포함하는 접착제 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 성분(A2)에서 사용된 폴리올이 4000 내지 8500 g/mol의 수평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 접착제 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분(A2)에서 폴리알킬렌 옥사이드 폴리에테르가 사용됨을 특징으로 하는 접착제 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 성분(B2)의 유기 충전제가 폴리에테르 폴리올임을 특징으로 하는 접착제 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 조직을 위한 조직 접착제임을 특징으로 하는 접착제 시스템.
  6. 성분(A) 및 성분(B) 및 임의로 성분(C)를, 1:1.5 내지 1:1의 NCO-반응성 기 대 자유 NCO 기의 비로 서로 혼합하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 접착제 시스템의 제조 방법.
  7. 제6항에 따르는 방법에 의해 수득될 수 있는 접착제 시스템.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따르는 접착제 시스템을 사용함을 특징으로 하는, 세포 조직의 봉쇄 또는 결합 방법.
  9. 세포 조직의 봉쇄 또는 결합을 위한 약품의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따르는 접착제 시스템의 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따르는 접착제 시스템을 사용함으로써 수득될 수 있는 접착제 필름 및 라미네이팅된 부품.
  11. 한 챔버가 성분(A)의 예비중합체를 포함하고 다른 챔버가 경화 성분(B) 및 경우에 따라서는 성분(C)를 포함하는, 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따르는 접착제 시스템을 함유하는 2-챔버 분배 시스템.
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