CN115068668B - 一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球及其制备方式 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球，该凝胶微球包括核层和壳层，核层为多孔明胶凝胶球体，壳层为多孔改性聚乙烯醇凝胶层，双层之间通过物理‑化学作用结合成一体，双层中均预埋含双键可结合药物的大分子基团，壳层的多孔结构为核层药物释放提供通道。该双层水凝胶栓塞微球通过反相乳液聚合形成第一层明胶微球，后在明胶微球表面通过反相乳液聚合覆盖聚乙烯醇改性物凝胶层形成双结构。本发明提供的微球粒径可调，具有优异的弹性、抗压性、更大的药物负载量、可稳定负载两种及以上药物，可通过温度调控药物释放能力，可广泛应用于动脉栓塞领域。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶栓塞微球及其制备方法,特别涉及多孔且可载药水凝胶栓塞微球及其制备方法。
背景技术
经导管动脉栓塞术(TACE)治疗方法具有创伤小，疗效快，副作用小等优势，该方法已经在临床癌症治疗尤其是晚期肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，其治疗原理是医生在影像设备的辅助下，将栓塞剂通过微导管灌注到肿瘤病灶的血管中，阻断血供，从而实现“饿死”肿瘤的目的。
目前TACE作用机理主要是通过栓塞剂进行超选择栓塞肿瘤的供血动脉，造成肿瘤供血动脉闭塞以及在二级血管深处注入细胞毒性化疗药物，以达到药物治疗的“首过效应”，并诱导肿瘤病灶缺血坏死。作为TACE新型的介入治疗方案，由于微球粒径大小分布均一，有利于靶向选择相应的血管，已经成为首选方案。微球可通过导管选择性、有控制地注入到瘤体的供血血管内，实现闭塞、阻断肿瘤血供。同时，微球还可负载化疗药物，从而将动脉灌注化疗和局部动脉栓塞有机结合在一起，在不同水平上栓塞肿瘤血管及阻断肿瘤血供，还可通过微球缓慢释放化疗药物，起到较长时间、较高药物浓度的局部化疗作用，并且可以显著降低体循环中的化疗药物浓度，减轻全身化疗毒性。
目前，市面上最常见的载药微球产品有DC Bead，HepaSphere，Callisphere公司产品，主要的技术方案均为以聚乙烯醇或改性聚乙烯醇为主体，加入有利于负载药物的分子结构，进而实现负载；但以上微球商品也存在一些需改善的问题，如对于载药大分子的合成难度较大、药物负载量不足、力学性能仍有提高空间、缓释可控性不强、球体表面光滑容易滑动、与血管结合不紧密、PVA的高粘度可能会导致聚合过程中微球的凝聚等。针对以上问题，国内近期公开的多个专利方案均在不同方面实现了改善，如 202111141353.X公开了一种高弹性、高载药量的栓塞微球及其制备方法,通过聚乙烯醇、成环接枝剂、含双键小分子桥连剂、离子型交联剂四者发生无规共聚实现微球弹性和载药量的提高。202111063501.0公开了一种丙烯酸酯类单体、乙烯醇羧酸衍生物类单体通过交联制备的栓塞微球，实现了良好的弹性和血管粘合度。针对提升载药性，202110082253.8、202111434868.9等公开的技术方案分别从引入可与药物结合的大分子和光交联等方案来解决。而一些采用其他大分子如生物质、聚乙酸乙烯酯制备的栓塞微球也被逐步探索，正如202111360576.5、202110705661.4所记载的技术方案。
尽管从多方面针对栓塞微球的性能进行了探索，但目前仍无法解决所有的问题，尤其是动脉栓塞本身即有多种不同需求，开拓不同特性的微球也将进一步拓展其应用范围。本发明中，通过核壳微球的制备，大幅提升了微球的形态稳定性和力学性能，通过双层多孔结构的设计实现了粒径的可控和与血管接触的稳定性，提升了微球的载药能力，还通过核壳不同的结构设计实现药物缓释上的调节。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种核壳结构的多孔水凝胶栓塞微球，所制备的微球具有优异的力学性能、良好的血管结合能力，可实现大量载药和可控缓释，且可通过温度的变化来实现药物缓释的调控。
为了实现上述目的，本发明提供一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球，该凝胶微球包括核层和壳层，核层为多孔明胶凝胶球体，壳层为多孔改性聚乙烯醇凝胶层，双层之间通过物理-化学作用结合成一体，核层中预埋含可结合药物的丙酰胺衍生物分子。
进一步，所述多孔明胶凝胶球体和多孔改性聚乙烯醇凝胶层之间以离子相互作用、席夫碱反应和氢键作用实现紧密结合。
进一步，壳层和核层按同样的制备条件制备成双层结构，两层之间的剥离强度可达1000-1800J/m2之间。
进一步，所述微球的制备工艺如下：
S1:将明胶、水混合加热至50-60℃，搅拌均匀至浓度为15-22wt％的透明溶液，将pH值调至9-11后加入一定量浓度为5-10wt％的硅酸钠水溶液，搅拌均匀后加入总浓度为3-5wt％的丙酰胺衍生物分子、N,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐的水溶液继续搅拌均匀，得到预聚液A；其中，明胶、硅酸钠、N,N- 二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐、丙酰胺衍生物分子的质量比介于100：15-25：5.6-10.2：4.1-9.5 之间；
S2：将预聚液A投入含有乳化剂的液体石蜡中以200-400rmp的速度搅拌2-4小时，形成稳定的W/O型乳液，后置于冰水浴中继续搅拌2-4小时使其充分凝聚，后在乳液中加入浓度为6-9wt％的端醛基四臂聚乙二醇水溶液，搅拌2-3小时，完成反应得到含凝胶球体A的乳液；其中，端醛基四臂聚乙二醇与明胶的质量比介于100：4.6-9.2之间；液体石蜡中乳化剂的体积分数介于0.6-1g/L之间，液体石蜡与明胶的质量比介于7-8：1之间；
S3：将球体A从乳液中过滤后以去离子水浸泡，并多次换水，直至乳化剂、液体石蜡及未反应的单体扩散出球体A；
S4：通过离心、过滤得到纯化后的球体A，将其在浓度为25wt％的氢氟酸溶液中浸泡4-8小时，过滤后继续以去离子水浸泡球体并持续换水，直至pH值介于6-7之间；
S5：将球体过滤后，进一步洗涤表面后得到内层多孔明胶微球；
S6：将多孔明胶微球加入液体石蜡中，搅拌形成质量分数为3-5wt％的悬浮液，后加入一定量含有季铵盐型阳离子聚乙烯醇、大分子PEG，浓度为5-9wt％的水溶液，置于冰水浴中充分搅拌3-5小时后，将微球过滤取出，加入pH值为4-6，质量为微球4-6倍，浓度为6-10wt％端醛基四臂聚乙二醇水溶液中，冰水浴中静置6-10小时，抽滤、洗涤后得到最终核壳结构水凝胶栓塞微球；其中，多孔明胶微球、季铵盐型阳离子聚乙烯醇、大分子PEG的质量比介于100：14-32：4-8之间。
进一步，所述S4步骤和S5步骤中还可选择性加入药物负载步骤，即将S4得到的球体悬浮液离心并过滤出球体，后体置入药物水溶液中充分浸泡以实现药物在球体中的负载，形成负载药物微球。
进一步，微球可实现选择性载药，有以下三种形式：
I：在S4步骤和S5步骤中加入载药环节实现载药；
II：在空白的核壳结构微球制备全部完成后进行浸泡载药；
III：在S4步骤和S5步骤中加入载药环节实现载药，同时后在微球制备完成后二次浸泡实现壳层载药；
进一步，核层和壳层可负载同种药物，也可负载不同药物。
进一步，所述可负载药物包括但不限于氟脲嘧啶、表柔霉素、表阿比星、阿霉素、肝素、环磷酰胺、卡帕、10-羟基喜树碱等。
进一步，所述负载药物明胶凝胶球体的药物负载质量分数可介于微球0-10％之间，其负载量主要和药物分子结构及明胶凝胶微球配方相关。
进一步，所述硅酸钠水溶液在聚合过程中在微球中形成二氧化硅。
进一步，所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的分子式如下：
其中，x+y＝1000-2000；R＝(CH3)3、(C2H5)3
进一步，所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇可通过聚乙烯醇和醚化剂如(3-氯-2-羟丙基)三甲基氯化胺、 (3-氯-2-羟丙基)三乙基氯化胺在碱性催化剂如KOH、NaOH催化下发生醚化反应生成。
进一步，所述聚乙烯醇的聚合度介于1000-2000之间，醇解度大于92％。
进一步，所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的质量接枝率介于10-20％之间。
进一步，所述丙酰胺衍生物包括(N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺、N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-丙酰胺、N-(2-乙氧基乙基)-N,2-二甲基-丙酰胺)中的一种或几种的任意质量比例混合。
进一步，所述丙酰胺衍生物可进一步通过氨基的席夫碱反应接入球体网络，进一步强化球体力学性能，调节吸水性，还可强化其与药物非极性链的结合。
进一步，所述N,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐的分子式如下：
进一步，所述N,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐在人体温度下可稳定明胶，增加球体强度，并因起离子存在而强化药物吸收的作用。
进一步，所述核层多孔明胶凝胶球体的直径介于100-800um之间；所述壳层厚度介于20-200um之间。
进一步，所述核层多孔明胶凝胶球体的孔径介于0.6-5.4um之间，BET比表面积介于32.5-52.7m2g-1之间，孔体积介于0.12-0.23cm3g-1之间；所述壳层多孔改性聚乙烯醇凝胶层的孔径介于0.4-12.8um之间， BET比表面积介于28.7-48.5m2g-1之间，孔体积介于0.21-0.34cm3g-1之间。
进一步，所述核层多孔明胶凝胶球体的孔由氢氟酸浸泡球体中原位生成的二氧化硅粒子得到，其孔径可由硅酸钠的含量进行调控；壳层多孔改性聚乙烯醇凝胶层的孔径由制孔剂PEG得到，孔径由PEG的分子量和加入量实施调控。
进一步，所述端醛基四臂聚乙二醇的数均分子量介于3000-5000之间；其分子结构如下：
进一步，所述乳化剂的HLB值介于4.0-6.5之间，首选span80。
进一步，所述大分子PEG的分子量介于600-1200之间。
进一步，所述栓塞微球的粒径可介于140-200μm、200-280μm、300-420μm、420-550μm、560-700μm、 700-850μm、850-1000μm之间。
进一步，所述负载药物明胶凝胶球体的药物负载的体积浓度可达0-100mg/ml之间,载药浓度和药物类型、浸泡液浓度，微球配方、浸泡时间相关。
进一步，所述多孔水凝胶栓塞微球可通过微导管植入病灶区动脉，并实现稳定固定栓塞。
进一步，所述多孔水凝胶栓塞微球可抵抗至少60％的压缩形变而不发生破损。
进一步，所述多孔水凝胶栓塞微球的水分保有量介于80-90％之间。
进一步，所述多孔水凝胶栓塞微球的药物缓释效果可通过壳层和核层的孔径和孔比例进行调节，也可以实现通过温度进行一定程度调节，当通过光源或其他方式加热微球时，其释放速度加快。
与现有技术相比，本发明产生的有益效果是：
1、本发明提供了一种具有良好弹性、抗压性的水凝胶微球，具有较大的弹性形变和恢复性能；
2、本发明提供了一种因多孔存在可与血管紧密贴合并增加摩擦的水凝胶微球；
3、本发明提供了一种可大量负载药物的水凝胶微球，药物负载可达到微球质量的10％；
4、本发明提供了一种可通过核层和壳层可大量负载不同药物的水凝胶微球；
5、本发明提供了一种可实现药物释放速率调节，且可通过加温进行加速释放的水凝胶微球。
附图说明
图1是本发明实施例1的栓塞微球的光学显微镜照片；
图2是本发明实施例2中栓塞微球压缩性能的示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。
实施例1
一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球，其制备工艺如下：
S1:将12.5g明胶、62.5g水混合加热至55℃，搅拌均匀成透明溶液，将pH值调至9.5，后加入40.3g浓度为5.5wt％的硅酸钠水溶液，搅拌均匀后加入40g含有0.9gN-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺、 0.7gN,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐的水溶液继续搅拌均匀，得到预聚液A；
S2：将预聚液A加入含有0.08g span80的90g液体石蜡中以300rmp的速度搅拌3小时，形成稳定的W/O 型乳液后置于冰水浴中继续搅拌3小时使其充分凝聚，后在乳液中加入12.4g浓度为7.2wt％的端醛基四臂聚乙二醇水溶液，就搅拌2.5小时，完成反应得到含凝胶球体A的乳液；
S3：将球体A从乳液中过滤后以去离子水浸泡，并多次换水，直至乳化剂、液体石蜡及未反应的单体扩散出球体A；
S4：通过离心、过滤得到纯化后的球体A，将其在浓度为25wt％的氢氟酸溶液中浸泡7小时，过滤后继续以去离子水浸泡球体并持续换水，直至pH值为6.5；
S5：将球体过滤后，进一步洗涤后得到内层多孔明胶微球；
S6：将100g多孔明胶微球加入液体石蜡中，搅拌形成质量分数为4wt％的悬浮液，后加入一定量含有22.4g 季铵盐型阳离子聚乙烯醇、6.5g大分子PEG，浓度为7.5wt％的水溶液，置于冰水浴中充分搅拌4小时后，将微球过滤取出，加入pH值为5，质量为微球5倍，浓度为7wt％端醛基四臂聚乙二醇水溶液中，冰水浴中静置8小时，抽滤、洗涤后得到最终核壳结构水凝胶栓塞微球。
所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的分子式如下：
其中，x+y＝1500；R＝(CH3)3
所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的质量接枝率为12.5％。
所述制备多孔明胶凝胶球体的直径介于260-340μm之间，壳层厚度介于40-80um之间，微球粒径介于 300-420μm之间。
所述核层多孔明胶凝胶球体的孔径介于0.6-5.4um之间，BET比表面积为43.6m2g-1，孔体积介于 0.14-0.21cm3g-1之间；所述壳层多孔改性聚乙烯醇凝胶层的孔径介于1.2-9.6um之间，BET比表面积为 42.3m2g-1，孔体积介于0.24-0.32cm3g-1之间。
所述端醛基四臂聚乙二醇的数均分子量为4200；
所述大分子PEG的数均分子量为1000。
所述药物栓塞微球浸泡于10mg/ml阿霉素水溶液中，负载浓度可达到24.6mg/ml，载药后的微球在pH值为7.4的缓冲液中，37度下释放60％的时间约为74小时，加温至40度后，释放60％的时间约为42小时。
所述多孔水凝胶栓塞微球可抵抗80％的压缩形变而不发生破损。
所述多孔水凝胶栓塞微球的水分保有量为82％。
实施例2
一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球，其制备工艺如下：
S1:将10.4g明胶、52g水混合加热至56℃，搅拌均匀形成透明溶液，将pH值调至10后加入含有2.5g 硅酸钠浓度为7.5wt％的水溶液，搅拌均匀后加入总浓度为3.8wt％含有0.86gN-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺子、0.77gN,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐的水溶液继续搅拌均匀，得到预聚液A；
S2：将预聚液A加入含有0.068g乳化剂span80的80g液体石蜡中以350rmp的速度搅拌3.5小时，形成稳定的W/O型乳液后置于冰水浴中继续搅拌3小时使其充分凝聚，后在乳液中加入浓度为8.2wt％的30g 端醛基四臂聚乙二醇水溶液中，搅拌2.5小时，完成反应得到含凝胶球体A的乳液；
S3：将球体A从乳液中过滤后以去离子水浸泡，并多次换水，直至乳化剂、液体石蜡及未反应的单体扩散出球体A；
S4：通过离心、过滤得到纯化后的球体A，将其在浓度为25wt％的氢氟酸溶液中浸泡6小时，过滤后继续以去离子水浸泡球体并持续换水，直至pH值为6.7；
S5：将球体过滤后，进一步洗涤后得到内层多孔明胶微球；
S6：将100g多孔明胶微球加入液体石蜡中，搅拌形成质量分数为4wt％的悬浮液，后加入一定量含有30.2g 季铵盐型阳离子聚乙烯醇、7.2g大分子PEG，浓度为7wt％的水溶液，置于冰水浴中充分搅拌4小时后，将微球过滤取出，加入pH值为5.5，质量为微球4.5倍，浓度为7.5wt％端醛基四臂聚乙二醇水溶液中，冰水浴中静置8小时，抽滤、洗涤后得到最终核壳结构水凝胶栓塞微球；
所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的分子式如下：
其中，x+y＝1800；R＝(C2H5)3
所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的质量接枝率为14.2％。
所述制备多孔明胶凝胶球体的直径介于260-300μm之间，壳层厚度介于60-100um之间，微球粒径介于 320-400μm之间。
所述核层多孔明胶凝胶球体的孔径介于1.2-5.2um之间，BET比表面积为47.4m2g-1，孔体积介于 0.18-0.23cm3g-1之间；所述壳层多孔改性聚乙烯醇凝胶层的孔径介于1.3-10.4um之间，BET比表面积为 45.4m2g-1，孔体积介于0.26-0.32cm3g-1之间。
所述端醛基四臂聚乙二醇的数均分子量为4000。
所述大分子PEG的数均分子量为1200。
所述药物栓塞微球浸泡于20mg/ml氟脲嘧啶水溶液中，负载浓度可达到45.7mg/ml，载药后的微球在pH 值为7.4的缓冲液中，37度下释放60％的时间约为42小时，加温至40度后，释放60％的时间约为33小时。
所述多孔水凝胶栓塞微球可抵抗70％的压缩形变而不发生破损。
所述多孔水凝胶栓塞微球的水分保有量为80.5％。
和实施例1的区别在于：实施例2的核层较小，而壳层较厚，两层的孔均较大，抗压性稍差，突释性较强。
实施例3
一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球，其制备工艺如下：
S1:将13.4g明胶、67g水混合加热至53℃，搅拌至均匀透明溶液，将pH值调至10.5后加入含有2.6g 硅酸钠浓度为6.5wt％的水溶液，搅拌均匀后加入总浓度为4.5wt％含有0.81gN-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺、1.19g N,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐的水溶液继续搅拌均匀，得到预聚液A；
S2：将预聚液A加入含有0.1g乳化剂span80的100g液体石蜡中以380rmp的速度搅拌3.5小时，形成稳定的W/O型乳液后置于冰水浴中继续搅拌3小时使其充分凝聚，后在乳液中加入32g浓度为7.5wt％的端醛基四臂聚乙二醇水溶液，搅拌2.5小时，完成反应得到含凝胶球体A的乳液；
S3：将球体A从乳液中过滤后以去离子水浸泡，并多次换水，直至乳化剂、液体石蜡及未反应的单体扩散出球体A；
S4：通过离心、过滤得到纯化后的球体A，将其在浓度为25wt％的氢氟酸溶液中浸泡7小时，过滤后继续以去离子水浸泡球体并持续换水，直至pH值达到6.2；
S5：将S4得到的球体悬浮液离心并过滤出球体，后置入20mg/ml氟脲嘧啶水溶液中充分浸泡4小时以实现药物在球体中的负载，形成负载药物微球，药物的浓度介于32.8mg/ml；
S6：将球体过滤后，进一步洗涤表面后得到内层多孔明胶载药微球；
S7：将100多孔明胶载药微球加入液体石蜡中，搅拌形成质量分数为4.5wt％的悬浮液，后加入一定量含有 24.7g季铵盐型阳离子聚乙烯醇、6.5g大分子PEG，浓度为8wt％的水溶液，置于冰水浴中充分搅拌4小时后，将微球过滤取出，加入pH值为5.5，质量为微球5倍，浓度为8wt％端醛基四臂聚乙二醇水溶液中，冰水浴中静置8小时，抽滤、洗涤后得到最终核壳结构水凝胶栓塞微球。
所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的分子式如下：
其中，x+y＝1600；R＝(CH3)3
所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的质量接枝率为13.2％。
所述制备多孔明胶凝胶球体的直径介于700-800μm之间，壳层厚度介于150-200um之间，微球粒径介于 850-1000μm之间。
所述核层多孔明胶凝胶球体的孔径介于0.8-4.2um之间，BET比表面积为41.6m2g-1，孔体积为0.182m3g-1之间；所述壳层多孔改性聚乙烯醇凝胶层的孔径介于2.5-10.4um之间，BET比表面积为42.4m2g-1之间，孔体积为0.31cm3g-1。
所述端醛基四臂聚乙二醇的数均分子量为4000；
所述大分子PEG的数均分子量为1200。
所述药物栓塞微球在pH值为7.4的缓冲液中，37度下释放60％药物的时间约为83小时，加温至40度后，释放60％的时间约为51小时。
所述多孔水凝胶栓塞微球可抵抗80％的压缩形变而不发生破损。
所述多孔水凝胶栓塞微球的水分保有量为81.5％。
和实施例1、2的区别在于：实施例3的微球具有更大直径，且在核层球体制备完成后即实施了载药，通过壳层的覆盖实现了进一步药物的缓释。
Claims (14)
1.一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，该凝胶微球包括核层和壳层，核层为多孔明胶凝胶球体，壳层为多孔改性聚乙烯醇凝胶层，双层之间通过物理-化学作用结合成一体，核层中预埋可结合药物的丙酰胺衍生物分子；
其特征在于，所述微球的制备工艺如下：
S1: 将明胶、水混合加热至50-60℃，搅拌均匀至浓度为15-22wt%的透明溶液，将pH值调至9-11后加入一定量浓度为5-10wt%的硅酸钠水溶液，搅拌均匀后加入总浓度为3-5wt%的丙酰胺衍生物分子、N，N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐的水溶液继续搅拌均匀，得到预聚液A；其中，明胶、硅酸钠、N,N-二甲基(甲基丙烯酰氧乙基)氨基丙磺酸内盐、丙酰胺衍生物分子的质量比介于100：15-25：5.6-10.2：4.1-9.5之间；
S2：将预聚液A投入含有乳化剂的液体石蜡中以200-400rmp的速度搅拌2-4小时，形成稳定的W/O型乳液，后置于冰水浴中继续搅拌2-4小时使其充分凝聚，后在乳液中加入浓度为6-9wt%的端醛基四臂聚乙二醇水溶液，搅拌2-3小时，完成反应得到含凝胶球体A的乳液；其中，端醛基四臂聚乙二醇与明胶的质量比介于100：4.6-9.2之间；液体石蜡中乳化剂的体积分数介于0.6-1g/L之间，液体石蜡与明胶的质量比介于7-8：1之间；
S3：将球体A从乳液中过滤后以去离子水浸泡，并多次换水，直至乳化剂、液体石蜡及未反应的单体扩散出球体A；
S4：通过离心、过滤得到纯化后的球体A，将其在浓度为25wt%的氢氟酸溶液中浸泡4-8小时，过滤后继续以去离子水浸泡球体并持续换水，直至pH值介于6-7之间；
S5：将球体过滤后，进一步洗涤表面后得到内层多孔明胶微球；
S6：将多孔明胶微球加入液体石蜡中，搅拌形成质量分数为3-5wt%的悬浮液，后加入一定量含有季铵盐型阳离子聚乙烯醇、大分子PEG，浓度为5-9wt%的水溶液，置于冰水浴中充分搅拌3-5小时后，将微球过滤取出，加入pH值为4-6，质量为微球4-6倍，浓度为6-10wt%端醛基四臂聚乙二醇水溶液中，冰水浴中静置6-10小时，抽滤、洗涤后得到最终核壳结构水凝胶栓塞微球；其中，多孔明胶微球、季铵盐型阳离子聚乙烯醇、大分子PEG的质量比介于100：14-32：4-8之间。
2.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述多孔明胶凝胶球体和多孔改性聚乙烯醇凝胶层之间以离子相互作用、席夫碱反应和氢键作用实现紧密结合。
3.如权利要求1所述一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述S4步骤和S5步骤中还可选择性加入药物负载步骤，即将S4步骤得到的球体悬浮液离心并过滤出球体，后体置入药物水溶液中充分浸泡以实现药物在球体中的负载，形成负载药物微球。
4.如权利要求3所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述可负载药物包括氟脲嘧啶、表柔霉素、表阿比星、阿霉素、肝素、环磷酰胺、卡帕、10-羟基喜树碱。
5.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇的分子式如下：
其中，x+y = 1000-2000; R=(CH3)3、(C2H5)3 。
6. 如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述季铵 盐型阳离子聚乙烯醇的质量接枝率介于10-20％之间。
7.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述季铵盐型阳离子聚乙烯醇中聚乙烯醇的聚合度介于1000-2000之间，醇解度大于92%。
8.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述丙酰胺衍生物分子包括（N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺、N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-丙酰胺、N-(2-乙氧基乙基）-N,2-二甲基-丙酰胺）中的一种或几种的任意质量比例混合。
9.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述核层多孔明胶凝胶球体的直径介于100-800μm之间；所述壳层厚度介于20-200μm之间。
10. 如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述核层多孔明胶凝胶球体的孔径介于0.6-5.4μm之间，BET比表面积介于32.5-52.7m2 g-1之间，孔体积介于0.12-0.23cm3 g-1之间；所述壳层多孔改性聚乙烯醇凝胶层的孔径介于0.4-12.8μm之间，BET比表面积介于28.7-48.5m2 g-1之间，孔体积介于0.21-0.34cm3 g-1之间。
11.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述端醛基四臂聚乙二醇的数均分子量介于3000-5000之间。
12. 如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述乳化剂的HLB值介于4.0- 6.5之间。
13.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述大分子PEG的分子量介于600-1200之间。
14.如权利要求1所述的一种核壳结构多孔水凝胶栓塞微球的制备工艺，其特征在于，所述栓塞微球的粒径可介于140-200μm、200-280μm、300-420μm、420-550μm、560-700μm、700-850μm、850-1000μm之间。
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