CN113372474B - 一种血液灌流树脂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用高分子领域，具体提供了一种血液灌流树脂及其制备方法和应用，该种血液灌流树脂，包括聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮，所述血液灌流树脂的交联度≥80％且所述血液灌流树脂中聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于16％，研究发现聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液灌流树脂，当控制血液灌流树脂交联度≥80％且保持聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于16％时，对胆红素吸附能力强且对血清中的其他成分例如白蛋白不吸附，或者吸附量低下，能够兼具良好胆红素清除性能和优异抗非特异性蛋白吸附性能。

Description

一种血液灌流树脂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用高分子领域，具体涉及一种血液灌流树脂及其制备方法和应用。
背景技术
胆红素是人体内衰老的红细胞中血红素的代谢产物，生理浓度下在人体中可以起有效的抗氧化作用，但是当过量胆红素生成，或肝细胞对胆红素的摄取、转化或排泄过程受阻时，血液中的胆红素浓度就会累积到较高值，出现高胆红素血症，进而对组织、器官造成一系列的损伤。高胆红素血症的治疗目前尚缺乏特异有效的药物，常规内科治疗高胆红素血症所需时间长且效果差，病死率高，其中肝衰竭患者临床病死率高达60-80％。血液灌流技术是将患者血液从体内引到体外循环系统内，通过灌流器中吸附剂吸附有毒物质、药物、代谢产物，达到清除这些物质的一种血液净化治疗手段，因见效快速、安全可靠等优势而成为近年来血液净化的热点。目前市场上用于去除血液中有害物质胆红素的血液灌流器吸附剂主要为以聚苯乙烯-二乙烯苯多孔微球为基体合成的阴离子交换树脂，如国内健帆生物的HA系列树脂以及日本可乐丽公司的BL-300树脂。这类阴离子交换树脂利用静电相互作用来吸附胆红素(Sideman S,Mor L,Mordohovich D,et al.In vivo hemoperfusionstudies of unconjugated bilirubinremoval by ion exchange resin[J].Trans AmSoc Artif Intern Organs,1981,27:434-438)，然而，这类阴离子交换树脂也会去除肝素和柠檬酸盐等抗凝性物质(它们都是阴离子)，从而导致机体凝血功能异常，而且离子交换树脂也会引起血液的离子平衡紊乱。
聚苯乙烯-二乙烯基苯类微球为非离子型吸附剂，具有较高的吸附容量，但其抗非特异性吸附性能较差，在实际灌流过程中会大量吸附蛋白，导致血栓形成，血液相容性差。材料血液相容性优劣的关键在于与血液接触的材料表面的性质，包括材料表面的结构、成分以及形态等，故目前主要是通过改善材料表面的性能也就是提高材料的亲水性来提高血液相容性。改善材料表面性能的方法主要包括：伪内膜包覆、生物活性物质接枝、材料表面亲水性改性等。
伪内膜包覆材料主要是指通过在材料表面种植内皮细胞、涂布白蛋白、表面接枝仿生膜等形式将材料包裹保护起来，使其不与血液直接接触，从而达到改善血液相容性的目的(Fan H,Chen P,Qi R,et al.Greatly improved bloodcompatibility bymicroscopic multiscale design of surface architectures[J].Small,2010,5(19):2144-2148)。但是该方法成本较高，广泛使用受到限制。
生物活性物质接枝改性是指在吸附剂表面固定以肝素为主的一些抗凝剂，达到改善血液相容性的目的。固定的方式有物理吸附和化学接枝两种方式，物理吸附制备简单，但持续性较差；而化学接枝稳定持续，但化学接枝使抗凝剂的抗凝效果降低(Ray D AR.Synthesis,characterization,and blood compatibilityof polyamidoaminescopolymers[J].Biomaterials,2003,24:2985-2993)。
材料表面亲水性改性是通过表面接枝技术在材料表面接枝亲水性基团，降低材料与血液的相互作用，达到改善血液相容性的目的(Shi H,Shi D,Yin L,Luan S,Yin J,Stagnaro P.Preparation of PP-g-PEG by using partial pre-irradiatedpolypropylene as initiator and its properties[J].Polymerbulletin.2010,65:929-940)。这种方法存在的缺陷是：表面接枝无法对高交联聚二乙烯苯内部网络结构达到亲水的改造效果；而且需要清除的胆红素属于疏水性分子，使用一般的亲水性单体，如聚乙二醇和一些两性离子，其在提高了吸附剂血液相容性的同时，由于亲水性的增加，会不可避免地破坏树脂与胆红素的疏水相互作用，导致材料对胆红素的吸附量降低。
聚乙烯基吡咯烷酮是一种特殊的非离子型聚合物，其链段上的亲水性基团可以改善材料的生物相容性，而链段中的内酰胺键使其可与胆红素上的羧基形成氢键(TakagishiT,Kuroki N.Interaction of polyvinylpyrrolidone with methylorange and itshomologs in aqueous solution:Thermodynamics of the bindingequilibria andtheir temperature dependences[J].Journal of Polymer SciencePolymer ChemistryEdition,1973,11(8):1889-1901.)，可将其引入聚苯乙烯树脂骨架中，从而以疏水-氢键的协同作用保证胆红素的吸附容量。
但乙烯基吡咯烷酮与聚苯乙烯的竟聚率差异较大，使用传统的共聚合时，当需要的功能基含量较高时，树脂无法维持高度的交联结构；通过表面接枝，可将聚乙烯吡咯烷酮接枝在树脂表面，这种做法的缺陷是树脂内部无法接枝上聚乙烯基吡咯烷酮，而且由于空间位阻效应，树脂表面可接枝的聚乙烯基吡咯烷酮链段也很有限，无法有效弥补树脂亲水性上升带来的胆红素吸附容量下降。
因而，寻求一种血液相容性好，兼具对胆红素吸附量高的血液灌流树脂是当前利用血液灌流技术治疗胆红素血症中亟需解决的技术问题。
发明内容
因此，为了解决现有技术中清除胆红素用的血液灌流树脂无法兼具良好的胆红素清除性能和生物相容性的缺点，本发明提供了一种血液灌流树脂及其制备方法和应用，该种血液灌流树脂，包括聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮，所述血液灌流树脂的交联度≥80％且所述血液灌流树脂中聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于16％，兼具良好胆红素清除性能和优异抗非特异性蛋白吸附性能。
进一步地，所述聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮通过共价键结合且形成交联网络结构，和/或，聚乙烯吡咯烷酮以长链方式与聚二乙烯苯交联网络形成物理缠绕。
进一步地，聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮通过共价键结合且形成交联网络中的结构单元具有式1所示的结构：
其中，式1中a、b、c、m、n为大于0的整数。这里仅用对位作为二乙烯苯反应生成物异构体的代表。其中，除了对位之外，二乙烯苯反应生成物异构体还可以为间位，其中对-二乙烯苯、间-二乙烯苯反应生成物异构体随机分布。
进一步地，所述血液灌流树脂的粒径范围为0.18～0.85mm，比表面积为637-934m2/g。
进一步地，所述血液灌流树脂对牛血清白蛋白吸附量不高于52mg/g，对游离胆红素的吸附量不低于24mg/g，对总胆红素的吸附量不低于7mg/g。
聚乙烯吡咯烷酮是一种特殊的聚合物，其链段上的亲水性基团可以改善材料的生物相容性，而链段中的内酰胺键可与胆红素上的羧基形成氢键结合作用，从而弥补材料亲水性增加带来的胆红素吸附能力下降。但是疏水性的聚苯乙烯链段和亲水性的聚乙烯吡咯烷酮链段，如同油和水的关系一样，如采用传统方式的单体共聚，由于单体竟聚率差异较大，当需要的功能基含量较高时，会出现树脂无法维持高度的交联结构、功能基分布不均匀以及树脂骨架结构不可控等问题，也就是出现不相容，无法引入大量的乙烯基吡咯烷酮的问题。因此，如何在高交联聚苯乙烯树脂骨架上引入大量亲水聚乙烯吡咯烷酮片段，并保持传统吸附树脂高度交联、高比表面积的结构特点，是本专利在树脂合成控制中需要克服的难点，这点对于传统树脂合成方法来说，也是一个很大的挑战。
本发明采用纯度大于等于80％的二乙烯苯制备基球，得到交联度大于等于80％的且富含悬挂双键的基球，通过悬挂双键的二次引发，使得聚乙烯基吡咯烷酮与聚二乙烯苯基球形成后交联结构，进一步提高了树脂骨架的交联度和比表面积。
在某些优选的实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量为16-44％。
在某些更加优选的实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量为35-44％，例如可以是37wt％、41wt％、43wt％，或是44wt％。
本发明提供了一种血液灌流树脂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
基球制备步骤：将分散剂溶于水中，得到水相；将纯度大于等于80％的二乙烯苯、致孔剂和引发剂混合，得到油相；将所述油相加入到所述水相中，进行悬浮聚合，清洗，干燥，得到基球；
血液灌流树脂制备步骤：将乙烯基吡咯烷酮、引发剂和溶胀剂混合，得到混合溶液，将所述基球置于所述混合溶液中溶胀，溶胀结束后加入分散介质，升温进行交联反应，反应结束后，清洗得到血液灌流树脂。
通过二乙烯苯采用悬浮聚合的方法得到聚二乙烯苯基球，且该基球的表面和内部均匀地分布有大量的悬挂双键。基球在乙烯基吡咯烷酮、引发剂和溶胀剂的混合溶液中溶胀，然后通过交联反应，实现了悬挂双键的二次引发，将大量亲水性的聚乙烯吡咯烷酮通过共聚与基球上的聚二乙烯苯骨架通过共价键结合且形成交联网络结构，同时，均聚生成的聚乙烯吡咯烷酮长链与聚二乙烯苯网络缠绕在一起，实现了疏水性聚二乙烯苯骨架和亲水性聚乙烯吡咯烷酮的“受迫相容”，合成了一类新型的“疏水-亲水”交联树脂骨架。
在某些优选的实施方式中，基球制备步骤中，所述分散剂为聚乙烯醇(PVA)；所述致孔剂为甲苯；所述引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)；水相中分散剂的质量百分数为0.5-2％，优选为0.8-1.5％；油相中二乙烯苯与致孔剂的质量比为100：200-400，优选为100：200-300；油相中二乙烯苯与引发剂的质量比为100：0.5-2，优选为100：0.8-1.4；水相与油相的质量比为2-4:1，优选为2.5-3.5:1。
在具体的实施方式中，基球制备步骤中，清洗的目的是为了除去PVA和甲苯，可采用常规方法进行清洗，本发明中先采用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯，以更好地洗去上述原料或者杂质。
在具体的实施方式中，基球制备步骤中可以按照常规技术，通过控制水相与油相混合过程的搅拌转速来控制基球的大小，最终得到合适粒径的树脂。
在某些优选的实施方式中，悬浮聚合的温度为75-90℃，时间为6-11h，优选地，悬浮聚合过程中，先升温至76-80℃，保温1-3h，再升温至81-85℃，保温3-4h，升温至86-90℃，保温3-4h；
更优选地，悬浮聚合的升温过程中，升温速度为0.4-0.6℃/min。
在具体的实施方式中，血液灌流树脂制备步骤中，清洗的目的是为了除去甲苯、DMF和NVP低聚物，可采用常规方法进行清洗，本发明某些具体实施方式中采用先乙醇洗再水洗的方式，以更好地洗去上述原料或者杂质。
在某些优选的实施方法中，采用纯度大于等于80％的二乙烯苯，例如DVB80、DVB96等。
在某些优选的实施方式中，血液灌流树脂制备步骤中，溶胀剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中一种或几种的混合物，优选为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物；所述引发剂包括偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮二异丁酸二甲酯(AIBME)或过氧化二苯甲酰(BPO)中一种或几种的混合物；分散介质为液体石蜡。
在某些优选的实施方式中，乙烯基吡咯烷酮(NVP)与基球的质量比为1-3.4：1，优选为2-3：1；引发剂与基球的质量比为0.1-0.15：1；溶胀剂与基球的质量比为2.5-5：1，优选为3.5-4.5：1；分散介质与基球的质量比为15-30：1。
为了提高溶胀效果，溶胀剂中甲苯与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为0-4：1，优选为4：1。
在某些优选的实施方式中，血液灌流树脂制备步骤中，所述溶胀的温度为10-30℃，时间为至少1h，优选为1-3h；
在某些优选的实施方式中，所述交联反应的温度为65-75℃，时间为至少7h，优选为7-9h。
在某些优选的实施方式中，所述血液灌流树脂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备步骤：将重量百分含量为10％的PVA溶液96重量份溶于864重量份水中，得到水相；将二乙烯苯80重量份、甲苯240重量份和BPO0.8重量份混合，得到油相；将所述油相加入到所述水相中，进行悬浮聚合，清洗，干燥，得到基球；
血液灌流树脂制备步骤：将乙烯基吡咯烷酮52重量份、N,N-二甲基甲酰胺16重量份、甲苯64重量份和偶氮二异丁腈2重量份混合，得到混合溶液，将所述20重量份基球置于所述混合溶液中室温下溶胀2h，溶胀结束后加入分散介质，升温至70℃进行交联反应，反应8h，反应结束后，清洗，干燥，即得血液灌流树脂。
本发明还提供了本发明任一所述的血液灌流树脂或者本发明任一所述的制备方法制得的血液灌流树脂在作为胆红素吸附剂中的应用。
本发明还提供了本发明任一所述的血液灌流树脂或者本发明任一所述的制备方法制得的血液灌流树脂在制备治疗或者改善高胆红素血症的医疗设备中的应用。所述医疗设备可以是本领域常规的血液净化设备，例如血液灌流器。
本发明还提供了一种医疗设备，包括本发明任一所述的血液灌流树脂或者本发明任一所述的制备方法制得的血液灌流树脂。所述医疗设备可以是本领域常规的血液净化设备，例如血液灌流器。
将所述血液灌流树脂密封灌装于血液灌流器中，再灭菌处理，得到新型血液灌流器。通过在体外周血循环系统吸附清除胆红素或者离体血样吸附清除胆红素。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的血液灌流树脂，包括聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮，所述血液灌流树脂的交联度≥80％，所述血液灌流树脂中聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于16％，本发明研究发现聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液灌流树脂，当控制血液灌流树脂交联度≥80％且保持聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于16％时，对胆红素吸附能力强且对血清中的其他成分例如白蛋白不吸附，或者吸附量低下，能够兼具良好胆红素清除性能和优异抗非特异性蛋白吸附性能；更优选的方案中，控制聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于35％，具有更好的抗非特异性蛋白吸附性能。
2.本发明提供的的血液灌流树脂，所述血液灌流树脂的粒径范围为0.18～0.85mm，比表面积为637-934m2/g，该比表面积和粒径范围的血液灌流树脂不仅可以实现有效血液灌流，而且进一步提升了对胆红素的清除性能。
3.本发明提供的的血液灌流树脂的制备方法，包括基球制备步骤和血液灌流树脂制备步骤，首先在基球制备步骤中采用纯度大于等于80％的二乙烯苯为原料通过悬浮聚合，清洗，干燥，得到基球，得到高交联聚苯乙烯基球，该基球的表面和内部均匀地分布有大量的悬挂双键。基球在乙烯基吡咯烷酮、引发剂和溶胀剂的混合溶液中溶胀，然后通过交联反应，实现了悬挂双键的二次引发，将大量亲水性的聚乙烯吡咯烷酮通过自由基聚合与基球上的聚二乙烯苯骨架通过共价键结合且形成交联网络结构，和/或，聚乙烯吡咯烷酮以长链方式与聚二乙烯苯交联网络形成物理缠绕，实现了疏水性聚二乙烯苯骨架和亲水性聚乙烯吡咯烷酮的“受迫相容”，从而得到了交联度≥80％，聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量不低于16％的血液灌流树脂，聚乙烯吡咯烷酮的亲水性可以改善树脂的抗非特异性蛋白吸附性能，而聚乙烯吡咯烷酮链段中的内酰胺键可以与胆红素上的羧基产生一定的结合作用，且通过本发明的方法实现了在高交联聚苯乙烯树脂骨架上引入大量亲水聚乙烯吡咯烷酮片段，并保持传统吸附树脂高度交联、高比表面积的结构特点，可以弥补材料亲水性增加带来的胆红素吸附能力下降，从而使得血液灌流树脂能够兼具良好胆红素清除性能和优异抗非特异性蛋白吸附性能。
4.本发明提供的的血液灌流树脂的制备方法，在悬浮聚合过程中通过控制先升温至76-80℃，保温1-3h，再升温至81-85℃，保温3-4h，升温至86-90℃，保温3-4h；结合控制悬浮聚合的升温速度为0.4-0.6℃/min，既能够保证反应温和且充分进行，进一步提高聚二乙烯苯的交联度，又能够防止悬挂双键被提早开发导致聚乙烯吡咯烷酮的含量下降。
5.本发明提供的的血液灌流树脂的制备方法，基球制备步骤中，通过控制所述分散剂为聚乙烯醇；所述致孔剂为甲苯；所述引发剂为过氧化二苯甲酰；水相中分散剂的质量百分数为0.5-2％，优选为0.8-1.5％；油相中二乙烯苯与致孔剂的质量比为100：200-400，优选为100：200-300；油相中二乙烯苯与引发剂的质量比为100：0.5-2，优选为100：0.8-1.4；水相与油相的质量比为2-4:1，优选为2.5-3.5:1；使得得到的基球交联网络结构紧密与疏松度更加适合，从而使得血液灌流树脂能够兼具良好胆红素清除性能和优异抗非特异性蛋白吸附性能。
以致孔剂与二乙烯苯的用量比为例，当致孔剂用量太小，合成的基球交联网络过于紧密，导致总胆红素的吸附量较低(例如实施例4)；致孔剂用量过大，基球的交联网络过于疏松，则需要更多的PVP链段去改善它的生物相容性，但是过多的PVP链段导致了树脂对胆红素的吸附容量降低，而且交联网络过于疏松，即使引入了很多的PVP链段，生物相容性也无法改善得很好(如实施例8，9)。
6.本发明提供的的血液灌流树脂的制备方法，通过采用乙烯基吡咯烷酮与基球的质量比为1-3.4：1，优选为2-3：1；引发剂与基球的质量比为0.1-0.15：1；溶胀剂与基球的质量比为2.5-5：1，优选为3.5-4.5：1；分散介质与基球的质量比为15-30：1；控制交联反应的温度为65-75℃，时间为7-9h，使得N-乙烯基吡咯烷酮有效地和聚二乙烯苯骨架的悬挂双键产生后交联，和/或，聚乙烯吡咯烷酮以长链方式与聚二乙烯苯交联网络形成物理缠绕，得到的血液灌流树脂兼具更高的对胆红素清除能力和血液相容性。
以交联反应温度为例，温度过高，NVP大量自聚，所得到的聚合物中PVP含量低；温度过低，虽然PVP链段可以被引入，但是形成的PVP链段较短，胆红素吸附量较低(具体见实施例中数据)。
7.本发明的树脂和目前应用于胆红素清除的商品化树脂的区别是：第一，商品化树脂为阴离子交换树脂，其使用时会对血液的离子平衡造成很大影响，且吸附肝素，而本发明树脂是基于“疏水-氢键”作用吸附胆红素，不会干扰血液离子平衡，不会吸附肝素；第二，商品化树脂对胆红素的吸附容量较低(背景技术中已述)，本发明树脂基于高比表面和高功能基含量吸附胆红素，吸附量最高为商品化树脂的3.6倍；第三，商品化树脂的生物相容性较差，使用时需包膜，本发明树脂由于含有大量亲水性聚乙烯吡咯烷酮，生物相容性较好，具有直接血液灌流的潜力。
本发明合成的吸附剂兼具良好的胆红素清除性能和优异的抗非特异性蛋白吸附性能，有望用于开发新型血液灌流器，用于临床治疗高胆红素血症。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备得到的血液灌流树脂的红外光谱图；
图2为实施例2制备得到的血液灌流树脂的红外光谱图；
图3为实施例4制备得到的血液灌流树脂的红外光谱图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、52g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例2
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、40g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例3
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液72g，蒸馏水648g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，调整搅拌速度，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将40g甲苯、10g DMF、20g NVP以及2g BPO混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至80℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例4
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液72g，蒸馏水648g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯160g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将40g甲苯、10g DMF、52g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例5
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、40g NVP以及2g ABVN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至60℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例6
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、52g NVP以及2g ABVN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至60℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例7
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、52g NVP以及2g AIBME混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至65℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例8
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液120g，蒸馏水1080g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯320g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将80g甲苯、20g DMF、52g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例9
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液120g，蒸馏水1080g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯320g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将80g甲苯、20g DMF、60g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例10
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、20g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
实施例11
本实施例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液96g，蒸馏水864g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯240g，BPO 0.8g)，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，将64g甲苯、16g DMF、32g NVP以及2g AIBN混合至溶液澄清后加入三口瓶中。在室温条件下，静置溶胀两小时。然后加入400g液体石蜡，升温至70℃反应8h。反应完成后，将树脂装柱，乙醇洗去甲苯、DMF和NVP低聚物，然后用水洗去乙醇，烘干后得到本发明的树脂。
对比例1
本对比例提供了一种血液灌流树脂，其制备方法如下：
在2000ml的三口瓶中加入水相(重量百分含量10％的PVA的水溶液120g，蒸馏水1080g)，均匀搅拌，升温至40℃。水相混合均匀后加入提前混合配制好的油相(脱阻后的DVB80 80g，甲苯320g，BPO 0.8g)，调整搅拌速度，搅拌，按照5℃/10min的速度升温，先升温至78℃，保温2h；再升温至83℃，保温3h；最后升温至88℃，保温3h。聚合完成后，待反应体系冷却，树脂装柱，用热水洗去PVA，然后乙醇洗去甲苯。将树脂放入烘箱，65℃烘干，得到基球。
在1000ml三口瓶中加入上述基球20g，加入100g含质量百分数为0.25％的磷酸三钠水溶液，机械搅拌下升温至80℃，加入0.50g过硫酸钾，搅拌溶解后，加入50g含N-乙烯基吡咯烷酮质量百分数为10％的水溶液，保持80℃反应5h后，降温后水洗去游离聚乙烯吡咯烷酮，得到接枝聚乙烯吡咯烷酮的大孔吸附树脂，使用饮用水洗至水洗液澄清，使用无水乙醇抽提至抽提液澄清。干燥至失重率3wt％以下，最终得到血液灌流树脂。
实验例1
观察实施例1-11与对比例1得到的血液灌流树脂制得的血液灌流树脂的外观，均为淡黄色不透明球状颗粒。分别采用标准筛测定实施例1-11与对比例1得到的血液灌流树脂的粒径，各组血液灌流树脂位于20目筛-90目筛之间的颗粒均≥95％，说明各组血液灌流树脂的粒径均在0.18～0.85mm之间。
实验例2
采用美国麦奇克有限公司(Microtrac Instrument Co.,Ltd.,United States)生产的气体吸附分析仪(BELSORP-miniⅡ)通过氮气吸附法测定各组血液灌流树脂的比表面积，并测定各组血液灌流树脂中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)含量，具体方法为：将烘干后的血液灌流树脂，称重，然后减去基球的投料量得到PVP引入量(g)，PVP引入量除以烘干后的血液灌流树脂的总重即为PVP含量(wt％)，结果见下表所示。
表1血液灌流树脂的比表面积和PVP含量
由上表结果可知，本发明各实施例制得的血液灌流树脂的PVP含量不低于16wt％，尤其是实施例1-2、实施例4和实施例8-9，PVP含量提升至35wt％-44wt％。
实验例3
取实施例1，2，4制得的血液灌流树脂进行红外光谱测试，谱图见图1-3所示，从图1-3中可以看出，在1688cm-1(C＝O特征峰)处和1286cm-1(C-N特征峰)处均出现特征峰，说明基球上含有PVP链段。
实验例4
分别测定各实施例和对比例血液灌流树脂对于蛋白吸附性能，具体方法为：称取湿树脂(烘干前)0.2g置于100ml具磨口塞锥形瓶中，加入20ml初始浓度为1g/l的牛血清白蛋白溶液，37℃恒温水浴摇床(170r/min)中震荡5h，吸附平衡后取样，测紫外(280nm)，参考牛血清白蛋白的紫外标准工作曲线，得吸附平衡后牛血清白蛋白的浓度Ce(g/l)，C0为牛血清白蛋白的初始浓度，按照下式计算树脂对牛血清白蛋白的平衡吸附量Qe(mg/g)，式中a为树脂的含水量。
分别测定各实施例和对比例血液灌流树脂以及市售树脂BL-300(购自可乐丽公司)对肝素的吸附情况，具体方法，称取湿树脂(烘干前)0.2g置于100ml具磨口塞锥形瓶中，加入20ml初始浓度为100mg/l的肝素钠溶液，37℃恒温水浴摇床(170r/min)中震荡2h，吸附平衡后取样，测紫外(298nm)，参考肝素钠的紫外标准工作曲线，得吸附平衡后肝素钠的浓度Ce(g/l)，肝素钠浓度降低5％以上认定为吸附，5％以下认定为不吸附。
结果见下表所示。
表2血液灌流树脂对牛血清白蛋白和肝素的吸附结果
由上表结果可知，相比于对比例1制得的血液灌流树脂，本发明实施例1-11制得的血液灌流树脂显著降低了对牛血清白蛋白的吸附量，极大改善了生物相容性，且不吸附肝素，尤其是本发明实施例1-2、4和实施例6-7。本发明实施例1-11相比可知，生物相容性不仅与基球的性质有关，还与PVP含量有关，在基球同样的情况下，PVP含量越高，生物相容性越好。
实验例5血液相容性实验
取实施例1制得的血液灌流树脂进行血液相容性测试，实验方法如下：树脂在生理盐水中充分溶胀后，将1ml全血与0.4ml树脂混合，放于37℃隔水培养箱的旋转培养器上，动态接触120min，随后用冷冻离心机在4℃下分离血细胞，采用全自动血细胞分析仪测定血小板、红细胞、血红蛋白和白细胞指标。结果显示白细胞、红细胞、血小板和血红蛋白的变化率不超过5％。
实验例6
分别测定各实施例和对比例血液灌流树脂以及市售树脂BL-300(购自可乐丽公司)对游离胆红素吸附性能以及对总胆红素吸附性能。
(1)树脂对游离胆红素吸附性能采用如下方式测定：
称取湿树脂(烘干前)0.2g置于100ml具磨口塞锥形瓶中，加入20ml初始浓度为200mg/L的胆红素溶液，37℃恒温水浴摇床(170r/min)中震荡5h，吸附平衡后取样，测紫外(438nm)，参考游离胆红素的紫外标准曲线，得吸附平衡后胆红素的浓度Ce(mg/l)，C0为胆红素的初始浓度，按照下式计算胆红素平衡吸附量Qe(mg/g)。
(2)树脂对总胆红素吸附性能采用如下方式测定：
称取湿树脂(烘干前)0.2g置于100ml具磨口塞锥形瓶中，加入20ml初始浓度为300mg/L的总胆红素溶液(每100ml总胆红素溶液中含有30mg总胆红素和0.568g BSA)，37℃恒温水浴摇床(170r/min)中震荡5h，吸附平衡后取样，测紫外(438nm)，参考总胆红素的紫外标准曲线，得吸附平衡后总胆红素的浓度Ce(mg/l)，C0为总胆红素的初始浓度，按照下式计算总胆红素平衡吸附量Qe(mg/g)。
结果见下表所示。
表3血液灌流树脂对游离胆红素、总胆红素的吸附
由上表结果可知，相比于市售树脂BL-300，本发明实施例1-11制得的血液灌流树脂显著提高了游离胆红素的吸附量和总胆红素的吸附量，尤其是实施例1-3和实施例8-10。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (20)

1.一种血液灌流树脂，其特征在于，包括聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮，所述血液灌流树脂的交联度≥80%，所述血液灌流树脂中聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量为35-41%，所述血液灌流树脂的制备方法，包括以下步骤：
基球制备步骤：将分散剂溶于水中，得到水相；将纯度大于等于80%的二乙烯苯与致孔剂和引发剂混合，得到油相；将所述油相加入到所述水相中，进行悬浮聚合，清洗，干燥，得到基球；
血液灌流树脂制备步骤：将乙烯基吡咯烷酮、引发剂和溶胀剂混合，得到混合溶液，将所述基球置于所述混合溶液中溶胀，溶胀结束后加入分散介质，升温进行交联反应，清洗得到血液灌流树脂。
2.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，所述聚二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮通过共价键结合且形成交联网络结构；和/或，聚乙烯吡咯烷酮以长链方式与聚二乙烯苯交联网络形成物理缠绕。
3.根据权利要求1或2所述的血液灌流树脂，其特征在于，所述血液灌流树脂的粒径范围为0.18~0.85mm，比表面积为637-934m2/g。
4.根据权利要求1或2所述的血液灌流树脂，其特征在于，所述血液灌流树脂对牛血清白蛋白吸附量不高于52mg/g，对游离胆红素的吸附量不低于24mg/g，对总胆红素的吸附量不低于7mg/g。
5.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，基球制备步骤中，
所述分散剂为聚乙烯醇，所述致孔剂为甲苯，所述引发剂为过氧化二苯甲酰，水相中分散剂的质量百分数为0.5-2%；油相中二乙烯苯与致孔剂的质量比为100：200-400；油相中二乙烯苯与引发剂的质量比为100：0.5-2；水相与油相的质量比为2-4：1。
6.根据权利要求5所述的血液灌流树脂，其特征在于，水相中分散剂的质量百分数为0.8-1.5%；油相中二乙烯苯与致孔剂的质量比为100：200-300；油相中二乙烯苯与引发剂的质量比为100：0.8-1.4；水相与油相的质量比为2.5-3.5：1。
7.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，基球制备步骤中，
悬浮聚合的温度为75-90℃，时间为6-11h。
8.根据权利要求7所述的血液灌流树脂，其特征在于，基球制备步骤中，
悬浮聚合过程中，先升温至76-80℃，保温1-3h，再升温至81-85℃，保温3-4h，升温至86-90℃，保温3-4h。
9.根据权利要求8所述的血液灌流树脂，其特征在于，基球制备步骤中，
悬浮聚合的升温过程中，升温速度为0.4-0.6℃/min。
10.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，血液灌流树脂制备步骤中，
溶胀剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或两种的混合物。
11.根据权利要求10所述的血液灌流树脂，其特征在于，所述溶胀剂还包括甲苯；所述引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯或过氧化二苯甲酰中一种或几种的混合物；分散介质为液体石蜡。
12.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，血液灌流树脂制备步骤中，乙烯基吡咯烷酮与基球的质量比为1-3.4：1；引发剂与基球的质量比为0.1-0.15：1；溶胀剂与基球的质量比为2.5-5：1；分散介质与基球的质量比为15-30：1。
13.根据权利要求12所述的血液灌流树脂，其特征在于，血液灌流树脂制备步骤中，乙烯基吡咯烷酮与基球的质量比为2-3：1；引发剂与基球的质量比为0.1-0.15：1；溶胀剂与基球的质量比为3.5-4.5：1。
14.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，血液灌流树脂制备步骤中，所述溶胀的温度为10-30℃，时间为至少1h；和/或，所述交联反应的温度为65-75℃，时间为7-9h。
15.根据权利要求1所述的血液灌流树脂，其特征在于，包括以下步骤：
制备步骤：将重量百分含量为10%的PVA溶液96重量份溶于864重量份水中，得到水相；将DVB80 80重量份、甲苯240重量份和BPO0.8重量份混合，得到油相；将所述油相加入到所述水相中，进行悬浮聚合，清洗，干燥，得到基球；
血液灌流树脂制备步骤：将乙烯基吡咯烷酮52重量份、N,N-二甲基甲酰胺16重量份、甲苯64重量份和偶氮二异丁腈2重量份混合，得到混合溶液，将取20重量份基球置于所述混合溶液中室温下溶胀2h，溶胀结束后加入分散介质，升温至70℃进行交联反应，反应8h，反应结束后，清洗，干燥，即得血液灌流树脂。
16.权利要求1-15中任一所述的血液灌流树脂在作为胆红素吸附剂中的应用。
17.权利要求1-15中任一所述的血液灌流树脂在制备治疗或者改善高胆红素血症的医疗设备中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述医疗设备为血液灌流器。
19.一种医疗设备，其特征在于，包括权利要求1-15中任一所述的血液灌流树脂。
20.根据权利要求19所述的医疗设备，其特征在于，所述医疗设备为血液灌流器。
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