CN115120749A - 一种放疗微球的制备方法及放疗微球 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种放疗微球的制备方法及放疗微球，制备方法包括S1：将有机大分子和离子型丙烯酸单体聚合制备得到有机大分子水凝胶微球；S2：将所述S1中制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到Y90离子溶液中；S3：采用碱性溶液对经所述S2处理后的有机大分子水凝胶微球进行处理；S4：对所述S3处理后的有机大分子水凝胶微球脱水处理得到所述放疗微球；其中，所述有机大分子水凝胶微球中的有机大分子为包含羟基且分子量为2×104‑10×104的有机大分子。本发明的放疗微球具有Y90的负载率高、不易脱落等优点，且解决了小微球穿透肝窦的风险，术前不需要做预手术确定分流数。

Description

一种放疗微球的制备方法及放疗微球
技术领域
本发明涉及医疗设备技术领域，特别涉及一种放疗微球的制备方法及放疗微球。
背景技术
全世界上每年新增肝癌病人近百万人，其中中国占到了55％的比例。肝癌作为中国仅次于肺癌的第二大癌症，每年有大于40万台针对肝癌病人的手术。由于肝癌为沉默性疾病，早期无症状，病程发展快，所以绝大部分患者发现时都处于中晚期。而针对中晚期肝癌患者，基本上都要进行经动脉栓塞化疗手术(TACE)。早期传统的经动脉栓塞化疗手术(c-TACE)通过碘油、聚乙烯醇(PVA)颗粒、明胶海绵颗粒或者空白微球对肿瘤靶灶供血动脉进行栓塞，通过“饥饿”治疗的方式阻断肿瘤的血供，达到杀灭肿瘤的目的。近年来随着国外载药栓塞微球技术的引入，越来越多的病人和医生开始接受采用这类产品。区别于传统c-TACE，载药栓塞微球技术采用可载药微球负载药物，载药栓塞微球达到肿瘤靶灶供血动脉除可以进行栓塞外，还可以实现药物缓释，辅助化疗药物进行治疗，两种治疗作用叠加，以期可达到“1+1＞2”的效果，这一类TACE手术被定义为d-TACE手术。
随着医疗技术的发展，在d-TACE手术的基础上发展而来的经动脉栓塞放疗手术(TARE)逐渐得到发展，区别于d-TACE微球，TARE微球所载药物为具有放射性的核酸药物，其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。钇90(Y90)是金属钇的放射性同位素，半衰期为64h，辐射类型为纯β辐射(0.9MeV)，可由90Sr-90Y发生器或者由钇89入反应堆辐照后得到，主要用于制备治疗用放射性药物。Y90相对较高的能量发射使其在人体组织中的最大穿透力约为11毫米，其可与微球相连，这些特性使其特别适合临床使用。钇作为药物的研究开始很早，1965年，美国外科医生阿里尔(Ariel)等研究人员通过介入技术，将一种比发丝直径还小的Y90放射微球输注给10名无法手术的原发性肝癌和胰腺癌患者，通过肝动脉，微球嵌入肿瘤的血管床，一刻不停地对其进行近距离辐射，却不会损伤正常肝细胞。最终，他们中大部分人都出现了癌肿瘤缩小、疼痛减轻的效果。在医学领域，Y90常被用在依多曲肽及替伊莫单抗等抗癌药物中，附着在药品上与癌细胞结合，通过β射线使癌细胞的DNA产生变异，进而停止增殖，是一种理想的可用于抗癌治疗的放射性核素。目前市面上Y90的产品主要分为三类：Y90玻璃微球和Y90树脂微球(20～30μm)以及Y90-EDTMP。其中，Y90微球主要用于治疗肝癌(动脉内注射)，Y90-EDTMP则可用于治疗白血病、骨髓细胞瘤等。
目前，全球仅有两款可用于治疗肝癌的TARE放疗微球上市，分别是SIR-Spheres和TheraSphere，两者均为Y90放疗微球，前者为Y90树脂微球，后者为Y90玻璃微球。
Y90树脂微球是一种可用于肝部恶性肿瘤选择性内照射治疗(SIRT)的放射性核素药物，广泛用于原发性肝癌、结直肠癌肝转移等肝部肿瘤的治疗，也可与其他药物或其他治疗方式共同使用，以达到更好的治疗效果。Y90树脂微球是钇结合具有生物相容性的树脂微球(20～60μm)形成带有放射性的Y90树脂微球。树脂微球比重较玻璃微球轻，接近于血液，因而能更均匀地分布在肿瘤病灶区域，而且树脂微球球化性能好，易配置成注射用的悬浮液，使用方便。Y90树脂微球制备时，是通过Sr-Y发生器将半衰期长的Sr90衰变得到的Y90，通过Sr-Y发生器将二者分开，形成的Y90以离子络合物的型态存在于水介质里面，再通过树脂微球对于90Y3+离子进行络合，也就是说是“先核素后微球”。
使用Y90树脂微球进行治疗时，需在介入条件下，将导管经由股动脉或桡动脉插管至肝脏肿瘤供血动脉内，随后通过此导管将Y90树脂微球(粒径<100μm)输送并停留在肿瘤的微血管中，利用肝部肿瘤主要由动脉供血的特性，Y90树脂微球在肿瘤组织中的分布剂量可高达正常肝组织的5-6倍，Y90核素的在病灶处的持续性近距离照射，可达到抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡及坏死的作用。
Y90玻璃微球的制备是通过将含有89Y2O3的玻璃微球放入反应堆，通过辐照之后将Y89转变为Y90，也就是说是“先微球后核素”。与树脂微球相比，玻璃微球本身含有Y89成分，性能稳定，球化性能好，且玻璃微球具有化学惰性、无毒性、经高通量中子轰击后理化性能不变的优点。玻璃微球比重较大相对容易沉积，但单位玻璃微球所带放射性活度高，所需的玻璃微球数量少，因而产生肿瘤血管的栓塞作用小，同时可降低因反流导致的异位栓塞的发生率。缺点是玻璃微球本身不能在体内降解，会永久留在肝脏中。
纵观目前已经上市的远大医药
Figure BDA0003741660430000031
Y90树脂微球与波士顿科学的TheraSphere Y90玻璃微球，两种微球的粒径尺度均为20-60微米。而通常TACE手术的微球规格不会小于50微米，因为小于50微米的微球存在穿透肝窦，跑到回流静脉的风险，从而微球会汇聚于肺中血管。所以TARE手术之前，医生要做预手术，确定分流数。在确定病人是不是有足够安全低的分流数后，才可实施TARE手术。此外，Y90玻璃微球的优势是Y90元素不会脱落，Y90的载量高，但玻璃微球存在密度大、漂浮性差的缺点，因而栓塞不能跑到最远端的血管，治疗范围小。Y90树脂微球的优点是树脂微球的密度小，漂浮性好，因此栓塞可以跑到远端血管，治疗范围大，缺点是Y90元素存在脱落的风险，同时Y90载量低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种放疗微球的制备方法及放疗微球，以解决现有技术中Y90树脂微球和Y90玻璃微球存在的需要预手术需要确定分流数以及Y90玻璃微球漂浮性差和Y90树脂微球Y90载量低的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种放疗微球的制备方法，包括
S1：将有机大分子和离子型丙烯酸单体聚合制备得到有机大分子水凝胶微球；
S2：将所述S1中制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到Y90离子溶液中；
S3：采用碱性溶液对经所述S2处理后的有机大分子水凝胶微球进行处理；
S4：对所述S3处理后的有机大分子水凝胶微球脱水处理得到所述放疗微球；
其中，所述有机大分子水凝胶微球中的有机大分子为包含羟基且分子量为2×104-10×104的有机大分子。
进一步的，所述有机大分子选自聚乙烯醇、聚丙烯酸、玻尿酸和壳聚糖中的一种或几种组合。
进一步的，所述S1具体包括：
S11：对有机大分子进行功能修饰，接枝可聚合的官能团，得到功能化的大分子水凝胶中间体；
S12：将所述大分子水凝胶中间体与离子型丙烯酸单体以反相悬浮聚合的方式共聚形成所述有机大分子水凝胶微球。
进一步的，所述S11中，对所述有机大分子进行功能修饰，接枝的可聚合的官能团包括丙烯酸酯和/或丙烯酰胺。
进一步的，所述S11具体包括：对包含羟基的有机大分子，采用N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行修饰，得到功能化的大分子水凝胶中间体。
进一步的，所述S12中，所述离子型丙烯酸单体包括2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、2-甲基丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磷酸钠单体和/或丙烯酸钠单体。
进一步的，所述S12具体包括：
将离子型丙烯酸单体和过硫酸盐溶解于水中，然后加入所述大分子水凝胶中间体搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；
取乙酸丁脂，加入乙酸纤维素，在通入氮气或惰性气体的环境下，加热至50-75℃恒温搅拌均匀，然后加入所述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系；
所述油水混合反应体系在50-75℃下搅拌反应1-24小时，然后将反应后混合物过滤，收集微球，微球经清洗干燥后得到所述有机大分子水凝胶微球。
进一步的，所述S12的所述油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50-100g/L，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，离子型丙烯酸单体占聚合物单体总质量的4％-8％，过硫酸盐浓度为3-6g/L，四甲基乙二胺浓度为1-5g/L，乙酸纤维素浓度为2-4g/L。
进一步的，所述S4中，对所述S3处理后的有机大分子水凝胶微球进清洗，筛网分筛后用丙酮脱水处理，然后烘干得到所述放疗微球。
本发明还提供了一种放疗微球，采用如上任一种放疗微球的制备方法制备得到，所述放疗微球的粒径为30-300μm，所述放疗微球中Y90粒子的粒径为5-50μm，所述放疗微球中Y90的负载量为10-50％。
综上所述，与现有技术相比，本发明通过有机交联聚合制备有机大分子水凝胶微球，以此来承载Y90，得到的Y90放疗微球的粒径可以达到100μm以上，巧妙的解决了小微球穿透肝窦的风险，且术前不需要做预手术确定分流数。
而且，本发明采用有机大分子水凝胶微球其特有的骨架网络结构，浸泡在Y90溶液中时，Y90离子不仅可以附着在水凝胶微球的外层骨架上，更可以进入水凝胶微球的内部结构中，吸收附着更多的Y90离子，经过沉淀后使得更多的Y90粒子被沉淀在其骨架网络上，因此本发明的放疗微球具有90Y负载量高的优点，而且Y90粒子直接沉淀在水凝胶微球的内部以及外层骨架上，Y90粒子更不易脱落。
此外，本发明还可以通过水凝胶微球中大分子的含量调节，调节放疗微球的密度，可以使得放疗微球的密度更低，漂浮性好，治疗范围更大。
此外，本发明的放疗微球的水凝胶网络壳层还可以接枝一些阳离子基团或阴离子基团，这样可以负载各种离子放疗药物，实现d-TACE和TARE两种治疗手段相结合，是一种理想的用于肝癌TARE治疗的核素微球。
附图说明
图1为本发明一实施方式中的一种放疗微球的制备方法的流程示意图；
图2为本发明具体实施方式中有机大分子水凝胶微球的电镜扫描图；
图3为本发明具体实施方式中放疗微球的的电镜扫描图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的一种放疗微球的制备方法及放疗微球进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。
需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本发明提供的一种放疗微球的制备方法，如图1所示，其主要步骤包括：
S1：将有机大分子和离子型丙烯酸单体聚合制备得到有机大分子水凝胶微球；
S2：将所述S1中制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到Y90离子溶液中；
S3：采用碱性溶液对经所述S2处理后的有机大分子水凝胶微球进行处理；
S4：对所述S3处理后的有机大分子水凝胶微球脱水处理得到所述放疗微球；
其中，所述有机大分子水凝胶微球中的有机大分子为包含羟基且分子量为2×104-10×104的有机大分子，优选为包含羟基且分子量为2×104-5×104的有机大分子。
在本发明的具体实施方式中，放疗微球制备时，首先是制备得到水凝胶微球，制备水凝胶微球采用两步法：
S11：制备功能化的大分子水凝胶中间体：通过对有机大分子侧链上的羟基进行化学修饰，接枝可聚合的官能团，例如丙烯酸酯和/或丙烯酰胺官能团，得到功能化的大分子水凝胶中间体。
具体来说，选取分子量为2×104-10×104、且包含羟基的有机大分子作为原料，例如可以选取聚乙烯醇、聚丙烯酸、玻尿酸和壳聚糖中的一种或几种组合作为水凝胶微球的高分子材料，然后将有机大分子加入到适量的纯水中，一般来说，水的用量为有机大分子质量的90-100倍，加入后搅拌10-30min使有机大分子在水中分散均匀，然后加热升温至90-100℃，待有机大分子完全溶解后，冷却降温至25℃以下；接着向反应体系中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺，加入的量为有机大分子质量的1-5％，加入后搅拌10-30min，然后向反应体系中滴加浓盐酸，用量为有机大分子质量的40-60％，滴加完成后，继续搅拌6-12h使体系反应充分，然后过滤收集反应后的粗产物，对粗产物可以利用甲醛进行多次洗涤，可以去除水分进行浓缩，然后再经干燥后可得到功能化的大分子水凝胶中间体。
S12：制备水凝胶微球：将大分子水凝胶中间体与离子型丙烯酸单体以反相悬浮聚合的方式共聚形成有机大分子水凝胶微球。
具体来说，先称取适量的离子型丙烯酸单体和过硫酸盐溶解于水中，在室温下搅拌混合直至过硫酸盐全部溶解，其中，离子型丙烯酸单体可以是2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、2-甲基丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磷酸钠单体和/或丙烯酸钠单体等，优选可以为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体，然后再向体系中加入S11制备得到的大分子水凝胶中间体搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；
接着，另取乙酸丁脂作为溶剂，向其中加入乙酸纤维素，在通入氮气或惰性气体的环境下，加热至50-75℃恒温搅拌均匀，然后加入所述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系；油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50-100g/L，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，离子型丙烯酸单体占聚合物单体总质量的4％-8％，过硫酸盐浓度为3-6g/L，四甲基乙二胺浓度为1-5g/L，乙酸纤维素浓度为2-4g/L。
最后，使油水混合反应体系在50-75℃下搅拌反应1-6小时，反应结束后，将反应后混合物过滤，收集微球，微球经清洗干燥后得到所述有机大分子水凝胶微球。清洗可依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮进行洗涤。干燥可采用真空烘干或真空冻干的方式进行。
在制备得到有机大分子水凝胶微球后，下一步就是执行S2步骤：将有机大分子水凝胶微球浸入到Y90离子溶液中，使Y90离子进入到有机大分子水凝胶微球的骨架网络中，得到含90Y3+离子的水凝胶微球。
其中，Y90离子溶液可以通过90Sr/90Y发生器得到，利用90Sr/90Y发生器得到90Y3+离子溶液时，可采用离子交换色谱柱法、沉淀法、溶液萃取法、电沉积法等方法进行。本发明以离子交换色谱柱法为例进行介绍：制备时，将锶钇分离树脂装入体积1ml，内径4.5mm的色谱柱中，其中，锶钇分离树脂可以是以冠醚-离子液体为固定相，以聚合物树脂为载体，通过浸渍法制备得到，冠醚包括但不限于：18-冠-6、二苯并-18-冠-6、4',4”(5”)-二叔丁基二环己基并-18-冠-6(DtBuCH18C6)等；将色谱柱安装到90Sr/90Y发生器中后，再将锶钇混合溶液通过色谱柱，随后用1-100μg/ml的淋洗液EDTA盐洗脱，Sr90集中吸附在色谱柱中，Y90伴随淋洗液从色谱柱上洗脱下来，实现锶钇分离，得到90Y3+离子溶液，得到的90Y3+离子溶液可以是90YCl3溶液。
制备好90Y3+离子溶液后，将有机大分子水凝胶微球浸入到Y90离子溶液中，溶液中90Y3+离子的浓度为1-100mg/ml，然后在20-50℃恒温下震荡20-60min，使90Y3+离子充分进入到有机大分子水凝胶微球的骨架网络中，接着，再进过滤操作除去溶液，并对过滤后的微球用纯化水反复清洗，得到含90Y3+离子的水凝胶微球。
得到含90Y3+离子的水凝胶微球后，需要对90Y3+离子进行沉淀处理，执行上述S3步骤，采用碱性溶液对含90Y3+离子的水凝胶微球进行处理，以使Y90完全沉淀附着在水凝胶微球的骨架网络上。处理时，可以采用NaOH溶液浸泡已吸附90Y3+离子的水凝胶微球，并在20-50℃恒温下震荡20-60min，使90Y3+离子生成90Y2O3沉淀。当然，本发明还可以采用Na2CO3、NaHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NH4HCO3等碱性溶液进行沉淀处理，此时得到的沉淀为90Y2(CO3)2或90YPO4。
沉淀处理后还需要执行S4，对S3处理后的有机大分子水凝胶微球经过过滤、纯化水反复清洗、筛网分筛、丙酮脱水处理及烘干后，即可得到含90Y的放疗微球。
此外，本发明的放疗微球的外层水凝胶上还可以接枝一些阴离子基团用于负载阳离子化疗药物，例如可以接枝磺酸根，磷酸根、碳酸根、硫酸根、乙酸根等阴离子基团。
同样，本发明的放疗微球的外层水凝胶上还可以接枝一些阳离子基团用于负载阴离子化疗药物，例如可以接枝NH4+等阳离子基团。
如图2-3所示，本发明制备得到的放疗微球的粒径可以维持在30-300μm，更优选可以控制在100-300μm，放疗微球中Y90粒子的粒径为5-50μm，优选可控制在20-50μm，放疗微球中Y90的负载量为10-50％，优选为10-30％，其中，放疗微球中Y90的负载量定义为放疗微球中含Y90的无机沉淀粒子的粒径体积占整个放疗微球体积的百分比。使用时，可以采用介入导管、注射器等方式将放疗微球注入人体器官中。
为了进一步理解本发明，下面将结合更加详细具体的实施方式对本发明的优选方案进行描述，以凸显本发明提供的一种放疗微球的制备方法的特点和特征。这些描述只是举例说明本发明方法的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。
实施例1
本实施例的放疗微球的制备方法如下：
S10：制备有机大分子水凝胶微球
S101：功能化的大分子水凝胶中间体制备：向盛有规定量纯水的烧瓶中加入分子量为2×104的聚乙烯醇1质量份，纯水的用量为聚乙烯醇质量的100倍，搅拌10min，使聚乙烯醇分散均匀；然后加热升温至90-100℃，待反应体系完全溶解，冷却降温至25℃以下后，向其中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺1％质量份，搅拌10min后，向溶液中滴加浓盐酸50％质量份，滴加结束后反应继续搅拌6小时，然后过滤收集反应后的粗产物，经甲醛洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化的大分子水凝胶中间体。
S102：水凝胶微球制备：取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后，加入上述功能化大的分子水凝胶中间体并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；另取乙酸丁脂作为溶剂，加入乙酸纤维素，同时通入N2，搅拌加热至50℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，油水混合反应体系在50℃继续搅拌反应2小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮反复洗涤得到水凝胶微球，然后放置烘箱烘干，得到有机大分子水凝胶微球。
其中，油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50g/L，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的80％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠占聚合物单体总质量的4％，过硫酸盐浓度为3g/L，四甲基乙二胺浓度为1g/L，乙酸纤维素浓度为2g/L。
S20：制备含90Y3+离子的水凝胶微球：以Amberlite-XAD-7树脂为载体，将其浸渍于DtBuCH18C6-离子液体溶液中制备锶钇分离树脂，将锶钇分离树脂装入体积1ml，内径4.5mm的色谱柱中，锶钇混合溶液通过色谱柱，随后用20μg/ml的淋洗液Na2EDTA洗脱，90Sr集中吸附在色谱柱中，90Y伴随淋洗液从色谱柱上洗脱下来，实现锶钇分离，得到90Y3+离子溶液；然后将S10制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到90Y3+离子溶液，溶液中90Y3+离子的浓度为50mg/ml，然后在30℃恒温下震荡30min，使90Y3+离子充分进入到有机大分子水凝胶微球的骨架网络中，接着，再进过滤操作除去溶液，并对过滤后的微球用纯化水反复清洗，得到含90Y3+离子的水凝胶微球。
S30：采用碱性溶液对含90Y3+离子的水凝胶微球进行沉淀处理：用NaOH溶液浸泡已吸附90Y3+离子的水凝胶微球，并在30℃恒温下震荡30min，生成90Y2O3沉淀。
S40：对S30处理后的有机大分子水凝胶微球经过过滤、纯化水反复清洗、筛网分筛、丙酮脱水处理及烘干后，得到含90Y的放疗微球。
实施例2
S10：制备有机大分子水凝胶微球
S101：功能化的大分子水凝胶中间体制备：向盛有规定量纯水的烧瓶中加入分子量为5×104的聚乙烯醇1质量份，纯水的用量为聚乙烯醇质量的90倍，搅拌20min，使聚乙烯醇分散均匀；然后加热升温至90-100℃，待反应体系完全溶解，冷却降温至25℃以下后，向其中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺3％质量份，搅拌10min后，向溶液中滴加浓盐酸50％质量份，滴加结束后反应继续搅拌10小时，然后过滤收集反应后的粗产物，经洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化的大分子水凝胶中间体。
S102：水凝胶微球制备：取2-甲基丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后，加入上述功能化大的分子水凝胶中间体并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；另取乙酸丁脂作为溶剂，加入乙酸纤维素，同时通入N2，搅拌加热至60℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，油水混合反应体系在60℃继续搅拌反应2小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮反复洗涤得到水凝胶微球，然后放置烘箱烘干，得到有机大分子水凝胶微球。
其中，油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为70g/L，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％，2-甲基丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体占聚合物单体总质量的5％，过硫酸盐浓度为5g/L，四甲基乙二胺浓度为3g/L，乙酸纤维素浓度为3g/L。
S20：制备含90Y3+离子的水凝胶微球：以Amberlite-XAD-7树脂为载体，将其浸渍于DtBuCH18C6-离子液体溶液中制备锶钇分离树脂，将锶钇分离树脂装入体积1ml，内径4.5mm的色谱柱中，锶钇混合溶液通过色谱柱，随后用20μg/ml的淋洗液Na2EDTA洗脱，90Sr集中吸附在色谱柱中，90Y伴随淋洗液从色谱柱上洗脱下来，实现锶钇分离，得到90Y3+离子溶液；然后将S10制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到90Y3+离子溶液，溶液中90Y3+离子的浓度为70mg/ml，然后在30℃恒温下震荡1h，使90Y3+离子充分进入到有机大分子水凝胶微球的骨架网络中，接着，再进过滤操作除去溶液，并对过滤后的微球用纯化水反复清洗，得到含90Y3+离子的水凝胶微球。
S30：采用碱性溶液对含90Y3+离子的水凝胶微球进行沉淀处理：用NaOH溶液浸泡已吸附90Y3+离子的水凝胶微球，并在30℃恒温下震荡40min，生成90Y2O3沉淀。
S40：对S30处理后的有机大分子水凝胶微球经过过滤、纯化水反复清洗、筛网分筛、丙酮脱水处理及烘干后，得到含90Y的放疗微球。
实施例3
S10：制备有机大分子水凝胶微球
S101：功能化的大分子水凝胶中间体制备：向盛有规定量纯水的烧瓶中加入分子量为8×104的聚乙烯醇1质量份，纯水的用量为聚乙烯醇质量的100倍，搅拌30min，使聚乙烯醇分散均匀；然后加热升温至90-100℃，待反应体系完全溶解，冷却降温至25℃以下后，向其中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺5％质量份，搅拌10min后，向溶液中滴加浓盐酸50％质量份，滴加结束后反应继续搅拌8小时，然后过滤收集反应后的粗产物，经洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化的大分子水凝胶中间体。
S102：水凝胶微球制备：取丙烯酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中，在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后，加入上述功能化大的分子水凝胶中间体并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；另取乙酸丁脂作为溶剂，加入乙酸纤维素，同时通入N2，搅拌加热至75℃恒温，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，油水混合反应体系在75℃继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮反复洗涤得到水凝胶微球，然后放置烘箱烘干，得到有机大分子水凝胶微球。
其中，油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为100g/L，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的90％，丙烯酸钠单体占聚合物单体总质量的8％，过硫酸盐浓度为6g/L，四甲基乙二胺浓度为5g/L，乙酸纤维素浓度为4g/L。
S20：制备含90Y3+离子的水凝胶微球：以Amberlite-XAD-7树脂为载体，将其浸渍于DtBuCH18C6-离子液体溶液中制备锶钇分离树脂，将锶钇分离树脂装入体积1ml，内径4.5mm的色谱柱中，锶钇混合溶液通过色谱柱，随后用80μg/ml的淋洗液Na2EDTA洗脱，90Sr集中吸附在色谱柱中，90Y伴随淋洗液从色谱柱上洗脱下来，实现锶钇分离，得到90Y3+离子溶液；然后将S10制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到90Y3+离子溶液，溶液中90Y3+离子的浓度为90mg/ml，然后在45℃恒温下震荡1h，使90Y3+离子充分进入到有机大分子水凝胶微球的骨架网络中，接着，再进过滤操作除去溶液，并对过滤后的微球用纯化水反复清洗，得到含90Y3+离子的水凝胶微球。
S30：采用碱性溶液对含90Y3+离子的水凝胶微球进行沉淀处理：用NaOH溶液浸泡已吸附90Y3+离子的水凝胶微球，并在30℃恒温下震荡40min，生成90Y2O3沉淀。
S40：对S30处理后的有机大分子水凝胶微球经过过滤、纯化水反复清洗、筛网分筛、丙酮脱水处理及烘干后，得到含90Y的放疗微球。
实施例4
本实施例4中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S101中，采用的有机高分子为聚乙二醇，分子量为2×104。
实施例5
本实施例5中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S101中，采用的有机高分子为壳聚糖，分子量为2×104。
实施例6
本实施例6中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S20中，采用的冠醚由DtBuCH18C6-更换为二苯并-18-冠-6。
实施例7
本实施例7中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S20中，洗脱液EDTA盐由Na2EDTA更改为K2EDTA,EDTA盐浓度由20μg/ml更改为50μg/ml。
实施例8
本实施例8中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S30中，碱性溶液由NaOH更改为Na2CO3,生成的沉淀由90Y2O3沉淀变成90Y2(CO3)2沉淀。
实施例9
本实施例9中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S30中，碱性溶液由NaOH更改为NaHCO3生成的沉淀由90Y2O3沉淀变成90Y2(CO3)2沉淀。
实施例10
本实施例10中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S30中，碱性溶液由NaOH更改为NH4HCO3，生成的沉淀由90Y2O3沉淀变成90Y2(CO3)2沉淀。
实施例11
本实施例10中放疗微球的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于S30中，碱性溶液由NaOH更改为Na3PO4，生成的沉淀由90Y2O3沉淀变成90YPO4沉淀。
综上所述，与现有技术相比，本发明通过有机交联聚合制备有机大分子水凝胶微球，以此来承载Y90，得到的Y90放疗微球的粒径可以达到100μm以上，巧妙的解决了小微球穿透肝窦的风险，且术前不需要做预手术确定分流数。
而且，本发明采用有机大分子水凝胶微球其特有的骨架网络结构，浸泡在Y90溶液中时，Y90离子不仅可以附着在水凝胶微球的外层骨架上，更可以进入水凝胶微球的内部结构中，吸收附着更多的Y90离子，经过沉淀后使得更多的Y90粒子被沉淀在其骨架网络上，因此本发明的放疗微球具有90Y负载量高的优点，而且Y90粒子直接沉淀在水凝胶微球的内部以及外层骨架上，Y90粒子更不易脱落。
此外，本发明还可以通过水凝胶微球中大分子的含量调节，调节放疗微球的密度，可以使得放疗微球的密度更低，漂浮性好，治疗范围更大。
此外，本发明的放疗微球的水凝胶网络壳层还可以接枝一些阳离子基团或阴离子基团，这样可以负载各种离子放疗药物，实现d-TACE和TARE两种治疗手段相结合，是一种理想的用于肝癌TARE治疗的核素微球。
上述描述仅是对本发明较佳实施方式的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护范围。显然，本领域的技术人员可以对发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包括这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种放疗微球的制备方法，其特征在于，包括：
S1：将有机大分子和离子型丙烯酸单体聚合制备得到有机大分子水凝胶微球；
S2：将所述S1中制备得到的有机大分子水凝胶微球浸入到Y90离子溶液中；
S3：采用碱性溶液对经所述S2处理后的有机大分子水凝胶微球进行处理；
S4：对所述S3处理后的有机大分子水凝胶微球脱水处理得到所述放疗微球；
其中，所述有机大分子为包含羟基且分子量为2×104-10×104的有机大分子。
2.根据权利要求1所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述有机大分子选自聚乙烯醇、聚丙烯酸、玻尿酸和壳聚糖中的一种或几种组合。
3.根据权利要求1所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S1具体包括：
S11：对有机大分子进行功能修饰，接枝可聚合的官能团，得到功能化的大分子水凝胶中间体；
S12：将所述大分子水凝胶中间体与离子型丙烯酸单体以反相悬浮聚合的方式共聚形成所述有机大分子水凝胶微球。
4.根据权利要求3所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S11中，对所述有机大分子进行功能修饰，接枝的可聚合的官能团包括丙烯酸酯和/或丙烯酰胺。
5.根据权利要求4所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S11具体包括：对包含羟基的有机大分子，采用N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行修饰，得到功能化的大分子水凝胶中间体。
6.根据权利要求3所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S12中，所述离子型丙烯酸单体包括2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、2-甲基丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磷酸钠单体和/或丙烯酸钠单体。
7.根据权利要求6所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S12具体包括：
将离子型丙烯酸单体和过硫酸盐溶解于水中，然后加入所述大分子水凝胶中间体搅拌均匀，得到聚合物单体溶液；
取乙酸丁脂，加入乙酸纤维素，在通入氮气或惰性气体的环境下，加热至50-75℃恒温搅拌均匀，然后加入所述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系；
所述油水混合反应体系在50-75℃下搅拌反应1-24小时，然后将反应后混合物过滤，收集微球，微球经清洗干燥后得到所述有机大分子水凝胶微球。
8.根据权利要求7所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S12的所述油水混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为50-100g/L，功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的70％-90％，离子型丙烯酸单体占聚合物单体总质量的4％-8％，过硫酸盐浓度为3-6g/L，四甲基乙二胺浓度为1-5g/L，乙酸纤维素浓度为2-4g/L。
9.根据权利要求1所述的一种放疗微球的制备方法，其特征在于，所述S4中，对所述S3处理后的有机大分子水凝胶微球进清洗，筛网分筛后用丙酮脱水处理，然后烘干得到所述放疗微球。
10.一种放疗微球，其特征在于，采用如权利要求1-9任一项所述的放疗微球的制备方法制备得到，所述放疗微球的粒径为30-300μm，所述放疗微球中Y90粒子的粒径为5-50μm，所述放疗微球中Y90的负载量为10-50％。
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