CN116603080A - 一种放射性核素微球及其制备方法和应用 - Google Patents

一种放射性核素微球及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种放射性核素微球及其制备方法和应用。该放射性核素微球包括：至少一种或者多种放射性核素，负载放射性核素的微球。该微球采用改良的乳化聚合工艺，由结构单体、功能单体和乙烯基交联剂形成预聚物中间体，加入一种或多种放射性核素，与预聚物中间体配位聚合形成核粒子，加入一种或者多种小分子单体或高分子材料二次聚合成放射性微球。该放射性核素微球为一种水凝胶微球，悬浮性好，易于输送，血管介入时可以更容易到达血管末梢；该核素微球的核素负载效率高、载量大、脱落率低；该核素微球为负电荷的多孔微球，可以同时负载化疗药和多肽类生物药。本微球可经血管介入、经皮穿刺植入，可用于肝癌、肺癌等实体恶性肿瘤的治疗。

Description

一种放射性核素微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种放射性核素微球，同时也涉及该放射性核素微球的制备方法及其应用，属于医用材料技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是人类健康的头号杀手，例如肝癌，不仅发病率高，而且凶险难治，死亡率高。放射性疗法是治疗恶性肿瘤的重要方法之一，它利用放射性核素发出的射线和电离辐射，以抑制和破坏肿瘤细胞、达到治疗目的。放射性内照射治疗法（SIRT）是将含有放射性核素的药物注入体内或者将器械贴近或插入到靶组织进行放射治疗，放射性物质是被有选择性地输送到肿瘤组织中，对肿瘤组织的辐射剂量很大，而周围组织中进入的放射性物质的量很少，对正常组织的损害很小。SIRT根据方法不同可分为普通放射性核素治疗、放射性核素靶向治疗与放射性核素介入治疗。而放射性核素介入治疗，根据不同的载体又可以分为放射性支架、放射性籽源和放射性微球及其他可以直接植入到肿瘤组织中的形态。其中，放射性微球是将释放β或低能γ射线的适合于治疗的放射性核素与玻璃、树脂等基体制成的直径为5～200μm的微球。目前，玻璃微球和树脂微球仍是制备放射性微球的主要途径。玻璃微球的制备过程包括将89Y与超纯氧化铝和二氧化硅混合，在1500℃的熔炉中熔化，冷却后将89Y嵌入玻璃压碎并通过火焰喷射器，使玻璃颗粒熔化并“球化”，然后利用中子轰击球体，将嵌入的89Y转变为90Y，该方法工艺复杂，生产成本高，而且玻璃微球由于采用玻璃基质导致微球密度高。树脂微球的制备过程则是通过将90Y核素负载在树脂微球上沉淀、固化制得，但是，该方法制得的核素微球比活度较低，推广应用上受到一定的限制。
水凝胶微球作为一种新型的高分子聚合物材料，近年来发展很快，取得了不少突破性的研究成果。这是由于水凝胶微球可用于药物靶向输送与可控制释放、基因转染、医学诊断、生物传感器和生物物质的分离与纯化等。鉴于水凝胶微球体系中存在着大量的间隙空间和孔隙，比如：堆积的水凝胶微球之间存在间隙空间，水凝胶微球颗粒中的孔隙等，因此，水凝胶微球对物质粒子（比如：金属离子、药物分子等）有着比较强的吸附作用，因而水凝胶微球可作为优良缓释给药系统。
综上所述，玻璃微球密度高、原料纯度要求高、制备工艺复杂和依赖反应堆等缺点，使得放射性玻璃微球的应用受到限制。而树脂微球密度仍然高于血液密度，并且放射性树脂微球比活度不高，临床上应用时受到一定的限制。因此，需要对核素治疗载体进行材料和结构的改进，建立一种更为简单的制备工艺，以降低核素微球密度，提高核素微球比活度，并满足放射性核素介入治疗中对载体使用性能的要求。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明所要解决的首要技术问题在于提供一种放射性核素微球。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种上述放射性核素微球的制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
根据本发明实施例的第一方面，提供一种放射性核素微球，包括：至少一种或者多种放射性核素，负载该放射性核素的微球。其中，该放射性核素微球是由放射性核素与预聚物中间体配位聚合而成的核粒子，与一种或多种小分子单体或高分子材料聚合而成；该预聚物中间体由结构单体、功能单体和乙烯基交联剂聚合而成；结构单体：功能单体：乙烯基交联剂的质量比为1:（0.01～8）:（0.01～2）；所述微球的粒径为5～200μm。
如上所述的放射性核素微球，优选地，所述结构单体为含有羟基、胺基、羧基等亲水性官能团的化合物，更优选为丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、卤代丙烯酸、卤代甲基丙烯酸中的一种或多种。
如上所述的放射性核素微球，优选地，所述功能单体包含羧酸基或磺酸基有机盐，更优选为丙烯酸钠、丙烯酰胺基乙羧酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙羧酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠中的一种或多种。
如上所述的放射性核素微球，优选地，所述乙烯基交联剂为水溶性化合物，更优选为N,N’-甲叉双丙烯酰胺、N,N’-乙撑二丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙二醇丙烯酸酯、三臂-聚乙二醇-丙烯酰胺、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、四臂-聚乙二醇-丙烯酰胺、四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯中的一种或多种。
如上所述的放射性核素微球，优选地，所述小分子单体或高分子材料为水溶性化合物，小分子单体优选丙烯酰胺、磷腈、多巴胺中的一种或多种；所述高分子材料选自明胶、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苏氨酸、聚丝氨酸中的一种或多种，并与丁二醇缩水甘油醚、聚乙二醇缩水甘油醚或聚丙二醇缩水甘油醚反应而形成。
如上所述的放射性核素微球，优选地，所述放射性核素选自镧、钇、锝、锶、镨、钐、铕、钆、铽、锆、钬、铒、镱、镥、铼和镓中的至少一种。
根据本发明实施例的第二方面，提供如上所述的放射性核素微球的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1. 将所述结构单体、功能单体和乙烯基交联剂进行反应制备预聚物中间体。
S2. 将预聚物中间体与一种或多种放射性核素通过配位作用，将所述放射性核素金属离子配位聚合在预聚物中间体内部，制得核粒子。
S3. 将核粒子与一种或多种小分子单体或高分子材料进行二次聚合反应，经清洗、灌装、灭菌，制得所述放射性核素微球。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤S1、S2和S3制备放射性核素微球的具体操作如下：
步骤1. 将乳化剂置于油相溶剂中形成油相溶液，油相溶剂包括：石油醚、正庚烷、环己烷和/或液体石蜡。
步骤2. 将结构单体、功能单体、乙烯基交联剂以及引发剂与水混合形成混合水相溶液。
步骤3. 在搅拌条件下将步骤2制得的混合水相溶液滴入步骤1制得的油相溶液中，反应制得所述预聚物中间体。
步骤4. 在搅拌条件下，将含放射性核素离子的溶液滴入步骤3制得的预聚物中间体中，滴加催化剂四甲基乙二胺，反应制得核粒子。
步骤5. 在搅拌条件下，将小分子单体或高分子材料滴入步骤4制得的核粒子溶液中，继续二次聚合反应，经清洗、灌装、灭菌，制得所述放射性核素微球。
如上所述的制备方法，优选地，所述乳化剂选自OP-10、EM90、司盘-60和吐温-80中的一种或多种；
如上所述的制备方法，优选地，所述乳化剂与油相溶剂得质量比为1：（20～1000）。
如上所述的制备方法，优选地，所述引发剂包括过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的一种或多种。
如上所述的制备方法，优选地，所述结构单体包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、卤代丙烯酸、卤代甲基丙烯酸中的一种或多种。
如上所述的制备方法，优选地，所述功能单体包括丙烯酸钠、丙烯酰胺基乙羧酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙羧酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠中的一种或多种。
如上所述的制备方法，优选地，所述乙烯基交联剂包括N,N’-甲叉双丙烯酰胺、N,N’-乙撑二丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙二醇丙烯酸酯、三臂-聚乙二醇-丙烯酰胺、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、四臂-聚乙二醇-丙烯酰胺、四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯中的一种或多种。
如上所述的制备方法，优选地，所述结构单体：功能单体：乙烯基交联剂：引发剂的质量比为1:（0.01～8）:（0.01～2）:（0.01～1）。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤2中，结构单体、功能单体、乙烯基交联剂以及引发剂的总质量与水的质量比为1:（0.3～3）。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤2制得的混合水相溶液与步骤1制得的油相溶液的质量比为1:（8～15）。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤4放射性核素金属离子包括但不限于：镧（La3+）、钇（Y3+）、锝（Tc4+）、锶（Sr2+）、镨（Pr3+）、钐（Sm3+）、铕（Eu3+）钆（Gd3+）、铽（Tb3+）、锆（Zr4 +）、钬（Ho3+）、铒（Er3+）、镱（Yb3+）、镥（Lu3+）、铼（Re3+）、镓（Ga2+），以及与上述金属元素化学行为相近的其它元素及其所有各种非放射性和放射性的同位素。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤5小分子单体为丙烯酰胺、磷腈、多巴胺中的一种或多种。步骤4制得的核粒子溶液与小分子单体的质量比为1:（0.1～20）。所述高分子材料为明胶、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苏氨酸、聚丝氨酸中的一种或多种，与丁二醇缩水甘油醚、聚乙二醇缩水甘油醚或聚丙二醇缩水甘油醚反应而形成，步骤4制得的核粒子溶液与高分子材料的质量比为1:（1～20）。
又一方面，本发明提供一种放射性核素微球，其是采用如上所述的方法制备的。
根据本发明方法制备的放射性核素微球，优选地，放射性核素微球的直径为5～200μm，优选直径为20～80μm，更优选直径为20～50μm。
本发明制备的放射性核素微球粒径在该范围内可调，在大多数医疗应用中，需要具有粒径分布较窄的微球以便于选择性照射放疗。本发明制备的微球具有粒径可调性且粒径分布较窄的优点，进而解决了现有技术中需要通过不同的筛分方法来控制微球的大小范围。
根据本发明实施例的第三方面，提供一种放射性核素微球在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，所述放射性核素微球为上述放射性核素微球或由上述制备方法制得的放射性核素微球。
与现有技术相比较，本发明的有益效果在于以下几个方面：
（1）本发明制备的放射性核素微球的基质包含丙烯酸、丙烯酰胺类或聚乙烯醇类高分子材料，具有良好的超强吸水性、生物相容性和机械强度。其适当的密度使放射性核素微球在血液中具有良好的悬浮性，方便注射及将微球准确送达靶点位置。
（2）本发明中的核粒子是放射性核素通过配位作用与含有活性基团的功能单体（含羧酸基或磺酸基有机盐）进行配位聚合反应而形成。配位聚合时，调控功能单体质量比例的大小可以调节核粒子中心放射性核素载量的高低；同时，配位聚合反应加入同核或异核放射性核素可形成同核或异核核粒子，从而可实现该微球载一种或多种放射性核素的目的。该微球放射性核素载量大致为：0.001～5Ci/g微球。
（3）本发明采用亲水性小分子或高分子材料对放射性核粒子进行二次交联聚合反应，使放射性核素在微球中处于稳定状态。以核粒子为中心的二次交联反应，为微球内部提供了丰富的网络状结构，进一步可抑制微球中的核素离子脱落或浸出。该凝胶微球30天脱落率最低可小于0.01%。
（4）本发明制备的放射性核素微球，还可以负载多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊立替康、博来霉素、吉西他滨等化疗药或贝伐单抗、PD-1等多肽类生物药。该放射性核素微球负载化疗药或生物药的载药率可达95%～99%。
（5）本发明制备的放射性核素微球粒径在为5～200μm范围内可调，且粒径分布较窄，解决了现有技术中需要通过不同的筛分方法来控制微球的大小范围的局限。
（6）本发明制备的放射性核素微球制备工艺简单、反应条件温和、时间可控，安全性高，成本低等特点。
（7）本微球可经血管介入、经皮穿刺植入，可用于肝癌、肺癌等实体恶性肿瘤的治疗且疗效较好。
附图说明
图1为实施例1中，放射性核素微球的光学显微镜照片；
图2为实施例2中，放射性核素微球的光学显微镜照片；
图3为实施例3中，放射性核素微球的光学显微镜照片；
图4为实施例7中，放射性核素微球的光学显微镜照片；
图5为实施例8中，放射性核素微球的光学显微镜照片；
图6为实施例9中，放射性核素微球的光学显微镜照片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。
实施例1 制备载Y-90微球
（1）将乳化剂司盘-60加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.1 wt%。
称取丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、过硫酸钾、四甲基乙二胺，五者的质量比为30：60：5：2：3。
将丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、过硫酸钾与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为65%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：10，40℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入1mCi的90YCl3溶液，50℃下滴加四甲基乙二胺，反应3h即可得到90Y核粒子。
（3）称取步骤（2）核粒子、海藻酸钠、聚乙二醇缩水甘油醚、氢氧化钠溶液（浓度5wt%），四者的质量比为1：20：2：5。
将步骤（2）核粒子加入到海藻酸钠预先与氢氧化钠混匀的溶液中，混合溶液中再加入聚乙二醇缩水甘油醚，加热至40℃，搅拌反应2h后，静置30min，过滤、洗涤；经灌装、灭菌步骤，制得20～80μm放射性核素90Y微球（微球收率为40%；放射性活度值0.98mCi，核素90Y标记率为98%；密度为1.02g/cm3；微球BET比表面积为：6.5m2/g；微球BJH平均孔直径为：24.7nm）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3436、2931、1614、1418、1303、1107、1036、620。
图1为获得的放射性核素90Y微球的光学显微镜照片，照片可见，微球粒度较均匀，形状为圆球形。
实施例2 制备载Y-90微球
（1）将乳化剂吐温-80加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.2wt%。
称取丙烯酸羟乙酯、丙烯酸钠、N,N’-甲叉双丙烯酰胺、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为35：55：4：3：3。
将丙烯酸羟乙酯、丙烯酸钠、N,N’-甲叉双丙烯酰胺、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：12，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入5Ci的90YCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h即可得到90Y核粒子。
（3）称取步骤（2）核粒子、羧甲基壳聚糖、丁二醇缩水甘油醚、氢氧化钠溶液（浓度5wt%），四者的质量比为1：20：2：5。
将步骤（2）核粒子加入到羧甲基壳聚糖预先与氢氧化钠混匀的溶液中，混合溶液中再加入丁二醇缩水甘油醚，加热至30℃，搅拌反应3h后，静置30min，过滤、洗涤；经灌装、灭菌步骤，制得20～50μm放射性核素90Y微球（微球收率为58%；放射性活度值4.96Ci，核素90Y标记率为99%；密度为1.03g/cm3；微球BET比表面积为：9.6m2/g；微球BJH平均孔直径为：18.3nm）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3413、2916、1591、1425、1310、1092、705。
图2为获得的放射性核素90Y微球的光学显微镜照片，照片可见，微球粒度较均匀，形状为圆球形。
实施例3 制备载Lu-177微球
（1）将乳化剂EM 90加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.1wt%。
称取丙烯酸羟乙酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为30：60：8：1：1。
将丙烯酸羟乙酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：8，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入2mCi的177LuCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h即可得到177Lu核粒子。
（3）称取步骤（2）核粒子、羧甲基壳聚糖、聚丙二醇缩水甘油醚、氢氧化钠溶液（浓度5wt%），四者的质量比为1：20：2：5。
将步骤（2）核粒子加入到羧甲基壳聚糖预先与氢氧化钠混匀的溶液中，混合溶液中再加入聚丙二醇缩水甘油醚，加热至40℃，搅拌反应2h后，静置30min，过滤、洗涤；经灌装、灭菌步骤，制得20～80μm放射性核素177Lu微球（微球收率为55%；放射性活度值1.94mCi，核素177Lu标记率为97%；密度为1.07g/cm3；微球BET比表面积为：8.7m2/g；微球BJH平均孔直径为：22.3nm）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3441、2928、2882、1731、1656、1453、1391、1308、1160、1041、628。
图3为获得的放射性核素177Lu微球的光学显微镜照片，照片可见，微球粒度较均匀，形状为圆球形。
实施例4 制备载Y-90核粒子
（1）将乳化剂司盘-60加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.1 wt%。
称取丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、过硫酸钾、四甲基乙二胺，五者的质量比为30：60：5：2：3。
将丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、过硫酸钾与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为65%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：10，40℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入1mCi的90YCl3溶液，50℃下滴加四甲基乙二胺，反应3h后，静置30min，过滤、洗涤，得到90Y核粒子。（收率为25%；放射性活度值0.78mCi，核素90Y标记率为78%）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3438、2932、2873、1667、1546、1454、1416、1305、1155、1037、619。
实施例5 制备载Y-90核粒子
（1）将乳化剂吐温-80加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.2wt%。
称取丙烯酸羟乙酯、丙烯酸钠、N,N’-甲叉双丙烯酰胺、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为35：55：4：3：3。
将丙烯酸羟乙酯、丙烯酸钠、N,N’-甲叉双丙烯酰胺、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：12，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入5Ci的90YCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h后，静置30min，过滤、洗涤，得到90Y核粒子。（收率为35%；放射性活度值4.15Ci，核素90Y标记率为83%）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3371、2942、2912、1654、1561、1441、1329、1095、850。
实施例6 制备载Lu-177核粒子
（1）将乳化剂EM 90加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.1wt%。
称取丙烯酸羟乙酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为30：60：8：1：1。
将丙烯酸羟乙酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：8，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入2mCi的177LuCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h后，静置30min，过滤、洗涤，得到177Lu核粒子。（收率为32%；放射性活度值1.7mCi，核素90Y标记率为85%）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3448、2971、2932、2881、1736、1671、1559、1458、1390、1366、1230、1037、627。
实施例7 制备载Ho-166微球
（1）将乳化剂OP-10加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂的质量百分含量为0.1wt%。
称取丙烯酸羟乙酯、丙烯酸钠、N,N’-甲叉双丙烯酰胺、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为50：40：7：2：1。
将丙烯酸羟乙酯、丙烯酸钠、N,N’-甲叉双丙烯酰胺、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：10，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入3mCi的166HoCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h即可得到166Ho核粒子。
（3）称取步骤（2）核粒子、盐酸多巴胺、Tris-HCl缓冲液，三者的质量比为1：15：25。
将步骤（2）核粒子加入到Tris-HCl缓冲溶液中，再加入盐酸多巴胺，加热至37℃，搅拌反应2h后，静置30min，过滤、洗涤；经清洗、灌装、灭菌步骤，制得20～80μm放射性核素166Ho微球（微球收率为47%；放射性活度值2.92mCi，核素166Ho标记率为97%；密度为1.06g/cm3；微球BJH平均孔直径为：27.6nm）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3425、2925、1654、1561、1449、1403、1316、1202、1114、849、781、621。
图4为获得的放射性核素166Ho微球的光学显微镜照片，照片可见，微球粒度较均匀，形状为圆球形。
实施例8 制备载La-140微球
（1）将乳化剂EM 90加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂的质量百分含量为0.2wt%。
称取丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为40：55：2：2：1。
将丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：10，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，加入2mCi的140LaCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h即可得到140La核粒子。
（3）称取步骤（2）核粒子、海藻酸钠、聚丙二醇缩水甘油醚、氢氧化钠溶液（浓度5wt%），四者的质量比为1：20：2：5。
将步骤（2）核粒子加入到海藻酸钠预先与氢氧化钠混匀的溶液中，混合溶液中再加入聚丙二醇缩水甘油醚，加热至40℃，搅拌反应2h后，静置30min，过滤、洗涤；经清洗、灌装、灭菌步骤，制得20～80μm放射性核素140La微球（微球收率为41%；放射性活度值1.92mCi，核素166Ho标记率为98%；密度为1.06g/cm3；微球BET比表面积为：9.4m2/g；微球BJH平均孔直径为：19.6nm）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3436、2931、1614、1417、1303、1107、1036、620。
图5为获得的放射性核素140La微球的光学显微镜照片，照片可见，微球粒度较均匀，形状为圆球形。
实施例9 制备载Y-90和Lu-177微球
（1）将乳化剂EM 90加入石油醚中形成油相溶液，乳化剂在油相溶液中的质量百分含量为0.1wt%。
称取丙烯酸羟乙酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、过硫酸铵、四甲基乙二胺，五者的质量比为30：60：8：1：1。
将丙烯酸羟乙酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、过硫酸铵与水混合形成混合水相溶液，水的质量在混合水相溶液中的质量百分含量为50%。
在搅拌条件下将混合水相溶液滴入油相溶液中，混合水相溶液与油相溶液的质量比为1：8，30℃下反应2h形成预聚物中间体。
（2）在步骤（1）预聚物中间体分散液中，依次加入3Ci的90YCl3溶液和2Ci的177LuCl3溶液，40℃下滴加四甲基乙二胺，反应4h即可得到90Y和177Lu核粒子。
（3）称取步骤（2）核粒子、海藻酸钠、聚乙二醇缩水甘油醚、氢氧化钠（浓度5wt%），四者的质量比为1：20：2：5。
将步骤（2）核粒子加入到海藻酸钠预先与氢氧化钠混匀的溶液中，混合溶液中再加入聚乙二醇缩水甘油醚，加热至40℃，搅拌反应2h后，静置30min，过滤、洗涤；经清洗、灌装、灭菌步骤，制得20～80μm放射性核素90Y和177Lu微球（微球收率为47%；90Y放射性活度值2.94Ci，177Lu放射性活度值1.95Ci，核素90Y标记率为98%；核素177Lu标记率为97%；密度为1.06g/cm3；微球BET比表面积为：8.6m2/g；微球BJH平均孔直径为：21.4nm）。
红外IR分析（KBr压片，cm-1）：3444、2931、1730、1653、1569、1407、1301、1180、1038、627。
图6为获得的放射性核素90Y和177Lu微球的光学显微镜照片，照片可见，微球粒度较均匀，形状为圆球形。
实施例10 放射性核素90Y微球负载盐酸多柔比星
取实施例2中制得放射性核素90Y微球（放射性活度值150mCi）1g，加入到50mg盐酸多柔比星溶液（浓度为20 mg/mL）中，混合，静置，在15 min时取上层溶液，用HPLC测量溶液中盐酸多柔比星的浓度，根据载药前后盐酸多柔比星的浓度差计算载药量。15min90Y微球对盐酸多柔比星的载药率可达95%，载药量为47.5mg/g微球。
实施例11 放射性核素90Y微球负载贝伐单抗
取实施例2中制得放射性核素90Y微球（放射性活度值50mCi）1g，加入到60mg贝伐单抗溶液（浓度为3mg/mL）中，混合后静置，在15min时取上层溶液，用酶标仪测量溶液中贝伐单抗的浓度，根据载药前后贝伐单抗的浓度差计算载药量。15min 90Y微球对贝伐单抗的载药率可达75%，载药量为45mg/g微球。
实施例12 核素脱落率试验
采用实施例1至实施例9制备的放射性核素微球进行核素脱落率试验：称取1.00g核素微球（湿球）置于西林瓶中，加0.9%生理盐水溶液5ml，密封后置于恒温烘箱中，设置恒温程序后运行；达到测试时间点后取出样品降低至室温后离心取一定体积上清液进行放射性活度测试，并计算微球核素的脱落率。研究了58℃条件下（第0天、第15天、第30天）的微球的核素脱落率。结果如表1所示。
表1
表1的结果可见，未经二次交联聚合步骤的实施例4、实施例5、实施例6制备的微球核素脱落率明显高于其余实施例，说明以小分子单体或高分子材料在核粒子中心进行二次交联聚合可以有效地降低微球中核素脱落率。
综上所述，本发明通过使用含羧酸基或磺酸基的功能单体，将放射性核素配位聚合在微球内部，制备成放射性核素微球。本发明提供的放射性微球，可同时负载多种核素，也可以同时负载化疗药和多肽类生物药，微球密度小、核素负载效率高、载量大、脱落率低、安全性高、制备工艺简单的特点，可用于肝癌、肺癌等实体恶性肿瘤的治疗。
与现有技术相比较，本发明以含有活性吸附基团的水凝胶微球作为载体，将放射性核素配合并封装在水凝胶微球内部，制备成放射性核素微球。该放射性核素微球可同时负载多种核素，也可以同时负载化疗药和多肽类生物药，微球密度与血液接近，悬浮性好，易于输送，血管介入时可以更容易到达血管末梢；该核素微球核素负载效率高、载量大、脱落率低、安全性高、制备工艺简单的特点。本微球可经血管介入、经皮穿刺植入，可用于肝癌、肺癌等实体恶性肿瘤的治疗。
上面对本发明所提供的放射性核素微球及其制备方法和应用进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对本发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (10)

1.一种放射性核素微球，其特征在于包括：至少一种或者多种放射性核素，负载放射性核素的微球；
所述放射性核素微球是由放射性核素与预聚物中间体配位聚合而成的核粒子，与一种或多种小分子单体或高分子材料聚合而成；
所述预聚物中间体由结构单体、功能单体和乙烯基交联剂聚合而成；其中，结构单体：功能单体：乙烯基交联剂的质量比为1:（0.01～8）:（0.01～2）；所述微球的粒径为5～200μm。
2.如权利要求1所述的放射性核素微球，其特征在于：
所述结构单体为含有羟基、胺基、羧基等亲水性官能团的化合物；
所述功能单体为羧酸基或磺酸基有机盐；
所述乙烯基交联剂为水溶性丙烯酰胺或丙烯酸酯类化合物；
所述小分子单体或高分子材料为水溶性化合物。
3.如权利要求2所述的放射性核素微球，其特征在于：
所述结构单体选自丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、卤代丙烯酸、卤代甲基丙烯酸中的一种或多种；
所述功能单体选自丙烯酸钠、丙烯酰胺基乙羧酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙羧酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠中的一种或多种；
所述乙烯基交联剂选自N,N’-甲叉双丙烯酰胺、N,N’-乙撑二丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙二醇丙烯酸酯、三臂-聚乙二醇-丙烯酰胺、三臂-聚乙二醇-丙烯酸酯、四臂-聚乙二醇-丙烯酰胺、四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯中的一种或多种；
所述小分子单体选自丙烯酰胺、磷腈、多巴胺中的一种或多种；
所述高分子材料选自明胶、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苏氨酸、聚丝氨酸中的一种或多种，并与丁二醇缩水甘油醚、聚乙二醇缩水甘油醚或聚丙二醇缩水甘油醚反应而形成。
4.如权利要求1所述的放射性核素微球，其特征在于：
所述放射性核素选自镧、钇、锝、锶、镨、钐、铕、钆、铽、锆、钬、铒、镱、镥、铼和镓中的至少一种。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的放射性核素微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1.将所述结构单体、功能单体和乙烯基交联剂进行反应制备预聚物中间体；
S2.将预聚物中间体与一种或多种放射性核素通过配位作用，将所述放射性核素金属离子配位聚合在预聚物中间体内部，制得核粒子；
S3.将核粒子与一种或多种小分子单体或高分子材料进行二次聚合反应，经清洗、灌装、灭菌，制得所述放射性核素微球。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述步骤S1、S2和S3的具体操作如下：
步骤1. 将乳化剂置于油相溶剂中形成油相溶液，油相溶剂包括：石油醚、正庚烷、环己烷和/或液体石蜡；
步骤2. 将结构单体、功能单体、乙烯基交联剂以及引发剂与水混合形成混合水相溶液；
步骤3. 在搅拌条件下将步骤2制得的混合水相溶液滴入步骤1制得的油相溶液中，反应制得所述预聚物中间体；
步骤4. 在搅拌条件下，将含放射性核素离子的溶液滴入步骤3制得的预聚物中间体中，滴加催化剂四甲基乙二胺，反应制得核粒子；
步骤5. 在搅拌条件下，将小分子单体或高分子材料滴入步骤4制得的核粒子溶液中，继续二次聚合反应，经清洗、灌装、灭菌，制得所述放射性核素微球。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述乳化剂选自OP-10、EM90、司盘-60和吐温-80中的一种或多种；乳化剂与油相溶剂的质量比为1:（20～1000）；
所述引发剂包括过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的一种或多种；
所述结构单体：功能单体：乙烯基交联剂：引发剂的质量比为1:（0.01～8）:（0.01～2）:（0.01～1）；
所述步骤2中，结构单体、功能单体、乙烯基交联剂以及引发剂的总质量与水的质量比为1:（0.3～3）；
所述步骤3中，步骤2制得的混合溶液与步骤1制得的油相溶液的质量比为1:（8～15）；
所述步骤5中，步骤4制得的核粒子溶液与小分子单体的质量比为1：（0.1～20）；所述高分子材料为明胶、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苏氨酸、聚丝氨酸中的一种或多种，与丁二醇缩水甘油醚、聚乙二醇缩水甘油醚或聚丙二醇缩水甘油醚反应而形成，步骤4制得的核粒子溶液与高分子材料的质量比为1:（1～20）。
8.如权利要求5～7中任意一项所述的制备方法，其特征在于还包括：
步骤6. 将步骤5制备的放射性核素微球通过静电作用吸附带正电的药物；或通过氢键物理吸附大分子药物，优选贝伐单抗、PD-1或PD-L1。
9.一种放射性核素微球，其特征在于其是采用权利要求5～8中任意一项所述的制备方法制备的。
10.一种放射性核素微球在制备治疗实体恶性肿瘤的药物中的应用，其特征在于：
所述放射性核素微球为权利要求1～4或9中任意一项所述的放射性核素微球。
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