CN112048101A - 一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法 - Google Patents

一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，将氯化钙、氯化钡、氯化锌三种溶液两两混合搅拌均匀，得到Ca‑Ba、Ca‑Zn、Ba‑Zn三种混合凝胶浴；利用高压静电发生装置和微量注射泵，将配制的海藻酸钠溶液通过注射器针头滴入混合凝胶浴中，液滴迅速固化形成凝胶珠；凝胶珠在复合凝胶浴中交联固化10‑120min后，收集凝胶微球，用去离子水洗涤凝胶微球，保证凝胶微球中未交联的金属离子置换完全，冷冻干燥得到Ca‑Ba‑Alg、Ca‑Zn‑Alg、Ba‑Zn‑Alg三种凝胶微球，粒径范围为60～300μm。此工艺制备的凝胶微球球形度良好，粒径分布均匀，单分散性优良。

Description

一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备 方法
技术领域
本发明属于凝胶微球制备技术领域，具体涉及一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法。
背景技术
高效可控的药物输运系统可显著提高药物的安全性和临床疗效，使药物使用过程更加合理、安全和精密化。构建高效药运系统的关键是载体材料及制备方法。理想的载体材料应具有良好的生物相容性、可生物降解性、药物负载性及易加工性。在可供选择的载体材料中，水凝胶的独特三维结构与亲水微环境为生物药物的有效负载、活性保护与控制释放提供了物质基础。它是一种亲水性的交联聚合物，与任何其他类型的合成生物材料相比，它们更接近天然生物组织。它们能够吸收、膨胀和保留大量的水、盐水和其他生理溶质在其三维结构中，而不被溶解。天然水凝胶由于无毒、生物降解性和生物相容性而被用于医疗、农业、园艺、制药等行业。虽然许多天然和合成生物聚合物被用于水凝胶的研究，但天然多糖海藻酸钠由于其与Ca2+和Ba2+等二价阳离子接触时的良好胶凝性能，在pH和温度温和的条件下即可发生凝胶化，仍然是目前报道最广泛的细胞微胶囊化生物材料。
海藻酸盐是一种来源于海洋褐藻和一些细菌中的天然多糖，是海藻的主要结构成分。海藻酸钠是α-L-古罗糖醛酸(G)和β-D-甘露糖醛酸(M)残基由1-4糖苷键连接而成的聚阴离子线性多糖，Ba2+、Sr2+、Ca2+等二价金属离子可以与糖醛酸单元中的羰基相互作用生成三维网状结构的水凝胶。在目前的海藻酸盐凝胶研究体系中，大多采用Ca2+与海藻酸钠溶液反应。但由于Ca-Alg凝胶存在机械强度低、易于解聚且缓控释能力差等问题，这限制了其在各个领域的进一步应用。研究者也对其它金属离子交联剂产生了浓厚的兴趣。由于海藻酸盐是由古罗糖醛酸单元和甘露糖醛酸单元交替形成的线性共聚物，不同的金属离子与海藻酸的结合趋势不同，可以改变金属-海藻酸的空间结构、结合强度和结合方式。因此，不同金属离子交联形成的海藻酸盐凝胶的结构和性能也大为不同。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，以克服现有技术存在的问题，本发明制备的凝胶微球球形度良好，粒径分布均匀，单分散性优良，成为微球高通量制备的有效途径。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别称取海藻酸钠、氯化钙、氯化钡及氯化锌，备用；
(2)将海藻酸钠加入去离子水中溶解，配制成海藻酸钠溶液，静置脱泡后备用；将氯化钡和氯化钙分别溶于去离子水中，配制成氯化钡溶液和氯化钙溶液；将氯化锌溶于去离子水中，然后使用盐酸溶液调节溶液至澄清，配制成氯化锌溶液；
(3)将氯化钙溶液、氯化钡溶液和氯化锌溶液两两混合搅拌均匀，分别得到Ca-Ba混合凝胶浴、Ca-Zn混合凝胶浴和Ba-Zn混合凝胶浴；
(4)利用高压静电发生装置和微量注射泵，将海藻酸钠溶液通过注射器针头滴入步骤(3)所得的三种混合凝胶浴中，固化形成凝胶珠；
(5)将凝胶珠在混合凝胶浴中交联固化，收集凝胶微球，用去离子水洗涤凝胶微球若干次，冷冻干燥得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
进一步地，步骤(2)中海藻酸钠溶液质量浓度为0.8％～3％。
进一步地，步骤(2)中BaCl2溶液和CaCl2溶液的质量浓度均为1％～5％。
进一步地，步骤(2)中盐酸溶液的摩尔浓度为0.01mol/L。
进一步地，步骤(2)中ZnCl2溶液的质量浓度为1％～5％。
进一步地，步骤(3)中，CaCl2溶液和BaCl2溶液、BaCl2溶液和ZnCl2溶液、CaCl2溶液和ZnCl2溶液混合时的体积比为1∶1～1∶8。
进一步地，步骤(4)中，高压静电发生装置的正极与注射器的针头相连，负极连接至混合凝胶浴，高压静电发生装置的电场电压设为300～800V，注射器的挤出速率为5～20mL/h，注射器的针头自由端与混合凝胶浴的表面之间距离为3～8cm。
进一步地，步骤(5)中凝胶微球在混合凝胶浴中交联固化时间为10～120min。
进一步地，步骤(5)得到的三种凝胶微球的粒径为60～300μm。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明采用二价金属离子复合作为凝胶浴，对凝胶结构进行调节，不同金属离子进行复合后，凝胶结构具有一定差异，丰富其应用性能。本发明制备采用高压静电液滴法，通过调节高压静电发生装置参数以及所使用的溶液即可完成制备，不需使用高温高压等条件，制备条件温和，也避免了喷雾干燥法添加有机溶剂等；工艺简单，易于操作；高通量制备过程中可在微米尺度实现对微球粒径和单分散性的良好控制；所制备的凝胶微球球形度良好，粒径分布均匀，表面光滑。
当海藻酸钠溶液与二价金属离子溶液混合后，Na2+与M2+(二价金属离子)进行置换，生成的凝胶介于固态和液态之间，因此M2+与海藻酸盐之间并非形成离子键或金属键，而是以配位键的方式结合。
Zn2+的5个3d轨道处于全充满状态，适合1个4s和3个4p轨道经sp3杂化形成4个成键轨道，指向正四面体的四个角，因此，Zn2+与SA(海藻酸钠)形成4配位化合物，具有正四面体构型。Ca2+与SA分子链中2个GG片段通过与5-COO-和2-OH形成四个配位键，以dsp2方式杂化，形成平面正方形构型。Ba2+通过sp3d2轨道杂化方式形成6个配位键与SA分子中G单元和M单元进行交联反应，具有正八面体构型。本发明中复合金属离子与海藻酸钠进行交联，由于每种金属离子与海藻酸钠的配位方式不同，结合位点的数量也相应增加，凝胶微球结构也呈现出差异性。
附图说明
图1为本发明实验装置图。
图2为本发明实施例1中所得三种凝胶微球光学照片，其中(a)为Ba-Zn-Alg凝胶微球，(b)为Ca-Ba-Alg凝胶微球，(c)为Ca-Zn-Alg凝胶微球。
图3为本发明实施例1中所得三种凝胶微球粒径分布图，其中(a)为Ba-Zn-Alg凝胶微球，(b)为Ca-Ba-Alg凝胶微球，(c)为Ca-Zn-Alg凝胶微球。
图4为本发明实施例1中所得三种凝胶微球的机械强度。
图5为本发明实施例1中所得三种凝胶微球载BSA的累积释放曲线。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式做进一步详细描述：
本发明是一种工艺简单可控、制备成本低廉、条件温和、适用于大批量生产、单分散性好且粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备，采用高压静电液滴法，通过调节系统制备工艺参数，海藻酸钠溶液与金属离子复合凝胶浴交联形成微球，金属离子复合凝胶浴中离子比例不同。
具体包括以下步骤：
(1)分别称取海藻酸钠、氯化钙、氯化钡及氯化锌，备用；
(2)将海藻酸钠加入去离子水中溶解，配制成质量浓度为0.8％～3％的海藻酸钠溶液，静置脱泡后备用；将氯化钡和氯化钙分别溶于去离子水中，配制成质量浓度为1％～5％氯化钡溶液和氯化钙溶液；将氯化锌溶于去离子水中，然后使用摩尔浓度为0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，配制成质量浓度为1％～5％氯化锌溶液；
(3)将氯化钙溶液、氯化钡溶液和氯化锌溶液两两混合搅拌均匀，分别得到Ca-Ba混合凝胶浴、Ca-Zn混合凝胶浴和Ba-Zn混合凝胶浴；其中，CaCl2和BaCl2、BaCl2和ZnCl2、CaCl2和ZnCl2体积比为1∶1～1∶8；
(4)利用高压静电发生装置和微量注射泵，将海藻酸钠溶液通过注射器针头滴入步骤(3)所得的三种混合凝胶浴中，液滴迅速固化形成凝胶珠；
如图1所示，高压静电发生装置的正极与注射器的针头相连，负极连接至混合凝胶浴，高压静电发生装置的电场电压设为300～800V，注射器的挤出速率为5～20mL/h，注射器的针头自由端与混合凝胶浴的表面之间距离为3～8cm；
(5)将凝胶珠在混合凝胶浴中交联固化10～120min后，收集凝胶微球，用去离子水洗涤凝胶微球1～3次，保证凝胶微球中未交联的金属离子置换完全，冷冻干燥得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球，粒径范围为60～300μm。
实施例1
(1)精确称取1g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为1％海藻酸钠溶液；精确称取2g BaCl2、CaCl2固体粉末，加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为2％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取2g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清,得到质量浓度为2％的ZnCl2溶液；两两混合(体积比为1∶1)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为300V，挤出速率为10mL/h，收集距离3cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化30min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
采用生物倒置显微镜观察Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球形貌，其结果如图2所示，所得微球球形度良好、表面光滑、粒径分布均匀，单分散性优良。ImageJ软件随机统计100颗凝胶微球的直径，粒径分布如图3所示，三种凝胶微球的平均粒径分别为Ba-Zn-Alg＝158.07μm、Ca-Ba-Alg＝163.75μm、Ca-Zn-Alg＝169.74μm。凝胶微球的机械强度测定结果如图4所示，三种凝胶微球的机械强度分别为Ba-Zn-Alg(123.98KPa)>Ca-Ba-Alg(86.31KPa)>Ca-Zn-Alg(85.36KPa)，说明采用不同的双金属离子制备的凝胶微球机械强度具有一定差异性，进一步说明凝胶微球的结构也有所不同，Ba-Zn-Alg凝胶微球的机械强度最大，其抵抗外界压力的能力越强，凝胶结构也最为致密。图5为载BSA凝胶微球在模拟胃液(pH＝1.2)中释放2h后转移到模拟肠液(pH＝7.4)中释放6h的累计释放率。载BSA凝胶微球在模拟胃液中释放2h后，Ca-Zn-Alg/BSA、Ca-Ba-Alg/BSA、Ba-Zn-Alg/BSA凝胶微球释放率依次为3.38％，2.96％，1.87％，转移到模拟胃液中释放6h后，累计释放率分别为33.75％，28.49％，23.36％，进一步说明采用不同的双金属离子制备的凝胶微球的结构有所不同，导致载BSA凝胶微球的释放率不同，扩展了凝胶微球在各个领域的进一步应用。
实施例2
(1)精确称取0.8g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为0.8％海藻酸钠溶液；精确称取2g BaCl2、CaCl2固体粉末，加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为2％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取2g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，得到质量浓度为2％的ZnCl2溶液；两两混合(CaCl2和BaCl2、BaCl2和ZnCl2、CaCl2和ZnCl2体积比为1∶3)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为300V，挤出速率为10mL/h，收集距离3cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化60min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
所得结果与实施例1形貌结构基本相似，三种凝胶微球的平均粒径分别为Ba-Zn-Alg＝189.28μm、Ca-Ba-Alg＝213.7μm、Ca-Zn-Alg＝225.75μm。
实施例3
(1)精确称取2g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为2％海藻酸钠溶液；精确称取1g BaCl2、CaCl2固体粉末，加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为1％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取1g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，得到质量浓度为1％的ZnCl2溶液；两两混合(CaCl2和BaCl2、BaCl2和ZnCl2、CaCl2和ZnCl2体积比为1∶3)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为800V，挤出速率为20mL/h，收集距离8cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化60min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
所得结果与实施例2形貌结构基本相似，三种凝胶微球的平均粒径分别为Ba-Zn-Alg＝201.79μm、Ca-Ba-Alg＝225.43μm、Ca-Zn-Alg＝257.38μm。
实施例4
(1)精确称取1.5g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为1.5％海藻酸钠溶液；精确称取4g BaCl2、CaCl2固体粉末，加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为4％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取4g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，得到质量浓度为4％的ZnCl2溶液；两两混合(体积比为1∶1)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为300V，挤出速率为5mL/h，收集距离3cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化120min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
所得结果与实施例3形貌结构基本相似，三种凝胶微球的平均粒径分别为Ba-Zn-Alg＝162.31μm、Ca-Ba-Alg＝199.94μm、Ca-Zn-Alg＝238.56μm。
实施例5
(1)精确称取2g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为2％海藻酸钠溶液；精确称取3g BaCl2、CaCl2固体粉末，加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为3％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取3g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，得到质量浓度为3％的ZnCl2溶液；两两混合(体积比为1∶7)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为700V，挤出速率为10mL/h，收集距离3cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化30min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
所得结果与实施例4形貌结构基本相似，三种凝胶微球的平均粒径分别为Ba-Zn-Alg＝168.42μm、Ca-Ba-Alg＝171.57μm、Ca-Zn-Alg＝176.93μm。
实施例6
(1)精确称取2g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为2％海藻酸钠溶液；精确称取3g BaCl2、CaCl2固体粉末，加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为3％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取3g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，得到质量浓度为3％的ZnCl2溶液；两两混合(体积比为1∶5)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为600V，挤出速率为15mL/h，收集距离5cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化80min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
实施例7
(1)精确称取3g海藻酸钠固体粉末加入到100mL去离子水中，进行充分搅拌得到质量浓度为3％海藻酸钠溶液；精确称取5g BaCl2、CaCl2固体粉末,加入100mL容量瓶去离子水定容分别得到质量浓度为5％的BaCl2、CaCl2溶液；精确称取5g ZnCl2固体粉末，加入去离子水溶解，然后使用0.01mol/L盐酸溶液调节溶液至澄清，得到质量浓度为5％的ZnCl2溶液；两两混合(体积比为1∶8)得到凝胶浴溶液；
(2)将海藻酸钠溶液吸入注射器中，利用微量注射泵和高压静电场，电场电压设为800V，挤出速率为20mL/h，收集距离8cm，控制其它物理条件一致，将海藻酸钠通过注射泵滴入配制好的凝胶浴中，交联固化120min，去离子水洗涤得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。

Claims (9)

1.一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别称取海藻酸钠、氯化钙、氯化钡及氯化锌，备用；
(2)将海藻酸钠加入去离子水中溶解，配制成海藻酸钠溶液，静置脱泡后备用；将氯化钡和氯化钙分别溶于去离子水中，配制成氯化钡溶液和氯化钙溶液；将氯化锌溶于去离子水中，然后使用盐酸溶液调节溶液至澄清，配制成氯化锌溶液；
(3)将氯化钙溶液、氯化钡溶液和氯化锌溶液两两混合搅拌均匀，分别得到Ca-Ba混合凝胶浴、Ca-Zn混合凝胶浴和Ba-Zn混合凝胶浴；
(4)利用高压静电发生装置和微量注射泵，将海藻酸钠溶液通过注射器针头滴入步骤(3)所得的三种混合凝胶浴中，固化形成凝胶珠；
(5)将凝胶珠在混合凝胶浴中交联固化，收集凝胶微球，用去离子水洗涤凝胶微球若干次，冷冻干燥得到Ca-Ba-Alg、Ca-Zn-Alg、Ba-Zn-Alg三种凝胶微球。
2.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中海藻酸钠溶液质量浓度为0.8％～3％。
3.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中BaCl2溶液和CaCl2溶液的质量浓度均为1％～5％。
4.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中盐酸溶液的摩尔浓度为0.01mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中ZnCl2溶液的质量浓度为1％～5％。
6.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，CaCl2溶液和BaCl2溶液、BaCl2溶液和ZnCl2溶液、CaCl2溶液和ZnCl2溶液混合时的体积比为1∶1～1∶8。
7.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，高压静电发生装置的正极与注射器的针头相连，负极连接至混合凝胶浴，高压静电发生装置的电场电压设为300～800V，注射器的挤出速率为5～20mL/h，注射器的针头自由端与混合凝胶浴的表面之间距离为3～8cm。
8.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(5)中凝胶微球在混合凝胶浴中交联固化时间为10～120min。
9.根据权利要求1所述的一种粒径可控的双金属离子协同交联海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于，步骤(5)得到的三种凝胶微球的粒径为60～300μm。
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