CN1718616A

CN1718616A - 一种药用智能纳米凝胶材料及其制备方法

Info

Publication number: CN1718616A
Application number: CN 200510040889
Authority: CN
Inventors: 姚日生; 徐玉福; 邓胜松
Original assignee: Hefei University of Technology
Current assignee: Hefei University of Technology; Hefei Polytechnic University
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2005-06-30
Publication date: 2006-01-11
Anticipated expiration: 2025-06-30
Also published as: CN1320036C

Abstract

一种药用智能纳米凝胶材料，具有核壳复合结构，核为交联或非交联的多糖类高分子，壳为丙烯酸类体型聚合物，核、壳的摩尔百分比为10～90％和90～10％。其制备方法是在多糖类纳米粒的水悬浮液中加入丙烯酸或其衍生物，通氮脱氧后加入交联剂和引发剂，于25～80℃条件下反应1～48小时。本发明以温敏性多糖类为核和pH敏感性丙烯酸类体型聚合物为壳，保证凝胶的智能性，即对外界温度和pH的变化快速响应，低临界温度可在30～50℃之间调节，溶胀比达10³倍，且有一定的强度，适用于某些蛋白质、酶以及其他活性生物大分子的分离、纯化和某些药物的包埋和控释。

Description

一种药用智能纳米凝胶材料及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种药用高分子材料及其制备方法，特别涉及药用凝胶材料及其制备方法，具体的说是一种药用智能纳米凝胶材料及其制备方法。

二、背景技术

智能凝胶材料是一类对于外界环境诸如，温度、压力、pH、电场、磁场等的变化，其体积或孔径产生急剧变化的材料。智能凝胶材料在药物的控制释放、活性酶和细胞的固定化、活性生物大分子的分离纯化等领域有着重要的应用，已经成为近年材料领域研究的热点。其中以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)为代表的温度敏感水凝胶的研究最为深入，其低临界溶解温度(LCST)为32℃，在这个温度上下可使凝胶发生收缩-溶胀的转变，从而实现对某些活性酶的包埋和药物的控制释放。右旋糖苷是一种生物相容性很好的血浆容量扩充剂，经过交联的葡聚糖凝胶具有多孔性三维空间网状结构，起分子筛的作用，已广泛用于生物化学中蛋白质/酶、核酸、氨基酸、胆固醇和多糖类高分子物质以及许多药物的分离，但对于不同分子量的蛋白质分离需要采用不同规格的材料，也即每种规格的葡聚糖凝胶的应用范围相对较窄。

Park T G(Temperature modulated protein release to pH/temperature-sensitive hydrogels.Biomaterials.1999，20：517-521)报道了具有温度和pH敏感型的水凝胶，并考察了对胰岛素的控制释放行为。Alexander V.等人(USP 6,696,089 B2)采用了至少一种交联的离子型聚合物片段与至少另外一种水溶性非离子聚合物片段，在加上一种可生物降解试剂制备了一种纳米网络凝胶，该凝胶具有生物可降解性，可用于某些药物的控制释放。武汉大学的刘兰芝，胡菡，卓仁禧等(公开号CN 1594384A)制备了一种大孔魔芋葡苷聚糖与N-异丙基丙烯酰胺交联的生物可降解水凝胶，可用于抗肿瘤药5-氟尿嘧啶等包埋。Guy Chauveteau等(USP 6,579,909 B1)发明了一种单分散粒径可控聚丙烯酰胺微凝胶的制备方法，依靠在控制多孔渗透性媒介中的流速中将聚合物单体在含锆离子络合物交联剂的作用下在限定时间内制备的，多孔性媒介主要有颗粒性物质如粒径在50-2000um的沙粒，可虑除所制得的微凝胶溶液中过量的交联剂。

上述已有的这些凝胶材料，既有一定的优点，也存在许多缺点势待解决，比如所制备的凝胶响应速度慢、机械性能差、有大量有害溶剂残留不适合药用等。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种新型药用智能纳米凝胶材料以及提供这类智能纳米凝胶材料的制备方法以克服现有技术之不足。本发明采用新材料与新方法制备响应速度快、综合性能好的药用智能纳米凝胶材料；本发明选用多糖类高分子材料为基材不仅有良好的生物相容性和生物可降解性，而且对温度等环境因素变化很敏感，采用对pH敏感的丙烯酸类体型聚合物为壳，在水相体系中制备具有纳米级核壳结构的凝胶材料。所述的核为交联或非交联多糖类高分子，所述的壳为丙烯酸或其衍生物的体型聚合物，两者有以下摩尔百分比(以单体计)：

多糖类高分子 10～90％

丙烯酸类体型聚合物 90～10％。

优选

多糖类高分子 20～30％

丙烯酸类体型聚合物 80～70％。

所述的多糖类高分子可以是交联多糖类高分子或非交联多糖类高分子。

所述的多糖类纳米核选自右旋糖酐、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、甲壳素、壳聚糖及其衍生物、透明质酸、海藻酸钠及其他盐等。

所述的体型聚合物壳合成用单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物等含有羧基(-COOH)的不饱和碳碳双键(C＝C)单体。

上述核壳结构的智能纳米凝胶材料的制备方法包括聚合、分离和干燥各单元过程，所述的聚合是在多糖类纳米粒的水悬浮液中加入丙烯酸或其衍生物，通氮(N₂)脱氧使分散均匀，在N₂气氛下加入交联剂和引发剂，于25～80℃下聚合反应1～48℃小时，在多糖纳米粒外部形成丙烯酸或其衍生物体型聚合物壳。反应结束后，将核壳结构的凝胶粒自反应液中离心分离，最后置真空干燥箱中烘干即得。

核和壳的摩尔百分比(以单体计)为10～90∶90～10，优选20～30∶80～70。

所述的交联剂是选自N、N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、CH₂-CH-R-CH＝CH₂、CH₂-CH-CO-X-CO-CH＝CH₂等这样的两端含有碳碳双键(C＝C)的链状化合物，优选Bis；其用量为与丙烯酸或其衍生物(单体)的摩尔比为1∶2～50。R是指苯基或其衍生物芳香基等；X是指-NH-(CH₂)_m-NH-或-O-(CH₂-CH₂-O)_n-，其中m＝0～10，n＝1～10。

所述的引发剂为过硫酸铵(APS)或过硫酸钾(KPS)与四甲基乙二胺(TEMED)构成的氧化还原体系，其用量APS或KPS与单体的摩尔比为1∶20～100，TEMED与单体的摩尔比为1∶50～100。

所述的交联多糖类高分子纳米粒是多糖类高分子水溶液经静置、交联、沉淀分离后得到的。即首先制备1～5％多糖类高分子水溶液，静置12～48小时，然后还可以加入乳化剂搅拌乳化均匀，再加入交联剂于25～35℃条件下，反应24～48小时，得到交联的多糖类高分子纳米粒，最后用丙酮或乙醇凝析使之沉淀、分离后备用。

所述的交联剂为环氧氯丙烷、甲基丙烯酸缩水甘油酯等含有双官能团以上的物质。

所述的乳化剂为吐温、司盘等一类非离子型表面活性剂，其用量为0～0.5％。

所述的非交联多糖类高分子纳米粒是多糖类高分子水溶液经静置后用丙酮或乙醇凝析、沉淀分离后备用，或者静置后直接使用。

本发明所制备的智能纳米凝胶材料与以往的凝胶材料相比，尺寸小，可达到纳米尺度，因为凝胶材料的响应速度与其尺寸呈负相关，因此具有更好的环境刺激响应性；本发明所采用的凝胶材质是以温敏性多糖类物质为核和pH敏感性丙烯酸类物质为壳，保证了材料的智能性，即对外界的温度和pH的变化产生相应的响应，同时可以通过改变该凝胶的核-壳摩尔百分比可有效调节其对某一种刺激的响应程度；可以实现对药物释放的智能控制；本发明的智能纳米凝胶材料可根据需要调节低临界温度(LCST)在30℃-50℃之间，溶胀比可达到10³倍以上，远高于现有的一些凝胶材料(公开号CN1526747A)；本发明所制备的纳米凝胶材料作为一种新型药物控释载体材料可用于许多药物的控制释放，特别是反应介质为水相，可根据药物的不同需要，引入或不引入其他溶剂。引入其他溶剂时可使制备的纳米凝胶粒径更小，球形状更高(见附图)，有利药物的负载；而不引入其他溶剂，水体系中制备的纳米凝胶适合对某些蛋白质、酶以及其他一些活性生物大分子的分离纯化以及许多药物的包埋和控制释放。此外也可用于活性酶和细菌的包埋，在化学传感器等领域也有一定的应用前景。

综上可知，本纳米凝胶材料对环境的刺激响应具有智能性，也即根据外部刺激的种类和程度而产生不同的响应；本产品具有快速响应、较好的机械强度等良好的综合性能以及广阔的应用前景；此外本方法还具有操作简便、反应条件温和，无须特殊设备要求，工业化生产容易等优点。

四、附图说明

附图所示为不同溶剂体系下制备的右旋糖酐/丙烯酸纳米凝胶的TEM照片

图A-纯水相；图B-混合溶剂；

五、具体实施方式

实施例1：右旋糖酐/丙烯酸纳米凝胶的水相合成

取1.5g右旋糖酐溶解在100ml去离子水中，置于250ml三口烧瓶中，静置24小时，在匀速搅拌下滴加1ml环氧氯丙烷，于30℃下反应48h，最后用丙酮沉淀出交联右旋糖酐纳米粒，离心分离后真空干燥，分散于100ml去离子水中，向该悬浮液中加入丙烯酸3ml，然后通入N₂气30min，分别继续加入1.0g N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、0.1g过硫酸铵(APS)和1滴四甲基乙二胺(TEMED)，反应2h后停止，将核壳结构纳米粒从反应液中离心分离，置于真空干燥箱中烘干即得。

实施例2：混合溶剂中制备右旋糖酐/丙烯酸纳米凝胶

取2.5g右旋糖酐溶解在100ml去离子水和丙酮的混合溶剂中，静置24小时，向该体系中缓慢滴加丙烯酸2ml，然后往溶液中通入N₂气30min，分别继续加入1.0g N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、0.2g过硫酸铵(APS)和2滴四甲基乙二胺(TEMED)，反应4h后停止，将核壳结构纳米粒从反应液中离心分离，置于真空干燥箱中烘干得干粉体。

实施例3：羟丙甲基纤维素/丙烯酸纳米凝胶的制备

取5g羟丙甲基纤维素溶解在100ml去离子水中，然后向溶液中加入丙酮至体系刚出现浊白色，静置24小时；继续向该体系中加入丙烯酸2ml，然后往溶液中通入N₂气30min，分别继续加入1.0g N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、0.3g过硫酸铵(APS)和2滴四甲基乙二胺(TEMED)，反应4h后停止，将核壳结构纳米粒从反应液中离心分离，置于真空干燥箱中烘干即得。

实施例4：羟丙甲基纤维素/甲基丙烯酸纳米凝胶的制备

取1g羟丙甲基纤维素溶解在100ml去离子水中，然后向溶液中加入丙酮至体系刚出现浊白色，静置24小时；继续向该体系中加入甲基丙烯酸2ml，然后往溶液中通入N₂气30min，分别继续加入1.0gN，N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、0.2g过硫酸铵(APS)和2滴四甲基乙二胺(TEMED)，反应2h后停止，将核壳结构纳米粒从反应液中离心分离，置于真空干燥箱中烘干即得。

实施例5：含布洛芬纳米凝胶的制备

取1.5g右旋糖酐溶解在100ml去离子水中，置于250ml三口烧瓶中，静置24小时，，在匀速搅拌下滴加1ml环氧氯丙烷，于30℃下反应48h，最后用乙醇沉淀出交联右旋糖酐纳米粒，真空干燥后，分散于100ml去离子水中，向溶液中加入1g布洛芬乙醇溶液，然后再加入丙烯酸3ml，通N₂气30min，分别继续加入1.0gN，N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、0.1g过硫酸铵(APS)和1滴四甲基乙二胺(TEMED)，反应2h后停止，将核壳结构纳米粒从反应液中离心分离，置于真空干燥箱中烘干即得。

实施例6：含干扰素纳米凝胶的制备

取2.5g右旋糖酐溶解在100ml去离子水中，置于250ml三口烧瓶中，静置24小时，在匀速搅拌下滴加1ml环氧氯丙烷，于30℃下反应48h，最后用乙醇沉淀出交联右旋糖酐纳米粒，充分水洗，真空干燥后，分散于100ml去离子水中，向溶液中加入1ml干扰素，然后缓慢滴加丙烯酸3ml，通N₂气30min，分别继续加入1.0g N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、0.1g过硫酸铵(APS)和1滴四甲基乙二胺(TEMED)，反应2h后停止，将核壳结构纳米粒从反应液中低温离心分离，冻干即得。

Claims

1、一种药用智能纳米凝胶材料，具有核壳复合结构，其特征在于：所述的核为多糖类高分子，所述的壳为丙烯酸或其衍生物的体型聚合物，两者以单体计的摩尔百分比为

多糖类高分子 10～90％

丙烯酸类体型聚合物 90～10％；

多糖类选自右旋糖酐、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、阿抗拉伯胶、甲壳素、壳聚糖及其衍生物、透明质酸、海藻酸钠；

丙烯酸类选自丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物。

2、根据权利要求1所述的凝胶材料，其特征在于：核和壳的摩尔百分比为

多糖类高分子 20～30％

丙烯酸类体型聚合物 80～70％。

3、由权利要求1所述的药用智能纳米凝胶材料的制备方法，包括聚合、分离和干燥各单元过程，其特征在于：所述的聚合是在交联或非交联多糖类纳米粒的水悬浮液中加入丙烯酸或其衍生物，通氮(N₂)脱氧，在N₂气氛下加入交联剂和引发剂，于25～80℃条件下反应1～48小时；

核、壳的摩尔百分比为10～90∶90～10；

交联剂是选自N、N`-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、CH₂＝CH-R-CH＝CH₂、

CH₂＝CH-CO-X-CO-CH＝CH₂这样的两端含有碳碳双键(C＝C)的链状化合物；其与壳单体的摩尔比为1∶2～50；R是指苯基或其衍生物芳香基；X是指-NH-(CH₂)m-NH-或-O-(CH₂-CH₂-O)n-，其中m＝0～10，n＝1～10；

引发剂为过硫酸铵(APS)或过硫酸钾(KPS)与四甲基乙二胺(TEMED)构成的氧化还原体系，APS或KPS与壳单体的摩尔比为1∶20～100，TEMED与壳单体的摩尔比为1∶50～100。

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：核和壳的摩尔百分比为20～30∶80～70。

5、根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述的交联剂为N、N’-亚甲基双丙烯酰胺。