CN111920968A - 一种可视化放射性炭微球及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种可视化放射性炭微球混悬液及其制备方法和用途。每1ml的可视化放射性炭微球混悬液中包含：炭微球10‑500mg，治疗用放射性核素活度5‑500mCi，显像用放射性核素活度0.1‑100mCi,有机小分子0‑100mg，第一溶液0.1‑1.0ml；制备方法主要包含炭微球对有机小分子、治疗用放射性核素和显像用锆[⁸⁹Zr]吸附的过程；本发明的可视化放射性炭微球混悬液可同时实现对实体肿瘤病灶的局部放射性治疗和实时显像，实现了肿瘤的可视化治疗，提供了一种新型的、诊疗一体的放射性炭微球产品。

Description

一种可视化放射性炭微球及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种可视化放射性炭微球混悬液及其制备方法和用途。

背景技术

近年来局部微创放射性治疗在临床治疗中发挥着越来越重要的作用，特别是在不可手术切除的肝癌、前列腺癌、肾癌等实体肿瘤治疗方面得到越来越广泛的应用。

目前临床上用于局部微创放射性治疗晚期肝癌的放射性微球产品主要包括钇[⁹⁰Y]树脂微球SIR-Spheres®(Sirtex Medical Limited，Australia)和钇[⁹⁰Y]玻璃微球TheraSphere®(BTG，UK)。因放射性钇[⁹⁰Y]核素是纯β核素，只能通过韧致辐射产生可供显像的γ射线，因而在单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和正电子发射断层成像术(PET)中只能提供模糊图像（如图1所示），无法准确获得放射性微球的体内分布数据和病灶部位的变化情况。故钇[⁹⁰Y]树脂微球和钇[⁹⁰Y]玻璃微球均只能提供低质量的SPECT和PET显像图难以为诊疗提供显著的、清晰图像的可视化功能。当此类放射性微球进入病灶部位后只能通过其它造影技术来评估：1、药物是否准确进入目标位置；2、放射性微球是否在治疗过程中发生了移动而进入其它组织和器官；3、治疗部位的治疗效果评估。然而这些造影技术通常只能短时造影，且造影剂和治疗药物是两种不同的药物或个体，至少存在以下两种问题：1、需要单独给予造影剂实现显像，给临床使用带来极大的不便；2、造影剂与放射性微球在体内分布代谢行为不一致无法长时间准确监测到放射性微球所处位置等问题。

因此，为了实现对整个给药过程的可视化、为了在治疗过程中能准确监测到放射性治疗微球的体内分布、为了治疗疗效的高效评估，实现放射性治疗微球的高质量可视化是本领域亟待解决的问题。

发明内容

为了解决背景技术中的问题，实现放射性炭微球产品在肿瘤治疗过程中的可视化治疗，本发明提供了一种可视化放射性炭微球混悬液及其制备方法，该炭微球混悬液具有在PET下清晰可见并可进行定量分析的特性，实现了不需要借助其它造影剂而实现实体肿瘤内放射治疗过程的可视化。

按照本发明提供的技术方案，可视化放射性炭微球混悬液，其为具有良好生物相容性的炭微球通过负载治疗用放射性核素和锆[⁸⁹Zr]分散于专用溶液中而成的具有发射高能β射线进行实体肿瘤治疗和PET显像特性的放射性炭微球。

为实现上述目的，本发明采用的第一个技术方案为：

一种可视化放射性炭微球混悬液，每1ml该溶液中包含：炭微球10-500mg，治疗用放射性核素活度5-500mCi，显像用放射性核素活度0.1-100mCi,有机小分子0-100mg，第一溶液0.1-1.0ml。

进一步的，所述炭微球为通过任意方法所制得的富含微孔和介孔的球形或非球形炭材料，直径为0.05-1000μm，优选20-60μm。不同粒径炭微球制备得到的可视化炭微球产品因给药方式不同以及在组织、器官和病灶中的分布不同而可对不同的实体肿瘤病灶进行可视化治疗。

进一步的，所述有机小分子为5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸或通过简单化学改造得到的结构相近的小分子。

进一步的，所述治疗用放射性核素选自钇[⁹⁰Y]、镥[¹⁷⁷Lu]、钬[¹⁶⁶Ho]、钐[¹⁵³Sm]和它们的同位素中任一种，所述显像用放射性核素为锆[⁸⁹Zr]。

进一步的，所述第一溶液包括但不限于乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液；葡糖糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液等水溶性糖类溶液；羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液等水溶性纤维素溶液；羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液等水溶性淀粉溶液；以及其它结构相近的水溶性小分子或高分子溶液。

进一步的，所述治疗用放射性核素和锆[⁸⁹Zr]为通过发生器或核反应堆或其他任一常用制备方法制备得到的不同化学形态的水溶性的治疗用放射性核素和锆[⁸⁹Zr]。治疗用放射性核素溶液的放射性活度在10mCi-100Ci，放射性锆[⁸⁹Zr]溶液的放射性活度在0.1mCi-10Ci。

本发明采用的第二个技术方案为：

一种可视化放射性炭微球混悬液的制备方法，该方法包含以下步骤：

将治疗用放射性核素溶液与具有第一pH值的有机小分子水溶液混合均匀；

用炭微球吸附上述混合溶液中的治疗用放射性核素；

将吸附治疗用放射性核素后的炭微球与磷酸钠溶液混合反应，清洗并固液分离后得到第一中间体；

将第一中间体与具有第一pH值的有机小分子水溶液混合均匀，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入具有第二pH值的放射性锆[⁸⁹Zr]离子溶液，得到第二中间体；以及

向第二中间体加入第一溶液混合均匀并灭菌。

本发明采用的第三个技术方案为：

一种可视化放射性炭微球混悬液的制备方法，该方法包含以下步骤：

用炭微球吸附具有第一pH值的有机小分子水溶液中的有机小分子；

用上述吸附有机小分子后的炭微球吸附放射性锆[⁸⁹Zr]，得到第三中间体；

用第三中间体吸附治疗用放射性核素离子与有机小分子水溶液混合溶液中的治疗用放射性核素；

将吸附治疗用放射性核素后的第三中间体与磷酸钠溶液混合反应，清洗并固液分离后得到第四中间体；以及

向第四中间体加入第一溶液混合均匀并灭菌。

进一步的，所述第一pH值为1-14，优选3.5-6.5；所述第二pH值为1-4，优选3.5-7.5。

本发明还提供了前述的可视化放射性炭微球混悬液用于制备可视化肿瘤治疗药物中的用途，其中，所述肿瘤包含但不限于肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌实体肿瘤和骨科肿瘤。

进一步的，所述可视化肿瘤治疗为同时实现对肿瘤病灶的局部放射性治疗和实时显像，所述显像手段为PET/CT。

本发明采用具有良好生物相容性的炭微球为载体，负载治疗用放射性核素和锆[⁸⁹Zr]的炭微球分散于专用溶液中而得，通过导管介入、注射等给药方式可以实现较为均匀地分布在肿瘤组织间，可以对各种实体肿瘤，包括肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌等实体肿瘤进行瘤体植入实现可视化的近距离放疗。

本发明的可视化炭微球主要用作治疗实体肿瘤并在治疗的过程中通过正电子发射计算机断层扫描显像（PET/CT）进行可视化治疗，同时作为治疗用药物和显像药物。所述可视化炭微球可通过注射、介入等方式进入肿瘤内，通过治疗用放射性核素发射高能β射线实现对肿瘤细胞的杀伤，通过PET收集锆[⁸⁹Zr]发射的正电子而实现显像，进而实现了肿瘤病灶的可视化治疗。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1.处于元素周期表中不同族的治疗用放射性核素和显像用核素通常具有完全不同的化学性质，难以实现在同一载体上稳定、高效负载，本发明的制备方法攻克了此技术难题，实现了将治疗用放射性核素（钇[⁹⁰Y]、镥[¹⁷⁷Lu]、钬[¹⁶⁶Ho]、钐[¹⁵³Sm]以及它们的同位素中任一种）和显像用核素锆[⁸⁹Zr]同时负载于炭微球，制备得到的炭微球产品中放射性核素的负载率大于98%，释放率低于0.1%。

2.本发明的可视化放射性炭微球混悬液可同时实现对实体肿瘤病灶的局部放射性治疗和实时显像，实现了肿瘤的可视化治疗；提供了一种新型的、诊疗一体的放射性炭微球产品；本发明的可视化炭微球是一种全新的同时负载治疗用放射性核素和显像核素锆[⁸⁹Zr]的放射性炭微球产品，未见于其它的文献和专利中。

3.本发明的可视化炭微球表现出了显著的肿瘤治疗作用，并能在治疗过程中提供高质量的PET/CT图像；在肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌等实体肿瘤中具备开发成为治疗药物的潜力。

附图说明

图1为背景技术中对比格犬单次肝动脉给予钇[⁹⁰Y]炭微球后的SPECT图；

图2为实施例6中可视化放射性炭微球的扫描电镜图；

图3为实施例11中实验组对新西兰兔治疗15天后肿瘤局部解剖图；

图4为实施例12中新西兰兔单次肝动脉给予可视化炭微球后不同时间点的PET /CT扫描MIP图。

具体实施方式

为更好的理解本发明的技术方案，下面将结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。实现本发明的方式包括但不仅限于以下实施例，以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。

本发明实施例中使用的放射性核素的标记率与释放率的检测方法为：

①取实施例中的可视化放射性炭微球混悬液，使用同位素活度测量仪（CRC-25R）进行产品总活度的测量（A_{炭微球混悬液}或A_（0））；

②100μL上述混悬液产品的上清液，用高纯锗γ谱仪（GEM-C40-LB-C）进行定量测定获得上清液活度值（A_上清液）；

③将步骤②中剩余的微球固体放入离心管中，离心后获得炭微球固体；将炭微球固体浸泡在10ml质量百分浓度为0.9%的氯化钠注射液中，置于37±1℃的恒温振荡器中，分别取1ml振荡24h后的上清液过滤，后取过滤后的液体100μL，使用高纯锗γ谱仪（GEM-C40-LB-C）进行定量测定获得活度值A_(ti)，计算所得不同振荡时间放射性核素从可视化放射性炭微球的释放率。

（a）炭微球对放射性核素的吸附率（即：标记率）按（1）式计算：

················（1）

其中，A_上清液——炭微球吸附放射性核素后上清液的活度；

A_{炭微球混悬液} ——炭微球混悬液的放射性核素活度（归一到吸附上清液测量时刻）；

k——相应几何条件下，活度计测量放射性核素的校准因子。

（b）不同时刻，放射性核素炭微球的释放率按（2）式进行计算：

····················（2）

式中： t——从t=0时刻到测量时刻的时间间隔；

A_(ti)——t时刻浸泡液中放射性核素活度；

A(0)——t=0时刻可视化放射性核素炭微球混悬液中放射性核素活度。

考虑每次取样损失修正，则第i次测得浸泡液的放射性核素总活度A(t_i)按（3）式计算：

…………………………………（3）

式中：V——浸泡上清液的总体积；

a_i, a_j——分别为第i和j次测得浸泡液的放射性浓度；

t_i, t_j——分别为第i和j次取样时浸泡的时间。

实施例1

一种可视化放射性炭微球混悬液，每1ml该溶液中包含：炭微球10-500mg，治疗用放射性核素活度5-500mCi，放射性锆[⁸⁹Zr]活度0.1-100mCi,有机小分子0-100mg，第一溶液0.1-1.0ml。

具体地，所述炭微球为通过任意方法所制得的富含微孔和介孔的球形或非球形炭材料，直径为0.05-1000μm，优选20-60μm。不同粒径炭微球制备得到的可视化炭微球产品因给药方式不同以及在组织、器官和病灶中的分布不同而可对不同的实体肿瘤病灶进行可视化治疗。

具体地，所述有机小分子为5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸或通过简单化学改造得到的结构相近的小分子。

具体地，所述第一溶液包括但不限于乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液；葡糖糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液等水溶性糖类溶液；羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液等水溶性纤维素溶液；羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液等水溶性淀粉溶液；以及其它结构相近的水溶性小分子或高分子溶液中的一种或多种。

具体地，所述治疗用放射性核素为钇[⁹⁰Y]、镥[¹⁷⁷Lu]、钬[¹⁶⁶Ho]、钐[¹⁵³Sm]以及它们的同位素中任一种。治疗用放射性核素和锆[⁸⁹Zr]均为通过发生器或核反应堆或其他任一常用制备方法制备得到的不同化学形态的水溶性的治疗用放射性核素和锆[⁸⁹Zr]。治疗用放射性核素溶液的放射性活度在10mCi-100Ci，显像用放射性锆[⁸⁹Zr]溶液的放射性活度在0.1mCi-10Ci。

实施例2

一种可视化放射性炭微球混悬液的制备方法，该方法包含以下步骤：

将治疗用放射性核素溶液与小分子水溶液混合均匀后静置2min-20min；

用炭微球吸附上述混合溶液中的治疗用放射性核素并静置2min-20min；

将吸附治疗用放射性核素后的炭微球与磷酸钠溶液混合反应后静置2min-20min，清洗并固液分离后得到第一中间体；

将第一中间体与pH值为1-14，优选3.5-6.5的有机小分子水溶液混合均匀后静置2min-20min，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入pH值为1-14，优选3.5-7.5的放射性锆[⁸⁹Zr]离子溶液，混合均匀后后静置2min-20min，得到第二中间体；以及

向第二中间体加入第一溶液混合均匀，分装后进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃，15min。

实施例3

一种可视化放射性炭微球混悬液的制备方法，该方法包含以下步骤：

用炭微球吸附pH值为1-14，优选3.5-6.5的有机小分子水溶液中的有机小分子；

用上述吸附有机小分子后的炭微球吸附放射性锆[⁸⁹Zr]，得到第三中间体；

用第三中间体吸附治疗用放射性核素与有机小分子水溶液混合溶液中的治疗用放射性核素；

将吸附治疗用放射性核素后的第三中间体与磷酸钠溶液混合反应，清洗并固液分离后得到第四中间体；以及

向第四中间体加入第一溶液混合均匀，分装后进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃，15min。

实施例4

一种可视化放射性炭微球混悬液用于制备可视化治疗实体肿瘤的药物的用途。本发明采用具有良好生物相容性的炭微球为载体，负载治疗用放射性核素和显像核素锆[⁸⁹Zr]的炭微球分散于专用溶液中而得，通过导管介入、注射等给药方式可以实现较为均匀地分布在肿瘤组织间，可以对各种实体肿瘤，包括肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌等实体肿瘤进行瘤体植入实现可视化的近距离放疗。

实施例5

一种可视化放射性炭微球混悬液用于制备PET/CT的药物的用途。本发明的可视化炭微球主要用作治疗实体肿瘤并在治疗的过程中通过正电子发射计算机断层扫描显像（PET/CT）进行可视化治疗，同时作为治疗用药物和显像药物。所述可视化炭微球可通过注射、介入等方式进入肿瘤内，通过治疗用放射性核素发射高能β射线实现对肿瘤细胞的杀伤，通过PET收集锆[⁸⁹Zr]发射的正电子而实现显像，进而实现了肿瘤病灶的可视化治疗。

实施例6

一种可视化放射性炭微球混悬液，制备方法包含：

将含钇[⁸⁹Y]的放射性钇[⁹⁰Y]溶液与pH值4.5的5-磺基水杨酸溶液，按照钇与5-磺基水杨酸的摩尔比1：（1-100）的比例混合，摇匀后静置2-20min；

用0.01-100g的炭微球吸附上述混合溶液中的放射性钇[⁹⁰Y]，摇匀后静置2-20min；

将吸附放射性钇[⁹⁰Y]后的炭微球与pH值6.5的摩尔浓度为1%的磷酸钠溶液，清洗并固液分离后分离得到第一中间体；

将第一中间体与pH值4.5的含0.01-10mg的5-磺基水杨酸水溶液，摇匀后静置2-20min，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入pH值4.0的锆[⁸⁹Zr]溶液，摇匀后静置2-20min，得到第二中间体；取上清液进行锆[⁸⁹Zr]放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.1%。

向第二中间体中加入1-100ml的摩尔浓度为0.2%的羧甲基纤维素钠溶液混匀，分装至西林瓶中，在121℃，15min条件下灭菌既得可供注射的可视化炭微球混悬液。

此实施例样品的放射性核素的吸附率为99.6%，释放率为0.006%。

制备得到的可视化放射性炭微球的扫描电镜图片如图2所示，微球粒径主要在20-45μm，表面光滑。

实施例7

一种可视化放射性炭微球混悬液，制备方法包含：

用0.01-100g炭微球吸附pH值4.0的含0.01-10mg的5-磺基水杨酸水溶液中的5-磺基水杨酸，摇匀后静置2-20min；

将上述吸附5-磺基水杨酸的炭微球加入pH值5.0的0.1-10Ci锆[⁸⁹Zr]溶液，摇匀后静置2-20min，得到第三中间体；取上清液进行锆[⁸⁹Zr]放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.3%；取含钇[⁸⁹Y]的放射性钇[⁹⁰Y]溶液与5-磺基水杨酸溶液，按照钇与5-磺基水杨酸的摩尔比1：（1-100）的比例混合，摇匀后静置2-20min；

用第三中间体吸附上述放射性钇[⁹⁰Y]与5-磺基水杨酸混合溶液中的射性钇[⁹⁰Y]，摇匀后静置2-20min；

将吸附射性钇[⁹⁰Y]后的第三中间体与pH值6.5的摩尔浓度为1%的磷酸钠溶液，清洗并固液分离后得到第四中间体；

向第四中间体加入1-100ml摩尔浓度为6%的羟乙基淀粉溶液混匀，分装至西林瓶中，在121℃，15min条件下灭菌既得可供注射的可视化炭微球混悬液。

此实施例样品的放射性核素的吸附率为99.8%，释放率为0.023%。

实施例8

一种可视化放射性炭微球混悬液，制备方法包含：

将含400mCi镥[¹⁷⁵Lu]和镥[¹⁷⁷Lu]的放射性溶液与pH值3.5的5-磺基水杨酸溶液，按照镥与5-磺基水杨酸的摩尔比1：4的比例混合，摇匀后静置10min；

用1.0g炭微球吸附上述混合溶液中的放射性镥[¹⁷⁵Lu]和镥[¹⁷⁷Lu]，摇匀后静置2-20min；后取上清液进行镥[¹⁷⁷Lu]放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为98.8%；将吸附放射性镥[¹⁷⁵Lu]和镥[¹⁷⁷Lu]后的炭微球与pH值6.5的摩尔浓度为1%的磷酸钠溶液，清洗并固液分离后分离得到第一中间体；

将第一中间体与pH值3.5的含3mg的5-磺基水杨酸水溶液，摇匀后静置2min，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入pH值4.5的锆[⁸⁹Zr]溶液10mCi，摇匀后静置20min，得到第二中间体；

向第二中间体中加入5ml的摩尔浓度为0.2%的羧甲基纤维素钠溶液混匀，分装至20个西林瓶中，在121℃，15min条件下灭菌既得可供注射的可视化炭微球混悬液。

此实施例样品的放射性核素的吸附率为99.9%，释放率为0.056%。

实施例9

一种可视化放射性炭微球混悬液，制备方法包含：

将含800mCi钬[¹⁶⁵Ho]和钬[¹⁶⁶Ho]的放射性溶液与pH值6.5的5-磺基水杨酸溶液，按照钬与5-磺基水杨酸的摩尔比1：3的比例混合，摇匀后静置5min；

用1.0g炭微球吸附上述混合溶液中的放射性钬[¹⁶⁵Ho]和钬[¹⁶⁶Ho]，摇匀后静置5min；

将吸附放射性钬[¹⁶⁵Ho]和钬[¹⁶⁶Ho]后的炭微球与pH值6.5的摩尔浓度为1%的磷酸钠溶液，清洗并固液分离后分离得到第一中间体；

将第一中间体与pH值6.5的含1mg的5-磺基水杨酸水溶液，摇匀后静置6min，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入pH值4.5的锆[⁸⁹Zr]溶液5mCi，摇匀后静置20min，得到第二中间体；后取上清液进行锆[⁸⁹Zr]放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.8%；

向第二中间体中加入5ml的摩尔浓度为0.2%的羧甲基纤维素钠溶液混匀，分装至20个西林瓶中，在121℃，15min条件下灭菌既得可供注射的可视化炭微球混悬液。

此实施例样品的放射性核素的吸附率为99.5%，释放率为0.034%。

实施例10

一种可视化放射性炭微球混悬液，制备方法包含：

将含1000mCi钐[¹⁵⁰Sm]和钐[¹⁵³Sm]的放射性溶液与pH值5.5的5-磺基水杨酸溶液，按照钐与5-磺基水杨酸的摩尔比1：8的比例混合，摇匀后静置15min；

用1.0g炭微球吸附上述混合溶液中的放射性钐[¹⁵⁰Sm]和钐[¹⁵³Sm]，摇匀后静置5min；

将吸附放射性钐[¹⁵⁰Sm]和钐[¹⁵³Sm]后的炭微球与pH值6.5的摩尔浓度为1%的磷酸钠溶液，清洗并固液分离后分离得到第一中间体；

将第一中间体与pH值5.5的含1mg的5-磺基水杨酸水溶液，摇匀后静置6min，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入pH值4.5的锆[⁸⁹Zr]溶液8mCi，摇匀后静置20min，得到第二中间体；后取上清液进行锆[⁸⁹Zr]放射性活度的测定，计算得到放射性核素的吸附率为99.9%；

向第二中间体中加入5ml的摩尔浓度为0.2%的羧甲基纤维素钠溶液混匀，分装至20个西林瓶中，在121℃，15min条件下灭菌既得可供注射的可视化炭微球混悬液。

此实施例样品的放射性核素的吸附率为99.3%，释放率为0.018%。

实施例11

通过对新西兰兔体表移植瘤模型进行肿瘤原位注射本申请实施例7的可视化炭微球混悬液进行药效评估：

实验组：4只新西兰兔；给药量为：可视化炭微球混悬液50-100mg/只，其中含钇[⁸⁹Y]的活度为1.3-2.5mCi，含锆[⁸⁹Zr]的活度为0.13-0.25mCi；平均每只给药量为80mg；给药体积为肿瘤体积的5%；

对照组：2只荷瘤新西兰兔；给予等体积的生理盐水。

治疗5天后超声观察和尺寸测量表明实验组4只新西兰兔肿瘤未见长大，而对照组的2只新西兰兔肿瘤发生了明显的体积增大，治疗15天后对新西兰兔进行局部解剖，实验组4只兔的肿瘤局部解剖图如图3所示，通过解剖明显观察到4只新西兰兔给药部位肿瘤局部可见黑色的可视化炭微球颗粒，并可见可视化炭微球附近的肿瘤组织变成灰褐色发生明显的纤维化坏死。证明了本申请实施例制备的可视化炭微球混悬液展现了良好的抗肿瘤活性。

实施例12

通过肝动脉插管手术对新西兰兔实施本申请实施例7的可视化炭微球混悬液的给药，研究可视化炭微球混悬液在动物体内的分布：单只新西兰兔给药量约为20mg，给予可视化放射性炭微球混悬液后于1h、4h、24h、48h、96h和168h六个时间点进行兔全身分床位PET扫描，保持动物固定不动，在PET扫描前/后完成CT扫描，结果如图4所示。

PET/CT扫描完成后进行图像重建，采用PMOD软件处理图像及数据，勾画脑、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃、骨、肌肉等脏器为感兴趣区域，获得感兴趣区域的放射性活度浓度（即单位体积的放射性活度值），然后对各时间点的活度进行衰变校正，结果如表1所示，所采用的公式如下：

表1 新西兰兔单次肝动脉给予可视化炭微球后不同时间点各组织的放射性浓度

。

图3获得了清晰的可视化炭微球在动物体内的分布图像，结合表1各脏器及组织摄取量的数据能够看出，可视化炭微球集中分布于肝脏部位，占比超过99%，其它器官和组织有少量摄取。

通过图2、图3、图4及表1的结果可看出：通过本发明制备得到的炭微球产品中放射性核素的负载率大于98%，释放率低于0.1%；同时实现了对实体肿瘤病灶的局部放射性治疗和实时显像，即实现了肿瘤的可视化治疗。

综上所述，在不违背本发明创造的思想，对本发明的各种不同实施例进行任意组合，均应当视为本发明公开的内容；在本发明的技术构思范围内，对技术方案进行多种简单的变型及不同实施例进行的不违背本发明创造的思想的任意组合，均应在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可视化放射性炭微球混悬液，其特征在于，每1ml该溶液中包含：炭微球10-500mg，治疗用放射性核素活度5-500mCi，显像用放射性核素活度0.1-100mCi,有机小分子0-100mg，第一溶液0.1-1.0ml。

2.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述炭微球为通过任意方法所制得的富含微孔和介孔的球形或非球形炭材料，直径为0.05-1000μm，优选20-60μm。

3.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述有机小分子为5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸或通过简单化学改造得到的结构相近的小分子。

4.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述治疗用放射性核素选自钇[⁹⁰Y]、镥[¹⁷⁷Lu]、钬[¹⁶⁶Ho]、钐[¹⁵³Sm]和它们的同位素中任一种，所述显像用放射性核素为锆[⁸⁹Zr]。

5.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述第一溶液包括但不限于乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液；葡糖糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液等水溶性糖类溶液；羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液等水溶性纤维素溶液；羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液等水溶性淀粉溶液；以及其它结构相近的水溶性小分子或高分子溶液。

6.一种如权利要求1-5任一项所述可视化放射性炭微球混悬液的制备方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：

将治疗用放射性核素溶液与具有第一pH值的有机小分子水溶液混合均匀；

用炭微球吸附上述混合溶液中的治疗用放射性核素；

将吸附治疗用放射性核素后的炭微球与磷酸钠溶液混合反应，清洗并固液分离后得到第一中间体；

将第一中间体与具有第一pH值的有机小分子水溶液混合均匀，得到第一中间溶液；

向第一中间溶液中加入具有第二pH值的放射性锆[⁸⁹Zr]离子溶液，得到第二中间体；以及

向第二中间体加入第一溶液混合均匀并灭菌。

7.一种如权利要求1-5任一项所述可视化放射性炭微球混悬液的制备方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：

用炭微球吸附具有第一pH值的有机小分子水溶液中的有机小分子；

用上述吸附有机小分子后的炭微球吸附放射性锆[⁸⁹Zr]，得到第三中间体；

用第三中间体吸附治疗用放射性核素离子与有机小分子水溶液混合溶液中的治疗用放射性核素；

将吸附治疗用放射性核素后的第三中间体与磷酸钠溶液混合反应，清洗并固液分离后得到第四中间体；以及

向第四中间体加入第一溶液混合均匀并灭菌。

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述第一pH值为1-14，优选3.5-6.5；所述第二pH值为1-14，优选3.5-7.5。

9.一种采用6-8任一所述方法制备得到的可视化放射性炭微球混悬液。

10.一种如权利要求1-5、9任一所述的可视化放射性炭微球混悬液用于制备可视化肿瘤治疗药物中的用途，其中，所述肿瘤包含但不限于肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌实体肿瘤和骨科肿瘤。

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