CN111870707B - 一种锆[89Zr]炭微球混悬液及其制备方法和用途 - Google Patents

一种锆[89Zr]炭微球混悬液及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于正电子发射计算机断层成像术（PET）显像剂技术领域，公开了一种锆[89Zr]炭微球混悬液，每1ml锆[89Zr]炭微球混悬液中包含：炭微球0.5‑200mg，放射性锆[89Zr]活度0.1‑100mCi,有机小分子0‑100mg，第一溶液0.1‑1.0ml。通过本发明制备得到的锆[89Zr]炭微球混悬液可用于制备PET的药物，也可用于制备TARE的术前肺分流的评估和/或微球体内分布模拟的药物；该混悬液标记率高、释放率低，制备方法简单，为PET诊断提供了一种全新的显像剂。

Description

一种锆[89Zr]炭微球混悬液及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及正电子发射计算机断层成像术（PET）显像剂技术领域，具体涉及一种锆[89Zr]炭微球混悬液及其制备方法和用途。
背景技术
正电子发射计算机断层显像(PET )具有灵敏度高、可定量等优点,是当前发展迅速的分子显像技术。锆[89Zr]是一种新型正电子显像核素，半衰期及能量适中,适于临床应用。锆[89Zr]的平均正电子能量为0.389MeV介于18F与68Ga之间，半衰期78.4小时可匹配较长的显像时间，适用于肽段、肽段聚合物、纳米粒子、微球、脂质体和蛋白的体内分布和代谢PET显像研究，Miguel A. Avila-Rodriguez等（ Nuclear Medicine and Biology 34(2007) 585–590）报道了锆[89Zr]标记的离子交换树脂的制备方法及体内分布的PET显像研究，Alessandro Ruggiero等（International Journal of Nanomedicine 2010:5 783–802）报道了锆[89Zr]标记的碳纳米管的体内分布PET显像研究。迄今为止锆[89Zr]标记的主要载体仍为抗体。目前，国内外还未见有锆[89Zr]标记的炭微球产品的文献和专利报道。
发明内容
为了更好地使用PET显像技术研究炭微球产品在动物体内的分布和代谢并为PET显像提供一种新的、理想的微球显像剂。本发明的目的在于提供一种锆[89Zr]炭微球及其制备方法和用途，该制备方法具备标记率高、制备方法简单等特点。制备得到的锆[89Zr]炭微球具备放射性核素释放率低，PET显像清晰、准确、可定量，可直接口服、注射、介入等方式给药的突出优势。
为实现上述目的，本发明所采用的第一个技术方案为：
一种锆[89Zr]炭微球混悬液，每1ml锆[89Zr]炭微球混悬液中包含：炭微球0.5-200mg，放射性锆[89Zr]活度0.1-100mCi,有机小分子0-100mg，第一溶液0.1-1.0ml。
进一步的，所述炭微球为通过任意方法所制得的富含微孔和介孔的球形或非球形炭材料，直径为0.05-1000μm，优选20-60μm。不同粒径炭微球制备得到的锆[89Zr]炭微球混悬液产品因给药方式不同以及在组织、器官和病灶中的分布不同而可对不同的组织、器官和病灶进行显像。
进一步的，所述有机小分子选自5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸或通过简单化学改造得到的结构相近的小分子中任一种或多种。
进一步的，所述放射性核素锆[89Zr]为通过加速器或核反应堆或其他任一常用制备方法制备得到的不同化学形态的放射性锆[89Zr]。
进一步的，所述第一溶液包括但不限于乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液；葡糖糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液等水溶性糖类溶液；羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液等水溶性纤维素溶液；羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液等水溶性淀粉溶液；以及其它结构相近的水溶性小分子或高分子溶液。
进一步的，所述锆[89Zr]炭微球混悬液放射性核素标记率高于98%，释放率低于0.2%。
本发明采用的第二个技术方案为：
一种制备锆[89Zr]炭微球混悬液的方法，该方法包含：
将炭微球与具有第一pH值的有机小分子水溶液混合后静置2min-20min，得到第一中间体；
将第一中间体与无菌放射性锆[89Zr]溶液混合后静置2min-20min，得到第二中间体；以及
将第二中间体与第一溶液混合，进行湿热灭菌。
进一步的，所述无菌放射性锆[89Zr]溶液制备方法为：通过加速器或核反应堆或其他任一常用制备方法制备得到的不同化学形态的放射性锆[89Zr]溶液。放射性锆[89Zr]溶液的放射性活度在0.1mCi-100Ci。
进一步的，所述第一溶液包括但不限于乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液；葡糖糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液等水溶性糖类溶液；羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液等水溶性纤维素溶液；羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液等水溶性淀粉溶液；以及其它结构相近的水溶性小分子或高分子溶液中的一种或多种。
进一步的，所述湿热灭菌为在密封的西林瓶中进行，湿热灭菌的条件为121℃下15min。
进一步的，所述第一pH值为1-10。
本发明还公开了一种采用上述任一方法制备得到的锆[89Zr]炭微球混悬液。
本发明的锆[89Zr]炭微球混悬液主要用作正电子发射计算机断层扫描显像（PET）的显像剂。所述锆[89Zr]炭微球混悬液可通过口服、静脉注射、动脉注射、介入等方式进入体内的目标位置或肿瘤内，实现对组织、器官、病灶的显像以及实现对生理功能的评估。例如，通过灌注的方式进入目标位置后，采用正电子发射计算机断层扫描显像技术可实现对肺分流的准确测定。
本发明的锆[89Zr]炭微球混悬液也适合用于经介入导管动脉放疗栓塞术（TARE）的术前肺分流的评估和/或微球体内分布模拟。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明的锆[89Zr]炭微球混悬液是一种全新的锆[89Zr]标记的炭微球产品，未见于其它的文献和专利中。锆[89Zr]具有比99mTc更长的半衰期，产品具备更长的显像时间，更适合用于研究微球产品的体内分布。本发明混悬液中的放射性核素锆[89Zr]标记率高于99%，释放率低于0.2%，保证了核素在体内的低脱落率，保证了产品安全性和显像结果的准确性。
2.本发明使用的专用溶液可显著提高锆[89Zr]炭微球在水溶液中的分散性从而显著提高锆[89Zr]炭微球给药过程的便利性，减少药物使用过程中容器和给药装置中微球的残留。
3.本发明产品的制备过程极为简单、快速，产品可耐受湿热灭菌，无需在无菌车间进行生产降低了产品的生产成本。
4.肝动脉介入给药其99%以上的放射性集中在肝，尾静脉注射其99%以上的放射性集中在肺部，极大地提高了该产品的安全性和显像的精准性。
附图说明
图1为实施例10中新西兰兔单次肝动脉给予锆[89Zr]炭微球后不同时间点的PET/CT扫描MIP图；
图2为实施例10中新西兰兔单次肝动脉给予锆[89Zr]炭微球后各组织的放射性药物浓度图。
具体实施方式
为更好的理解本发明的技术方案，下面将结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。实现本发明的方式包括但不仅限于以下实施例，以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
实施例1
一种锆[89Zr]炭微球混悬液，每1ml锆[89Zr]炭微球混悬液中包含：炭微球0.5-200mg，放射性锆[89Zr]活度0.1-100mCi,有机小分子0-100mg，第一溶液0.1-1.0ml。此实施例中锆[89Zr]炭微球混悬液放射性核素标记率高于99%，释放率低于0.2%。
具体来说，所述炭微球为通过任意方法所制得的富含微孔和介孔的球形或非球形炭材料，直径为0.05-1000μm，优选20-60μm。不同粒径炭微球制备得到的锆[89Zr]炭微球混悬液产品因给药方式不同以及在组织、器官和病灶中的分布不同而可对不同的组织、器官和病灶进行显像。
所述有机小分子选自5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸或通过简单化学改造得到的结构相近的小分子中任一种。
所述放射性核素锆[89Zr]为通过加速器或核反应堆或其他任一常用制备方法制备得到的不同化学形态的放射性锆[89Zr]。
实施例2
第一溶液包括但不限于乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液；葡萄糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液等水溶性糖类溶液；羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液等水溶性纤维素溶液；羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液等水溶性淀粉溶液；以及其它结构相近的水溶性小分子或高分子溶液中的一种或多种。
实施例3
一种制备锆[89Zr]炭微球混悬液的方法，该方法包含：
将炭微球与具有第一pH值为1-10的有机小分子水溶液混合后静置2min-20min，得到第一中间体；
将第一中间体与无菌放射性锆[89Zr]溶液混合后静置2min-20min，得到第二中间体；以及
将第二中间体与第一溶液混合，然后再密封的西林瓶中进行湿热灭菌，湿热灭菌的条件为121℃下15min。
具体来说，所述无菌放射性锆[89Zr]溶液制备方法为：通过加速器或核反应堆或其他任一常用制备方法制备得到的不同化学形态的放射性锆[89Zr]溶液。放射性锆[89Zr]溶液的放射性活度在0.1mCi-100Ci。
实施例4
一种制备锆[89Zr]炭微球混悬液的方法，该方法包含：
将炭微球1.0g与pH值为4.5的5-磺基水杨酸水溶液混合后静置10min，得到第一中间体；
将第一中间体与含约500mCi的无菌放射性锆[89Zr]溶液混合后静置15min，得到第二中间体；以及
将第二中间体与质量百分数为6%的羟乙基淀粉溶液混合，然后分装于西林瓶中，每瓶含锆[89Zr]炭微球10mg，密封后进行湿热灭菌，湿热灭菌的条件为121℃下15min。
实施例5
一种制备锆[89Zr]炭微球混悬液的方法，该方法包含：
将炭微球0.5g与pH值为4.0的5-硝基水杨酸水溶液混合后静置15min，得到第一中间体；
将第一中间体与含约200mCi的无菌放射性锆[89Zr]溶液混合后静置5min，得到第二中间体；以及
将第二中间体与0.1%羧甲基纤维素钠溶液混合，然后分装于西林瓶中，每瓶含锆[89Zr]炭微球5mg，密封后进行湿热灭菌，湿热灭菌的条件为121℃下15min。
实施例6
一种制备锆[89Zr]炭微球混悬液的方法，该方法包含：
将炭微球2.5g与pH值为7.0的5-硝基水杨酸水溶液混合后静置4min，得到第一中间体；
将第一中间体与含约600mCi的无菌放射性锆[89Zr]溶液混合后静置2min，得到第二中间体；以及
将第二中间体与23%的乙醇溶液混合，然后分装于西林瓶中，每瓶含锆[89Zr]炭微球25mg，密封后进行湿热灭菌，湿热灭菌的条件为121℃下15min。
实施例7
锆[89Zr]炭微球混悬液用于制备正电子发射计算机断层扫描显像（PET）的药物的用途。
实施例8
锆[89Zr]炭微球混悬液用于制备经介入导管动脉放疗栓塞术（TARE）的术前肺分流的评估和/或微球体内分布模拟的药物的用途。8
实施例9
标记率与释放率的检测：
检测方法：
①对实施例4-6的锆[89Zr]炭微球混悬液产品，使用同位素活度测量仪（CRC-25R）进行产品总活度的测量（A炭微球混悬液或A（0））；
②100μL上述混悬液产品的上清液，用高纯锗γ谱仪（GEM-C40-LB-C）进行定量测定获得上清液活度值（A上清液）；
③将步骤②中剩余的微球固体放入离心管中，离心后获得炭微球固体；将炭微球固体浸泡在10ml质量百分浓度为0.9%的氯化钠注射液中，置于37±1℃的恒温振荡器中，分别取1ml振荡24、48h后的上清液过滤，后取过滤后的液体100μL，使用高纯锗γ谱仪（GEM-C40-LB-C）进行定量测定获得活度值A(ti)，计算所得不同振荡时间放射性核素从锆[89Zr]炭微球的释放率。
（a）炭微球对锆[89Zr]的吸附率（即：标记率）按（1）式计算：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
················（1）
其中，A上清液——炭微球吸附锆[89Zr]后上清液的活度；
A炭微球混悬液 ——炭微球混悬液的锆[89Zr]活度（归一到吸附上清液测量时刻）；
k——相应几何条件下，活度计测量锆[89Zr]的校准因子。
（b）不同时刻，锆[89Zr]炭微球的释放率按（2）式进行计算：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
····················（2）
式中： t——从t=0时刻到测量时刻的时间间隔；
A(ti)——t时刻浸泡液中锆[89Zr]活度；
A(0)——t=0时刻锆[89Zr]炭微球混悬液中锆[89Zr]活度。
考虑每次取样损失修正，则第i次测得浸泡液的锆[89Zr]总活度A(ti)按（3）式计算：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
…………………………………（3）
式中：V——浸泡上清液的总体积；
ai, aj——分别为第i和j次测得浸泡液的放射性浓度；
ti, tj——分别为第i和j次取样时浸泡的时间。
各实施例的标记率与释放率检测结果如表1所示：
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
从表1可看出，实施例4-6的锆[89Zr]炭微球混悬液的标记率均高于99%，上述各实施例不同时间的释放率均低于0.2%。证明本发明的实施例不仅实现了锆[89Zr]在炭微球上的高标记率，也实现了锆[89Zr]炭微球的放射性核素低释放率，更为该产品临床应用中的精准分布奠定了基础。
实施例10
锆[89Zr]炭微球分布检测：
取实施例4的锆[89Zr]炭微球混悬液，通过肝动脉插管手术对新西兰兔实施锆[89Zr]炭微球混悬液的给药，研究放射性炭微球产品在动物体内的分布。每只动物给药量约为15mg，190μCi，动物给予锆[89Zr] 炭微球混悬液后于1h、4h、24h、48h、96h和168h六个时间点进行兔全身分床位PET扫描，保持动物固定不动，PET扫描前/后完成CT扫描，不同时间点的PET/CT扫描MIP图如图1所示。
PET/CT扫描完成后进行图像重建，采用PMOD软件处理图像及数据，勾画脑、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃、骨、肌肉等脏器为感兴趣区域，获得感兴趣区域的放射性活度浓度（即单位体积的放射性活度值），然后对各时间点的活度进行衰变校正。根据给药剂量计算各脏器每克组织的百分注射剂量率（简称%ID/g值）；根据动物体重计算各脏器的标准摄取值（简称SUV值），再根据受试物的比活度折算出受试物的放射性浓度；采用MicrosoftOffice Excel计算平均值和标准偏差等数据；根据各动物的血药浓度、组织放射性药物浓度，利用DAS 3.2.8非房室模型计算药物的药代动力学参数。公式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
通过计算得到的新西兰兔单次肝动脉给予锆[89Zr]炭微球后不同时间点各组织的SUV值（n=2，平均值±标准偏差）如表2所示，不同时间点各组织的%ID/g值（n=2，平均值±标准偏差）如表3所示，各组织的放射性药物浓度图如图2所示。
表2 新西兰兔单次肝动脉给予锆[89Zr]炭微球后不同时间点各组织的SUV值（n=2，平均值±标准偏差）
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
表3 新西兰兔单次肝动脉给予锆[89Zr]炭微球后不同时间点各组织的%ID/g值（n=2，平均值±标准偏差）
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
通过表2、表3以及图1、图2的结果可看出：新西兰兔单次肝动脉给予锆[89Zr]炭微球后，99%以上的放射性均集中分布于肝脏，其余组织（脑、心、肺、肾、脾、胫骨、骨关节、肌肉、胃）放射性浓度均在肝脏的1/100以下。证明锆[89Zr]炭微球经肝动脉进入体内后集中分布在肝脏部位且负载在炭微球上的放射性核素锆[89Zr]几乎不参与体内的代谢。
综上所述，在不违背本发明创造的思想，对本发明的各种不同实施例进行任意组合，均应当视为本发明公开的内容；在本发明的技术构思范围内，对技术方案进行多种简单的变型及不同实施例进行的不违背本发明创造的思想的任意组合，均应在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备锆[89Zr]炭微球混悬液的方法，其特征在于，该方法包含：
将炭微球与具有第一pH值的有机小分子水溶液混合后静置2min-20min，得到第一中间体；
将第一中间体与无菌放射性锆[89Zr]溶液混合后静置2min-20min，得到第二中间体；以及
将第二中间体与第一溶液混合，进行湿热灭菌；
其中，每1ml锆[89Zr]炭微球混悬液中包含：炭微球0.5-200mg，放射性锆[89Zr]活度0.1-100mCi，有机小分子0-100mg，第一溶液0.1-1.0ml；
所述有机小分子选自5-磺基水杨酸、5-硝基水杨酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述炭微球为通过任意方法所制得的富含微孔和介孔的球形或非球形炭材料，直径为0.05-1000μm。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述炭微球直径为20-60μm。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶液包括乙醇溶液、聚乙二醇溶液、甘油溶液、葡萄糖溶液、右旋糖苷溶液、葡聚糖溶液、羧甲基纤维素钠溶液、羧乙基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液、羟乙基淀粉溶液、羧甲基淀粉钠溶液中任一种或多种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述湿热灭菌的条件为121℃下15min。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一pH值为1-10。
7.一种采用如权利要求1-6任一所述方法制备得到的锆[89Zr]炭微球混悬液。
8.一种如权利要求7中所述的锆[89Zr]炭微球混悬液在制备正电子发射计算机断层扫描显像的药物中的用途。
9.一种如权利要求7所述的锆[89Zr]炭微球混悬液在制备经介入导管动脉放疗栓塞术的术前肺分流的评估和/或微球体内分布模拟的药物中的用途。
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