CN110013560A - 一种放射性碘标记二维钯基探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种放射性碘标记二维钯基探针及其制备方法和应用，包括二维钯基纳米材料、PEG连接分子、靶向基团R和放射性碘，PEG连接分子的一端具有巯基，PEG连接分子的另一端具有可修饰基团，PEG连接分子的一端通过上述巯基与二维钯基纳米材料相连，另一端通过可修饰基团与靶向基团R相连，放射性碘直接标记于二维钯基纳米材料上。本发明基于二维钯基纳米材料与卤素离子之间强烈的结合力，在单位纳米载体上可携带多个放射性碘，具有标记能力强、标记时间短、标记产率高等特点，无须后续纯化即可使用，更加有利于标记物的商业化应用与临床推广。

Description

一种放射性碘标记二维钯基探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医学影像探针技术领域，具体涉及一种放射性碘标记二维钯基探针及其制备方法和应用。
背景技术
根据《中国心血管病报告2017》显示：我国心血管病防治工作面临严峻挑战。心血管病死亡占居民疾病死亡构成40％以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。世界卫生组织的数据显示我国心血管病死亡率明显高于日本和欧美发达国家。动脉粥样硬化是心血管疾病的最主要病因，如何早期检测斑块病变，从而采取有效的治疗手段，降低心血管病的死亡率是医务工作者面临的重大课题。动脉粥样硬化斑块由多因素引起，发病机制尚未完全阐明，临床缺乏有效的诊断及防治方法。其中不稳定斑块具有破裂倾向、易发生血栓等危险，是大多数的急性心血管事件的罪魁祸首。
近年来，分子影像在心血管疾病的诊断和指导治疗中起着中心作用，CT、MRI、超声(US)、光声(PAI)等成像技术是目前心血管病常用的影像学检查手段，而这些技术依靠于疾病形态学的改变。核医学SPECT(单光子发射断层成像)和PET(正电子发射断层成像)在灵敏度、特异性和功能成像等方面优势明显，可辅助临床制定个性化的心血管病治疗方案。将传统成像方法与核医学SPECT/PET成像结合，通过多模式分子影像平台来诊断动脉粥样硬化斑块，不仅可以显示斑块的性质、形态，还可检测斑块成分、稳定性和受体表达情况，达到一举多得的效果。毫无疑问，进一步探索这些不同成像方法的组合，将为斑块进程和破裂机制的临床前研究拓宽道路。但特异性分子探针的缺乏制约了核医学成像的发展。18F-FDG及18F-NaF可对斑块进行PET成像，但它们分别利用了糖酵解过程及F与斑块钙质的结合，与受体无关(Lancet 2014，383：705-713；Nature Medicine 2014，20：215-221)。且FDG及NaF分别被心肌及骨骼大量摄取，严重干扰检测的有效性。另外，18F-FDG成像还受到病人体重、血糖水平等因素影响。
巨噬细胞与炎症疾病的关系逐渐得到重视。巨噬细胞中的叶酸受体在动脉粥样硬化、肺纤维化、细菌性炎症高表达已得到证实。越来越多的证据表明巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块发展进程中发挥着至关重要的作用，且巨噬细胞活跃程度与斑块稳定性密切相关。而叶酸受体在激活的巨噬细胞中高度表达，因此被称为巨噬细胞的“阿喀琉斯之踵”。
在此之前，科研人员以叶酸作为靶向分子发展了多种放射性核素标记的分子探针，并在肿瘤诊断中获得良好的成像效果。遗憾的是，将其运用到动脉粥样硬化斑块成像时，往往存在清除快、靶/非靶比值不理想等问题。本领域普通技术人员可知，如果药物在血管中循环时间过短或被机体快速清除，将造成药物与靶标结合不充分。这种情况下，现有技术中不得不通过加大剂量来使药效更为明显。因此，在制备针对动脉粥样硬化斑块的特异性靶向探针时，如能适当延长探针的循环半衰期，将有可能提高探针在靶部位的摄取量，从而优化动脉粥样硬化斑块的成像效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种放射性碘标记二维钯基探针。
本发明的另一目的在于提供上述放射性碘标记二维钯基探针的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述放射性碘标记二维钯基探针的应用。
本发明的技术方案如下：
一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于包括二维钯基纳米材料、PEG连接分子、靶向基团R和放射性碘，PEG连接分子的一端具有巯基，PEG连接分子的另一端具有可修饰基团，PEG连接分子的一端通过上述巯基与二维钯基纳米材料相连，另一端通过可修饰基团与靶向基团R相连，放射性碘直接标记于二维钯基纳米材料上；
上述二维钯基纳米材料的直径为1-500nm(优选25-40nm)，上述PEG连接分子的分子量为500-100000Da(优选3000-5000Da)，上述靶向基团衍生自叶酸、RGD、奥曲肽或糖类。
在本发明的一个优选实施方案中，所述二维钯基纳米材料为钯纳米片。
进一步优选的，所述钯纳米片上杂合有金属元素X。
更进一步优选的，所述金属元素X为金。
在本发明的一个优选实施方案中，所述可修饰基团包括胺基、羧基、叠氮基、炔基和马来酰亚胺基，优选胺基和巯基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述放射性碘包括123I、124I、125I和131I。
本发明的另一技术方案如下：
一种上述放射性碘标记二维钯基探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述靶向基团R通过化学键连接于所述PEG连接分子的另一端的可修饰基团上，得到R-PEG-SH；
(2)制备所述二维钯基纳米材料；
(3)将R-PEG-SH溶于水中并与二维钯基纳米材料混合反应，于3-6℃放置6-14h，接着除去多余的R-PEG-SH，加水适当稀释；
(4)20-50℃下，在步骤(3)所得的物料中滴加所述放射性碘的水溶液，即得所述放射性碘标记二维钯基探针。
本发明的再一技术方案如下：
上述放射性碘标记二维钯基探针作为心血管疾病显像剂的应用。
在本发明的一个优选实施方案中，所述心血管疾病为动脉粥样硬化。
本发明的有益效果是：
1、本发明基于二维钯基纳米材料与卤素离子之间强烈的结合力，在单位纳米载体上可携带多个放射性碘，具有标记能力强、标记时间短、标记产率高等特点，无须后续纯化即可使用，更加有利于标记物的商业化应用与临床推广。
2、本发明将二维钯基纳米材料与带巯基的PEG链连接，并通过PEG另一端连接靶向基团，反应高效，纯化简单，利于大规模生产。
3、本发明中的PEG连接分子可以增加靶向基团到配位结构之间的距离，避免相互之间的影响，增加里靶向基团的数量，同时也增加材料的分散性，改善标记配合物的药代动力学性质延长血液半衰期，增加靶/非靶比值，使得显像更加清晰，通过提高显像质量达到更好的诊断效果。
4、本发明所采用的靶向基团修饰，加强了探针特异性，实现了对不稳定斑块的区分、对疾病进程的监控、对药物治疗效果进行评价等多重目标，可成为核医学成像诊断心血管疾病的突破口。
5、本发明中的基于钯基纳米材料的性能可直接实现多模式成像，发挥各显像仪器的优势，获得更加丰富的解剖及功能信息，可为心血管疾病的个体化治疗提供指导。传统的诊断治疗方法一般将诊断和治疗分开，并且分别需要显像剂和治疗药物，然显像剂和药物在药代动力学上的差异引起的误差有可能导致治疗效果不佳，而本发明能将诊断、治疗及疗效监控串联起来，实现诊断与治疗的零误差。
6、本发明的制备思路扩展性强，靶向基团和纳米载体均可任意替换为其它常用靶向分子和载体，从而获得不同靶向功能的可用于不同核素标记的纳米探针。
附图说明
图1为本发明实施例1中的叶酸原料及FA-PEG-SH的核磁图谱。
图2为本发明实施例1中的叶酸原料及FA-PEG-SH的红外图谱。
图3为本发明实施例1所得的Pd@Au-PEG-FA纳米材料的表征结果图。其中，(A)表面修饰前后Pd@Au纳米片的粒径分析；(B)通过能量色散X射线光谱(EDX)对纳米片的金属成分进行分析；(C)加入不同浓度NaI前后的Pd@Au-PEG-FA的电镜图；(D)表面官能团修饰及放射性标记前后纳米材料的分散性表现。
图4为本发明实施例2中131I-Pd@Au-PEG-FA在不同介质中的稳定性分析图。
图5为本发明实施例2中125I-Pd@Au-PEG-FA在野生型小鼠、ApoE-/-模型鼠(高脂喂养2及6个月)中的SPECT成像图(8小时时间点)；(B)不同模型成像中动脉信号与背景信号的比值；(C)成像结束后将小鼠的动脉解剖，并进行放射自显影；(D)对放射自显影中不同模型小鼠动脉的放射性强度进行定量及比较。
图6为本发明实施例2中：(A)不同浓度Pd@Au-PEG-FA的CT成像图；(B)不同浓度Pd@Au-PEG-FA对应的CT值；(C)Pd@Au-PEG-FA在ApoE-/-模型鼠中不同时间点的CT成像图。
图7为本发明实施例2中Pd@Au-PEG-FA在ApoE-/-模型鼠中不同时间点的光声-超声成像图。
图8为本发明实施例2中：(A)131I-Pd@Au-PEG-FA在正常小鼠中的生物分布结果；(B)131I-Pd@Au-PEG-FA在正常小鼠体内的时间-放射性活度血液摄取曲线。该探针的t1/2z为11.84±0.69小时。
图9为本发明实施例2中Pd@Au-PEG-FA在293T及LO2细胞中的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
本实施例的合成路线如下：
具体包括如下步骤：
1)FA-PEG-SH的合成
I)FA-NHS的合成：将1-2g叶酸溶于二甲基亚砜后，加入1-1.5当量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及1-1.5当量的二环己基碳二亚胺(DCC)，避光活化过夜后过滤。
II)FA-PEG-SH的合成：将等当量的NH2-PEG-SH(分子量为3400Da)溶于DMSO中并滴加到上述FA-NHS滤液中，加入0.5-1当量的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，20-50℃下反应1-2天。反应完全后，将反应液转移至截留分子量为1000的透析带中，先用PBS7.4缓冲液透析1-2天，再用纯水透析1-2天。透析结束后，收集透析带内液体液进行冷冻干燥，得到淡黄色固体产物。
该淡黄色固体产物经核磁及红外光谱鉴定，详见图1及图2。
2)Pd@Au纳米材料的合成
I)钯纳米片(Pds)的合成：先称取10-20mg Pd(acac)2、30-60mg PVP和10-20mgNaBr于高压反应瓶中，加入2mL N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和4mL超纯水，搅拌均匀后将反应溶液通入一氧化碳加压气体并置于油浴锅中，30-60分钟内由室温升到50-70℃并保温2-3小时。待反应自然冷却后，再加入30-60mg Pd(acac)2于反应产物中，重新通入一氧化碳加压气体并置于油浴锅中，30-60分钟内由室温升到50-70℃并保温1-2小时。待反应自然冷却后，收集产物并置于冰箱中待用。
II)钯金纳米片(Pd@Au)的合成：取0.1-0.3mL步骤I)所得的物料，加入5-15mL丙酮离心后，超声分散于1mL超纯水中，并转移到含有2-5mLN，N-二甲基甲酰胺的10mL血清瓶中，再加入0.5-1mL三苯基磷氯化金(AuPPh3Cl，10mg/mL)的DMF溶液，充分搅拌。最后加入0.1-0.5mL水合肼溶液，搅拌5-10分钟后静置过夜反应可得粒径为30nm的Pd@Au钯金纳米片。
3)Pd@Au-PEG-FA纳米材料的合成
将20-50mg的FA-PEG-SH溶于PBS(pH7-9)缓冲液中，加入到含有0.5-2mg的Pd@Au钯金纳米片分散液中，超声反应2分钟后置于4℃冰箱中过夜10-12小时。用截留分子量为5000-10000Da的超滤离心管进行超滤离心纯化，去除未连接的FA-PEG-SH，将固体沉淀重新用水分散，即可得到Pd@Au-PEG-FA纳米材料。
所得Pd@Au-PEG-FA纳米材料经DLS粒径分析、能量色散X射线光谱(EDX)金属成分分析及电镜检测，详见图3。由图3可知，表面官能团修饰前的Pd@Au纳米片的直径约为26nm，经过FA-PEG-SH修饰为直径增大到31nm；EDX检测可发现同时具有Pd及Au金属存在；往钯金纳米片中加入不同浓度的NaI溶液，其形态未发生明显变化；同时表面官能团修饰能显著增强纳米材料在水溶液中的分散性。
4)131I-Pd@Au-PEG-FA及125I-Pd@Au-PEG-FA纳米材料的合成
将1.85-37MBq的放射性核素131I溶液滴加到上述Pd@Au-PEG-FA分散液中，20-50℃条件下震荡5-30分钟，即可得到131I-Pd@Au-PEG-FA探针。
125I-Pd@Au-PEG-FA探针的合成过程与131I-Pd@Au-PEG-FA探针相同。
实施例2
1)131I-Pd@Au-PEG-FA的体外稳定性测定
将上述实施例1制得的131I-Pd@Au-PEG-FA探针分别与生理盐水、PBS 7.4缓冲液及小鼠血清共孵育24小时。用TLC(聚酰胺薄膜/生理盐水体系)方法测定稳定性。如图4所示：本发明的131I-Pd@Au-PEG-FA探针在以上几种体系中均可以稳定存在，其放射化学纯度无明显变化。
2)125I-Pd@Au-PEG-FA在ApoE-/-模型鼠中的SPECT成像及血管放射自显影实验
ApoE-/-基因敲除小鼠经过特殊饲料高脂喂养2-6个月，形成斑块。注射放射性标记探针之前，提前注射0.1mLNaI溶液(2mg)对小鼠甲状腺进行封闭。按实施例制备好125I-Pd@Au-PEG-FA分散液，取0.1mL(约37MBq)注射于ApoE-/-基因敲除小鼠(体重约20克)尾静脉，并进行不同时间点的SPECT成像。对SPECT扫描所得全身图像勾画感兴趣区(ROI)。从多个ROI平均像素值中获得动脉及背景的摄取值，并计算动脉/背景的比值。采用野生型小鼠作为对照组，同样流程采集图像及数据进行比较。如图5(A、B)所示，125I-Pd@Au-PEG-FA在斑块中有很好的富集，在胃及肾脏中有一定摄取。肾脏中的滞留是因为肾脏本身高表达叶酸受体且肾脏作为主要代谢器官所致。在胃上的放射性信号可能来源于体内脱碘所致。在野生型小鼠的动脉成像中，未观测到病灶部位存在。由此可见，本发明的放射性标记纳米探针在斑块部位有明显摄取，且可进一步区分轻微斑块及严重斑块。
经过8小时时间点SPECT成像后，将小鼠的动脉取出，剥离附着的其他器官并进行放射自显影成像。如图5(C、D所示)，放射性信号主要富集在血管斑块部位，在正常血管中无放射性滞留，对放射自显影中不同模型小鼠动脉的放射性强度进行定量及比较，其结果与SPECT成像分析结论一致。
3)Pd@Au-PEG-FA的CT成像实验
与传统的碘造影剂相比，金的原子序数更大，对X-射线的吸收能力更强。本实施例首先在离心管中配制了不同浓度Pd@Au-PEG-FA(0、0.25、0.5、1、2、4mg/mL)，再利用CT扫描仪对离心管中的溶液进行成像。结果如图6(A、B)所示，Pd@Au-PEG-FA对X-射线的吸收能力与浓度成正相关，因此可以获得不同浓度Pd@Au-PEG-FA的CT成像图及CT信号值与浓度的线性关系。
其次，利用小动物CT活体影像系统对ApoE-/-动脉粥样硬化模型小鼠全身进行CT图像扫描。然后将400μg/200μL的Pd@Au-PEG-FA经小鼠尾静脉打入小鼠体内，于0.5、2、4、8小时时间点对小鼠进行CT图像扫描。结果如图6(C)所示，与注射前相比，注射Pd@Au-PEG-FA后，小鼠的动脉成像更为明显。
4)Pd@Au-PEG-FA的光声+超声成像实验
本实施例研究了注射Pd@Au-PEG-FA纳米片后小鼠动脉的光声成像效果。通过超声成像进行辅助定位，将400μg/200μL的Pd@Au-PEG-FA经小鼠尾静脉打入小鼠体内，于2、4、8小时时间点对小鼠进行光声+超声图像扫描。结果如图7所示，与注射前相比，注射Pd@Au-PEG-FA后，小鼠的动脉光声信号明显增强。特别是注射8小时后斑块轮廓逐渐明显，达到良好的成像效果。
5)131I-Pd@Au-PEG-FA在正常小鼠体内的生物分布
取实施例1制备的125I-Pd@Au-PEG-FA。从正常C57小鼠鼠(体重约20克)的尾静脉注射0.1mL(约3.7MBq)标记探针，然后于给药后1、30分钟及1、2、4、12、24小时对小鼠处死，取其血、心、肝、肺、肾、肌肉、骨、脾、胃、肠等组织进行称重并测量放射性计数，计算每克组织的百分注射剂量率(％ID/g)。结果见附图8。放射性主要富集在肾脏及胃中，在其他器官中滞留较少，与SPECT成像结果吻合。为了计算其血液循环半衰期，特绘制血液清除曲线。其血液清除半衰期t1/2z约为11.84小时，具有较长的血液半衰期，这也保证了探针在血液中的滞留，，增加了探针在病灶部位的摄取。
6)Pd@Au-PEG-FA的MTT细胞毒性实验
为了验证材料的生物安全性，本实施例进行MTT细胞安全性评价。用MTT方法分别在LO2(人正常肝细胞)以及HEK293T细胞(人胚肾细胞)中测试了Pd@Au-PEG-FA的细胞毒性。结果详见图9。在LO2及HEK293T细胞中，Pd@Au-PEG-FA在浓度为25μg/mL时细胞毒性仍不明显。证明改材料具有良好的生物兼容性。
在过去很长的一段时间里，一系列用叶酸靶向小分子探针应运而生。然而，绝大多数探针被应用到肿瘤诊断领域，仅有少数探针尝试心血管疾病的成像。然而，由于制备困难、血液清除快、水溶性不佳等原因，该部分探针没有得到进一步的应用。同样，一部分研究人员尝试在通过纳米或大分子探针对心血管疾病进行诊断和治疗，但受阻于纳米材料的生物毒性及肝脾高摄取等因素，也没有取得令人满意的效果。相比于其他探针而言，本发明所述的具有靶向性的钯基纳米探针具有综合优势：钯基纳米载体对于放射性核素的标记具有结合能力强、标记时间短、标记产率高等特点，无须后续纯化即可使用，更加有利于标记物的商业化应用与临床推广。所述的靶向纳米探针改善标记配合物的具有良好的药代动力学性质，因此在成像中具有优良的靶/非靶比值，可获得高质量的成像效果。更为重要的是基于钯基纳米材料的性能可直接实现多模式成像及诊疗一体化，可为心血管疾病的精确诊断和个体化治疗提供强有力支持。
本发明所使用的核素除131I外，还可能为123I、124I、125I等；所用的靶向基团除叶酸外，还可能为RGD、奥曲肽或糖类等具有靶向功能的分子结构。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于：包括二维钯基纳米材料、PEG连接分子、靶向基团R和放射性碘，PEG连接分子的一端具有巯基，PEG连接分子的另一端具有可修饰基团，PEG连接分子的一端通过上述巯基与二维钯基纳米材料相连，另一端通过可修饰基团与靶向基团R相连，放射性碘直接标记于二维钯基纳米材料上；
上述二维钯基纳米材料的直径为1-500nm，上述PEG连接分子的分子量为500-100000Da，上述靶向基团衍生自叶酸、RGD、奥曲肽或糖类。
2.如权利要求1所述的一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于：所述二维钯基纳米材料为钯纳米片。
3.如权利要求2所述的一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于：所述钯纳米片上杂合有金属元素X。
4.如权利要求3所述的一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于：所述金属元素X为金。
5.如权利要求1所述的一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于：所述可修饰基团包括胺基、羧基、叠氮基、炔基和马来酰亚胺基。
6.如权利要求1所述的一种放射性碘标记二维钯基探针，其特征在于：所述放射性碘包括123I、124I、125I和131I。
7.一种权利要求1至6中任一权利要求所述的放射性碘标记二维钯基探针的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将所述靶向基团R通过化学键连接于所述PEG连接分子的另一端的可修饰基团上，得到R-PEG-SH；
(2)制备所述二维钯基纳米材料；
(3)将R-PEG-SH溶于水中并与二维钯基纳米材料混合反应，于3-6℃放置6-14h，接着除去多余的R-PEG-SH，加水适当稀释；
(4)20-50℃下，在步骤(3)所得的物料中滴加所述放射性碘的水溶液，即得所述放射性碘标记二维钯基探针。
8.权利要求1至6中任一权利要求所述的放射性碘标记二维钯基探针作为心血管疾病显像剂的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述心血管疾病为动脉粥样硬化。
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