CN107586321A - F‑18标记修饰Dimer‑San A探针的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种F‑18标记修饰Dimer‑San A探针的制备方法，该方法包括以下步骤：⑴制备18F‑生理盐水溶液：将Na18F溶液富集于Sep‑Park light QMA柱；然后经去离子水、生理盐水洗脱并收集，得到18F‑生理盐水溶液；⑵乙酸、AlCl3以及18F‑生理盐水溶液加热后得到反应液；⑶NOTA‑(PEG)24‑Dimer‑Sansalvamide A多肽中加入乙腈，超声波震荡后充分溶解，再加入去离子水，得到溶解的多肽；溶解的多肽移至反应液中，经加热、冷却，得到标记物18F‑NOTA‑(PEG)24‑Dimer‑San A；⑷标记物18F‑NOTA‑(PEG)24‑Dimer‑San A除溶剂后经磷酸盐缓冲液溶解、滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针18F‑NOTA‑(PEG)24‑Dimer‑San A。本发明以Hsp90为显像的靶点，具有肿瘤特异性，同时降低了肝脏本底，减少了对胰腺癌诊断的可能干扰。
Description
技术领域
本发明涉及PET显像剂的制备方法，尤其涉及F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法。
背景技术
胰腺癌是世界第五大恶性肿瘤，其中位生存期低于6个月，总的5年生存率低于6%，仅10%的患者适合手术治疗，其预后差与该病未能早期诊断密切相关。随着我国人口的老龄化，胰腺癌在我国的发病率有所增加，其将成为未来几年我国一个主要的健康问题。
常规结构影像（包括CT、MRI以及超声检查）不具有特异性；分子影像（MolecularImaging）是运用影像学手段显示组织水平、细胞、亚细胞水平的特定分子，反应活体状态下分子水平的变化，从而对疾病进行定性与定量的研究，使得疾病的“精准诊断”成为可能。PET/CT(正电子发射型计算机断层显像) 是分子影像的重要成像设备，它的出现，是医学影像学的又一次革命，受到医学界的公认和广泛关注，勘称“现代高科技之冠”，被誉为探测肿瘤的“雷达”，肿瘤诊断的“福尔摩斯”。PET/CT将PET与CT完美融合于一体，将PET的代谢特征与CT成熟的精确解剖信息相结合，二者优势互补，在疾病诊断中能达到1+1>2的效果。
18F-FDG PET/CT的临床应用，大大提高了胰腺癌诊断的准确性。但18F-FDG作为一种肿瘤非特异性显像剂，其自身的局限性也显而易见—在胰腺癌的鉴别诊断方面存在假阳性与假阴性。Meta分析研究显示：18F-FDG PET/CT鉴别诊断胰腺癌与胰腺炎的灵敏度、特异性分别为90%、84%。18F-FDG制备通过自动化化学合成模块（chemistry process controlunit，CPCU），采用软件控制自动合成。合成方法是以1,3,4,6-四-氧-乙酰基-2-氧-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）为原料，在相转移催化剂Kryptofix2.2.2(氨基聚醚2.2.2)促进下， 18F离子与三氟甘露糖2位上的羟基发生亲核取代反应，生成18F-FDG保护型的前体，经酸或碱水解脱去乙酰保护基得到18F-FDG。18F-FDG PET/CT作为肿瘤非特异性显像剂，在肿瘤早期良恶性鉴别诊断方面存在明显不足：假阳性与假阴性并存，从而导致肿瘤良恶性诊断的误诊与漏诊。
为了克服18F-FDG的不足，有学者标记了CA199抗体片段进行胰腺癌的分子影像诊断，但放射免疫显像不论是使用放射性核素标记单克隆抗体或者其片段，均存在分子量较大，血液清除缓慢（4~20h），在较短时间内难以得到较高的T/NT比值的问题；再者，CA199是胰腺癌非特异性抗原，在胰腺炎性病变中亦有明显表达。受体显像所用的标记配体分子量小、血液清除快、组织穿透力强、T/NT比值高、无免疫原性，具有灵敏度高、特异性强和准确性好等优点，是分子核医学最活跃的前沿研究领域之一。
热休克蛋白90（heart shock protein 90，Hsp90）是一种高度保守的在生物界普遍存在、有特殊分子伴侣功能的蛋白，分子量约为83~90KDa。Hsp90含有三个高度保守的结构域：即N端三磷酸腺苷结合域、中间结构域、C末端结构域，以同源二聚体形式存在，主要与细胞周期和细胞凋亡调控相关。研究证实，Hsp90在包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤细胞中异常高表达，是正常细胞的2-10倍，并与肿瘤的发生、发展、分级、分期及预后密切相关；Hsp90在肿瘤细胞质中被激活并定位到细胞表面，而在正常细胞中仅驻留在细胞质中。因此，Hsp90作为一潜在的肿瘤治疗研究靶点日益受到关注，也为其成为靶标的分子影像研究奠定了基础。
Sansalvamide A (简称San A) 是1999年由美国Belofsky等从海洋菌属Fusarium中分离出来的一种由两个亮氨酸、一个缬氨酸、一个苯丙氨酸和一个α-羟基异己酸组成的环五肽酯类化合物，具有很高的亲脂性及显著的抗肿瘤能力，其对美国国立癌症研究所的60种恶性肿瘤细胞系具有显著的抗增殖活性，且对包括胰腺癌细胞系在内多种肿瘤细胞具有治疗靶向性。将San A分子中的酯键改造成酰胺键，所得化合物为环五肽（称San A环肽）。研究发现，利用氟、氯、甲氧基等基团取代San A环肽分子中苯环对位氢原子，所得San A 环肽衍生物的抗肿瘤生物活性明显优于San A。
San A及其衍生物抗胰腺癌活性的研究，国内尚属空白，而国外研究较多。有学者认为San A具有杀死多种胰腺癌细胞系的重要作用。它的衍生物具有独特的抗癌特性，并与目前抗胰腺癌的药物没有结构同源性。Pan PS等合成了31种San A 环肽衍生物，对两种胰腺癌细胞系(分别是PL45和 BxPC-3)的抗癌活性进行了研究，其中6种衍生物的抗胰腺癌效果是临床常用药物如(如, 5-FU)的140多倍，而正常细胞对其则具有较好的耐受性。
到目前为止，合成的San A环肽衍生物有100余种，其抗肿瘤活性差别明显。大量对San A环肽衍生物结构-抗癌效应关系的研究发现，为保证其较高的抗癌活性，该衍生物必须含有两个连续D-氨基酸和/或N-甲氧基。Pan等合成了78种San A环肽衍生物，其中一衍生物（简称Dimer San A），显示出最强的抗胰腺癌PL45活性，当药物浓度为5μM时，对该细胞的生长抑制率达到99%，是报道的抗胰腺癌活性最强的San A环肽衍生物—半数抑制率（IC50）仅为1~20 nM，其结构式为：
。
研究证实，San A及其环肽衍生物是Hsp90的抑制剂，其选择性结合于Hsp90的N端及中间解构域，通过阻止Hsp90的C末端结构域与其下游客户蛋白结合，从而干扰涉及细胞生长及肿瘤信号传导的多个通路，导致肿瘤细胞凋亡，且二者结合具有高特异性、高亲和力。
为了保持该多肽的生物学活性，我们在保留该类衍生物重要活性功能基团的前提下，通过在Dimer-San A分子的苯环上引入氨基，耦联1，4，7-三氮环壬烷-1，4，7-三乙酸（1，4，7-triazacyclononane-1，4，7-triacetic acid，NOTA） 双功能螯合剂，对其进行生物学活性鉴定后，实现了正电子放射性核素18F对其进行间接标记（18F-NOTA-Dimer-San A,简称为18F-NOTA-Dimer-San A，其申请号为201710844875.3）。其结构式为：
；
动物实验已经证实原显像剂18F-NOTA-Dimer-San A能够被PL45胰腺癌组织高度摄取。但其脂溶性较高，静脉注射体内后主要通过消化系统排泄，肝脏本底摄取很高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种降低肝脏本底，减少对胰腺疾病诊断可能干扰的F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法。
为解决上述问题，本发明所述的F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备18F-生理盐水溶液：
将回旋加速器生产的50~100mCi Na18F溶液先富集于分别经10 mL 0.5 mol/L且pH=8.4的 NaOAc溶液和10 mL去离子水预处理的Sep-Park light QMA柱；然后用5 mL去离子水洗脱除去金属杂质离子；再用0.2 mL~1 mL生理盐水洗脱并收集，得到18F-生理盐水溶液；
⑵在5 mL小玻璃瓶内加入乙酸5 μL、0.01 M的AlCl3 12μL 以及10~20 mCi的所述18F-生理盐水溶液50~100 μL，在120℃温度下加热10 min，得到反应液；
⑶在1.5 mL EP管内称取NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽100~150 μg，加入250~350 μL乙腈，超声波震荡后充分溶解，再加入40 μL去离子水，得到溶解的多肽；所述溶解的多肽移至所述反应液中，在100~105℃温度下加热10 min后冷却5 min，得到标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A，简称18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A，其结构式如下：
；
⑷所述标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A用悬干机于40℃除去溶剂，并用含有5%DMSO的磷酸盐缓冲液溶解，最后经0.22 μm滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A。
所述步骤⑶中NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽的结构式为：
。
所述步骤⑶中超声波振荡的条件是指温度为37℃，震荡时间为2 min。
所述步骤⑷中磷酸盐缓冲液与所述标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A的比例为300~500 μL：100~150 μg。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以Sansalvamide A衍生物中活性最强的环肽Dimer-Sansalvamide A (简称Dimer-San A)作为标记前体(IC50为1-20 nM)，其结构式如下：
。
在显像剂18F-NOTA-Dimer-San A（申请号：201710844875.3）的基础上，对原有标记前体NOTA-Dimer-San A的水溶性进行了修饰，在Dimer-San A苯环上增加了亲水基团聚乙二醇（ Polyethylene Glycol，PEG），并偶联双功能耦合剂NOTA，构建NOTA-(PEG)24-Dimer-San A环肽分子，其结构式为
；
然后对其进行生物学活性鉴定后，实现正电子放射性核素18F对其进行间接标记，合成新型显像剂18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A，通过该修饰，使新的显像剂通过泌尿系统排泄，降低肝脏本底，减少对胰腺疾病诊断的可能干扰。
2、本发明18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A Micro-PET显像显示胰腺癌组织高摄取该显像剂，且肝脏本底较18F-NOTA-Dimer-San A摄取明显减低，肾脏摄取显像剂明显增加；体外生物学分布实验结果与显像结果相一致，达到了改善原有显像剂18F-NOTA-Dimer-SanA水溶性的目的。
3、本发明显像剂18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A以Hsp90作为显像的靶点，经体内外实验证实，其与靶点有较高的结合率，竞争结合实验进一步证实了该显像剂与靶点结合的特异性（参见图1~7）。
【体外细胞摄取与阻断实验】
将PL45细胞收集并种植到24孔板（0.5×105细胞/孔），放至温育箱培养24 h (37ºC-,5% CO2)。
非阻断实验每孔加入相同浓度的显像剂18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A（5 μCi/100 μL）；用于阻断实验的孔先加入100 μL一定浓度的非标记肽，反应120min后再加入相同浓度的显像剂，进行竞争结合反应，用以证实显像剂与靶点结合有无特异性。加样以后将24孔板温浴不同时间（0、15、30、60、90、120min），PBS漂洗游离显像剂，胰酶消化、收集细胞后，用γ计数器检测细胞在不同时间显像剂的摄取情况。上述实验重复两次，每孔设置复孔。
图1中摄取高曲线的表示一定浓度的显像剂（18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A）在不同时间的细胞摄取情况，90 min时显像剂摄取达到峰值，细胞结合率为1.84±0.05%；摄取低的曲线表示加入一定阻断剂后细胞摄取下降，90 min时细胞结合率降为：1.24±0.21%。说明显像剂18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A与靶点Hsp90结合具有特异性。
【显像】
首先构建荷瘤裸鼠模型：
待胰腺癌细胞株PL45处于对数增长期时，无菌操作收集细胞，在裸鼠右肩部注射细胞数1×107/只，等肿瘤长至体积100~200 mm3时进行Micro-PET显像。
【荷瘤裸鼠显像】
用Micro-PET 小动物扫描仪进行显像。裸鼠用2%异氟烷麻醉后，通过尾静脉注射显像剂（18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A）100-200µCi/只，分别于1 h、2 h置于俯卧位进行显像（见图2）。
18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A肿瘤显像：图3~4可见右侧肿瘤部位显像剂摄取增高，肝脏摄取较显像剂18F-NOTA—Dimer-San A明显减低。
【荷瘤裸鼠竞争结合显像】
裸鼠在注射显像剂前1 h，通过尾静脉注射250 µg阻断剂，分别与1 h、2 h进行俯卧位Micro-PET显像。图5~6可见注射阻断剂后，由于阻断剂与显像剂竞争结合同一靶点，原肿瘤高摄取未见显影。进一步通过体内实验证实了显像剂18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A与靶点Hsp90结合的特异性。
【生物学分布实验】
将所述荷瘤裸鼠显像的3只动物，完成2h显像后处死，分离血液、心、肝、胰、脾、肾、胆囊、小肠、肿瘤等组织，放入小管，称重，γ计数器测量放射性计数，所得数据经衰减校正后，计算%ID/g（percentage of injected dose per gram of tissue,每g组织注射剂量分数，用来衡量组织器官放射性分布的高低），绘制条形图（参见图7）。
从图7可以看出，该显像剂主要通过泌尿系统排泄；其次通过肝脏、胆囊、胃肠道等消化系统排泄，达到了修饰该显像剂的目的。
4、本发明标记的前体为环肽二聚体，与线性单体肽相比较，稳定性高，显像效果好。
5、本发明易于实施，不需要专门的化学合成模块，成本低。使用“两步法”提高了产率，高效液相色谱（HPLC）结果显示标记率达到25~30%。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1为本发明18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A细胞摄取实验及阻断实验结果。
图2为本发明胰腺癌荷瘤裸鼠模型（肿瘤大小仅0.5*0.45cm）。
图3为本发明荷瘤裸鼠18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A 阳性显像(1 h)。
图4为本发明荷瘤裸鼠18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A 阳性显像(2 h)。
图5为本发明荷瘤裸鼠18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A 阻断显像(1 h)。
图6为本发明荷瘤裸鼠18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A 阻断显像(2 h)。
图7为本发明荷瘤裸鼠体内分布实验。
具体实施方式
实施例1 F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备18F-生理盐水溶液：
将回旋加速器生产的50mCi Na18F溶液先富集于分别经10 mL 0.5 mol/L且pH=8.4的NaOAc溶液和10 mL去离子水预处理的Sep-Park light QMA柱；然后用5 mL去离子水洗脱除去金属杂质离子；再用0.2 mL~1 mL生理盐水洗脱并收集，得到18F-生理盐水溶液。
⑵在5 mL小玻璃瓶内加入乙酸5 μL、0.01 M的AlCl3 12μL 以及10 mCi的18F-生理盐水溶液100 μL，在120℃温度下加热10 min，得到反应液。
⑶在1.5 mL EP管内称取NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽100 μg，加入250 μL乙腈，在温度为37℃的条件下超声波震荡2 min后充分溶解，再加入40 μL去离子水，得到溶解的多肽；溶解的多肽移至反应液中，在100℃温度下加热10 min后冷却5 min，得到标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A，简称18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A，HPLC（高效液相色谱）结果显示标记率为25~30%，其结构式如下：
。
其中：NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽的结构式为：
。
⑷标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A用悬干机于40℃除去溶剂，并用含有5%DMSO的磷酸盐缓冲液溶解，最后经0.22 μm滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A。
其中：磷酸盐缓冲液与标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A的比例为300 μL：100 μg。
实施例2 F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备18F-生理盐水溶液：
将回旋加速器生产的100mCi Na18F溶液先富集于分别经10 mL 0.5 mol/L且pH=8.4的NaOAc溶液和10 mL去离子水预处理的Sep-Park light QMA柱；然后用5 mL去离子水洗脱除去金属杂质离子；再用0.2 mL~1 mL生理盐水洗脱并收集，得到18F-生理盐水溶液。
⑵在5 mL小玻璃瓶内加入乙酸5 μL、0.01 M的AlCl3 12μL 以及20 mCi的18F-生理盐水溶液100 μL，在120℃温度下加热10 min，得到反应液。
⑶在1.5 mL EP管内称取NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽150 μg，加入350 μL乙腈，在温度为37℃的条件下超声波震荡2 min后充分溶解，再加入40 μL去离子水，得到溶解的多肽；溶解的多肽移至反应液中，在105℃温度下加热10 min后冷却5 min，得到标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A，简称18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A，HPLC（高效液相色谱）结果显示标记率为25~30%，其结构式同实施例1。
其中：NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽的结构式同实施例1。
⑷标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A用悬干机于40℃除去溶剂，并用含有5%DMSO的磷酸盐缓冲液溶解，最后经0.22 μm滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A。
其中：磷酸盐缓冲液与标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A的比例为500 μL：150 μg。
实施例3 F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备18F-生理盐水溶液：
将回旋加速器生产的75mCi Na18F溶液先富集于分别经10 mL 0.5 mol/L且pH=8.4的NaOAc溶液和10 mL去离子水预处理的Sep-Park light QMA柱；然后用5 mL去离子水洗脱除去金属杂质离子；再用0.2 mL~1 mL生理盐水洗脱并收集，得到18F-生理盐水溶液。
⑵在5 mL小玻璃瓶内加入乙酸5 μL、0.01 M的AlCl3 12μL 以及15 mCi的18F-生理盐水溶液80 μL，在120℃温度下加热10 min，得到反应液。
⑶在1.5 mL EP管内称取NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽125 μg，加入300 μL乙腈，在温度为37℃的条件下超声波震荡2 min后充分溶解，再加入40 μL去离子水，得到溶解的多肽；溶解的多肽移至反应液中，在103℃温度下加热10 min后冷却5 min，得到标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A，简称18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A，HPLC（高效液相色谱）结果显示标记率为25~30%，其结构式同实施例1。
其中：NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽的结构式同实施例1。
⑷标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A用悬干机于40℃除去溶剂，并用含有5%DMSO的磷酸盐缓冲液溶解，最后经0.22 μm滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A。
其中：磷酸盐缓冲液与标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A的比例为400 μL：125 μg。
Claims (4)
1.F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备18F-生理盐水溶液：
将回旋加速器生产的50~100mCi Na18F溶液先富集于分别经10 mL 0.5 mol/L且pH=8.4的 NaOAc溶液和10 mL去离子水预处理的Sep-Park light QMA柱；然后用5 mL去离子水洗脱除去金属杂质离子；再用0.2 mL~1 mL生理盐水洗脱并收集，得到18F-生理盐水溶液；
⑵在5 mL小玻璃瓶内加入乙酸5 μL、0.01 M的AlCl3 12μL 以及10~20 mCi的所述18F-生理盐水溶液50~100 μL，在120℃温度下加热10 min，得到反应液；
⑶在1.5 mL EP管内称取NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽100~150 μg，加入250~350 μL乙腈，超声波震荡后充分溶解，再加入40 μL去离子水，得到溶解的多肽；所述溶解的多肽移至所述反应液中，在100~105℃温度下加热10 min后冷却5 min，得到标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A，简称18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A，其结构式如下：
18F-PEG24.bmp；
⑷所述标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A用悬干机于40℃除去溶剂，并用含有5%DMSO的磷酸盐缓冲液溶解，最后经0.22 μm滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A。
2.如权利要求1所述的F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，其特征在于：所述步骤⑶中NOTA-(PEG)24-Dimer-Sansalvamide A多肽的结构式为：
。
3.如权利要求1所述的F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，其特征在于：所述步骤⑶中超声波振荡的条件是指温度为37℃，震荡时间为2 min。
4.如权利要求1所述的F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法，其特征在于：所述步骤⑷中磷酸盐缓冲液与所述标记物18F-NOTA-(PEG)24-Dimer-San A的比例为300~500 μL：100~150 μg。
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2017
- 2017-11-03 CN CN201711070013.6A patent/CN107586321B/zh active Active
Patent Citations (3)
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Also Published As
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