CN107715123B - 医用磷-32碳微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于肿瘤治疗的医用磷‑32碳微球及其制备方法。医用磷‑32碳微球是用碳微球吸附YCl3与酒石酸溶液反应生成的酒石酸钇络合物，再经Na3 32PO4溶液处理生成Y32PO4沉淀固化及净化处理制备而成的。本发明的医用碳微球对磷‑32（32P）核素的吸附和固化效率高于99%，而经进一步纯化处理后医用磷‑32碳微球的磷‑32（32P）的释放率低于0.01%，生物相容性好，可用于体内肿瘤放射治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种肿瘤放射治疗药物及其制备方法，具体涉及一种医用磷-32碳微球及其制备方法。
背景技术
放射治疗是肿瘤治疗的重要方法，虽然各种肿瘤对于放射治疗的敏感性不同，但在治疗剂量下均对放射治疗有敏感性。目前的放疗形式有肿瘤的外照射治疗、组织间植入治疗以及放射性栓塞治疗。以肝癌为例，由于肝脏组织对射线的耐受量约为30Gy，远低于肝癌的治疗剂量（至少60Gy）,常规的外放射治疗因为很容易引起放射性肝炎而不适于肝癌的治疗[程宝兴，吴浩荣，吴锦昌.碘-125组织间植入治疗大鼠转移性肝癌的试验研究.苏州大学学报（医学版），2002,22:13-16]，当正常肝组织的放射性吸收剂量＞35Gy时会引起明显的肝脏毒性，出现腹水、肝脏肿大、转氨酶升高等症状[Lewandowski RJ,Geschwind,LiapiE,et al.Transcatheter intraarterial therapies:rationale andoverview.Radiology,2011,259(3):641-657]，因此，外照射疗法因癌组织的耐受剂量限制，达不到根治的效果，只能起到抑制肿瘤生长的姑息治疗作用。组织间植入治疗主要使用125I密封籽源[罗开元，杨国凯，等.125I粒子组织间永久植入治疗恶性肿瘤的疗效观察.中华外科杂志，2003,41（2）：122-124],组织间植入需要多点、多部位穿刺，增加了患者的痛苦，同时在实际操作中粒子分布不均，出现分布过密或过疏，影响治疗效果。放射性栓塞治疗主要使用90Y玻璃微球和90Y树脂微球，商品名为Therasphere的90Y玻璃微球和商品名Sir-sphere的树脂微球已经通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市。
磷-32（32P）是核医学最常用的治疗核素，磷-32（32P）玻璃微球在中国已研制多年，临床研究已有不少报道[郑光勇，王大章.一种新的抗癌疗法——放射性玻璃微球经动脉灌注内辐照疗法.口腔颌面外科杂志 1991；1（1）：52-55][王大章，孙文豪，等.磷-32玻璃微球区域灌注抗癌效应的实验及临床应用研究.华西口腔医学杂志 1991；9（1）：7-10][王大章，李茂良，等.动脉灌注磷-32玻璃微球治疗口腔癌的初步应用评价. 华西口腔医学杂志1991；9（2）：138-141]，对肝癌等肿瘤的疗效显著，受得了国际上医学界的高度重视，但及时生产获得高比活度的磷-32（32P）玻璃微球受到限制，影响了推广应用。
发明内容
鉴于上述不足之处，本发明的目的在于提供一种工艺简单、核素吸附率高、释放率低的医用磷-32碳微球及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明是利用碳微球为一种载体，吸附非放射性的YCl3溶液和酒石酸溶液生成的络合物（Y-酒石酸），再与放射性磷酸钠(Na3 32PO4)溶液反应在碳微球内生成放射性磷酸钇(Y32PO4)沉淀，从而将磷-32（32P）核素固化，后经进一步净化处理制备成医用磷-32碳微球。本发明制备的医用磷-32碳微球对磷-32（32P）核素的吸附效率高于99%，磷-32（32P）的释放率低于0.01%，适用于肿瘤放射治疗。
本发明碳微球吸附是物理吸附，由于磷-32（32P）核素是以Na3 32PO4化合物形式存在，不能被碳微球直接吸附，但32PO4 3-离子与非放射性Y3+离子能生成难溶的磷酸钇（Y32PO4）沉淀，可以通过在碳微球内生成磷酸钇（Y32PO4）沉淀把磷-32（32P）核素固化在碳微球内制备成所需的磷-32（32P）碳微球。但非放射性Y3+（在YCl3溶液存在）离子是正三价态阳离子（Y3 +），在溶液酸度高时，被碳微球吸附直接物理吸附的量少（<30mgY/g微球），在溶液pH值低于2时，Y3+离子容易水解生成沉淀，因此为了提高碳微球吸附固化磷-32（32P）核素（通过吸附固化磷酸钇（Y32PO4））的量，必须采取适当措施防止Y3+离子水解，并尽量提高碳微球吸附Y3+离子数量，具体方法是选择一种络合剂与Y3+离子生成一种稳定络合物，不但防止Y3+离子水解并使更多的含钇络合物被碳微球吸附，并且被络合吸附在碳微球内的Y3+离子能与32PO4 3-离子生成难溶的磷酸钇（Y32PO4）沉淀，从而使更多的磷-32（32P）核素沉淀固化在碳微球内，并且使磷-32（32P）核素沉淀固化率高于99%，沉淀固化在碳微球内的磷-32（32P）核素的释放率极低（<0.1%），达到研制成功能用于肿瘤的磷-32（32P）碳微球的目的。本发明发现络合剂酒石酸可与非放射性Y3+离子生成酒石酸钇络合物并被碳微球吸附，非放射性Y3+离子被吸附在碳微球内后再与Na3 32PO4化合物生成难溶的磷酸钇（Y32PO4）沉淀，从而制得能用于肿瘤的医用磷-32碳微球。具体制备方法如下：
一种医用磷-32碳微球，主要是由碳微球和沉淀固化在碳微球内的放射性核素磷-32构成。
进一步的，所述的医用磷-32碳微球是由以下方法制得：利用碳微球吸附Y-酒石酸络合物，再与放射性Na3 32PO4溶液反应生成Y32PO4沉淀固化后，经进一步净化处理制备而成。
一种医用磷-32碳微球的制备方法包括以下步骤：
（1）吸附Y-酒石酸络合物的碳微球的制备：将碳微球与 Y-酒石酸络合物溶液充分混合，在40-50℃恒温下震荡40-60分钟，经固液分离除去反应液后用纯化水反复清洗，洗去未被吸附的Y-酒石酸络合物，即得吸附了Y-酒石酸络合物的碳微球；
（2）医用磷-32碳微球的制备：用含有32P大于7.4GBq(200mCi)的放射性Na3 32PO4溶液浸泡已吸附Y-酒石酸络合物的碳微球，并在40℃-50℃恒温下震荡混合物20-30分钟，生成Y32PO4沉淀固化磷-32，并经固液分离除去反应液后，用纯化水反复清洗，制得医用磷-32碳微球。
所述放射性Na3 32PO4溶液的制备方法为：
将磷酸氢镁或磷酸铝密封于石英玻璃管中置于热中子通量高于5×1013n/cm2.s的核反应堆辐照，经31P(n,r)32P生成放射性的MgH32PO4或放射性的Al32PO4，32P的核纯度不低于99.9%，比放射性活度大于 148G Bq(4Ci)/gP，用盐酸溶解，并用NaOH溶液沉淀Mg2+离子和Al3+离子，将MgH32PO4或Al32PO4转化制备成放射性Na3 32PO4，Na3 32PO4溶液的放射化学纯度不低于95%，每毫升Na3 32PO4溶液放射性活度浓度不低于14.8GBq(400mCi)/mL，使用时再根据使用要求稀释成所需浓度。
所述Y-酒石酸络合物的制备方法为：将YCl3溶液与酒石酸溶液按1:2-2.5摩尔比混合生成Y-酒石酸络合物，其溶液的pH值为1.0-2.0。
所述的YCl3溶液是将Y2O3用HCl溶液溶解而成的，其中YCl3溶液的Y3+离子浓度为40mg/mL-60mg/mL，溶液的pH值＜1.0（防止Y3+离子水解沉淀）。
所述酒石酸溶液是将酒石酸用纯化水溶解配制而成，其浓度为0.1g/mL。
进一步的，所述医用磷-32碳微球的制备方法还包括碳微球的纯化处理，具体为：将碳微球用乙酸乙酯、丙酮或乙醇浸泡去脂，用氢氧化钠溶液浸泡去碱溶杂质，用纯化水反复清洗至弱碱性，再用硝酸浸泡去酸溶杂质，用纯化水清洗至pH值为1-2后备用。
所述碳微球是指用富含碳有机材料制备的微球经高温碳化，再经脱脂、碱洗、酸洗等去掉各种杂质，制备成对人体无毒害、生物相容性好的球形微粒。
所述碳微球的直径为20-30μm。
所述碳微球的直径为30-100μm。
所述碳微球的直径为大于100μm，可用于体内植入治疗肿瘤。
所述碳微球的直径为10-100nm。
所述碳微球的直径为100-150nm。
所述医用磷-32碳微球中碳微球对32P核素的吸附率高于99%。
所述医用磷-32碳微球中32P核素释放率低于0.01%。
一种用作体内肿瘤放射治疗的制剂，由医用磷-32碳微球制备得到。
用于肿瘤治疗的制剂中的磷-32的放射性活度为1.85GBq-3.70GBq(50mCi-300mCi)，碳微球粒径大小根据用途而定：粒径为20μm-30μm的医用磷-32碳微球主要用于动脉灌注栓塞放疗肝癌，粒径为30μm-100μm的可用于肺癌、肾癌、舌癌、乳腺癌、子宫颈癌等富含血管的肿瘤，也可用于直接分散注射到其它肿瘤内；粒径100μm以上的可用于肿瘤的放射性植入治疗；粒径为100nm-150nm的医用磷-32碳微球主要用于淋巴癌的治疗，粒径为10nm-100nm的医用磷-32碳微球具有趋肿瘤的性质，可用于肿瘤诊断和靶向治疗。
所述的医用磷-32碳微球在治疗患有医学病症的哺乳动物的药物中的用途，其中所述的医用磷-32碳微球是用是用介入导管、注射器或体内植入给予的。
本发明的有益效果在于：
1.方法简便，引入杂质少，产品纯度高。
2.磷-32利用率高，产生放射性废物少，有利于环境保护。
3.磷-32释放率低，安全性好。
4.医用磷-32碳微球的放射性活度可根据个体需要及时调整，可随时满足个体化的精准治疗要求。
5.磷-32容易从多渠道获得，医用磷-32碳微球的正常生产不受原材料供货影响，能满足常年的生产供货要求。
6.医用磷-32碳微球的生产成本低，疗效好，便于推广应用。
具体实施方式
实施例
（1）碳微球纯化处理：用乙酸乙酯、丙酮或乙醇等有机溶剂浸泡去脂；用稀氢氧化钠溶液（0.1-0.5mol/L）浸泡去碱溶杂质，再反复清洗至弱碱性（PH值为8-10）；再用稀硝酸（0.1mol/L-0.5mol/L）浸泡去酸溶杂质，清洗至pH值为1-2。
（2）制备磷酸钠(Na3 32PO4)溶液 ：将市售优级纯30g磷酸氢镁（MgHPO4）或磷酸铝（AlPO4）密封于石英玻璃管中置于热中子通量高于5×1013n/cm2.s的核反应堆辐照，经31P(n,r)32P生成放射性的磷酸氢镁（MgH32PO4）或放射性的磷酸铝（Al32PO4），32P的核纯度不低于99.9%，比放射性活度大于 148G Bq(4Ci)/gP，用盐酸[该处盐酸用36-38%的HCl溶液与水按1:1（mL/mL）的比例稀释而成]溶解，并用NaOH溶液沉淀Mg2+离子和Al3+离子，将MgH32PO4或Al32PO4转化制备成放射性Na3 32PO4，Na3 32PO4溶液的放射化学纯度不低于95%。每毫升Na3 32PO4溶液放射性活度浓度不低于14.8GBq(400mCi)/mL，使用时再根据使用要求稀释成所需浓度。
（3）YCl3溶液的制备：将市售优级纯Y2O3用HCl溶液溶解制备YCl3溶液，其YCl3溶液的Y3+离子浓度为40 mg/mL-60mg/mL，溶液的pH值低于1.0，防止Y3+离子水解沉淀。
(4) 酒石酸溶液制备：将分析纯酒石酸用纯化水溶解配制成酒石酸溶液，其浓度为0.1g/mL，用于制备Y-酒石酸络合物。
(5) 酒石酸络合物的制备：将步骤（3）制备的YCl3溶液与步骤（4）制备的酒石酸溶液按1:2-2.5摩尔比混合生成Y-酒石酸络合物，其溶液的pH值1.0-2.0。
(6) 吸附Y-酒石酸络合物的碳微球的制备：将1-3g碳微球与5-10mL Y-酒石酸络合物溶液（Y含量大于150mg）充分混合，在40-50℃恒温下震荡40-60分钟，经固液分离（离心或过滤）除去反应液后,用纯化水反复清洗，洗去未被吸附的Y-酒石酸络合物，即得吸附了Y-酒石酸络合物的碳微球，碳微球吸附钇（Y）含量大于100mg，可用于制备医用磷-32碳微球。
(7) 医用磷-32碳微球的制备：用按步骤（2）制备的5-10mL含有32P大于7.4GBq(200mCi)（含总磷量50-60mg) 的Na3 32PO4溶液浸泡按上述制备的1-3g已吸附Y-酒石酸络合物后的碳微球，并在40℃-50℃恒温下震荡20-30分钟，生成Y32PO4沉淀固化磷-32（32P），并经固液分离（离心或过滤）除去反应液后,用纯化水反复清洗，得医用磷-32碳微球。
本实施例制备的医用磷-32碳微球对磷-32（32P）的吸附率高于99%，而磷-32（32P）的释放率低于0.01%，生物相容性好，可用于肿瘤放射治疗。
Claims (18)
1.一种医用磷-32碳微球，其特征在于：该医用磷-32碳微球主要是由碳微球和沉淀固化在碳微球内的放射性核素磷-32构成，具体为：将碳微球与 Y-酒石酸络合物溶液充分混合，在40-50℃恒温下震荡40-60分钟，经固液分离除去反应液后用纯化水反复清洗，洗去未被吸附的Y-酒石酸络合物，即得吸附了Y-酒石酸络合物的碳微球；用含有32P大于7.4GBq(200mCi)的放射性Na3 32PO4溶液浸泡已吸附Y-酒石酸络合物的碳微球，并在40℃-50℃恒温下震荡混合物20-30分钟，生成Y32PO4沉淀固化磷-32，并经固液分离除去反应液后，用纯化水反复清洗，制得医用磷-32碳微球。
2.根据权利要求1所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述放射性Na3 32PO4溶液的制备方法为：
将磷酸氢镁或磷酸铝密封于石英玻璃管中置于热中子通量高于5×1013n/cm2.s的核反应堆辐照，经31P(n,r)32P生成放射性的MgH32PO4或放射性的Al32PO4，32P的核纯度不低于99.9%，比放射性活度大于148G Bq(4Ci)/gP，用盐酸溶解，并用NaOH溶液沉淀Mg2+离子和Al3 +离子，将MgH32PO4或Al32PO4转化制备成放射性Na3 32PO4，Na3 32PO4溶液的放射化学纯度不低于95%，每毫升Na3 32PO4溶液放射性活度浓度不低于14.8GBq(400mCi)/mL，使用时再根据使用要求稀释成所需浓度。
3.根据权利要求1所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述Y-酒石酸络合物的制备方法为：将YCl3溶液与酒石酸溶液按1（YCl3）:2-2.5（酒石酸）摩尔比混合生成Y-酒石酸络合物，其溶液的pH值为1.0-2.0。
4.根据权利要求3所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述的YCl3溶液是将Y2O3用HCl溶液溶解而成的，其中YCl3溶液的Y3+离子浓度为40mg/mL-60mg/mL，溶液的pH值＜1.0。
5.根据权利要求3所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述酒石酸溶液是将酒石酸加纯化水溶解配制而成，其浓度为0.1g/mL。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述医用磷-32碳微球的制备方法还包括碳微球的纯化处理，具体为：将碳微球用乙酸乙酯、丙酮或乙醇浸泡去脂，用氢氧化钠溶液浸泡去碱溶杂质，用纯化水反复清洗至弱碱性，再用硝酸浸泡去酸溶杂质，用纯化水清洗至pH值为1-2后备用。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述碳微球是指用富含碳有机材料制备的微球经高温碳化，再经脱脂、碱洗、酸洗去掉各种杂质，制备成球形微粒。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为20-30μm。
9.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为30-100μm。
10.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径大于100μm。
11.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为10-100nm。
12.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为100-150nm。
13.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述医用磷-32碳微球中碳微球对32P核素的吸附率高于99%。
14.根据权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球，其特征在于：所述医用磷-32碳微球中32P核素释放率低于0.01%。
15.一种用作体内肿瘤放射治疗的制剂，由权利要求1-5任意一项所述医用磷-32碳微球制备得到。
16.根据权利要求15所述的用作体内肿瘤放射治疗的制剂，其特征在于：用作体内肿瘤放射治疗的制剂中的磷-32的放射性活度为1.85GBq-3.70GBq(50mCi-300mCi)。
17.权利要求1-5任意一项所述的医用磷-32碳微球在制备治疗患有医学病症的哺乳动物的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述的医用磷-32碳微球是用介入导管、注射器或体内植入给予的。
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