CN114306654A - 一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用 - Google Patents
一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用,属于医药技术领域。一种用多巴胺提高放射性微球中放射性核素稳定的方法,包括如下步骤:将放射性微球与多巴胺混合,使多巴胺发生自聚反应,在放射性微球表面形成聚多巴胺包膜层,得到聚多巴胺包裹的放射性微球。本发明提供的放射性微球基于聚多巴胺的黏附性能,提高了放射性微球中放射性核素的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用。
背景技术
肝癌是威胁人类健康的重要疾病之一。外科手术治疗、化学治疗、放射治疗是目前治疗肝癌的主要方法。外科手术疗法仅适用于早期肝癌,且要求病人对手术耐受。而化疗药物的选择性差,在取得治疗结果的同时,常出现不同程度的副作用,且多次化疗后肿瘤可能对化疗药物不再敏感。外照射治疗会损伤正常组织,使受照射的剂量受到限制。内照射治疗(又称介入放射治疗)是一种治疗肝癌的手段,利用载体使放射性核素富集在肿瘤部位,可使肿瘤区域获得较高的吸收剂量,而正常肝组织受照剂量很少。其中,放射性微球介入栓塞治疗肝癌因具有血管栓塞和放射治疗的双重效应,是一个重要的发展方向。治疗用放射性核素可发出β射线,可作为内照射治疗的放射源;另外,部分放射性核素可以发出γ射线,可用于肿瘤的放射显像诊断。
目前部分临床及实验研究所使用的用于肝癌栓塞治疗的放射性微球是通过吸附的方法负载放射性核素,制备方法简单,但具有核素泄露的风险,在体内可能导致异位放射并发症。因此,提高放射性微球的稳定性,减少核素泄露,是本领域亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用,该方法能够提高放射性微球中放射性核素稳定性。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用。
本发明还提供了一种用多巴胺提高放射性微球中放射性核素稳定的方法,包括如下步骤:将放射性微球与多巴胺混合,使多巴胺发生自聚反应,在放射性微球表面形成聚多巴胺包膜层,得到聚多巴胺包裹的放射性微球。
优选的,所述放射性微球和多巴胺的质量比为1~10:1~10。
优选的,所述多巴胺为盐酸多巴胺。
优选的,所述使多巴胺发生自聚反应的条件为pH值为8~10的碱性环境,所述碱性环境由碱性缓冲液提供,所述碱性缓冲液为三羟甲基氨基甲烷的Tris-HCl缓冲液。
优选的,所述放射性微球和碱性缓冲液的质量体积比为1~10mg:1ml。
优选的,所述自聚反应的时间为1~120min。
本发明还提供了一种聚多巴胺包裹的放射性微球。
本发明还提供了一种聚多巴胺包裹的放射性微球在制备用于放射性治疗肿瘤的药物中的应用。
优选的,所述肿瘤为富血供的肿瘤,所述富血供的肿瘤包括肾肿瘤、骨肿瘤、肝癌和肺癌;所述药物为放射栓塞治疗的药物、光热治疗的药物或放射栓塞联合光热治疗的药物。
本发明提供的聚多巴胺包裹的放射性微球是基于聚多巴胺的黏附性能,提高了放射性微球中放射性核素的稳定性。此外,聚多巴胺在近红外光区有强吸收性,经808nm近红外光照射后可产生热能,具有高效的光热转换率,可用于光热治疗,聚多巴胺还具有良好的生物相容性,可广泛应用于生物医药等领域。
本发明提供的制备方法条件简单温和、耗时少、引入杂质少、产品纯度高、核素吸附率高、释放率低。可用于肝癌等含血管丰富的实体肿瘤的放射栓塞治疗或放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射显像。
附图说明
图1为非放射性镥标记的二氧化硅微球(Lu-MS)(左)和聚多巴胺包裹的非放射性二氧化硅微球(Lu-MS@PDA)(右)的样品照片;
图2为Lu-MS(左)和Lu-MS@PDA(右)的光学显微镜照片;
图3为Lu-MS(左)和Lu-MS@PDA(右)的扫描电镜照片;
图4为Lu-MS(左)和Lu-MS@PDA(右)的粒径统计结果;
图5为177Lu-MS和177Lu-MS@PDA在胎牛血清中的稳定性实验结果;
图6为二氧化硅微球(MS)和聚多巴胺包裹的二氧化硅微球(MS@PDA)的光热成像图;
图7为原位肝癌大鼠注射177Lu-MS@PDA后第1h,1d,2d,4d,8d,16d,32d的全身SPECT/CT显像结果;
图8为注射177Lu-MS@PDA32天后镥-177在主要组织器官中的生物分布;
图9为原位肝癌大鼠接受治疗14天内的磁共振T2成像及肿瘤体积变化。
具体实施方式
本发明提供了一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用。
本发明还提供了一种用多巴胺提高放射性微球中放射性核素稳定的方法,包括如下步骤:将放射性微球与多巴胺混合,使多巴胺发生自聚反应,在放射性微球表面形成聚多巴胺包膜层,得到聚多巴胺包裹的放射性微球。
在本发明中,所述放射性微球优选为按照如下方法制备得到的放射性微球或商品化的放射性微球。
在本发明中,所述放射性微球的制备方法,优选包括如下步骤:
(1)将微球载体加入纯水中,然后与放射性核素混合,得到微球载体混合物;
(2)在微球载体混合物中加入沉淀剂,进行沉淀反应,使放射性核素吸附或沉淀到微球载体上,得到放射性微球。
在本发明中,所述微球载体优选包括二氧化硅微球、树脂微球、凝胶微球和聚合物微球中的一种或几种,进一步优选为二氧化硅微球。
在本发明中,所述微球载体的粒径优选为20~500μm,进一步优选为30~200μm,再进一步优选为50μm。
在本发明中,所述微球载体与纯水的质量体积比优选为1~10mg:0.5ml,进一步优选为3~7mg:0.5ml,再进一步优选为5mg:0.5ml。
在本发明中,所述放射性核素优选包括镥-177、钇-90、锕-225、镭-223、钍-227、磷-32、钯-109、银-111、钐-153、钬-166和锶-89中的一种或几种,进一步优选为镥-177。
在本发明中,所述微球载体负载放射性核素的负载量优选为0.1mCi~1Ci:1~10mg,进一步优选为0.5mCi~100mCi:2~8mg,再进一步优选为1mCi:5mg。
在本发明中,所述微球载体与放射性核素混合后,优选在室温(20℃)下,在恒温混匀仪中震荡混匀1~10min,进一步优选混匀5min,得到微球载体混合物。
在本发明中,所述沉淀剂优选为磷酸钾缓冲溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-氢氧化钠缓冲液、氯化钾-氢氧化钠缓冲液中的一种,进一步优选为磷酸钾缓冲溶液。
在本发明中,所述沉淀剂的pH优选为10~14,进一步优选为11~13,再进一步优选为12。
在本发明中,所述沉淀剂与放射性核素的比例优选为0.025~0.2ml:0.1mCi~1Ci,进一步优选为0.05~0.15ml:0.5mCi~100mCi,再进一步优选为0.1ml:1mCi。
在本发明中,沉淀剂加入后,优选继续在恒温混匀仪中震荡混匀10~30min,进一步优选震荡混匀20min。然后进行固液分离,收集微球,用纯水清洗3次,再经固液分离,得到放射性微球。
在本发明中,所述商品化的放射性微球优选为Y90-玻璃微球、Y90树脂微球和Ho166聚合物微球中的一种或几种。
制备得到放射性微球后或者选择已经商品化的放射性微球后,将放射性微球与多巴胺混合,使多巴胺发生自聚反应,在放射性微球表面形成聚多巴胺包膜层,得到聚多巴胺包裹的放射性微球。
在本发明中,所述放射性微球和多巴胺的质量比优选为1~10:1~10,进一步优选为3~7:2~8,再进一步优选为5:4。
在本发明中,所述多巴胺优选为盐酸多巴胺。
在本发明中,所述使多巴胺发生自聚反应的条件优选为pH值为8~10的碱性环境,进一步优选为pH值为9的碱性环境。
在本发明中,所述碱性环境优选由碱性缓冲液提供。
在本发明中,所述碱性缓冲液优选为三羟甲基氨基甲烷的Tris-HCl缓冲液。
在本发明中,所述放射性微球与碱性缓冲液的质量体积比优选为1~10mg:1ml,进一步优选为2~8mg:1ml,再进一步优选为5mg:1ml。
在本发明中,所述自聚反应的时间优选为1~120min,进一步优选为25~50min,再进一步优选为30min。
多巴胺的自聚反应结束后,进行固液分离,取微球用纯水清洗3次,再经固液分离,得到聚多巴胺包裹的放射性微球。
本发明还提供了一种聚多巴胺包裹的放射性微球。
本发明还提供了一种聚多巴胺包裹的放射性微球在制备用于放射性治疗肿瘤的药物中的应用,
在本发明中,所述肿瘤优选为富血供的肿瘤。
在本发明中,所述富血供的肿瘤优选包括肾肿瘤、骨肿瘤、肝癌和肺癌。
在本发明中,所述药物优选为放射栓塞治疗的药物、光热治疗的药物或放射栓塞联合光热治疗的药物,进一步优选为放射栓塞联合光热治疗的药物。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
实验仪器:万分之一天平(ME204,梅特勒-托利多上海有限公司);超纯水系统(Direct Q5,美国MerckMillipore公司);恒温混匀仪(YY10,上海允延仪器有限公司);放射性活度计(FJ-391A4,北京核仪器厂);γ放射免疫计数仪(LB2111,德国BERTHOLD公司);扫描电镜(EVO18,德国卡尔蔡司公司);SPECT/CT成像系统(Milabs,香港美林集团有限公司);核磁共振成像仪(SIGNAArchitect,美国GE公司)荧光显微镜(IX73,日本Olympus公司);常用玻璃、手术器皿用具。
实验试剂:二氧化硅微球(苏州知益微球科技有限公司,50μm);177LuCl3溶液(四川欣科医药有限公司);氢氧化钾(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);磷酸(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);胎牛血清(FBS)(美国HyClone公司);盐酸多巴胺(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)(生工生物工程(上海)股份有限公司);福尔马林(上海源叶生物科技有限公司)。
实验细胞:大鼠肝癌细胞N1S1(实验室自行保存)。
实验动物:SPF级SD雄性大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)。
制备聚多巴胺包裹的磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球(177Lu-MS@PDA)
(1)将5mg二氧化硅微球(MS)分散在0.5ml纯水中,加入放射性活度为1.13mCi的医用177LuCl3溶液,室温(20℃)下,恒温混匀仪中震荡5min,制得二氧化硅微球混合物。将1196mg KOH溶解于4mL去离子水中,然后加入380mg H3PO4,混合均匀,得到pH值为14的K3PO4溶液,作为沉淀反应的沉淀剂。室温震荡下,在上述二氧化硅微球混合物中逐滴加入0.1mLK3PO4溶液,继续震荡30min,经固液分离后,再用纯水清洗微球3次,经固液分离后,制得磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球(177Lu-MS)。用放射性活度计测微球的放射性活度为1.11mCi,表明本实施例制备的磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球对镥-177的吸附率高于98%。
(2)将上述磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球分散于1mL三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)中,加入4mg盐酸多巴胺,室温(20℃)下,恒温混匀仪中震荡30min,经固液分离后,再用纯水清洗微球3次,经固液分离后,制得聚多巴胺包裹的磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球(177Lu-MS@PDA)。
由于放射性物质不便于表征,本实施例还使用非放射性LuCl3代替177LuCl3制备Lu-MS和Lu-MS@PDA的样品,用来表征放射性微球被聚多巴胺包裹前后的形貌变化。其中,Lu-MS和Lu-MS@PDA的样品图如图1所示,光学显微镜照片如图2所示,扫描电镜照片如图3所示,粒径统计结果如图4所示。从图1~4中可以看出,与Lu-MS相比,Lu-MS@PDA的形状大小没有发生明显的变化,仍为均一的球形,由于PDA的包裹,微球的颜色由白色变为深褐色。
实施例2
体外稳定性实验
将1mg实施例1制备的177Lu-MS@PDA和1mg按照实施例1中步骤(1)制备的177Lu-MS分别加入1ml胎牛血清(FBS)浸泡,分别于第2、4、8、24、48、96h经固液分离后,收集微球,用γ放射免疫计数器测微球的放射性活度,结果如图5所示,在96h内,177Lu-MS在胎牛血清(FBS)中的镥-177释放率近20%,而177Lu-MS@PDA在胎牛血清(FBS)中的镥-177释放率小于2%,可见,用聚多巴胺包裹后微球的放射稳定性明显提高。
实施例3
光热转换能力实验
按照实施例1步骤(2)的方法制备得到聚多巴胺包裹的二氧化硅微球(MS@PDA)(不含有放射性核素)。分别将二氧化硅微球(MS)和MS@PDA配置成8mg/ml的水混合物,在808nm激光器照射下,功率密度1.5w/cm2,照射时间10min,进行光热成像,结果如图6。从图6中可以看出,MS@PDA升温约26℃,而MS仅有约3℃的升温,说明PDA的包裹使得MS@PDA具有良好的光热转换能力,可用于光热治疗。
实施例4
体内显像及生物分布实验
在SD大鼠肝脏原位用大鼠肝癌细胞(N1S1)荷瘤,待肿瘤体积达到200mm3时,通过胃十二指肠动脉插入导管至肝固有动脉,注射5mg(100μL生理盐水)177Lu-MS@PDA,约1mCi,分别于注射后第1h,1d,2d,4d,8d,16d,32d进行全身SPECT/CT显像,结果如图7所示。从图7中可以看出,注射后32天内均能清楚看到肝脏肿瘤部位有放射性浓聚,其他部位未见明显的放射性浓聚。
32天后解剖大鼠,测量各器官、肿瘤的放射性活度,生物分布结果如图8所示,肿瘤中检测到明显的放射性信号,与图7的显像结果一致。
实施例5
治疗效果评估
在SD大鼠肝脏原位用大鼠肝癌细胞(N1S1)荷瘤,待肿瘤体积达到200~300mm3时,将大鼠分为五组,通过胃十二指肠动脉插入导管至肝固有动脉给药,分别为:
(1)对照组:每只注射100μL生理盐水;
(2)MS@PDA组:每只注射5mg MS@PDA(100μL生理盐水);
(3)MS@PDA+Laser组:每只注射5mg MS@PDA(100μL生理盐水),注射后给予808nm激光照射,功率密度1.5w/cm2,照射时间5min;
(4)177Lu-MS@PDA组:每只注射5mg 177Lu-MS@PDA(100μL生理盐水),约500μCi;
(5)177Lu-MS@PDA+Laser组:每只注射5mg 177Lu-MS@PDA(100μL生理盐水),约500μCi,注射后给予808nm激光照射,功率密度1.5w/cm2,照射时间5min。
各组分别于治疗前、治疗后3天、7天、14天通过磁共振扫描监测肿瘤大小,结果如图9所示,治疗14天后,对照组肿瘤超过1500mm3,另外4组肿瘤生长相对缓慢,其中177Lu-MS@PDA+Laser组肿瘤后期几乎消退。实验结果说明,本实施例制备的聚多巴胺包裹的磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球通过放射栓塞联合光热治疗可以有效抑制肿瘤生长。
由以上实施例可知,本发明提供的聚多巴胺包裹的磷酸镥[177LuPO4]二氧化硅微球对镥-177的吸附率高于98%,释放率低于2%,明显提高了微球的放射稳定性,减少核素泄露,生物相容性好,可用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射显像。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种多巴胺用于提高放射性微球中放射性核素稳定性的应用。
2.一种用多巴胺提高放射性微球中放射性核素稳定的方法,其特征在于,包括如下步骤:将放射性微球与多巴胺混合,使多巴胺发生自聚反应,在放射性微球表面形成聚多巴胺包膜层,得到聚多巴胺包裹的放射性微球。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述放射性微球和多巴胺的质量比为1~10:1~10。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述多巴胺为盐酸多巴胺。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述使多巴胺发生自聚反应的条件为pH值为8~10的碱性环境,所述碱性环境由碱性缓冲液提供,所述碱性缓冲液为三羟甲基氨基甲烷的Tris-HCl缓冲液。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述放射性微球和碱性缓冲液的质量体积比为1~10mg:1ml。
7.如权利要求2~6任一项所述的方法,其特征在于,所述自聚反应的时间为1~120min。
8.一种权利要求2~7任一项所述的方法制备得到的聚多巴胺包裹的放射性微球。
9.一种权利要求8所述的聚多巴胺包裹的放射性微球在制备用于放射性治疗肿瘤的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为富血供的肿瘤,所述富血供的肿瘤包括肾肿瘤、骨肿瘤、肝癌和肺癌;所述药物为放射栓塞治疗的药物、光热治疗的药物或放射栓塞联合光热治疗的药物。
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