KR20060131862A - 레늄-188 표지를 붙인 입자의 제조 방법 및 제조용 키트 - Google Patents

레늄-188 표지를 붙인 입자의 제조 방법 및 제조용 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사성 동위 원소 레늄-188 (Re-188) 표지를 붙인 입자의 제조 방법 및 그 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 상기 방사능으로 표지된 입자는 종양 또는 종양의 전이부의 방사선 치료를 위한 의학, 바람직하게는 종양학과 핵의학 분야에서 이용될 수 있다. 본 발명에 따라서, 입자는 용액으로 현탁되고 가열하며, 최초의 pH 값이 pH 1 내지 pH 3이고, 주석(II)염 및 Re-188 과레늄산염을 함유한다. 45분 내지 70분 가열한 후에 pH 값을 증가시킨다. pH 값을 증가시킨 후에 생성된 현탁액은 환자의 방사선 치료에 직접 이용된다. 인체의 방사능 보호는 불필요한 세척 단계를 제거함으로써 현저히 증가하고, 또한 시간이 절약된다. 나아가, 표지하는데 있어서, 주석(II)염의 필요성이 감소되고 표지율은 증가한다.
주석(II)염, 과레늄산염, 착물 형성제, 멸균발열성물질제거수

Description

레늄-188 표지를 붙인 입자의 제조 방법 및 제조용 키트 {METHOD AND KIT FOR THE PRODUCTION OF PARTICLES LABELLED WITH RHENIUM-188}
본 발명은 방사성 동위 원소 레늄-188 (Re-188) 표지를 붙인 입자의 제조 방법 및 그 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 상기 방사능으로 표지된 입자는 종양 또는 종양의 전이부의 방사선 치료를 위한 의학, 바람직하게는 종양학과 핵의학 분야에서 이용될 수 있다.
방사능으로 표지된 입자를 이용한 종양 또는 이들의 전이부의 방사선 치료는 알려져 있다. 일반적으로는, 이러한 목적으로 도관(catheter)을 종양을 유발하는 혈관에 삽입한다. 도관을 통하여, 방사능으로 표지된 입자를 이어서 종양 조직에 국소적으로 투여한다. 방사능으로 표지된 입자는 종양의 모세 혈관에서 종양-침윤성 모세 혈관계를 먼저 통과하는 경우 걸릴만한 크기이다. 상기 방법은 표적 종양 조직 중에서 매우 높은 방사선량 (radioactive dose)에 이르도록 할 수 있고, 동시에 주변 조직 또는 환자의 다른 기관을 보호한다. 예컨대 방사능으로 표지된 항체, 펩티드 및 기타 저분자 화합물의 전신 정맥 투여와 비교하여, 종양 조직 중의 방사선량이 현저히 더 높다.
지난 10년 동안, 주로 방사핵 Y-90, Re-188 및 Ho-166이 적절한 입자의 표지 용으로 이용되었다. 비교적 작은 17시간의 반감기를 가지는 베타 광선 방출기 Re-188은 특히 높은 방사핵량을 포함하는 치료와 동일 환자에 여러 번 투여하는 치료에 적합하다.
그러나, Re-188과 입자를 표지하는 지금의 방법은 만족스럽지 않다.
예를 들어, 테크네튬과 같은 관련 화학적 인자에서 효율적으로 수행될 수 있는 표지 방법은 다른 화학적 특성, 특히 다른 산화환원 전위의 결과로 Re-188로 표지할 수 없다.
핵의학에서 방사핵 운반용으로 바람직한 담체 물질은 평균 입자 크기가 20 마이크로미터인 인간 혈청 알부민 미세구이다 ([99 mTc] HSA microspheres B20, Rotop Pharmaka, Germany; Wunderlich G. et al. Applied Radiation and Isotopes 52 (2000), pages 63-68). 상기 단백질 입자들은 미세구가 모세 혈관을 일시적으로만 막고 환자에게 여러 번 주입할 수 있도록 유기체 내에서 분해성이 있다. 테크네튬용으로 개발된 표지 방법을 Re-188 표지에 이용하는 경우, 산화환원 전위의 차이의 결과로서 오직 5% 이하의 표지율(labeling yield)만이 달성된다.
Wunderlich et al.에 기재된 방법은 90분 이상의 반응 시간이 지난 후에 오직 70% 내지 최대 90%의 Re-188만이 입자에 결합한다는 단점이 있다. 반응하지 않은 Re-188이 환자의 생체 내에서 바람직하지 않은 방사선 노출을 일으키지 못하게 하기 위하여, 여러 번 세척 과정을 거쳐 과량의 Re-188을 제거하여야 할 필요가 있다. 이러한 세척 과정은 방사성 용액을 직접 다루어야하고, 따라서 인체에 고방사 능에 노출되게 된다.
또한, Wang S. J. 등(Journal of Nuclear Medicine 1998, 39 (10), pp. 1752-1757, Nuclear Medicine Communications 1998, 19: pp. 427-433)은 Re-188로 미세구를 표지하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 미세구는 플라스틱 수지로 이루어진다. 단점으로는, 상기 방법에서 Re-188 표지 후의 미세구 또한 상청액을 제거하고 생리 식염수에 재현탁시키는 세척을 하여야 한다는 것이다. 상기 방법에서, 20 mg의 미세구를 표지하기 위하여 200mg의 주석염과 강산성 pH 값 (highly acidic pH value)이 필요하다. 다량이 주석이 환자에게 추가로 약리학적 노출되는 단점이 있다. 강산성 pH 값 때문에, 상기 방법은 단백질이 강산성 0.2 N HCl을 적용하면 가수 분해되기 때문에, 단백질 입자에는 적합하지 않다.
Grillenberger K. G. 등은 Re-188 표지를 붙인 수산화인회석과 황 교질(sulfur colloid)을 개시하고 있다 (Nuclear Medicine 1997, 36: pp. 71-75). 그러나, 상기 표지 방법에 의하여 얻어지는 수율은 80 % 미만이다.
Re-188로 입자를 표지하는 공지된 방법은 시간이 걸린다. 얻어지는 표지율은 적용되는 기재 물질에 크게 의존한다.
핵의학에서 병원 종사자 (hospital personnel)를 위하여 Re-188를 입자에 표지하는 방법을 단순화시키는 것이 필요하다. 레늄-188의 고 방사선량을 다루는 것은 인체에 방사선 노출을 허용할 수 있는 범위 내로 하기 위하여 가능한 한 짧아야 한다. 따라서, 세척 과정을 생략하는 방법이 바람직하다.
본 발명의 목적은 레늄-188를 입자에 표지시키는 단순한 방법과 그 방법을 수행하기 위한 키트를 제공하는 것이다. 특히, 상기 방법 및 키트는 인체에 방사선 노출 및 상기 방법을 수행하는데 필요한 시간을 감소시켜야 한다.
본 발명에 의하면, 상기 목적은 레늄-188 (Re-188) 표지 입자를 제조하는 방법에 의하여 해결될 수 있고, 상기 방법은 먼저 입자를 산성 용액중에서 현탁시키고, 일정 시간 동안 가열한 후 pH 값을 증가시키는 것이다.
이러한 견지에서 상기 용액은 pH 값이 pH 1 내지 pH 3을 가지고, a) 주석(II)염 및 b) Re-188 과레늄산염을 함유한다.
이 단계에서 반응 부피는 바람직하게는 1 내지 5 ㎖, 특히 2 ㎖ 내지 4 ㎖, 특히 유리하게는 3 ㎖이다. 공지된 Re 발생기는 2 ㎖ 부피의 최소 용출물을 전달한다. 유리하게는, 본 발명에 의한 방법에서 반응 부피에 의하여, Re 발생기의 전체 용출물을 이용할 수 있다.
30분 내지 240분, 바람직하게는 45분 내지 70분 가열한 후에, pH 값이 증가하였다. 이러한 경우, pH 값은 pH 5 이상, 바람직하게는 pH 6.5 내지 pH 8.5로 조절된다.
놀랍게도, 입자의 Re-188 표지율은 가열 마지막에 pH 값의 증가에 의하여 95% 이상으로 증가하였다. 이렇게 생성된 효과적으로 Re-188 표지를 붙인 입자는 최종 산물의 추가 가공은 더 이상 필요하지 않다. 특히, 세척 단계는 더 이상 필요하지 않다. pH 값의 증가에 의하여 생성된 현탁액은 환자의 방사선 치료용으로 직접 이용될 수 있다.
총 반응 시간은 종래 기술에 비하여 현저하게 짧아졌다. 세척 단계를 생략함으로써, 주입되는 산물에 도달하는데 필요한 조작이 적어졌기 때문에 시간을 절약하는 것 외에, 인체에 대한 방사능 보호가 현저히 개선되었다.
상기 방법에 의하여, 특이 방사능 (입자의 표지)은 Wunderlich 등 (2001)에 의하여 이전에 기술된 우수한 표지인 500 MBq/mg과 비교하여 2,500 MBq/mg에 이르게 된다.
pH 값은 버퍼 용액, 바람직하게는 아세트산염, 시트르산염 또는 타르타르산염 용액, 특히 바람직하게는 타르타르산칼륨나트륨 용액을 첨가함으로써 증가 된다.
가열시킨 용액에 첨가된 후에, 버퍼 용액의 최종 농도는 15 ㎜ol/ℓ 내지 50 ㎜ol/ℓ인 것이 좋고, 특히 25 ㎜ol/ℓ인 것이 좋다.
주석(II)염은 바람직하게는 수용성 주석(II)염, 예를 들어 SnCl2 x 2 H2O 또는 SnF2이고, 상기 방법 초기에는 용액 중의 농도가 10 ㎜ol/ℓ 내지 50 ㎜ol/ℓ, 특히 17 ㎜ol/ℓ인 것이 좋다.
상기 방법에 의하여, 초기에 산화 상태 +VII 중에서 과레늄산염 (ReO4 -)으로 존재하는 Re-188는 주석(II)염의 환원력에 의하여 환원된다. 이러한 방법으로, Re-188의 산화물은 산화 상태 +4 (ReO2 x H2O)에서 미세구 상의 빈약하게 생성된 가용성 수산화주석과 함께 침전된다. 동반 침전에 의하여 생성되는 층의 두께는 약 1 ㎛이다.
본 발명의 방법으로, 표지에 필요한 주석(II)염의 양은 종래 기술(Wang 등)에 비하여 10배까지 감소될 수 있다. 놀랍게도, 미세구 10 mg 당 10 ㎎ 내지 12 ㎎의 주석(II)염으로 미세구를 표지하는데 충분하다는 것을 발견하였다.
주석(II)염은 비교적 가열된 수용액에서 불안정하기 때문에, 주석(II)염 안정화용 착물 형성제를 용액에 첨가한다. 상기 착물 형성제는 바람직하게는 유기 카르복실산이고, 특히 바람직하게는 2,5-디하이드록시 벤조산 (젠티산)이다. 또 다른 바람직한 착물 형성제에는 아세트산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 락트산, 하이드록시 이소부티르산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 이들 산의 염 또는 글루코헵톤산염이 있다. 주석(II)염 안정화용 착물 형성제는 바람직하게는 50 ㎜ol/ℓ 내지 30 ㎜ol/ℓ, 특히 바람직하게는 20 ㎜ol/ℓ의 농도를 가진다.
젠티산의 이용은 젠티산이 유리기 제거제이고, 따라서 제제 중에서 방사선 보호제로서 작용하기 때문에 유리하다. 나아가. 젠티산은 약학 첨가제로서 이미 승인되어 있다.
용액은 80℃ 내지 100℃의 범위의 끓는점 아래의 온도까지 가열하는 것이 좋다.
표지된 입자는 바람직하게는 구형 또는 대략 원형이다. 미세구와 관련하여, 상기 입자는 미세구가 보통 혈관을 통하여 운반될 수 있도록 충분히 작으나 모세 혈관에는 걸리도록 충분히 큰 직경을 가지는 것이 유리하다. 그 직경은 10 ㎛ 내지 100 ㎛인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 15 ㎛ 내지 30 ㎛이다.
입자는 유기 고분자 또는 생체 고분자로 이루어진 것이 좋다. 본 발명의 일 실시 상태에 있어서, 입자는 생체 내에서 분해될 수 없는 고분자로 이루어지고, 바람직하게는 약한 양이온 교환 수지 (e.g. Bio-Rex 70, BioRad, Germany), 폴리아크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA, e.g. Heraeus Kulzer, Germany), 메타크릴레이트 공중합체 (e.g. MacroPrep, BioRad, Germany) 또는 폴리비닐 포름알데하이드 (e.g. Drivalon, Nycomed-Amersham, Germany)이다.
그러나, 특히 바람직한 입자는 적용한 후에 일시적으로만 모세 혈관을 막을 수 있도록, 인간 생체 내에서 분해되고 신진 대사시킬 수 있는 물질로 이루어진 미세구이다. 이는 입자를 여러 번 투여케 하는 것을 가능하게 한다는 점에서 유리하다. 상기 분해성 입자의 바람직한 예에는 인간 혈청 알부민의 미세구가 있다 ([99 mTc] HSA 미세구 B20, Rotop Pharmaka, Radeberg, Germany). [99 mTc] HSA 미세구 B20은 테크네튬 99m에 의하여 표지로서의 이용이 이미 승인되어 있다.
다른 생분해성 물질의 입자를 가지는 경우와 비교하여, 본 발명의 의한 방법에서 인간 혈청 알부민의 미세구는 놀랍게도 생체 내에서 역시 분해될 수 있는 다른 물질보다 더 높은 Re-188 표지율과 더 큰 생체 내 안정성을 달성할 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 거대 무리 알부민(거대 무리 albumin; MAA, Nycomed-Amersham, Germany), 콜라겐 입자 (Angiostat, Regional Therapeutics, USA) 및 폴리아세트산염 입자 (PLA, Micromod, Germany)의 표지율은 현저하게 더 낮다.
표지 중의 입자는 1 밀리리터당 2 내지 3백만 입자, 바람직하게는 2.5백만 입자, 또는 1 밀리리터당 0.5 내지 10백만 입자의 농도로 존재한다.
표지에 이용되는 베타 광선 방출기 레늄-188은 특히 대응하는 방사핵 발생기를 구입 후 몇 개월이 지나도 무제한의 양으로 이용할 수 있고 (Oak Ridge National Laboratory, TN, USA, or Schering AG, Germany), 고방사핵량과 동일 환자에 여러 번 투여하는 치료에 특히 적합하다. 이러한 발생기에서, Re-188은 0.9 % 생리 식염수를 적용하여 과레늄산염 (Re-188의 산화 상태 VII)의 형태로 용출된다. 이렇게 생성된 Re-188 발생기의 용출물은 바람직하게는 방사능이 1,000 MBq 내지 60,000 MBq, 바람직하게는 10,000 내지 20,000 MBq이다.
본 발명의 방법에 딸 생성된 특이 방사능 (입자의 표지)은 바람직하게는 1,500 내지 3,000 MBq/mg이다. 유리하게는, 특이 방사능을 관련 환자에게서 Re-188 발생기 용출물(발생기 용출물)을 적용하여 목적하는 치료 방사선량으로 조절할 수 있다.
따라서, 유리하게도 본 발명에 의한 방법은 치료 범위 내의 방사능으로 미세구를 표지하는데 적합하다. 이러한 점과 전술한 방법 단계의 간편함 때문에, 의약 키트를 유리하게 개선할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 의한 방법을 수행하기 위한 의약 키트이다. 레늄-188 표지 미세구를 제조하기 위한 상기 키트는 다음의 성분을 포함한다.
a) 수용성 주석(II)염 주석(II)염 안정화용 착물 형성제를 각각 분먈 상태 또는 용액 상태로서 다량 함유하는 제1 용기와,
b) 인간 혈청 알부민의 미세구를 함유하는 제2 용기와,
c) pH 값 증가용 물질 또는 용액을 분먈 상태 또는 용액 상태로 함유하는 제3 용기.
pH 값 증가용 물질은 고체 상태 또는 수용액 상태로 존재하고, 용액 중 pH 값은 pH 6.5 내지 pH 8.5에 이른다.
바람직하게는, 상기 성분은 서로 다른 용기에 분포한다. 이러한 구체예에서, 키트는 환자에 대한 매 투여량당 3개의 용기 중 적어도 한 개를 함유한다.
특히 본 발명의 유리한 형상으로는, pH 값 증가용으로 아세트산염, 시트르산염 또는 타르타르산염, 바람직하게는 타르타르산칼륨나트륨을 사용한다. 환자에 대한 매 투여량으로, 키트는 pH 값 증가용 물질을 바람직하게는 0.1 ㎜ol 내지 0.2 ㎜ol, 특히 바람직하게는 30 ㎎ 내지 50 ㎎ 타르타르산칼륨나트륨 x 4 H2O을 함유한다.
주석(II)염은 바람직하게는 수용성 주석(II)염, 예를 들어 이수화염화주석(II) 또는 SnF2이다. 환자에 대한 매 투여량으로, 키트는 바람직하게는 수용성 주석(II)염 0.02 ㎜ol 내지 0.1 ㎜ol, 특히 바람직하게는 이수화염화주석(II) 5 ㎎ 내지 20 ㎎을 함유한다.
수용액 상태에서 주석(II)염이 비교적 가열에 불안정하기 때문에, 키트는 또 다른 성분으로서 주석(II)염 안정화용 착물 형성제를 함유하는 것이 좋다. 상기 착물 형성제는 바람직하게는 유기 카르복실산 또는 유기 카르복실산염이다. 상기 착물 형성제는 주석(II)염을 함유하는 용기 (a)에 포함된다.
주석(II)염 안정화용 착물 형성제는 2,5-디하이드록시 벤조산 (젠티산)인 것이 특히 좋다. 또 다른 바람직한 착물 형성제에는 아세트산염, 시트르산염, 말론산염, 글루콘산염, 말산염, 락트산염, 하이드록시 이소부티르산염, 피로인산염, 아스코르브산염, 타르타르산칼륨나트륨 또는 글루코헵톤산염이 있다. 환자에 대한 매 투여량으로, 키트는 주석(II)염 1몰당 주석(II)염 안정화용 착물 형성제를 바람직하게는 0.5 내지 2 mol, 특히 바람직하게는 1 mol 함유한다. 이는 젠티산 5 ㎎ 내지 20 ㎎의 양에 대응하는 것이다.
또한, 키트는 또 다른 성분으로서 표지된 입자를 함유한다. 상기 입자는 원형 또는 대략 원형인 것이 좋다. 그러한 입자, 미세구는 일반 혈과을 통과할 수 있을만큼 충분히 작고, 모세 혈관에 걸릴 만큼 충분히 큰 직경을 가지는 것이 유리하다. 이들의 직경은 바람직하게는 10 ㎛ 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 10 ㎛ 내지 30 ㎛이다.
키트는 추가의 용기 (b) 중에서 바람직하게는 0.5 내지 10백만, 특히 바람직하게는 1 내지 5백만 입자, 유리하게는 1 내지 2백만을 함유한다.
입자는 투여시 일시적으로만 모세 혈관을 막을 수 있도록 인간 생체 내에서 분해성이 있고 신진 대사되는 물질로 이루어진 것이 좋다. 유리하게는, 입자를 여러번 적용하는 방식도 가능하다. 상기 분해성 입자의 바람직한 예에는 인간 혈청 알부민의 미세구([99 mTc] HSA 미세구 B20, Rotop Pharmaka, Radeberg, Germany)가 있다. [99 mTc] HSA 미세구 B20은 이미 테크네튬 99m에 의하여 표지로서 이용이 승인되어 있다.
입자는 키트 중에서 농축된 수성 또는 알코올성 현탁액으로 함유되어 있는 것이 좋다. 입자의 분산성을 증가시키기 위하여, 유리하게는 비이온성 계면활성제를 상기 현탁액에 첨가한다. 폴리에틸렌 종류의 비이온성 계면활성제는 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염 (Tween® 80)을 이용하는 것이 좋다.
비이온성 계면활성제는 바람직하게는 현탁액 중에서 입자 1 mg당 0.15 ㎎ 내지 0.3 ㎎의 양으로 포함된다.
Re-188 표지 미세구를 제조하기 위하여, 주석(II)염과 주석(II)염 안정화용 착물 형성제를 멸균발열성물질제거수(sterile water) 중의 제1 용기에 용해시키고 미세수를 함유하는 제2 용기에 첨가하며, 미세구를 용액 중에 현탁시킨다. 방사성 레늄-188을 함유하는 발생기 용출물을 현탁액에 첨가하고, 상기 현탁액은 80℃ 내지 100℃로 가열한다. 가열 45분 내지 70분 후에, pH 값은 현탁액과 제3 용기에 함유되어 있는 pH 값 증가용 물질을 혼합함으로써 pH 5 내지 pH 8.5로 조절된다. 상기 현탁액을 냉각시키고, 바람직하게는 체온으로까지 냉각시키고, 세척 단계를 거치지 아니하고 바로 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 의한 방법으로 제조되는 입자 및 본 발명에 따른 키트, 그리고 암종 또는 이들의 전이부의 방사선 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요소는 상기 입자들로 종양, 암종 또는 이들의 전이부를 방사선 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법에서, Re-188 표지를 붙인 입자를 전술한 방법에 의하여 생산하였다. 암종을 유발하는 국소 혈관으로 도관을 삽입한다. 도관을 통하여, pH 값을 pH 5 내지 pH 8.5으로 조절한 후에, 방사성 표지 입자의 현탁액을 연속하여 (입자의 중간 세척 과정 없이) 종양 조직에 국소적으로 투여한다. 방사성 표지 입자는 종양의 모세 혈관 내에 존재하는 종양-침윤성 모세 혈관계의 통과를 보장할 수 있는 크기이다. 이러한 목적에서 바람직한 입자의 직경은 10 ㎛ 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 10 ㎛ 내지 30 ㎛이다.
상기 방법은 매우 높은 방사선량을 표적 종양 조직에 도달하게 하고, 동시에 환자의 주변 조직이나 다른 기관은 보호한다는 점에서 유리하다. 예를 들어, 방사성 표지된 항체, 펩티드 및 다른 저분자량 화합물의 전신 정맥 투여와 비교하여, 종양 조직에서 현저히 높은 방사선량(100-150 Gy)을 달성하게 된다.
인간 혈청 알부민의 미세구의 이용은 입자가 신체에서 분해될 수 있다는 점에서 유리하다. 투여시, 미세구는 일시적으로만 모세 혈관을 막는다. 따라서, 수회의 투여를 가능하게 한다.
입자의 투여는 바람직하게는 동맥 주입 방법으로 수행된다. 이러한 목적에서, 바람직하게는 0.5 내지 10백만, 특히 바람직하게는 1 내지 5백만 입자, 유리하게는 1 내지 2.5백만 (1 내지 20 ㎎, 바람직하게는 3 내지 10 ㎎에 대응)을 주입 용액 (예를 들어, 무균 등장성 생리 식염수) 20 ㎖ 내지 100 ㎖, 바람직하게는 50 ㎖ 중에서 현탁하고 주입한다.
미세구는 바람직하게는 200시간 이상, 바람직하게는 8일 내지 15일의 범위에서 생물학적 반감기로 분해된다. 따라서, 미세구의 생물학적 반감기는 Re-188의 생물학적 반감기의 범위이다. 유리하게는, 미세구 상에 Re-188을 고정함으로써, Re-188은 적용 부위에 고정된다 (> 90 %가 며칠간 거기에 남아 존재한다).
본 발명에 따라 Re-188 표지를 붙인 미세구는 특히, 간암종과 다른 암종의 간 전이부의 치료에 이롭게 적합하다.
다음의 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1:
Re-188로 입자를 표지하는 것은 다음과 같이 인간 혈청 알부민 (HSA) 미세구의 표지에 의하여 설명한다.
2,5-디하이드록시 벤조산 (젠티산) 9.3 ㎎을 주입용으로 2 ㎖의 물에 용해하고, 이어서 11.4 ㎎ SnCl2 x H2O를 첨가한 후, 상기 용액을 인간 혈청 알부민 (HSA) 미세구를 함유하는 병으로 멸균 여과하였다 (MS B20, Rotop Pharmaka, Radeberg, Germany). 병 중의 입자를 슬러리화하고 또 다른 키트 병 MS B 20으로, 이어서 제3 키트 병으로 옮겼다. 여기에 1 ㎖의 0.9 % NaCl 중에 용해된 Re-188 과레늄산염 (10,000-20,000 MBq)을 멸균 여과하여 첨가하였다. 이때, 입자를 포함하는 키트 병은 열 구역(heating block)으로 삽입하고, 후자는 95℃에서 55분 동안 교반하였다. 이어서, 0.6 ㎖의 멸균 여과된 KNa 타르타르산염 용액(42 ㎎/㎖)을 첨가하고 가열을 멈추었다. 추가적인 교반을 5분 행한 후에, 주입할 제제가 준비되었다.
이러한 방법에 의한 표지를 붙인 입자의 표지율 (방사화학적 순도)는 95% 이상이다.
실시예 2:
입자(상기의 경우: 인간 혈청 알부민 (HSA) 미세구)에 Re-188로 표지를 붙이기 위한 키트는 표 1에 기재된 성분을 포함하여, 3목 플라스크로 이루어지는 것이 좋다.
[표 1]
병q 성분 양 / 병 공정 경도 (consistency)
1 2,5 디하이드록시 벤조산 9.3 ㎎ 동결 건조 고체
이수화염화주석(II) 11.4 ㎎
초고순도 질소 5.0
2 HSA 미세구 A20 (직경 10-30 ㎛) 10 ㎎ (1.2 x 106 내지 2 x 106 입자) 진공 압축 고체
Tween7 80 2.4 ㎎
초고순도 질소 5.0
3 타르타르산칼륨나트륨 용액 (42 ㎎/㎖) 1 ㎖ 멸균 액체
** 초고순도 질소는 불활성 가스로서 사용된다.
상기 키트는 환자 치료용으로 설계된 것이다.
실시예 3:
실시예 2의 키트를 이용하여, 입자(이 경우: 인간 혈청 알부민 (HSA) 미세 구)를 표지 공정에 따라 표지하였다.
키트 병 1의 성분 (2,5-디하이드록시 벤조산 - 젠티산)과 탈수 염화주석(II)를 주입용으로 멸균 파이로겐 제거된 물에 용해시키고, 키트 병 2 중에서 HSA 미세구 A20에 첨가한다. 용액을 첨가한 후에, 압력 보상을 위하여 동일한 부피의 질소를 병 1과 2로부터 주사기로 제거한다. 고무 리오 스토퍼 (lyo stopper)를 습윤시키도록 약간 교반하여, HSA 미세구를 현탁시킨다.
멸균 상태의 [188Re] 과레늄산나트륨염, 등장성 파이로겐 제거된 염화나트륨 용액 (188Re 발생기 용출물 (10,000-20,000 MBq), 부피: 1 ㎖)을 납 실딩된 병 2로 옮긴다. 188Re 발생기 용출물을 첨가한 후에 압력 보상을 위하여 동일한 부피의 질소를 병 2로부터 제거한다.
반응을 수행하기 위하여, 병 2를 히터/교반기 중에서 95℃에서 55분간 교반한다. 병 2를 교반기로부터 제거하고, 병 3의 0.6 ㎖(K/Na 타르타르산염 용액)을 병 2로 옮긴다. 용액을 첨가한 후, 압력 보상을 위하여 동일한 부피의 질소를 병 2로부터 제거한다. 고무 리오 스토퍼 (rubber lyo stopper)를 습윤시키도록 약간 교반하여, HSA 미세구를 현탁시킨다.
병의 표본은 실온에서 교반기를 이용하여 5분 이상 반응시키고, 이어서 표본을 주입할 준비를 한다. [188Re] 표지 HSA 미세구 B20의 현탁액을, 목적하는 농도에 따라, 주입용 염화나트륨 용액으로 희석시킨다. [188Re] HSA 미세구 현탁액은 표지 후 2시간까지 사용할 수 있다.
실시예 4:
실시예 2에 따른 키트는 다음과 같이 제조된다.
No.1의 150개의 병들을 1회분으로 하기 위하여, 1.395 g의 젠티산 (2.5-디하이드록시 벤조산)과 1.710 g의 이수화염화주석(II)을 주입용으로 150 ㎖의 물에 용해시킨다. 상기 용액은 150개의 병들에 분산시키고 동결 건조시킨다.
No.2의 200개의 병들을 1회분으로 하기 위하여, 2.0 g의 HSA 미세구 A20 (Rotop Pharmaka GmbH, Germany)과 0.48 g의 Tween7 80을 다음의 용액에 현탁시킨다.
- 360 ㎜ 아세톤
- 40 ㎖ 수산화나트륨 용액 (0.1 mol/ℓ)
- 40 ㎜ 염산 (0.1 mol/ℓ)
- 240 ㎖ 에탄올 abs.
현탁액에 최소량의 벵골 핑크 (bengal pink) 염료를 첨가한다. 상기 현탁액은 진공 상태에서 400 ㎖로 농축시키고, 200개의 병에 분산시킨다. 이어서, 아세톤과 에탄올을 진공 건조에 의하여 제거한다.
No.3의 150개의 병들을 1회분으로 하기 위하여, 6.3 g의 타르타르산칼륨나트륨을 주입용으로 150 ㎖의 물에 용해시킨다. 상기 용액은 150개의 병들에 분산시킨다.
실시예 5:
실시예 1의 공정에 따라, 서로 다른 물질의 입자를 Re-188로 표지하였다.
S1 약한 폴리아크릴레이트 양이온 교환 수지 (Bio-Rex 70, BioRad, Germany),
S2 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA, Heraeus Kulzer, Germany)
S3 메타크릴레이트 공중합체 (MarcoPrep Q, BioRad, Germany)
S4 폴리비닐 포름알데하이드 (Drivalon, Nycomed-Amersham, Germany)
S5 거대 무리 알부민(MAA, Nycomed-Amersham, Germany)
S6 인간 혈청 알부민 (HSA B20, ROTOP Pharmaka GmbH, Germany)
S7 콜라겐 입자 (Angiostat, Regional Therapeutics, USA),
S8 폴리락테이트 입자 (PLA, Micromod, Germany).
2-3 ㎎의 입자 (대략 0.5백만 입자에 대응)를 각각 사용하였다.
표지 전후에, 입자 크기의 분포는 단일 입자 광산란(ingle-particle light scattering)의 방법으로 ISO 13323-1에 따라 결정하였다. 입자가 없는 물에 용해시킨 후에, 입자를 플로우 큐벳(flow cuvette)의 측정 구역에서 순차적으로 측정하였다. 입자의 크기 분포는 이것이 표지를 붙인 입자 표면 상에 Re-188의 분포를 더 잘 특성화시키기 때문에, 표면 영역 기반 분포(surface area-based distributio)로 ISO 9276-2에 따라 재검토하였다.
표 2에서 ISO 1998에 따른 누적 분포 (Q2) 값을 제공하였고, 상기 값은 총 분포에서 표면 영역 기반의 90 %를 대표한다.
표지율은 입자 현탁액을 원심분리하고, 상기 현탁액의 방사능을 측정하며, 자동 감마 계수기(Cobra II, Packard, USA)에서 침전에 의하여 표지한 후에 측정한다.
[표 2]
물질 표지 전의 입자 크기 [㎛] 표지 후의 입자 크기 [㎛] 표지율 [%]
S1 Biorex 70 거대 망상 아크릴 수지 45-75 30-75 80-85
S2 PMMA 폴리메틸메타크릴레이트 4-25 4-25 70-85
S3 Macro Prep 메타크릴레이트 공중합체 45-55 30-80 83-90
S4 Drivalon 폴리비닐 포름알데하이드 50-150 5-150 60-70
S5 MAA 인간 혈청 알부민 10-100 10-50 60-70
S6 HSA B20 인간 혈청 알부민 13-27 15-37 95*
S7 Angiostat 콜라겐 20-75 1-15 35-50
S8 PLA 폴리락테이트 10-45 3-45 50-60
Re-188로 표지한 후에, 생분해성 HSA 미세구 B20 (구형으로 인식될 수 있는 현미경 아래에서)을 15 ㎛ 내지 37 ㎛ 범위에서 분포가 매우 변화하였다 (평균값 21 ㎛).
이와 대조적으로, 표지 후의 거대 무리 HSA (MAA)는 폭이 넓게 입자가 분포되었다. 이는 MAA 입자에 의하여 원형 미세구로서가 아니라 작은 스폰지와 유사한 비정형성을 나타낸다. MAA 입자는 고온에서 매우 불안정하고, 또한, 큰 표면적 때문에 생체 내에서 더 빠르게 침범하고 효소적으로 분해된다.
또한, Drivalon (S4), Angiostat (S7) 및 PLA (S8) 입자는 필요한 고온 반응에서 표지 공정 중 잘 생존하지 못하는데, 즉 미세한 입자가 증가되고 입자 분포가 현저히 넓어진다. 그럼에도 불구하고, 생체 밖에서 모든 입자 표본의 표지는 다소 안정적이다.
생체 밖에서의 안정성을 테스트하기 위하여, 표지를 붙인 입자 시료를 인간 플라스마와 함께 배양하였다. 37℃에서 3시간 배양한 후에 또는 실온에서 24 내지 48시간 배양한 후에, 원심분리와 방사능 측정 후에 입자에 Re-188이 부착된 것을 자동 감마 계수기 (Cobra II, Packard, USA)로 측정하였다.
표지를 붙인 입자의 생체 밖에서의 안정성의 결과는 표 3에 요약하였다.
[표 3]
물질 입자 결합된 방사능, 평균값 ± 표준 편차 (SD) [%]
t = 0 t = 3h/37℃ t = 24h/22℃ t = 48h/22℃
S1 Biorex 70 100 93.3 ± 2.3 92.3 ± 1.6 86.3 ± 3.5
S2 PMMA 100 95.2 ± 1.7 93.8 ± 2.4 91.3 ± 2.7
S3 Macro Prep 100 92.7 ± 3.4 83.5 ± 1.6 82.1 ± 2.8
S4 Drivalon 100 95.0 ± 2.5 84.4 ± 3.4 79.9 ± 3.5
S5 MAA 100 97.3 ± 2.0 92.1 ± 1.7 86.3 ± 3.1
S6 HSA B20 100 98.0 ± 1.8 92.2 ± 2.2 86.8 ± 2.4
S7 Angiostat 100 92.0 ± 3.4 85.2 ± 3.2 82.8 ± 1.6
S8 PLA 100 96.1 ± 2.7 80.4 ± 2.8 75.7 ± 1.9
모든 입자 표본의 생체 밖 안정성은 48시간 후의 Re-188의 75-90 %가 여전히 입자에 결합 되어 있었으므로 만족스럽다고 평가할 수 있다 (표 3).
서로 다른 입자의 생분포(biodistribution)를 위스타 래트 (Wistar rat)에 정맥 주사한 후에 생체 내에서 검사하고, 이중 폐를 우수한 혈관 공급원을 가지는 종양에 대한 모델로서 활용하였다.
20 MBq Re-188 표지를 붙인 입자의 주입 후에, 입자의 생분포는 통상적인 핵의학 영상 기법에 따라 감마 카메라(Picker CX 250)로 48시간 이상 검사하였다. 감마 카메라 검사 종료 시점에서, 동물을 치사시키고, 선택 기관을 제거한 후, 감마 계수기에서 측정된 그것의 방사능을 동물 전신 및 주입된 활성과 비교하여 측정하였다.
표지된 입자의 간 및 폐 중에서의 생체 내 생분포 (각각 전체 기관 중에 주입량의 %)를 각각의 물질을 8주 된 위스타 래트 (n = 3 내지 6)의 꼬리 정맥을 주사한 후에 48시간 측정하였다.
서로 다른 입자 표본의 생체 내 생분포를 측정하기 위하여, 폐에서의 생물학적 반감기 (Tb 1/2)를 게이지로서 이용하고, 45시간에서 200시간 이상까지 값을 구하였다. 200시간의 생물학적 반감기는 이러한 점에서 Re-188에 대한 15.4시간의 유효 반감기에 대응한다. 5개의 유효 반감기들 (즉, 77시간) 후에, 오직 초기 방사능의 약 3%만이 인체 내에 존재하고 치료적으로 작용하기 때문에, 나타난 안정성은 만족스럽다고 여겨진다.
생체 내 생분포와 생체 내 안정성의 결과를 표 4에 요약하였다.
[표 4]
물질 간 (% 주입량) 간 (% 주입량) Tb 1/2 [b]
S1 Biorex 70 3.9 91.4 > 200
S2 PMMA 16.7 76.4 > 200
S3 Macro Prep 0.9 85.1 > 200
S4 Drivalon 56.5 19.6 125.3
S5 MAA 2.8 48.0 45.4
S6 HSA B20 0.8 92.9 > 200
S7 Angiostat 49.6 14.5 129.7
S8 PLA 11.1 66.5 153.9
생분포 연구는 표적이 아닌 조직에서 최소한의 방사능 흡수와 폐에서의 방사능의 매우 느린 드랍 (drop)을 특징으로 하여, 표본 S1 내지 S3 및 S6의 생체 내 안정성이 매우 우수함을 나타낸다 (S2의 경우를 제외하고, 예를 들어, 간 - 표 4). S2는 실험 중에 머무르고 변하지 않는 간에서 입자 침전을 유발하는 미세 입자의 비율이 기초 물질 중에서 이미 비교적 높았다.
작은 입자 (< 10 ㎛, 예를 들어, 시료 S2)를 간 및 지라의 그물내피계 (RES)에서 수집하였다. 최종 물질이 표지 공정에서 생성되는 경우, 상기 기관에서 정맥 (iv) 주사 후에 발견되었다 (시료 S4, S7 및 S8). 따라서, 상기 입자들은 생물학적 반감기가 비교적 길다고 하더라도 (> 120 시간), 인간에서 동맥내 종양 치료에 적합하지 않다.
MAA 거대 무리 (S5)는 그들의 비교적 짧은 생물학적 반감기 (45.4 시간) 때문에, 인간 내의 동맥내 종양 치료에 적합하지 않다.
치명적 의학(fatal medical)과 비교하여, Mantravadi 1981 (Mantravadi RV, Spigos DG, Tan WS, Felix EL, Intraarterial yttrium-90 in the treatment of hepatic malignancies; Radiology 1981; 142: 783-786)은 수명이 긴 베타 방출기(Y-90)를 적용시 입자에 만족스럽게 결합되지 않고, 수명이 짧은 방출기 Re-188 표지를 붙인 입자의 적용시 현저하게 위험성이 감소하는 것으로 보고하였다. 입자에 의하여 방출되는 Re-188은 극히 중요한 기관에 침적되지 않고, 짧은 기간 안에 신장을 통하여 분비된다.
Re-188 표본을 이용하는 경우의 또 다른 이점에는 활용 가능한 방사핵 발생기를 의사가 길게 기다리지 않고 매력적인 가격으로 Re-188 표본을 항상 제조하는데 이용할 수 있다는 것이다.
서로 다른 입자 물질을 함유하는 비교예의 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다.
본 발명에 따라, 서로 다른 입자 물질은 Re-188로 높은 수율로 표지할 수 있고, 내방사선 치료 (endo- radiotherapeutic) 적용 방법을 촉진하는데 이용된다.
Re-188 표지를 붙인 HSA 미세구 B20는, 특히 입자의 생체 적합성, 그들의 균일한 크기 및 산물의 높은 생체 내 안정성 때문에, 공급 혈관에서 선택적인 도관을 설치한 후에 국소 종양 치료용으로 가장 매력적인 핵의학 치료제이다.

Claims (15)

  1. 최초의 pH 값이 pH 1 내지 pH 3이고, a) 수용성 주석(II)염과 b) 방사능이 1,000 MBq 내지 60,000 MBq인 Re-188 과레늄산염을 함유하는 용액 중에 유기 고분자 또는 생체 고분자의 입자를 현탁시켜 80℃ 내지 100℃로 가열하며,
    이때 45분 내지 70분 가열한 후에 pH 값을 증가시켜서 pH 값을 pH 5 내지 pH 8.5가 되도록 조절하는 것을 특징으로 하는 레늄-188 표지를 붙인 입자의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, pH 값을 증가시키기 위하여 시트르산염, 아세트산염 또는 타르타르산염, 바람직하게는 타르타르산칼륨나트륨의 용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액은 2,5-디하이드록시 벤조산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 락트산, 하이드록시 이소부티르산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 이들 산의 염 또는 글루코헵톤산염으로부터 선택되는, 주석(II)염 안정화용 착물(錯物) 형성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 2,5-디하이드록시 벤조산은 주석(II)염 안정화용 착물 형성제로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입자의 직경은 10 ㎛ 내지 30 ㎛인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법의 개시시에 수용성 주석(II)염은 상기 용액 중에 10 ㎜ol/ℓ 내지 50 ㎜ol/ℓ의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입자는 인간 혈청 알부민으로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
  8. a) 수용성 주석(II)염 다량과 2,5-디하이드록시 벤조산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 글루콘산, 락트산, 하이드록시 이소부티르산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 이들 산의 염 또는 글루코헵톤산염으로부터 선택되는, 주석(II)염 안정화용 착물 형성제를 다량 함유하는 제1 용기와,
    b) 유기 고분자 또는 생체 고분자로부터 제조된 입자를 함유하는 제2 용기와,
    c) 고체 상태 또는 수용액 상태로 존재하고, 용액 중의 pH 값을 pH 6.5 내지 pH 8.5가 되도록 하는, 시트르산염, 아세트산염 또는 타르타르산염 중에서 선택되는, pH 값 증가 물질을 다량으로 함유하는 제3 용기로 이루어진, Re-188 표지를 붙 인 입자의 제조용 의약 키트.
  9. 제8항에 있어서, 2,5-디하이드록시 벤조산은 주석(II)염 안정화용 착물 형성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, pH 값 증가 물질은 타르타르산칼륨나트륨인 것을 특징으로 하는 의약 키트.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입자의 직경은 10 ㎛ 내지 30 ㎛인 것을 특징으로 하는 의약 키트.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 키트는 환자당 투여량으로 주석염 (II) 0.02 ㎜ol 내지 0.1 ㎜ol을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 키트.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입자는 인간 혈청 알부민으로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약 키트.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 방법에 의하여 제조되는 레늄-188 표지를 붙인 입자.
  15. 제14항의 레늄-188 표지를 붙인 입자의 종양, 암종 또는 이들의 전이부의 방사선 치료를 위한 용도.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2602329A1 (de) * 2011-12-05 2013-06-12 Evonik Degussa GmbH Biotechnologische Herstellung von 3-Hydroxyisobuttersäure
TWI538690B (zh) 2011-12-30 2016-06-21 行政院原子能委員會核能研究所 一種製備錸－１８８或錸－１８６人類血清白蛋白微球體之方法及套件與該套件之使用方法
TWI571266B (zh) 2014-09-02 2017-02-21 行政院原子能委員會核能研究所 快速製備放射性同位素標幟人類血清白蛋白微球體之方法
RU2698111C2 (ru) * 2017-10-09 2019-08-22 Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" ФМБА РФ) Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения
RU2698101C2 (ru) * 2018-05-25 2019-08-22 Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" ФМБА России) Радиофармацевтическая композиция для терапии воспалительных заболеваний суставов на основе радионуклида 188Re и микросфер альбумина крови человека, а также состав и способ её получения
RU2724880C1 (ru) * 2019-10-16 2020-06-26 Акционерное общество "Государственный научный центр Российской Федерации - Физико-энергетический институт имени А.И. Лейпунского" Способ получения меченных радионуклидом микросфер

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424200A (en) * 1979-05-14 1984-01-03 Nuc Med Inc. Method for radiolabeling proteins with technetium-99m
US5985240A (en) * 1989-08-09 1999-11-16 Rhomed Incorporated Peptide radiopharmaceutical applications
US5078985A (en) * 1989-08-09 1992-01-07 Rhomed, Incorporated Radiolabeling antibodies and other proteins with technetium or rhenium by regulated reduction
US5403573A (en) * 1992-04-23 1995-04-04 The Curators Of The University Of Missouri Radiolabeled protein composition and method for radiation synovectomy
US20040043030A1 (en) * 2001-07-31 2004-03-04 Immunomedics, Inc. Polymeric delivery systems

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