CN1913926B - 制备铼-188标记颗粒的方法和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备放射性同位素铼-188(Re-188)标记颗粒的方法以及实施该方法的试剂盒。这种带放射性的颗粒可用于医学，优选用于肿瘤学和核医学领域，进行肿瘤或肿瘤转移的放疗。根据该方法，颗粒悬浮于溶液中并加热，其中溶液的初始pH值为1至3，并且含有锡-II盐和Re-188高铼酸盐。加热45-70分钟后，升高pH值。升高pH后得到的悬浮液可以直接用于患者的放疗。由于洗涤步骤已不必要，以及节省了时间，对人员的辐射保护显著改善。另外，标记所需的锡-II盐减少并且标记产率提高。

Description

制备铼-188标记颗粒的方法和试剂盒
本发明涉及制备放射性同位素铼-188(Re-188)标记颗粒的方法以及实施该方法的试剂盒。该放射性标记的颗粒可用于药物，优选用于肿瘤学和核医学领域，以进行肿瘤或肿瘤转移的放疗。
用放射性标记颗粒对肿瘤或它们的转移进行放疗是已知的。通常，为此目的，将导管插入通向肿瘤的血管中。然后，将放射性标记颗粒通过该导管局部供给到肿瘤组织。放射性标记颗粒的大小能够保证，当第一次经过肿瘤渗透的毛细血管系统时，它们可以留在肿瘤的毛细血管内。该方法能够在目标肿瘤组织内达到非常高的放射性剂量，而同时患者的周围组织或其它器官受到保护。与例如放射性标记的抗体、肽和其它低分子量化合物的系统静脉给药相比，该方法取得了在肿瘤组织中明显更高的放射剂量。
近年来，放射性核素Y-90、Re-188和Ho-166主要用于标记适当的颗粒。具有相对短的17小时半衰期的beta射线发射源Re-188尤其适于以高放射性核素剂量多次向同一患者施用的治疗方法。
但是，现有的Re-188标记方法和颗粒并不令人满意。
由于不同的化学性质，特别是不同的氧化还原电势，以相关化学元素例如锝有效进行的标记方法不适用于以Re-188进行标记的情况。
核医学中用于放射性核素输送的优选载体材料是人血清蛋白的微球([99mTc]HSA微球B20，Rotop Pharmaka，Radeberg，Deutschland；Wunderlich G.et al.，Applied Radaition and Isotopes 52(2000)S.63-68)。这些蛋白质颗粒在生物体内可降解，因此微球仅暂时堵塞毛细血管并且可以多次向患者灌注。当为锝开发的标记方法用于Re-188标记时，由于氧化还原电势的差异，只得到了小于5％的标记产率。
Wunderlich et al.中所述的方法的缺点在于，经过大于90分钟的反应时间后，只有70％至最多90％的Re-188结合到颗粒上。为防止未反应的Re-188对患者生物体造成不利的辐射暴露，有必要通过几个洗涤步骤除去多余的Re-188。这些洗涤步骤需要对放射性液体直接处理，因此使人员暴露于高辐射。
Wang S.J.et al.(Journal of Nuclear Medicine 1998，39(10)：S.1752-1757，Nuclear Medicine Communications 1998，19：S.427-433)也公开了用Re-188标记微球的方法。这些微球由塑料树脂组成。不利地，在这些方法中，用Re-188标记后，也必须通过除去上清液和在盐溶液中再悬浮来洗涤微球。在该方法中，为标记20mg的微球，需要200mg的锡盐和强酸性的pH值。大量锡的缺点在于患者接受了额外的药物暴露。由于强酸性的pH值，该方法不适于蛋白质颗粒，因为蛋白质会由于所采用的强酸性0.2N HCl而被水解。
Grilenberger K.G.et al.公开了Re-188标记的羟基磷灰石和硫胶体(Nuclear Medicine 1997，36：S.71-75)。然而，由该标记方法得到的产率低于80％。
用Re-188标记颗粒的已知方法是费时的。所得的标记产率极大地取决于所采用的原材料。
在核医学中为对医护人员而言，需要一种用Re-188标记颗粒的简化方法。对高放射性剂量的铼-188的处理时间应尽量短，以将人员的辐射暴露保持在可接受的范围内。因此期望有一种可以省去洗涤步骤的方法。
本发明的目的是提供用铼-188标记颗粒的简易方法以及实施该方法的试剂盒。特别地，该方法和试剂盒应减少人员的辐射暴露以及实施该方法所需的时间。
根据本发明，所述目的通过制备铼-188(Re-188)标记颗粒的方法而实现，其中颗粒首先悬浮于酸性溶液中并加热，经过一定的加热时间后，提高pH值。
此处，溶液的pH值为pH1至pH3，并且含有：
a)锡-II盐，和
b)Re-188高铼酸盐。
该步骤中优选的反应体积是1-5ml，尤其优选2-4ml，尤其有利的是3ml。已知的Re发生器释放至少2ml的洗脱物。有利地，通过本发明的方法中的反应体积，Re发生器的所有洗脱物都可以被利用。
加热30-240分钟，优选45-79分钟后，提高pH值。从而将pH值调节为大于pH 5，优选在pH 6.5与pH 8.5之间。
出人意料地，通过在加热结束时提高pH，用Re-188标记颗粒的产率(Ausbeute)提高至大于95％。通过由此实现的用Re-188来有效标记颗粒，最终产物不再需要进一步处理。特别地，不再需要洗涤步骤。通过升高pH值得到的悬浮液可以直接用于患者的放疗。
与现有技术相比，总反应时间显著缩短。通过省去洗涤步骤，除了节省时间外，对人员的辐射保护也显著改善，因为得到可注射产品所需的操作更少。
通过该方法得到了比放射性(标记(Beladung)颗粒)，其显著高于前面Wunderlich et al.(2001)提到的标记颗粒：2500MBq/mg相对于500MBq/mg。
通过加入缓冲溶液提高pH值，所述缓冲溶液优选乙酸溶液、柠檬酸溶液或酒石酸溶液，尤其优选酒石酸钾钠溶液。
将缓冲溶液加入经加热的溶液后，其最终浓度优选为15-50mmol/l，尤其优选为25mmol/l。
锡-II盐优选为水溶性锡-II盐，例如SnCl2x2H2O或SnF2，在该方法开始时其在溶液中的浓度为10-50mmol/l，尤其优选为17mmol/l。
通过该方法，起初以氧化态+VII作为高铼酸盐(ReO4 -)存在的Re-188由于锡-II盐的还原性而被还原。由此，氧化态+4(ReO2xH2O)的Re-188的氧化物与所产生的难溶氢氧化锡一起沉淀在微球上。由共沉淀产生的层具有约1μm的厚度。
根据本发明的方法，标记所需的锡-II盐的量可以比现有技术(Wang et al.)减少10个百分点(Faktor)。已发现，相对每10mg微球10-12mg锡(II)盐的量出人意料地足以用来标记微球。
因为锡-II盐当加热时在水溶液中相对不稳定，所以向溶液中加入稳定锡-II盐的络合剂。该络合剂优选为有机羧酸，尤其优选2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)。其它优选的络合剂为乙酸、柠檬酸、丙二酸、葡糖酸、乳酸、羟基异丁酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、上述酸的盐、或葡庚糖盐。用于稳定锡-II盐的络合剂在溶液中的浓度优选为15-30mmol/l，尤其优选20mmol/l。
使用龙胆酸是有利的，因为龙胆酸是自由基清除剂(Radikalfaenger)，因此在制备过程中起到防辐射的作用。而且，龙胆酸已被批准为药物添加剂。
溶液优选加热至低于沸点的在80℃-100℃范围内的温度。
待标记的颗粒优选为球形或接近圆形。这种颗粒称作微球，有利地，其直径应足够地小，以致微球可以通过正常的血管运输，但其直径又应足够地大，以致它们可以停留在毛细血管内。它们的直径优选为10μm-100μm，尤其优选为15μm-30μm。
颗粒优选由有机聚合物或生物聚合物组成。在本发明的一个实施方案中，颗粒由不能体内降解的聚合物组成，优选弱阳离子交换树脂(例如，Bio-Rex 70、BioRad，Deutschland)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，例如得自Heraeus Kulzer，Deutschland)、甲基丙烯酸酯共聚物(例如，MacroPrep、BioRad，Deutschland)或聚乙烯醇缩甲醛(Polyvinylformaldehyd)(例如，Drivalon Nycomed-Amersham，Deutschland)。
然而特别优选的颗粒是可在人体组织内新陈代谢并降解的材料的微球，因而颗粒在应用后仅暂时堵塞毛细血管。有利地，这导致颗粒的多个可能的应用。该可降解颗粒的优选例子为人血清蛋白的微球([99mTc]HSA微球B20，Rotop Pharmaka，Radeberg，Deutschland)。该[99mTc]HSA微球B20已批准用锝99m标记使用。
使用不同生物降解材料颗粒的对比例显示，根据本发明的方法用人血清蛋白的微球比用其它亦可体内降解的材料得到了出人意料的明显更高的Re-188标记产率和更高的体内稳定性。例如，使用大颗粒清蛋白的颗粒(MAA，Nycomed-Amersham，Deutschland)、胶原蛋白颗粒(Angiostat，Regional Therapeutics，USA)以及聚乙酸酯颗粒(PLA，Micromod，Deutschland)所得的标记产率明显较低。
标记过程中颗粒的浓度优选为每毫升2百万至3百万个颗粒，优选2.5百万个，或每毫升0.5百万至10百万个颗粒。
购买相应的放射性核素发生器后(Oak Ridge National Laboratory，TN，USA或Schering AG，Deutschland)，可以在数月内提供几乎无限量的用于标记的β射线发射源(Betastrahler)铼-188，并且其特别适于对类似患者以高剂量放射性核素多次施用进行治疗。在该发生器中，通过应用0.9％的盐溶液，Re-188以高铼酸盐(Re-188的氧化态VII)的形式洗脱。由此得到的Re-188发生器洗脱物的放射性优选为1000MBq至60000MBq，更优选为10000MBq至20000MBq。
根据本发明的方法获得的比放射性(标记颗粒)优选为1500-3000MBq/mg。有利地，可以根据患者通过所使用的Re-188发生器洗脱物的量来调节比放射性至所需的放疗剂量。
有利地，根据本发明的方法因而适于用治疗范围内的放射性来标记微球。由此以及由于前述的方法步骤的简化，有利地，开发药用试剂盒是可能的。
本发明的另一个目的是实施本发明方法的药用试剂盒。用于制备铼-188标记微球的试剂盒包括下列成分：
a)容器，其中有一定量的各自以粉末形式或溶液存在的水溶性锡-II盐和稳定锡-II盐的络合剂，
c)第二容器，其中有人血清蛋白的微球，以及
c)第三容器，其中有以粉末形式或溶液存在的用于提高pH值的物质或溶液。
用于提高pH值的物质以固体形式或在水溶液中存在，并且使溶液的pH值为pH 6.5至pH 8.5。
优选地，成分分散到不同的容器中。在本实施方案中，每次向患者给药，试剂盒含有所述三种容器中的至少一种。
在本发明特别有利的一处实施方案中，为提高pH值，使用乙酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐，优选使用酒石酸钾钠。对于每次向患者给药，试剂盒优选含有用于提高pH值的0.1mmol至0.2mmol的物质，尤其优选30mg至50mg的酒石酸钾钠x4H2O。
锡-II盐优选为水溶性锡-II盐，例如，二水合氯化锡(II)或SnF2。对于每次向患者给药，试剂盒优选含有0.02mmol至0.1mmol的水溶性锡-II盐，尤其优选5mg至20mg的二水合氯化锡(II)。
因为锡-II盐当加热时在水溶液中相对不稳定，试剂盒优选含有用于稳定锡-II盐的络合剂。该络合剂优选为有机羧酸或有机羧酸的盐。容器中含有络合剂与锡-II盐。
用于稳定锡-II盐的络合剂尤其优选为2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)。其它优选的络合剂为乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、羟基异丁酸盐、焦磷酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸钾钠或葡庚糖盐。对于每次向患者给药，相对每mol锡-II盐，试剂盒优选含有0.5-2mol，尤其优选1mol的用于稳定锡-II盐的络合剂。这相当于5mg至20mg的龙胆酸。
试剂盒还含有作为其它成分的待标记的颗粒。这些颗粒优选为圆形或近似圆形。有利地，这种颗粒，微球，其直径足够地小以使微球可以经过通常的血管输送，但以足够地大，从而卡在毛细血管内。优选地，它们的直径为10μm至50μm，尤其优选10μm至30μm。
试剂盒于额外的容器(b)中优选含有0.5-10百万个，尤其优选1-5百万个，有利的1-2百万个颗粒。
颗粒优选由在人体组织内新陈代谢和降解的材料，从而当给药时这些颗粒仅暂时阻塞毛细血管。有利地，以该方式，颗粒的多次施用是可能的。该可降解颗粒的优选例子为人血清蛋白的微球([99mTc]HSA微球B20，Rotop Pharmaka，Radeberg，Deutschland)。该[99mTc]HSA微球B20已批准用锝99m标记使用。
在试剂盒中，颗粒优选包含于含水或醇的浓悬浮液中。为提高颗粒的分散度，有利地，向该悬浮液中加入非离子表面活性剂。优选地，使用聚乙烯型的，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(
Figure G2005800037306D00081
80)的非离子表面活性剂。
悬浮液中所含非离子表面活性剂的量相对每1mg颗粒优选为0.15mg至0.3mg。
为制备Re-188标记的微球，在第一容器中将锡-II盐和稳定锡-II盐的络合剂溶于无菌水中，并加入到含有微球的第二容器中，并将微球悬浮于溶液中。将含有放射性铼-188的发生器洗脱物加入到悬浮液中并将悬浮液加热至80℃至100℃。经过45至70分钟的加热后，通过使悬浮液与第三容器所含的用于提高pH值的物质混合来将pH值调节至pH 5至pH 8.5。现在使悬浮液冷却，优选至体温，然后可以无需洗涤步骤直接向患者给药。
本发明还涉及用本发明的方法制备的颗粒和根据本发明的试剂盒以及它们癌或其转移的放疗中的用途。
本发明的另一部分是用这些颗粒对肿瘤、癌或其转移进行放疗的方法。在本方法中，通过上述方法制备Re-188标记的颗粒。将导管插入通向癌的局部血管中。然后，将pH值调节至pH 5到pH 8.5的放射性标记颗粒的悬浮液通过该导管局部供给到肿瘤组织(无需颗粒的中间洗涤步骤)。放射性标记颗粒的大小能够保证，当第一次经过肿瘤渗透的毛细血管系统时，它们可以留在肿瘤的毛细血管内。为此目的，颗粒的直径优选为10μm至50μm，尤其优选10μm至30μm。
有利地，本方法确保非常高的放射性剂量达到目标肿瘤组织内，而同时患者的周围组织及其它器官受到了保护。与例如放射性标记的抗体、肽和其它低分子量化合物的系统静脉给药相比，本方法取得了在肿瘤组织中明显更高的放射剂量(100-150Gy)。
使用人血清蛋白的微球的优点在于颗粒可以在体内降解。当给药时微球仅暂时阻塞毛细血管。因此多次给药是可能的。
优选以动脉方式注入来进行颗粒的给药。为此，优选将0.5-10百万个，尤其优选1-5百万个，有利的1-2.5百万个颗粒(相当于1-20mg，优选3-10mg)悬浮于20-100ml，优选50ml输液(例如，无菌等渗压盐溶液)中并注入。
优选地，微球降解的生物半衰期大于200小时，优选8-15天。微球的生物半衰期因此在Re-188的生物半衰期的范围中。有利地，通过将Re-188固定在微球上，使Re-188固定于施用部位(＞90％在那里停留数日)。
有利地，根据本发明用Re-188标记的微球特别适于肝癌以及其它癌的肝转移的治疗。
下面结合实施例更详细的说明本发明。
实施例1
如下通过人血清蛋白(HSA)的标记来说明用Re-188标记颗粒：
将9.3mg的2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)溶于2ml水中用于注射，然后加入11.4mg SnCl2xH2O，并将溶液无菌过滤到含有人血清蛋白(HSA)微球(MS B20，Rotop Pharmaka，Radeberg，Deutschland)的瓶中。将瓶中的颗粒调成浆并转移至另一试剂盒瓶(Kit-Flasche)MS B20中并然后至第三试剂盒瓶中。于是在第三个瓶中含有1.5百万个MSB 20颗粒。向其中加入无菌过滤的溶于0.9％NaCl中的Re-188高铼酸盐(10000-20000MBq)。然后将含有颗粒的试剂盒瓶插入加热器中并将加热器在95℃下振荡55分钟。然后，加入0.6ml无菌过滤的酒石酸KNa溶液(42mg/ml)并停止加热。又振荡5分钟后，所制备产品可用于注射。
如此标记的颗粒的标记产率(放射化学纯度)是≥95％。
实施例2
用Re-188标记颗粒(此处为人血清蛋白(HSA)微球)的优选试剂盒由3个瓶组成，其中的成分见表1。
表1
**超高纯度氮气用作惰性气体
试剂盒设计用于患者的治疗。
实施例3
使用实施例2的试剂盒按照下列步骤标记颗粒(此处为人血清蛋白(HSA)微球)：
试剂盒瓶1的成分(2，5-二羟基苯甲酸-龙胆酸和二水合氯化锡(II))溶于2ml无菌无致热原的水中用于注射目的，并向试剂盒瓶2中加入HSA微球A20。加入溶液后，为压力平衡用注射器从瓶1和2中除去相同体积的氮气。通过轻微振动伴以橡胶塞(Gummilyostopfens)润温，使HSA微球悬浮。
将在无菌等渗压无致热原氯化钠溶液中的[188Re]高铼酸钠(188Re发生器洗脱物(10000-20000MBq)，体积：1ml)转移到安置在铅屏蔽中的瓶2中。加入188Re发生器洗脱物后，为压力平衡，从瓶2中除去相同体积的氮气。
为进行反应，将瓶2在加热振荡器中于95℃下振荡55分钟。从振荡器中取下瓶2并将瓶3中的0.6ml(酒石酸K/Na溶液)转移到瓶2中。加入溶液后，为压力平衡，从瓶2中除去相同体积的氮气。通过轻微振动伴以橡胶塞润温，使[188Re]HSA微球悬浮。
通过使用振荡器在室温下使瓶中的制备产物继续反应5分钟，然后该制备产物可用于注射。根据所需的浓度，已标记的[188Re]HSA微球B20的悬浮液可以用氯化钠溶液稀释以用于注射。标记后，[188Re]HSA微球的悬浮液可以最长使用2小时。
实施例4
如下制备实施例2的试剂盒：
为向150个1号瓶中充料，将1.395g的龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)和1.710g的二水合氯化锡(II)溶于150ml水中用于注射。将溶液分配到150个瓶中并冻干。
为向200个2号瓶中充料，将2.0g的HSA微球A20(RotopPharmaka GmbH，Deutschland)和0.48g的80悬浮于下列物质的溶液中：
-360ml丙酮
-40ml氢氧化钠溶液(0.1mol/l)
-40ml盐酸(0.1mol/l)
-240ml乙醇abs.
向该悬浮液中加入少量的孟加拉粉红(Bengalrosa)染料。将悬浮液直空浓缩至400ml并分配到200个瓶中。然后，通过真空干燥除去丙酮和乙醇。
为向150个3号瓶中充料，将6.3g的酒石酸钾钠溶于150ml水中用于注射。将该溶液分配到150个瓶中。
实施例5
根据实施例1的步骤，用Re-188标记不同材料的颗粒：
S1弱聚丙烯酸酯阳离子交换树脂(Bio-Rex 70，BioRad，Deutschland)
S2聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，Heraeus Kulzer，Deutschland)
S3甲基丙烯酸酯共聚物(MarcoPrep Q，BioRad，Deutschland)
S4聚乙烯醇缩甲醛(Drivalon，Nycomed-Amersham，Deutschland)
S5大颗粒清蛋白的颗粒(MAA，Nycomed-Amersham，Deutschland)
S6人血清蛋白(HSA B20，ROTOP Pharmaka GmbH，Deutschland)
S7胶原蛋白颗粒(Angiostat，Regional Therapeutics，USA)，
S8聚乙酸酯颗粒(PLA，Micromod，Deutschland)
分别使用2-3mg颗粒(相当于大约0.5百万个颗粒)。
在标记之前和之后，通过单颗粒光散射根据ISO 13323-1确定粒度分布。在无颗粒的水中稀释后，在流量试管(Durchflussküvette)的测量区中对颗粒依次进行测量。根据ISO 9276-2将粒度分布重新计算成表面积基分布，因为这样更好地表征了Re-188在标记颗粒表面上的分布。
表2提供了根据ISO 1998的累积分布值(Q2)，其表示90％的表面积基总分布。
在标记后，通过将颗粒悬浮液离心，并在gamma检测仪(Gamma-Probenwechsler)(Cobra II，Packard，USA)中测量上清液和沉淀物的放射性，来确定标记产率。
表2
  材料   标记前的粒度[μm]   标记后的粒度[μm]     标记产率[％]
    S1   Biorex 70    大网状丙烯酸树脂     45-75     30-75     80-85
    S2   PMMA    聚甲基丙烯酸甲酯     4-25     4-25     70-85
    S3   Macro Prep    甲基丙烯酸酯共聚物     45-55     30-80     83-90
    S4   Drivalon    聚乙烯醇缩甲醛     50-150     5-150     60-70
    S5   MAA    人血清蛋白     10-100     10-50     60-70
  材料   标记前的粒度[μm]   标记后的粒度[μm]     标记产率[％]
    S6   HSA B20    人血清蛋白     13-27     15-37     ≥95<sup>*</sup>
    S7   Angiostat    胶原蛋白     20-75     1-15     35-50
    S8   PLA    聚乙酸酯     10-45     3-45     50-60
用Re-188标记后，可生物降解的HSA微球B20(在显微镜下为可辨识的球形)具有15μm和37μm之间的(平均值21μm)几乎不变的分布。
与此相较，标记后大颗粒聚集的HSA(MAA)具有宽的颗粒分布。这是由于MAA颗粒不是以圆形颗粒而是以本领域中类似海绵体()的不规则形状存在而造成的。MAA颗粒在高温下不是很稳定，并且，由于其较大的表面积，在体内也会被酶更快地攻击并降解。
Drivalon(S4)、Angiostat(S7)和PLA(S8)在所需的高反应温度下也不能很好的承受标记过程，即，细粒材料增加并且颗粒的公布明显变宽。尽管如此，所有颗粒制剂的体外标记是相当稳定的。
为测定体外稳定性，用人血浆培育标记的颗粒样品。在37℃下培育3小时后，或在室温下培育24小时和48小时后，并在gamma检测仪(Cobra II，Packard，USA)中确定离心后Re-188在颗粒上的吸附性以及测定放射性。
表3总结了标记颗粒的体外稳定性的结果。
表3
Figure G2005800037306D00142
可以认为所有颗粒制剂的体外稳定性都是令人满意的，因为经过48小时后75-90％的Re-188仍与颗粒结合(表3)。
在对Wistar鼠静脉注射后，体内检测不同颗粒的生物分布，其中肺作为有良好血液供应的肿瘤的模型。
注射标记有20MBq Re-188的颗粒后，在常规核医学成像技术的协助下，用Gamma照相机(Picker CX 250)于48小时期间内检测颗粒的生物分布。在Gamma照相机检测结束后，将动物杀死，除去选定的器官并用Gamma检测仪确定它们的放射性，与整个动物以及与所注射的放射性相比。
在注射入8周大的Wistar鼠(n＝3-6)的尾部静脉后，于48小时测定对于每种材料，标记颗粒在肝和肺中的体内生物分布(分别以在整个器官中的注射剂量表示)。
为确定不同的颗粒制剂的体内稳定性，肺中的生物半衰期(Tb1/2)用作标准，得到的值为45小时至超过200小时。此处，200小时的生物半衰期相应于对Re-188而言15.4小时的有效半衰期。由于经过5个有效的半衰期(即，77小时)后，只有约3％的最初放射性存在于体内并且可以治疗性地工作，所得的稳定性可以认为是令人满意的。
表4总结了体内生物分布和体内稳定性的结果。
表4
  材料   肝(％注射剂量)   肝(％注射剂量)   T<sub>b1/2</sub>[h]
  S1   Biorex 70   3.9   91.4   ＞200
  S2   PMMA   16.7   76.4   ＞200
  S3   Macro Prep   0.9   85.1   ＞200
  S4   Drivalon   56.5   19.6   125.3
  S5   MAA   2.8   48.0   45.4
  S6   HSA B20   0.8   92.9   ＞200
  S7   Angiostat   49.6   14.5   129.7
  S8   PLA   11.1   66.5   153.9
生物分布研究显示制剂S1至S3以及S6的体内稳定性非常好，其特征在于肺中的放射性非常缓慢地降低并且非目标组织(例如，肝，除了S2的情况外，表4)中放射性吸收最小。S2在原材料中已有相对大量的细粒材料，其导致颗粒在肝中沉积，其中颗粒在实验的整个期间都停留在肝中并且保持不变。
小颗粒(＜10μm，例如，样品S2)在肝和脾的网状内皮系统(RES)中收集。当细粒材料在标记过程中产生时，它们在静脉(i.v.)注射后见于这些器官中(样品S4、S7和S8)。因此，这些颗粒，即使它们的生物半衰期相对长(＞120h)，它们也不适于人体的动脉内肿瘤治疗。
MAA大颗粒(S5)不适于人体的动脉内肿瘤治疗，因为它们的生物半衰期(45.4h)相对短。
与Mantravadi 1981(Mantravadi RV，Spigos DG，Tan WS，Felix EL，Intraarterial yttrium-90 in the treatement of hepatic malignancy，Radiology1981；142：783-786)报道的当使用未与颗粒理想结合的长寿命Beta发射源(Y-90)而导致的致命的医疗结果相比，应用以短寿命发射源Re-188标记的颗粒，其危险性显著较低。颗粒所释放的Re-188不在至关重要的器官中累积，而是在短时间内通过肾排出。
使用Re-188制剂的另一优点是现有的放射性核素发生器可在任何时间使用以制备Re-188制剂，因此无需长的等待时间即可回应医生的要求而且成本很具吸引力。
使用不同颗粒材料的实施例的比较结果可总结如下：
根据本发明的方法，不同的颗粒材料可以用Re-188以高产率进行标记，并且可以理想地用于体内放疗(endoradiotherapeutisch)领域。
用Re-188标记的HSA微球B20，尤其是由于颗粒的生物相容性、它们均匀的粒度、以及产品的高的体内稳定性，而成为在供血血管的选择性导管插入术后对局部肿瘤治疗最具吸引力的核医学试剂。

Claims (14)

1.制备铼-188标记颗粒的方法，其中有机聚合物或生物聚合物的颗粒悬浮于溶液中并加热至80℃-100℃，其中溶液的初始pH值为pH1至pH3，并且包括：
a)水溶性锡-II盐，
b)Re-188高铼酸盐，其放射性为1000MBq至60000MBq，
其特征在于，加热45分钟至70分钟后，pH值升高并且调节为pH5至pH8.5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，为提高pH值，使用柠檬酸盐溶液、乙酸盐溶液、或酒石酸盐溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶液中含有用于稳定锡-II盐的络合剂，其选自2，5-二羟基苯甲酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、葡糖酸、乳酸、羟基异丁酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、上述酸的盐、或葡庚糖盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，2，5-二羟基苯甲酸用作稳定锡-II盐的络合剂。
5.根据权利要求1-4中的一项所述的方法，其特征在于，颗粒的直径为10μm至30μm。
6.根据权利要求1-4中的一项所述的方法，其特征在于，在方法开始时，溶液中存在的水溶性锡-II盐的浓度为10mmol/l至50mmol/l。
7.根据权利要求1-4中的一项所述的方法，其特征在于，颗粒由人血清蛋白组成。
8.用于制备Re-188标记颗粒的药用试剂盒，包括：
a)第一容器，其中有一定量的水溶性锡-II盐和用于稳定锡-II盐的络合剂，其选自2，5-二羟基苯甲酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、葡糖酸、乳酸、羟基异丁酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、上述酸的盐、或葡庚糖盐，
b)第二容器，其中有由有机聚合物或生物聚合物制成的颗粒，
c)第三容器，其中有以固体形式或在水溶液中存在的用于提高pH值的一定量的选自柠檬酸、乙酸或酒石酸的物质，并且使溶液中的pH值为pH6.5至pH8.5。
9.根据权利要求8所述的药用试剂盒，其特征在于，2，5-二羟基苯甲酸是用于稳定锡-II盐的络合剂。
10.根据权利要求8所述的药用试剂盒，其特征在于，用于提高pH值的物质是酒石酸钾钠。
11.根据权利要求8-10中的一项所述的药用试剂盒，其特征在于，颗粒的直径为10μm至30μm。
12.根据权利要求8-10中的一项所述的药用试剂盒，其特征在于，对于每次向患者给药，试剂盒含有0.02mmol至0.1mmol的锡-II盐。
13.根据权利要求8-10中的一项所述的药用试剂盒，其特征在于，颗粒由人血清蛋白组成。
14.根据权利要求1～4中的一项所述的方法制备的铼-188标记颗粒在制备用于肿瘤、癌或它们的转移的放疗的药物中的用途。
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