TWI538690B - 一種製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之方法及套件與該套件之使用方法 - Google Patents
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Description
利用錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子為起始物,以製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體,可作為癌症診斷與治療之應用。
以放射性同位素標幟微球體作為體內放射治療腫瘤藥物已廣泛應用於腫瘤治療,主要治療方式是利用導管直接導引放射性微球體至腫瘤部位,放射性微球體因粒子大於微血管徑,所以會在腫瘤的微血管中被截流並以高能射線照射癌病灶。為達到治療效果,有許多放射性同位素如:釔-90、錸-188(188Re)、錸-186(186Re)與鈥-166皆被研究作為放射治療核種而標幟於微球體上。其中錸-188同位素可放出β射線,最大能量2.12 MeV,半衰期為16.9小時,適合用於治療;同時也可放出155 KeVγ射線,適合作為診斷造影用。此核種是由鎢-188/錸-188發生器產生,方便於醫院使用。以人類血清白蛋白為材質合成之微球體是理想的放射性同位素載體,其具有以下優點:
1. 具有生物可降解性與生物相容性:不若其他玻璃或樹脂微球體材質,人類血清白蛋白微球體由人類血清白蛋白組成,可被生物體分解,不具抗原性,可避免永久殘留體內的安全性疑慮。
2. 粒子結構穩定大小均一:可利用特殊製程合成特定大小範圍微球體,於高溫環境下仍保持結構型態穩定,適合用於進行放射核種標幟。標幟後不易分解,不會隨血流分佈於肺臟部位產生阻塞。
1998年Wang S.J.以錸-188進行微球體標幟,其使用塑膠樹脂合成之微球體進行標幟(Journal of Nuclear Medicine 1998,39(10),pp.1752-1757,Nuclear Medicine Communications 1998,19: 427-433)。缺點是反應過程中氯化亞錫用量過大,不利臨床使用,且反應所需環境過酸不適合用於人類血清白蛋白微球體標幟。2000年Wunderlich提出以錸-188進行人類血清白蛋白微球體標幟方法,標幟流程以氯化亞錫還原錸-188,再同還原之錸-188共同吸附沉澱於微球體表面(Applied Radiation and Isotopes 2005,62: 745-750,Applied Radiation and Isotopes 2005,62: 915-918,Nuclear Medicine and Biology 2010, 37: 861-867,US20080219923 A1)。雖然明顯提升標幟效率並降低氯化亞錫使用量,但是,仍發現其在血清中穩定度會隨時間下降,於室溫下經過48小時後,穩定度降至原來86%。於體內應用時可能會因穩定度下降而影響療效並造成自微球體表面游離的錸-188分佈至生物體其他部位而產生毒性。
為了加強藥物體內穩定性,本發明首次提出以錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子為起始物直接將錸-188或錸-186標幟於人類血清白蛋白微球體表面,利用錸-188(I)三羰基離子,[188Re(CO)3(OH2)3]+,對組氨酸(histidine)及半胱氨酸(cysteine)上的硫基(-S)、氮基(-N)與氧基(-O)提供電子產生鍵結而達標幟的目的。
本發明藉由共價鍵結方式使錸-188或錸-186能穩定鍵結於人類血清白蛋白微球體表面,且於37℃血清環境中反應72小時仍有95%以上的穩定度,而於動物體內亦具有相同的穩定度,本發明之錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體標幟方式有效解決血清與體內穩定度不足的缺點。本發明提供以套件組的方式進行標幟,簡化標幟流程使操作方便。
本發明製備方法是利用錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子作為起始物以製備放射治療腫瘤藥物「錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體」。製備過程中,該備製方法,包括以硼烷氨化合物(NH3BH3)取代氯化亞錫將188ReO4 -或186ReO4 -還原成正一價,結合三個一氧化碳(carbon monoxide,CO)構成穩定鍵結之錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子,再將錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子與人類血清白蛋白微球體在一反應溫度下進行反應,即可得到放射治療腫瘤藥物,錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體。
本發明並將製備過程設計成套件組型式,本發明之套件,包括三個反應瓶:反應瓶(A),該反應瓶(A)內含有硼烷氨化合物,用以合成錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子;反應瓶(B),該反應瓶(B)內含有人類血清白蛋白微球體,用以合成錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體;以及反應瓶(C),該反應瓶(C)內含有錸-188或錸-186溶液。
本發明具有以下優點:(1)製備方便(2)血清穩定度佳(大於95%)(3)同時具有放射診斷與治療功能(4)能夠進行多劑量投藥以增加療效(5)具有良好體內穩定性。
本發明之一實施例中,係提供一種製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之方法,包括下列步驟:以錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子為起始物;以及在一反應溫度下將該起始物與人類血清白蛋白微球體反應,以製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體。
本發明另一實施例中,係提供一種製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之套件,此套件包含A、B、C三瓶藥物,瓶(A)中容置有硼烷氨化合物(NH3BH3),瓶(B)中容置有乾燥之人類血清白蛋白微球體,瓶(C)則容置有錸-188溶液或錸-186溶液。
在另一實施例中,利用前述之套件,本發明更提供一種錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之套件使用方法,包括有下列步驟:(1)於該瓶(A)中持續灌注一氧化碳,(2)從瓶(C)中取出錸-188或錸-186溶液,(3)將錸-188或錸-186溶液注入瓶(A)並在一反應溫度下反應,(4)取聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(Tween80)注入一裝有乾燥之該人類血清白蛋白微球體(HSA microsphere)之瓶(B)中,(5)從瓶(A)取得該錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子注入該瓶(B)中並在適當溫度下進行合成及分離純化,以得到含有錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之液體。
縮寫列表如表一所示:
實施例一:人類血清白蛋白微球體(HSA microsphere)製備
取800 ml橄欖油(pure refine)置於1000 ml燒杯中,並將燒杯置於加熱控溫加熱器上(hot plate),以轉速420 rpm預熱至100℃,預熱1小時後降至60℃。將油浴轉速調為550 rpm,取80 mg HSA粉末加入注射水,配製80 mg/5ml濃度,以蠕動幫浦吸取,並以4 ml/min~9 ml/min滴加速度,於60℃滴入橄欖油中,滴加後將轉速調至420 rpm,反應30分鐘。升溫至70℃,並將轉速調至100 rpm,反應1小時;升溫至80℃,並將轉速調至80 rpm,反應1小時;最後升溫至110℃並將轉速調至50 rpm,反應0.5小時。反應後以20μm篩網濾去反應後的橄欖油,再以200 ml丙酮沖洗篩網上人類血清白蛋白微球體表面油分子。再40℃下烘乾人類血清白蛋白微球體15分鐘,並以53μm,32μm,20μm篩網篩出20-53μm範圍之人類血清白蛋白微球體,可得產率17%。
實施例二:人類血清白蛋白微球體構型與粒徑大小分析
(1)粒徑大小分析-粒徑分析儀
利用光繞射的原理依弗勞恩霍夫(Fraunhofer)分析法,當微米粒子集體通過光束時,粒子散射角度會與其粒徑大小成正比,經光感接收器偵測不同角度的散射強度疊加,即可得知粒徑大小。以(Malvern)mastersizer 2000之粒徑分析儀分析樣品。取10 mg樣品加入10 ml注射水,以液相循環帶動粒子,使之形成粒子流並通過光束偵測量測結果。以本製程可合成之人類血清白蛋白微球體粒徑大小範圍如圖1所示,為24~60 μm;平均樣品粒徑分佈最多大小分佈約為40 μm。
(2)構型分析-掃描式電子顯微鏡(SEM)
透過日立S-4800電子顯微鏡分析,取的量待測樣品,沾黏於碳膠上,將底盤至於載台上,再將載台送入SEM內艙,並於真空下經二次電子激發樣品量測樣品,量測電壓為10伏特,電流2安培,width 15mm。並將影像投射於電腦上。結果如圖2A,圖2B所示,經掃描式電子顯微鏡(SEM)分析,人類白蛋白微球體的構型為橢圓至圓形,球體表面略帶皺摺,合成粒徑大小範圍在20~35μm,與粒徑分析儀測得結果相符,其中圖2A係掃描式電子顯微鏡(日立S-4800)放大倍率3X分析結果,圖2B係掃描式電子顯微鏡(日立S-4800)放大倍率700X分析結果。
實施例三:錸-188(I)三羰基離子([188Re(CO)3(OH2)3]+)的製備
製作錸-188(I)三羰基離子的流程如圖3與圖3A所示,圖3係錸-188人類血清白蛋白微球體(188Re-HSA microsphere)標幟套件示意圖,圖3A係錸-188(I)三羰基離子([188Re(CO)3(OH2)3]+)或錸-186(I)三羰基離子([186Re(CO)3(OH2)3]+)的製備步驟。包括有下列步驟:首先以步驟401持續通入一氧化碳33氣體於一裝有硼烷氨(NH3BH3)的瓶(A)30中。在本實施例中,該步驟係為先於氮氣箱內秤取8 mg NH3BH3於5 mL的瓶(A)30中並以鋁環封口,於1大氣壓力下持續通入一氧化碳33氣體約15分鐘。充完後於瓶(A)30上插上灌滿一氧化碳之氣球以維持瓶(A)30內正壓狀態。接著以步驟402將含188ReO4 -或溶液的瓶(C)32,注入瓶(A)30中進行反應以合成該錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子。在本實施例中,視實驗需求,利用188W/188Re產生器淘洗188Re溶液至瓶(C)32,再以生理食鹽水配製1 mL 188ReO4 -(1~20mCi/ml)並與7μl之濃磷酸(85% H3PO4)混合均勻以形成188ReO4 -溶液。將混合好之188ReO4 -溶液注入充滿一氧化碳之密封玻璃瓶該瓶(A)30中,於水浴25-150℃中反應,以80 rpm振盪反應20分鐘後,靜置於室溫下冷卻,最後利用高效能液相層析儀分析[188Re(CO)3(OH2)3]+產率。在本實施例中,流洗的方式為選用RP-C18管柱(Vydac 218TP,C18,10μ,250 x 4.6 mm),以0.05M的三乙基磷酸銨緩衝液(TEAP,pH=2.25)及甲醇(Methanol)混合比例作為流洗液。流洗梯度條件為:0~5分鐘100% 0.05M TEAP,5~6分鐘梯度降至75% 0.05M TEAP、25%甲醇(Methanol),6~9分鐘由75% 0.05M TEAP、25%甲醇(Methanol)直線梯度降至66% 0.05M TEAP、34%甲醇(Methanol),9~15分鐘直線梯度降至0% 0.05M TEAP、100%甲醇(Methanol),15~20分鐘維持100%甲醇(Methanol),20~21分鐘將流洗梯度拉回100% 0.05M TEAP,流速為1ml/min。相較於188ReO4 -(滯留時間為10.1~10.19分鐘),[188Re(CO)3(OH2)3]+極性較低,因此利用RP-C18管柱分離兩者,[188Re(CO)3(OH2)3]+之滯留時間較短,會先流洗出,滯留時間為4.65~4.71分鐘,如圖4A與圖4B所示,其中圖4A係為Free188Re的反相高效能液相層析法(RP-HPLC)分析圖譜,圖4B係為錸-188(I)三羰基離子[188Re(CO)3(OH2)3]+的RP-HPLC分析圖譜。由高效能液相層析儀分析結果得[188Re(CO)3(OH2)3]+產率為75~80%。要說明的是,雖然本實施例的實做方式係以188Re為例,但錸-186(I)三羰基離子的製作方式亦是相同。
實施例四:錸-188人類血清白蛋白微球體(188Re-HSA microsphere)製備
製作錸-188人類血清白蛋白微球體(188Re-HSA microsphere),如圖3與圖3B所示,圖3係錸-188人類血清白蛋白微球體(188Re-HSA microsphere)標幟套件示意圖,圖3B係錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體(188Re or 186Re-HSA microsphere)製備包括有下列步驟:首先以步驟404取聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(Tween80)於一裝有乾燥之該人類血清白蛋白微球體(HSA microsphere)之瓶(B)31中。在本實施例中,該步驟係為事先秤取10 mg乾燥人類血清白蛋白微球體(HSA microsphere)於瓶(B)31中並以鋁環封口,再以適量(250μl)聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(Tween 80)溶液34(2.4 mg/0.5 ml生理食鹽水)進行懸浮分散。接著以步驟405將該錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子注入該瓶(B)進行反應以得到一產物。在本實施例中,該步驟係為持續於瓶(B)通入氮氣4分鐘後,以注射針抽取0.45 ml瓶(A)30產物並快速注入瓶(B)31,混合均勻,於水浴25-150℃中反應,以150 rpm振盪反應1小時後,靜置於室溫下冷卻。最後,以步驟406,將該產物進行一離心清洗步驟以得到該錸-188(188Re-HSA microsphere)36或錸-186人類血清白蛋白微球體(186Re-HSA microsphere),待完成標幟效率分析後,將產物以生理食鹽水進行兩次離心(9400 xg,5分鐘)清洗步驟後,再視實驗需求,以生理食鹽水配製適當放射性比活度及人類血清白蛋白濃度以供使用。
標幟效率分析如下:取500μl樣品至低蛋白吸附微量離心管內(Protein LoBind tube)並以9400 xg(10,000 rpm)離心5分鐘,為避免吸到錸-188人類血清白蛋白微球體,因此只取100μl上清液進行活度分析。分別將100μl上清液與剩餘樣品(400μl上清液加上錸-188人類血清白蛋白微球體)以放射活度測量儀量測活度,再依下列公式計算標幟效率:[剩餘樣品活度-(100μl上清液活度x 4)]/(剩餘樣品活度+100μl上清液活度)x 100%。結果以本專利製程得錸-188人類血清白蛋白微球體之標幟效率大於85%。要說明的是,雖然本實施例的實做方式係以188Re為例,但錸-186人類血清白蛋白微球體的製作方式亦是相同。
實施例五:錸-188人類血清白蛋白微球體經時穩定性分析
取150 μl錸-188人類血清白蛋白微球體與2.85 mL大鼠血清混合均勻,再個別取490μl混合液分別置於6管微量離心管中,於37℃,600 rpm下震盪反應(Eppendorf Thermomixer,Brinkmann)或直接各取490μl錸-188人類血清白蛋白微球體分別置於6管微量離心管中,每隔1小時、4小時、24小時、48小時、72小時取一管進行分析。分析時各取樣品150μl於微量離心管中,以9400 xg(10,000 rpm)離心5分鐘,分別將50μl上清液與剩餘樣品(50μl上清液加上錸-188人類血清白蛋白微球體)以放射活度測量儀量測活度,再依下列公式計算標幟效率:[剩餘樣品活度-(50μl上清液活度x 2)]/(剩餘樣品活度+50μl上清液活度) x 100%。結果如下表所示,錸-188-人類血清白蛋白微球體不論於大鼠血清中或生理食鹽水中,至72小時仍有大於95%錸-188鍵結在人類血清白蛋白微球體上。將下表數據製成圖表結果如圖5所示,其中橫軸表時間軸,縱軸表粒子表面鍵結放射活度(particle-bound radioactivity(%)的平均值±標準差SD(%)。
平均值±標準差SD,n==3
錸-188人類血清白蛋白微球體於(●)生理食鹽水中與(■)大鼠血清中之穩定度分析結果。
實施例六:錸-188人類血清白蛋白微球體Nano-SPECT造影及影像定量分析
以1-2%異氟烷(isoflurane)在100%純氧下(in 100% oxygen)麻醉老鼠後,將純化後的錸-188人類血清白蛋白微球體以肝動脈注射方式打入老鼠體內,分別於注射後2小時、24小時、48小時、72小時,以1-2% isoflurane(in 100% oxygen)麻醉老鼠,且造影期間仍持續以1-2% isoflurane(in 100% oxygen)麻醉老鼠;將老鼠以俯臥方式固定於動物檯上,以利用9個孔洞multipinhole γ-偵測頭之高解析度的準值儀(collimator)進行Nano-SPECT造影,能量視窗(energy window)設定為155±10% keV,影像大小設定為256 x 256,FOV: 62 mm x 270 mm。此外,為了進行後續的影像定量分析,因此進行已知放射活度的錸-188-參考射源Nano-SPECT/CT造影;影像分析結果以注射劑量百分比(Percentage of injection dose;%ID)呈現。
圈取影像中肝臟組織興趣區域(region of interest,ROI)的區域,依據參考射源,計算出肝臟組織具有多少放射活度(MBq),帶入下列公式計算肝臟組織注射劑量百分比(%ID):[量測的肝臟區域活度(Measured activity of live area)(MBq)/注射劑量(Injected Dose)(MBq)]*100%。
造影結果,如圖6所示,係帶有N1-S1肝腫瘤大鼠經由肝動脈給錸-188人類血清白蛋白微球體(589 μCi/200 μL)之nano-SPECT/CT造影圖,其中可看到錸-188人類血清白蛋白微球體注射2小時後直至72小時肝臟區域仍有明顯的影像;Nano-SPECT影像定量分析結果顯示,在注射後2到72小時,肝臟組織注射劑量百分比為95%ID-88%ID。
透過錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子為起始物直接將錸-188或錸-186標幟於人類血清白蛋白微球體表面,利用錸-188(I)三羰基離子([188Re(CO)3(OH2)3]+),對組氨酸(histidine)及半胱氨酸(cysteine)上的硫基(-S)、氮基(-N)與氧基(-O)提供電子產生鍵結而達標幟的目的。本發明藉由共價鍵結方式使錸-188或錸-186能穩定鍵結於人類血清白蛋白微球體表面,且於37℃血清環境中反應72小時仍有95%以上的穩定度,而於動物體內亦具有相同的穩定度,本發明之錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體標幟方式有效解決血清與體內穩定度不足的缺點。本發明更提供以套件組的方式進行標幟,簡化標幟流程使操作方便。
雖然本發明已以實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可做各種之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍,當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
401~402...步驟
404~406...步驟
30...瓶(A)
31...瓶(B)
32...含188ReO4 -或186ReO4 -溶液之瓶(C)
33...一氧化碳(CO)
34...聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(Tween 80)溶液
35...錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體(188Re or 186Re-HSA microsphere)
圖1粒徑分析儀分析結果。
圖2A掃描式電子顯微鏡(日立S-4800)放大倍率3KX分析結果。
圖2B掃描式電子顯微鏡(日立S-4800)放大倍率700X分析結果。
圖3錸-188人類血清白蛋白微球體(188Re-HSA microsphere)標幟套件示意圖。
圖3A 錸-188(I)三羰基離子([188Re(CO)3(OH2)3]+)或([186Re(CO)3(OH2)3]+)的製備步驟。
圖3B 錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體(188Re or 186Re-HSA microsphere)製備。
圖4A RP-HPLC分析圖譜Free 188Re。
圖4B RP-HPLC分析圖譜 錸-188(I)三羰基離子[188Re(CO)3(OH2)3]+。
圖5錸-188人類血清白蛋白微球體於(●)生理食鹽水中與(■)大鼠血清中之穩定度分析結果。
圖6帶有N1-S1肝腫瘤大鼠經由肝動脈給錸-188人類血清白蛋白微球體(589 μCi/200 μL)之nano-SPECT/CT造影圖。
30...瓶(A)
31...瓶(B)
32...含188ReO4 -或186ReO4 -溶液之瓶(C)
33...一氧化碳(CO)
34...聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(Tween 80)溶液
35...錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體(188Re or 186Re-HSA microsphere)
Claims (3)
- 一種製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之套件使用方法,係應用於一製備錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之套件,此套件包含A、B、C三瓶藥物,瓶(A)中容置有硼烷氨化合物(NH3BH3),瓶(B)中容置有乾燥之人類血清白蛋白微球體,瓶(C)則容置有錸-188溶液或錸-186溶液,該使用方法包括有下列步驟:(1)於該瓶(A)中持續灌注一氧化碳,(2)從瓶(C)中取出錸-188或錸-186溶液,(3)將錸-188或錸-186溶液注入瓶(A)並在介於25-150℃的一反應溫度下反應,(4)取聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(Tween80)注入一裝有乾燥之該人類血清白蛋白微球體(HSA microsphere)之瓶(B)中,(5)從瓶(A)取得該錸-188(I)或錸-186(I)三羰基離子注入該瓶(B)中並在介於25-150℃適當溫度下進行合成及分離純化,以得到含有錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之液體。
- 如申請專利範圍第1項所述之錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之套件使用方法,其中該人類血清白蛋白微球體係為乾燥之微粒,其粒徑大小為0.1-10000μm。
- 如申請專利範圍第1項所述之錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體之套件使用方法,其中該錸-188或錸-186人類血清白蛋白微球體可應用在癌症診斷與治療。
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