JP6373961B2 - ラジオアイソトープ結合微粒子の組成物及び結合方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月13日に出願された米国特許仮出願第61/779,712号、表題「COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS FOR RADIOISOTOPE−BINDING MICROPARTICLES」の利益を主張するものであり、この開示は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は概して、ラジオアイソトープを含有する微粒子である組成物、これらの送達方法、これらの治療上の使用方法、及びこれらのキットに関する。特定の態様では、本開示は、特定の癌の治療に対する、ラジオアイソトープを含有する高分子ミクロスフェアを送達するための組成物及び方法に関する。
別途記載のない限り、本明細書で使用される専門用語は、当該技術分野において理解される標準的な意味を有する。以下の用語を、明確にするために具体的に定義する。
本明細書に記載される組成物は、少なくとも1つの重合化モノマーと、キレート剤と、ラジオアイソトープを重合化モノマーに結合するため、キレート剤によってキレート化されるラジオアイソトープと、を含み得る微粒子である。当然のことながら、必要に応じて、本明細書に記載される組成物は、1つ以上の追加の成分、例えばコントラスト増強剤を含み得る。更に、本開示を利用して当業者に理解されるように、本明細書に記載される組成物の構成成分の変更及び組み合わせを使用できる。例えば、2つ以上の架橋剤を使用できる。別の方法としては、1つ以上のラジオアイソトープの送達に2つ以上の微粒子組成物を使用してよい。一実施形態では、微粒子は、2つの重合化モノマーのコポリマーを含む。
本明細書に開示される微粒子は、任意の親水性ポリマー又はコポリマーから作製できる。高分子物質として、天然及び合成ポリマーが挙げられる。例えば、天然ポリマー又はその誘導体は、ゼラチン、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギン酸、ジェラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、又は関連ポリマーを含んでよい。特定の実施形態では、物質は、アクリレート、アクリルアミド、アクリル系、ビニル、アセタール、アリル、セルロース系、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレン系、及び/又は多糖類から選択される1つ以上のポリマーを含む。
本明細書に開示される微粒子は、キレート剤を含んでよい。一実施形態では、キレート剤は、ラジオアイソトープをキレート化し、重合化モノマーと結合させる。一実施形態では、キレート剤は、水に可溶性のままであるために十分短いが、適当なラジオアイソトープをキレート化するのに十分長くてよい。例えば、キレート剤は、4〜18個の非水素原子、例えば、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子を有する骨格鎖を含有してよい。キレート剤は、部分的又は完全に環式又は複素環式であってよく、例えば、環状エーテル、ピリジン、又はイミダゾール環を含む。キレート剤の種類は可変であり、周囲の生理的pHにおいて共役塩基型で存在し得る。
P−X−M
式II
式中、Pは、アクリレート、アクリルアミド、アクリル系、ビニル、アセタール、アリル、セルロース系、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレン系、及び多糖類のうち少なくとも1つから選択される重合化モノマーを含むポリマーであり、
XはY−Zを表し、
Zは、メルカプトアセチルトリグリシン(MAG−3)、メルカプトアセチルトリグリシン誘導体;EDTA;EGTA、BAPTA、DOTA、DTPAモノアミド、DO3A、NOTA−Bn、NODASA、及びNODAGAなどのEDTA誘導体;クラウンエーテル、イミノ二酢酸;スチレン;ブチルアクリレート;グリシジルメタクリレート;アルキレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸−(メタ)アクリルアミド(MAM−EDTA)などのアミノカルボン酸;アクリル酸;ブチルメタクリレート;ブロモメチルアクリレート;α−クロロメタクリロイルクロリド;イソニコチニルヒドラゾン;2−メタクリルオキシ−5−メチルベンゾフェノン;ピリドキサールイソニコチニルヒドラゾン;ペプチド;オリゴマー;アミノ酸;ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー;ジメルカプトコハク酸;ペンテト酸;ヒドロキシエチリデンジホスホネート;4−ヘキサデシル−2,2,9,9−テトラメチル−4,7−ジアザ−1,10−デカンジチオール(HDD);エチルシステイナートダイマー/リピオドール混合物;及びビス(ジエチルジチオカルバマト)ニトリド(DEDC)キレート剤のうち、少なくとも1つから選択されるキレート基であり、
Yは、独立して、C、N、O又はSのうち少なくとも1つから選択される1〜18個の非水素原子を有する鎖を含み、
Mはラジオアイソトープである。
いくつかの実施形態では、微粒子は、β放射体であるラジオアイソトープと結合する。特定の実施形態では、微粒子は、β及びγの両方の放射体であるラジオアイソトープと結合する。β粒子の崩壊中、不安定原子核中の中性子は、陽子、電子、及び中性微子に変換される。加えて、エネルギーが生成して、電子及び中性微子に与えられる運動エネルギーの形態で放出される。組織を通過すると、放出されたβ粒子は他の原子と相互作用し、エネルギーを失って、励起されイオン化された原子に至る。これらの活性種は治療効果に関与している。γ粒子の崩壊中、エネルギーが生成し、光子の形態で放出される。これらの活性種は診断効果に関与しており、例えば、γカメラによって生体内の微粒子の検出を可能にする。
本開示の方法は、塞栓形成キットを用いて実行することもできる。かかるキットは、滅菌形態の微粒子を含有してよく、生理食塩水などの許容可能な再構成液の滅菌容器を備えてよい。好適な再構成液は、Remington’s Pharmaceutical Sciences及びThe United States Pharmacopia The National Formularyに開示されている。かかるキットは、必要に応じて、例えば1つ以上のキャリア、及び/又は1つ以上の追加の混合用バイアルなど、他の従来のキット用構成要素を含んでもよい。塞栓性組成物及びキャリアの量、これらの構成成分の混合方法、及び投与手順を示す、挿入文書又はラベルとしての説明書もキットに含んでよい。容器及びキットに含まれる任意の材料の滅菌、並びに塞栓性組成物の凍結乾燥(フリーズドライとも呼ばれる)を、当業者には既知である従来の滅菌及び凍結乾燥法を用いて実施できる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥物質を真空下又は不活性雰囲気で保存してよい。
本開示はまた、1)微粒子を作製する工程と、2)得られた微粒子をラジオアイソトープと結合する工程と、を含む、ラジオアイソトープ標識化微粒子を調製する方法にも関する。
MAG−3基(化合物4)を次の合成経路によって合成した。
化合物4からのエステル結合によって、次の合成経路を用いてMAG−3キレート基(化合物4)をメタクリロイル重合性基(化合物8)に結合した。
同様に、化合物4のエステル基をアミド基に修飾することによって、次の合成経路を用いてMAG−3キレート基(化合物4)をメタクリロイル基に結合した。
少なくとも2つの基本方法、すなわち(1)重合性基のリンカーを介したキレート基への付加、及び、重合による微粒子の形成(例えば、別の重合性モノマーの存在下で)によるもの、又は、(2)微粒子を別々に形成してから、物質を最初に重合した後に、キレート基をリンカーを介して微粒子に共役させることによるもの、によって、MAG−3キレート基を微粒子に結合できる。これらの基本方法の例を以下に示す。
方法1の例を以下のスキームに示す。
実施例4の微粒子へのMAG−3配位子のグラフト化又は共役のため、以下の2つの手順を用いた。
方法1の追加例は以下のとおりである。
アクリル酸ナトリウムモノマーを用いるミクロスフェアの調製のため、水/油エマルション−懸濁−重合法を使用した。この方法では、6.75グラムのN,N−メチレン−ビス−アクリルアミド、及び27グラムのアクリル酸ナトリウム(97%)を、250mLの酢酸緩衝液(58グラムのNaCl、27.2グラムの酢酸ナトリウム、400mLの水及び300mLのグリセリンを用いて、pHを酢酸で6.0で調整して調製した)に40℃で加えた。水相のpHを50%水性酢酸で調製し、pHを6.0に維持した。水相を濾過し、過硫酸アンモニウム溶液(水5mL中、過硫酸アンモニウム0.34グラム)を追加した。機械的撹拌機を288rpmで用いて、60℃で水相を油相中に分散することによって、エマルションを形成した。1mLのTEMED(N,N,N’,N’−テトラエチルメチレンジアミン)を加えて、反応を触媒した。エマルションを90分間撹拌した。重合反応が完了したとき、生理食塩溶液(2.7%水性NaCl)を加え、懸濁液を3500rpmで5分間遠心分離した。上清からミクロスフェアを分離し、生理食塩溶液で4回洗浄した。ミクロスフェアを1N HClでpH 1.5に酸性化し、生理食塩溶液で2回、脱イオン水で6回洗浄した。
実施例5の微粒子へのMAG−3配位子の共役のため、以下の手順を用いた。
方法2の例を以下のスキームに示す。
方法2の追加例は以下のとおりである。
粒度測定(Ellixソフトウェア)のため、実施例6及び7から形成されたミクロスフェアのそれぞれのサンプルを0.9%の水性NaClに懸濁した。結果を以下の表に示す。
方法2の追加の特定例は以下のとおりである。
100mLの脱塩水を含むビーカー内で、58gの塩化ナトリウム及び27gの酢酸ナトリウムを溶解する。400mLのグリセロールを加え、続いてpHを5.9〜6.1に調整する。その後、90gのN−トリス−ヒドロキシ−メチルメチルアクリルアミド、35グラムの化合物13、及び10gのN,N−メチレン−ビス−アクリルアミドを加える。60〜70℃に加熱し、100mLの熱した300mg/mLのゼラチン溶液を加える。熱水を加えることによって混合物の総量を980mLに調節し、その後、20mLの70mg/mL過硫酸アンモニウム溶液及び4mLのN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンを加える。
MAG−3キレート基を用いて、以下の合成経路によって、188レニウムなどのラジオアイソトープをキレート化できる。
実施例4、5、6、7、又は8の任意のものからのミクロスフェアのサンプルを、放射性過レニウム酸塩[188ReO4]-(施設内での188W/188Re発生装置から得られる)が、適切なpHの0.5Mリン酸緩衝液、及び0.05N HCl中SnCl2二水和物中に含まれるもので処理し、60℃で30分間放置する。このサンプルを1600×gで10分間遠心分離し、上清を除去すると、ミクロスフェアは患者の放射線塞栓術で使用するのに好適である。
実施例4、5、6、7、又は8の任意のものからのミクロスフェアのサンプルを、0.9%生理食塩水(水中NaCl)中の1mLの188Re過レニウム酸ナトリウム溶出物でも処理し、その後、ガラスバイアル中で、30mgのアスコルビン酸、40mgのシュウ酸カリウム、及び7.8mgのSnCl2と混合してよい。続いて、約5mgのミクロスフェアを溶液に加える。反応は、室温又は90℃で起こしてよい。溶液を加熱すると、反応速度が上昇する。約1時間後、ミクロスフェアを遠心分離し、沈殿物を0.1N HClと水(2回)で洗浄してよい。
Claims (35)
- 微粒子であって、約1マイクロメートル〜約2000マイクロメートルの範囲の直径を有するポリマーを含み、前記ポリマーが、少なくとも1種類の重合化モノマーと、キレート剤と、を含み、前記キレート剤が、ラジオアイソトープをキレート化するように構成され、該キレート剤は、
{式中、nは、1から18の間(1又は18であり得る)であり;
XaおよびXbは、独立して、O、S、又はNであってよく;かつ
Rは、アルキル又はHであってよい}を含む、微粒子。 - 前記微粒子がミクロスフェアである、請求項1に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、アクリレート、アクリルアミド、アクリル系、ビニル、アセタール、アリル、セルロース系、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレン系、及び多糖類のうち少なくとも1つから選択される、1つ以上の重合化モノマーを含む、請求項1又は2に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、ゼラチン、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギン酸、ジェラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−アクリルアミド、N,N−メチレン−ビス−アクリルアミド、N’,N’−ジアリル−酒石酸ジアミド、及びグリオキサール−ビス−アクリルアミドのうち少なくとも1つから選択される、1つ以上の重合化モノマーを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−アクリルアミド及びアクリル酸ナトリウムのうち少なくとも1つから選択される、1つ以上の重合化モノマーを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−アクリルアミド及びアクリル酸ナトリウムのコポリマーを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記キレート剤が、高分子微粒子が形成された後に、前記微粒子に共有結合的に結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記キレート剤が、前記微粒子の重合中に前記微粒子と結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記キレート剤がメルカプトアセチルトリグリシンから形成される、請求項1に記載の微粒子。
- 前記ラジオアイソトープがβ放射体及びγ放射体の両方である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記微粒子がミクロスフェアである、請求項10に記載の微粒子。
- 前記ラジオアイソトープが、90Y、32P、99mTc、111In、67Ga、166Dy、201Th、131I、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、175Yb、177Lu、186Re、及び188Reのうち少なくとも1つから選択される、請求項10又は11に記載の微粒子。
- 前記ラジオアイソトープが、186Re又は188Reである、請求項12に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−アクリルアミド及びアクリル酸ナトリウムのうち少なくとも1つから選択される、1つ以上の重合化モノマーを含み、前記キレート剤が、メルカプトアセチルトリグリシンから形成される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−アクリルアミド及びアクリル酸ナトリウムのうち少なくとも1つから選択される、1つ以上の重合化モノマーを含み、前記キレート剤がメルカプトアセチルトリグリシンから形成され、前記ラジオアイソトープが、186Re又は188Reである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記ラジオアイソトープが、3ヶ月の期間にわたって、元の量の約3重量%を超える程度まで微粒子から浸出されない、請求項1〜15のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記ラジオアイソトープが、3ヶ月の期間にわたって、元の量の約1重量%を超える程度まで微粒子から浸出されない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の微粒子。
- コントラスト増強剤を更に含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の微粒子。
- 前記コントラスト増強剤が、放射線不透過性物質、常磁性物質、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、及び染料からなる群から選択される、請求項18に記載の微粒子。
- 直径が、約10マイクロメートル〜約200マイクロメートルの範囲である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の微粒子。
- 直径が、約25マイクロメートル〜約35マイクロメートルの範囲である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の微粒子。
- 直径が、約30マイクロメートルである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の微粒子。
- 塞栓性ミクロスフェアである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の微粒子。
- 式IIの微粒子であって、
P−X−M
式II
式中、Pが、アクリレート、アクリルアミド、アクリル系、ビニル、アセタール、アリル、セルロース系、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレン系、及び多糖類のうち少なくとも1つから選択される重合化モノマーを含むポリマーであり、
Xが
{式中、nは、1から18の間(1および18を含む)であり;
XaおよびXbは、独立して、O、S、又はNであってよく;かつ
Rは、アルキル又はHであってよい}を含むキレート基を表し、
Mがラジオアイソトープである、微粒子。 - 前記キレート剤が、高分子微粒子が形成された後に、前記微粒子に共有結合的に結合する、請求項24に記載の微粒子。
- 前記キレート剤が、前記微粒子の重合中に前記微粒子と結合する、請求項24又は25に記載の微粒子。
- ラジオアイソトープ標識化微粒子の調製方法であって、
1)請求項1〜26のいずれか一項に記載の微粒子を作製する工程と、
2)得られた微粒子をラジオアイソトープと結合する工程と、を含む、方法。 - 前記微粒子を作製する工程が、前記微粒子の重合中にキレート剤を重合する工程を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記微粒子を作製する工程が、前記微粒子が形成された後に、前記キレート剤を前記微粒子に共有結合的に結合する工程を含む、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記微粒子をラジオアイソトープと結合する工程が、前記ラジオアイソトープの活性化後に行われる、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子をラジオアイソトープと結合する工程が、前記ラジオアイソトープの活性化前に行われる、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の微粒子とラジオアイソトープとを含む、治療的血管塞栓術において用いるための組成物。
- 原発性又は転移性肝臓癌を治療することに用いるための、請求項32に記載の組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の微粒子とラジオアイソトープとを含む、コントラスト増強剤。
- コントラスト増強剤を投与された対象において微粒子の分布をモニタリングすることに用いるための、請求項34に記載のコントラスト増強剤。
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