KR20220156862A - 액체 색전제 - Google Patents

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매튜 피츠
그레고리 엠 크루즈
마코토 하루모토
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마이크로벤션, 인코포레이티드
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Abstract

동정맥 기형(AVM) 및 고형 종양의 색전술에 사용하기 위한, 액체 상태에서 고체 상태로 전이하는 제제가 본원에 기재된다.

Description

액체 색전제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/990,812호의 이익을 주장하며, 상기 가특허 출원의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
분야
의학적 치료 방법, 보다 구체적으로는 동정맥 기형(AVM) 및 고형 종양의 색전술에 사용하기 위한, 액체에서 고체로 전이되는 용액이 본원에 기술된다.
액체 색전제는 액체 상태로 마이크로카테터를 통해 도입되고 신체에서 고체 상태로 전이된다. 전이는 일반적으로 반응 또는 침전에 의해 제어된다. 반응에 의해 기능하는 물질의 경우, 물질은 액체 상태로 도입되고 화학 반응을 거쳐 고체 상태로 전이된다. 일부 색전제에서, 의약품 또는 치료제는 고체 액체 색전제를 형성하기 위해 조합되는 두 부분 중 하나에 용해된다. 침전에 의해 기능하는 물질의 경우, 물질은 비생리학적 조건에서 도입되고, 생리학적 조건에 노출시 고체로 전이된다. 비생리학적 조건은 수혼화성 유기 용매, 온도 및 pH를 포함한다.
침전에 의해 기능하는 액체 색전제는 널리 연구되어 왔다. 수혼화성 유기 용매로부터의 침전은 액체 상태에서 고체 상태로의 전이를 제어하는데 이용되어 왔다. 일부 예는 수혼화성 유기 용매, 디메틸 설폭사이드와 함께 사용되는 수불용성 중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트를 제공한다. 다른 예는 수혼화성 유기 용매, 디메틸 설폭사이드와 함께 사용되는 본질적으로 방사선 불투과성의 수불용성 중합체를 제공한다. 또 다른 예는 수혼화성 유기 용매, 디메틸 설폭사이드와 함께 사용되는 대안적인 본질적으로 방사선 불투과성의 수불용성 중합체를 제공한다. 혈액에 노출시, 모든 3종의 중합체는 수혼화성 유기 용매로부터 침전되고, 불용성 덩어리를 형성하여 혈류를 폐색한다.
방사능은 액체 색전제의 기능성을 향상시킨다. 액체 색전제는 AVM 및 고형 종양과 같은 원치 않는 조직을 파괴하기 위한 노력으로 혈류를 폐색하도록 설계된다. 방사능은 조직을 파괴할 수 있다. 예를 들어, 일부 방사성 동위원소로 코팅된 스텐트는 동맥 플라크를 파괴하는 메커니즘으로 스텐트의 기계적 지지를 보완하도록 제공된다. 방사능은 또한 액체 색전제와 함께 연구되었다. 다른 예는 수혼화성 유기 용매, 디메틸 설폭사이드와 함께 사용되는, 수불용성 방사성 동위원소로 보충된 수불용성 중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본질적으로 방사선 불투과성이고, 방사선 안정성 및 방사성 형태로 이용가능하고, 의약품 또는 치료제를 혈관 부위에 전달하는 액체 색전제가 기재된다.
일부 실시양태에서, 혈류를 폐색하기 위해 표준 관행 및 마이크로카테터/카테터를 사용하여 혈관구조 내로 배치될 수 있는 액체 색전제 용액 또는 제제가 기재된다. 일부 실시양태에서, 액체 색전제 제제는 복수의 요오드 원자(방사선 안정성 및/또는 방사성)를 포함하는 방향족 고리에 대한 생체안정성 또는 생분해성 연결을 갖는 생체적합성 중합체, 및 생체적합성 중합체를 용해시키고 의약품 또는 치료제를 함유하는 수혼화성 비수성 용매를 포함한다.
한 실시양태에서, 생분해성 연결은 가수분해를 통해 파괴되기 쉽다. 다른 실시양태에서, 생분해성 연결은 효소 작용을 통해 파괴되기 쉽다. 다른 실시양태에서, 연결은 생체안정성이다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 요오드 원자를 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 가시화제에 대한 생분해성 또는 생체안정성 연결을 갖는 중합성 모이어티를 포함하는 제1 단량체와, 중합성 모이어티 및 적어도 하나의 히드록실기를 포함하는 제2 단량체의 반응 생성물을 포함하는 실질적으로 안정한 생체적합성 중합체; 및 의약품 또는 치료제를 함유하는 비생리학적 용액을 포함하는 색전제 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 안정한 생체적합성 중합체는 비생리학적 용액에 가용성이고 생리학적 용액에 불용성이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 액체 색전제에 포함된 요오드 원자 중 적어도 하나는 방사성 동위원소이다. 상기 방사성 동위원소는 123I, 124I, 125I, 131I 또는 이들의 조합일 수 있다.
한 실시양태에서, 안정한 또는 방사선 안정성 요오드 동위원소는 127I이고, 방사성 요오드 동위원소는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 독소루비신, 이리노테칸, 수니티닙, 소라페닙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및/또는 항체이다.
치료 방법이 또한 기재된다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 본원에 기재된 색전제 조성물을 치료 부위에 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달은 실질적으로 안정한 생체적합성 중합체가 생리학적 용액에 침전되게 한다. 치료 부위는 비제한적으로 혈관과 같은 내강 내에 존재할 수 있다.
도 1은 액체 색전제 용액으로부터의 파클리탁셀 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 2는 액체 색전제 용액으로부터의 이리노테칸 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 3은 액체 색전제 용액으로부터의 독소루비신 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 4는 액체 색전제 용액으로부터의 수니티닙 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 5는 액체 색전제 용액으로부터의 소라페닙 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 6은 액체 색전제 용액으로부터의 젬시타빈 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 7은 액체 색전제 용액으로부터의 옥살리플라틴 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 8은 액체 색전제 용액으로부터의 시클로포스파미드 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 9는 액체 색전제 용액으로부터의 테모졸로미드 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 10은 액체 색전제 용액으로부터의 카르무스틴 용출의 동역학을 도시한 것이다.
도 11은 색전술 후 혈관조영술이 원위 간 혈관구조 내로의 우수한 침투를 입증함을 도시한 것이다.
도 12는 급격한 상승과 함께 실험 기간 후 기준선으로 다시 테이퍼링되는 것을 나타내는 혈액 중 이리노테칸의 정량화를 도시한 것이다.
도 13은 색전술 후 혈관조영술이 원위 간 혈관구조 내로의 우수한 침투를 입증함을 도시한 것이다.
도 14는 급격한 상승과 함께 기준선으로 다시 테이퍼링되는 것을 나타내는 혈액 중 독소루비신의 정량화를 도시한 것이다.
도 15는 색전술 후 혈관조영술이 원위 간 혈관구조 내로의 우수한 침투를 입증함을 도시한 것이다.
도 16은 급격한 상승과 함께 실험 기간 후 기준선으로 다시 테이퍼링되는 것을 나타내는 혈액 중 옥살리플라틴의 정량화를 도시한 것이다.
동정맥 기형(AVM) 및 고형 종양의 색전술에 사용하기 위한, 액체 상태에서 고체 상태로 전이하는 의학적 치료 용액이 본원에 기재된다. 이들 용액을 사용하는 방법이 또한 기재된다. 본원에 기재된 일부 실시양태는 하나 이상의 공유 결합된 요오드 동위원소(방사선 안정성 및/또는 방사성)를 갖는 생체적합성 중합체 및 의약품 또는 치료제를 함유하는 비생리학적 용액을 포함한다. 혈관 결손부에서의 액체 색전제의 침전은 혈액의 정체를 유도할 수 있고, 후속적으로 의약품은 감소된 유실로 고체 액체 색전제에서 주변 조직으로 전달될 수 있다.
의약품 또는 치료제의 전달이 액체 색전제의 능력에 추가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 의약품 또는 치료제를 갖는 색전제는 AVM 및 과다혈관 종양과 같은 혈관구조 및/또는 조직을 제거하는 것이 목적인 경우에 사용될 수 있다. 혈류의 정체에 대한 의약품 또는 치료제의 첨가는 고체 액체 색전제에 의해 유도될 수 있고, 혈관 질환의 치료에서의 액체 색전제의 효과를 촉진할 수 있다.
본원에 기재된 액체 색전제는 (i) 생분해성 또는 생체안정성 연결을 통해 커플링된 복수의 요오드 원자를 갖는 방향족 고리를 갖는 생체적합성 중합체 및 (ii) 생체적합성 중합체를 용해시키고 의약품 또는 치료제를 용해시키거나 현탁시키는 수혼화성 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 액체 색전제는 침전 소수성 주사용 액체(PHIL®, MicroVention, Inc., 미국 캘리포니아주 알리소 비에호)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 색전제 조성물은 중합체에 결합되어 방사선 불투과성이게 하는 요오드계 조영제를 포함한다.
액체 색전제 중합체의 주요 기능은, 혈액 또는 다른 생리학적 유체와 접촉할 때 혈관구조 또는 다른 해부학적 구조에서 응고되어 혈관 또는 구조를 폐색하는 것, 및 의학적으로 관련된 기술을 사용하여 이미징할 때 중합체의 가시화를 가능하게 하는 것일 수 있다. 액체 색전제 중합체의 용해도는 생리학적 조건에서 본질적으로 불용성임을 보장하는 중합체의 조성의 신중한 선택으로 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 색전제 중합체는 가시화 종을 함유하는 단량체 및 임의로 다른 단량체로부터 제조된다. 가시화 종 및 다른 단량체를 함유하는 단량체와 단량체의 비는 단량체의 구조에 따라 달라질 수 있다.
가시화 종을 갖는 단량체 또는 단량체들은 형광투시법 또는 컴퓨터 단층촬영법(CT)과 같은 의학적으로 관련된 이미징 기법을 사용하여 이미징되는 경우 액체 색전제 중합체의 가시성을 부여할 수 있다. 가시화 종을 갖는 단량체의 특징적 특색은 의학적으로 관련된 이미징 기법 하에 가시적인 코어 및 생분해성 연결로 코어에 부착된 하나 이상의 중합성 모이어티일 수 있다.
형광투시법 및 CT 이미징 하에서의 중합체의 가시화는 요오드를 포함하는 코어, 특히 복수의 요오드 원자를 갖는 방향족 고리를 갖는 단량체의 사용에 의해 부여될 수 있다. 요오드를 함유하는 바람직한 코어는 트리요오도페놀이다. 형광투시법 또는 CT 이미징을 사용하여 액체 색전제를 가시화하기 위한 요오드의 농도는 액체 색전제 용액의 약 20% w/w 내지 약 50% w/w 범위일 수 있다
일부 실시양태에서, 중합성 모이어티는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐기, 및 이들의 유도체를 포함하는, 자유 라디칼 중합을 허용하는 것들이다. 대안적으로, 다른 반응성 화학물질, 예컨대 비제한적으로 친핵체/N-히드록시석신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트를 이용하여 액체 색전제 중합체를 중합할 수 있다. 한 실시양태에서, 중합성 모이어티는 아크릴레이트 및 아크릴아미드이다.
생분해성 연결은 중합체로부터의 가시화 코어의 분리를 가능하게 한다. 중합체로부터 분리된 후, 코어는 중합체에 대한 이물질 반응을 포함하는 확산 또는 세포에 의해 제거된다. 생분해성 연결은 가수분해에 민감한 것과 효소 작용에 민감한 것의 두 가지 유형으로 분리될 수 있다. 가수분해에 민감한 연결은 일반적으로 에스테르 또는 폴리에스테르이다. 에스테르는 히드록실기를 변형된 무수물, 예컨대 석신산 또는 글루타르산 무수물, 또는 시클릭 에스테르, 예컨대 락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤 및 트리메틸렌 카보네이트와 반응시킴으로써 도입될 수 있다. 분해 속도는 에스테르의 선택 및 생분해성 연결 내로 삽입된 에스테르의 수에 의해 제어될 수 있다. 효소 작용에 민감한 연결은 일반적으로 매트릭스 메탈로프로티나제, 콜라게나제, 엘라스타제, 카텝신과 같은 특정 효소에 의해 분해되는 펩티드이다. 매트릭스 메탈로프로티나제에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Ser-Gln, Gly-Pro-Gln-Gly/Pro-Ala-Gly-Gln, Lys-Pro-Leu-Gly―Leu-Lys-Ala-Arg-Lys, Gly-Pro-Gln―Ile-Trp-Gly-Gln, 및 Gln-Pro-Gln-Gly―Leu-Ala-Lys를 포함한다. 카텝신에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Phe-Gln-Gly-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe, Gly-Phe-Gly-Ser-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe, 및 Gly-Phe-Gly-Ser-Thr-Phe-Phe-Ala-Gly-Phe를 포함한다. 콜라게나제에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Gly-Leu―Gly-Pro-Ala-Gly-Gly-Lys 및 Ala-Pro-Gly―Leu를 포함한다. 파파인에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Phe-Leu-Gly를 포함한다. 카스파제-3에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Asp-Glu-Val-Asp-Thr을 포함한다. 분해 속도는 펩티드 서열 선택에 의해 제어될 수 있다.
다른 단량체는 중합성 모이어티를 함유할 수 있고, 원하는 용해도 특성에 도움이 되는 구조를 가질 수 있다. 바람직한 중합성 모이어티는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐기, 및 이들의 유도체를 포함하는, 자유 라디칼 중합을 가능하게 하는 것일 수 있다. 대안적으로, 액체 색전제 중합체를 중합하기 위해 친핵체/N-히드록시석신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다른 반응성 화학물질이 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 중합성 모이어티는 아크릴레이트 및 아크릴아미드이다. 일부 실시양태에서, 다른 단량체는 가시화 종을 갖는 단량체를 보완할 수 있다. 제조된 중합체가 수혼화성 용매 중에 용해되기에 너무 소수성인 경우, 용해도를 변경시키기 위해 보다 친수성인 단량체가 도입될 수 있다. 제조된 중합체가 너무 친수성이고 물에 가용성인 경우, 보다 소수성인 단량체가 도입되어 용해도를 변경시킬 수 있다. 다른 단량체는 히드록시에틸 메타크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴아미드, n-옥틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 색전제 중합체는 가시화 종 및 임의로 다른 단량체를 포함하는 본원에 기재된 단량체를 포함하는 용액으로부터 중합된다. 단량체를 용해시키는 데 사용되는 용매는 원하는 단량체를 용해시키는 임의의 용매일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 수성, 비수성 또는 수혼화성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올 및/또는 아세토니트릴을 포함할 수 있다.
중합 개시제는 용액에서 단량체의 중합을 개시하는 데 사용될 수 있다. 중합은 환원-산화, 방사, 열, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 방법에 의해 개시될 수 있다. 예비중합체 용액의 방사 가교는 적절한 개시제를 사용한 자외선 또는 가시광선, 또는 개시제 없이 이온화 방사선(예를 들어, 전자 빔 또는 감마선)으로 달성될 수 있다. 중합은 가열 웰과 같은 열원을 사용하여 용액을 통상적으로 가열하는 것에 의한, 또는 예비중합체 용액에 적외선을 적용하는 것에 의한 열의 적용에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 중합 개시제는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 수용성 AIBN 유도체(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드)이다. 다른 개시제는 비제한적으로 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)을 포함하는 AIBN 유도체, 및 다른 개시제, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 과황산암모늄, 벤조일 퍼옥시드, 및 아조비스이소부티로니트릴을 포함하는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시제 농도는 예비중합체 용액의 0.5% w/w 미만이다. 중합 반응은 고온, 예컨대 비제한적으로 약 80℃에서 수행될 수 있다. 중합이 완료된 후, 액체 색전제 중합체는 비용매에서 침전에 의해 회수되고 진공 하에서 건조될 수 있다.
방사성 요오드의 안정한 요오드로의 치환은 합성 절차의 임의의 단계에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 이 단계는 액체 색전제 중합체의 제조의 종료 후에 수행될 수 있다. 액체 색전제 중합체를 제조한 후, 이를 디메틸 설폭사이드에 재용해시키고 방사성 요오드의 나트륨염을 첨가한다. 나트륨염이 용해된(예를 들어, 완전히 용해된) 후, 물 중 30% 과산화수소를 첨가한다. 반응 용액을 임의로 가열하여 치환을 용이하게 할 수 있다. 반응이 완료된 경우, 액체 색전제 중합체는 물에서의 침전 및 디메틸 설폭사이드에서의 용해의 반복으로 정제된다. 대안적으로, 치환은 복수의 요오드 원자를 함유하는 방향족 고리에 대한 생체안정성 또는 생분해성 연결을 갖는 중합성 모이어티를 함유하는 단량체 상에서 수행될 수 있다. 액체 색전제 중합체에 대해 기재된 것과 동일한 반응 절차가 단량체에 대해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 요오드 방사성 동위원소는 123I,　124I,　125I, 131I, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 각각의 동위원소는 조직을 제거하고 이미징을 가능하게 하는 별개의 특성을 갖는다. 한 실시양태에서, 동위원소는 파괴적 베타 방출, 의료 이미징에 사용될 수 있는 감마 방출, 및 짧은 반감기로 인해 131I이다.
수혼화성 비수성 용매는 액체 색전제 중합체를 용해시키고 의약품 또는 치료제를 용해 또는 현탁시키는 데 사용될 수 있다. 수용액 중 액체 색전제 중합체의 농도는 약 2.5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 2.5% 내지 약 10% 범위일 수 있다.
한 실시양태에서, 액체 색전제의 제조 방법은 액체 색전제 중합체를 수혼화성, 비수성 용매에 용해시키는 단계 및 주사기, 바이알 또는 다른 용기에 추가하는 단계를 포함할 수 있다. 사용 전 멸균은 오토클레이빙에 의해 또는 감마선 조사를 이용하여 달성될 수 있다. 의약품 또는 치료제는 제조 공정에서 멸균 전에 또는 사용 직전에 액체 색전제 용액에서의 재구성에 의해 첨가될 수 있다.
한 실시양태에서, 액체 색전제 용매는 디메틸 설폭사이드이다.
의약품 또는 치료제는 액체 색전제 용액에 용해되거나 현탁될 수 있는 임의의 화학물질일 수 있다. 한 실시양태에서, 의약품 및 치료제는 암을 치료하는 데 사용되는 것일 수 있다. 암 치료제는 비제한적으로 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아브락산(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙, AC-T, 아크템라(토실리주맙), 아드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 히드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(에베롤리무스), 아킨제오(네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스루킨, 알레센사(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉시드 이나트륨), 알리코파(코판리십 히드로클로라이드), 주사용 알케란(멜팔란 히드로클로라이드), 알케란 정제(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 히드로클로라이드), 알펠리십, 알룬브릭(브리가티닙), 아멜루즈(아미노레불린산 히드로클로라이드), 아미포스틴, 아미노레불린산 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 아팔루타미드, 아프레피탄트, 아라네스프(다베포에틴 알파), 아레디아(파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화비소, 아제라(오파투무맙), 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아스팔라스(칼라스파가제 페골-mknl), 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시캅타진 실로루셀, 악시티닙, 아자시티딘, 아제드라(이오벤구안 I131), 발버사(에르다피티닙), 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 벨레오다크(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 히드로클로라이드, 벤데카(벤다무스틴 히드로클로라이드), BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가미신), 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU(카르무스틴), 비니메티닙, 블레오마이신 설페이트, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브라프토비(엔코라페닙), 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 브루킨사(자누브루티닙), BuMel, 부술판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카블리비(카플라시주맙-yhdp), 카보메틱스(카보잔티닙-5-말레이트), 카보잔티닙-5-말레이트, CAF, 칼라스파가제 페골-mknl, 칼켄스(아칼라브루티닙), 캄파스(알렘투주맙), 캄프토사(이리노테칸 히드로클로라이드), 카페시타빈, 카플라시주맙-yhdp, CAPOX, 카락(플루오로우라실--국소), 카르보플라틴, 카르보플라틴-탁솔, 카필조밉, 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타미드), CEM, 세미플리맙-rwlc, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 히드로클로라이드), 서바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 클로라(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 히드로클로라이드, COPDAC, 코픽트라(두벨리십), COPP, COPP-ABV, 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 시클로포스파미드, 사이람자(라무시루맙), 사이타라빈, 다브라페닙 메실레이트, 다카바진, 다코젠(데시타빈), 다코니티닙, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다베포에틴 알파, 다롤루타미드, 다잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜, 다우리스모(글라스데지브 말레에이트), 데시타빈, 데피브로티드 나트륨, 데피텔리오(데피브로티드 나트륨), 데가렐릭스, 데니루킨 디프티톡스, 데노수맙, 덱사메타손, 덱스라족산 히드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 리포솜, 두발루맙, 두벨리십, 에푸덱스(플루오로우라실--국소), 엘리가드(루프롤리드 아세테이트), 엘리텍(라스부리카제), 엘렌스(에피루비신 히드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 엘존리스(타그락소푸스프-erzs), 에마팔루맙-lzsg, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔코라페닙, 엔트렉티닙, 엔잘루타미드, 에피루비신 히드로클로라이드, EPOCH, 에포에틴 알파, 에포젠(에포에틴 알파), 에르비툭스(세툭시맙), 에르다피티닙, 에리불린 메실레이트, 에리벳지(비스모데깁), 에를레아다(아팔루타미드), 에를로티닙 히드로클로라이드, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에베롤리무스, 에비스타(랄록시펜 히드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 히드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실--국소), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), FEC, 페드라티닙 히드로클로라이드, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 피르마곤(데가렐릭스), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실--국소), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실-국소, 플루타미드, 폴피리, 폴피리-8 에바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 폴로틴(프랄라트렉세이트), 포스타마티닙 이나트륨, FU-LV, 풀베스트란트, 가미판트(에마팔루맙-lzsg), 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 게피티닙, 젬시타빈 히드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가미신, 젬자(젬시타빈 히드로클로라이드), 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 길테리티닙 푸마레이트, 글라스데깁 말레에이트, 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카피다제, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론, 그라니세트론 히드로클로라이드, 그라닉스(필그라스팀), 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만게올(프로프라놀롤 히드로클로라이드), 허셉틴 하일렉타(트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk), 허셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴(토포테칸 히드로클로라이드), 하이드레아(히드록시우레아), 히드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이클루식(포나티닙 히드로클로라이드), 이다마이신 PFS(이다루비신 히드로클로라이드), 이다루비신 히드로클로라이드, 이델랄리십, 이디파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, Il-2(알데스루킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모젠 라헤파레프벡), 인라이타(악시티닙), 이노투주맙 오조가미신, 인레빅(페드라티닙 히드로클로라이드), 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터루킨-2(알데스루킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 이오벤구안 I131, 이필리무맙, 이레사(게피티닙), 이리노테칸 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드 리포솜, 이스토닥스(로미뎁신), 이보시데닙, 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JES, 제브타나(카바지탁셀), 캐싸일라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케피반스(팔리페르민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스칼리(리보시클립), 킴리아(티사젠렉루셀), 키프롤리스 란레오티드 아세테이트, 라마티닙 디토실레이트, 라로트렉티닙 설페이트, 레날리도미드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 루코보린 칼슘, 루케란(클로람부실), 루프롤리드 아세테이트, 레불란 케라스틱(아미노레불린산 히드로클로라이드), 리브타요(세미플리맙-rwlc), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드), 로르브레나(롤라티닙), 롤라티닙, 루목시티(목세투모맙 파수도톡스-tdfk), 루프론(루프롤리드 아세테이트), 루프론 데포(루프롤리드 아세테이트), 루타테라(루테튬 Lu 177-도타테이트), 루테튬(Lu 177-도타테이트), 린파자(올라파립)(카르필조밉), 마르키보(빈크리스틴 설페이트 리포솜), 마툴란(프로카르바진 히드로클로라이드), 메클로르에타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 메크토비(비니메티닙), 멜팔란, 멜팔란 히드로클로라이드, 메르캅토푸린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메토트렉세이트, 메틸날트렉손 브로마이드, 미도스타우린, 미토마이신 C, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모가물리주맙-kpkc, 목세투모맙 파수도톡스-tdfk, 모조빌(플레릭사포르), 무스타르젠(메클로르에타민 히드로클로라이드), MVAC, 음바시(베바시주맙), 마일레란(부술판), 마일로탁(젬투주맙 오조가미신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙 말레에이트, 네링크스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드, 눌라스타(페그필그라스팀), 누포겐(필그라스팀), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타마이드), 닐로티닙, 닐루타마이드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 일수화물, 니볼루맙, 엔플레이트(로미플로스팀), 누베카(다롤루타마이드), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파(페가스파가제), 온단세트론 히드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 히드로클로라이드 리포솜), 온탁(데닐루킨 디프티톡스), 오프디보(니볼루맙), OPPA, 오시머티닙 메실레이트, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제, PAD, 팔보시클립, 팔리퍼민, 팔로노세트론 히드로클로라이드, 팔로노세트론 히드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드론산 이나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙 히드로클로라이드, PCV, PEB, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉시드 이나트륨, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 피크레이(알펠리십), 플레릭사포르, 폴라투주맙 베도틴-piiq, 폴리비(폴라투주맙 베도틴-piiq), 포말리도마이드, 포말리스트(포말리도마이드), 포나티닙 히드로클로라이드, 포트라자(네시투무맙), 포텔리지오(모가물리주맙-kpkc), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카바진 히드로클로라이드, 프로크리트(에포에틴 알파), 프로루킨(알데스루킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보팍 올라민), 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로벤지(시푸루셀-T), 푸리네톨(머캅토푸린), 푸릭산(머캅토푸린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 히드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, 라불리주맙-cwvz, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레타크리트(에포에틴 알파), 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다제 휴먼), 리툭시맙, 리툭시맙 및 히알루로니다제 휴먼, 롤라피탄트 히드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로즐리트렉(엔트렉티닙), 루비도마이신(다우노루비신 히드로클로라이드), 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 라이답트(미도스타우린), 산쿠소(그라니세트론), 스클레로솔 흉막내 에어로졸(탤크), 셀리넥소르, 실툭시맙, 시풀루셀-T, 소마툴린 데포(란레오타이드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프라이셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균 탤크 파우더(탤크), 스테리탤크(탤크), 스티바가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수스톨(그라니세트론), 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페석시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라(다브라페닙 메실레이트), 타그락소퍼스프-erzs, 타그리쏘(오시머티닙 메실레이트), 탈라조파립 토실레이트, 탤크, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 탈젠나(탈라조파립 토실레이트), 타목시펜 시트레이트, 타세바(엘로티닙 히드로클로라이드), 타그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 타발리스(포스타마티닙 이나트륨), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트리크(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파, 팁소보(이보시데닙), 티사젠렉루셀, 토실리주맙, 톨락(플루오로우라실-국소), 토포테칸 히드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토텍트(덱스라족산 히드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk, 트레안다(벤다무스틴 히드로클로라이드), 트렉살(메토트렉세이트), 트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드, 트리세녹스(삼산화비소), 트룩시마(리툭시맙), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 울토미리스(라불리주맙-cwvz), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 발루비신, 발스타(발루비신), 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 히드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨케이드(보르테조밉), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 버제니오(아베마시클립), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포솜, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가드(우리딘 트리아세테이트), 비트라크비(라로트렉티닙 설페이트), 비짐프로(다코미티닙), 보락세이즈(글루카피다제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 히드로클로라이드), 빅시오스(다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜), 잘코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XEURI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 조스파타(길테리티닙 푸마레이트), 엑스포비오(셀리넥소르), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 여보이(이필리무맙), 예스카타(악시캅타진 실로루셀), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(집-아플리버셉트), 자누브루티닙, 작시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 일수화물), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 진카드(덱스라족산 히드로클로라이드), 집-아플리버셉트, 조프란(온단세트론 히드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델랄리십), 지카디아(세리티닙), 지티가(아비라테론 아세테이트, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
추가로, 암의 치료와 관련되지 않은 의약품 및 치료제가 액체 색전제에 혼입될 수 있다. 이들 의약품 및 치료제는 항-혈관신생 인자, 항염증 약물, 진통제, 항응고제, 응고제(coagulation agent, clotting agent), 국소 마취제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 기재된 임의의 의약품 및 치료제의 조합이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 색전제 제제는 의약품 또는 치료제를 특정 속도로 또는 특정 방출 프로파일에 의해 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방출 프로파일은 1차, 2차, 3차 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로파일은 급속 방출에 이어서 안정된 정상 방출일 수 있다.
일부 실시양태에서, 특정 약물 또는 치료제는 제1 기간에 걸친 급격한 증가, 그 후 제2 기간 동안의 안정기를 갖는 대수 곡선 또는 대략 대수 곡선일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 90분, 약 80분, 약 70분, 약 65분, 약 60분, 약 90분 내지 약 60분, 약 80분 내지 약 60분, 약 90분 내지 약 80분, 약 70분 내지 약 60분, 또는 약 80분 내지 약 70분이다.
일부 실시양태에서, 제2 기간은 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 6분, 약 7분, 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 11분, 약 12분, 약 13분, 약 14분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 50분, 약 2분 내지 약 50분, 약 2분 내지 약 10분, 약 20분 내지 약 50분, 약 2분 내지 약 5분, 또는 약 5분 내지 약 10분이다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 파클리탁셀은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 최초 약 9분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 이리노테칸이다.
한 실시양태에서, 이리노테칸은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 이리노테칸은 최초 약 9분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 독소루비신이다.
한 실시양태에서, 독소루비신은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 독소루비신은 최초 약 14분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 수니티닙이다.
한 실시양태에서, 수니티닙은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 65분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 수니티닙은 최초 약 2분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 소라페닙이다.
한 실시양태에서, 소라페닙은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 최초 약 2분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 젬시타빈이다.
한 실시양태에서, 젬시타빈은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 젬시타빈은 최초 약 9분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 옥살리플라틴이다.
한 실시양태에서, 옥살리플라틴은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출 또는 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 80분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 최초 약 15분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 시클로포스파미드이다.
한 실시양태에서, 시클로포스파미드는 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 최초 약 35분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 테모졸로미드이다.
한 실시양태에서, 테모졸로미드는 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출 또는 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 최초 약 35분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 카르무스틴이다.
한 실시양태에서, 카르무스틴은 대수 속도로 액체 색전제로부터 방출되거나 용출된다. 한 실시양태에서, 상기 속도는 약 90분에 걸친 것이다. 일부 실시양태에서, 카르무스틴은 최초 약 35분에 걸쳐 기하급수적으로 방출된다.
한 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 독소루비신, 이리노테칸, 수니티닙, 소라페닙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 옥살리플라틴, 젬시타빈, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및/또는 항체이다.
액체 색전제 제제는 용액으로 제제화될 수 있고 주사기 또는 바이알에 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제제는 사용 전에 재구성될 필요가 있는 건조 분말 또는 동결건조물(lyophilate)로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 의약품 또는 치료제는 사용 전에 액체 색전제에 첨가될 수 있거나, 형성될 때 액체 색전제로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이어서 용액 중에서 제제화된 액체 색전제는 바이알 또는 주사기 내에서 의약품 또는 치료제와 혼합될 수 있다. 의약품 또는 치료제는 재구성이 필요한 액체 또는 분말일 수 있다.
일부 실시양태에서, 액체 색전제 제제는 바늘 및 주사기를 사용하여 바이알로부터 분리될 수 있다. 조기 액체 색전제 중합체 퇴적을 방지하기 위해, 전달 카테터는 액체 색전제 중합체를 용해시키는 데 사용된 것과 같이 동일한 수혼화성 용매의 볼러스로 플러싱된다. 이러한 플러싱은 액체 색전제 중합체에 의한 전달 카테터의 막힘을 방지한다. 이어서, 액체 색전제 제제를 포함하는 주사기는 원하는 혈관 또는 다른 해부학적 부위에 위치된 마이크로카테터, 캐뉼라 등과 같은 전달 카테터의 근위 단부에 연결된다.
액체 색전제 제제가 주입됨에 따라, 이는 수혼화성 용매를 밀어내어 용액을 마이크로카테터 밖으로 플러싱한다. 전달 카테터 내부에서의 액체 색전제 제제의 진행은 선택된 가시화 종과 호환가능한 이미징 기법을 사용하여 관찰될 수 있다. 주사가 계속되면, 액체 색전제 제제는 표적 전달 부위에 진입할 수 있다.
고형화된 액체 색전제 중합체는 표적 부위의 장기 폐색을 제공할 수 있다. 시간이 지남에 따라, 가시화 종을 액체 색전제 중합체에 결합시키는 생분해성 연결은 파괴되고, 액체 색전제 중합체의 가시화는 감소된다.
또한, 고형화된 액체 색전제 중합체는 표적 부위로의 의약품 또는 치료제의 전달을 제공할 수 있다. 시간이 지남에 따라, 의약품 또는 치료제는 본원에 기재된 바와 같이 액체 색전제 중합체로부터 용출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 원치 않는 성장을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 조직의 증식을 치료하는 데 사용될 수 있다.
실시예 1
요오드 함유 단량체의 제조
250 밀리리터의 톨루엔에, 15 g의 트리요오도페놀, 22.9 g의 3,6-디메틸-1,4디옥산-2,5 디온 및 25 마이크로리터의 주석 옥토에이트를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 25℃로 냉각시킨 후, 50 mL 톨루엔에 용해된 3 mL 아크릴로일 클로라이드 및 5.2 mL 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 2
요오드 함유 중합체의 제조
3 밀리리터의 디메틸 설폭사이드에, 평균 5개의 락티드 단위로 사슬 연장되고 아크릴레이트로 캡핑된 트리요오도페놀 1.8 g, 히드록시에틸 메타크릴레이트 0.2 g 및 아조비스이소부티로니트릴 10 mg을 첨가하였다. 모든 성분이 완전히 용해되었을 때, 용액을 80℃에서 4시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 중합체를 에틸 에테르에 침전시켜 회수하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 3
요오드 함유 중합체 상의 요오드 교환
실시예 2의 요오드 함유 중합체의 디메틸 설폭사이드 용액에 Na131I를 교반하면서 첨가하였다. Na131I를 완전히 용해시킨 후, 과산화수소(수용액 중 30%)를 첨가하였다. 반응물을 임의로 가열하여 교환 공정을 용이하게 하였다. 10분의 반응 시간(또는 필요에 따라 더 긴 시간) 후에, DMSO 용액을 증류수에 부어 요오드 함유 중합체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 이어서 DMSO 중에 재용해시키고, 탈이온수 중에 2회 더 재침전시켰다. 이어서, 고형물을 동결건조시켜 물을 제거하고 생성물을 고형물로 수득하였다.
실시예 4
액체 색전제 제제의 제조
디메틸 설폭사이드 9 g에 실시예 3의 중합체 1 g을 첨가하였다. 이어서, 액체 색전제 제제를 바이알에 분취하고 캡핑하였다. 바이알을 121℃에서 15분 동안 오토클레이빙하였다.
실시예 5
약제의 시험관내 용출
50 mg의 파클리탁셀을, 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 1 mL의 25 중량% PHIL® 용액에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/파클리탁셀 용액 1 mL를, 45:55 아세토니트릴/10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 4.5)으로 이루어진 용해 매질 199 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 파클리탁셀의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 1 mL/분으로 전달되는 50% 아세토니트릴 및 5O%의 물 중 5% 아세토니트릴을 포함하였다. 주입 부피는 10 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 227 nm였다. 보정 곡선을 5 내지 500 ppm의 파클리탁셀로부터 생성하였다. 방출된 파클리탁셀의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 파클리탁셀 용출의 동역학을 도 1에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 9분 이내에 30 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 파클리탁셀의 총량은 PHIL® 1 mL당 38 mg이었다.
실시예 6
약제의 시험관내 용출
이리노테칸 히드로클로라이드 50 mg을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 25 중량% PHIL® 용액 1 mL 중에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/이리노테칸 용액 1 mL를, 10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 4.0)으로 이루어진 용해 매질 99 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 이리노테칸의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 18% 아세토니트릴과 82% 10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 3)을 포함하며, 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴 및 7.2 mM 트리에틸아민이 전달된다. 주입 부피는 2 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 223 nm였다. 보정 곡선을 10 내지 1,000 ppm의 이리노테칸으로부터 생성하였다. 방출된 이리노테칸의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 이리노테칸 용출의 동역학을 도 2에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 9분 이내에 24 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 이리노테칸의 총량은 PHIL® 1 mL당 31 mg이었다.
실시예 7
약제의 시험관내 용출
독소루비신 히드로클로라이드 50 mg을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 25 중량% PHIL® 용액 1 mL에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/독소루비신 용액 1 mL를, 10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 4.0)을 포함하는 용해 매질 99 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 독소루비신의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 18% 아세토니트릴과 82% 10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 3)을 포함하며, 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴 및 7.2 mM 트리에틸아민이 전달된다. 주입 부피는 3 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 234 nm였다. 보정 곡선을 10 내지 1,000 ppm의 독소루비신으로부터 생성하였다. 방출된 독소루비신의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 독소루비신 용출의 동역학을 도 3에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 14분 이내에 29 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 독소루비신의 총량은 PHIL® 1 mL당 38 mg이었다.
실시예 8
약제의 시험관내 용출
50 mg의 수니티닙 말레이트를 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 1 mL의 25 중량% PHIL® 용액에 용해시켰다. 25 중량% PHIL®/수니티닙 용액 1 mL를, 포스페이트 완충 염수를 포함하는 용해 매질 999 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54 및 65분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 수니티닙의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 22% 아세토니트릴 및 78% 10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 3)을 포함하며, 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴과 7.2 mM 트리에틸아민이 전달된다. 주입 부피는 3 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 429 nm였다. 보정 곡선을 1 내지 100 ppm의 수니티닙으로부터 생성하였다. 방출된 수니티닙의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 수니티닙 용출의 동역학을 도 4에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 65분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 65분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 2분 이내에 11 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 65분 동안 용출된 수니티닙의 총량은 PHIL® 1 mL당 16 mg이었다.
실시예 9
약제의 시험관내 용출
50 mg의 소라페닙을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 1 mL의 25 중량% PHIL® 용액에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/소라페닙 용액 1 mL를, 70:30 아세토니트릴/10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 4.3)을 포함하는 용해 매질 999 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 소라페닙의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 50% 아세토니트릴 및 50% 10 mM 인산칼륨 완충 용액(pH 3)을 포함하며, 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴 및 7.2 mM 트리에틸아민이 전달된다. 주입 부피는 3 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 263 nm였다. 보정 곡선을 1 내지 100 ppm의 소라페닙으로부터 생성하였다. 방출된 소라페닙의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 소라페닙 용출의 동역학을 도 5에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 2분 이내에 38 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 소라페닙의 총량은 PHIL® 1 mL당 42 mg이었다.
실시예 10
약제의 시험관내 용출
젬시타빈 50 mg을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 25 중량% PHIL® 용액 1 mL 중에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/젬시타빈 용액 1 mL를, 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함하는 용해 매질 99 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 젬시타빈의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 HPLC 워터를 포함하며 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴이 전달된다. 주입 부피는 3 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 275 nm였다. 보정 곡선을 10 내지 1,000 ppm의 젬시타빈으로부터 생성하였다. 방출된 젬시타빈의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 젬시타빈 용출의 동역학을 도 6에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 9분 이내에 34 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 젬시타빈의 총량은 PHIL® 1 mL당 43 mg이었다.
실시예 11
약제의 시험관내 용출
옥살리플라틴 50 mg을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 25 중량% PHIL® 용액 1 mL 중에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/옥살리플라틴 용액 1 mL를, 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함하는 용해 매질 50 mL 중에 침전시켰다. 4.5, 15, 24.5, 34.5, 47.5, 60 및 80분에, 10 mL의 상청액을 피펫팅하고 15 mL 원심분리 튜브에 넣었다. 남아있는 상청액을 따라내고, 실온에서 침전물을 새로운 50 mL의 용해 매질과 혼합하였다.
ICP-MS 분석을 위해 샘플을 제조하여, 샘플의 일부(1 mL)를 4 mL의 2% 질산과 혼합하거나(5배 희석) 샘플의 일부(2.5 mL)를 0.05 mL의 2% 질산과 혼합함으로써(희석하지 않음) 상청액 중 백금 농도를 측정하였다. 보정 곡선을 0.5 내지 100 ppm의 백금으로부터 생성하였다. 방출된 백금의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 옥살리플라틴 용출의 동역학을 도 7에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 80분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 34.5분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 15분 이내에 37 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 80분 동안 용출된 옥살리플라틴의 총량은 PHIL® 1 mL당 41 mg이었다.
실시예 12
약제의 시험관내 용출
시클로포스파미드 50 mg을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 25 중량% PHIL® 용액 1 mL 중에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/시클로포스파미드 용액 1 mL를, 증류수를 포함하는 용해 매질 99 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 시클로포스파미드의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Primesep 100 컬럼(3.2 mm×50 mm, 3 μm)으로 수행하였다. 이동상은 5% 아세토니트릴 및 95% HPLC 워터를 포함하며, 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴이 전달된다. 주입 부피는 25 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 197 nm였다. 보정 곡선을 10 내지 1,000 ppm의 시클로포스파미드로부터 생성하였다. 방출된 시클로포스파미드의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 시클로포스파미드 용출의 동역학을 도 8에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 35분 이내에 35 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 시클로포스파미드의 총량은 PHIL® 1 mL당 38 mg이었다.
실시예 13
약제의 시험관내 용출
테모졸로미드 50 mg을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 25 중량% PHIL® 용액 1 mL에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/테모졸로미드 용액 1 mL를, 0.5% 아세트산을 갖는 HLPC 워터를 포함하는 용해 매질 99 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 테모졸로미드의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Agilent Extended-C18 컬럼(4.6 mm×50 mm, 3.5 μm)으로 수행하였다. 이동상은 10% 메탄올 및 90% HPLC 워터를 포함하며, 1 mL/분으로 0.5% 아세트산이 전달된다. 주입 부피는 3 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 330 nm였다. 10 내지 1,000 ppm의 테모졸로미드로부터 보정 곡선을 생성하였다. 방출된 테모졸로미드의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 테모졸로미드 용출의 동역학을 도 9에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 35분 이내에 34 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 테모졸로미드의 총량은 PHIL® 1 mL당 39 mg이었다.
실시예 14
약제의 시험관내 용출
50 mg의 카르무스틴을 디메틸 설폭사이드 중 트리요오도페놀-(락티드-코-글리콜리드) 아크릴레이트 및 히드록시에틸 메타크릴레이트를 포함하는 1 mL의 25 중량% PHIL® 용액에 용해시켰다. 실온에서 25 중량% PHIL®/카르무스틴 용액 1 mL를, 증류수를 포함하는 용해 매질 99 mL 중에 침전시켰다. 2, 5, 9, 14, 20, 27, 35, 44, 54, 65 및 90분에, 상청액 1 mL를 피펫팅하고 HPLC 바이알에 넣었다.
각 샘플의 카르무스틴의 농도를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 분석을 Primesep 100 컬럼(3.2 mm×50 mm, 3 μm)으로 수행하였다. 이동상은 10% 메탄올 및 90% 1O mM 인산칼륨 완충 용액(pH 3)을 포함하며, 1 mL/분으로 5% 아세토니트릴 및 7.2 mM 트리에틸아민이 전달된다. 주입 부피는 3 μL이고, 자외선 검출기의 파장은 230 nm였다. 보정 곡선을 10 내지 1,000 ppm의 카르무스틴으로부터 생성하였다. 방출된 카르무스틴의 양 및 상대 백분율을 농도 데이터로부터 계산하였다.
PHIL® 용액으로부터의 카르무스틴 용출의 동역학을 도 10에 도시한다. 수득된 용출 곡선은 90분의 기간에 걸친 대수 곡선에 가까우며, 90분 기간을 통해 최종적으로 안정화되기 전 최초 35분 이내에 21 mg의 급격한 증가가 있었다. 최초 90분 동안 용출된 카르무스틴의 총량은 PHIL® 1 mL당 26 mg이었다.
실시예 15
개의 간에서 이리노테칸을 포함하는 PHIL LV 액체 색전제의 생체내 평가
개를 마취시키고, 6 Fr 시스(sheath)를 컷다운을 통해 대퇴동맥에 삽입하였다. 6 Fr Glidecath는 복강동맥 내로 그리고 추가로 간동맥 내로 역행한다. 혈관조영술 후, 셉터 벌룬(Scepter balloon)(4 mm×10 mm)을 Glidecath를 통해 간동맥의 분지 내로 전진시켰다. 벌룬을 팽창시키고, 75 mg 이리노테칸이 로딩된 1.5 mL PHIL LV를 간동맥 분지 내로 주입하였다. 이리노테칸 정량화를 위해 색전술 후 5, 15, 30, 60, 및 120분에 혈액을 수집하였다.
색전술 후, 도 11에 도시된 혈관조영술은 원위 간 혈관구조 내로의 우수한 침투를 입증한다. 간 혈관구조의 다른 분지 내로의 역류는 관찰되지 않는다.
도 12에 도시된 바와 같이, 혈액 중 이리노테칸의 정량화는 실험 기간 후 기준선으로의 임의의 테이퍼링과 함께 약 300 ppb로의 급속한 상승을 나타낸다.
실시예 16
개의 간에서 독소루비신을 포함하는 PHIL 25 액체 색전제의 생체내 평가
개를 마취시키고, 6 Fr 시스를 컷다운을 통해 대퇴동맥에 삽입하였다. 6 Fr Glidecath는 복강동맥 내로 그리고 추가로 간동맥 내로 역행한다. 혈관조영술 후, 셉터 벌룬(4 mm×10 mm)을 Glidecath를 통해 간동맥의 분지 내로 전진시켰다. 벌룬을 팽창시키고, 80 mg 독소루비신이 로딩된 1.6 mL PHIL 25를 간동맥 분지 내로 주입하였다. 독소루비신 정량화를 위해 색전술 후 5, 15, 30, 60, 및 120분에 혈액을 수집하였다.
색전술 후, 도 13에 도시된 혈관조영술은 원위 간 혈관구조 내로의 우수한 침투를 입증한다. 간 혈관구조의 다른 분지 내로의 역류는 관찰되지 않는다.
도 14에 도시된 바와 같이, 혈액 중 독소루비신의 정량화는 5분 내에 약 600 ppb로의 급속한 상승, 및 2시간에 걸쳐 기준선으로 다시 테이퍼링됨을 나타낸다.
실시예 17
돼지의 간에서 옥살리플라틴을 포함하는 PHIL LV 액체 색전제의 생체내 평가
돼지를 마취시키고, 6 Fr 시스를 컷다운을 통해 대퇴동맥에 삽입하였다. 6 Fr Glidecath는 복강동맥 내로 그리고 추가로 간동맥 내로 역행한다. 혈관조영술 후, 셉터 벌룬(4 mm×10 mm)을 Glidecath를 통해 간동맥의 분지 내로 전진시켰다. 벌룬을 팽창시키고, 옥살리플라틴 30 mg이 로딩된 PHIL LV 1.5 mL를 간동맥 분지 내로 주입하였다. 독소루비신 정량화를 위해 색전술 후 5, 15, 30, 60, 및 120분에 혈액을 수집하였다.
색전술 후, 도 15에 도시된 혈관조영술은 원위 간 혈관구조 내로의 우수한 침투를 입증한다. 간 혈관구조의 다른 분지 내로의 역류는 관찰되지 않는다.
도 16에 도시된 바와 같이, 혈액 중 옥살리플라틴의 정량화는 5분 내에 약 1,300 ppb로의 급속한 상승, 및 실험 기간 후 기준선으로 다시 테이퍼링됨을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득되도록 추구되는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 보통의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준편차로부터 필연적으로 발생하는 특정 오차를 포함한다.
본 발명을 기재하는 맥락에서(특히 하기 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시자는, 본원에서 달리 나타내거나 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭법으로서 작용하도록 의도된다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 맥락에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 해석되지 않아야 한다. 각각의 그룹 멤버는 개별적으로, 또는 그룹의 다른 멤버 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와의 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버는 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 그룹으로부터 제거될 수 있을 것으로 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 제거가 발생하는 경우, 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 기재된 설명을 충족시킨다.
본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함하는, 본 발명의 특정 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 물론, 이러한 기재된 실시예에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 이러한 변형을 적절하게 이용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변형에서 상기 요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되거나 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물에 대한 수많은 참조가 이루어졌다. 상기 인용된 참고문헌 및 인쇄된 간행물 각각은 개별적으로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 도시되고 설명된 것에 제한되지 않는다.

Claims (20)

  1. 색전제 조성물로서,
    적어도 하나의 요오드 원자를 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 가시화제에 대한 생분해성 또는 생체안정성 연결을 갖는 중합성 모이어티를 포함하는 제1 단량체와, 중합성 모이어티 및 적어도 하나의 히드록실기를 포함하는 제2 단량체의 반응 생성물을 포함하는, 실질적으로 안정한 생체적합성 중합체; 및
    의약품 또는 치료제를 함유하는 비생리학적 용액
    을 포함하고,
    실질적으로 안정한 생체적합성 중합체는 비생리학적 용액에 가용성이고 생리학적 용액에 불용성인 색전제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 요오드 원자 중 적어도 하나는 방사성 동위원소인 색전제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 123I, 124I, 125I, 131I 또는 이들의 조합인 색전제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 독소루비신, 이리노테칸, 수니티닙, 소라페닙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 옥살리플라틴, 젬시타빈, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 항체 또는 이들의 조합인 색전제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 파클리탁셀인 색전제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 이리노테칸인 색전제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 독소루비신인 색전제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 수니티닙인 색전제 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 소라페닙인 색전제 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 젬시타빈인 색전제 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 옥살리플라틴인 색전제 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 시클로포스파미드인 색전제 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 테모졸로미드인 색전제 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 의약품 또는 치료제가 카르무스틴인 색전제 조성물.
  15. 적어도 하나의 요오드 원자를 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 가시화제에 대한 생분해성 또는 생체안정성 연결을 갖는 중합성 모이어티를 포함하는 제1 단량체와, 중합성 모이어티 및 적어도 하나의 히드록실기를 포함하는 제2 단량체의 반응 생성물을 포함하는, 실질적으로 안정한 생체적합성 중합체; 및
    의약품 또는 치료제를 함유하는 비생리학적 용액
    을 포함하는 색전제 조성물을 치료 부위에 전달하는 단계로서,
    실질적으로 안정한 생체적합성 중합체는 비생리학적 용액에 가용성이고 생리학적 용액에 불용성인 단계; 및
    치료 부위에 존재하는 병태를 치료하는 단계
    를 포함하는 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 전달이 실질적으로 안정한 생체적합성 중합체가 생리학적 용액 중에 침전되게 하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 치료 부위가 내강 내에 존재하는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 병태가 암, 종양, 원치 않는 성장, 조직의 증식, 또는 이들의 조합인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 전달이 의약품 또는 치료제의 용출을 유도하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용출이 대수형인 방법.
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