KR20000022136A - 신규한 방사성 약제 조성물, 그의 매트릭스 및 용도 - Google Patents

신규한 방사성 약제 조성물, 그의 매트릭스 및 용도 Download PDF

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리카르도 줄리오 우게티
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Abstract

약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 피로인산의 방사성염을 포함하는 신규한 방사성 약제 조성물에 대하여 개시한다. 또한, 하나 이상의 중합체 수지와 조합하여, 피로인산의 방사성염을 포함하는 신규한 방사성 약제 조성물을 제공한다. 조성물 및 매트릭스는, 특히, 단소요법을 포함하는 치료법에 사용하기에 적절하다.

Description

신규한 방사성 약제 조성물, 그의 매트릭스 및 용도
미국민들 중 3 분의 1에 암이 발병할 수 있다는 사실이 예견되어왔다. 미국에서 암은 사망 원인으로서 심장 혈관 질환에 이어 두 번째에 이른다. 미국민의 20 % 이상이 암으로 사망하고 있으며, 이러한 양상은 그 연령층도 낮아지고 있고 심장 질환으로 인한 사망률은 감소하고 있는 반면 꾸준히 증가하고 있다. 미국에서, 1992년 악성 종양으로 526,000 명이 사망하였다. 미국에서는 여성들에게는 유방암이 가장 통상적인 형태의 악성 종양인 반면, 남성들에게는 전립선암이 가장 통상적인 악성 종양이다.
1995년에는 미국에서만 대략 230,000명이 새로이 전립선암으로 판정받았고 44,000명 이상이 전립선암으로 사망하였다. 이 질환은 50 세 이전에는 드물고, 이의 발병률은 연령에 따라 증가한다. 전립선암의 빈도는 세계의 각 지역에 따라 상이하다. 예를 들어, 1 년에 남성 100,000명 당 스웨덴에서는 22 명, 일본에서는 2 명이 사망한 것과 비교하여 미국에서는 14 명이 이 병으로 사망하였다. 그러나, 미국내의 일본인 이민자들의 전립선암 발병률은 미국내의 다른 사람들과 유사하다. 이는 환경적인 인자가 개체군간의 발병율의 차이를 나타내는 주요한 요인일 수 있다는 사실을 암시한다.
이들 통계에도 불구하고, 전립선암에 대한 적절한 치료는 여전히 쟁점으로 남아있다. 이의 치료 방법은 방사선 요법, 예를 들어, 외부 광선 조사 요법, 및 전립선 수술을 포함하고 있다. 이들 중, 방사선 요법이 종종 전립선 수술과 관련한 임포텐스 및 이따금씩의 실금을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 회피하기 위한 노력으로써 개발되었다. 그럼에도 불구하고, 방사선 요법, 특히 외부 광선 조사 요법도 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 특히, 전 경로의 외부 광선 조사후에 임포텐스, 만성 전립선염 및 직장 협착, 치질 또는 출혈을 포함하는 만성 합병증이 종종 발생한다. 또한, 종양의 진행이 느리거나 중지된 많은 환자들이 생체검사시 잠복성 종양을 갖기 때문에, 외부 광선 조사가 실질적으로 전립선 암을 근절시키는지에 여부에 대하여도 확실치 않다. 이들 전립선 종양의 생물학적 잠재력은 명확하지 않다. 또한, 일단 외부 광선 조사가 개시되면, 그후에 다른 치료 방법, 예를 들어, 외과적 처치를 포함하는 치료 방법은 일반적으로 금지된다.
외부 광선 조사 치료이외의 다른 방법은 단소요법(단소요법)(brachytherapy)이 있다. 단소요법은 일반적으로 방사선 공급원을 처치되는 신체 부위에 근접하게 위치시키는 방사선 치료법이다. 단소요법은 전형적으로는 통상 "시드"로 언급되는 방사선 공급원을 종양에 직접적으로 주입하는 방법을 포함한다. 이들 시드는 방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소 표지 화합물로 구성될 수 있다. 단소요법은 인접한 정상 조직에는 영향을 주지 않고, 한정된 영역에만 높은 방사선 투여량을 전달한다는 매력적인 개념을 제공한다. 단소요법은 전립선 암의 치료를 위한 방사선 요법 중 가장 오래된 것중 하나이다. 1911년에, 도뇨관을 통하여 전립선 요도에 라듐의 주입을 포함하는 전립선암 치료를 위한 단소요법에 대한 보고서가 발간되었다[O. Pasteau 등의 Rev, Malad. Nutr., pp 363-367 (1911) 참조]. 지난 10 년 동안에 걸쳐, 단소요법의 개선이 혁신적인 애프터로딩(afterloading) 기술, 컴퓨터를 사용한 약량 측정 분석에 의한 치료 계획, 및 현대식 이미지 방식 뿐만아니라, 방사선의 상이한 투여율과 관련한 방사선생물학의 개선된 이해를 포함하는 기술의 진보에 의하여 촉진되어왔다. 결과적으로, 단소요법은 전립선암 이외에 자궁경부, 유방, 자궁내막, 머리 및 목 암종을 포함하는 많은 암의 치료에 성공적으로 사용되어 왔다.
전립선은 방광, 요도 및 직장의 주요 구조에 인접하여 위치하기 때문에, 방사능 시드의 투여에 의하여 형성되는 한정된 방사선 투여량에 적절하다. 단소요법은 종래의 외부 광선 조사요법 보다 주위의 정상 조직에는 적게 투여되고, 전립선에는 보다 많은 방사선을 전달할 수 있게 한다. 이러한 보다 큰 전립선내 투여량은 이론적으로는 보다 작은 부작용으로 보다 큰 종양 치료 효과를 나타내야 한다. 그러나, 전립선암에 단소요법을 사용하는 것은 보고되고 있는 복합적 결과 및 다른 치료 방법의 이용가능성으로 인하여 논쟁을 불러일으키고 있다.
단소요법에 있어서 투여 방법은 방사선 공급원이 한정된 시간 동안 환자에 투여된 후 제거되는 일시적인 투여, 또는 방사선 공급원이 환자에게 영구적으로 주입되고 일정기간 동안 불활성 상태로 붕괴되는 영구적인 투여를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소중 단소요법에 사용되고 있는 것들은 요오드 125(125I), 금 198(198Au), 팔라듐 103(103Pd), 이트르븀 169(169Yb) 및 이리듐 192(192Ir)을 포함한다.
방사성 동위원소와 같은 방사선 공급원은 방출되는 입자 및(또는) 양성자의 종류 및 에너지 뿐만아니라, 그들의 반감기에 의하여 특징지워진다. 전형적으로는, 예를 들어, 티타늄으로 피포된192Ir 및198Au와 같은 방사성 동위원소는 일반적으로 일반적으로 조직내로 투과될 수 있는 양성자만을 환자에게 전달한다. 이들 공급원의 위치는 일반적으로 균일한 투여량을 얻는데는 그다지 중요하지 않다. 그러나, 이 보다 큰 방사선 투과 깊이는 주위 정상 조직을 방사선에 보다 많이 노출시킬 수 있다. 에너지 공급을 조절하기 위한 저위 방사선, 예를 들어,125I,103Pd 및169Yb는 보다 한정된 방사선 투여량을 전달할 수 있으나, 생체내에 아주 정확하게 위치되어 저에너지 방사선의 제한된 투과도로 인한 암중에 투사되지 않는 영역(냉각 지점)이 없게하여야 할 뿐만아니라, 부근의 정상 조직, 예를 들어, 요도 및 직장이 방사선에 노출되는 것을 제한하여야 한다. 따라서, 현재 이용가능한 방사선 공급원을 사용한 방사선의 효과적인 투여량의 전달은 여려울 수 있다.
또한, 인 32(32P) 역시 단소요법에 사용되어 왔다. 예를 들어,32P를 사용한 낭포성 뇌종양의 방사선 요법은 문헌[V. Tassan 등의 J. Nucl. Med., Vol 26(11), pp. 1335-1338 (1985)]에 보고되어 있다.32P는 순수한 β-방사체이기 때문에 단소요법을 위한 바람직한 동위원소일 수 있다.32P로부터 방출되는 방사선은 수중에서 7 내지 8 mm의 최대 투과도 및 1 내지 4 mm의 평균 투과도를 갖는다[D. Van Nostrand 등의 Nuclear Medicine Annual, Raven Press, New York (1985) 참조].32P는 일반적으로 방사성 약제중에 인산염으로서, 특히 인산 크롬(Cr32PO4)으로서 혼합된다[J. T. Spregelmeyer 등의 The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 31(12), pp. 2034-2036(1990) 참조]. 그러나, 이러한 인산염은 혈장중에 가용성일 수 있기 때문에 순환계에 의하여 신체 전체에 분포될 수 있다. 결과적으로, 인산염은 투여 위치로부터 골수 및 간장을 포함하는 다른 암에 걸리지 않은 신체 부위로 순환할 수 있다[L. J. Anghileri, International Journal of Applied Radiation and Isotopes, Vol. 16, pp 623-630 (1965) 참조]. 이는 잠재적으로 유해한 방사선에 정상 조직을 노출시킬 수 있기 때문에 매우 바람직하지 않다. 또한, 이 혈장중의 용해성은 투여 위치에서 인산염 농도의 감소를 가져와서, 종양이 노출되는 방사능량을 감소시킬 수 있다. 이는 비능률적이거나 불완전한 치료 및 지속적인 종양의 성장을 가져올 수 있다.
따라서, 신규하고(하거나) 보다 우수한 방사성 약제 뿐만아니라, 질병의 치료 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이들 뿐만아니라, 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 부분적으로는 방사성 약제에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은, 하나의 태양에 있어서, 화학식 (1)의 방사성염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 방사성 약제 조성물을 제공한다.
MZ+HxP2O7
상기 식에서,
M은 금속 이온이고,
x는 0 내지 3의 정수이고,
z는 1 내지 4의 정수이고,
x와 z의 합은 4 이고, M, H, P 및 O 중 적어도 하나 이상은 방사성 동위원소를 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은 피로인산의 방사성염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 방사성 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 태양은 피로인산의 방사성염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 피로인산의 방사성염 및 1 종 이상의 중합체 수지로 이루어지는 방사성 약제 조성물을 실질적으로 둘러싸는 생체적합성 슬리브를 포함하는 고형 방사성 약제 매트릭스에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 방사성 약제 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 피로인산의 방사성염을 제공하는 단계, 및 이 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 결합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은 고형 방사성 약제 매트릭스의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 피로인산의 방사성염과 경화성 공중합체 수지의 혼합물을 실질적으로 둘러싸는 생체적합성 슬리브를 제공하는 단계, 및 상기 수지를 경화시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 또다른 태양은 피로인산의 방사성염을 포함하는 방사성 약제 키트에 관한 것이다.
본 발명의 태양을 사용함으로써 매우 바람직하고 예기치않은 이점이 얻어졌다. 구체적으로는, 본 명세서에서 기술한 신규한 방사성염, 및 이들을 함유하는 조성물 및 매트릭스는 암과 같은 질병의 치료 방법, 특히 단소요법을 포함하는 치료 방법에 있어 매우 유용하다. 본 발명의 방사성염 및 방사성 약제 조성물 및 매트릭스는 일반적으로 혈액 및 다른 체액을 포함하는 수성 매질중에 사실상 불용성이다. 따라서, 본 발명의 방사능 물질은 일반적으로 혈액중에 용해되지 않고 투여 위치가 아닌 신체의 부분까지 순환되지 않는다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어, 선행 기술의 방사성 약제를 사용할 때 일어날 수 있는 매우 바람직하지 않은 잠재적으로 유해한 방사선에 신체 중 정상 조직의 노출을 피할 수 있다. 또한, 투여된 방사성 약제 조성물 및(또는) 매트릭스는 사실상 투여 위치에 남아있기 때문에, 암은 바람직하고 조절가능한 방사선의 투여량으로 치료될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 보다 자명해질 것이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 본 발명의 태양에 따른 방사성 약제의 생물학적 배출 연구를 나타내는 그래프이다.
도 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3A, 3B, 3C, 4A, 4B, 4C, 4D 및 4E는 선행 기술에 따른 방사능 물질의 생물학적 배출 연구를 나타내는 그래프이다.
도 5A는 본 발명의 태양에 따른 방사성 약제의 약제학적 시험 연구를 나타내는 그래프이다.
도 5B, 5C 및 5D는 선행 기술에 따른 방사능 물질의 약제학적 시험 연구를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 태양에 따른 방사성 약제의 약제학적 시험 연구를 나타내는 그래프이다.
도 7A, 7B 및 7C는 본 발명의 태양에 따른 방사성 약제 매트릭스의 생물학적 배출의 연구를 나타내는 그래프이다.
도 8A, 8B 및 8C는 본 발명의 태양에 따른 방사성 약제 매트릭스의 약제학적 시험 연구를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 신규한 방사성 약제 조성물, 그의 매트릭스 및 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 방사선 요법에 사용하기 위한 신규한 방사성 약제 조성물 및 매트릭스에 관한 것이다.
본 발명은, 부분적으로, 방사성 약제 조성물에 관한 것이다. 넓게 말하자면, 본 발명의 방사성 약제 조성물은 방사성염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이, 염은 산과 염기의 반응에 의하여 제조될 수 있는 화합물이고, 일반적으로, 양성 이온(양이온) 및 음성 이온(음이온)을 포함한다. 양이온 및 음이온은 각각 단일 원소이거나, 두 개 이상의 원소의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 명세서에 있어서, 방사성염의 양이온 또는 음이온 중 하나 이상의 원소가 방사성 동위원소이다.
상기에서 지시한 바와 같이, 공지되어 있고 단소요법에서 사용할 수 있는 방사성염은 인산염, 예를 들어, 인산 크롬(III)(Cr32PO4)을 포함한다. 그러나, Cr32PO4의 경우에서와 같이, 지금까지 알려져온 인산염은 일반적으로 매우 바람직하지 않은 성질, 예를 들어, 바람직하지 않은 혈액중의 용해성을 지니고 있다. 예기치 않고 놀랍게도 인산(H4P2O7)으로부터 유도할 수 있는 방사능 화합물은 일반적으로 인산염의 특징인 혈액중의 바람직하지 않은 용해성을 갖지 않을 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르면, 방사성염은 바람직하게는 인산염을 포함한다, 바람직한 형태에 있어서, 방사성염은 화학식 (1)로 나타내어진다.
<화학식 1>
Mz+HxP2O7
상기 식에서,
M은 금속 이온이고,
x는 0 내지 3의 정수이고
z는 1 내지 4의 정수이고,
x와 z의 합은 4이고, M, H, P 및 O 중 하나 이상은 방사성 동위원소를 포함한다(즉, 화학식 (1)의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함함).
바람직하게는, M은 인듐(In), 칼슘(Ca), 스트론튬(Sr) 및 전이 금속으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, M은 전이 금속이다. 전이 금속들중 바람직한 것은 크롬(Cr), 이트륨(Y), 홀뮴(Ho), 사마륨(Sm), 철(Fe), 금(Au), 은(Ag), 세륨(Ce) 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들이고, 크롬이 보다 바람직하다. 상기에서 열거한 금속 이온들의 다양한 산화 상태가 M의 정의내에 포함된다고 여겨진다. 따라서, M이, 예를 들어, 크롬일 때, 크롬 이온은 Cr2+, Cr3+또는 Cr4+로서 존재할 수 있다. 특히 바람직한 태양에 있어서, M은 크롬이고, x는 0 또는 1이고, z는 3 또는 4이다. 따라서, 예를 들어, M이 크롬이고, x가 0이고, z가 3 일 때, 화학식 (1)의 화합물은, 예를 들어, Cr4(P2O7)3으로 나타낼 수 있다.
바람직한 화학식 (1)의 염을 포함하는 본 명세서에서 기술한 염의 방사능은 하나 이상의 방사성 동위원소의 존재로 인하여 발생한다. 따라서, 화학식 (1)의 화합물의 방사성염을 포함하는 태양에 있어서, M, H, P 및 O 중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함한다. 바람직하게는, M, P 또는 O 중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함한다. 보다 바람직하게는, M 또는 P 중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함한다.
당업계에서 통상의 기술을 지닌 자들에서 공지된 바와 같이, 상이한 방사성 동위원소들은, 예를 들어, 그로부터 방출되는 에너지의 특정 형태 또는 형태들, 방출된 입자들의 평균 및 최대 에너지, 물 또는, 예를 들어, 부드러운 생물학적 조직 등을 포함하는 다른 매질중의 방출된 입자들의 평균 및 최대 투과 깊이를 포함하는 그들의 특성들이 현저하게 상이할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 기술한 염중에 혼합된 특정 방사성 동위원소는 생성된 방사성염의 방사능 성질에 영향을 미칠 수 있다. 광범위한 방사성 동위원소가 본 발명의 방사성염에 포함될 수 있고, 필요에 따라, 방사성염중에 존재하도록 의도하는 성질을 기준으로하여 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 방사성염은 β-입자의 방출체인 방사성 동위원소를 포함하고, 실질적으로 β-입자들을 방출하는 방사성 동위원소를 포함하는 방사성염이 보다 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "실질적으로"란 방출된 입자들의 약 50 % 이상, 바람직하게는 약 75 % 이상, 보다 바람직하게는 약 90 % 이상이 β-입자인 방사성 동위원소를 의미한다. 특히 바람직하게는 약 90 %를 넘는 방출된 입자들이 β-입자인 방사성 동위원소이다. 또한, 약 2 MeV 미만의평균 에너지를 갖는 방사성 동위원소, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 1.8 MeV 및 이 범위내의 모든 조합 및 하위 조합의 평균 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함하는 방사성염이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 방사성염은 약 0.3 내지 약 1.6 MeV의 평균 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함하고, 약 0.4 내지 약 1.4 MeV의 평균 에너지를 갖는 방사성 동위원소가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 방사성염은 약 0.5 내지 약 1.2 MeV의 평균 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함하고, 약 0.6 내지 약 1 MeV의 평균 에너지를 갖는 방사성 동위원소가 보다 바람직하다. 특히 바람직한 것은 약 0.7 내지 약 0.8 MeV의 평균 에너지를 갖는 방사성 동위 원소를 포함하는 방사성염이다.
또한, 본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 방사성염은 약 5 MeV 미만의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 4.5 MeV 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함한다. 보다 바람직하게는, 방사성염은 약 0.4 내지 약 4 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함하고, 약 0.6 내지 약 3.5 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 방사성염은 약 0.8 내지 약 3 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함하고, 약 1 내지 약 2.5 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는 방사성염은 약 1.2 내지 약 2 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함하고, 약 1.4 내지 약 2 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는, 방사성염은 약 1.6 내지 약 1.8 MeV의 최대 에너지를 갖는 방사성 동위원소를 포함한다.
상기에서 지시한 바와 같이, 인의 특정 방사성 동위원소는 이들을 단소요법을 포함하는 치료법에 특히 유용하게 하는 성질을 지닐 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소32P는 순수한 β-방출체이고, 이로부터 방출되는 입자들은 수중에서 7 내지 8 mm의 최대 투과도 및 1 내지 4 mm의 투과도를 갖는다. 따라서, 인의 방사성 동위원소, 특히32P를 포함하는 방사능 물질은 생체내의 암에 걸린 조직의 방사에 사용되는 동시에 암에 걸린 조직에 근접한 정상 조직에의 노출 및 잠재적인 손상을 최소화하는데 유익하게 사용될 수 있다. 그러나, 상기에서 지시한 바와 같이, 인의 방사성 동위원소를 포함하는 지금까지 알려진 방사능 물질은 또한, 예를 들어, 혈액중의 바람직하지 않은 용해성을 포함하는 매우 바람직하지 않은 성질을 가진다. 이러한 용해성으로 인하여, 이들 선행 기술의 방사능 물질은 혈류중에서 신체중의 암에 감염되지 않은 부분까지 분포되는 경향을 갖고 신체중에 암에 걸리지 않은 부분을 잠재적으로 유해한 방사선에 노출시킬 수 있다. 또한, 이 혈액중의 용해성으로 인하여, 투여 위치에서 선행 기술의 방사능 물질의 농도가 감소될 수 있다. 이는 암에 걸린 조직이 노출된 방사능의 감소를 가져올 수 있다.
투여 위치에서 방사능에 정상 조직의 노출 및(또는) 방사능 물질의 농도의 감소를 회피하기 위하여, 일반적으로 인의 방사성 동위원소를 함유하는 선행 기술의 방사능 물질을 포함하는, 혈액중에서 용해성인 방사능 물질의 사용을 제한할 필요가 있다. 이는, 상기에서 지시한 바와 같이, 인의 방사성 동위원소, 특히32P가 단소요법에 매우 적절하게 되는 매우 바람직한 성질을 가질 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 놀랍고도 예기치않게 본 발명의 바람직한 태양에서 나타낸 인산의 방사성염이 인의 방사성 동위원소를 포함할 때, 특히 이로운 성질을 가질 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 염은 바람직하게는 혈액을 포함하는 수성 매질중에 실질적으로 불용성일 뿐만아니라, 이들은 물 및 생물학적 조직중에 바람직한 평균 및 최대 투과 깊이 및 바람직한 반감기를 가질 수 있다. 따라서, 혈액중에 인의 방사성 동위원소를 함유하는 염의 분포가 실질적으로 회피될 수 있다. 이는 신체중의 암에 걸리지 않은 지역이 잠재적으로 유해한 방사선에 노출되지 않도록 방지할 수 있을 뿐만아니라, 암에 걸린 조직이 노출되는 방사선의 양을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 태양은 인(P)이 방사성 동위원소를 포함하는 상기의 화학식 (1)의 화합물에 의하여 구현된다.
당업계에서 통상의 지식을 가진 자들에서 공지된 바와 같이, 인은 안정한 동위원소(31P)로서 및(또는) 예를 들어,28P,29P,30P,32P,33P 및34P를 포함하는 다양한 방사성 동위원소로서 존재할 수 있다. 피로인산염 잔기의 인 원자가 이들 인의 방사성 동위원소 중 임의의 하나 또는 두 개 이상의 조합을 포함할 수 있다고 예기된다. 바람직하게는, 피로인산염 잔기의 인 원자는32P를 포함한다.
또한, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 바와 같이, 수소(1H) 및 산소(16O), 및 예를 들어, 인듐(115I), 크롬(52Cr) 및 이트륨(89Y)을 포함하는 M으로 나타내어지는 것들을 포함하는 화학식 (1)의 화합물 중 다른 요소들은 다양한 동위원소 및 방사성 동위원소로서 존재할 수 있다. 따라서, M, H 또는 O가 동위원소 또는 방사성 동위원소를 포함하는 태양에 있어서, M은, 예를 들어,106In,107In,108In,109In,110In,111In,112In,113In,114In,116In,117In,118In,119In,120In,121In,122In,123In 또는124In을 포함하는 인듐,48Cr,49Cr,50Cr,51Cr,53Cr,54Cr,55Cr 또는56Cr을 포함하는 크롬, 또는,82Y,83Y,84Y,85Y,86Y,87Y,88Y,90Y,91Y,92Y,93Y,94Y,95Y 또는96Y을 포함하는 이트륨의 안정하거나 방사성 동위원소일 수 있고, 수소는2H 또는3H일 수 있고, 산소는13O,14O,15O,17O,18O,19O,20O일 수 있다.
피로인산의 방사성염은 본 발명의 명세서를 참조하면 당업계의 숙련자들에게 자명할 수 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 대체로, 피로인산의 방사성염은 방사선 동위원소 표지된 오르쏘인산(H3PO4) 또는 그의 염, 예를 들어,32P로 방사선 동위원소 표지된 오르쏘인산 나트륨의 탈수에 의하여 얻을 수 있다. 방사선 동위원소 표지된 오르쏘인산 및 그의 염은 NEN(미국 메사츄세츠주 보스톤 소재) 및 ICN 바이오메디칼스 인크. (Biomedicals Inc.)(미국 캘리포니아주 어빈 소재)로부터 상업적으로 시판된다. 오르쏘인산염의 상응하는 인산염으로의 탈수는 문헌[Bell, Ind. Eng. Chem., Vol. 40, p. 1464 (1948)]에 기술되어 있는 바와 같은 승온까지의 가열을 포함하는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 성취할 수 있다.
다른 환자의 치료 방법 또한 본 발명의 범위내에 있음에도 불구하고, 본 발명의 방사성염이 단소요법을 사용하여 암 환자를 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "환자"는 포유류, 바람직하게는 사람을 포함하는 동물을 의미한다. 방사선 동위원소 표지된 인, 특히32P를 함유하는 피로인산염을 포함하는 태양에 있어서, 생체내의 종양에 방사성염의 투여는 종양을 방사선에 바람직하게 노출시키는 동시에, 근처의 정상 조직이 방사선에 노출되는 것을 최소화할 수 있다. 다양한 종류의 암, 특히 고형 종양 암이 본 발명의 방사성염을 사용하여 치료될 수 있다고 예기된다. 이러한 고형 종양 암은, 예를 들어, 두부 암(예를 들어, 뇌암), 목, 자궁내막, 간, 유방, 난소, 자궁경부 및 전립선 암을 포함한다. 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 피로인산의 방사성염을 포함하는 본 발명의 태양은 전립선 암의 치료에 사용하기에 특히 적절할 수 있다.
본 발명의 방사성염은 특정 투여 경로, 포함되는 특정 염 및(또는) 동위원소, 치료될 특정 암 등에 따라서 환자에게 다양한 형태로 투여될 수 있다. 단소 요법의 경우에 있어서, 방사성염은, 예를 들어, 외과적 주입을 포함하는 당업계의 숙련자들에게 공지된 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물 또는 현탁액(하기에서 보다 자세히 논의함)의 형태로 방사성염을 투여하는 경우에 있어서, 수성 조성물 또는 현탁액은 목적하는 위치로 주사함으로써 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 방사성염은 목적하는 위치에서 주사 또는 외과적 주입에 의하여 방사성 약제 매트릭스의 형태(하기에서 자세히 논의함)로 투여될 수 있다. 매트릭스를 투여하는데 사용되는 특정 기술은, 예를 들어, 포함된 매트릭스의 형태 및 칫수에 따를 수 있다. 대체로, 전립선암의 치료를 위한 본 발명의 방사성염의 도입은 후방치골 및 회음부관통 기술을 포함할 수 있다[A. T. Porter 등의 CA Cancer J. Clin., Vol. 45(3), pp. 165-178 (1995) 참조]. 바람직하게는, 방사성염은 사실상 균일하게 종양중에 도입되어 종양에 한랭(처리되지 않은) 영역의 발생을 최소화 한다.
특히 바람직한 태양에 있어서, 방사성염은 약제학적으로 허용가능한 담체와의 제제로서 투여된다. 다양한 종류의 약제학적으로 허용가능한 담체가 이용가능하고 본 발명의 방사성염과 조합될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 명세서를 기준으로하여 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다. 물론, 담체로서 사용된 임의의 물질은 바람직하게는 생체적합성이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "생체적합성"이란 일반적으로 생물학적 작용에 해롭지 않고, 알레르기성 반응 및 질병 상태를 포함하는 어떠한 정도의 허용가능하지 않은 독성도 나타내지 않는 물질을 의미한다. 적절한 담체는 물, 완충제 또는 염수 용액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 적절한 담체는 문헌[Remington's, Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R., ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), 및 The United States Pharmacopia-The National Formulary, 22nd Revision, Mack Printing Company, Easton, PA (1990) 참조]에 기술되어 있고, 이들은 그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
약제학적 조성물중에 사용된 방사성염의 농도 및(또는) 환자에게 투여된 방사성염의 양은 다양하고, 예를 들어, 사용된 특정 방사능 염 및(또는) 약제학적으로 허용가능한 담체, 치료될 특정 질병, 질병의 정도, 환자의 신장 및 체중 등을 포함하는 다양한 인자에 따를 수 있다. 전형적으로는, 방사성염은 약제학적 조성물로서 사용될 수 있고, 이 조성물은 환자에게 투여되어 초기에 보다 낮은 수준의 방사선 투여량을 제공할 수 있으며, 이는 목적하는 치료 효과가 얻어질 때까지 증가시킬 수 있다. 대체로, 방사성염은 수성 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 사용되어 약 4 MBq/mL(약 0.1 mCi/mL) 미만 내지 약 370 MBq/mL(약 10 mCi/mL) 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합일 수 있는 방사능 절대 농도을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물중의 방사성염의 농도는 약 37 MBq/mL(약 1 mCi/mL) 내지 약 370 MBq/mL(약 10 mCi/mL)일 수 있다. 또한, 조성물은 환자에게 약 1 KSv(약 1×105Rem) 내지 약 74 KSv(약 7.4 MRem) 및 이의 모든 조합 및 하위 조합일 수 있는 방사선 투여량을 제공하도록 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 환자에게 약 7.4 KSv(약 7.4×105Rem) 내지 약 74 KSv(약 7.4 MRem)일 수 있는 방사선 투여량을 제공하도록 투여될 수 있다. 이러한 양은 본 명세서에서 유효량 또는 치료적 유효량으로서 언급된다.
특히 바람직한 태양에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "증점제"란 본 발명의 조성물에 혼합될 때, 점도 변형제, 유화제 및(또는) 용해제, 현탁제 및(또는) 탄력성 증가제로서 작용할 수 있는 임의의 다양한 일반적으로 친수성인 물질을 의미한다. 본 발명의 방사성 약제 조성물에 사용하기에 적절할 수 있는 증점제는, 예를 들어, 젤라틴, 전분, 검, 펙틴, 카제인 및 피코콜로이드(예를 들어, 카라기난, 알긴 및 아가르); 반합성 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐 알콜 및 카르복시비닐레이트; 벤토나이트, 규산염 및 콜로이드성 규소를 포함한다. 상기한 물질의 예는, 예를 들어, 탄수화물(예를 들어, 만니톨, 글루코스 및 덱스트로스 및 그들의 포스포릴레이트화 및 술폰화 유도체); 아가로스; 폴리에테르(예를 들어, 분자량 약 400 내지 약 100,000인 폴리에테르); 디- 및 트리히드록시 알칸 및 , 예를 들어, 분자량 200 내지 50,000인 그들의 중합체; 아카시아; 디에탄올아민; 글리세롤 모노스테아레이트; 라놀린; 알콜; 레시틴; 모노- 및 디글리세라이드; 모노에탄올아민; 올레산; 올레일 알콜; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥실 35 캐스터유; 폴리옥실10 올레일 에테르; 폴리옥실 20 케토스테아릴 에테르; 폴리옥실 40 스테아레이트; 스테아르산; 트롤아민; 유화 왁스; 아가르; 알긴산; 알루미늄 모노스테아레이트; 벤토나이트; 마그마; 카르보멜 934P; 히드록시에틸 전분; 카르복시메틸셀룰로오스; 칼슘 및 나트륨 및 나트륨 12; 카라기난; 셀룰로오스; 덱스트란; 젤라틴; 구아르 검; 로커스트 빈 검; 비검; 히드록시에틸 셀룰로오스; 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 마그네슘-알루미늄-실리케이트; 메틸셀룰로오스; 펙틴; 폴리에틸렌 옥시드; 포비돈; 프로필렌 글리콜 알키네이트; 이산화 규소; 알긴산 나트륨; 트라가칸트; 크산탄 검; α-글루코노락톤; 글리세롤; 만니톨; 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리비닐알콜(PVA); 폴리프로필렌 글리콜; 폴리솔베이트; 솔비톨; 프로필렌글리콜; 글리세롤; 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체를 포함한다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체중 바람직한 것은 α-히드록시-ω-히드록시프로필(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체이다. 이 후자의 블록 공중합체는 일반적으로 폴리옥사머 공중합체로서 언급된다. 본 발명의 조성물중에 사용하기에 특히 적절할 수 있는 폴리옥사머 공중합체의 예는, 예를 들어, 폴리옥사머 F68, 폴리옥사머 L61 및 폴리옥사머 L64를 포함한다. 이들 폴리옥사머는 스펙스럼 1100(미국 텍사스주 휴스턴 소재)으로부터 상업적으로 입수된다.
상기에서 열거한 증점제중 바람직한 것은 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체이다. 상기에서 예시한 것들 이외의 다른 증점제 또한 본 발명의 명세서를 기준으로 하여 당업계의 숙련자들에게는 자명할 것이다.
증점제의 농도는 본 발명의 조성물중에 존재할 때, 다양하고, 예를 들어, 사용된 특정 증점제. 방사성염, 약제학적으로 허용가능한 담체 등을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 수 있다. 바람직하게는, 증점제의 농도는 조성물에, 예를 들어, 조성물의 점도 개질을 포함하는 바람직한 성질을 부여하기에 적어도 충분한 것이다. 대체로, 증점제의 농도는 약제학적 조성물의 mL 당 약 0.1 내지 약 500 mg, 및 이의 모든 조합 및 하위 조합의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 증점제의 농도는 약 1 내지 약 400 mg/mL일 수 있고, 약 5 내지 약 300 mg/mL가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 증점제의 농도는 약 10 내지 약 200 mg/mL일 수 있고, 약 20 내지 약 100 mg/mL가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 증점제의 농도는 약 25 내지 약 50 mg/mL이다.
방사성염으로부터 제조할 수 있는 조성물, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 증점제는, 예를 들어, 현탁액, 에멀션, 및 분산액을 포함한다. 바람직하게는, 방사성염은 현탁액으로서 배합되고 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "현탁액"이란 액체중에 미분된 콜로이드성 입자들의 혼합물, 분산액 또는 에멀션을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "콜로이드성"이란 단일 거대 분자의 입자들 또는 보다 작은 분자들의 응집체를 포함하는 물질의 세분된 상태를 의미한다. 입자들은 초소형 크기로 되거나, 함께 분산상을 포함할 수 있다. 이 분산상은 일반적으로 상이한 물질로 둘러쌓이게 되고, 일반적으로는 분산 매질 또는 외부상으로서 언급된다.
현탁액은, 예를 들어, 방사성염과 불활성 지지 물질을 결합하여 얻을 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "불활성"이란 일반적으로 화학적 또는 물리적 작용에 저항성인 물질을 의미한다. 바람직하게는, 불활성 물질은 또한 생체적합성이다. 바람직한 형태에 있어서, 불활성 지지 물질은 방사성염이 흡착되고(되거나) 흡수될 수 있는 흡착성 및(또는) 흡수성 고체이다. 특히 바람직한 태양에 있어서, 불활성 고체는 입자들, 보다 바람직하게는 미분된 입자들을 포함할 수 있다. 이러한 지지 물질은 본 명세서에서 "미립자 지지 물질"이라고 칭한다. 본 발명의 조성물중에서 불활성 고체 지지체로서 사용하기에 적절할 수 있는 미립자 지지 물질은, 예를 들어, 전형적으로는 카본 블랙(렘프블랙) 및(또는) 방사능 탄소, 뿐만아니라 미분된 산화물, 키젤구어(Kieselguhr), 및 규조토로서 언급되는 탄소 형태의 것들을 포함하는 탄소로부터 유도된 물질을 포함한다. 바람직하게는,지지 물질을 카본 블랙 또는 방사능탄을 포함한다.
미립자 지지 물질의 입도는 다양할 수 있고, 예를 들어, 사용된 특정 지지 물질, 방사성염, 증점제 등에 의존할 수 있다. 일반적으로, 미립자 지지 물질은, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 50 ㎛ 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합의 범위의 입도를갖는 입자들을 포함한다. 바람직하게는, 입도는 약 0.5 내지 약 25 ㎛일 수 있고, 약 1 내지 약 10 ㎛가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 미립자지지 물질의 입도는 약 2 내지 약 5 ㎛일 수 있다.
방사성염은 당업계의 숙련자들에게 공지된 다양한 기술에 의하여 흡착성 및(또는) 흡수성 고체 물질에 흡착되고(되거나) 흡수될 수 있다. 적절한 기술은, 예를 들어, 수성 용매를 포함하는 적절한 용매에 방사성염의 용해를 포함한다. 이어서, 이 염 혼합물은 지지 물질과 결합된 후, 예를 들어, 여과, 및 건조에 의하여 분리되어 방사선 동위원소 표지된 지지 물질을 얻을 수 있다. 피로인산의 방사성염을 포함하는 태양에 있어서, 지지 물질은, 예를 들어, 피로인산의 방사성염의 수성산 용액과 결합될 수 있다. 다른 태양에 있어서, 지지 물질은 인산의 방사성염의 용액과 결합할 수도 있다. 후자의 태양에 있어서, 지지 물질상에 흡착되고(되거나) 흡수된 방사능 인산염은 상응하는 피로인산의 방사성염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은, 예를 들어, 인산염의 탈수를 포함할 수 있다. 대체로, 이 탈수는 방사선 동위원소 표지된 불활성 물질을 인산염을 상응하는 피로인산염으로 실질적으로 전환시키는 온도 및 시간 동안 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 이 전환을 이루기 위하여 방사선 동위원소 표지된 물질이 가열될 수 있는 온도는, 예를 들어, 약 500 내지 약 1,100 ℃의 온도를 포함한다. 이 가열 단계는 다양한 환경, 예를 들어, 대기 또는 불활성 환경, 예를 들어, 아르곤 또는 질소 환경하에서 수행될 수 있다. 탈수 반응은 일반적으로 약 5 분 이내에 완성된다. 본 명세서에서 기술한 방법에 부가하여 방사성염과 지지 물질을 배합하기 위한 다른 방법은 본 발명의 명세서를 기준으로하면 자명할 것이다.
본 발명의 방사성염 및(또는) 방사성 약제의 제조 방법과 관련하여, 인산염을 가열할 때 얻어진 물질은 다양하고, 예를 들어, 전환 공정에 포함되는 특정 온도 및 시간에 의존한다는 사실이 당업계의 통상의 지식을 가진 자들에서는 본 발명의 명세서를 참조하면 자명할 것이다. 예를 들어, 보다 높은 온도까지, 예를 들어, 약 1,100 ℃까지 인산염을 가열하고(하거나) 연장된 기간까지 인산염을 가열하는 것은 피로인산의 염을 제조하기 위하여 필요한 것보다 큰 정도도 탈수를 가져올 수 있다. 따라서, 증가된 탈수는, 예를 들어, 폴리인산염(예를 들어, 화학식 [PnO3n+1](n+2)-을 가질 수 있는 선형 폴리인산염, 분지쇄 폴리인산염, 또는 화학식 [PnO3n]n-을 가질 수 있는 시클릭 폴리인산염)을 포함하는, 상기에서 기술한 피로인산염 이외의 염을 제공할 수 있다. 피로인산염을 사용함에 있어서, 증가된 탈수에 의하여 제공될 수 있는 염은 일반적으로 혈액을 포함하는 수성 매질에 실질적으로 불용성이다. 따라서, 이들 염은 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있기 때문에, 본 발명의 범위내에 있다고 예기된다.
조성물에 사용될 수 있는 미립자 지지 물질의 양은 다양할 수 있고, 예를 들어, 사용된 특정 지지 물질, 방사성염, 증점제 등에 의존할 수 있다. 대체로, 지지 물질이 조성물에 사용되어 방사성염의 흡착 및(또는) 흡수 후에 조성물 mL 당 약 0.1 내지 약 100 mg 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합의 범위일 수 있는 농도를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 방사성염의 흡착(흡수) 후에, 지지 물질은 약 0.5 내지 약 90 mg/mL의 양으로 사용될 수 있고, 약 1 내지 약 80 mg/mL의 양, 2 내지 80 mg/mL의 양, 약 3 내지 약 60 mg/mL의 양 또는 약 5 내지 50 mg/mL의 양이 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에 있어서, 본 명세서에서 기술한 방사성염은 고형 방사성 약제 매트릭스의 형태로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "매트릭스"는 내부 물질을 실질적으로 둘러싸는 외부 물질을 포함하는 고형 제품을 의미한다. 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 방사성염은 내부 물질내에 포함된다. 다양한 종류의 물질이 내부 및 외부 물질로서 사용가능하다. 바람직하게는, 내부 및 외부 물질은 불활성 및, 바람직하게는, 생체적합성인 물질로 이루어진다. 바람직한 형태에 있어서, 매트릭스는 방사성 약제 조성물을 실질적으로 둘러싸는 생체적합성 슬리브를 포함한다. 다양한 종류의 생체적합성 슬리브를 본 발명의 매트릭스와 관련하여 사용가능하다. 바람직하게는, 슬리브는 생체적합성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 중합체를 포함하는 지방족 중합체, 축합 반응으로 형성된 중합체, 예를 들어, 상표명 다크론(Dacron)(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재 듀폰 코포레이션 제품)으로 시판되는 중합체를 포함하는 폴리에스테르 중합체, 플루오로카본 중합체, 예를 들어, 상표명 테플론(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재 듀폰 코포레이션 제품)으로 시판되는 중합체를 포함하는 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 유기규소 중합체, 예를 들어, 상표명 실라스틱(Silastic)으로 시판되는 중합체(미국 미시간주 미들랜드 소재 다우 코닝 코포레이션 제품)로 제조될 수 있다.
상기에 열거한 중합체중 바람직한 것은 폴리에스테르 중합체이고, 특히 상표명 다크론(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재 듀폰 코포레이션 제품)으로 시판되는 중합체가 바람직하다. 상기에 예시한 것들에 부가하여, 다른 중합체도 본 발명의 명세서를 기준으로하여 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 매트릭스에 있어서, 생체적합성 슬리브는 바람직하게는 방사성 약제 조성물을 실질적으로 둘러싼다. 방사성 약제 조성물은 바람직하게는 피로인산의 방사성염 및 1 종 이상의 중합체 수지를 포함한다. 적절한 피로인산의 방사성염은 상기에서 상세히 기술한 것들, 예를 들어, 화학식 (1)의 염을 포함한다. 바람직한 형태에 있어서, 방사성 약제 조성물에 포함되는 중합체 수지는, 예를 들어, 메타크릴레이트 수지 및 시아노메타크릴레이트 수지의 중합체, 폴리에스테르 중합체와 같은 축합 반응에 의하여 형성된 중합체를 포함하는 아크릴산 및 그의 유도체의 중합체 수지와 같은 열가소성 수지 및 에폭시 수지와 같은 열경화성 수지일 수 있다.
상기에서 열거한 수지들 중 바람직한 것은 에폭시 수지이고, 상표명 아랄다이트(Araldite) GY 507(미국 뉴욕주 브라워터 소재 시바 가이기 코포레이션 제품)로서 시판되는 개질된 에폭시 수지가 특히 바람직하다. 상기에 예시된 것들 이외에 다른 수지들도 본 발명의 명세서를 기준으로하여 당업계의 숙련자들에게는 자명할 것이다.
다양한 종류의 방법들이 본 발명의 매트릭스를 제조하는데 이용가능하다. 예를 들어, 피로인산의 방사성염은 적절한 경화성 중합체 수지, 예를 들어 에폭시 수지와 결합할 수 있다. 상기에서 기술한 에폭시 수지를 포함하는 중합체 수지의 경화를 촉진시키기 위하여, 추가의 성분, 예를 들어, 큐어링제(curing agent), 경화제 등을 혼합시킬 수 있다. 바람직하게는, 수지는 경화제를 추가로 포함한다. 특히 바람직한 경화제는 미국 뉴욕주 브라워터 소재 시바 가이기 코포레이션으로부터 상업적으로 시판되는 하드너(Hardener) Hy 951이다. 사용된 방사성염의 농도는 다양할 수 있고, 예를 들어, 사용된 특정 방사성염 및(또는) 중합체 수지, 수지 혼합물중의 추가의 작용제, 예를 들어, 큐어링제 및(또는) 경화제의 사용, 치료될 특정 질병, 질병의 정도, 환자의 신장 및 중량 등을 포함하는 인자에 의존할 수 있다. 전형적으로는, 방사성염은 중합체 수지 또는 수지들중에 사용될 수 있기 때문에, 매트릭스 및 매트릭스들이 환자에게 방사능의 투여량 수준을 초기에 보다 낮게 제공하도록 투여될 수 있고, 이는 목적하는 치료적 효과가 얻어질 때까지 점진적으로 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 방사성염의 농도는 약 0.5 내지 약 40 %이고, 약 1 내지 약 30 %가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는 방사성염은 약 1.5 내지 약 20 %의 농도로 사용되고, 약 2 내지 약 10 %가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 방사성염의 농도는 약 3 내지 약 5 %이고, 약 4 %의 농도가 특히 바람직하다.
방사성염, 중합체 수지, 및 임의의 추가 성분의 혼합물은 균일해질 때까지 블렌드될 수 있고, 생성된 혼합물은 생체적합성 슬리브로, 바람직하게는 다르콘(상표명) 슬리브로 도입되어, 슬리브가 방사능 수지 혼합물을 실질적으로 둘러싸도록 할 수 있다. 예를 들어, 적절한 기계적 및(또는) 진공 펌프를 사용하여 혼합물을 슬리브로 펌핑함으로써 슬리브로 수지 혼합물을 도입할 수 있다. 이러한 목적에 적절한 펌프는 손쉽게 이용가능하고 본 발명의 명세서를 기준으로하여 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다. 사용된 특정 펌프는, 예를 들어, 수지성 혼합물의 점도 뿐만아니라, 사용된 슬리브의 칫수, 즉, 그의 길이 및 내경 및 외경을 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다. 사용된 슬리브의 칫수는 다양할 수 있고, 예를 들어, 사용된 특정 방사성염 및(또는) 중합체 수지, 치료될 특정 질병, 환자의 신장 및 체중 등을 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다. 대체로, 사용된 슬리브의 길이는 약 0.1 내지 약 5 cm, 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합의 범위일 수 있다. 바람직하게는 슬리브의 길이는 약 0.3 내지 약 3 cm이고, 약 0.8 내지 약 2 cm가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 슬리브의 길이는 약 1 cm일 수 있다. 슬리브의 외경은 약 0.2 내지 약 2 mm 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 외경은 약 0.5 내지 약 1.5 mm일 수 있고, 약 1 mm가 보다 바람직하다. 슬리브의 내경은 약 0.1 내지 약 1.8 mm 및 이 범위의 모든 조합 및 하위 조합의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 슬리브의 내경은 약 0.3 내지 약 1.3 mm일 수 있고, 약 1 mm 미만, 예를 들어, 약 0.8 mm가 바람직하다.
바람직한 형태에 있어서, 방사성염을 함유하는 수지 혼합물은 슬리브로 도입된 후, 바람직하게는 경화되어 본 발명의 고형 매트릭스가 제공될 수 있다. 사용된 경화 방법은 다양할 수 있고, 예를 들어, 사용된 특정 중합체 수지 및 임의의 큐어링제 및(또는) 경화제에 의존할 수 있다. 대체로, 수지 혼합물은, 예를 들어, 열 또는 자외선을 이용하여 경화시킬 수 있고, 가열 경화가 바람직하다. 그 후, 생성된 매트릭스는 상기에서 기술한 바와 같이, 환자에게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 편리한 약제학적 키트를 제공한다. 이러한 키트는 피로인산의 방사성염, 전형적으로는, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 또한, 이 키트는, 당업계의 숙련자들에게 자명한 바와 같이 통상의 키트 성분, 예를 들어, 조성물의 주사에 사용되는 바늘, 조성물 성분들을 혼합하기 위한 하나 이상의 바이알 등을 포함할 수 있다. 또한, 이 키트내에는 동봉물 또는 라벨로서, 성분들의 양, 성분들의 혼합에 대한 가이드라인, 투여에 대한 프로토콜을 지시하는 지침이 포함될 수 있다.
본 발명의 방사성염, 방사성 약제 조성물 및 방사성 약제 매트릭스는 혈류중에서 이동하고(하거나) 분포되지 않을 수 있다는 점에서 질병, 예를 들어 암의 치료에 있어 놀랍고도 예기치않은 결과를 제공한다. 더욱이, 본 발명의 방사성염 및 방사성 약제 조성물 및 매트릭스는 암, 특히 전립선암의 치료용으로 매우 효과적일 수 있다. 전립선암과 관련하여, 전립선암 환자들은 본 발명의 방사성염. 조성물 및(또는) 매트릭스가 투여된 후 전립선-특정 항원(PSA) 수준에 있어 두드러진 감소를 나타낼 수 있다는 사실이 관찰되었다. 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 바와 같이, PSA 수준의 관찰이 특정 처치의 반응을 평가하기에 바람직한 방법일 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예로서 추가로 기술된다. 모든 실시예들은 실제상의 실시예이다. 이들 실시예들은 단지 예시를 위한 목적일 뿐, 부가된 청구항을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
<실시예 1>
이 실시예에서는 본 발명의 범위내에 있는 방사성 약제 조성물의 제조 방법에 대하여 기술한다.
A. 불활성 지지체
약 450 m2/g의 방사능 흡착 표면을 갖는 카본 블랙(2 g)을 분석적/약제학적 등급의 페트롤륨 에테르(40 mL)중에 현탁시켰다. 현탁액을 원심분리하고 상청액을 기울여 따랐다. 이 과정을 반복하고, 이어서, 카본 블랙을 아세톤(1×40 mL) 및 에탄올(2×40 mL)로 연속적으로 세척하였다. 카본 블랙을 오븐중에서 24 시간 동안 가열(200 ℃)하여 건조하였다. 건조된 카본 블랙에 1 % 중크롬산 칼륨(K2Cr2O7) 용액(25 mL)를 교반하면서 약 5 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 기울여 따르고 카본 블랙을 두 번 증류된 증류수로 2 회 세척하였다. 2 차 세척 후, 카본 블랙을 최소 부피의 두 번 증류된 증류수에 재현탁하고 오븐 건조에 적절한 플라스크로 옮겼다. 이어서, 카본 블랙 현탁액을 오븐(50 ℃)에서 2 일 동안 건조하고, 냉각하고 유리 바이알에 저장하였다.
B. 불활성 지지체의 방사성 동위원소 표지
단계 A로부터의 카본 블랙 물질(50 mg)을 가요성 폴리에틸렌 튜브에 도입하였다. 담체가 없는 약 2 mCi의 방사능을 갖는32P 표지된 오르쏘인산 나트륨과 0.02 N HCl의 용액을 제조하였다. 이 오르쏘인산염 용액 약 1 mL를 폴리에틸렌 튜브에 가하였다. 혼합물을 오븐(50 내지 60 ℃)에서 약 24 시간 동안 건조하였다. 건조된 물질을 중성 유리 바이알로 옮기고, 이것의 입구를 작은 도자기 또는 백금 캡슐로 덮었다. 플라스크를 멸균 환경중에서 약 550 내지 약 600 ℃까지 약 15 분 동안 가열하고, 이 동안 바이알의 성분을 어떠한 외부 물질의 유입없이 유지하였다. 이 가열 상태 동안, 카본 블랙은 적색조로 변하였다. 혼합물을 냉각하고, 약 1 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 멸균 스테인레스 강철 베아링 또는 실린더를 플라스크로 도입하였다. 플라스크를 멸균 고무 플러그로 덮고, 밀봉하여 루사이트 쉴딩(lucite shielding) 뒤에 놓았다. 건조된 혼합물을 약 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 멸균 생리 용액[주사용 등급 H2O(1000 mL)중의 약제학적 등급의 NaCl(9 g)] 약 5 mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 약 5 분 동안 격렬하게 교반하여 균일하게 하였다. 혼합물의 절대 방사능을32P용으로 눈금새겨진 이온화 챔버중에서 측정하였다. 플라스크를 500 내지 600 rpm으로 약 10 분 동안 원심분리하였다. 멸균 시린지를 사용하여, 상청액을 실질적으로 제거하고 이온화 챔버중에서 그의 방사능을 측정하였다. 상청액의 방사능은 무시할 만하였다.
C. 약제학적으로 허용가능한 담체의 첨가
3 % 보빈 젤라틴 용액을 오토클레이브(121 ℃)에서 약 30 분 동안 가열하여 멸균하였다. 용액을 미지근해질 때까지 냉각하고, 젤라틴 용액의 일부(2 mL)를 단계 B의 방사선 동위원소 표지된 목탄에 가하였다. 생성된 혼합물을 약 5 분 동안 격렬하게 교반하여32P 피로인산 크롬, 카본 블랙 및 젤라틴의 방사성 약제상 조성물을 수득하였다.
<실시예 1A>
단계 C의 3 % 보빈 젤라틴 용액을 15 % 폴리비닐피롤리돈으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다.
<실시예 2>
이 실시예는 실시예 1에서 제조한 방사성 약제 조성물에 대하여 수행한 화학적 및 물리적 분석에 대한 설명을 포함한다.
A. 방사화학 순도 분석
실시예 1에서 제조한 방사성 약제 조성물의 샘플을 방사화학적 순도에 대하여 분석하였다. 이 분석은 종이 크로마토그래피(와트만 페이퍼 No. 1) 및 유동상으로서 0.1 N HCl을 사용하여 수행하였다. 크로마토그래피를 약 35 내지 약 40 분 동안 진행하였다. 방사선 동위원소 표지된 목탄은 0의 Rf를 갖는 반면,32P 오르쏘인산염은 약 0.8 내지 약 0.9의 Rf를 가졌다. 크로마토그래피 종이를 방사선 사진을 사용하여 분석하고 필요한 영역을 가이거-뮐러(Geiger-Muller)(GM) 튜브를 사용하여 측정하였다.32P 피로인산염으로서 조성물의 방사화학적 순도는 95 %를 넘게 측정되었다.32P 오르쏘인산염의 농도는 약 1 %로 측정되었다.
B. 물리화학적 분석
실시예 1에서 제조한 방사성 약제 조성물의 샘플의 물리화학적 성질을 광학 현미경 및 500 mW 아르곤 레이저를 사용한 광 분산을 포함하는 플럭스 사이토메트리를 사용하여 분석하였다. 이 분석은 방사성 약제 조성물중 90 %의 입자들이 약 2.5 내지 약 4 ㎛의 평균 직경을 갖는다는 사실이 나타냈다.
C. 안정성 분석
시간에 대한 함수로서, 실시예 1에서 제조한 방사성 약제 조성물의 안정성을 상기 A에서 기술한 페이퍼 크로마토그래피 기술을 사용하여 연구하였다. 이 연구는 잔존하는32P 피로인산염32P 오르쏘인산염의 양이 약 1 개월 이상에 걸쳐 일정하다는 사실을 지시하였다.
<실시예 3>
이 실시예는 상응하는 방사선 동위원소 표지되지 않은 형태(32P)의 본 발명의 방사성 약제 조성물을 사용하여 수행한 예비 독성 및 발열성 연구에 대한 설명을 포함한다.
A.31P 피로인산염 조성물의 제조
단계 B에서 방사선 동위원소 표지되지 않은 형태의 오르쏘인산염을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다.
B. 독성 및 발열성 연구
단계 A에서 제조한 비방사능 조성물(1 mL)을 10 마리의 스프라그-다울리(Spraque-Dawley) 래트의 복막내로 주사하였다. 독성은 발견되지 않았다.
알젠틴 팔마코피아(Argentine Pharmacopea) 4판에 설명된 과정에 따라, 미지근한 젤라틴(3 %) 또는 폴리비닐피롤리돈(15 %) 용액을 3 마리 토끼의 귀 정맥 주위에 주사하였다. 발열성은 발견되지 않았다.
<실시예 4>
이 실시예에서는 선행 기술의 방사성 약제 조성물에서 대하여 기술한다. 선행 기술의 조성물은 하기와 같다; (A) 약 10 내지 약 30 nm의 평균 입도를 갖는32P 오르쏘인산 크롬 및 젤라틴의 조성물; (B) 약 30 내지 약 70 nm의 평균 입도를 갖는 입자들을 포함하는32P 오르쏘인산 크롬 및 젤라틴의 조성물; 및 (C) 입자들의 90 %가 약 0.6 내지 약 2 ㎛의 평균 입도를 갖는, 약 0.5 내지 약 4 ㎛의 평균 입도의 입자들을 포함하는32P 오르쏘인산 크롬 및 덱스트로스(30 %)의 조성물인 포스포콜(Phosphocol)(상표명)[말린크로트 메디칼(Mallinckrodt Medical)제품].
하기의 실시예는 사람 및 다른 동물에 있어서의 치료적 방사능과도 상호관련이 있다고 여겨지는 동물에 있어서의 생체내의 약제학적 시험 과정, 및 사람에 있어서의 약제학적 시험 과정의 설명을 포함한다. 시험 과정은 본 발명의 조성물 및 선행 기술의 조성물이 투여된 래트의 소변 및 대변중에서 배출된(여기서는, "생물학적 배출"이라고 언급함) 방사능 양의 비교를 포함한다. 또한, 시험 과정은 래트의 다양한 조직중의 방사능 분포의 비교를 포함한다. 시험 과정은 본 발명의 범위내의 방사능 조성물의 암 치료 효능과 선행 기술의 방사능 물질의 암 치료 효능의 비교를 추가로 포함한다.
<실시예 5>
이 실시예는 특정의 생체내의 약제학적 시험 과정을 포함하는 실험 프로토콜에 대하여 기술한다.
A. 암의 유발
문헌[Gullino 등의 Natl. Cancer Inst. Vol. 54, pp. 401-404 (1975)]에 기술되고, 다른 문헌[Rivera 등의 Cancer Lett., Vol. 86, pp. 223-228 (1994)]에서 변형된 방법에 따라 N-니트로-N-메틸우레아(NMU)를 투여하여 스프라그-다울리 래트 암컷에 다중 유방 선암을 발병시켰다. NMU를 50, 80 및 110 일된 래트에 투여하였다. 평균 잠복 기간은 82 일 이었고, 평균 종양 발병율은 96 % 였다. 또한, 대부분의 종양이 전이되었다.
B. 방사능 물질의 투여
래트에 발병된 종양을 확인하고, 칼리퍼의 두 개의 축을 실질적으로 종양의 기하 중심에 위치시켜 종양의 크기를 측정하였다. 종양 주위 영역의 털을 실질적으로 제거하였다. 약 0.6 내지 약 1 mL의 방사능 물질을 종양에 주사하여 약 0.6 내지 약 1 mCi의 주사 방사능을 제공하였다. 조직 파괴를 최소화하기 위하여, 방사능 물질을 미세 바늘을 통하여 서서히 주사하였다. 또한, 주사를 완료한 후 바늘을 서서히 빼내 조직이 붕괴되도록 함으로써, 방사능 물질의 역류를 방지하였다. 방사능 조성물로 처리된 종양을 이하에서는 "처리된 종양"으로 칭한다. 방사능 조성물로 처리되지 않은 종양은 이하에서는 "대조 종양"으로 칭한다.
실험의 결과로서, 래트는 대조 종양의 성장으로 인하여 죽었거나 희생되었다. 기관, 뼈 및 처리된 종양을 제거하고, 분쇄하고 술포크롬산 혼합물로 광화시켰다. 채집된 소변, 대변, 기관, 뼈, 처리된 종양, 및32P 표준의 방사능을 2"×2"로 측정된 통상적으로 적절한 INa(TI) 결정을 갖고32P의 브렘스트라룽 광자를 사용하는 단일채널 감마 분광계중에서 측정하였다. 계수기를 미리 기초화하고, 모든 측정의 형식을 일정하게 유지하였다. 측정의 오차는 약 0.1 % 였다.
다른 지시가 없으면, 래트는 생체내 실험 동안에 대변 및 소변의 채집 및 분리를 허용하는 스테인레스 강철 대사 케이지중에 놓아두었다. 래트에게 음식물 및 물을 계속 공급하였다.
하기의 실시예에 있어서, 채집된 소변 및 대변의 방사능을 분석하고 "배출된 방사능"으로서 나타내었다. "배출된 방사능"이라는 용어는 실험용 동물에 주사된 방사능의 총 양에 대한 소변 및 대변중의 방사능양의 비율로서 나타내었다.
<실시예 6>
이 실시예는 본 발명의 방사성 약제 조성물을 포함하는 생물학적 배출 시험 과정의 설명을 포함한다.
총 28 마리의 래트에 실시예 1의 조성물의 투여를 포함하는, 하기에서 "시험 6"이라고 언급하는 생물학적 배출 시험을 수행하였다. 시험 6의 결과를 하기의 표 1에 나타내었고 도 1의 그래프에 도시하였다.
<표 1>
시험 처리 기간(일) 배출된 방사능 (%)
소변 대변 총계
6 32 8.3±1.8 4.4±3.5 12.7±3.9
표 1 및 도 1은 본 발명의 조성물을 사용하여 투여된 방사능중 실질적으로 소량의 방사능이 신체로부터 배출되었다는 사실을 나타낸다. 시험 6에 있어서, 채집된 소변중의 방사능은 채집된 대변의 방사능 보다 실질적으로 높았다.
<실시예 7>
이 실시예는 선행 기술의 방사능 조성물을 포함하는 생물학적 배출 시험 과정의 설명을 포함한다.
A. 실시예 4(A)의 조성물을 포함하는 생물학적 배출 시험 과정
14 마리의 래트에 실시예 4(A)의 조성물의 투여를 포함하는, 하기에서 "시험 7(A)"로 언급하는 생물학적 배출 시험을 수행하였다. 시험 7(A)의 결과를 하기 표 2에 나타내었고, 도 2A 내지 2E에 도시하였다.
<표 2>
시험 샘플 처리시간(일) 동물의 수 배출된 방사능(%)
소변 대변 총계
7A (i) 32 10 19±3.6 32.7±4.8 51.7±6.9
7A (ii) 17 1 10.2 70.1 80.3
7A (iii) 28 1 9.8 79.5 89.3
7A (iv) 26 1 8.6 64.6 73.2
7A (v) 18 1 9.3 59.4 68.7
시험 샘플 7(A)(i) 및 도 2A는 평균±표준 편차로서 10 마리의 처리된 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다. 각각의 시험 샘플 7(A)(ii) 내지 7(A)(v) 및 상응하는 도면(각각 도 2B 내지 2E)은 개별적인 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다.
상기의 표 2 및 도 2A 내지 2E는 선행 기술의 방사능 조성물(실시예 4(A))을 사용한 배출된 방사능이 본 발명의 방사능 조성물에 대한 배출된 방사능보다 현저하게 크다는 사실을 나타낸다. 적어도 부분적으로, 증가된 배출은 실시예 4(A)의 방사능 조성물의 혈류중의 용해성이 증가된 때문이라고 여겨진다. 이 증가된 용해성은 혈류중에서 조성물의 이동을 증진시키고, 이는 간의 식균 작용 및 궁극적인 가수분해 및 신체로부터의 배설을 초래한다. 표 2 및 도 2A 내지 2E는 배출된 방사능이 재생가능하지 않고, 시험 샘플간에도 현저하게 상이하다는 사실을 나타낸다. 또한, 표 2 및 관련된 도면은 일반적으로 시험 과정의 전체에 걸쳐 배출된 방사능의 증가를 나타낸다.
B. 실시예 4(B)의 조성물을 포함하는 생물학적 배출 시험 과정
14 마리의 래트에 실시예 4(B)의 조성물의 투여를 포함하는, 하기에서 "시험 7(B)"로서 언급하는 생물학적 배출 시험 과정을 수행하였다. 시험 7(B)의 결과를 하기의 표 3에 나타내었고 도 3A, 3B 및 3C에 도시하였다.
<표 3>
시험 샘플 처리 기간(일) 동물의 수 배출된 방사능(%)
소변 대변 총계
7B (i) 32 12 6.84±2.21 29.44±5.26 36.28±6.27
7B (ii) 32 1 8.3 56.7 65
7B (iii) 31 1 10.2 49.9 60.1
시험 샘플 7(B) 및 도 3A는 평균±표준 편차로서 12 마리의 처리된 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다. 각각의 샘플 7(B)(ii) 및 7(B)(iii) 및 상응하는 도면(각각 도 3B 및 3C)은 개별적인 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다.
표 3 및 도 3A, 3B 및 3C는 실시예 4(B)의 조성물을 사용하여 35 %를 넘는 주사된 방사능이 배출되었다는 사실을 나타낸다. 이렇게 많은 양의 방사능이 배출되는 바람직하지 않으며, 이는 실시예 4(B)의 선행 기술 조성물이 혈액중에서 고도의 용해성을 갖는다는 사실을 지시한다. 또한, 표 3 및 관련된 도면은 일반적으로 시험 과정의 전체를 통하여 배출된 방사능의 증가를 나타낸다.
C. 실시예 4(C)의 조성물을 포함하는 생물학적 배출 시험 과정
28 마리의 래트에 실시예 4(C)의 조성물의 투여를 포함하는, 하기에서 "시험 7(C)"로서 언급하는 생물학적 배출 시험 과정을 수행하였다. 시험 7(C)의 결과를 하기의 표 4에 나타내었고 도 4A 내지 4E에 도시하였다.
<표 4>
시험 샘플 처리 기간(일) 동물의 수 배출된 방사능(%)
소변 대변 총계
7C (i) 32 24 6.84±2.11 23.28±8.81 29.76±9.60
7C (ii) 32 1 6.4 50.01 56.41
7C (iii) 31 1 7.86 62.62 70.48
7C (iv) 30 1 8.99 89.19 98.18
7C (v) 29 1 14.81 63.73 78.54
시험 샘플 7(C)(i) 및 도 4A는 평균±표준 편차로서 24 마리의 처리된 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다. 각각의 샘플 7(C)(ii) 내지 7(C)(v) 및 상응하는 도면(각각 도 4B 내지 4E)은 개별적인 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다.
표 4 및 도 4A 내지 4E는 배출된 방사능이 약 30 % 내지 약 98 %로 다양하다는 사실을 나타낸다. 따라서, 배출된 방사능은 실질적으로 재생가능성이지 않고 시험 샘플 간에도 현저하게 상이하다. 또한, 표 4 및 관련된 도면은 일반적으로 시험 과정의 전체를 통하여 배출된 방사능의 증가를 나타낸다.
<실시예 8>
이 실시예는 처리된 종양에 잔존하는 본 발명의 방사성 약제 조성물과 선행 기술의 조성물의 능력의 비교를 포함한다. 이 비교는 주사된 종양 뿐만아니라, 실험 동물중의 다른 조직, 예를 들어, 뼈, 간, 비장, 신장 및 폐중에서 방사능의 생물학적 분포의 분석을 포함한다. 이 실시예에 기술되어 있는 생물학적 분포 시험 과정을 하기의 표 5에 나타내었다. 하기에서 "시험 8(A)"로서 나타내는 생물학적 시험은 실시예 1의 조성물의 투여를 포함하였다. 표 5에서 "시험 8(B), 8(C) 및 8(D)"로서 나타낸 생물학적 시험은 각각 실시예 4(A), 4(B) 및 4(C)의 선행 기술 조성물의 투여를 포함하였다.
표 5의 수치는 동물의 종양중에 주사된 방사능의 총 양을 기준으로 하여 포함된 조직중의 방사능 비율을 나타낸다. 측정된 총 방사능 비율의 차이는 일반적으로 배출된 방사능에 상응하였다.
<표 5>
시험 동물의 수 기관 당 주사된 방사능 (%)
종양 뼈 간 비장 신장 폐
8A 28 84.5±2.6 1.20±0.32 0.40±0.12 0.80±0.15 0.10±0.03 0.08±0.02
8B 10 28.93±1.3 1.26±0.60 19.01±1.30 0.52±0.29 0.28±0.11 0.29±0.10
8C 12 49.82±5.41 1.91±0.95 9.63±4.89 1.16±0.52 0.30±0.11 2.54±1.15
8D 24 51.61±5.82 1.38±0.72 13.09±5.15 1.39±5.15 0.01±0.01 2.88±1.23
표 5는 본 발명의 조성물을 사용하여 종양에 투여한 방사능이 실질적으로 종양중에 잔존하고, 다른 조직으로의 이동은 무시할만하다는 사실을 나타낸다( 표 5의 시험 8(A) 참조). 반대로, 선행기술의 조성물을 사용하여 종양에 투여된 실질적인 양의 방사능은 종양에 남지 않게 되고, 대신에 다른 신체 조직으로 이동하였다(시험 8(B), 8(C) 및 8(D) 참조).
추가의 생물학적 분포 시험을 수행하여 본 발명의 방사성 약제 조성물과 선행 기술의 조성물의 처리된 종양중에 잔존하는 능력을 비교하였다. 이들 추가의 생물학적 분포 시험 과정을 하기 표 6에 나타내었다. 하기에서 "시험 8(E)"로서 표 6에 나타낸 생물학적 시험은 실시예 1의 조성물의 투여를 포함하였다. "시험 8(F)"로서 표 6에 나타낸 생물학적 시험은 실시예 4(B)의 선행 기술 조성물의 투여를 포함하고, "시험 8(G) 및 8(H)로서 표 6에 나타낸 생물학적 시험은 실시예 4(C)의 선행 기술 조성물의 투여를 포함하였다.
<표 6>
시험 동물의 수 기관 당 주사된 방사능 (%)
종양 뼈 간 비장 신장 폐
8E 6 89.9±3.8 0.7±0.2 1.5±0.8 0.71±0.3 0.8±0.2 0.9±0.2
8F 1 58.2 3.2 0.6 0.3 0.3 0.3
8G 1 92.6 0.2 2.4 0.14 0.01 0.48
8H 1 1.0 0.3 0.11 0.05 0.05 0.15
표 6에서는 본 발명의 조성물이 재생가능한 생물학적 분포를 제공한다는 사실을 나타낸다(시험 8(E) 및 8 (A) 참조). 그러나, 분포된 방사능은 실질적으로 재생가능하지 않고 선행 기술의 조성물을 포함하는 시험 샘플중에서 매우 상이하다(시험 8(F) 및 8(C); 및 시험 8(G), 8(H) 및 8(D) 참조).
<실시예 9>
시험 과정을 수행하여 본 발명의 조성물의 생물학적 효능과 선행기술의 조성물의 생물학적 효능을 평가하였다. 이들 시험은 일반적으로 종양에 방사능 조성물의 주사 및 규칙적인 주기로 종양의 크기 측정을 포함하였다. 시험의 결과를 도 5A, 5B, 5C 및 5D에 도시하였다.
A. 본 발명 조성물의 생물학적 효능
실시예 1의 조성물에 대한 생물학적 효능 시험 과정을 도 5A에 나타내었다. 이 그래프는 종양(종양 1)의 성장이 실시예 1의 조성물을 주사했을 때 정지하고, 처리된 종양이 실질적으로 없어질때까지 그 크기가 감소한다는 사실을 나타낸다. 비교로서, 처리되지 않은 5 개의 대조 종양(종양 2 내지 6)은 시험 동안 점진적으로 성장하였다.
B. 선행 기술 조성물의 생물학적 효능
실시예 4(A), 4(B) 및 (C)의 조성물에 대한 생물학적 효능 시험 과정을 수행하고, 이를 각각 도 5B, 5C 및 5D에 도시하였다. 실시예 4(C) 조성물을 포함하는 시험 또한 대조 종양을 포함하였다.
도 5B는 실시예 4(A)의 조성물이 종양 성장에 영향을 미치지 못하였다는 사실을 나타낸다. 도 5C는 실시예 4(B)의 조성물을 종양에 주사했을 때 약간의 종양 성장이 정지되었다는 사실을 나타내었다. 그러나, 종양은 다시 성장하여 수일 후 지속적으로 그 크기가 증가하였다. 도 5D에서는 실시예 4(C)의 조성물이 종양 성장을 정지시킨다는 사실을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 조성물로 처리된 종양에서와는 다르게, 실시예 4(C)의 조성물로 처리된 종양의 크기는 동일하였다. 도 5D에서 볼 수 있는 바와 같이, 대조 종양의 크기는 점진적으로 증가하였다.
<실시예 10>
이 실시예는 본 발명의 범위내의 방사성 약제 조성물을 사용하여 사람에 대한 생체내 약제학적 시험 과정의 설명을 포함한다.
실시예 1에서 제조한 형태의 방사성 약제 조성물을 10 명의 전립선암 환자(환자 A 내지 J)의 전립선에 주입하였다. 이는 직장내 초음파 니들 가이던스를 사용하는 복막내 주입을 포함한다. 한 명의 환자에 있어서, 전립선종의 경요도 절제 후 전체 남아있는 전립선염 조직으로 직접 주입하였고, 이는 전립선암[글리슨 그래이드(Gleason Grade) 2]의 조직학적 증거를 나타냈다. 후자의 경우에 있어서, 방사성 약제 조성물 또한111In을 사용하여 방사선 동위원소 표지하여 감마-카메라로 보이도록 하였다. 방사성 약제 조성물이 확산되지 않았다는 사실이 발견되었다.
이 연구에 포함된 모든 환자들에 있어서, 바람직하지 않은 부작용이 즉시 및(또는) 그 이후도 발견되지 않았다. 성기능 또는 방광 배설의 손상을 겪는 환자는 없었고, 방광염 또는 직장염을 나타내는 환자도 없었다. 또한, 방사선 질환과 관련한 어떠한 징후를 나타내는 환자도 없었다. 초음파조영술을 사용하는 방사성 약제 조성물의 투여 및 PSA 수준의 평가 후 환자들을 모니터링하였다. 대부분의 환자들에게 방사능 조성물을 1 회 주입하였다. 주입 후 1 차 조절시에 종양 세포 방사능을 나타내는 환자들에게 부작용이 거의 없는 방사성 약제 조성물을 추가로 투여하였다. 이들 약제학적 시험의 결과는 하기의 표 7에 나타내었고 도 6에 도시하였다.
<표 7>
상기 표 및 도 6에서는 모든 환자들에 있어 PSA 수준의 실질적인 감소가 나타났고, 이는 전립선 종양 크기가 감소하였다는 사실을 지시한다.
<실시예 11>
이 실시예는 본 발명의 범위내의 방사성 약제 조성물 매트릭스의 제법에 대하여 기술한다.
A. 에폭시 수지의 방사성 동위원소 표지
실시예 1의 단계 A 및 B를 반복하여 방사선 동위원소 표지된 목탄을 제조하였다. 이 방사선 동위원소 표지된 목탄(70 mg)을 아랄다이트(Araldite) GY507 에폭시 수지 (1 g) 및 하드너(Hardener) HY 951(1 g)과 결합시키고, 생성된 혼합물을 균일해질 때까지 블렌드하였다.
B. 플라스틱 슬리브내로의 함입
단계 A에서 제조한 혼합물을 1 mm의 외경, 및 0.8 mm의 내경 및 1 cm의 길이를 갖는 다크론(Dacron)(상표명) 슬리브로 펌핑하였다. 충전된 다크론(상표명) 슬리브를 약 50 ℃까지 약 2 내지 3 시간 동안 가열하여 방사선 동위원소 표지된 에폭시 수지를 경화시켰다.
<실시예 12>
이 실시예는 실시예 11에서 제조한 방사성 약제 조성물에 대하여 수행한 화학적 및 물리적 분석에 대한 설명을 포함한다.
A. 안정성 분석
실시예 11에서 제조한 매트릭스의 방사능 유실 가능성을 분석하였다. 매트릭스를 증류수 2 mL를 함유한 유리 바이알중에 저장하여 이 분석을 수행하였다. 바이알을 밀봉하고, 클림핑하고 1 atm에서 30 분 동안 오토클레이브하였다. 방사능 검출기를 사용하여 증류수 상청액의 2 개 샘플(각 1 mL)의 방사능을 분석하였다. 측정한 샘플의 방사능은 각각 0.04 % 및 0.06 %였고, 이는 매트릭스가 높은 안정성을 갖는다는 사실을 지시한다.
<실시예 13>
이 실시예는 특정의 생체내 방사성 약제 조성물 시험 과정중에 포함되는 실험 프로토콜에 대하여 기술한다.
A. 암의 유발
실시예 5A에 기술한 방법을 사용하여 암을 발병시켰다.
B. 매트릭스의 투여
실시예 11에서 제조한 매트릭스(대략 300 μCi의 방사능을 갖는 1 cm 길이)를 래트의 유선암, 간 및 오른쪽 뒷다리 근육에 주사하였다. 실험의 결과로서, 종양을 갖는 래트 뿐만아니라 건강한 래트도 희생되었다. 각각의 경우 기관, 뼈, 처리된 종양, 주사된 간 및 주사된 뒷 발을 제거하고, 분쇄하고 술포크롬산 혼합물로 광화시켰다.
채집된 소변, 대변, 기관, 뼈, 처리된 종양, 및32P 표준의 방사능을 2"×2"로 측정된 통상적으로 적절한 INa(TI) 결정을 갖고32P의 브렘스트라룽 광자를 사용하는 단일채널 감마 분광계중에서 측정하였다. 계수기를 미리 기초화하고, 모든 측정의 형식을 일정하게 유지하였다. 측정의 오차는 약 0.1 % 였다.
다른 지시가 없으면, 레트는 생체내 실험 동안에 대변 및 소변의 채집 및 분리를 허용하는 스테인레스 강철 대사 케이지중에 놓아두었다. 래트에게 음식물 및 물을 계속 공급하였다.
하기의 실시예에 있어서, 채집된 소변 및 대변의 방사능을 분석하고 "배출된 방사능"으로서 나타내었다. "배출된 방사능"이라는 용어는 실험용 동물에 주사된 방사능의 총 양에 대한 소변 및 대변중의 방사능양의 비율로서 나타내었다.
<실시예 14>
이 실시예는 본 발명의 방사성 약제 조성물 매트릭스를 포함하는 생물학적 배출 시험 과정의 설명을 포함한다. 4 마리의 래트에게 실시예 11의 매트릭스의 종양내 투여를 포함하고, 3 마리의 래트에 매트릭스의 간내투여("시험 14B"), 및 10 마리 래트에 매트릭스의 근육내투여("시험 14C")를 포함하는, 하기에서 "시험 14A"로서 언급하는 생물학적 시험을 수행하였다. 이들 시험의 결과를 하기의 표 8 및 도 7A, 7B 및 7C에 도시하였다.
<표 8>
시험 시간(일) 동물의 수 배출된 방사능 (%)
소변 대변 총계
14A 32 4 8.22±4.09 3.49±1.47 11.71±5.27
14B 32 3 4.11±3.58 2.13±2.20 6.24±5.74
14C 31 10 0.40±0.41 0.16±0.20 0.56±0.57
시험 샘플 14(A), 14(B) 및 14 (C), 상응하는 도면(각각 도 7A, 7B 및 7C)는 평균±표준 편차로서 각각 4, 3 및 10 마리의 처리된 동물에 대한 배출된 방사능을 나타낸다. 상기의 표 8 및 도 7A 내지 7C는 실질적으로 소량의 본 발명의 매트릭스를 사용하여 투여된 방사능에 신체로부터 배출되었다는 사실을 나타낸다. 각각의 시험 14(A), 14(B) 및 14(C)에 있어서, 채집된 소변중의 능력이 채집된 대변중의 것보다 높았다.
<실시예 15>
이 실시예는 본 발명 매트릭스를 종양내(15A), 간내(15B) 및 근육내(15C) 투여한 후의 방사능의 생물학적 분포의 연구를 포함한다. 이 연구는 주사된 기관, 조직 및(또는) 종양 뿐만아니라 실험용 동물의 다른 조직 또는 기관, 특히 뼈, 간, 비장, 신장 및 폐중의 방사능의 생물학적 분포의 분석을 포함한다. 이 실시예에서 기술한 생물학적 분포 시험 과정을 하기의 표 9에 나타내었고, 각각도 8A, 8B 및 8C에 도시하였다.
표 9의 수치는 투여된 방사능의 총량을 기준으로하여 포함된 조직중의 방사능 %를 나타낸다. 측정된 총 방사능 비율의 차이는 일반적으로 배출된 방사능에 상응한다.
<표 9>
시험 동물의 수 기관 당 주사된 방사능 (%)
종양 근육 뼈 간 비장 신장 폐
15A 4 86.80±5.54 -- 1.05±0.71 0.23±0.21 0.00±0.00 0.08±0.11 0.14±0.23
15B 3 -- -- 0.32±0.55 89.86±9.05 0.80±0.92 0.12±0.21 0.00±0.00
15C 10 -- 99.42±1.12 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
표 9는 본 발명의 매트릭스를 사용하여 투여된 방사능이 실질적으로 주사된 종양, 기관 또는 조직중에 남아있고, 다른 조직으로의 이동은 무시할 만하다는 사실을 지시한다.
본 명세서에서 인용한 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
본 명세서에 기술된 것 이외에, 상기의 설명으로부터 발명의 다양한 변형이 당업계의 숙련자들에게는 자명할 것이다. 이러한 변형 또는 부가된 청구항의 범위내에 포함되도록 의도되었다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식의 방사성염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 방사성 약제 조성물.
    Mz+HxP2O7
    상기 식에서,
    M은 금속 이온이고,
    x는 0 내지 3의 정수이고,
    z는 1 내지 4의 정수이고,
    x와 z의 합은 4이고, M, H, P 또는 O 중 하나 이상은 방사성 동위원소를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, M이 인듐, 칼슘, 스트론튬 및 전이 금속으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, M이 전이 금속을 포함하는 방사성 약제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 전이 금속이 크롬, 이트륨, 홀뮴, 사마륨, 철, 금, 은, 세륨 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 전이 금속이 크롬 및 이트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  6. 제5항에 있어서, M이 크롬을 포함하는 방사성 약제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, x가 0 또는 1이고, z가 3 또는 4인 방사성 약제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, M, P 또는 O 중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, M 또는 P 중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, P가 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가32P인 방사성 약제 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 현탁액 형태인 방사성 약제 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 방사성염이 β-입자를 방출하는 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 실질적으로 β-입자만을 방출하는 방사성 약제 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 불활성 지지체 물질을 추가로 포함하는 방사성 약제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 불활성 지지체 물질이 흡착성 고체 물질 및 흡수성 고체 물질로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 불활성 지지체 물질이 미립자 지지체 물질을 포함하는 방사성 약제 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 미립자 지지체 물질이 미분된 탄소 입자를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 물, 완충제 및 생리 식염수로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 증점제를 추가로 포함하는 방사성 약제 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 증점제가 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  22. 하기 화학식의 방사성염 및 1 종 이상의 중합체 수지를 포함하는 방사성 약제 조성물.
    Mz+HxP2O7
    상기 식에서,
    M은 금속 이온이고,
    x는 0 내지 3의 정수이고,
    z는 1 내지 4의 정수이고,
    x와 z의 합은 4이고, M, H, P 또는 O 중 하나 이상은 방사성 동위원소를 포함한다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 중합체 수지가 아크릴, 폴리에스테르 및 에폭시 수지로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 중합체 수지가 에폭시 수지인 방사성 약제 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 상기 조성물이 생체적합성 슬리브내로 혼입되는 방사성 약제 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 슬리브가 중합체로 제조된 방사성 약제 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 슬리브의 상기 중합체가 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌 및 폴리오르가노실리콘 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 슬리브의 상기 중합체가 폴리에스테르 중합체인 방사성 약제 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 폴리에틸렌 테레프탈레이트인 방사성 약제 조성물.
  30. 피로인산의 방사성염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  31. 피로인산의 방사성염과 1 종 이상의 중합체 수지를 포함하는 방사성 약제 조성물.
  32. 하기 화학식을 갖는 방사성염.
    Mz+HxP2O7
    상기 식에서,
    M은 금속 이온이고,
    x는 0 내지 3의 정수이고,
    z는 1 내지 4의 정수이고,
    x와 z의 합은 4이고, M, H, P 또는 O 중 하나 이상은 방사성 동위원소를 포함한다.
  33. 제32항에 있어서, M이 인듐, 칼슘, 스트론튬 및 전이 금속으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성염.
  34. 제33항에 있어서, M이 전이 금속을 포함하는 방사성염.
  35. 제34항에 있어서, 상기 전이 금속이 크롬, 이트륨, 홀뮴, 사마륨, 철, 금, 은, 세륨 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성염.
  36. 제35항에 있어서, 상기 전이 금속이 크롬 및 이트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성염.
  37. 제36항에 있어서, 상기 전이금속이 크롬을 포함하는 방사성염.
  38. 제37항에 있어서, x가 0 또는 1이고, z가 3 또는 4인 방사성염.
  39. 제32항에 있어서, M, P 또는 O중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함하는 방사성염.
  40. 제39항에 있어서, M 또는 P 중 하나 이상이 방사성 동위원소를 포함하는 방사성염.
  41. 제40항에 있어서, P가 방사성 동위원소를 포함하는 방사성염.
  42. 제41항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가32P인 방사성염.
  43. 제32항에 있어서, 불활성 지지체 물질상에 흡착되거나 흡수된 방사성염.
  44. 피로인산의 방사성염.
  45. 피로인산의 방사성염 및 1 종 이상의 중합체 수지로 이루어진 방사성 약제 조성물을 실질적으로 둘러싸는 생체적합성 슬리브를 포함하는 고형 방사성 약제 매트릭스.
  46. 제45항에 있어서, 상기 슬리브가 중합체로 제조된 방사성 약제 매트릭스.
  47. 제46항에 있어서, 상기 슬리브의 상기 중합체가 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌 및 폴리오르가노실리콘 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 매트릭스.
  48. 제47항에 있어서, 상기 슬리브의 상기 중합체가 폴리에스테르 중합체인 방사성 약제 매트릭스.
  49. 제48항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 폴리에틸렌 테레프탈레이트인 방사성 약제 매트릭스.
  50. 제44항에 있어서, 상기 중합체 수지가 아크릴, 폴리에스테르 및 에폭시 수지로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 약제 매트릭스.
  51. 제50항에 있어서, 상기 중합체 수지가 에폭시 수지인 방사성 약제 매트릭스.
  52. 환자에게 제30항에 따른 조성물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 암이 머리, 목, 자궁내막, 간, 유방, 난소, 자궁경부 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 암이 전립선암을 포함하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 단소요법을 포함하는 방법.
  56. 환자에게 제45항에 따른 방사성 약제 매트릭스 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  57. (a) 피로인산의 방사성염을 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 결합하는 단계를 포함하는
    방사성 약제 조성물의 제조 방법.
  58. 제57항에 있어서, 단계 (b)전에 상기 방사성염과 불활성 지지체 물질을 결합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 방사성염과 상기 불활성 지지체 물질을 결합하는 단계가 상기 지지체 물질상으로 상기 염을 흡착시키거나 흡수시키는 단계를 포함하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 흡착 또는 흡수 단계가
    (i) 상기 불활성 지지체 물질과 피로인산의 방사성염을 결합하는 단계, 및
    (ii) 상기 피로인산염을 탈수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  61. 제57항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 증점제를 추가로 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 증점제가 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  63. (a) 피로인산의 방사성염 및 불활성 지지체 물질을 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 염을 탈수하는 단계
    를 포함하는 방사성 약제 조성물의 제조 방법.
  64. (a) 피로인산의 방사성염과 경화성 중합체 수지의 혼합물을 실질적으로 둘러싸는 생체적합성 슬리브를 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 수지를 경화시키는 단계
    를 포함하는 고형 방사성 약제 매트릭스의 제조 방법.
  65. 피로인산의 방사성염을 포함하는 방사성 약제 키트.
  66. 제65항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 키트.
  67. 제66항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 증점제를 추가로 포함하는 키트.
  68. 제65항에 있어서, 통상의 방사성 약제 키트 성분을 추가로 포함하는 키트.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1299175B1 (it) * 1998-05-11 2000-02-29 Enea Ente Nuove Tec Composizione contenente radioisotopi immobilizzati su particelle solide, utile in particolare per la brachiterapia clinica in patologie
GB9915714D0 (en) 1999-07-05 1999-09-08 Nycomed Amersham Plc Products and methods
US20040258614A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-23 University Of Maryland, Baltimore Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy
WO2007008232A2 (en) 2004-09-03 2007-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Locoregional internal radionuclide ablation of abnormal tissues.
CA2579612A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Biosphere Medical, Inc. Microspheres capable of binding radioisotopes, optionally comprising metallic microparticles, and methods of use thereof
NL2009688C2 (en) * 2012-10-24 2014-04-29 Nucletron Operations Bv A settable radioactive gel, a method of manufacturing a settable radioactive gel, a device for manufacturing a settable radioactive gel.
EP2968165B1 (en) 2013-03-13 2023-09-13 Biosphere Medical, Inc. Compositions and associated methods for radioisotope-binding microparticles
US10363324B2 (en) 2013-11-04 2019-07-30 The South African Nuclear Energy Corporation Limited Pharmaceutical composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4323055A (en) 1980-04-08 1982-04-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Radioactive iodine seed
US4533541A (en) * 1983-08-25 1985-08-06 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Tin-117m-labeled stannic (Sn4+) chelates
US4697575A (en) 1984-11-21 1987-10-06 Henry Ford Hospital Delivery system for interstitial radiation therapy including substantially non-deflecting elongated member
US4706652A (en) 1985-12-30 1987-11-17 Henry Ford Hospital Temporary radiation therapy
US4935222A (en) * 1986-06-13 1990-06-19 University Of Cincinnati Procedure for isolating and purifying radioactive ligated rhenium pharmaceuticals and use thereof and kit
US4994013A (en) 1988-07-28 1991-02-19 Best Industries, Inc. Pellet for a radioactive seed
US5368840A (en) * 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
US5219556A (en) * 1990-07-09 1993-06-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes
US5282781A (en) 1990-10-25 1994-02-01 Omnitron International Inc. Source wire for localized radiation treatment of tumors
US6241962B1 (en) * 1996-06-24 2001-06-05 Dupont Pharmaceuticals Company Radiopharmaceutical compositions and matrices and uses thereof

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