KR102621851B1 - 포피린 유도체 및 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이를 함유하는 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다.
Description
본 발명은 포피린 유도체 및 이를 함유하는 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 암, 특히 뇌 종양의 진단 및/또는 치료에 사용될 수 있는 신규한 포피린 유도체에 관한 것이며, 또한, 상기 포피린 유도체를 함유하는 조성물, 구체적으로 진단 또는 치료용 방사성 의약품 또는 MRI 조영제에 관한 것이다.
뇌 종양(brain cancer)은 생존율이 낮고, 뇌는 신체 모든 기능을 주관하는 장기이므로 치명적인 후유증을 남길 수 있어 조기 진단만이 최선이다. 또한, 뇌 종양의 발생 위치에 따라 수술을 하지 못하고 방사선 치료나 항암 치료를 하는 경우가 많은데, 이 경우 치료 효과와 재발 여부를 판별할 수 있는 정확한 진단이 필요하다.
그러나, 뇌는 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier, BBB)으로 인해 혈관에서 조직으로 약물이 통과하기 어렵고 종양 부위만을 표적화하기도 곤란하여 다른 질환에 비해 진단 및 치료가 어렵다.
양전자방출 단층촬영술 (positron emission tomography, PET)용 기기를 비롯한 핵의학 영상기기는 질병으로 인한 인체의 생물학적 변화를 영상화 하여 질병의 조기진단 및 질환의 치료방법 결정에 정확한 정보를 제공할 수 있어서 암의 진단, 병기, 전이, 재발 여부를 확인하는 데에도 유용하게 사용된다.
또한, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법으로, 비침습적이고 실시간으로 영상화할 수 있는 장점이 있어서 질병의 진단에 유용하게 사용되고 있다.
핵의학 분야에서 진단용, 특히 PET 영상을 위해 사용되는 방사성 동위 원소는 68Ga, 64Cu, 86Y, 89Zr 가 대표적이다. 또한, 핵의학 분야에서 종양을 방사선으로 치료하기 위해 사용되고 있는 치료용 방사성동위원소에는 177Lu, 90Y, 188Re, 67Cu 등이 있다.
한편, 포피린(porphyrin)은 피롤 구조 4개가 메틴(methine)기로 연결된 거대 고리 화합물의 일종으로, 포피린 기반의 유도체들은 전형적인 UV/vis 흡수 스펙트럼을 갖는다. 또한, 특정 파장의 빛에 의해 형광 영상화 및 일항 산소 생성에 의한 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에, 이러한 성질을 이용하여 형광 영상화용 조영제나 암 치료제로도 활용되고 있다.
그러나, 뇌 종양의 경우 전술한 혈액 뇌 장벽을 통한 약물의 낮은 표적화 및 투과성으로 인해 핵의학 영상 기기나 MRI 로도 암의 정확한 위치를 찾아내기 어렵다는 문제가 있다. 이에, 뇌 종양과 같은 암을 선택적으로 영상화하여 암의 진단 또는 치료에 사용할 수 있는 물질이 필요하다.
또한, 뇌 종양을 표적으로 하는 약물을 개발하는데 있어, 진단과 치료가 동시에 가능한 테라토스틱스 (Therasnstics)의 개념은 필수 조건이 되었다. 기존의 방법으로 치료가 어려운 악성 뇌종양과 알츠하이머병 등에 대한 해답은 더 이상 조기진단에 의존하지 않고 진단과 치료를 동시에 하는 테라토스틱스에 있다.
뇌 종양 표적 약물의 설계는 뇌혈관장벽 (BBB)를 잘 투과하면서 동시에 뇌 종양에 많이 축적이 되어야 한다. 이 조건을 만족시키기 위해서 뇌종양을 표적하는 방사성의약품이 꾸준히 진행되고 있다. [18F]FDG 외에도 18F 과 11C 를 이용한 수 많은 방사성의약품의 개발로 뇌종양, 치매등의 다양한 뇌질환의 정밀진단이 가능해 졌음에도 불구하고 악성종양의 뇌전이가 증가하고 있어 진단과 동시에 즉각적인 치료에 대한 요구가 높아지고 있다.
금속성 방사성동위원소 [64Cu]구리(양전자 방출율, 약 34%)는 장반감기(12.7 시간) 방사성동위원소로서 기존의 단반감기(2시간 이내) 방사성의약품에 비해 주사 후 오랜 시간 경과 후의 종양 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한, 방사성동위원소 [64Cu]구리는 치료용 에너지를 방출함으로써 진단과 동시에 치료가 가능하다.
본 발명에서는 포피린에 네개의 DMPD가 결합되어 있는 형태의 유도체 (TDAP)에 방사성동위원소 [64Cu]구리가 결합되어있는 64Cu-TDAP 및 Gd가 결합되어있 Gd-TDAP를 합성하여 뇌종양의 진단과 치료를 동시에 가능하게 하는 방사성의약품을 제공한다.
핵의학 분야에서 진단용, 특히 PET 영상을 위해 사용되는 방사성 동위 원소는 68Ga, 64Cu, 86Y, 89Zr 가 대표적이다. 또한, 핵의학 분야에서 종양을 방사선으로 치료하기 위해 사용되고 있는 치료용 방사성동위원소에는 177Lu, 90Y, 188Re, 67Cu 등이 있다.
한편, 포피린(porphyrin)은 피롤 구조 4개가 메틴(methine)기로 연결된 거대 고리 화합물의 일종으로, 포피린 기반의 유도체들은 전형적인 UV/vis 흡수 스펙트럼을 갖는다. 또한, 특정 파장의 빛에 의해 형광 영상화 및 일항 산소 생성에 의한 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에, 이러한 성질을 이용하여 형광 영상화용 조영제나 암 치료제로도 활용되고 있다.
그러나, 뇌 종양의 경우 전술한 혈액 뇌 장벽을 통한 약물의 낮은 표적화 및 투과성으로 인해 핵의학 영상 기기나 MRI 로도 암의 정확한 위치를 찾아내기 어렵다는 문제가 있다. 이에, 뇌 종양과 같은 암을 선택적으로 영상화하여 암의 진단 또는 치료에 사용할 수 있는 물질이 필요하다.
또한, 뇌 종양을 표적으로 하는 약물을 개발하는데 있어, 진단과 치료가 동시에 가능한 테라토스틱스 (Therasnstics)의 개념은 필수 조건이 되었다. 기존의 방법으로 치료가 어려운 악성 뇌종양과 알츠하이머병 등에 대한 해답은 더 이상 조기진단에 의존하지 않고 진단과 치료를 동시에 하는 테라토스틱스에 있다.
뇌 종양 표적 약물의 설계는 뇌혈관장벽 (BBB)를 잘 투과하면서 동시에 뇌 종양에 많이 축적이 되어야 한다. 이 조건을 만족시키기 위해서 뇌종양을 표적하는 방사성의약품이 꾸준히 진행되고 있다. [18F]FDG 외에도 18F 과 11C 를 이용한 수 많은 방사성의약품의 개발로 뇌종양, 치매등의 다양한 뇌질환의 정밀진단이 가능해 졌음에도 불구하고 악성종양의 뇌전이가 증가하고 있어 진단과 동시에 즉각적인 치료에 대한 요구가 높아지고 있다.
금속성 방사성동위원소 [64Cu]구리(양전자 방출율, 약 34%)는 장반감기(12.7 시간) 방사성동위원소로서 기존의 단반감기(2시간 이내) 방사성의약품에 비해 주사 후 오랜 시간 경과 후의 종양 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한, 방사성동위원소 [64Cu]구리는 치료용 에너지를 방출함으로써 진단과 동시에 치료가 가능하다.
본 발명에서는 포피린에 네개의 DMPD가 결합되어 있는 형태의 유도체 (TDAP)에 방사성동위원소 [64Cu]구리가 결합되어있는 64Cu-TDAP 및 Gd가 결합되어있 Gd-TDAP를 합성하여 뇌종양의 진단과 치료를 동시에 가능하게 하는 방사성의약품을 제공한다.
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본 발명은 암, 특히 뇌 종양에 대한 결합 친화도가 높아서 효과적인 암의 진단 및/또는 치료제로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서는 포피린(porphyrin)을 개질한 포피린 유도체를 이용하여 전술한 목적을 달성할 수 있었다.
이에, 본 발명의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R1 내지 R8가 모두 동일하고, 메틸기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 전술한 화학식 1의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물에서 상기 암은 뇌 종양일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging), 또는 중성자 포획 치료(neutron capture therapy)에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 형광 영상용 조영제로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 중성자 포획 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 함유하는 방사성 의약품이 제공된다:
[화학식 2-1]
상기 화학식 2-1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M1 는 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 및 90Y 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이고 상기 방사성 의약품은 진단용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 방사성 의약품은 양전자 방출 단층 촬영(PET)용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 177Lu 또는 90Y 이고 상기 방사성 의약품은 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-1a의 화합물 및 하기 화학식 2-1b의 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 영상화용 및 암 치료용으로 사용되는 방사성 의약품이 제공된다:
[화학식 2-1a]
상기 화학식 2-1a에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, Ma 는 177Lu 또는 90Y 이다.
[화학식 2-1b]
상기 화학식 2-1b에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, Mb 는 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다:
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-2에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M2 는 Gd 이다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 MRI 영상화용 및 암 치료용 조성물이 제공된다:
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-2에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M2 는 Gd 이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 암, 특히 뇌 종양에 대한 선택성이 우수하고 혈청 중에서 안정하다. 따라서, 안전하고 효과적인 PET 혹은 MRI 혹은 형광영상 조영제 및 암 치료용 의약품으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 암 치료용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1a의 화합물과 암 진단용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1b의 화합물을 모두 사용함으로써 암에 대한 방사선 치료와 함께 암에 대한 현재 상황을 영상에 의해 모니터링할 수 있어서 암 치료 현황을 점검할 수 있어 바람직하다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 2-1a의 화합물 및 화학식 2-1b의 화합물이 실질적으로 동일한 분포를 나타낼 수 있는 방사성 동위원소 짝(pair)을 갖도록 하여, 암 치료용 방사성 의약품이 원하는 암 부위에 분포하는지를 확인하면서 암에 대한 방사선 치료를 할 수 있으며, 따라서 방사선 항암 치료를 안전하고 효과적으로 할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 진단용으로 사용되는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 2-1b의 화합물을 이용한 PET 영상에 의해 암 조직에서의 방사능 선량을 평가할 수 있으며, 이러한 방사능 선량에 기초하여 치료용으로 투여되는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 2-1a의 화합물의 투여용량을 결정할 수 있다.
또한, 진단 및 치료용으로 사용되는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 2-2의 화합물을 이용한 MRI 영상에 의해 암 조직에서의 약물 농도를 간접적으로 평가할 수 있으며, 이 영상에 기초하여 치료용으로 투여되는 화합물, 예를 들어 화학식 2-1a의 투여용량을 결정할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻은 64Cu-TDAP의 TLC 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 측정한, 시간대별 혈청 내 64Cu-TDAP의 안정성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 각종 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비(%ID/g)를 시간대별로 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비 (%ID/g)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5에서 마우스에 종양을 이식한 후 64Cu-TDAP를 주사하여 획득한 PET 영상이다.
도 6은 실시예 6에서 시간대별 혈청 내 Gd-TDAP의 안정성을 측정한 그래프이다.
도 7은 실시예 7에서 Gd-TDAP 를 주입한 후 적출한 뇌 종양과 정상 뇌조직의 형광 영상이다.
도 8은 실시예 8에서 Gd-TDAP를 주입한 후 획득한 MRI 영상 (도 8의 A) 및 Gd-TDAP 주입후 종양 부위의 신호 변화를 나타내는 그래프 (도 8의 B)이다.
도 2는 실시예 2에서 측정한, 시간대별 혈청 내 64Cu-TDAP의 안정성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 각종 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비(%ID/g)를 시간대별로 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비 (%ID/g)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5에서 마우스에 종양을 이식한 후 64Cu-TDAP를 주사하여 획득한 PET 영상이다.
도 6은 실시예 6에서 시간대별 혈청 내 Gd-TDAP의 안정성을 측정한 그래프이다.
도 7은 실시예 7에서 Gd-TDAP 를 주입한 후 적출한 뇌 종양과 정상 뇌조직의 형광 영상이다.
도 8은 실시예 8에서 Gd-TDAP를 주입한 후 획득한 MRI 영상 (도 8의 A) 및 Gd-TDAP 주입후 종양 부위의 신호 변화를 나타내는 그래프 (도 8의 B)이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다, "함유"한다, "가지다"라고 할 때, 이는 특별히 달리 정의되지 않는 한, 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
"방사성 의약품"은 진단 및 치료, 또는 의학적 연구의 목적으로 인체에 직접 투여하거나 인체로부터 채취한 혈액 등과 같은 시료(試料)에 사용되는 방사성 동위원소와 그 표지화합물과 같은 방사성 물질을 가리킨다. 진단용은 장기 등의 형태학적 진단이나 기능의 측정, 혈액 같이 체내 특정물질의 양이나 유동 확장시간의 측정, 기관에서의 섭취율 · 소실률 · 대사율의 측정 등에 사용된다. 치료용에 사용하는 방사성 의약품은 진단용에 비하여 반감기가 대체로 길고, 인체 투과력은 약하면서 세포를 죽이는 힘이 강한 방사선을 방출하는 것을 주로 쓴다.
핵의학 분야에서 진단용, 특히 PET 영상을 위해 사용되는 방사성 동위 원소는 68Ga, 64Cu, 86Y, 89Zr 가 대표적이다. 또한, 핵의학 분야에서 종양을 방사선으로 치료하기 위해 사용되고 있는 치료용 방사성동위원소에는 177Lu, 90Y, 188Re, 67Cu 등이 있다. 양전자 방출이 가능한 방사성동위원소 중 핵의학 분야에서 비교적 근래에 개발된 금속성 방사성동위원소 64Cu (양전자 방출율, 약 34%)는 반감기가 길기 때문에(12.7 시간) 기존의 단반감기(2시간 이내) 방사성동위원소 표지 방사성의약품에 비해 주사 후 오랜 시간 경과 후의 종양 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한, 방사성동위원소 64Cu 는 치료용 방사성동위원소인 67Cu 와 화학적으로 동일하여 이 둘의 조합을 이용하면 종양의 진단 및 치료를 효율적으로 수행할 수 있다.
자기공명영상 (MRI)는 앞서 언급한 바와 같이 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI를 통해 얻은 이미지 상에 조직들 사이의 대조도(contrast)는 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상으로, 조영제(contrast agent)는 이러한 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직 간의 이완도의 차이를 벌리고, MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다. 조영제로서는, 1988년에 가돌리늄(Gadolinium)을 기본으로 하는 MRI용 조영제가 FDA에서 승인된 이후에 가돌리늄 기반의 조영제가 널리 이용되고 있다.
가돌리늄(Gd)은 MRI 조영제용 화합물 뿐만 아니라 중성자 포획 치료용 의약품에도 사용된다. 중성자 포획 치료는 가돌리늄과 같이 중성자를 잘 포획(흡수)하는 약물을 인체의 암 부위에 주입하고 이곳에 중성자를 쪼여 상기 원소와 중성자 간 핵 반응을 일으킬 때 나오는 강력한 에너지로 암 세포의 사멸을 유도해 암을 치료하는 암 치료법의 한 분야이다. 다만, 상기 중성자 포획 치료에 사용되는 약물이 표적 부위로 전달되는 효율이나 독성의 문제가 아직 해결해야 할 과제이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서 M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 화학식 1의 화합물은 포피린 유도체이다. 포피린(porphyrin)은 피롤 구조 4개가 메틴(methine)기로 연결된 거대 고리 화합물의 일종이다. 포피린 기반의 유도체들은 전형적인 UV/vis 흡수 스펙트럼을 갖는다. 또한, 특정 파장의 빛에 의해 형광 영상화 및 일항 산소 생성에 의한 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에, 이러한 성질을 이용하여 형광 영상화용 조영제나 암 치료제로도 활용되고 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 상기 M의 종류에 따라 방사성 의약품이나 MRI 조영제로 사용될 수 있고, 구체적으로 진단용 방사성 의약품, 예를 들어 PET 조영제로서 사용되거나 또는 치료용 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다. 구체적으로는, M이 68Ga 또는 64Cu 또는 89Zr 인 경우 진단용 방사성 의약품으로 사용될 수 있으며, M이 177Lu 또는 90Y인 경우 치료용 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다. 또한, M이 Gd 인 경우 진단용 MRI 조영제로 사용될 수 있으며 동시에 중성자포획 치료용 의약품으로 사용될 수 있다.
특히, 상기 화학식 1의 화합물은 종양세포에 대한 선택성이 높을 뿐만 아니라, 혈청 중에서 장시간 안정성도 높아 암 진단에 효과적이면서 안전한 진단용 방사성 의약품, 특히 PET 조영제로서 사용되거나 또는 MRI 조영제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물에 함유되어 유효 성분으로서 사용될 수 있다. 여기서 상기 암은 구체적으로 뇌 종양일 수 있다. 또한, 상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging), 또는 중성자 포획 치료(neutron capture therapy)에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 함유하는 방사성 의약품이 제공된다:
[화학식 2-1]
상기 화학식 2-1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-1에서 상기 M1 는 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 및 90Y 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이고 상기 방사성 의약품은 진단용 방사성 의약품, 구체적으로는 양전자 방출 단층 촬영(PET)용 방사성 의약품일 수 있다. 상기 진단용 방사성 의약품, 구체적으로는 PET용 방사성 의약품은 암, 특히 뇌 종양의 진단에 사용될 수 있다. 상기 PET용 방사성 의약품은 활성성분인 상기 화학식 2-1의 화합물을 기준으로 성인에게 0.1 ~ 30 mCi 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 177Lu 또는 90Y 이고 상기 방사성 의약품은 치료용 방사성 의약품일 수 있다. 상기 치료용 방사성 의약품은 암, 특히 뇌 종양의 치료에 사용될 수 있다.
상기 치료용 방사성 의약품에 사용되는 화학식 2-1의 화합물은 하기 화학식 2-1a로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2-1a]
상기 화학식 2-1a에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-1a에서 Ma 는 177Lu 또는 90Y 이다.
또한, 상기 진단용 방사성 의약품에 사용되는 화학식 2-1의 화합물은 하기 화학식 2-1b로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2-1b]
상기 화학식 2-1b에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-1b에서 Mb 는 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이다.
본 발명에 따른 치료용 방사성 의약품은 그의 용량을, 화학식 2-1b의 화합물을 포함하는 진단용 방사성 의약품, 구체적으로 PET 조영제를 사용한 PET 영상에서 얻은 선량 평가 데이터로부터 결정할 수 있다. 또는, 상기 치료용 방사성 의약품은 화학식 2-1b의 화합물, 즉, 진단용 화합물을 추가로 더 포함하여, PET 영상을 이용한 선량평가가 가능한 암 치료용 방사성 의약품일 수 있다. 화학식 2-1b의 진단용 화합물을 추가로 더 포함함으로써 PET 영상을 이용한 선량 평가뿐만 아니라, 암 치료의 진행상황을 모니터링할 수도 있다.
상기 화학식 2-1b 의 진단용 화합물은 앞서 설명한 바와 같이 암에 대한 진단용 PET 조영제로서 사용될 수 있으므로, 화학식 2-1a 의 치료용 화합물을 함유하는 암 치료용 방사성 의약품은 별도로 존재하는 혹은 함께 함유하는 상기 화학식 2-1b의 진단용 화합물의 PET 영상을 이용하여 조직의 선량평가를 시행한 후, 화학식 2-1a의 치료용 화합물의 용량을 결정할 수 있다. 따라서, 종양뿐만 아니라 정상조직에 도달하는 선량 평가가 시행될 수 있으므로, 종양 치료에 효과적이면서 정상조직에 방사선 피폭을 최소화할 수 있는 용량을 결정하는데 도움을 줄 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 선량 평가가 가능한 암 치료용 방사성 의약품은 상기 화학식 2-1a의 화합물로서 M이 177Lu인 화합물을 포함하고, 상기 화학식 2-1b의 화합물로서 M이 68Ga 또는 64Cu인 화합물을 포함하는, PET 영상에 의해 선량평가가 가능한 암 치료용 방사성 의약품이 제공될 수 있다.
다른 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 2-1b의 화합물로서 M이 68Ga 또는 64Cu인 화합물을 포함하는 PET 조영제가, 화학식 2-1a의 화합물로서 M이 177Lu인 화합물을 포함하는 암 치료용 방사성 의약품의 선량 평가에 이용될 수도 있다.
이러한 화학식 2-1a 화합물 및 화학식 2-1b 화합물은 실질적으로 서로 유사한 체내 분포를 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 암 치료용 방사성 의약품은, PET 영상을 이용해 암 조직에서의 방사능 선량을 평가할 수 있으며, 이러한 방사능 선량에 기초하여 투여되는 생체에 적합한 화학식 2-1a의 화합물의 투여용량을 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 화학식 2-1a의 화합물 및 화학식 2-1b의 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 영상화용 및 암 치료용으로 사용되는 방사성 의약품이 제공된다. 본 발명에 따르면 암 치료용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1a의 화합물과 암 진단용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1b의 화합물을 모두 사용함으로써 암에 대한 방사선 치료와 함께 암에 대한 현재 상황을 영상에 의해 모니터링할 수 있어서 암 치료 현황을 점검할 수 있어 바람직하다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 2-1a의 화합물 및 화학식 2-1b의 화합물이 실질적으로 동일한 분포를 나타낼 수 있는 방사성 동위원소 짝(pair)을 갖도록 하여, 암 치료용 방사성 의약품이 원하는 암 부위에 분포하는지를 확인하면서 암에 대한 방사선 치료를 할 수 있으며, 따라서 방사선 항암 치료를 안전하고 효과적으로 할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다:
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-2에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-2 에서 M2 는 Gd 이다.
또한, 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 화학식 2-2의 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 MRI 영상화용 및 암 치료용 조성물이 제공된다. 여기서 상기 암은 뇌 종양일 수 있다. 또한, 상기 암 치료는 중성자 포획 치료일 수 있다. 본 발명에 따르면 MRI 영상에 의해 암을 선택적으로 진단할 수 있는 화학식 2-2의 화합물을 사용함으로써 암에 대한 현재 상황을 영상에 의해 모니터링하여 암 치료 현황을 점검하면서 암에 대한 방사선 치료를 할 수 있어 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 가돌리늄(Gd)을 포함하는 상기 화학식 2-2의 화합물은 중성자 포획 치료용 조성물로도 사용될 수 있다.
또한, 진단 및 치료용으로 사용되는 본 발명의 화학식 2-2의 화합물을 이용한 MRI 영상에 의해 암 조직에서의 약물 농도를 간접적으로 평가할 수 있으며, 이 영상에 기초하여 치료용으로 투여되는 화합물, 구체적으로 화학식 2-2의 화합물의 투여용량을 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 방사성 의약품, 구체적으로 진단용 방사성 의약품 또는 치료용 방사성 의약품, 또는 본 발명에 따른 MRI 조영제는 주사제로서 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 상기 완충용액으로는 예를 들어 pH 7.4의 인산 완충용액 등이 있다. 상기 방사성 의약품 또는 MRI 조영제는 완충용액 이외에 기타 다른 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]).
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 :
64
Cu-TDAP 의 제조방법
하기 반응식 1에 따라 64Cu-TDAP를 제조하였다.
[반응식 1]
가속기로부터 생산된 64Cu는 묽은 염산 용액에 녹여진 무색의 투명한 용액으로 수득되며, 염산 용액을 질소를 불어주면서 100℃에서 건조시켰다. 건조된 64Cu는 투명한 막의 형태로 유리용기에 붙어 있고, 여기에 0.01 M 염산을 첨가해 2.0-7.0 mCi/10 μL의 농도가 되도록 녹였다.
방사성 동위원소를 표지할 물질(전구체)인 5,10,15,20-(Tetra-N,N-dimethyl-4-aminophenyl)porphyrin (TDAP)은 100 μg을 1.5 mL 튜브에 디클로로메탄 200 μL에 녹여 넣고, 디메틸설폭사이드 100 μL를 첨가하였다. 1 M 소듐아세테이트 완충용액 (pH 5.5) 30 μL와 64Cu-염산 용액 6.0-21.0 mCi/30 μL를 첨가하여 표지 반응 혼합물을 조제하고 이를 40℃에서 30분간 교반하였다.
상기 표지 반응 혼합물은 무수황산나트륨으로 물을 제거하고 알루미나 N SepPAK 카트리지를 이용해 디메틸설폭사이드를 제거한 후 5% 메탄올-디클로로메탄 유기용액으로 64Cu-TDAP를 용출하여 반응하지 않은 64Cu를 분리하였다. 용출된 메탄올-디클로로메탄은 40℃에서 질소 가스를 불어주어 증발시키고 15% tween 80/생리식염수 용액에 녹여서 instant TLC (thin layer chromatography)에 점적하고 0.1 M 시트르산 수용액에서 전개하여 표지순도를 확인하였다(Rf=0.0, 64Cu-TDAP; Rf=1.0, 반응하지 않은 64Cu). 위에서 얻은 64Cu-TDAP의 TLC 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 2:
64
Cu-TDAP 의 혈청 안정성 확인
상기 실시예 1에서 제조된 64Cu-TDAP을 15% tween 80/생리식염수와 사람 혈청 및 마우스 혈청에서 시험관내 안정성을 측정하였다. 15% tween 80/생리식염수에 녹아있는 64Cu-TDAP (50 μCi/50 μL)를 25℃에서 배양하였으며, 같은 양의 64Cu-TDAP을 사람 혈청 또는 마우스 혈청 50 μL와 섞어 37 ℃에서 배양하였다. 배양 후 1, 3, 5, 8, 24시간에 1 μL를 취하여 instant TLC에서 전개(전개용매: 0.1 M 시트르산 수용액)하여 % 안정성을 평가하였다. 시간대별 혈청 내 64Cu-TDAP의 안정성을 측정한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2의 결과에 따르면, 64Cu-TDAP 는 사람 및 마우스 혈청 그리고 PBS 내에서 24 시간 동안 안정한 것으로 나타났다.
실시예 3:
64
Cu-TDAP 조직 분포 확인
상기 실시예 1에서 제조된 64Cu-TDAP의 마우스 조직의 분포를 확인하였다. U87MG 세포를 누드마우스(BW 20 g) 오른쪽 뒷다리에 피하 주사하여 종양을 만들었다. 종양이 생긴 마우스의(n=3) 꼬리정맥을 통해 64Cu-TDAP를 주사한 후, 1시간, 4시간, 18시간에 장기(종양, 혈액, 근육, 지방, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 장, 신장, 뇌, 뼈, 근육, 꼬리)를 적출하여 감마카운터로 조직의 방사능을 측정하여 도 3에 나타내었다. 도 3은 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 각종 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비(%ID/g)를 시간대별로 비교하여 나타낸 그래프이다. 도 3에 따르면 종양에 존재하는 방사능 수치가 주사 후 1시간에는 평균 2.50%ID/g, 주사 후 4시간에는 4.18%ID/g, 주사 후 18시간에는 4.72%ID/g 유지되는 것을 알 수 있다.
실시예 4:
64
Cu-TDAP 뇌 종양조직 분포 확인
실시예 1에서 제조된 64Cu-TDAP의 마우스 뇌종양 조직의 분포를 확인하였다. U-87mg 세포를 누드마우스의 뇌조직에 주사하여 종양을 만들었다 (정수리점으로부터 1mm 앞, 2mm 왼쪽, 깊이 3mm). 종양이 생긴 마우스(n=2)의 꼬리정맥을 통해 64Cu-TDAP를 주사한 후, 1시간 후에 장기(뇌종양, 정상뇌조직, 혈액)를 적출하여 감마카운터로 조직의 방사능을 측정하여 도 4에 나타내었다. 도 4는 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 장기(뇌종양, 정상뇌조직, 혈액)에서 측정된 주사량대비 조직 방사능비(%ID/g)를 나타낸 그래프이다. 도 4에 따르면 뇌종양 조직에 섭취된 양이 정상뇌조직에 비하여 10.02 배 높은 것을 알 수 있다.
실시예 5:
64
Cu-TDAP 를 이용한 PET 영상 획득
종양 모델 마우스에게 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 투여하여 PET 영상을 획득하였다. PET 영상은 소동물용 PET/CT 시스템(nanoScan, Mediso Medical Imaging Systems)으로 촬영하였다.
종양 모델은 누드마우스의 허벅지에 human glioblastoma cell line (U87MG) 를 이식하였고 종양이 ~0.5 g 의 크기가 되었을 때 영상을 획득하였다. 64Cu-TDAP 0.2 mCi를 주사한 다음 시간의 경과에 따라 PET 영상을 획득하였으며, 그 결과를 도 5에 나타냈다. 도 5에 따르면, 64Cu-TDAP를 주사한 후 획득한 PET 영상은 종양 부위에서 신호가 증가되었으며(색이 밝아짐), 주사 후 16시간 까지 신호가 지속되는 것으로 나타났다. 특히 주사 후 16시간에는 종양의 신호는 증가하고 정상조직의 신호는 줄어들어 종양 대 정상조직의 대조도가 높아짐을 알 수 있다.
실시예 6: Gd-TDAP 의 혈청 안정성 확인
본 실시예에서는 상기 실시예 1 에서 64Cu 가 아니라 Gd 를 사용한 것을 제외하고는 동일한 화합물 구조를 갖는 Gd-TDAP을 사용하였다. Gd-TDAP의 시험관내 안정성을 사람 혈청에서 측정하였다. Gd-TDAP (0.1 mg)을 10% DMSO 와 15% tween 80에 녹인 용액(50 μL)를 0.67mM HSA 용액(950 μL) 와 섰어 25℃에서 배양하였다. 배양 후 20분간격으로 한 시간 동안 100 μL 씩을 취하여 형광 신호를 측정하였다. 시간대별 혈청 내 Gd-TDAP 의 안정성을 측정한 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6의 결과에 따르면, Gd-TDAP 는 사람혈청 내에서 한 시간 동안 안정한 것으로 나타났다.
실시예 7: Gd-TDAP 의 뇌 종양조직 분포 확인
Gd-TDAP의 마우스 뇌종양 조직의 분포를 확인하였다. U-87mg 세포를 누드마우스의 뇌조직에 주사하여 종양을 만들었다 (정수리점으로부터 1mm 앞, 2mm 왼쪽, 깊이 3mm). 종양이 생긴 마우스(n=2)의 꼬리정맥을 통해 Gd-TDAP를 주사한 후, 1시간 후에 장기(뇌종양, 정상뇌조직)를 적출하여 형광영상장비로 조직의 형광영상을 획득하여 도 7에 나타내었다. 도 7에 따르면 뇌종양 조직의 형광신호가 정상뇌조직에 비하여 높은 것을 알 수 있다.
실시예 8: Gd-TDAP 를 이용한 MRI 영상 획득
종양 모델 마우스에게 Gd-TDAP를 투여하여 MRI 영상을 획득하였다. U-87mg 세포를 누드마우스의 뇌조직에 주사하여 종양을 만들었다 (정수리점으로부터 1mm 앞, 2mm 왼쪽, 깊이 3mm). 종양이 생긴 마우스의 꼬리정맥을 통해 Gd-TDAP를 주사한 후, 1시간 동안 뇌 부위의 MRI 영상을 획득하고 뇌종양 부위의 신호변화를 도 8에 나타내었다. 도 8에 따르면, Gd-TDAP를 주사한 후 획득한 MRI 영상은 종양 부위에서 신호가 증가되었으며(색이 밝아짐), 주사 후 약 14분에 가장 높은 신호가 나타났다. 특히 대조군으로 사용된 임상조영제(omniscan) 에 비해 약 2배 이상 신호가 높은 것으로 나타났다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는, 뇌 종양의 영상화용 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R8은 모두 동일하고, 메틸기이고,
M 은 64Cu 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는, 뇌 종양의 진단용 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R8은 모두 동일하고, 메틸기이고,
M 은 64Cu 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 또는 형광 영상화(fluorescence imaging)에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 형광 영상용 조영제로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
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-
2021
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Asmaa Ahmed 외. Docking studies, antitumor and antioxidant evaluation of newly synthesized porphyrin and metalloporphyrin derivatives. Dyes and Pigments. Vol. 183, 108728, 2020, pp. 1-15* |
| Xiangdong Xue 외. Porphyrin-Based Nanomedicines for Cancer Treatment. Bioconjugate Chem. 2019, Vol. 30, pp. 1585-1603* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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