ES2304043T3 - Compuestos basados en porfirina para la generacion de imagenes y terapia fotodinamica. - Google Patents
Compuestos basados en porfirina para la generacion de imagenes y terapia fotodinamica. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado 124I-fenil de una clorina, una bacterioclorina, una porfirina, una pirofeoforbida, una purpurinimida o una bacteriopurpurinimida.
Description
Compuestos basados en porfirina para la
generación de imágenes y terapia fotodinámica.
El uso de complejos y biomoléculas marcados con
metales radiactivos a modo de agentes de diagnóstico constituye un
campo relativamente nuevo de la química medicinal. La investigación
del fármaco radiactivo ^{99m}Tc constituyó el principio del
estudio de la química de coordinación asociada con el diagnóstico
por generación de imágenes. Desde entonces, el desarrollo de nuevos
fármacos radiactivos para el diagnóstico en fases iniciales sigue
siendo uno de los campos activos de la generación de imágenes
funcional. Durante los últimos años, las modalidades de generación
de imágenes usadas ampliamente en medicina nuclear han incluido
gammagrafía y tomografía por emisión de positrones (TEP). La
gammagrafía requiere un fármaco radiactivo que contenga un núclido
que emita radiación gamma y una cámara gamma o cámara de SPECT
(tomografía por emisión de un solo fotón) que pueda generar
imágenes de un paciente al que se haya inyectado un fármaco
radiactivo emisor de radiación gamma. La energía de los fotones
gamma tiene gran importancia, ya que casi todas las cámaras gamma
están previstas en el rango de 100-250 KeV. Los
núclidos radiactivos que se desintegren con energías gamma
inferiores a este rango generan demasiada dispersión, mientras que
las energías gamma superiores a 250 KeV son difíciles de colimar, y,
en ambos casos, las imágenes pueden no tener calidad suficiente. La
TEP requiere, para generar imágenes de un paciente, un fármaco
radiactivo, marcado con un núclido radiactivo emisor de positrones
(\beta^{+}) y una cámara de TEP. La desintegración por emisión
de positrones da lugar a la emisión de dos fotones de 511 KeV en
direcciones opuestas. Los escáneres de TEP contienen una agrupación
circular de detectores con circuitos de coincidencia destinados a
detectar, específicamente, los fotones de 511 KeV emitidos en
direcciones opuestas. Los agentes de metal radiactivo se usan,
también, para vigilar varios tipos de terapia de cáncer. Al concebir
fármacos radiactivos a base de metales radiactivos, los factores
importantes a considerar incluyen la semivida del metal radiactivo,
el modo de desintegración, el coste y la disponibilidad del isótopo.
El diagnóstico por generación de imágenes requiere que la semivida
del núclido radiactivo sea lo bastante larga como para que se
produzca la química deseada para la síntesis del fármaco radiactivo
y para que pueda acumularse en el tejido objetivo del paciente,
permitiendo, al mismo tiempo, su eliminación de los órganos no
seleccionados como objetivo. La semivida de los metales radiactivos
para fármacos radiactivos usados en TEP y gammagrafía varía,
aproximadamente, entre 10 min (^{62}Cu) y varios días (^{67}Ga).
La semivida deseada es función del tiempo que necesite el fármaco
radiactivo para concentrarse en el tejido objetivo. Por ejemplo, los
fármacos radiactivos a base de perfusión cardiaca o cerebral
requieren semividas más cortas, puesto que llegan al objetivo
rápidamente, mientras que los compuestos destinados a tumores con
frecuencia requieren más tiempo para alcanzar el objetivo y ofrecer
razones objetivo/fondo óptimas.
La concepción de un agente farmacéutico
radiactivo requiere la optimización del balance entre selección de
objetivo específico in vivo de la zona enferma (tumor
canceroso) y eliminación de la radiactividad de zonas no
seleccionadas como objetivo, así como de las propiedades físicas de
desintegración radiactiva del núclido radiactivo asociado. Se
encuentran diversas dificultades en la concepción de un medicamento
selectivo marcado radiactivamente. Estas dificultades incluyen
problemas relacionados con la entrega eficaz del medicamento, la
maximización del tiempo de existencia de radiactividad en los sitios
objetivo, el catabolismo y el metabolismo in vivo del
medicamento, la optimización de los regímenes relativos del
medicamento marcado radiactivamente o la eliminación metabólica de
los sitios no seleccionados como objetivo. Debido a los múltiples
parámetros que tienen que considerarse, el desarrollo de fármacos
radiactivos efectivos para la generación de imágenes y la terapia
del cáncer constituye un problema complejo que no se resuelve,
simplemente, al asociar un núclido radiactivo, de cualquier manera,
con un vector de selección de objetivo no marcado radiactivamente.
Por tanto, la química implicada en el proceso de marcado constituye
una parte integrante y esencial del proceso de diseño del
medicamento. Por ejemplo, si un quelato marcado con un metal
radiactivo se une de alguna manera con una entidad biomolecular de
selección de objetivo, la estructura y las propiedades fisioquímicas
del quelato tienen que ser compatibles con una absorción específica
elevada del fármaco radiactivo en la zona enferma, e incluso,
posiblemente, contribuir a favorecerla. Como mínimo, este quelato
con metal radiactivo no debe interferir con la farmacocinética, la
especifidad del enlace ni la afinidad con las células cancerígenas.
Claramente, la selección de los núclidos radiactivos y las
estrategias químicas usadas para el marcado radiactivo de moléculas
constituyen elementos críticos en la formulación de agentes de
generación de imágenes/terapéuticos seguros y efectivos.
Durante los últimos años se han usado compuestos
a base de porfirina para el tratamiento del cáncer mediante terapia
fotodinámica (TFD). La concentración de ciertas porfirinas y
sistemas tetrapirrólicos relacionados es superior en tumores
malignos que en la mayoría de tejidos normales y ello ha sido la
razón principal para usar estas moléculas como
fotosensibilizadores. Algunos compuestos a base de tetrapirrol han
sido efectivos con una amplia variedad de tumores malignos,
incluidos los de piel, pulmón, vejiga, cabeza, cuello, y esófago.
El mecanismo o los mecanismos precisos de la TFD son desconocidos;
pero los datos de animales in vivo sugieren que tanto la
destrucción directa de células como la pérdida de la función
vascular del tumor juegan un papel significativo.
La terapia fotodinámica (TFD) explota las
consecuencias biológicas del daño oxidativo localizado causado
mediante procesos fotodinámicos. Los elementos esenciales
necesarios para que se produzcan procesos fotodinámicos iniciales
son: un fotosensibilizador, luz y oxígeno. Las lesiones
superficiales visibles, o las accesibles endoscópicamente, por
ejemplo, tumores endobronquiales o esofágicos, pueden tratarse
fácilmente, pero la mayoría de las lesiones malignas son muy
profundas para ser alcanzadas mediante luz de la longitud de onda
requerida para activar la generación de oxígeno singlete con la
generación actual de fotosensibilizadores. Aunque la tecnología para
entregar luz terapéutica en lesiones profundas mediante fibras
ópticas "coronadas" por un difusor terminal está bien
desarrollada, una lesión profunda, por definición, no es visible
desde la superficie de la piel y la TFD de tumores profundos ha
sido impracticable hasta ahora.
La figura 1 muestra el gráfico de un
cromatograma HPLC (cromatografía en fase líquida de alto
rendimiento) de una mezcla de reacción en una columna Maxsil
C8.
La figura 2 muestra el cromatograma HPLC de un
compuesto marcado purificado.
La figura 3 muestra un diagrama esquemático de
preparación de un compuesto de la invención (esquema 1).
La figura 4 muestra un gráfico comparativo de
supervivencia porcentual en función de la dosis de luz de
fotosensibilización in vivo mediante análogo (2) de
compuesto yodado con concentraciones de medicamento y dosis de luz
variables en células tumorales de fibrosarcoma inducido mediante
radiaciones (FIR).
La figura 5 muestra un gráfico de porcentaje de
tumores con un tamaño inferior a 400 mm^{3} en función del
tiempo, en días, posteriormente a la fotosensibilización in
vivo mediante análogo de
3-divinil-3-(1'-yodobenciloxi)etil
"compuesto 2", con concentraciones variables, de ratones C3H
con implantes de tumores FIR expuestos a luz láser (665 nm, 135
J/cm^{2}, 75 mW/cm^{2} durante 30 minutos, 24 horas después de
la inyección de compuesto 2.
La figura 6 muestra imágenes de tumores mediante
tomografía por emisión de positrones (TEP) de ratones con tumores
FIR inyectados con análogo 4 marcado con I^{124} (50 \muCi), 24
horas (A), 48 horas (B) y 72 horas (C) después de la inyección.
De acuerdo con la invención, hemos descubierto
una serie de compuestos que superan los problemas asociados con los
métodos de la técnica anterior para la generación de imágenes por
radiación de tumores profundos. En particular, estos compuestos son
derivados ^{124}I-fenil de una clorina, una
bacterioclorina, una porfirina, una pirofeoforbida, una
purpurinimida o una bacteriopurpurinimida.
Más concretamente, compuestos preferidos de la
invención presentan la fórmula:
o un derivado de la misma,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la
que:
R_{1} y R_{2} son, cada uno,
independientemente, un alquilo sustituido o no, un alquenilo
sustituido o no, -C(O)R_{a}, -COOR_{a},
-CH(CH_{3})(OR_{a}), o
-CH(CH_{3})(O(CH_{2})_{n}XR_{a}),
siendo R_{a} hidrógeno, un alquilo sustituido o no, un alquenilo
sustituido o no, un alquinilo sustituido o no, o un cicloalquilo
sustituido o no, pudiendo ser R_{2}: CH=CH_{2},
CH(OR_{20})CH_{3}, C(O)Me,
C(=NR_{20})CH_{3} o
CH(NHR_{20})CH_{3};
X es un grupo arilo o heteroarilo;
n es un número entero entre 0 y 6;
R_{20} es metil, butil, heptil, docecil o
3,5-bis(trifluorometil)-bencil;
y
R_{1a}, R_{2a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman un enlace covalente;
R_{3} y R_{4} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno o un alquilo sustituido o no;
R_{3a} y R_{4a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno o un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman un enlace covalente;
R_{5} es hidrógeno o un alquilo sustituido o
no;
R_{6} y R_{6a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman =O;
R_{7} es un enlace covalente, un alquileno, un
azoalquilo, un azoaralquilo o =NR_{21}, siendo R_{21}:
-CH_{2}X-R' o -YR^{1}, y siendo Y un grupo arilo
o heteroarilo;
R_{8} y R_{8a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman =O;
R_{9} y R_{10} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, y R_{9}
puede ser -CH_{2}CH_{2}CO
OR_{a'}, siendo R_{a'} un grupo alquilo;
OR_{a'}, siendo R_{a'} un grupo alquilo;
cada R_{a}-R_{10}, una vez
sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes, cada uno,
independientemente, seleccionado a partir de Q, pudiendo ser Q un
alquilo, un halogenuro de alquilo, un halogenuro, un seudohalogenuro
o -COOR_{b}, siendo R_{b} hidrógeno, un alquilo, un alquenilo,
un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo, un
aralquilo, o OR_{c}, siendo R_{c} hidrógeno, un alquilo, un
alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o
CONR_{d}R_{e}, siendo R_{d} y R_{e}, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, o NR_{f}R_{g}, siendo
R_{f} y R_{g}, cada uno, independientemente, hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, o
=NR_{h}, siendo R_{h} hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o un residuo de
aminoácido;
cada Q, independientemente, puede no sustituirse
o sustituirse por uno o más sustituyentes, seleccionado, cada uno,
independientemente, a partir de Q_{1}, pudiendo ser Q_{1} un
alquilo, un halogenuro de alquilo, un halogenuro, un
seudohalogenuro o -COOR_{b}, siendo R_{b} hidrógeno, un alquilo,
un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, un
heteroarilo, un aralquilo o OR_{c}, siendo R_{c} hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o
CONR_{d}R_{e}, siendo R_{d} y R_{e}, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o NR_{f}R_{g}, siendo
R_{f} y R_{g}, cada uno, independientemente, hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o
=NR_{h}, siendo R_{h} hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo un arilo o un residuo de aminoácido;
a condición de que el compuesto incluya, al
menos, un sustituyente Q que contenga un grupo
^{124}I-fenil.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos permiten una absorción tumoral
elevada con una vida radiológica apropiada para la generación de
imágenes tumorales.
Sobre la base de un estudio de una serie de
análogos éter de alquilo de pirofeoforbida-a, hemos
desarrollado un fotosensibilizador absorbente de longitud de onda
relativamente larga, el derivado
3-(1-hexiloxi)etil- de
pirofeoforbida-a 1 (HPPH). Este compuesto tiene
afinidad tumoral y actualmente se encuentra en fases I/II de
ensayos clínicos con personas en Roswell Park Cancer Institute.
Hemos investigado la utilidad de este compuesto como
"vehículo" por conjugación con mono- o
di-bisaminoetanotioles (ligando N_{2}S_{2}). Los
resultados obtenidos a partir de experimentos de biodistribución
in vivo indicaban que la razón de absorción
tumoral/no-tumoral del medicamento es función del
tiempo y del tamaño del tumor. Se encontró que los compuestos a base
de HPPH tardaban más en ser eliminados de un tumor que de la
mayoría de los tejidos no tumorales. Pero se encontró que la corta
semivida del ^{99m}Tc, 6 h, era incompatible con un tiempo de
generación de imágenes de 24 horas, lo que indicaba que el uso de
un isótopo con vida más larga podría ser un agente de escaneo útil.
Otro enfoque para desarrollar un agente de generación de imágenes
tumorales mejorado podría consistir en sustituir el HPPH por
compuestos que presenten una razón
tumoral/no-tumoral significativamente superior. La
síntesis del núclido radiactivo de larga vida correspondiente
podría permitir agentes de generación de imágenes y terapéuticos
(TFD) mejorados.
Un compuesto que funcione de manera efectiva
como agente de generación de imágenes y como fotosensibilizador
crea un patrón completamente nuevo de diagnóstico y terapia tumoral.
Después de la inyección intravenosa periférica de este compuesto,
un paciente puede ser examinado mediante un escáner. De ese modo
puede definirse la ubicación del sitio o de los sitios tumorales,
y, mientras el paciente sigue en el escáner, un experto en medicina
nuclear intervencionista puede insertar, transcutáneamente, agujas
ultra finas que puedan cumplir la función de introductoras de
fibras transmisoras de luz en la lesión o las lesiones. Como el
diámetro de cada fibra es inferior a 400 micras, las agujas
introductoras producirían daños insignificantes en el tejido. Puede
acoplarse una fuente de luz con las fibras e iniciarse la TFD de la
lesión o las lesiones, sin daños significativos en otros órganos.
Como la misma molécula representa tanto el medio de contraste como
el medio terapéutico, la lesión o las lesiones pueden ser
representadas mediante imágenes de manera continua durante el
posicionamiento de la aguja/las fibras, sin ambigüedad alguna en
términos de localización o "errores de coincidencia" de
imágenes de diagnóstico/terapéuticas independientes. Este patrón
haría que la reducida toxicidad y la gran eficacia de la TFD
estuvieran disponibles en, virtualmente, cualquier posición, desde
la base del cráneo al suelo pélvico.
La tomografía por emisión de positrones (TEP) es
una técnica que permite el uso no invasivo de sondas moleculares de
generación de imágenes marcadas con positrones para generar imágenes
y analizar procesos bioquímicos de funciones celulares de seres
vivos. La TEP es, al menos, diez veces más sensible que la
tomografía informatizada por emisión de un solo fotón (SPECT) en la
generación de imágenes tomográficas. Las cortas semividas de los
núclidos emisores de positrones usados de manera más habitual no son
adecuadas para medicamentos con semividas biológicas de días. Pero
el yodo-124 es un emisor de positrones con una
semivida de 4,2 días y es adecuado para sondas marcadoras con
semividas biológicas de algunos días. Esto isótopo no ha sido usado
ampliamente debido a su disponibilidad limitada y su complejo
esquema de desintegración, que incluye algunos rayos gamma de alta
energía. Pentlow et al., Med. Phys. 1991, 18(3),
357-366, fueron los primeros en mostrar que la
generación de imágenes cuantitativa mediante ^{124}I es
posible.
En nuestro intento de desarrollo de un agente de
diagnóstico/terapéutico bifuncional eficaz, inicialmente
sintetizamos y evaluamos ciertos análogos de pirofeoforbida
derivados de conjugados de
(clorofila-a)-N_{2}S_{2}-^{99m}Tc.
Los resultados de biodistribución in vivo sugerían que la
corta semivida, 6 h, del ^{99m}Tc era incompatible con un tiempo
de generación de imágenes de 24 h (tiempo de absorción del
medicamento y terapia máximos), lo que indicaba que el uso de un
isótopo con vida más larga podría ser un agente de escaneo útil. Por
tanto, nuestro objetivo fue introducir el emisor de positrones
^{124}I en ciertos fotosensibilizadores a base de porfirina con
afinidad tumoral y con las capacidades funcionales del yodobencilo,
e investigar su utilidad en la generación de imágenes tumorales y
la terapia fotodinámica.
Hay varios métodos para marcar los compuestos
con isótopos de yodo. La conversión de compuestos de yodo no
radiactivos en radiactivos es posible, pero la actividad específica
del producto resultante es baja. Se ha comprobado que, en general,
el yodo sustituido en cadenas alifáticas es menos estable que en
estructuras aromáticas. Por tanto, preparamos una serie de éteres
de alquilo aromáticos y evaluamos su eficacia in vitro
(células de FIR) e in vivo (células de FIR). Entre una serie
de análogos éter de alquilo con unidades de carbono variables que
presentan un grupo yodofenil, se encontró que el
3-divinil-3-
(1'-3''-yodobenciloxi)etil
pirofeoforbida-a (esquema 1), en pruebas
preliminares, era tan eficaz como el HPPH, un fotosensibilizador
desarrollado en nuestro laboratorio, y se encuentra en fase II de
ensayos clínicos con personas.
Ejemplos de compuestos de la invención son:
siendo R: -COOH, -CO_{2}R_{3},
-CONHR_{4}, un monosacárido, un disacárido, un polisacárido,
residuo de ácido fólico o antagonista de integrina; R_{1}, en su
caso, es un alquilo C_{1}-C_{12}, R_{3} es un
alquilo C_{1}-C_{12} y R_{4} es un residuo de
aminoácido.
Como se muestra en la figura 3, se obtuvo
pirofeoforbida-a 1 a partir de
clorofila-a, de acuerdo con el procedimiento de
Pandey et al., Photochem, Photobiol, 1996, 64(1),
194-204. La clorofila-a se hizo
reaccionar con HBr/ácido acético y el derivado de bromo inestable
intermedio se hizo reaccionar inmediatamente con
3-yodobencilalcohol en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 45 minutos. Después del tratamiento
estándar, la mezcla de reacción se depuró mediante columna de
cromatografía (alúmina de grado III, eluida con diclorometano) y el
derivado yodado 2 deseado se aisló con un rendimiento del 70%. El
espectro UV visible (en CH_{2}Cl_{2}) presentó los valores
siguientes: 662(4,75 x 10^{4}), 536(1,08 x
10^{4}), 505(1,18 x 10^{4}), 410(1,45 x
10^{5}). Resonancia magnética nuclear de hidrógeno,
H-NMR (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 9,76, 9,55 y
8,56 (todo s, 1H, meso-H); 7,76 (s, 1H, ArH); 7,64
(d, J=6,8, 1H, ArH); 7,30(d, J=8,0, 1H, ArH); 7,05(t,
J=8,2, 1H, ArH); 6,00(q, J=6,9, 1H,
3^{1}-H); 5,20(dd(patrón ABX)),
J=19,6, 60,0, 2H, 13^{2}-CH_{2});
4,70(d, J=12,0, 1H, OCH_{2}Ar); 4,56(dd, J=3,2,
11,6, 1H, OCH_{2}Ar); 4,48-4,53(m, 1H,
18-H); 4,30-4,33(m, 1H,
17-H); 3,72(q, J=8,0, 2H,
8-CH_{2}CH_{3}); 3,69, 3,61, 3,38 y 3,21 (todo
s, todo 3H, para 17^{3}-CO_{2}CH_{3} y 3 x
anillo-CH_{3}); 2,66-2,74,
2,52-2,61 y 2,23-2,37 (m, 4H,
17^{1} y 17^{2}-H); 2,18(dd, J=2,8, 6,4,
3H, 3^{2}-CH_{3}); 1,83(d, J=8,0, 3H,
18-CH_{3}); 1,72(t, J=7,6, 3H,
8-CH_{2}CH_{3}); 0,41(brs, 1H, NH);
1,71(brs, 1H, NH). Masa: calculada de
C_{41}H_{43}N_{4}O_{4}I: 782. Encontrada: 805(M^{+}
+ Na).
H-NMR(CDCl_{3}; 600
MHz): \delta 9,76, 9,54 y 8,55 (todo s, 1H,
meso-H); 7,43(m, 2H, ArH); 7,36(m, 2H,
ArH); 6,01(q, J=6,7, 1H, 3^{1}-H); 5,20,
dd (patrón ABX), J=19,1, 87,9, 2H,
13^{2}-CH_{2}; 4,78(dd, J=5,4, 11,9, 1H,
OCH_{2}Ar); 4,61(dd, J=1,7, 12,0, 1H, OCH_{2}Ar);
4,50(q, J=7,4, 1H, 18-H); 4,32(d,
J=8,8, 1H, 17-H); 3,72(q, J=7,8, 2H,
8-CH_{2}CH_{3}); 3,69, 3,61, 3,37 y 3,18 (todo
s, todo 3H, para 17^{3}-CO_{2}CH_{3} y 3 x
anillo-CH_{3}); 2,66-2,75,
2,52-2,61 y 2,23-2,37(m, 4H,
17^{1} y 17^{2}-H); 2,16(m, 3H,
3^{2}-CH_{3}), 1,83(d, J=7,2, 3H,
18-CH_{3}); 1,72(t, J=7,6, 3H,
8-CH_{2}CH_{3}); 0,45(brs, 1H, NH);
0,19(s, 9H, terc-butilestaño); -0,59(brs, 1H,
NH). Masa: calculada de C_{45}H_{52}N_{4}O_{4}Sn: 831.
Encontrada: 854(M^{+} + Na).
El análogo 3 de
tri-metil-estaño (50 \mug)
obtenido haciendo reaccionar 2 con hexametildiestaño y
bis-(trifenilfosfina)paladio(II)dicloro en
1,4-dioxano (véase la figura 3), se disolvió en 100
\mul de ácido acético al 10% en metanol. Se añadió Na^{124}I en
NaOH 0,1N. La solución se mezcló y se añadió una cuenta de IODOGEN.
La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30
minutos y el producto de reacción se purificó usando HPLC (figura
1). El producto marcado se guardó. El cromatograma HPLC del producto
purificado se muestra en la figura 2.
Para evaluar la eficacia de la
fotosensibilización in vitro de
3-yodobenciloxietil-pirofeoforbida-a
2, se hicieron crecer células tumorales FIR en
alfa-DMEM con un 10% de suero fetal bovino,
penicilina y estreptomicina. Las células se conservaron en 5% de
CO_{2}, 95% de aire, al 100% de humedad. Para determinar la
eficacia de la TFD, estas células se posicionaron en placas de 96
pocillos, con una densidad de 1x10^{4} células por pocillo, en
medios de cultivo completos. Después de su incubación durante la
noche para permitir la unión de las células, el HPPH y el derivado
yodado no radiactivo 2 correspondiente se añadieron,
individualmente, con concentraciones variables. Después de 3 horas
de incubación en la oscuridad a 37ºC, las células se lavaron una
vez con solución salina fosfatada, y se irradiaron con luz. Después
del tratamiento con luz, las células se lavaron una vez y se
posicionaron en medios completos para su incubación durante 48
horas. Luego, se añadió 10 \mul de una solución de 4 mg/ml de
solución MTT en cada pocillo. Después de incubar durante 4 horas a
37ºC se eliminaron los medios y la solución MTT y se añadió 100
\mul de dimetilsulfóxido para solubilizar los cristales de
formacina. La placa de 96 pocillos se leyó en un lector de placas
microtiter con una absorbancia de 560 nm. La destrucción de células
óptima se consiguió con una concentración 1,0 \muM. Los resultados
se representaron a modo de supervivencia porcentual del
correspondiente control en la oscuridad (medicamento sin luz) por
cada compuesto ensayado (figura 4). Cada punto de datos representa
la media de 3 experimentos separados, y las barras de error
constituyen la desviación estándar. Cada experimento usó 5 pocillos
de réplica.
Se comparó la eficacia de la fotosensibilización
in vitro de HPPH y
yodo-benciloxietil-pirofeoforbida-a
2, como se muestra en la figura 3, en condiciones experimentales
variables, y los resultados se resumieron en la figura 4. Como
puede verse, ambos fotosensibilizadores produjeron eficacias
similares con concentración 0,6 \muM de medicamento. Pero con una
concentración más baja, 0,3 \muM, el análogo yodado 2 resultó algo
más efectivo.
La eficacia in vivo se determinó en
ratones C3H con tumores FIR (5 ratones por grupo). Los tumores se
expusieron a luz de 665 nm (absorción in vivo) mediante luz
láser (135 J/cm^{2}) durante 30 minutos. El nuevo crecimiento del
tumor se midió cada día (para más detalles véase la parte de
"Métodos" del proyecto). Como puede verse en la figura 5, el
análogo de
3-divinil-3-(1'-yodobenciloxi)etil
fue muy efectivo con dosis de 1,0 y 1,5 \mumol/kg. Con dosis
menores (0,25 y 0,50 \mumol/kg), se observó nuevo crecimiento
tumoral entre 10 y 15 días después de la inyección.
Actualmente, se están realizando otros estudios
para optimizar las condiciones de tratamiento con flujos,
densidades de flujo e intervalos de tiempo variables.
En experimentos iniciales, el fotosensibilizador
2 marcado con I-124, con dosis radiactivas variables
(35, 50 y 100 \muCi), se inyectó a tres grupos de ratones C3H (3
ratones por grupo, con tumores FIR en el lomo), respectivamente, y
se tomaron imágenes con un escáner de TEP para pequeños animales a
intervalos de 24, 48 y 72 horas (figura 6 imágenes A, B y C). Con
todas las dosis radiactivas, las mejores imágenes se obtuvieron 48
h después de la inyección del medicamento. Pero, como se esperaba,
la presencia del compuesto en algunos otros órganos, especialmente
en el hígado, resultó evidente.
Después de la generación de imágenes por TEP 48
horas después de la inyección, se sacrificaron un grupo de ratones
(3 ratones/grupo) y se determinó la biodistribución del agente TEP
I-124 en órganos seleccionados/gramo. Los
resultados se resumen en la tabla 1.
La generación de imágenes de objetivos
moleculares específicos asociados con procesos cancerosos permite
diagnósticos más tempranos y mejor tratamiento de pacientes
oncológicos. La tomografía por emisión de positrones (TEP) es una
tecnología no invasiva altamente sensible, muy adecuada para la
generación preclínica y clínica de imágenes de la biología de
cáncer, a diferencia de los enfoques anatómicos. Al usar marcadores
radiactivos, inyectados en dosis no farmacológicas, pueden
reconstruirse imágenes tridimensionales por ordenador que muestren
la concentración y la ubicación o las ubicaciones del marcador de
interés. En comparación con otros emisores de positrones, el
I-124 presenta ventajas, debido a su semivida más
larga (4,2 días). Nuestra invención presenta un primer
ejemplo de preparación de sensibilizadores, marcados con
I-124, asociados con clorinas y bacterioclorinas,
con absorción de longitud de onda larga, en el margen de
660-800 nm. Hemos mostrado, también, la utilidad de
estos compuestos con afinidad tumoral en la detección y la terapia
tumoral. Asimismo, nuestro enfoque ofrece una oportunidad de
desarrollo de agentes bifuncionales de objetivo específico, que
seleccionen como objetivo ciertos receptores conocidos por
manifestarse en exceso en tumores, y estos estudios están
actualmente en fase de realización.
Claims (3)
1. Un derivado ^{124}I-fenil
de una clorina, una bacterioclorina, una porfirina, una
pirofeoforbida, una purpurinimida o una bacteriopurpurinimida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que presenta la fórmula
o un derivado del mismo, aceptable
desde el punto de vista farmacéutico, en la
que:
R_{1} y R_{2} son, cada uno,
independientemente, un alquilo sustituido o no, un alquenilo
sustituido o no, -C(O)R_{a}, -COOR_{a},
-CH(CH_{3})(OR_{a}), o
-CH(CH_{3})(O(CH_{2})_{n}XR_{a}),
siendo R_{a} hidrógeno, un alquilo sustituido o no, un alquenilo
sustituido o no, un alquinilo sustituido o no, o un cicloalquilo
sustituido o no, pudiendo ser R_{2}: CH=CH_{2},
CH(OR_{20})CH_{3}, C(O)Me,
C(=NR_{20})CH_{3} o
CH(NHR_{20})CH_{3};
X es un grupo arilo o heteroarilo;
n es un número entero entre 0 y 6;
R_{20} es metil, butil, heptil, docecil o
3,5-bis(trifluorometil)-bencil;
y
R_{1a}, R_{2a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman un enlace covalente;
R_{3} y R_{4} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno o un alquilo sustituido o no;
R_{3a} y R_{4a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno o un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman un enlace covalente;
R_{5} es hidrógeno o un alquilo sustituido o
no;
R_{6} y R_{6a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman =O;
R_{7} es un enlace covalente, un alquileno, un
azoalquilo, un azoaralquilo o =NR_{21}, siendo R_{21}:
-CH_{2}X-R' o -YR^{1}, y siendo Y un grupo arilo
o heteroarilo;
R_{8} y R_{8a} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, o,
conjuntamente, forman =O;
R_{9} y R_{10} son, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo sustituido o no, y R_{9}
puede ser -CH_{2}CH_{2}CO
OR_{a'}, siendo R_{a'} un grupo alquilo;
OR_{a'}, siendo R_{a'} un grupo alquilo;
cada R_{a}-R_{10}, una vez
sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes, cada uno,
independientemente, seleccionado a partir de Q, pudiendo ser Q un
alquilo, un halogenuro de alquilo, un halogenuro, un seudohalogenuro
o -COOR_{b}, siendo R_{b} hidrógeno, un alquilo, un alquenilo,
un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo, un
aralquilo, o OR_{c}, siendo R_{c} hidrógeno, un alquilo, un
alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o
CONR_{d}R_{e}, siendo R_{d} y R_{e}, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, o NR_{f}R_{g}, siendo
R_{f} y R_{g}, cada uno, independientemente, hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, o
=NR_{h}, siendo R_{h} hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o un residuo de
aminoácido;
cada Q, independientemente, puede no sustituirse
o sustituirse por uno o más sustituyentes, seleccionado, cada uno,
independientemente, a partir de Q_{1}, pudiendo ser Q_{1} un
alquilo, un halogenuro de alquilo, un halogenuro, un
seudohalogenuro o -COOR_{b}, siendo R_{b} hidrógeno, un alquilo,
un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, un
heteroarilo, un aralquilo o OR_{c}, siendo R_{c} hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o
CONR_{d}R_{e}, siendo R_{d} y R_{e}, cada uno,
independientemente, hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o NR_{f}R_{g}, siendo
R_{f} y R_{g}, cada uno, independientemente, hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo o
=NR_{h}, siendo R_{h} hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un
alquinilo, un cicloalquilo un arilo o un residuo de aminoácido;
a condición de que el compuesto incluya, al
menos, un sustituyente Q que contenga un grupo
^{124}I-fenil.
3. Un compuesto tetrapirrólico de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R -COOH, -CO_{2}R_{3},
-CONHR_{4}, un monosacárido, un disacárido, un polisacárido,
residuo de ácido fólico o antagonista de integrina; R_{1}, en su
caso, es un alquilo C_{1}-C_{12}, R_{3} es un
alquilo C_{1}-C_{12} y R_{4} es un residuo de
aminoácido.
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