DE602006000833T2 - Auf Porhyprin basierende Verbindungen für die Tumor-Bildgebung und photodynamische Therapie - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Verwendung von mit Radiometall markierten Komplexen und Biomolekülen als diagnostische Mittel ist ein relativ neues Gebiet der medizinischen Chemie. Die Erforschung von 99mTc-Radiopharmaka war der Beginn der Untersuchung der Koordinatenchemie, da sie die diagnostische Bildgebung betrifft. Seither ist die Entwicklung neuer Radiopharmaka für die Diagnose im frühen Stadium nach wie vor eines der aktiven Gebiete der funktionellen Bildgebung. In jüngeren Jahren umfaßten die Bildgebungsmodalitäten, die in der Nuklearmedizin weit verbreitet verwendet werden, die Gamma-Szintigraphie und die Positronenemissionstomographie (PET). Die Gamma-Szintigraphie erfordert ein Radiopharmakon, welches ein Nuklid enthält, das Gammastrahlung emittiert, und eine Gamma-Kamera oder eine SPECT-(Single-Photon-Emissionstomographie-)Kamera, die in der Lage ist, den Patienten, dem ein Gamma-emittierendes Radiopharmakon injiziert wurde, abzubilden. Die Energie der Gamma-Photonen ist von großer Bedeutung, da die meisten Gamma-Kameras im Bereich von 100–250 KeV ausgestaltet sind. Radionuklide, die bei Gammaenergien unterhalb dieses Bereichs zerfallen, erzeugen zu viel Streuung, während Gammaenergien von > 250 KeV schwierig zu kollimieren sind, und in beiden Fällen sind die Bilder möglicherweise nicht von ausreichender Qualität. Die PET erfordert ein Radiopharmakon, welches mit einem positronenemittierenden Radionuklid (β+) markiert ist, und eine PET-Kamera zum Abbilden des Patienten. Positronenzerfall führt zur Emission von zwei 511 KeV-Photonen, die um 180° voneinander beabstandet sind. PET-Scanner enthalten eine kreisförmige Anordnung von Detektoren mit Koinzidenzschaltungen, die so ausgestaltet sind, daß sie insbesondere die 511 KeV-Photonen detektieren, die in entgegengesetzten Richtungen emittiert werden. Radiometallmittel werden auch verwendet, um verschiedene Arten der Krebstherapie zu überwachen. Bei der Ausgestaltung von Radiopharmaka auf Basis von Radiometallen umfassen wichtige zu berücksichtigende Faktoren die Halbwertszeit des Radiometalls, den Zerfallmodus und die Kosten und die Verfügbarkeit des Isotops. Für die diagnostische Bildgebung muß die Halbwertszeit des Radionuklids ausreichend lang sein, um die gewünschten chemischen Abläufe zur Synthese des Radiopharmakons durchführen zu können, und sie muß ausreichend lang sein, um eine Ansammlung im Zielgewebe im Patienten zu ermöglichen, während gleichzeitig eine Clearance durch die Nicht-Zielorgane erlaubt wird. Die Halbwertszeit von Radiometallen für Radiopharmaka, die in der PET und der Gamma-Szintigraphie verwendet werden, liegt im Bereich von etwa 10 Min. (62Cu) bis zu mehreren Tagen (67Ga). Die gewünschte Halbwertszeit ist abhängig von der Zeit, die erforderlich ist, damit sich das Radiopharmakon im Zielgewebe lokalisiert. Beispielsweise erfordern Radiopharmaka, die auf einer Perfusion von Herz oder Gehirn basieren, kürzere Halbwertszeiten, da sie das Ziel rasch erreichen, wohingegen auf Tumore zielende Ver bindungen oft länger brauchen, um das Ziel zu erreichen, damit optimale Ziel-zu-Hintergrund-Verhältnisse erhalten werden.
- Die Ausgestaltung eines radiopharmazeutischen Mittels erfordert die Optimierung des Gleichgewichts zwischen dem spezifischen Zielen auf die Erkrankungsstelle (Krebstumor) in vivo und der Clearance der Radioaktivität aus Nicht-Zielgewebe sowie den physikalischen Zerfalleigenschaften des assoziierten Radionuklids. Bei der Ausgestaltung selektiver radioaktiv markierter Arzneimittel stößt man auf mehrere Schwierigkeiten. Diese umfassen Probleme im Zusammenhang mit einer effizienten Arzneimittelverabreichung, einer Maximierung der Verweilzeit der Radioaktivität an Zielstellen, in vivo-Katabolismus und -Metabolismus des Arzneimittels und einer Optimierung von relativen Geschwindigkeiten bei der metabolischen Clearance des radioaktiv markierten Arzneimittels aus Nicht-Zielstellen. Aufgrund der vielen Parameter, die berücksichtigt werden müssen, stellt die Entwicklung effizienter Radiopharmaka für die Bildgebung und die Therapie von Krebs ein komplexes Problem dar, welches nicht einfach überwunden wird, indem man ein Radionuklid auf irgendeine Weise an einen nicht radioaktiv markierten Zielvektor anhängt. Die an dem Markierungsverfahren beteiligte Chemie ist daher ein integraler und wesentlicher Bestandteil des Vorgangs der Arzneimittelausgestaltung. Wenn beispielsweise ein radioaktiv metalliertes Chelat an einem Punkt an eine biomolekulare Zieleinheit angehängt wird, müssen die Struktur und die biochemischen Eigenschaften des Chelats mit einer hohen spezifischen Aufnahme des Radiopharmakons an der erkrankten Stelle kompatibel sein und möglicherweise zu deren Förderung beitragen. Schließlich sollte dieses Radiometallchelat nicht die Pharmakokinetiken, die Bindungsspezifität oder die Affinität hinsichtlich Krebszellen beeinflussen. Es ist klar, daß die Auswahl der Radionuklide und die chemischen Strategien, die für die radioaktive Markierung von Molekülen verwendet werden, bei der Formulierung von sicheren und effizienten bildgebenden/therapeutischen Mitteln entscheidende Bestandteile sind.
- Während der vergangenen mehreren Jahre wurden Verbindungen auf Porphyrinbasis zur Behandlung von Krebs mittels photodynamischer Therapie (PDT) verwendet. Die Konzentration bestimmter Porphyrine und verwandter tetrapyrrolischer Systeme ist in malignen Tumoren höher als in den meisten normalen Geweben und war der Hauptgrund für die Verwendung dieser Moleküle als Photosensibilisatoren. Einige Verbindungen auf Tetrapyrrolbasis waren bei einer großen Vielzahl von Malignitäten, einschließlich solcher von Haut, Lunge, Blase, Kopf und Hals und Speiseröhre, effizient. Der genaue Mechanismus (die genauen Mechanismen) von PDT ist (sind) unbekannt, die in vivo-Tierdaten deuten jedoch darauf hin, daß sowohl das direkte Abtöten von Zellen als auch der Verlust an vaskulärer Funktion des Tumors eine signifikante Rolle spielen.
- Die photodynamische Therapie (PDT) nutzt die biologischen Folgen einer lokalisierten oxidativen Schädigung, die durch photodynamische Prozesse hervorgerufen wird. Die folgenden entscheidenden Elemente sind erforderlich, damit anfängliche photodynamische Prozesse ablaufen: ein Photosensibilisator, Licht und Sauerstoff. Oberflächliche sichtbare Läsionen oder solche, auf die endoskopisch zugegriffen werden kann, z. B. endobronchiale oder ösophageale Tumore, lassen sich leicht behandeln, jedoch liegt die Mehrzahl maligner Läsionen zu tief, um durch Licht mit der Wellenlänge, die erforderlich ist, um die Erzeugung von Singulettsauerstoff auszulösen, in der derzeitigen Generation von Photosensibilisatoren erreicht zu werden. Obwohl die Technologie zur Zuführung von therapeutischem Licht in tiefe Läsionen über optische Fasern, die durch einen Endverteiler "abgeschlossen" werden, gut entwickelt ist, ist eine tiefe Läsion definitionsgemäß von der Hautoberfläche aus nicht sichtbar, und die PDT von tiefen Tumoren war so weit unmöglich.
- KURZE BESCHREIBUNG DER MEHREREN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
-
1 zeigt das Diagramm eines HPLC-Chromatogramms des Reaktionsgemischs auf einer Maxsil C8-Säule. -
2 zeigt das HPLC-Chromatogramm von gereinigter markierter Verbindung. -
3 zeigt ein schematisches Diagramm der Herstellung der Verbindung der Erfindung (Schema 1). -
4 zeigt ein Diagramm des Prozentsatzes an Überleben gegenüber der Lichtdosis für vergleichende in vitro-Photosensibilisierung mit Iod-Analogem (2) bei unterschiedlichen Arzneimittelkonzentrationen und Lichtdosen in RIF-Tumorzellen. -
5 zeigt ein Diagramm des Prozentsatzes an Tumoren, die eine Größe von weniger als 400 mm3 haben, gegenüber der Zeit in Tagen nach der in vivo-Photosensibilisierung unter Verwendung des 3-Devinyl-3-(1'-iodbenzyloxy)-ethyl-Analogen "Verbindung 2" bei unterschiedlichen Konzentrationen für C3H-Mäuse mit implantierten RIF-Tumoren, die 24 Stunden nach der Injektion von Verbindung 2 für 30 Minuten Laserlicht (665 nm, 135 J/cm2, 75 mW/cm2) ausgesetzt worden waren. -
6 zeigt PET-Tumorabbildungen von Mäusen mit RIF-Tumoren, denen (A) 24 Stunden, (B) 48 Stunden und (C) 72 Stunden nach der Injektion I124-Analoges 4 (50 μCi) injiziert worden war. - KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß der Erfindung haben wir eine Reihe von Verbindungen gefunden, die die Probleme im Zusammenhang mit Verfahren des Standes der Technik zur Bildgebung mit Strahlung bei tiefen Tumoren überwinden. Diese Verbindungen sind insbesondere 124I-Phenyl-Derivate von Chlorin, Bacteriochlorin, Porphyrin, Pyropheophorbid, Purpurinimid oder Bacteriopurpurinimid.
- Spezieller umfassen bevorzugte Verbindungen der Erfindung Verbindungen der Formeloder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, wobei
- R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl -C(O)Ra oder -COORa oder -CH(CH3)(ORa) oder -CH(CH3)(O(CH2)nXRa) sind, wobei Ra Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkynyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl ist, wobei R2 CH=CH2, CH(OR20)CH3, C(O)Me, C(=NR20)CH3 oder CH(NHR20)CH3 sein kann,
wobei X eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,
wobei R20 Methyl, Butyl, Heptyl, Dodecyl oder 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzyl ist, und
R1a und R2a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind oder gemeinsam eine kovalente Bindung ausbilden,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind,
R3a und R4a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind oder gemeinsam eine kovalente Bindung ausbilden,
R5 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist,
R6 und R6a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind oder gemeinsam =O bilden,
R7 eine kovalente Bindung, Alkylen, Azaalkyl oder Azaaraalkyl oder =NR21 ist, wobei R21 -CH2X-R1 oder -YR1 ist, wobei Y eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
R8 und R8a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind oder gemeinsam =O bilden,
R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind, und wobei R9 -CH2CH2COORa' sein kann, wobei Ra' eine Alkylgruppe ist,
jeder unter Ra-R10, wenn er substituiert ist, mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Q, wobei Q Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Pseudohalogen oder -COORb ist, wobei Rb Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cyclo alkyl, Aryl, Heteroaryl, Araalkyl ist, oder ORc, wobei Rc Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder CONRdRe, wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl sind, oder NRfRg, wobei Rf und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl sind, oder =NRh, wobei Rh Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder ein Aminosäurerest ist,
wobei jedes Q unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Q1, wobei Q1 Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Pseudohalogen oder -COORb ist, wobei Rb Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Araalkyl ist, oder ORc, wobei Rc Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder CONRdRe, wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl sind, oder NRfRg, wobei Rf und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl sind, oder =NRh, wobei Rh Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder ein Aminosäurerest ist,
mit der Maßgabe, daß die Verbindung wenigstens ein Q enthält, welches eine 124I-Phenylgruppe enthält. - Diese Verbindungen liefern eine hohe Tumorabsorption mit geeigneter radiologischer Lebensdauer für die Tumorbildgebung und können für bildgebende Verfahren verwendet werden und gestatten gleichzeitig eine durch nuklearmedizinische Bildgebung geführte Implantation von optischen Fasern innerhalb tiefer Tumore, was eine Behandlung mittels PDT ermöglicht.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Auf Basis einer Untersuchung einer Reihe von Alkyletheranalogen von Pyropheophorbid-a entwickelten wir einen relativ lange Wellenlängen absorbierenden Photosensibilisator, das 3-(1-Hexyloxy)-ethyl-Derivat von Pyropheophorbid-a 1 (HPPH). Diese Verbindung ist Tumor-bindend und befindet sich derzeit in Phase I/II von klinischen Versuchen am Menschen im Roswell Park Cancer Institute. Wir untersuchten den Nutzen dieser Verbindung als "Vehikel" durch Konjugation mit Mono- oder Di-bisaminoethanthiolen (N2S2-Ligand). Die aus in vivo-Bioverteilungsexperimenten erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß das Tumor/Nicht-Tumor-Aufnahmeverhältnis des Arzneimittels von der Zeit und der Tumorgröße abhängig ist. Es wurde herausgefunden, daß mit der Zeit die der Verbindungen auf HPPH-Basis aus Tumor langsamer ist als aus den meisten Nicht-Tumorgeweben. Es wurde jedoch herausgefunden, daß die kurze 6-stündige Halbwertszeit von 99mTc mit einer Bildgebungszeit von 24 Stunden unvereinbar ist, was darauf hindeutet, daß die Verwendung eines Isotops mit längerer Halbwertszeit ein geeignetes Mittel zum Scannen bereitstellen könnte. Ein weiterer Ansatz zur Entwicklung eines verbesserten Tumorbildgebungsmittels könnte darin bestehen, HPPH durch diejenigen Verbindungen zu ersetzen, die ein bedeutend höheres Tumor-zu-Nicht-Tumor-Verhältnis zeigen. Die Synthese des zugehörigen Radionuklids mit langer Halbwertszeit könnte verbesserte bildgebende und therapeutische (PDT-)Mittel erzeugen.
- Eine Verbindung, die in effizienter Weise sowohl als Bildgebungsmittel als auch als Photosensibilisator wirkt, erzeugt ein vollständig neues Paradigma für die Tumordiagnose und -therapie. Nach peripherer intravenöser Injektion dieser Verbindung kann ein Patient mit einem Scanner gescannt werden. Die Lage der Tumorstelle(n) kann somit definiert werden, und während der Patient in dem Scanner verbleibt, kann ein Wissenschaftler auf dem Gebiet der interventionellen Nuklearmedizin transkutan ultradünne Nadeln einsetzen, die als Einbringungsmittel für lichtdurchlässige Fasern in die Läsion(en) dienen können. Weil der Durchmesser jeder Faser < 400 Mikrometer ist, würden die Einbringungsnadeln vernachlässigbare Gewebeschäden erzeugen. Eine Lichtquelle kann mit den Fasern verbunden werden, und die PDT der Läsion(en) kann begonnen werden, ohne daß es zu irgendeiner signifikanten Verletzung anderer Organe kommt. Da das gleiche Molekül das Kontrastmedium und das therapeutische Medium darstellt, kann (können) die Läsion(en) während des Einsetzens der Nadeln/Fasern kontinuierlich abgebildet werden, ohne daß es zu irgendeiner Mehrdeutigkeit in Bezug auf die Lage oder zu einer "falschen Erfassung" von separaten diagnostischen/therapeutischen Abbildungen kommt. Diese Hypothese könnte die geringe Toxizität und die große Effizienz von PDT für praktisch jede Stelle von der Schädelbasis bis zum Beckenboden verfügbar machen.
- Die Positronenemissionstomographie (PET) ist eine Technik, die die nichtinvasive Verwendung von mit Positronen markierten Molekularbildgebungssonden für Bildgebungs- und biochemische Testprozesse der zellulären Funktion im lebenden Subjekt erlaubt. Im Vergleich zur Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) zur Erzeugung von tomographischen Abbildungen ist PET wenigstens zehnmal empfindlicher. Die kurzen Halbwertszeiten der am üblichsten verwendeten positronenemittierenden Nuklide sind für Arzneimittel mit biologischen Halbwertszeiten von Tagen nicht geeignet. Iod-124 ist jedoch ein Positronenemitter mit einer Halbwertszeit von 4,2 Tagen und eignet sich zur Markierung von Sonden mit biologischen Halbwertszeiten von wenigen Tagen. Dieses Isotop wurde aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit und des komplexen Zerfallschemas einschließlich mehrerer hochenergetischer Gammastrahlen nicht weit verbreitet verwendet. Pentlow et al., Med. Phys. 1991, 18(3), 357–366, waren die ersten, die zeigten, daß die quantitative Bildgebung mit 124I möglich ist.
- In unserem Versuch, ein effizientes bifunktionales diagnostisches/therapeutisches Mittel zu entwickeln, synthetisierten und beurteilten wir anfangs bestimmte Pyropheophorbidanaloge (abgeleitet von Chlorophyll-a)-N2S2-99mTc-Konjugaten. Die Ergebnisse der in vivo-Bioverteilung deuteten darauf hin, daß die kurze 6-stündige Halbwertszeit von 99mTc mit der 24-stündigen Bildgebungszeit (der Zeit für die maximale Aufnahme des Arzneimittels und die Therapie) unvereinbar ist, was andeutet, daß die Verwendung eines Isotops mit längerer Lebensdauer ein geeignetes Mittel zum Scannen bereitstellen könnte. Unser Ziel bestand somit darin, 124I-Positronenemitter in bestimmte Tumor-bindende Photosensibilisatoren auf Porphyrinbasis, die Iodbenzyl funktionalitäten enthalten, einzubringen und ihren Nutzen bei der Tumorbildgebung und der photodynamischen Therapie zu untersuchen.
- Es gibt verschiedene Verfahren zum Markieren der Verbindungen mit Iodisotopen. Eine Umwandlung des kalten Jods in radioaktives Jod ist möglich, doch ist die spezifische Aktivität des resultierenden Produkts gering. Es wurde gezeigt, daß im allgemeinen Jod, welches an der aliphatischen Kette substituiert ist, weniger stabil ist als dasjenige, das in aromatischen Strukturen vorliegt. Daher stellten wir eine Reihe von aromatischen Alkylethern her und beurteilten sie im Hinblick auf in vitro- (RIF-Zellen) und in vivo-Effizienz (RIF-Zellen). Es wurde herausgefunden, daß aus einer Reihe von Alkyletheranalogen mit variablen Kohlenstoffeinheiten, die eine Iodphenylgruppe enthielten, das 3-Devinyl-3-(1'-3''-iodbenzyloxy)-ethylpyropheophorbid-a (Schema 1) bei der vorläufigen Untersuchung ebenso effektiv ist wie HPPH, ein Photosensibilisator, der in unserem Labor entwickelt wurde, und es befindet sich in Phase II von klinischen Versuchen am Menschen.
- Beispiele von Verbindungen der Erfindung sind folgende:
wobei R -COOH, -CO2R3, -CONHR4, Monosaccharid, Disaccharid, Polysaccharid, Folsäurerest oder Integrinantagonist ist, wobei R1, wenn vorhanden, C1-C12-Alkyl ist, wobei R3 C1-C12-Alkyl ist und wobei R4 einen Aminosäurerest komplettiert.
- Methyl-3-devinyl-3-{1'(3-iodbenzyloxy)-ethylpyropheophorbid a (2): Wie in
3 zu sehen, wurde Pyropheophorbid-a 1 aus Chlorophyll-a erhalten, indem das Verfahren gemäß der Literatur befolgt wurde (Pandey et al., Photochem. Photobiol. 1996, 64(1), 194–204). Es wurde mit HBr/Essigsäure umgesetzt, und das instabile Bromderivat als Zwischenprodukt wurde unmittelbar unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 45 Min. mit 3-Iodbenzylalkohol umgesetzt. Nach der standardmäßigen Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mittels Säulenchromatographie (Alumina Gr. III, eluiert mit Dichlormethan) gereinigt, und das gewünschte Iodderivat 2 wurde in einer Ausbeute von 70% isoliert. UV-vis (CH2Cl2): 662 (4,75 × 104), 536 (1,08 × 104), 505 (1,18 × 104), 410 (1,45 × 105). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,76, 9,55 und 8,56 (alle s, 1H, meso-H), 7,76 (s, 1H, ArH), 7,64 (d, J = 6,8, 1H, ArH), 7,30 (d, J = 8,0, 1H, ArH), 7,05 (t, J = 8,2, 1H, ArH), 6,00 (q, J = 6,9, 1H, 31-H), 5,20 (dd (ABX-Muster), J = 19,6, 60,0, 2H, 132-CH2), 4,70 (d, J = 12,0, 1H, OCH2Ar), 4,56 (dd, J = 3,2, 11,6, 1H, OCH2Ar), 4,48-4,53 (m, 1H, 18-H), 4,30-4,33 (m, 1H, 17-H), 3,72 (q, J = 8,0, 2H, 8-CH 2CH3), 3,69, 3,61, 3,38 und 3,21 (alle s, alle 3H, für 173-CO2CH3 und 3 × Ring CH3), 2,66-2,74, 2,52-2,61 und 2,23-2,37 (m, 4H, 171 und 172-H), 2,18 (dd, J = 2,8, 6,4, 3H, 32-CH3), 1,83 (d, J = 8,0, 3H, 18-CH3), 1,72 (t, J = 7,6, 3H, 8-CH2CH 3), 0,41 (brs, 1H, NH), –1,71 (brs, 1H, NH). Masse: Berechnet für C41H43N4O4I: 782. Gefunden: 805 (M+ + Na). - Methyl-3-devinyl-3-{1'(3-tertbutylzinnbenzyloxyethyl}-pyropheophorbid a (3):
-
- 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 9,76, 9,54 und 8,55 (alle s, 1H, meso-H), 7,43 (m, 2H, ArH), 7,36 (m, 2H, ArH), 6,01 (q, J = 6,7, 1H, 31-H), 5,20 (dd (ABX-Muster), J = 19,1, 87,9, 2H, 132-CH2), 4,78 (dd, J = 5,4, 11,9, 1H, OCH2Ar), 4,61 (dd, J = 1,7, 12,0, 1H, OCH2Ar), 4,50 (q, J = 7,4, 1H, 18-H), 4,32 (d, J = 8,8, 1H, 17-H), 3,72 (q, J = 7,8, 2H, 8-CH 2CH3), 3,69, 3,61, 3,37 und 3,18 (alle s, alle 3H, für 173-CO2CH3 und 3 × Ring CH3), 2,66-2,75, 2,52-2,61 und 2,23-2,37 (m, 4H, 171 und 172-H), 2,16 (m, 3H, 32-CH3), 1,83 (d, J = 7,2, 3H, 18-CH3), 1,72 (t, J = 7,6, 3H, 8-CH2CH 3), 0,45 (brs, 1H, NH), 0,19 (s, 9H, tert-Butylzinn), –0,59 (brs, 1H, NH). Masse: Berechnet für C45H52N4O4Sn: 831. Gefunden: 854 (M+ + Na).
- Herstellung von mit 124I markiertem Photosensibilisator (4):
- Das Trimethylzinnanaloge 3 (50 μg), erhalten durch Umsetzen von 2 mit Hexamethyldistannan und Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)dichlorid in 1,4-Dioxan (siehe
3 ), wurde in 100 μl 10%-iger Essigsäure in Methanol gelöst. Na124I wurde in 0,1N NaOH zugegeben. Die Lösung wurde gemischt, und ein IODOGEN-Tröpfchen wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und das Reaktionsprodukt wurde unter Verwendung von HPLC gereinigt (1 ). Das markierte Produkt wurde gesammelt. Das HPLC-Chromatogramm des gereinigten Produkts ist in2 gezeigt. - Zur Beurteilung der in vitro-Photosensibilisierungseffizienz von 3-Iodbenzyloxyethylpyropheophorbid-a 2 wurden RIF-Tumorzellen in Alpha-DMEM mit 10% fötalem Kälberserum, Penicillin und Streptomycin gezüchtet. Die Zellen wurden in 5% CO2, 95% Luft und 100% Feuchte gehalten. Zur Bestimmung der Effizienz von PDT wurden diese Zellen in 96-Well-Platten in einer Dichte von 1 × 104 Zellen pro Well in vollständigem Medium ausplattiert. Nach Inkubation über Nacht, um die Zellen anhaften zu lassen, wurden HPPH und das zugehörige Derivat 2 von kaltem Iod einzeln in unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben. Nach 3 h Inkubation im Dunkeln bei 37°C wurden die Zellen einmal mit PBS gewaschen und mit Licht bestrahlt. Nach der Lichtbehandlung wurden die Zellen einmal gewaschen und in vollständiges Medium gegeben und für 48 h inkubiert. Dann wurden 10 μl einer 4 mg/ml-Lösung von MTT zu jedem Well zugegeben. Nach Inkubation für 4 h bei 37°C wurde das MTT + Medium entfernt, und 100 μl DMSO wurden zugegeben, um die Formazinkristalle löslich zu machen. Die 96-Well-Platte wurde auf einem Mikrotiterplattenleser bei einer Absorption von 560 nm ausgelesen. Die optimale Zellabtötung wurde bei einer Konzentration von 1,0 μM erhalten. Die Ergebnisse wurden als Prozent Überleben der entsprechenden Dunkel-(Arzneimittel, kein Licht)Kontrolle für jede getestete Verbindung aufgetragen (
4 ). Jeder Datenpunkt stellt den Mittelwert aus 3 getrennten Experimenten dar, und die Fehlerbalken sind die Standardabweichung. Jedes Experiment verwendete 5 Replikatwells. - Methyl-3-iodbenzyloxyethyl)-pyropheophorbid-a: Die in vitro-Photosensibilisierungseffizienz von HPPH und dem Iodbenzyloxyethylpyropheophorbid-a 2, wie in
3 zu sehen, wurde bei unterschiedlichen experimentellen Bedingungen verglichen, und die Ergebnisse sind in4 zusammengefaßt. Wie zu sehen ist, erzeugten beide Photosensibilisatoren eine ähnliche Effizienz bei einer Arzneimittelkonzentration von 0,6 μM. Es wurde jedoch herausgefunden, daß bei einer niedrigeren Konzentration von 0,3 μM das Iodanaloge 2 leicht effizienter war. - In vivo-Photosensibilisierungseffizienz:
- Die in vivo-Effizienz wurde in C3H-Mäusen getestet, die RIF-Tumore trugen (5 Mäuse/Gruppe). Die Tumore wurden Licht bei 665 nm (in vivo-Absorption) mit einem Laserlicht (135 J/cm2) für 30 Min. ausgesetzt. Das Nachwachsen der Tumore wurde täglich gemessen (für Einzelheiten siehe den "Verfahren"-Abschnitt des Projekts). Wie in
5 zu sehen ist, war das 3-Devinyl-3-(1'-iodbenzyloxy)-ethyl-Analoge bei einer Dosis von 1,0 und 1,5 μmol/kg recht effizient. Bei niedrigeren Dosen (0,25 und 0,50 μmol/kg) wurde Nachwachsen von Tumoren 10 und 15 Tage nach der Injektion beobachtet. Weitere Untersuchungen zur Optimierung der Behandlungsbedingungen bei unterschiedlicher Fluenz und Fluenzgeschwindigkeiten und Zeitintervallen werden derzeit durchgeführt. - In vivo-Tumorbildgebung:
- In ersten Experimenten wurde der mit I-124 markierte Photosensibilisator 2 in unterschiedlichen radioaktiven Dosen (35, 50 und 100 μCi) jeweils drei Sätzen von C3H-Mäusen (3 Mäuse/Gruppe, die Tumore an der Schulter trugen) injiziert, und die Bilder wurden mit einem kleinen Tier-PET-Scanner in Zeitintervallen von 24, 48 und 72 h aufgenommen (
6 , Abbildungen A, B und C). Bei allen radioaktiven Dosen wurden die besten Abbildungen 48 h nach Injektion des Arzneimittels erhalten. Wie erwartet, war jedoch das Vorliegen der Verbindung in einigen anderen Organen, insbesondere in der Leber, offensichtlich. - Bioverteilungsstudien:
- Nach der PET-Bildgebung 48 h nach der Injektion wurde eine Gruppe von Mäusen (3 Mäuse/Gruppe) getötet, und die Bioverteilung des I-124-PET-Mittels in ausgewählten Organen/Gramm wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
→ Teile Blut Muskel Milz Niere Lungen Herz Leber Darm Magen Tumor Maus 1 1,47 0,18 2,04 1,09 0,99 0,79 3,46 3,6 1,3 2,4 Maus 2 1,33 0,49 2,23 1,21 1,29 1,21 3,22 2,22 0,66 2,15 Maus 3 0,57 0,37 2,05 0,99 1,00 0,98 3,26 1,69 1,10 2,10 AVG 1,12 0,35 2,11 1,10 1,09 0,99 3,31 2,47 1,02 2,22 Std. abw. 0,48 0,16 0,11 0,11 0,17 0,21 0,13 1,03 0,33 0,16 - Die Abbildung spezifischer molekularer Ziele, die mit Krebs assoziiert sind, sollten eine frühere Diagnose und bessere Behandlung von Onkologiepatienten ermöglichen. Positronenemissionstomographie (PET) ist eine hochgradig empfindliche, nichtinvasive Technologie, die im Gegensatz zu anatomischen Ansätzen in idealer Weise für die vorklinische und klinische Abbildung von Krebsbiologie geeignet ist. Durch die Verwendung von radioaktiv markierten Markierungssubstanzen, die in nicht-pharmakologischen Dosen injiziert werden, können dreidimensionale Abbildungen durch einen Computer rekonstruiert werden, um die Konzentration und die Stelle(n) der interessierenden Markierungssubstanz zu zeigen. Im Vergleich zu anderen Positronenemittern besitzt I-124 Vorteile aufgrund seiner längeren Halbwertszeit (4,2 Tage). Unsere Erfindung berichtet über ein erstes Beispiel zur Herstellung von mit I-124 markierten Photosensibilisatoren in Bezug auf Chlorine und Bacteriochlorine mit einer Absorption von langen Wellenlängen im Bereich von 660–800 nm. Wir haben auch den Nutzen dieser Tumor-bindenden Verbindungen für die Detektion und Therapie von Tumoren gezeigt. Unser Ansatz liefert auch eine Möglichkeit zur Entwicklung von zielspezifischen bifunktionalen Mitteln durch Zielen auf bestimmte Rezeptoren, von denen bekannt ist, daß sie in Tumoren überexprimiert werden, und diese Untersuchungen werden derzeit durchgeführt.
Claims (3)
124I-Phenylderivat eines
Chlorins, Bacteriochlorins, Porphyrins, Pyropheophorbids, Purpurinimids
oder Bacteriopupurinimids.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: 
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Derivat davon, wobei:
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander substituiertes
oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes
Alkenyl, -C(O)Ra oder -COORa oder
-CH(CH3)(ORa) oder
-CH(CH3)(O(CH2)nXRa) sind, wobei
Ra Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes
oder unsubstituiertes Alkynyl oder substituiertes oder unsubstituiertes
Cycloalkyl ist, wobei R2 CH=CH2, CH(OR20)CH3, C(O)Me, C(=NR20)CH3 oder CH(NHR20)CH3 sein kann,
wobei
X eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
n eine ganze Zahl von
0 bis 6 ist,
wobei R20 Methyl, Butyl,
Heptyl, Dodecyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl ist, und
R1a und R2a jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl sind oder gemeinsam eine kovalente Bindung ausbilden,
R3 und R4 jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl sind,
R3a und R4a jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl sind oder gemeinsam eine kovalente Bindung ausbilden,
R5 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl ist,
R6 und R6a jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl sind oder gemeinsam =O bilden,
R7 eine
kovalente Bindung, Alkylen, Azaalkyl oder Azaaraalkyl oder =NR21 ist, wobei R21-CH2X-R1 oder -YR1 ist,
wobei Y eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
R8 und
R8a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind oder gemeinsam
=O bilden,
R9 und R10 jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl sind, und wobei R9 -CH2CH2COORa' sein kann, wobei Ra' eine Alkylgruppe
ist,
jeder unter Ra-R10,
wenn er substituiert ist, mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind unter Q, wobei Q Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Pseudohalogen
oder -COORb ist, wobei Rb Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Araalkyl
ist, oder ORc, wobei Rc Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder CONRdRe, wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl sind,
oder NRfRg, wobei
Rf und Rg jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder
Aryl sind, oder =NRh, wobei Rh Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder ein Aminosäurerest
ist,
wobei jedes Q unabhängig
voneinander unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder
mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind
unter Q1, wobei Q1 Alkyl,
Halogenalkyl, Halogen, Pseudohalogen oder -COORb ist,
wobei Rb Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl,
Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Araalkyl ist, oder ORc,
wobei Rc Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl,
Cycloalkyl oder Aryl ist, oder CONRdRe, wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl sind, oder NRfRg, wobei Rf und Rg jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder
Aryl sind, oder =NRh, wobei Rh Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, oder ein Aminosäurerest
ist,
mit der Maßgabe,
daß die
Verbindung wenigstens ein Q enthält,
welches eine 124I-Phenylgruppe enthält.
Tetrapyrrolverbindung nach einem der Ansprüche 1 oder
2 und ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 
wobei
R -COOH, -CO2R3,
-CONHR4, Monosaccharid, Disaccharid, Polysaccharid,
Folsäurerest
oder Integrinantagonist ist, wobei R1, wenn
vorhanden, C1-C12-Alkyl
ist, wobei R3 C1-C12-Alkyl ist und wobei R4 einen
Aminosäurerest
komplettiert.
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-
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