KR20120074311A - 종양 영상화의 증강을 위한 폴리아크릴산 나노입자 - Google Patents

종양 영상화의 증강을 위한 폴리아크릴산 나노입자 Download PDF

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KR20120074311A
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라빈드라 케이 판데이
아누라그 구프타
무나워 사자드
라오울 코펠만
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헬스 리서치 인코포레이티드
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕
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Abstract

본 발명은 후-적재된(post-loaded) 테트라피롤계 감광제(photosensitizer) 및 영상화제를 함유하는 PAA 나노입자를 포함하는 조성물 및 상기 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

종양 영상화의 증강을 위한 폴리아크릴산 나노입자{PAA NANOPARTICLES FOR ENHANCEMENT OF TUMOR IMAGING}
본 발명은 감광제(photosensitizer) 및 영상화 증강제를 함유하는 폴리아크릴산(PAA) 나노입자에 관한 것이다.
연방 지원 연구 또는 개발에 대한 선언
본 발명은 국립보건원에 의해 부여된 허가 제CA19358호 및 CA114053호 하에 미국 정부 지원으로 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 일부 권리를 갖는다.
관련 출원에 대한 상호 참고
본원은 온전히 그대로 본원에 참고로 도입되어 있는 2009년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/279,522호의 이익을 미국 특허법 §119(e) 하에 주장한다.
배경기술
나노과학은 진단 및 치료에서 더 높은 정밀성을 위해 진보된 의과학과 함께 개발되고 있다. 생체의학 적용을 위한 치료제 또는 영상화제를 전달하는 나노플랫폼 및 나노벡터는 암 진단 및 치료에 대한 가능성을 보인다. 치료 예에는 광역학 요법(PDT)제를 포함하는 나노입자, 중성자 포획을 위한 엽산염 수용체 표적화된 붕소 함유 덴드리머, 및 나노입자-유도된 열적 요법이 포함된다.
나노입자는 PDT에서의 사용을 위해 고려될 때 단점을 갖는다. 구체적으로, 일부 나노입자는 (1) 암 영상화, PDT, 화학적 감지, 안정성 및 생체분해에 대한 상대적으로 많은 지식 근거를 갖지 않고, (2) 생체내 독성을 갖고, (3) 표면 변형 없이 짧은 혈장 순환 시간을 갖고 불안정한 또는 조절불가능한 생체분해 및 생체제거 속도를 갖고, (4) 규모-확대(scale-up)와 관련된 문제점을 갖고 연장된 기간 동안 저장 안정성을 갖지 않고 (5) 소수성 화합물을 혼입하는 데 있어서의 상대적 곤란성, 작은 친수성 성분들이 "고착되지" 않은 경우 이들의 침출 및 하이드로겔 팽윤으로 인한 거대 종양 투과성에 대한 비공지된 한계점을 포함하는 추가 한계점을 갖는다.
암 요법의 주요 과제는 정상 조직을 보존하면서 악성 세포를 우선적으로 파괴하는 것이다. 악성 질환의 성공적인 박멸을 위해서는 악성의 초기 검출 및 선별적인 절제이다. PDT는 임상적으로 효과적이면서 여전히 진화하는 국소적 선별적 암 요법이다. PDT의 유용성은 다수의 유형의 질환에 대한 다양한 감광제로 입증되었다. PDT는 초기 및 후기 단계 폐암, 폐쇄성 식도암, 바레트 식도와 관련된 고도 이형성(high-grade dysplasia), 연령 관련 황반 변성 및 광선 각화증에 대해 FDA에 의해 승인되었다. PDT는 광의 흡수시 종양의 파괴를 책임지는 것으로 생각되는 반응성 단일항 산소를 생성하는 종양 국소화 감광제를 사용한다. 후속 산화-환원 반응도 종양 절제에 기여하는 초과산화물(superoxide) 음이온, 과산화수소 및 하이드록실 라디칼을 생성할 수 있다. 매우 민감한 표적인 일부 하위세포 구조체, 예컨대, 미토콘드리아에 상대적으로 특이적으로 국소화되는 감광제가 디자인되었다. 종양 조직 수준에서, 직접적인 광역학 종양 세포 사멸, 종양 지지 혈관구조의 파괴 및 가능하게는 선천성 및 후천성 항-종양 면역 시스템의 활성화는 상호작용하여 악성 조직을 파괴한다. 인접 정상 조직보다는 표적화된 세포(예를 들면, 종양)의 우선적인 사멸은 PDT를 위해 필수적이고, 임상 적용에서 달성되는 우선적인 표적 손상은 상기 방식의 사용을 뒷받침하는 주요 원동력이다. PDT의 성공은 악성 세포에 우선적으로 보유되어 있으나 정상 조직으로부터 제거되어 있는 종양 친화성 분자의 개발에 의존한다.
요구되는 광물리학적 특성을 갖는 효과적인 감광제를 개발하기 위한 노력에서, 테트라피롤계 코어 고리를 갖는 화합물이 사용되었다. 통상적으로, 클로로필-a 및 박테리오클로로필-a가 합성에 있어서 중간체로서 사용되었다. 피로페오포바이드(pyropheophorbide)-a(600 nm)의 일련의 알킬 에테르 유도체들에 대한 광범위한 QSAR 연구는 현재 장래성 있는 II기 임상 시험 단계에 있는 HPPH(헥실 에테르 유도체)의 선택에 이르게 하였다. 현재 감광제 개발은 높은 단일항 산소 생성 능력을 갖는 퍼퓨린이미드(purpurinimide)(700 nm) 및 박테리오퍼퓨린이미드(780 내지 800 nm) 계열로 확장되고 있다. 장파장 흡수는 보다 긴 파장 광이 침투를 증가시키고 종양에서 광 전달에 필요한 광학 섬유의 수를 최소화시키기 때문에 크고 깊게 자리잡은 종양을 치료하는 데 있어서 중요하다.
물질이 정상 세포를 보존하면서 종양 세포를 파괴할 수 있도록 종양 세포를 표적화하기 위한 다양한 노력이 기울여져 왔다. 이러한 시스템은 특이적 수용체에 의존하므로 수용체 위치에 도달해야 한다. 이점은 물질이 표적화된 세포에 도달할 수 있다 하더라도 상기 물질이 특정 수용체에 도달하여 결합되지 않는 한 효과적이지 않을 수 있기 때문에 단점이다.
자기 공명(MR), 신티그래피 영상화 및 광학 영상화를 포함하는 종양 검출을 위한 다수의 상보적 기법들이 활발히 개발되고 있다. 각각의 방법은 특정 장점 및 단점을 갖는다. 광학 영상화는 내인성 분자(예를 들면, 헤모글로빈) 또는 투여된 염료의 흡수의 측정, 임상전 모델에서 생체발광의 검출, 및 내인성 형광단 또는 표적화된 외인성 분자로부터의 형광의 검출을 포함한다. 보다 긴 파장에서 흡수된 광의 방사인 형광은 매우 민감할 수 있다: 0.6 nsec의 수명을 갖는 전형적인 시아닌 염료는 1032개의 광자/초/몰까지 방사할 수 있다. 민감한 광학 검출기는 103개의 광자/초 미만으로 영상화할 수 있다. 따라서, 낮은 여기력을 사용한 경우조차도 낮은 수준의 형광 분자 신호가 검출될 수 있다. 과제는 작은 종양을 검출하기에 충분히 높은 농도로 염료를 선택적으로 전달하는 것이다. 종양 주변의 과다혈관 또는 "누출" 혈관신생 혈관을 영상화하기 위한 ICG 단독의 사용은 그의 제한된 고유의 종양 선별성으로 인해 실망스러웠다. 종양에서 활성화되는 소광된(quenched) 형태로 광학 프로브를 투여하는 것 또는 상기 광학 프로브를 항체 또는 소분자, 예컨대, 수용체 리간드에 커플링시키는 것을 포함하는 다수의 방법이 광학 프로브 국소화를 개선하기 위해 사용되어 왔다. 최근 연구는 표적 조직으로의 신속한 확산을 개선하고 조합 및 고효율 처리 방법을 사용하여 신규 프로브의 생체내 안정성을 확인하고 최적화하고 증강시키기 위해 작은 생체활성 분자의 염료 접합체를 개발하는 데 초점을 두고 있다. ICG 유도체의 일부 펩티드 유사체는 적당한 종양 특이성을 갖고 임상전 연구 단계에 들어가 있다. 그러나, 이들 화합물들 중 어떠한 것도 종양 검출 및 치료 둘 다를 위해 디자인되어 있지 않다. 표적화가능한 부위의 불균일하고 다양한 발현이 존재하는 생체내 종양의 불균질성에 대처하는 표적화 방법을 개발하는 것이 중요하다.
감광제들(감광제)은 일반적으로 형광을 나타내고 그들의 생체내 형광 성질은 폐, 방광 및 다른 부위에서 초기 단계 암의 검출을 위해 사용되어 왔다. 초기 질환의 치료를 위해 또는 깊게 자리잡은 종양을 위해 형광을 사용하여 활성화 광을 안내할 수 있다. 그러나, 감광제는 여러 이유로 종양 검출을 위한 최적 형광단이 아니다: (i) 감광제는 낮은 형광 양자 수율을 갖는다(특히, 박테리오클로린과 관련된 장파장 감광제). 효율적인 감광제는 형광단이 되도록 디자인된 화합물, 예컨대, 시아닌 염료보다 낮은 형광 효율(양자 수율)을 갖는 경향이 있는데, 이는 형광으로서 방사된 여기된 단일항 상태 에너지가 삼중항 상태에 대신 전달된 후 분자 산소에 전달되기 때문이다. (ii) 감광제는 작은 스토크스(Stokes) 이동을 갖는다. 포피린계 감광제는 장파장 흡수 밴드와 형광 파장 사이의 상대적으로 작은 차이(스토크스 이동)를 갖는데, 이 차이는 형광을 여기 파장으로부터 분리하는 것을 기술적으로 어렵게 만든다. (iii) 대다수의 감광제는 깊은 조직에서 검출에 최적합하지 않은 800 nm 미만의 상대적으로 짧은 형광 파장을 갖는다.
NIR 형광단을 종양에 표적화하기 위해 종양 친화성 감광제를 사용하는 이작용성 접합체를 개발하기 위한 시도가 이루어졌다. 형광단의 기능은 종양 위치 및 치료 부위를 가시화하는 것이다. 감광제의 존재는 후속 종양 절제를 허용한다. 광학 영상화는 PDT를 수행하는 임상의가 환자 데이터를 실시간으로 연속적으로 획득하고 표시할 수 있게 한다. 이 "보고 치료하는" 방법은 표재성 암종을 치료할 위치, 및 부위, 예컨대, 유방, 폐 및 뇌에서 광활성화 광을 전달하는 광학 섬유를 사용하여 깊게 자리잡은 종양에 도달하는 방법을 결정할 수 있다. HPPH가 Gd(III)DTPA와 접합된 잠재적 PDT/MRI 접합체를 개발하기 위해 유사한 방법 또한 사용되었다. 영상화 투여량과 치료 투여량 사이의 유의한 차이로 인해 두 방식을 포함하는 단일 분자의 사용은 문제가 있다.
양전자 방사 단층촬영(PET)은 생존 대상체에서 세포 기능의 수준에서 생화학적 과정을 영상화하고 분석하기 위해 방사성동위원소 표지된 분자 영상화 프로브의 비침윤적 사용을 허용하는 기법이다. PET는 악성물에의 특이적 표적화 없이 대사적 마커로서 주로 사용되고 있다. 최근에, 악성물을 표적화하기 위한 방사성표지된 펩티드 리간드의 사용이 증가하고 있다. 현재, PET는 임상적 관리에 있어서 중요하고 종양 저산소증, 아폽토시스 및 혈관신생의 연구를 포함하는, 광범위한 적용 범위를 뒷받침하는 생체의학적 연구에 있어서 중요한 성분이다. 표적화를 위해, 긴 순환 시간은 종양 내로의 물질의 전달을 증가시킬 수 있기 때문에 바람직할 수 있다. HPPH 및 요도벤질 페오포바이드-a는 약 25시간의 혈장 반감기를 갖는다. 124I의 긴 방사선 반감기는 페오포바이드에 잘 일치되고, 정상 조직으로부터 제거를 위해 시간에 따라 순차적 영상화를 허용한다. 방사성 요오드를 사용하는 표지화 기법은 우수한 수율 및 방사화학적 순도로 잘 정의된다. (18F의 100% 양전자 방사와 비교할 때) 단지 25%의 양전자가 존재하게 하는 124I의 복잡한 붕괴 체계에도 불구하고, 124I 표지된 항체를 사용하는 생체내 정량적 영상화는 PET/CT 스캐너를 사용하는 현실적인 조건 하에서 성공적으로 수행되어 왔다. 다양한 생체분자가 124I로 표지되어 왔다. 본 발명자들은 124I를 종양 친화성 감광제에 신속하고 효율적으로 연결시키는 커플링 반응을 고안하였고, 이 접합체를 사용하여 뮤린 유방 종양 및 폐로의 상기 종양의 전이를 표적화하고 영상화하였다. 임상적 PET 영상의 획득은 느릴 수 있지만, 조합 PET-CT 스캐너는 치료 중재의 실시간 안내를 가능하게 한다. 또한, 추적에 있어서의 신규 개발은 PET 데이터 세트에 의해 안내된 실시간 중재를 허용할 수 있다.
본 발명은 감광제 및 영상화 증강제를 함유하는 폴리아크릴산(PAA) 나노입자에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 감광제캡슐화되고(encaphotosensitizerulated) 후-적재되고(post-loaded) 공유결합된 감광제-나노입자의 치료 및 영상화 능력이 평가되었다. PAA 나노입자에서, 후-적재 효율은 증강된 시험관내/생체내 치료 및 영상화 능력을 보였다. PAA 나노입자는 분자 또는 작은 나노입자 유효적재(payload)를 용이하게 도입할 수 있고 크기 분포가 잘 조절되면서 10 내지 150 nm 크기로 제조될 수 있는 코어 매트릭스를 갖는다. 나노입자의 표면은 표적화 리간드의 부착을 허용하도록 용이하게 작용화될 수 있고 양쪽 표면 둘 다가 광역학 요법(PDT) 동안 생성된 단일항 산소(1O2)에 대해 안정하다. PAA-나노입자, 즉 폴리(아크릴산) 나노입자는 하기 장점을 갖는다: (1) 암 영상화, PDT, 화학적 감지, 안정성 및 생체분해에 대한 상대적으로 많은 지식 근거, (2) 비공지된 생체내 독성, (3) 표면 변형을 갖지 않으나 (역 마이셀 내부에서의 중합 동안 도입된) 선별적 가교결합의 유형 및 양을 통해 조절될 수 있는 생체분해 및 생체제거 속도를 갖는 긴 혈장 순환 시간, 및 (4) 400 g 물질까지의 규모-확대 및 연장된 기간 동안의 저장 안정성이 입증되었다는 점. 한계점은 소수성 화합물을 도입하는 데 있어서의 상대적 어려움, 작은 친수성 성분들이 "고착되어" 있지 않은 경우 이들의 침출 및 하이드로겔 팽윤으로 인한 거대 종양 투과성에 대한 비공지된 한계점을 포함한다.
본 발명에 따르면, 감광제는 PAA 나노입자에 의해 전달될 수 있는 치료제로서 매우 바람직한 여러 성질을 갖는다. 구체적으로, (1) 투여된 표적화된 비광역학 약물의 매우 작은 분획만이 종양 부위로 향하고 나머지는 전신 독성을 야기할 수 있다. 그러나, PDT는 감광제가 광의 부재 하에서 활성을 나타내지 않고 광활성화 없이 무해하다는 점에서 이중 선별성을 제공한다. 따라서, 나노입자에 의해 함유된 감광제는 질환의 부위에서 국소적으로 활성화될 수 있다. (2) PDT 효과는 본 발명의 화합물 및 방법에 따라 나노입자의 공극으로부터 용이하게 확산될 수 있는 단일항 산소의 생성에 기인한다. 따라서, 화학요법제와 대조적으로, 나노입자로부터의 감광제캡슐화된 약물의 방출은 필요하지 않다. 대신에, 종양에 전달되는 약물의 양을 증가시키는 긴 혈장 체류 시간을 갖는 안정한 나노입자가 사용될 수 있다. (3) PDT는 감광제의 세포내 위치와 관계없이 효과적이다. 미토콘드리아가 단일항 산소의 주요 표적인 경우, 라이소좀(lysosome) 내에 도입된 감광제도 단백질분해효소의 방출 및 세포질 내에서의 감광제의 재분포와 함께 라이소좀의 파열을 야기하는 광역학 과정에서 활성을 나타낸다. 나노입자 플랫폼도 PDT를 위한 유의한 장점을 제공한다: (1) 높은 수준의 영상화제는 광활성화 광을 큰 또는 표면밑 종양 또는 초기 임상적으로 분명하지 않은 질환으로 향하게 하기 위해 광학 섬유의 형광 영상 안내된 배치를 이용하여 "보고 치료하는" 방법을 허용하는 나노입자에서 감광제와 조합될 수 있다. (2) 감광제의 선별적 전달을 증가시키기 위해 표적화 부분(moiety), 예컨대, cRGD 또는 F3 펩티드를 상기 나노입자에 부가할 수 있다. (3) 상기 나노입자는 많은 수의 감광제를 보유할 수 있고, 이들의 표면은 최적 혈장 약물동력학을 위해 원하는 친수성을 제공하도록 변형될 수 있다. 따라서, 상기 나노입자는 높은 수준의 감광제를 종양에 전달하여 종양 치유에 필요한 광의 양을 감소시킬 수 있다.
감광제는 바람직하게는 하기 화학식 1을 갖는 테트라피롤계 감광제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, -C(0)Ra, -COORa, -CH(CH3)(ORa) 또는 -CH(CH3)(O(CH2)nXRa)이고, 이때 Ra는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, 이때 R2는 -CH=CH2, -CH(OR20)CH3, -C(O)Me, -C(=NR21)CH3 또는 -CH(NHR21)CH3일 수 있고, X는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, n은 0 내지 6의 정수이고, R20은 메틸, 부틸, 헵틸, 도세실 또는 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질이고, R21은 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질이고;
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 공유결합을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 공유결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
R7은 공유결합, 알킬렌, 아자알킬, 아자아라알킬 또는 =NR20이고, 이때 R20은 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질, -CH2X-R1 또는 -YR1이고, 이때 Y는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고, R9는 -CH2CH2COOR2일 수 있고, 이때 R2는 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬 기이고;
R1 내지 R10 각각은, 치환되는 경우, Q로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Q는 알킬, 할로알킬, 할로, 감광제유도할로(photosensitizereudohalo) 또는 -COORb이고, 이때 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아라알킬 또는 ORc이고, 이때 Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 CONRdRe이고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 NRfRg이고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 =NRh이고, 이때 Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 아미노산 잔기이고;
Q는 각각 독립적으로 비치환되거나 Q1로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Q1은 알킬, 할로알킬, 할로, 감광제유도할로 또는 -COORb이고, 이때 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아라알킬 또는 ORc이고, 이때 Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 CONRdRe이고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 NRfRg이고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 =NRh이고, 이때 Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 아미노산 잔기이다.
감광제는 나노입자 내로의 도입 전에 영상화 증강제와 접합될 수 있거나, 또는 나노입자 내로의 도입 후 감광제 및/또는 영상화 증강제는 나노입자에 화학적으로 결합될 수 있고/있거나 하나 이상의 감광제 및 영상화 증강제는 나노입자에 물리적으로 결합될 수 있다.
영상화 증강제는 예를 들면, 본질적으로 임의의 영상화 과정을 위한 것일 수 있다. 이러한 영상화 증강제의 예는 상기 논의된 본 발명의 배경기술 및 배경기술로서 본 명세서에 참고로 도입되어 있는 참조문헌의 목록에서 논의되어 있다.
다른 물질, 예컨대, 종양 표적화 부분 및 종양 억제 또는 종양 독성 부분이 나노입자 내로 도입될 수 있음이 이해될 것이다.
도 1. (A): 다양한 약물 투여량에서 RIF 종양을 보유하는 C3H 마우스(군 당 10마리의 마우스)에서 HPPH-CD 접합체 1의 생체내 감광 효능. 상기 종양을 주사 후 24시간에서 광(135 J/㎠/75 mW/㎠)에 노출시켰다. (B): 주사 후 24시간에서 생존 마우스에서 접합체 1의 국소화(약물 투여량 0.3 μmol/kg). 광 치료 파라미터는 (진행되는 동안) 최적화되지 않는다[PAA 나노입자를 사용하지 않는 경우].
도 2. PAA 나노입자 제제를 사용한 경우 결장26(Colon26) 종양을 보유하는 BALB/c 마우스의 전신 영상(HPPH 및 시아닌 염료(CD)를 2 대 1 비로 후-적재하였음). CD 농도는 일정하게 유지되었고(0.3 μmol/kg) 다양한 시점에서 영상이 수득되었다. A = 주사 후 24시간, B = 주사 후 48시간, 및 C = 주사 후 72시간(λex: 785 nm; λEm: 830 nm). L = 낮음, 및 H = 높음.
도 3. PAA 나노입자 및 오르모실(ORMOSIL) 나노입자에서 2:1 및 4:1의 비로 후-적재된 HPPH 및 CD의 생체내 PDT 효능. 주목: HPPH 투여량: PAA 나노입자에서 0.47 μmol/kg 및 오르모실 나노입자에서 0.78 μmol/kg.
도 4. 1% HSA를 사용한 수회 세척 후 PAA 나노입자(2:1 비로 후-적재됨)로부터의 HPPH 및 CD의 서방출.
도 5. HPPH-CD 접합체 1, 및 PAA 나노입자와 접합되고 HPPH로 후-적재된 CD를 사용한 경우 결장26 종양을 보유하는 BALB/c 마우스의 다양한 시점에서의 비교 생체내 영상화. 상기 나노입자가 보다 더 종양 특이적이었다(마우스 1).
도 6. 패널 1(4T1 종양): 절개된 원발성(PT) 종양 및 전이된 종양(MT). 패널 2(4T1 종양): 절개된 원발성 종양 및 전이된 종양의 PET 영상화. 패널 3(4T1 종양을 보유하는 BALB/C 마우스): 전신 PET 영상화. 폐에서의 종양 전이가 명확히 관찰되었다. 패널 4: 폐의 위치가 폐 전이를 전혀 갖지 않은 마우스에서 57Co 공급원을 사용하는 전도 스캔에 의해 보여진다. 패널 5: 콜로(Colo)-26(비-전이성 종양)을 보유하는 BALB/C 마우스: PET에 의한 전신 영상화. 종양에서 124I-감광제의 높은 축적이 폐에서의 임의의 유의한 축적 없이 명확히 관찰된다(주사된 투여량: 100 μCi). T = 종양, PT = 원발성 종양, MT = 전이성 종양.
도 7. 결장26 종양을 보유하는 BALB/c 마우스(군 당 3마리의 마우스)에서 110분에서 18F FDG(100 μCi, 반감기 2시간) 및 48시간에서 124I-감광제 2(100 μCi, 반감기 4.2일)의 생체내 생체분포. 종양 섭취는 상기 물질 둘 다에 대해 유사하였다. 그러나, 정상 기관에서 124I-감광제 2에 비해 FDG의 보다 높은 섭취가 명확히 분명하다.
도 8. 결장26 종양을 보유하는 BALB/c 마우스에서 PAA 나노입자를 사용하거나 사용하지 않는 경우 124I-표지된 감광제 2의 비교 생체내 PET 영상화(주사 후 72시간) 및 생체분포(주사 후 24시간, 48시간 및 72시간)(본문 참조). [PET 영상화제 2의 생체분포: PAA를 사용하지 않은 경우 및 PAA를 사용한 경우].
도 9. 뉴클레올린(nucleolin) 풍부 MDA-MB-435 세포주에서 F3 표적화된 나노입자(A 계열), F3-Cys 표적화된 나노입자(B 계열) 및 비표적화된 나노입자(F 계열)에 의해 표적화된 세포의 형광 강도.
도 10. MDA-MB-435 세포와 함께 15분 동안 항온처리된 HPPH 접합된 PAA 나노입자 + 또는 - F3-Cys 펩티드의 형광(좌측) & 생존/사멸 세포 분석(우측).
도 11. 9L 신경아교종 종양 세포에서 F3-Cys 펩티드의 표적 특이성을 보이는 공초점 영상. 좌측: F3-Cys PEG 로다민-PAA 나노입자(9L 세포). 우측: PEG 로다민-PAA 나노입자(9L 세포).
도 12. 결장26 종양을 보유하는 BALB/c 마우스에서 14C-표지된 HPPH, 및 PAA 나노입자 내로 후-적재된 14C-표지된 HPPH의 생체내 생체분포. 14C-표지된 감광제(3.8 μCi/0.2 ml)를 군 당 12마리의 마우스에게 투여하였다. 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서, 시점 당 3마리의 마우스를 희생시켰다. 관심 있는 기관을 제거하고 방사성을 측정하였다. 원 데이터를 조직 1 g 당 카운트(count)로 전환하였다.
도 13. 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 다양한 크기의 PAA 나노입자를 사용하는 요오드화된 감광제의 생체내 생체분포. 좌측: 30 nm PAA 나노입자 내로 후-적재된 531-ME. 우측: 150 nm PAA 나노입자를 사용한 전처리 후 531-ME의 생체분포.
도 14는 HPPH의 화학식을 보여준다.
도 15는 다작용성 PAA 나노입자의 도면이다.
도 16은 본 발명의 PAA 나노입자를 제조하는 방법의 순서도를 보여준다.
감광제들(감광제)은 일반적으로 형광을 나타내고 그들의 생체내 형광 성질은 폐, 방광 및 다른 부위에서 초기 단계 암의 검출을 위해 사용되어 왔다. 초기 질환의 치료를 위해 또는 깊게 자리잡은 종양을 위해 형광을 사용하여 활성화 광을 안내할 수 있다. 그러나, 감광제는 여러 이유로 종양 검출을 위한 최적 형광단이 아니다: (i) 감광제는 낮은 형광 양자 수율을 갖는다(특히, 박테리오클로린과 관련된 장파장 감광제). 효율적인 감광제는 형광단이 되도록 디자인된 화합물, 예컨대, 시아닌 염료보다 낮은 형광 효율(양자 수율)을 갖는 경향이 있는데, 이는 형광으로서 방사된 여기된 단일항 상태 에너지가 삼중항 상태에 대신 전달된 후 분자 산소에 전달되기 때문이다. (ii) 감광제는 작은 스토크스 이동을 갖는다. 포피린계 감광제는 장파장 흡수 밴드와 형광 파장 사이의 상대적으로 작은 차이(스토크스 이동)를 갖는데, 이 차이는 형광을 여기 파장으로부터 분리하는 것을 기술적으로 어렵게 만든다. (iii) 대다수의 감광제는 깊은 조직에서 검출에 최적합하지 않은 800 nm 미만의 상대적으로 짧은 형광 파장을 갖는다.
본 발명자들은 NIR 흡수 형광단(들)(비종양 특이적 시아닌 염료)과 접합된 일부 종양 친화성 감광제(들)(예를 들면, HPPH)가 형광 및 PDT에 의한 종양 영상화를 위한 이작용성 물질로서 사용될 수 있다. 여기서, HPPH는 영상화제를 종양에 전달하기 위한 비히클로서 사용되었다. 이 방법의 한계점은 접합체가 2가지 방식에 대해 유의하게 상이한 투여량 요구를 나타낸다는 점이었다. 영상화 투여량은 PDT 투여량보다 약 10배 더 낮았는데(도 1), 이것은 광파괴를 유발하는 형광단에 의해 소광되는 감광제의 여기시 생성된 단일항 산소의 한 부분(종양의 파괴를 책임지는 핵심 세포독성제)에 기인할 수 있다. 종양을 780 nm(시아닌 염료에 대한 여기 파장)에 노출시키는 것은 860 nm에서 생체내 방사를 생성하였고, 예측된 바와 같이, 형광단(CD) 또는 감광제(HPPH)의 유의한 광표백은 관찰되지 않았다.
PAA 나노입자의 유용성을 조사하기 위해, 3가지 상이한 방법이 사용되었다. 첫째, HPPH 및 시아닌 염료(형광단)를 다양한 비(HPPH 대 CD: 1:1; 2:1; 3:1 및 4:1 몰 농도)로 후-적재하였다. 요약하건대, HPPH를 먼저 PAA 나노입자에 후-적재하였다. 자유 HPPH를 원심 여과로 제거한 후 시아닌 염료를 후-적재하였다. 이를 다시 원심 여과하고 1% 송아지 혈청으로 수회 세척하고, 농도를 측정하였다. 2:1 제제는 결장26 종양을 보유하는 BALB/c 마우스에서 최상의 종양 영상화 및 장기간 종양 치유를 생성한다. 이 제제는 훨씬 더 높은 종양 선별성을 가지면서 종양 영상화 및 치료를 위해 단독으로 사용되는 성분들과 유사한 치료 투여량의 HPPH(0.47 μmol/kg) 및 영상화 투여량의 시아닌 염료(0.27 mol/kg)를 단일 투여량으로 함유하였다(HPPH의 피부 대 종양 비는 나노입자를 사용하지 않은 경우 2:1 대신에 4:1이었음). 유사한 치료 파라미터 하에서, 오르모실 나노입자는 유의하게 감소된 반응(영상화 및 PDT, 도시되지 않음)을 보였다. PAA 나노입자에서 약물의 안정성은 100 KDa 이상의 컷오프 막을 갖는 아미콘(Amicon) 원심분리 필터 유닛을 통한 수성 송아지 혈청을 사용한 반복된 세척에 의해 확립되었고, 여액 중의 약물은 분광도법에 의해 측정되었다. 오르모실 제제와 PAA 제제의 비교 생체내 PDT 효능, 이들의 종양 영상화 능력 및 안정성(시험관내 방출 속도론)은 도 2 내지 4에 도시되어 있고, 이들 도면은 종양 영상화 능력을 감소시키지 않으면서 치료 투여량을 거의 8배까지 감소시키고 HPPH-CD 접합체 1을 위해 요구되는 트윈-80 제제를 회피하는 데 있어서 PAA 나노입자의 장점을 명확히 보여준다. 제2 방법에서, HPPH-CD 접합체 1이을 PAA 나노입자로 후-적재하였고, 이것이 종양 영상화를 확실히 증강시켰지만, 치료 투여량은 여전히 10배 더 높았다(HPPH-CD 접합체와 유사함, 도 5). 제3 방법에서, 먼저 시아닌 염료를 PAA 나노입자의 말단에 접합시킨 후 HPPH를 후-적재하였다. 마찬가지로, HPPH-CD 접합체 1과 비교할 때, PAA 제제는 증강된 종양 특이성을 보였다(영상화)(도 5).
종양 선별성에 대한 나노입자의 효과
증가된 선별성 및 장파장을 갖는 감광제들(감광제)은 뇌 및 깊이 자리잡은 종양(특히, 유방, 뇌 및 폐)에 보다 적합한 후보물질일 수 있다. 광원 및 전달 시스템의 발달 또한 의학 분야에서 PDT의 진보에 중요하다. 2가지 상이한 기법, 즉 간질 광 전달 및 강내 광 전달이 뇌 종양의 치료를 위해 사용되어 왔다. 재발성 뇌 종양을 갖는 환자에 대해 간질 PDT를 사용하는 과정은 대다수의 환자가 2개월의 치료 기간 이내에 종양 재발을 가짐을 보여주었다. 그러나, 효과적인 광 치료의 영역 외부에서 치료 실패가 일어난다는 것이 추후에 관찰되었다. 장(Chang et al)은 강내 조명 방법을 사용한 경우 피에리아(Pierria)에 의해 인식된 1.5 cm 깊이의 괴사와 비교할 때 22명의 신경아교종 환자에서 종양 세포 사멸의 유효 반경이 8 mm임을 보고하였다. 치료할 남은 종양 세포의 수가 최소화되기 위해서는 종양 절제가 중요하다고 생각된다. 간질 PDT를 위한 섬유의 정위(stereotactic) 이식을 사용하는 경우, 뇌부종을 야기하는 팽윤 및 상당한 부피의 괴사 종양을 수용할 공간이 존재하지 않는다. 그러나, 뇌부종은 스테로이드 요법에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 화학요법 및 방사선요법과 비교할 때, PDT로 치료되는 뇌 종양을 갖는 환자는 장기 생존을 명확히 보인 반면, 보조 화학요법 또는 방사선요법으로 치료받은 신경아교종 환자는 추가 이점을 보이는 것 같지 않다. 본 발명자들의 예비 데이터에 근거할 때, ανβ3 표적화된 나노입자는 종양 선별성 및 PDT 결과를 개선할 수 있다.
PET 영상화 및 PDT: PAA 나노입자는 124 I-감광제( PET 영상화제)의 간 섭취를 감소시키고 종양 특이성을 증강시켰다.
124I-표지된 감광제 2를 사용한 본 발명자들의 초기 조사는 상기 감광제의 생체내 PDT 효능, 및 종양 104-106(RIF, 결장26, U87, GL261, 췌장 종양 이종이식편) 및 종양 전이(동소(orthotopic) 4T1(유방) 종양을 보유하는 BALB/c 마우스)을 검출하는 성능을 보여준다(도 6). 흥미롭게는, 18F FDG와 비교할 때, 감광제 2는 18F FDG-PET가 제한된 영상화 능력을 제공하는 종양(예를 들면, 뇌, 폐 및 췌장 종양)을 포함하는 종양의 대다수에서 증강된 조영(contrast)을 보였다. 비교 생체분포에 대해서는 도 7을 참조한다. 이것은 유방 종양 및 종양 전이를 영상화하기 위한 "이작용성 물질"로서의 포피린계 화합물의 유용성을 보여주는 첫 번째 보고이다. 대다수의 나노입자와 유사하게, PAA 나노입자는 간 및 비장에서 축적된다. 대다수의 기관으로부터의 PAA 나노입자의 제거 속도는 오르모실 나노입자보다 유의하게 더 빠르고 PAA 나노입자는 장기 기관 독성을 보이지 않는다. 종양 친화성 포피린계 감광제가 간 및 비장에서 높은 섭취를 나타낸다 하더라도 광에 노출될 때까지 무독성을 나타낸다. 감광제는 기관 독성 없이 전신으로부터 신속히(수일) 제거된다. 그러나, 방사성 감광제, 예컨대, 반감기가 4.2일인 (폐, 뇌, 유방 및 췌장 종양의 PET 영상화에서 18F FDG보다 우수한) 124I-표지된 유사체 2는 정상 기관에 방사선 손상을 야기할 수 있었다. 간 및 비장에서 PAA 나노입자의 높은 섭취의 관찰(하기)에 근거하여, 본 발명자들은 PET 영상화제를 주사하기 전에 기관을 무독성 PAA 나노입자로 포화시키는 것이 124I-영상화제의 섭취 및 방사선 손상을 감소시킬 것이라고 추정하였다. 원리 증명을 위해, 먼저 블랭크 PAA 나노입자를 결장26 종양을 보유하는 마우스 내로 (정맥내로) 주사한 후, 24시간 후에 124I-유사체(100 내지 150 μCi)를 정맥내로 주사하였다. 상기 마우스를 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 영상화하고, 생체분포 연구를 도 8에 요약된 각각의 시점에서 수행하였다(72시간 영상만이 도시됨).
PAA 나노입자의 존재는 뇌, 폐 및 췌장 종양을 사용하는 경우 종양 조영에서 현저한 차이를 만들었다. 비교 생체분포에 대해서는 도 7을 참조한다.
PAA 나노입자는 F3- Cys 와 함께 뉴클레올린에 표적화될 수 있다:
F3 표적화된 나노입자는 하기 2 유형의 F3 펩티드를 사용하여 제조하였다: 그의 서열에서 사용가능한 8개의 라이신들 중 하나를 통해 나노입자에 접합된 F3 펩티드 및 시스테인을 통해 나노입자에 접합된 F3-Cys 펩티드. 시스테인으로 캡핑된 나노입자는 비표적화된 대조군으로서 사용되었다. 각각의 유형의 나노입자의 3개 25 mg 배치(batch)는 하기 성분들을 함유하였다: 각각 2.6, 5.1 및 7.7 mg F3(A3 내지 A5); 각각 2.7, 5.3 및 8 mg F3-Cys(B3 내지 B5); 및 각각 0.29, 0.58 및 0.87 mg Cys(C3-C5). 뉴클레올린 양성 MDA-MB-435 세포와 함께 시험관내에서 항온처리된 PAA 나노입자로부터의 형광 강도는 도 9에 도시되어 있다. F3-Cys 접합된 나노입자는 비표적화된 나노입자보다 상당히 더 높은 결합 효능을 보이는 반면, F3 접합된 나노입자는 그러하지 않는다. 시스테인 연결을 통한 접합은 뉴클레올린에 대한 F3 펩티드의 특이성을 보존한다. 또한, 나노입자 상의 과다한 시스테인은 감광제가 비특이적 결합을 최소화하는 것을 돕는다. 추가 실험(도시되지 않음)은 B4 나노입자에 대해 사용된 F3-Cys 펩티드(5.3 mg/25 mg 나노입자)의 양이 최적임을 암시하였다.
후-적재된 PAA 나노입자의 광학 성질. HPPH 및 시아닌 염료(심지어 0.5 mg/ml에서도)로 후-적재된 PAA 나노입자의 흡수 스펙트럼은 응집에 의해 유도된 확장 없이 감광제 및 염료 둘 다에 대해 특징적인 신호를 명확히 보이는 반면, 형광 스펙트럼은 상기 성분 둘 다로부터의 강한 신호를 보인다.
외부 표면에서 F3-Cys 펩티드를 갖는 HPPH 접합된 PAA 나노입자는 표적화된 특이성을 보인다:
F3에 의해 매개된 특이성은 접합된 HPPH의 존재 하에서 보유된다. F3 표적화된 나노입자는 표적화되었지만, 나노입자는 그러하지 못하였는데, 이는 F3에 의해 매개된 특이성이 접합된 HPPH의 존재 하에서 보유됨을 의미한다. F3 표적화된 나노입자는 핵에서 축적되지 않았다. 660 nm에서 광을 사용한 세포의 활성화시, F3 표적화된 나노입자만이 세포 사멸을 야기하였다(도 11). F3 표적화된 나노입자의 세포 내재화(internalization)는 형광 공초점 현미경에 의해 확인되었다.
외부 표면에서 F3-Cys 펩티드를 갖는 HPPH 접합된 PAA 나노입자는 표적화된 특이성을 보인다:
표적화된 나노입자의 특이성은 형광 영상화에 의해 시험되었다(도 10). F3 표적화된 HPPH 접합된 PAA 나노입자는 (뉴클레올린을 발현하는) MDA-MB-435 세포에 특이적으로 결합하였지만, 비표적화된 나노입자는 그러하지 못하였는데, 이는 F3에 의해 매개된 특이성이 접합된 HPPH의 존재 하에서 보유됨을 의미한다. F3 표적화된 나노입자는 핵에서 축적되지 않았다. 660 nm에서 광을 사용한 세포의 활성화시, F3 표적화된 나노입자만이 세포 사멸을 야기하였다(도 11). F3 표적화된 나노입자의 세포 내재화는 형광 공초점 현미경에 의해 확인되었다.
F3-Cys는 9L 신경아교종 세포에서 표적 특이성을 보인다:
F3-Cys와 유사하게, PAA 나노입자 상의 F3-Cys PEG의 페길화된(pegylated) 형태 또한 뉴클레올린을 발현하는 9L 래트 신경아교종 세포에서 현저한 표적 특이성을 보였다(도 11). (주목: HPPH는 로다민 부분으로 대체된다.)
생체분포 연구: PAA 나노입자는 HPPH의 종양 섭취를 증강시킨다:
14C-HPPH 및 14C-HPPH 후-적재된 PAA 나노입자의 생체분포는 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 결장26 종양을 보유하는 BALB/c 마우스(시점 당 3마리의 마우스)에서 수행되었고 결과는 도 12에 요약되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, PAA 나노입자의 존재는 다른 기관에서의 감소된 섭취와 함께 종양 섭취에서의 유의한 증가를 만들었다.
PAA 나노입자의 크기는 종양 증강에서 현저한 차이를 만들었다:
먼저 나노입자를 주사한 후 표지된 감광제를 투여하거나 표지된 감광제를 PAA 나노입자에 후-적재한 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 마우스에서 생체내 생체분포를 수행함으로써 다양한 크기의 나노입자를 사용하여 124I-감광제의 생체분포를 조사하였다. 도 13에 요약된 결과는 PAA 나노입자의 크기가 종양 증강에 유의한 영향을 미침을 명확히 보여준다. 이들 제제의 생체내 PDT 효능과 관련된 실험은 현재 진행되고 있다.
본 발명은 유방 종양 및 종양 전이를 영상화하기 위한 "이작용성 물질"에서 포피린계 화합물의 유용성을 보여준다. 대다수의 나노입자와 유사하게, PAA 나노입자는 간 및 비장에서 축적된다. 대다수의 기관으로부터의 PAA 나노입자의 제거 속도는 오르모실 나노입자보다 유의하게 더 빠르고 PAA 나노입자는 장기 기관 독성을 보이지 않는다. 종양 친화성 포피린계 감광제가 간 및 비장에서 높은 섭취를 나타낸다 하더라도, 상기 감광제는 광에 노출될 때까지 무독성을 나타낸다. 감광제는 기관 독성 없이 전신으로부터 신속히(수일) 제거된다. 그러나, 방사성 감광제, 예컨대, 반감기가 4.2일인 124I-표지된 유사체 2(폐, 뇌, 유방 및 췌장 종양의 PET 영상화에 있어서 18F FDG보다 우수함)는 정상 기관에 방사선 손상을 야기할 수 있었다. 간 및 비장에서 PAA 나노입자의 높은 섭취의 관찰(하기)에 근거하여, 본 발명자들은 PET 영상화제를 주사하기 전에 기관을 무독성 PAA 나노입자로 포화시키는 것이 124I-영상화제의 섭취 및 방사선 손상을 감소시킬 것이라고 추정하였다. 원리 증명을 위해, 먼저 블랭크 PAA 나노입자를 결장26 종양을 보유하는 마우스 내로 (정맥내로) 주사한 후, 24시간 후에 124I-유사체(100 내지 150 μCi)를 정맥내로 주사하였다. 상기 마우스를 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 영상화하고, 생체분포 연구를 도 8에 요약된 각각의 시점에서 수행하였다(72시간 영상만이 도시됨).
PAA 나노입자의 존재는 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 비장 및 간에서의 상당히 감소된 섭취 및 개선된 종양 섭취/조영과 함께 종양 조영에서의 현저한 차이를 만든다(군 당 3마리의 마우스). 표지된 감광제가 다양한 크기의 PAA 나노입자에 후-적재된 유사한 연구(종양 영상화 및 PDT 효능)가 현재 진행되고 있다.

Claims (12)

  1. 테트라피롤계 감광제(photosensitizer) 및 영상화제를 함유하는 폴리아크릴산(PAA) 나노입자를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    테트라피롤계 감광제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체인, 조성물:
    화학식 1
    Figure pct00002

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, -C(O)Ra, -COORa, -CH(CH3)(ORa) 또는 -CH(CH3)(O(CH2)nXRa)이고, 이때 Ra는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, R2는 -CH=CH2, -CH(OR20)CH3, -C(0)Me, -C(=NR21)CH3 또는 -CH(NHR21)CH3일 수 있고, X는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, n은 0 내지 6의 정수이고, R20은 메틸, 부틸, 헵틸, 도세실 또는 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질이고, R21은 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질이고;
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 공유결합을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 공유결합을 형성하고;
    R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
    R7은 공유결합, 알킬렌, 아자알킬, 아자아라알킬 또는 =NR20이고, 이때 R20은 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질, -CH2X-R1 또는 -YR1이고, Y는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고, R9는 -CH2CH2COOR2일 수 있고, 이때 R2는 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬 기이고;
    R1 내지 R10 각각은, 치환되는 경우, Q로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Q는 알킬, 할로알킬, 할로, 감광제유도할로(photosensitizereudohalo) 또는 -COORb이고, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아라알킬 또는 ORc이고, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 CONRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 NRfRg이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 =NRh이고, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 아미노산 잔기이고;
    Q는 각각 독립적으로 비치환되거나 Q1로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Q1은 알킬, 할로알킬, 할로, 감광제유도할로 또는 -COORb이고, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아라알킬 또는 ORc이고, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 CONRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 NRfRg이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 =NRh이고, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 아미노산 잔기이다.
  3. 제2항에 있어서,
    감광제가 나노입자 형성 후 나노입자 상으로 후-적재된(post-loaded), 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    영상화제가 시아닌 염료인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    영상화제가 124I로 표지된 화합물인, 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    영상화제가 양전자 방사 단층촬영(PET), 형광 또는 자기 공명(MR) 영상화제인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    나노입자가 표적화 부분(moiety)을 함유하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    표적화 부분이 펩티드, 엽산 또는 탄수화물인, 조성물.
  9. 후-적재된 감광제를 함유하는 PAA 나노입자를 대상체 내로 주사하고, 영상화제를 주사하고, 주사 후 24시간, 48시간 및 72시간에서 상기 대상체를 영상화하는 것을 포함하는 영상화 방법.
  10. 감광제 및 형광단을 미리 제조된 PAA 나노입자 상으로 후-적재함으로써 감광제 및 영상화제를 함유하는 PAA 나노입자를 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    감광제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체인, 방법:
    화학식 1
    Figure pct00003

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, -C(0)Ra, -COORa, -CH(CH3)(ORa) 또는 -CH(CH3)(O(CH2)nXRa)이고, 이때 Ra는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, R2는 -CH=CH2, -CH(OR20)CH3, -C(0)Me, -C(=NR21)CH3 또는 -CH(NHR21)CH3일 수 있고, X는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, n은 0 내지 6의 정수이고, R20은 메틸, 부틸, 헵틸, 도세실 또는 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질이고, R21은 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질이고;
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 공유결합을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 공유결합을 형성하고;
    R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
    R7은 공유결합, 알킬렌, 아자알킬, 아자아라알킬 또는 =NR20이고, 이때 R20은 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질, -CH2X-R1 또는 -YR1이고, Y는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고, R9는 -CH2CH2COOR2일 수 있고, 이때 R2는 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬 기이고;
    R1 내지 R10 각각은, 치환되는 경우, Q로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Q는 알킬, 할로알킬, 할로, 감광제유도할로 또는 -COORb이고, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아라알킬 또는 ORc이고, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 CONRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 NRfRg이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 =NRh이고, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 아미노산 잔기이고;
    Q는 각각 독립적으로 비치환되거나 Q1로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Q1은 알킬, 할로알킬, 할로, 감광제유도할로 또는 -COORb이고, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아라알킬 또는 ORc이고, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 CONRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 NRfRg이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 =NRh이고, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 아미노산 잔기이다.
  12. 형광단을 PAA 나노입자에 접합시킨 후 감광제를 상기 PAA 나노입자에 후-적재함으로써 PAA 나노입자를 제조하는 방법.
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