KR100962267B1

KR100962267B1 - 폴피린 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약제학적조성물

Info

Publication number: KR100962267B1
Application number: KR1020080021555A
Authority: KR
Inventors: 이태섭; 천기정; 문병석; 전권수; 지대윤
Original assignee: 재단법인 한국원자력의학원
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2010-06-11
Also published as: KR20090096147A

Abstract

본 발명은 양전자방출단층촬영(PET) 또는 단일광자방출단층촬영(SPECT)를 이용한 악성 종양의 진단 또는 치료에 이용될 수 있는 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 악성 종양 진단 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

폴피린 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물{Porphyrin derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions comprising the same}

본 발명은 폴피린 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 악성 종양 진단 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 양전자방출단층촬영(PET) 또는 단일광자방출단층촬영(SPECT)을 이용하여 악성 종양의 진단을 하거나 악성 종양의 치료에 유용하게 이용될 수 있는 폴피린 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

광역학 치료(photodynamic therapy, PDT)는 광감작제(photosensitizer)를 정맥주사하면 암을 찾아가 축적되고, 그 후 특정 파장(620 nm)의 레이저를 조사하게 되면 암세포가 선택적으로 파괴되는 원리를 이용한 치료법이다. 이는 단순히 레이저의 열에 의한 효과가 아니라 레이저의 에너지가 광감작제의 화학적 반응을 유도하여 활성 산소종(ROS)을 생성하는 광화학 반응의 결과이다. 광감작제에 의해 유도된 ROS는 우선적으로 종양 세포에 축적되어, 여러 세포내 소기관에서의 세포 손상을 유발하고, 그 결과 종양세포의 사멸이 일어나게 된다.

폴피린은 널리 알려져 있는 암 치료를 위한 광감작제이다. 폴피린은 방향족 테트라피롤 화합물류에 속하며, 인간을 포함한 포유동물의 종양 조직에 높은 친화성을 갖는 것으로 알려져 있다. 우수한 생리학적 특성 및 낮은 부작용을 갖는 새로운 폴피린 유도체를 개발하기 위해 많은 노력이 이루어져 왔다.

헤마토폴피린(hematoporphyrin) 및 포토프린(photofrin) II를 포함한 수많은 폴피린 유사체 중에서, 헤마토폴피린은 종양치료에 사용되어 왔으며, 포토프린 II는 현재 고형암의 치료를 위한 PDT 약물로서 미국 FDA의 승인을 받은 상태이다(Nyman ES, Hynninen PH, Research advances in the use of tetrapyrrole sensitizers for photodynamic therapy, J Photochem PHotobiol B: Biol, 2004, 73, 1; Macdonald IJ. Dougherty TJ, Basic principles of photodynamic therapy, J Porphyrins Phthalocyanines, 2001, 5, 105; Byrne CJ, Morshallsay LV, Wand AD, The chemical composition of photofrin, J Photochem Photobiol B: Biol, 1990, 6, 13). 또한, 폴피린 유도체들은 암소에서 독성을 나타내지 않으며, 안정한 조성물을 생성할 수 있고, 종양조직에 대한 선택적인 광감작제이고, 많은 양의 활성 산소종을 생성해 낼 수 있다는 장점이 있다(Nyman ES, Hynninen PH, Research advances in the use of tetrapyrrole sensitizers for photodynamic therapy, J Photochem PHotobiol B: Biol, 2004, 73, 1; Bonnett R, White RD, Winfield UJ, et al., Hydroporphyrins of the meso-tetra(hydroxyphenyl)porphyrin series as tumor photosensitizers, Biochem J 1989, 261, 277).

한편, 양전자방출단층촬영(Positron Emission Temography, PET) 및 단일광자 방출전산화단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT)은 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사한 다음 그 유기 화합물의 생체 내 분포, 즉 대사과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따라서, PET 및 SPECT는 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 측정할 수 있고, 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물의 농도 및 농도의 변화를 측정할 수 있으므로 질병의 진단 및 병소 부위에서 병의 진행정도를 평가할 수 있다. 이러한 PET 및 SPECT에 이용되는 방사성 동위원소로서 I-123, I-124, I-125, 및 I-131을 포함한 방사성 요오드가 이용될 수 있다. 특히, I-131은 자체가 발생하는 방사선(β선)에 의해 암세포를 사멸시키는 효과가 있어, 암의 진단과 동시에 치료에 사용될 수 있다(Matthay KK, Tan JC, Villablanca JG, et al. J clin Oncol, Phase I dose escalation of iodine-131-metaiodobenzylguanidine with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study 2006, 20, 500; Schmidt M, Simon T, Hero B, et al. Is there a benefit of 131 I-MIBG therapy in the treatment of children with stage 4 neuroblastoma? A retrospective evaluation of The German Neuroblastoma Trial NB97 and implications for the German Neuroblastoma Trial NB2004, Nuklearmedizin, 2006, 45, 145).

광감작 치료에 이용되는 폴피린 계열의 화합물은 종양 조직에 대한 친화성으로 인해 방사성 핵종으로 표지하여 PET 또는 SPECT를 이용한 진단에 이용하는 방법이 알려져 있다. 많은 문헌들은 Tc-99m(t_1/2= 6 시간), Cu-67(t_1/2= 2.6일), I-124(t_1/2= 4.2 일), I-123(t_1/2= 13.2 시간), 및 F-18(t_1/2= 110 분)을 포함한 여러 다양한 방사성 핵종으로 라벨링된 다양한 폴피린 유도체의 제조에 대해 보고하고 있다(Subbarayan M, Shetty SJ, Srivastava TS, et al., Water soluble ^99mTc-labeled dendritic novel porphyrins tumor imaging and diagnosis. Biochem Biophys Res Commun 2001, 281, 32; Bhalgat MK, Roberts JC. Merecr. Smith JA, et al., Preparation and biodistribution of copper-67-labeled porphyrins and porphyrin-A6H immunoconjugates, Nucl Med Biol, 1997, 4, 179; Cole DA, Moody DC, Ellin WL, et al., Using 5, 10, 15, 20-tetrakis(4-carboxylphenyl)porphyrin for detecting and treating lung cancers, WO 1991, 9119978; Kavali RR, Lee BC, Moon BS, et al., Efficient methods or the synthesis of 5-(4-[¹⁸F]fluorophenyl)-10, 15, 20-tris(3-methoxyphenyl)porphyrin as potential imaging agents for tumor, J Label Compd Radiopharm, 2005, 48, 749; Miura M, Slatkin D, Use of novel metalloporphyrins as imageable tumor targeting agents for radiation therapy, US2003165246; 2003).

그러나, 폴피린 계열의 화합물은 거대 고리 구조(macrocyclic structure)를 가져 높은 친지성을 나타내므로 수용해도가 낮아 체내에 투여하기 어려운 점이 문제가 된다. 이러한 문제를 해결하기 위해 다양한 극성 작용기를 도입하는 변경이 이루어지기도 한다(Riccheli F. Photophysical porperties of porphyrins in biological membranes, J Photochem Photobiol B: Biol 1995, 29, 109). 극성 작용기의 용이한 도입을 위해, 에테르, 에스테르, 아미노, 및 페닐로 변경된 폴피린이 종양세포에서 광독성 및 선택적 축적을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다.

최근에는, 광역학 요법에서 메소-테트라(히드록실페닐)폴피린(m-, o-, 및 p- 이성질체)이 우수한 종양 국소화제로서 개발되었으며, 특히 하기 화학식 2의 메타 이성질체가 헤마토폴피린 유도체보다 종양 광감작제로서 25-30배 더 높은 생활성을 갖는 것으로 밝혀졌다(Bonnett R, White RD, Winfield UJ, et al., Hydroporphyrins of the meso-tetra(hydroxyphenyl)porphyrin series as tumor photosensitizers, Biochem J 1989, 261, 277).

이에 본 발명자들은 종래의 폴피린 유도체의 수용해도를 향상시켜 종양의 진단 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있는 새로운 물질을 개발하고자 노력한 결과, 메소-테트라(히드록실페닐)폴피린에 3개의 카르복실산을 도입한 새로운 물질이 종양의 진단 또는 치료에 적합한 생체 분포를 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 종양의 진단 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있는 폴피린 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 종양의 진단 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있는 폴피린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 폴피린 유도체를 포함하는 종양의 진단 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

하기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:

삭제

상기 화학식 1에서, X는 방사성 요오드이다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다:

상기 화학식 4에서,

R¹은 -Sn(R³)₃ 또는 -Si(R³)₃이고, 여기에서 R³는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬이며,

R²는 C₁-C₄ 알킬, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질옥시메틸, 펜아실, N-프탈리미도메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, t-부틸, 신나밀, 벤질, 트리페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안쓰릴메틸, 트리메틸실릴, 또는 t-부틸디메틸실릴이며, 바람직하게는 t-부틸이다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 4의 화합물을 NaX(X는 방사성 요오드이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 보호기 R²를 제거하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 하기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 악성 종양 치료용 약제학적 조성물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, X는 I-131 이다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명이 제공하는 악성 종양을 진단하기 위한 방사성 약물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, X는 방사성 요오드이다.

상기 방사성 요오드는 I-123, I-124, I-125, 또는 I-131일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 I-123이다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기에서 약제학적으로 허용 가능한 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성염을 의미한다.

상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물의 유기산염 또는 무기산염에는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 운데카노산, 또는 10-운데케노산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않으며, 염산, 아세트산, 인산, 또는 황산과의 염이 바람직하다.

상기 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 유기염기 또는 무기염기와의 염의 형태로 존재할 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물의 유기염기 또는 무기염기와의 염에는 대표적으로 소듐, 칼륨, 크롬, 코발트, 갈륨, 철, 마그네슘 또는 바나듐과의 염 등이 있다.

또한, 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 그로부터 제조될 수 있는 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명은 또한, 하기 화학식 4의 화합물을 NaX(X는 방사성 요오드이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 보호기 R²를 제거하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 4]

상기 화학식 4에서,

상기 화학식 4의 화합물을 NaX(X는 방사성 요오드이다)의 화합물과 반응시킴 으로써 상기 화학식 4의 R¹을 방사성 요오드화하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물을 NaX와 반응시키기 위해서는 산화제를 이용할 수 있다. 이러한 산화제로는 퍼아세트산, 클로라민 T, 과산화수소, 요오도비드(iodobead), 요오도비드 코팅 튜브(iodobead coated tube) 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 용매로는 상기 방사성 요오드화 반응에 영향을 미치지 않는다면 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 물, 다양한 완충 용액(예: 인산완충용액) 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 이루어질 수 있다.

상기 화학식 5에서, R²는 C₁-C₄ 알킬, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이 드로피라닐, 벤질옥시메틸, 펜아실, N-프탈리미도메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, t-부틸, 신나밀, 벤질, 트리페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안쓰릴메틸, 트리메틸실릴, 또는 t-부틸디메틸실릴이며, 바람직하게는 t-부틸이며, X는 방사성 요오드이다.

그런 다음, 상기 화학식 5의 화합물에서 보호기 R²를 제거함으로써 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 보호기 R²를 제거하기 위해서는 산촉매를 부가하여 이루어질 수 있으며, 이러한 산촉매로는 트리플루오로아세트산, 아세트산, 또는 황산 등이 있다. 산 촉매 대신에, SiO₂, KOH, NaH, NaOH, 또는 이들의 조합이 이용될 수도 있으나, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이 이용될 수 있다. 그런 다음 생성물을 정제함으로써 화학식 1의 화합물을 획득할 수 있으며, 정제를 위하여 바람직하게는 역상 HPLC를 수행할 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물의 제조 중간체로서 사용된 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 Br-CH₂-COOR²(R²는 C₁ _-4 알킬이다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 하기 화학식 3의 화합물을 상기 Br-CH₂-COOR²의 화합과 반응시키기 위해서는 염기 촉매를 이용할 수 있다. 이러한 염기촉매로는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 용매로는 상기 반응에 영향을 미치지 않는다면 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 용매 중에 용해된 화학식 3의 화합물의 용액에 염기 촉매를 -40℃에서 0℃ 사이에서 서서히 가한 다음, Br-CH₂-COOR²(R²는 C₁ _-4 알킬)의 화합물을 가하고 실온에서 교반함으로써 이루어질 수 있다.

삭제

상기 화학식 3에서, R¹은 -Sn(R³)₃ 또는 -Si(R³)₃이고, 여기에서 R³는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬이다.

상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 meso-테트라(3-히드록시페닐)폴피린을

또는

(여기에서 R³는 각각 독립 적으로 C₁ _-4 알킬이다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물을

또는

의 화합물과 반응시키기 위해서는 염기 촉매를 이용할 수 있다. 이러한 염기촉매로는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 용매로는 상기 반응에 영향을 미치지 않는다면 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드:톨루엔의 1:1 혼합물 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 상기 염기촉매 및 화학식 2의 화합물의 혼합물을

또는

의 화합물의 용액에 실온에서 적가한 다음, 60℃에서 100℃ 사이에서 교반함으로써 이루어질 수 있다.

[화학식 2]

상기 화학식 2의 meso-테트라(3-히드록시페닐)폴피린은 상업적으로 용이하게 입수할 수 있거나, 상업적으로 용이하게 입수 가능한 물질로부터 당해 기술분야 공지되 어 있는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물의 제조방법의 바람직한 일 구현 예를 연속적으로 하기 반응식 1에 나타내었다.

[반응식 1]

상기 화학식 1의 화합물은 악성 종양의 진단이 필요한 개체에게 투여하여 악 성종양을 진단하거나 악성 종양의 치료 진행 상황을 확인하는데 사용될 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물은 종래의 암의 광역학 요법의 광감작제로서 공지된 상기 화학식 2의 폴피린 유도체에 3개의 카르복실기를 도입함으로써, 종래의 폴피린 유도체의 단점인 낮은 수용해도를 극복할 수 있으며, 방사성 요오드로 라벨링함으로써 PET 또는 SPECT를 이용하여 악성 종양의 진단에 이용할 수 있다. 그리하여, 상기 화학식 1의 화합물은 정맥주사에 의한 투여시 악성 종양의 부위로 선택적으로 분포한 다음, 방사성 요오드에 의해 방출되는 방사선을 PET 또는 SPECT의 방법으로 측정함으로써 종양의 진단에 이용할 수 있다.

하기 실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 폴피린 유도체를 흑색종을 갖는 마우스에게 투여한 다음, 시간의 경과에 따라 조직을 검출하여 각 조직에서의 화학식 1의 폴피린 유도체의 분포를 분석한 결과 종양/혈액의 비율에 있어서 시간의 경과에 따라 증가하는 양상을 나타내었으며, 그 수치에 있어서도 영상용 방사성 의약품으로서 유용한 것으로 나타났다. 또한, 상기 조직 검출 시 갑상선에서의 방사능 집적이 나타나지 않아, 상기 화학식 1의 화합물에서 방사성 요오드는 혈중과 조직 내에서 안정한 것으로 나타나, 영상용 방사성 의약품으로서 유용함을 보였다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명이 제공하는 이러한 약제학적 조성물은 진단학적으로 유효한 양을 정맥 주사에 의해 투여한 다음 PET 또는 SPECT의 방법에 의해 영상을 얻음으로써 악성 종양의 진단에 사용될 수 있다. 또한, 악성종양의 치료 경과를 확인할 수도 있다.

상기 화학식 1에서 X가 I-131인 폴피린 유도체는 I-131은 악성종양 세포를 파괴할 수 있는 β-선을 방사하므로, 악성 종양의 진단뿐만 아니라 악성 종양의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 악성 종양 치료용 약제학적 조성물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, X는 I-131 이다.

본 발명이 제공하는 상기 악성 종양 치료용 약제학적 조성물은 치료학적으로 유효한 양을 정맥 주사에 의해 투여함으로써 악성 종양의 치료에 사용될 수 있다. 상기 악성 종양 치료용 약제학적 조성물을 정맥주사로 투여하면 화학식 1의 폴피린 유도체 화합물 자체의 악성 종양 조직 국소화 특성에 의해, 악성 종양 조직에 선택 적으로 분포하고, I-131이 방출하는 베타선에 의해 암세포가 파괴될 수 있다.

상기 화학식 1의 폴피린 유도체를 악성 종양 진단 또는 치료를 위해 개체에게 주사에 의해 투여하기 위해서는 합성된 화학식 1의 화합물을 정제하고 멸균한 다음 사용할 수 있다. 정제 및 멸균은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 정제 및 멸균 방법 이용될 수 있으며, 예를 들어 고성능액체크로마토그래피(HPLC), Sep-Pak 등을 이용하여 정제한 다음, 멸균 필터를 통과시켜 멸균시킬 수 있다. 멸균필터로는 0.22 mm의 포어 사이즈를 갖는 멸균 필터가 이용될 수 있다.

상기 조성물은 피부암, 뇌암, 폐암, 유방암, 임파선암 등을 포함한 다양한 악성 종양의 진단 또는 치료에 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 피부암의 진단 또는 치료에 사용될 수 있다.

상기 악성 종양 진단용 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기준으로 성인에게 5 - 15 mCi 투여함으로써 악성 종양의 진단 및 치료 과정의 모니터링에 사용될 수 있다(SPECT과 PET에 따라 투여량이 다른 경우 구별해서 기재해 주세요). 상기 악성 종양 치료용 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기준으로 성인에게 30 - 200 mCi 투여함으로써 악성 종양의 치료에 사용될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약제학적 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 주사제에 부가될 수 있는 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]

앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 3 개의 카르복실기가 도입되고 방사성 요오드가 도입된 폴피린 화합물은 PET 또는 SPECT를 이용한 악성 종양의 진단을 위해 유용하게 사용할 수 있으며, I-131이 도입된 폴피린 화합물은 악성 종양의 치료를 위해서도 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

재료 및 기기

하기 실시예에서 사용된 폴피린은 독일의 Porphyrin Systems Co.로부터 구입하여 사용하였고, 그 외의 시약과 용매는 Aldrich 회사, Fluka 회사, TCI 회사로부터 구입하였으며, 특별한 표시가 없는 한 정제과정 없이 사용하였다. 반응 과정 중 박막 크로마토그래피는 merck silica gel F-254 plate를 사용하여 전개하였고, UV-램프는 254 nm를 이용하였다. 속성 크로마토그래피는 silica gel EM Science, 230-400 mesh ASTM (or 70-230 mesh ASTM)를 사용하여 분리하였다. 합성된 화합물의 구조를 확인하기 위해 핵자기 공명스펙트럼(¹HNMR, ¹³CNMR)은 Varian Unity-Inova 400(400 MHz) 스펙트로미터 또는 Brucker(300 MHz) 스펙트로미터를 사용하여 얻었고, TMS(tetramethylsilane)를 내부표준물질로 기준하여 ppm 값을 표기하였다. 질량분광분석은 Hewlett-Packard 5890A와 VK Quattro II spectrometers를 이용하여 얻었고, HPLC(High-performance Liquid Chromatography)는 Water사 기기를 이용하여 분리하였으며, UV는 Waters 2487 detector, 감마 검출기는 Raytest GABI detector를 사용하였다. 방사성동위원소 표지시 반응 진행 정도를 확인하기 위해 Bioscan AC-3000 스캐너(Washington DC)로 모니터링 하였다.

실시예 1

A. (E)-5-(3-(3-트리부틸스탄닐알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스-(3-히드록시페닐)폴피린(3)

DMF(dimethylformamide):톨루엔(1:1, 20 mL)중의 5,10,15,20-테트라(3-히드록시페닐)폴피린(m-THPP)(2)(117 mg, 320 μmol)와 K₂CO₃(53 mg, 384 μmol)을 DMF 1 mL에 녹아있는 (E)-3-클로로-1-(트리부틸스탄닐)-1-프로펜 (117 mg, 320 μmol) 용액에 실온에서 적가한 후, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물에 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화된 NH₄Cl 용액으로 3 회 세척한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 속성 컬럼 클로마토그래피(40% EtOAc/헥산) 조건에서 분리 정제하여 65% 수율로 합성하였다(암자색 고체).

m.p. 101.7℃(decomposition);

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 8.95-8.91 (m, 8H), 8.79 (brs, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.747.67 (m, 7H), 7.63 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.33 (dd, 3H, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 19.6 Hz), 6.33 (dt, 1H, J = 19.6, 4.0 Hz), 4.86 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.29 (m, 8H), 0.92 (t, 6H, J = 8.0 Hz), 0.86 (t, 9H, J = 7.2 Hz), -2.87 (s, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.9, 153.7, 143.4, 143.2, 142.5, 132.3, 131.0 (brs), 127.6, 127.4, 121.7, 121.4, 120.0, 119.4, 114.7, 29.1, 27.9, 27.3, 26.9, 17.6, 13.75, 13.70, 9.6;

MS(FAB) m/z 1008 [M+H]⁺, 951, 837, 718, 677, 289, 154 (100), 136;

HRMS(FAB) m/z C₅₉H₆0N₄O₄Sn 계산치: 1008.3651, 실측치: 1008.3657.

B. 5-(3-(3-트리부틸스탄닐알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스(3-t-부틸옥시카르보닐메톡시페닐)폴피린(4)

질소 환경 하에서 테트라하이드로퓨란(THF, 8 mL) 용액에 상기 제조된 화합물(3)을 녹인 후 NaH(19,84 mg, 496 μL)를 0℃에서 서서히 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 t-부틸 브로모아세테이트(73 μL, 496 μmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 속성 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산) 조건에서 분리 정제하여 97% 수율로 합성하였다(암자색 고체).

m.p. 190.0-193.3^oC;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.88 (m, 7H), 7.86 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 3H), 7.68 (t, 4H, J = 8.0 Hz), 7.38 (dd, 4H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.47 (dt, 1H, J = 18.8, 3.6 Hz), 6.31 (dt, 1H, J = 18.8, 4.0 Hz), 4.78 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 4.72 (s, 6H), 1.47 (s, 32H), 1.29 (m, 7H), 0.92 (t, 6H, J = 8.0 Hz), 0.86 (t, 9H, J = 7.2 Hz), -2.83 (s, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 168.0, 157.1, 156.3, 143.4, 143.3, 142.7, 142.6, 142.5, 132.4, 132.3, 131.1(brs), 128.5, 128.2, 127.7, 127.55, 127.49, 127.3, 120.9, 120.7, 120.0, 119.59, 119.56, 114.5, 114.3, 82.4, 71. 6, 66.0, 65.8, 65.5, 29.0, 28.2, 28.1, 27.98, 27.89, 27.2, 14.2, 14.1, 13.8, 13.5, 9.5;

MS (FAB) m/z 1350 [M+H]⁺ 1236, 1123, 1021, 852, 613, 460, 391, 307, 154 (100), 136;

HRMS (FAB) m/z C₇₇H₉₀N₄O₁₀Sn 계산치: 1350.5700, 실측치: 1350.5677.

C. 5-(3-(3-[ ¹²³ I]요오도알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스-(3-카르복시메톡시페닐)폴피린(1)

방사성동위원소 I-123을 표지하기 위한 전구체로서 상기 제조된 화합물(4)(0.5 mg, 0.370 μmol)를 에탄올 0.6 mL에 녹이고 Na¹²³I와 퍼아세트산(30 μL, 0.454 μmol)를 가하고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 포화된 NaHSO₃(200 μL)와 10% NaHCO₃(2 mL)로 반응을 중지한 후 2 mL의 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 질소 퍼징으로 용매를 제거하였다.

잔사를 메틸렌클로라이드 0.5 mL에 녹이고 트리플루오로아세트산 30 μL를 가한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 10% NaHCO₃로 반응을 중지한 후 역상 HPLC(μbondapak, 10 μ, 7.8 x 300 mm)로 분리 정제하였다. 분리조건은 메탄올:물=3:7의 비율에서 30분간 7:3으로 변화시키는 조건으로 하여, 도 1과 같은 HPLC 크로마토그램을 얻었다. 도 1에서 적색선은 방사선 피크를 나타내며, 흑색선은 자외선 피크를 나타낸다. 머무름 시간 18-21 분에서 수집하여, 최종 생성물을 얻었다.

상기 화합물(1)을 제조하기 위해 전체 합성 시간은 약 4시간 소요되었으며, 반감기를 고려한 방사화학적 합성 수율은 8-13%, 방사화학적 순도는 95% 이상, 비방사능은 238.4 MBq/μmol, log_o/w P 값은 0.84이었다.

실시예 2

5-(3-(3-[ ¹²⁴ I]요오도알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스-(3-카르복시메톡시페닐)폴피린

상기 실시예 1에서 Na¹²³I 대신 Na¹²⁴I를 사용한 것만을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여, 5-(3-(3-[¹²⁴I]요오도알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스-(3-카르복시메톡시페닐)폴피린을 제조하였다.

실험예 1

화합물(1)의 구조 분석

상기 실시예 1에서 제조된 화합물(1)의 구조를 분석하기 위해 화합물(1)과 동일하되 요오드화시 방사성 요오드가 아닌 I-127을 도입한 화합물을 제조하고 그 구조를 분석한 다음, HPLC 분석시 화합물(1)과 동시에 주입하여 동일한 머무름 시간을 확인하였다.

5-(3-(3-요오도알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스(3-t-부틸옥시카르보닐메톡시페닐)폴피린(5′)의 제조

에탄올(5 mL) 용액에 상기 실시예 1에서 얻어진 화합물(4)(30 mg, 22.2 μmol)을 녹이고 1.0 M NaI(44.9 μL, 44.5 μmol) 수용액, 클로라민 T(5.34 mg, 22.2 μmol)를 적가한 후 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 에틸아세테이트와 물로 녹이고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 속성 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산) 조건에서 분리 정제하여 98% 수율로 합성하였다(암자색 고체).

m.p. 184.4-186.0 ^oC;

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (s, 8H), 7.84 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.76 (s, 4H), 7.65 (t, 4H, J = 8.0 Hz), 7.37-7.03 (m, 4H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.70 (s, 6H), 4.66 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 1.46 (s, 27H), -2.84 (s, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 206.8, 168.0, 156.45, 156.35, 143.6, 143.4, 140.6, 131.1 (brs), 128.4, 128.2, 127.6, 120.9, 119.6, 114.4, 82.4, 79.8, 69.8, 65.8, 60.4, 30.9, 28.0;

MS (FAB) m/z 1187.4 [M+H]⁺ 1132.1, 1061.9, 1019.7, 851.5

HRMS (FAB) m/z C₆₅H₆₃IN₄O₁₀ 계산치: 1187.3667, 실측치:1187.3666.

5-(3-(3-요오도알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스-(3-카르복시메톡시페닐)폴피린(1′)의 제조

메틸렌 클로라이드에 녹아있는 화합물(5)(50 mg, 42.1 μmol)에 트리플루오로아세트산(TFA) 1 mL를 적가한 후 실온에서 1 시간동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 포화된 NaHCO₃ 10 mL에 녹이고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 속성 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 98% 수율로 합성하였다(암자색).

m.p. 111.2 ℃(decomposition);

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.01-8.89 (m, 7H), 8.23 (brs, 8H), 8.00 (t, 4H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 4H, J = 6.0 Hz), 7.34 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.05 (s, 6H), -2.83 (s, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD + 디메틸술폭시드 [DMSO]-d₆) δ 170.33, 170.31, 158.9, 158.5, 158.1, 157.7, 156.8 (brs), 142.1, 141.4, 141.1, 129.4, 128.4 (brs), 125.8, 120.3 (brs), 119.6, 116.7, 115.0 (brs), 111.0, 82.3, 82.2, 69.7, 65.0, 31.6, 29.3, 29.0, 22.4, 21.0, 14.1;

MS (FAB) m/z 1019.7 [M+H]⁺, 489.4, 347.1, 289.2 (100), 235.5

HRMS (FAB) m/z C₅₃H₄₀IN₄O₁₀ 계산치: 1019.1789, 실측치: 1019.1794.

HPLC 분석

상기 실시예 1에서 얻어진 화합물(1) 및 상기 제조된 기준물질인 화합물(1′)에 대해 역상 HPLC(μbondapak, 10 μ, 7.8 x 300 mm)를 수행하였따. 상기 두 물질을 컬럼에 동시에 주입하여 역상 HPLC 분석을 수행하였으며, 분리조건은 메탄올:물=3:7의 비율에서 30분간 7:3으로 변화시키는 조건으로 하여, 도 2와 같은 HPLC 크로마토그램을 얻었다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 두 물질이 동일한 머무름 시간(18-21분)을 나타내어 동일한 물질인 것으로 확인되었다.

실험예 2

마우스 흑색종 세포주에서 화합물(1)의 시험관내 섭취율 평가

흑색종 B16-F10 세포주는 DMEM 배지에 10% FBS과 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(penicillin- streptomycin)를 넣어 37℃, 5% CO₂ 세포 배양기에서 배양하였으며, 세포수와 세포 생존율은 혈구계(hemocytometer)를 이용하여 측정하였다. 마우스 흑색종 세포주인 B16-F10 세포를 6-웰 세포배양기에 웰 당 5X10⁵개의 세포를 접종하고 18시간 동안 37도, 5% CO₂ 세포배양기에서 배양한 후에 상기 실시예 1에서 얻어진 화합물(1)의 섭취율 시험을 평가하였다. 각 웰에 370 KBq (0.1 mL)의 화합물(1)을 넣고 24 시간까지의 섭취율을 평가하였다. 화합물(1)을 넣고 각각 1시간, 2시간, 6시간, 24시간에 세포 배양액을 제거하고 트립신을 이용하여 세포를 떼어내어 인산염 완충액을 이용하여 2회 세척한 후 각각의 웰에서의 섭취된 방사능을 우물형의 감마카운터를 이용하여 계측하였다. 계측된 방사능은 투여한 방사능의 백분율(% 투여방사능, %ID, 주사 투여량의 백분율)로 나타내었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.

B16-F10 세포에서 화합물(1)의 섭취율은 시간 증가에 따라서 섭취율의 증가를 나타내었다. 1 시간에 0.069±0.001 %ID를 2 시간에 0.074±0.003 %ID, 6 시간에는 0.093±0.002%ID 그리고 24 시간에는 0.175±0.004 %ID를 나타내었다. 1 시간 때의 섭취율과 비교하여 2시간, 6시간, 24 시간에 각각 1.07 배, 1.34 배, 2.53 배의 증가된 섭취를 나타내었다.

실험예 3

마우스 흑색종 동물모델에서 화합물(1)의 생체분포 평가

생체분포 평가는 C57BL/6 마우스를 이용하였다. 흑색종 종양모델은 마우스의 좌측 대퇴부에 1 x 10⁶ 개의 흑색종 세포를 피하에 접종하고 종양의 크기가 약 1 ~ 2 cm가 되었을 때 생체분포실험에 사용하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 화합물(1)을 1.85 MBq (0.1 mL)으로 꼬리정맥에 주사한 후 1시간, 2시간, 6시간, 24시간 후 희생시킨 다음 혈액 및 각각의 장기를 적출하여 무게와 방사능을 측정하였다. 실험은 각 시간의 군마다 네 마리씩 시행하였다. 결과는 조직 그램 당 주사량의 백분율(g 당 주사된 투여량의 백분 율percentage of injected dose per gram of tissue:%ID/g)로 표시하여 나타내었다.

그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 주사 후 1 시간에서 혈중 방사능은 56.05 %ID/g 으로 비교적 높게 나타났으며 24 시간 경과 후에는 6.08%ID/g으로 감소되었다. 주사 후 1 시간에서 대부분의 방사능의 분포는 간, 비장, 신장, 폐 등에서 나타났다. 간에서의 섭취는 혈중 방사능의 감소에 따라서 6 시간 까지 증가하는 양상을 보이다가 6 시간부터 24 시간 까지는 감소하는 양상을 보였다.

상기 표 1의 결과에 따르면, 혈중 화합물(1)이 간으로 섭취되고 대사되어 배출되는 양상을 가짐을 알 수 있다. 초기의 화합물(1)의 배출은 주로 신장을 통하여 이루어지며 6 시간 이후에는 간담도계를 통하여 배출됨을 알 수 있다. 화합물(1)이 혈중이나 조직 내에서의 방사성 요오드의 유리에 의한 갑상선에서의 방사능 집적은 나타나지 않아서, 화합물(1)에서의 요오드가 혈중과 조직 내에서 안정적으로 결합되어 있음을 알 수 있었다. 흑색종에서 화합물(1)의 섭취는 6시간까지는 증가하는 양상을 나타내었고 24 시간에는 6 시간에서 보다 감소된 섭취를 보였다. 영상용 물질로서 유용성을 나타내는 종양 대 혈액 및 근육비(Tumor-to-Blood; T/B, Tumor-to-Muscle; T/M)의 결과에서 종양 대 혈액비는 시간 증가에 따라서 증가하는 양상을 나타내었으며, 종양 대 근육비는 일정한 비율로 유지됨을 알 수 있었다.

종양 대 혈액 비와 근육비는 24시간에 각각 1.07±0.35와 3.13±1.41로서 영상용 방사성의약품으로서의 유용성을 확인하였다.

실험예 4

마우스 흑색종 동물모델에서 화합물(1)의 생체영상 평가

상기 실험예 3에서 사용한 흑색종 종양 모델을 사용하였으며, 종양의 크기가 약 1-2 cm가 되었을 때 생체영상 실험에 사용하였다. 화합물(1) 18.5 MBq(0.1mL)을 쥐의 꼬리정맥에 주사한 후 2시간, 6시간, 24시간에서 감마카메라 영상을 획득하였다. 각각의 영상 획득 시간 전에 10 mg/kg의 크실라진과 80 mg/kg의 케타민 혼합액을 이용하여 복강 내에 주사하고 마취시킨 상태에서 감마카메라(TRIAD TXLT-20; Trionix)를 이용하여 1,000,000 카운트의 방사능을 계측하여 영상을 획득하였다. 감마선의 계측은 159 keV을 중심으로 20% 에너지 창 범위의 방사선을 얻어 256x256 매트릭스에 나타내었다. 그리하여 얻어진 감마 카메라 영상을 도 4에 나타내었다(A: 2 시간, B: 6시간, C: 24 시간).

화합물(1)의 감마카메라 영상은 24시간의 촬영 영상에서 흑색종에 대한 특이적인 섭취 및 집적도를 나타내었다. 생체분포 결과와 마찬가지로 간과 위, 비장 등의 섭취가 확인되었으며, 갑상선에 대한 집적은 미미함을 알 수 있었다. 방사능의 배출은 주로 간담도를 통한 위장관으로의 배출 경로임이 영상에서도 확인되었다.

실험예 5

마우스 흑색종 동물모델에서 실시예 2의 I-124 폴피린의 생체영상 평가

상기 실험예 4에서 화합물(1) 대신 실시예 2에서 제조한 5-(3-(3-[¹²⁴I]요오도알릴옥시)페닐)-10,15,20-트리스-(3-카르복시메톡시페닐)폴피린을 상기 실험예 4와 동일하게 시험 동물에 투여하였다. 그런 다음, 투여 후 30. 60, 90, 및 120분 후에 동물용 양전자방출단층촬영장치(Positron Emission Tomography, Concord 사, MicroPET R4)를 이용하여 PET 영상을 획득하였다. 그 PET 영상을 도 5에 나타내었다.

도 5에 나타난 바에 따르면, 시간의 경과에 따라 흑색종양이 특이적으로 집적됨을 확인하였으며, 이러한 결과로부터 본원발명에 따른 화합물이 PET를 이용한 종양의 진단에 유용하다는 것을 알 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 I-123이 라벨링된 화학식 1의 화합물의 제조 생성물의 HPLC 크로마토그램이다. 적색선은 방사선 피크를 나타내며, 흑색선은 자외선 피크를 나타낸다.

도 2은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 I-123이 라벨링된 화학식 1의 화합물 및 비방사능의 I-127이 라벨링된 화학식 1의 화합물을 동시에 HPLC 컬럼에 주입하여 얻어진 HPLC 크로마토그램이다.

도 3은 흑색종 B16-F10 세포주에 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 I-123이 라벨링된 화학식 1의 화합물을 가하여, 시간의 경과에 따라 상기 흑색종 세포에 섭취된 방사능을 감마 카운터로 계측하여 투여한 방사능의 백분율로서 나타낸 그래프이다.

도 4는 흑색종을 갖는 마우스에 화합물(1)을 꼬리정맥으로 투여하고, 2, 6, 및 24 시간 후에 감마 카메라로 촬영한 사진이다.

도 5는 흑색종을 갖는 마우스에 I-124가 라벨링된 화학식 1의 화합물을 꼬리정맥으로 투여하고, 30, 60, 90, 및 120 분 후에 동물용 양전자방출단층촬영장치(Positron Emission Tomography, Concord 사, MicroPET R4)를 이용하여 획득한 PET 영상이다.

Claims

하기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, X는 방사성 요오드이다.
제 1 항에 있어서, X는 I-123, I-124, I-125, 또는 I-131인 것을 특징으로 하는 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
하기 화학식 4의 화합물:

[화학식 4]

상기 화학식 2에서,

R¹은 -Sn(R³)₃ 또는 -Si(R³)₃이고, 여기에서 R³는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬이며,

R²는 C₁-C₄ 알킬 이다.
제 4 항에 있어서, 상기 R³은 메틸이고, R²는 메틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 따른 화합물을 NaX(X는 방사성 요오드이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 보호기 R²를 제거하는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
제 5 항에 있어서, X는 I-123, I-124, I-125, 또는 I-131인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 악성 종양은 피부암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 정맥 주사에 의해 투여한 다음 양전자방출단층촬영(PET) 또는 단일광자방출단층촬영(SPECT)에 의해 악성 종양을 진단하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
하기 화학식 1의 폴피린 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 악성 종양 치료용 약제학적 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, X는 I-131 이다.
제 10 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양만큼 정맥 주사에 의해 투여함으로써 악성 종양을 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 상기 악성 종양은 피부암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.