KR20060094896A - 종양 화상 진찰 및 광역학적 요법용 포르피린계 화합물 - Google Patents
종양 화상 진찰 및 광역학적 요법용 포르피린계 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 660nm 내지 800nm의 범위에서 장 파장 흡광도를 갖는 클로린 및 박테리오클로린에 관한 특정한 124I-표지된 감광제의 합성에 대한 최초의 보고서이다. 예비 연구에서, 이러한 화합물은 양전자 방사 단층 촬영(PET)에 의한 종양 검출 및 광역학적 요법(PDT)에 의한 치료에 대하여 현저한 포텐셜(potential)을 나타낸다. 종양 화상 진찰 또는 개선된 광역학적 요법 시약의 개발은 그 자체로 중요한 단계를 나타내지만, 이기능성 시약(PET 화상 진찰 및 PDT)은 표적 치료가 수반되는 진단용 신체 스캔(scan)에 대한 포텐셜을 제공한다.
Description
도 1은 맥실(Maxsil) C8 컬럼상 반응 혼합물의 HPLC 크로마토그램의 그래프를 도시한다.
도 2는 정제된 표지된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 본 발명의 화합물의 제조의 개념도를 도시한다(반응식 1).
도 4는 RIF 종양 세포내에서 다양한 약물 농도 및 빛의 양에서 비교되는 시험관내(in vitro) 요오드-유사체에 의한 감광화에 대한, 빛의 양에 대한 생존율의 그래프를 도시한다.
도 5는 3-데비닐-3-(1'-요오도벤질옥시)에틸 유사체 "화합물 2"의 주사 후 24시간에 30분동안 레이저 광(665nm, 135J/cm2, 75mW/cm2)에 노출된 RIF 종양을 이식한 C3H 생쥐에 대하여, 다양한 농도에서 화합물 2를 사용하여 생체내(in vivo) 감광화한 후 수일의 시간에 대한 400mm3 미만의 크기를 갖는 종양의 백분율의 그래프를 도시한다.
도 6은 주사 후 (A) 24시간, (B) 48시간 및 (C) 72시간에 124I 유사체(화합물 4)(50μCi)를 주사한 RIF 종양을 갖는 생쥐의 PET 종양 영상을 도시한다.
본 발명은 헬스 그랜트 넘버즈(Health Grant Numbers) NIH(1R21 CA 109914-01 및 CA 55792)의 정부 기구로부터 받은 기금으로 고안되었다. 미합중국 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가질 수 있다.
진단용 시약으로서 방사성 금속-표지된 착물 및 생체 분자의 사용은 의화학의 비교적 신규한 분야이다. 99mTc 방사성 약제에 대한 연구는 진단용 화상 진찰에 관한 것으로서 배위 화학 연구의 시작이었다. 그 후로, 초기 단계 진단에 대한 신규한 방사성 약제의 개발은 기능적 화상 진찰의 활발한 연구 분야중 하나로서 남아있다. 최근에, 화상 진찰 기법이 감마선 섬광 조영 및 양전자 방사 단층 촬영(PET)을 포함하는 핵의학에서 널리 사용되었다. 감마선 섬광 조영은 감마 방사선을 방사하는 핵종을 함유하는 방사성 약제 및 감마선-방사 방사성 약제를 주사한 환자를 화상 진찰할 수 있는 감마선 카메라 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 카메라를 필요로 한다. 대부분의 감마선 카메라가 100KeV 내지 250KeV의 범위로 고안되었기 때문에 감마선 광자의 에너지는 현저한 중요성이 있다. 이러한 범위 미만의 감마선 에너지를 갖고 붕괴하는 방사성 핵종은 너무 많이 산란하는 반 면에, 250KeV를 초과하는 감마선 에너지는 조준하기 어려운 바, 이들중 어떤 경우에도 영상은 충분한 질이 아니다. PET는 양전자-방사 방사성 핵종(β+)으로 표지된 방사성 약제 및 환자를 화상 진찰하기 위한 PET 카메라를 필요로 한다. 양전자 붕괴는 180° 이격된 2개의 511KeV 광자의 방사를 야기한다. PET 스캐너(scanner)는 반대 방향으로 방사되는 511KeV 광자를 특별히 검출하기 위하여 고안된 일치 회로를 갖는 원형 배열을 포함한다. 방사성 금속 시약은 또한 암 치료의 다양한 형태를 모니터하기 위하여 사용된다. 방사성 금속계 방사성 약제의 고안에서 고려해야할 중요한 요소는 방사성 금속의 반감기, 붕괴 방식, 비용 및 동위원소의 적용성을 포함한다. 진단용 화상 진찰을 위하여, 방사성 핵종의 반감기는 방사성 약제를 합성하는 목적 화학 반응의 수행에 충분할 만큼 길어야 하고, 비표적 기관을 통한 청소를 가능하게 하는 반면에 환자의 표적 조직에서의 체류를 가능하게 하기에 충분할 만큼 길어야 한다. PET 및 감마선 섬광 조영에 사용되는 방사성 약제를 위한 방사성 금속은 반감기가 약 10분(62Cu) 내지 수일(67Ga)의 범위이다. 목적 반감기는 방사성 약제가 표적 조직에 위치하기에 필요한 시간에 따라 다르다. 예를 들어, 심장 또는 뇌 관류계 방사성 약제는 더 짧은 반감기를 필요로 하고, 이는 최적의 배경에 대한 표적 비율(target-to-background ratio)을 수득하기 위하여 종양-표적 화합물이 표적에 도달하는데 종종 더 오래 걸리는 것에 반하여 빨리 표적에 도달하기 때문이다.
방사성 약제 시약의 고안은 질병 부위(암성 종양)의 특정 생체내 표적화 및 공액된 방사성 핵종의 물리적 방사성 붕괴 특성뿐만 아니라 비표적으로부터의 방사능 청소 사이에서 평형을 최적화하는 것이 필요하다. 선택적인 방사성 표지된 약물의 고안에는 여러가지 난제가 있다. 이러한 난제는 효율적인 약물 전달, 표적 부위에서 방사능의 체류 시간의 최대화, 약물의 생체내 이화 및 대사, 그리고 비표적 부위로부터의 방사성 표지된 약물 또는 대사성 청소의 상대 속도의 최적화에 관한 문제이다. 고려되어야 하는 다중 변수 때문에, 암의 화상 진찰 및 치료를 위한 효과적인 방사성 약제를 개발하는 것은, 어떠한 방법으로도 방사성 표지되지 않은 표적 매개체에 방사성 핵종을 부착하여 간단히 달성될 수 없는 복잡한 문제이다. 그러므로, 표지 과정에 포함되는 화학 반응은 약물 고안 과정의 긴요하고 필수적인 부분이다. 예를 들어, 만약 방사성 금속화된 킬레이트가 생체 분자 표적 실체의 일부 지점에 부착한다면, 킬레이트의 구조 및 생리화학적 특성은 질병 부위에서 방사성 약제의 높은 특정 섭취도에 적합하여야 하고, 어쩌면 심지어 촉진을 도와야 한다. 최소한, 이러한 방사성 금속 킬레이트는 암 세포에 대한 약동학, 결합 특이성 또는 친화력에 간섭하지 말아야 한다. 명백하게는, 방사성 핵종의 선택 및 분자의 방사성 표지에 사용되는 화학적 전략은 안전하고 효과적인 화상 진찰용/치료용 시약의 제형화의 결정적인 요소이다.
지난 수년간 포르피린계 화합물은 광역학적 요법(PDT)에 의한 암의 치료에 사용되었다. 특정 포르피린 및 관련 테트라피롤 시스템의 농도는 대부분의 일반 조직보다 악성 종양에서 더 높았고, 이것은 감광제로서 이러한 분자를 사용하는 주요 이유였다. 일부 테트라피롤계 화합물은 피부, 폐, 방광, 머리, 목 및 식도를 포함하는 광범위하게 다양한 암에 효과적이었다. PDT의 정확한 기전은 공지되지 않았다; 그러나, 생체내 동물 데이터는 직접적인 세포 살해 및 종양 혈관 기능의 손실 모두가 중요한 역할을 함을 시사한다.
PDT는 광역학적 과정에 의하여 가해진 국지적 산화성 손상의 생물학적 결과를 이용한다. 최초의 광역학적 과정의 발생은 감광제, 빛 및 산소와 같은 결정적인 요소를 필요로 한다. 피상적인 가시적인 환부 또는 내시경으로 접근가능한, 예를 들어 기관지 또는 식도 종양은 쉽게 치료되지만 대부분의 악성 환부는 너무 깊어 지금 세대의 감광제에서 일중항 산소의 생성의 유발에 필요한 파장의 빛에 의하여 도달할 수 없다. 비록 치료용 빛을 말단 확산기로 "덮힌" 광섬유를 통하여 깊은 환부로 전달하는 기술이 잘 개발되었지만, 깊은 환부는 정의에 의하여 피부로부터 가시적이지 않고, 깊은 종양의 PDT는 따라서 매우 비실용적이다.
본 발명의 목적은 깊은 종양의 방사선 화상 진찰에 대한 선행 기술의 방법에 관한 문제점을 극복하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 깊은 종양의 방사선 화상 진찰에 대한 선행 기술의 방법에 관한 문제점을 극복하는 일련의 화합물을 발견하였다. 특히 이러한 화합물은 클로린, 박테리오클로린, 포르피린, 피로페오포르바이드, 푸르푸린이마이드 또는 박테리오 푸르푸린이마이드의 124I-페닐 유도체이다.
더욱 특별하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, -C(O)Ra, -COORa, -CH(CH3)(ORa) 또는 -CH(CH3)(O(CH2)nXRa)이거나, R2는 CH=CH2, CH(OR20)CH3, C(O)Me, C(=NR20)CH3 또는 CH(NHR20)CH3일 수 있고;
Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고;
X는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
R20은 메틸, 부틸, 헵틸, 도세실 또는 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤질이고;
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 공유 결합을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 공유 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
R7은 공유 결합, 알킬렌, 아자알킬, 아자아라알킬 또는 =NR20(이때, R20은 -CH2XR1 또는 -YR1이고; Y는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다)이고;
R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R9는 -CH2CH2COORa(이때, Ra는 알킬기이다)일 수 있고;
Ra-R10은 각각 치환 시 Q에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Q는 알킬, 할로알킬, 할로, 슈도할로, -COORb(이때, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아라알킬이다), ORc(이때, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), CONRdRe(이때, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), NRfRg(이때, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), =NRh(이때, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다) 또는 아미노산 잔기이고;
각각의 Q는 치환되지 않거나 Q1에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Q1은 알킬, 할로알킬, 할로, 슈도할로, -COORb(이때, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아라알킬이다), ORc(이때, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), CONRdRe(이때, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), NRfRg(이때, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), =NRh(이때, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다) 또는 아미노산 잔기이고;
단, 화합물은 124I-페닐기를 함유하는 하나 이상의 Q를 함유한다.
상기 화합물은 종양 화상 진찰을 하는 동안에 적절한 방사성 수명을 갖는 높은 종양 흡광도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화상 진찰하는 동안에 이러한 화합물을 사용하는 방법을 포함하고, 동시에 PDT에 의하여 치료될 수 있는 깊은 종양내에 광섬유의 이식이 유도된 핵 화상 진찰을 허용한다.
피로페오포르바이드-a의 일련의 알킬 에터 유사체의 연구를 기초로 하여, 상대적으로 장 파장을 흡수하는 감광제, 즉 피로페오포르바이드-a의 3-(1-헥실옥시) 에틸-유도체(HPPH)(화합물 1)를 개발하였다. 이 화합물은 종양-결합성이고 현재 로스웰 파크 암 협회(Roswell Park Cancer Institute)에서 제 Ⅰ/Ⅱ 상 인간 임상 시험중이다. 본 발명자들은 모노- 또는 다이-비스아미노에탄싸이올(N2S2 리간드)과의 공액에 의하여 "매개제"로서 이 화합물의 효용을 조사하였다. 생체내 생체 분포 실험으로부터 수득한 결과는 약물의 종양/비종양 섭취 비율이 시간 및 종양 크기에 의존함을 나타냈다. 시간이 흐름에 따라, 종양으로부터 HPPH계 화합물의 청소는 대부분의 비종양 조직보다 더 늦은 것으로 밝혀졌다. 그러나, 99mTc의 짧은 6시간의 반감기는 24시간의 화상 진찰 시간에 적합하지 않음이 밝혀졌고, 이는 더 장-수명의 동위원소의 사용이 유용한 스캐닝 시약을 제공할 수 있음을 시사한다. 개선된 종양-화상 진찰 시약을 개발하는 다른 접근법은 HPPH를 상당히 더 높은 비종양에 대한 종양 비율을 나타내는 화합물로 치환하는 것일 수 있다. 관련 장-수 명 방사성 핵종의 합성은 개선된 화상 진찰 및 치료(PDT) 시약을 생성할 수 있다.
화상 진찰 시약 및 감광제 둘 다로서 효과적으로 기능하는 화합물은 종양 진단 및 치료에 대한 전혀 새로운 패러다임을 창조한다. 이러한 화합물의 말초 정맥내 주사 후, 환자를 스캐너로 스캔할 수 있다. 종양 부위의 위치는 이에 따라 정해질 수 있고, 환자가 스캐너에 남아있는 동안에, 중재 핵 과학자는 광-전이 섬유를 환부내로 안내하는 유도관으로서 작용할 수 있는 초-슬림 바늘을 경피적으로 삽입할 수 있다. 각각의 섬유 직경은 400㎛ 미만이기 때문에, 유도관 바늘은 무시해도 좋은 조직 손상을 입힐 것이다. 광원은 섬유에 결합될 수 있고, 환부의 PDT는 다른 기관에 어떠한 중요한 상해도 없이 개시될 수 있다. 동일한 분자가 조영제 및 치료제를 대표하기 때문에, 분리된 진단용/치료용 영상의 국지화 또는 "오등록"에 의한 불명료가 없이 환부는 주사/섬유를 배치하는 동안에 연속적으로 영상화될 수 있다. 이러한 패러다임은 두개골 바닥부터 골반 바닥까지 실질적으로 어떠한 위치에도 이용가능한 PDT의 저-독성 및 높은 효율을 만든다.
PET는 살아있는 환자내의 세포 작용에서 생화학적 과정을 영상화하고 분석하는 양전자 표지된 분자 화상 진찰 프로브(probe)의 비침습성 사용을 허용하는 기법이다. 단층 촬영 영상을 생성하는 SPECT와 비교할 때, PET는 10배 이상 더 감도가 높다. 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방사 핵종의 짧은 반감기는 수일의 생물학적 반감기를 갖는 약물에 적합하지 않다. 그러나, 124I는 4.2일의 반감기를 갖는 양전자 방사체이고, 적은 일의 생물학적 반감기를 갖는 프로브를 표지하는데 적합 하다. 이러한 동위원소는 제한된 이용가능성 및 수개의 고-에너지 감마 광선을 포함하는 복잡한 붕괴 체계 때문에 널리 사용되지는 않았었다. 펜트로우(Pentlow) 등은 124I를 사용한 정량적 화상 진찰이 가능함을 제시한 최초의 사람들이었다.
효율적인 이기능성 진단용/치료용 시약의 개발을 위한 시도에서, 본 발명자들은 특정 피로페오포르바이드 유사체(클로로필-a로부터 유래함)-N2S2-99mTc 공액체(화합물 23)를 최초로 합성하고 평가하였다. 생체내 생체 분포 결과는 99mTc의 6시간의 짧은 반감기가 24시간의 화상 진찰 시간(시약 및 치료의 최고 섭취를 위한 시간)에 부적합함을 시사하고, 이는 장-수명 동위원소의 사용이 유용한 스캐닝 시약을 제공할 수 있음을 시사한 것이다. 그러므로, 본 발명자들의 목적은 124I 양전자 방사체를 요오도벤질 기능기를 함유하는 특정 종양-결합성 포르피린계 감광제에 도입하고 종양 화상 진찰 및 PDT에서의 유용성을 조사하는 것이었다.
화합물을 요오드 동위원소로 표지하는 수개의 방법이 있다. 저온 요오도의 방사성 요오도로의 전환이 가능하지만, 생성되는 생성물의 비활성은 낮다. 일반적으로 지방족 쇄에서 치환된 요오드는 방향족 구조에 존재하는 것보다 더 낮은 안정성을 나타냈다. 그러므로, 본 발명자들은 일련의 방향족 알킬 에터를 제조하고 시험관내(RIF 세포) 및 생체내(RIF 세포) 효능을 평가하였다. 요오도페닐기를 함유하는 다양한 탄소 단위를 갖는 일련의 알킬 에터 유사체중에서, 예비 체질에서 3-데비닐-3-(1'-3''-요오도벤질옥시)에틸 피로페오포르바이드-a(반응식 1)는 HPPH, 즉 본 발명자들의 실험실에서 개발된 감광제만큼 효과적인 것으로 밝혀졌고, 제 Ⅱ 상 인간 임상 시험중이다.
본 발명의 화합물의 예로는 하기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 및 화학식 6이 있다:
상기 식에서,
R은 -COOH, -CO2OR3, -CONHR4, 단당류, 이당류, 다당류, 엽산 잔기 또는 인테그린 길항제이고;
존재한다면 R1은 C1-C12 알킬이고;
R3은 C1-C12 알킬이고;
R4는 아미노산 잔기를 완성한다.
메틸-3-데비닐-3-{1'-(3-요오도벤질옥시)에틸}피로페오포르바이드-a:
도 3에 도시한 바와 같이, 피로페오포르바이드-a(화합물 1)를 하기의 문헌 과정을 따라서 클로로필-a로부터 수득하였다. 이것을 HBr/아세트산과 반응시키고, 중간물인 불안정한 브로모-유도체를 실온에서 45분동안 질소 대기하에 즉시 3-요오도벤질알콜과 반응시켰다. 표준 후처리 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄으로 용출된 알루미나 Gr. Ⅲ)로 정제하고, 목적 요오도-유도체(화 합물 2)를 70% 수율로 단리시켰다. UV-vis(CH2Cl2): 662(4.75x104), 536(1.08x104), 505(1.18x104), 410(1.45x105). 1H-NMR(CDCl3; 400MHz): δ 9.76, 9.55 및 8.56(모두 s, 1H, 메소-H); 7.76(s, 1H, ArH); 7.64(d, J=6.8, 1H, ArH); 7.30(d, J=8.0, 1H, ArH); 7.05(t, J=8.2, 1H, ArH); 6.00(q, J=6.9, 1H, 31-H); 5.20(dd(ABX 패턴(pattern))), J=19.6, 60.0, 2H, 132-CH2); 4.70(d, J=12.0, 1H, OCH2Ar); 4.56(dd, J=3.2, 11.6, 1H, OCH2Ar); 4.48-4.53(m, 1H, 18-H); 4.30-4.33(m, 1H, 17-H); 3.72(q, J=8.0, 2H, 8-CH 2CH3); 3.69, 3.61, 3.38 및 3.21(모두 s, 모두 3H, 173-CO2CH3 및 3x고리 CH3에 대하여); 2.66-2.74, 2.52-2.61 및 2.23-2.37(m, 4H, 171 및 172-H); 2.18(dd, J=2.8, 6.4, 3H, 32-CH3); 1.83(d, J=8.0, 3H, 18-CH3); 1.72(t, J=7.6, 3H, 8-CH2CH 3); 0.41(brs, 1H, NH); -1.71(brs, 1H, NH). C41H43N4O4I에 대한 질량 분석: 계산치 782, 측정치 805(M+ + Na).
메틸-3-데비닐-3-{1'-(3-t-부틸틴벤질옥시)에틸}피로페오포르바이드-a
:
1H-NMR(CDCl3; 600MHz): δ 9.76, 9.54 및 8.55(모두 s, 1H, 메소-H); 7.43(m, 2H, ArH); 7.36(m, 2H, ArH); 6.01(q, J=6.7, 1H, 31-H); 5.20, dd(ABX 패 턴), J=19.1, 87.9, 2H, 132-CH2); 4.78(dd, J=5.4, 11.9, 1H, OCH2Ar); 4.61(dd, J=1.7, 12.0, 1H, OCH2Ar); 4.50(q, J=7.4, 1H, 18-H); 4.32(d, J=8.8, 1H, 17-H); 3.72(q, J=7.8, 2H, 8-CH 2CH3); 3.69, 3.61, 3.37 및 3.18(모두 s, 모두 3H, 173-CO2CH3 및 3x고리 CH3에 대하여); 2.66-2.75, 2.52-2.61 및 2.23-2.37(m, 4H, 171 및 172-H); 2.16(m, 3H, 32-CH3); 1.83(d, J=7.2, 3H, 18-CH3); 1.72(t, J=7.6, 3H, 8-CH2CH 3); 0.45(brs, 1H, NH); 0.19(s, 9H, t-부틸주석); -0.59(brs, 1H, NH). C45H52N4O4Sn에 대한 질량 분석: 계산치 831, 측정치 854(M+ + Na).
124
I-표지된 감광제의 제조
1,4-다이옥세인중 헥사메틸다이스탄네인 및 비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드를 화합물 2와 반응시켜 수득한 트라이메틸주석 유사체(화합물 3)(50㎍)(도 3 참조)을 메탄올중 10% 아세트산 100㎕에 용해시켰다. Na124I를 0.1N NaOH에 첨가하였다. 용액을 혼합하고 요오도젠 비드(IODOGEN bead)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 배양시키고 반응 생성물을 HPLC를 사용하여 정제하였다(도 1). 표지된 생성물을 수집하였다. 정제된 생성물의 HPLC 크로마토그램을 도 2에서 도시한다.
3-요오도벤질옥시에틸-피로페오포르바이드-a(화합물 2)의 시험관내 감광화 효능을 평가하기 위하여, RIF 종양 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신과 함께 알파-DMEM에서 발육시켰다. 세포를 5% CO2, 95% 공기 및 100% 습도에서 유지시켰다. PDT 효능을 측정하기 위하여, 이러한 세포를 완전한 배지에서 96-홈 플레이트(well plate) 및 밀도 1x104인 세포 홈에 위치시켰다. 세포를 부착가능하도록 하룻밤동안 배양한 후, HPPH 및 관련 저온 요오도-유도체(화합물 2)를 개별적으로 다양한 농도로 첨가하였다. 37℃에서 어둠속에 3시간 배양한 후, 세포를 PBS로 한번 세척하고 빛을 비추었다. 광처리한 후, 세포를 한번 세척하고 완전한 배지에 위치시키고 48시간동안 배양하였다. 그 후 4mg/ml MTT 용액 10㎕를 각각의 홈에 첨가하였다. 37℃에서 4시간동안 배양한 후, MTT와 배지를 제거하고 DMSO 100㎕를 첨가하여 포르마진 결정을 용해화하였다. 96-홈 플레이트를 560nm의 흡광도에서 미량 역가판 판독기로 판독하였다. 최적의 세포 살해를 1.0μM의 농도에서 수득하였다. 결과를 시험된 화합물 각각에 대하여 대응하는 어둠(차광된 시약) 대조군의 생존율로서 도시하였다(도 4). 각각의 데이터 지점은 3개의 분리된 실험으로부터의 평균을 나타내고 에러 바(error bar)는 표준 편차이다. 각각의 실험에서 5개의 복제된 홈을 사용하였다.
메틸-3-요오도-벤질옥시-에틸-피로페오포르바이드-a
도 3에 도시한 바와 같이 HPPH 및 요오도-벤질옥시에틸-피로페오포르바이드-a(화합물 2)의 시험관내 감광화 효능을 다양한 실험 조건에서 비교하고 그 결과를 도 4에 요약하였다. 보는 바와 같이 감광제는 둘다 모두 약물 농도 0.6μM에서 유 사한 효능을 생성하였다. 그러나, 더 낮은 농도 0.3μM에서, 요오도-유사체(화합물 2)는 조금 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.
생체내 감광화 효능
생체내 효능을 RIF 종양을 갖고 있는 C3H 생쥐(5마리 생쥐/군)로 측정하였다. 종양을 30분동안 레이저 광(135J/cm2)을 갖는 665nm(생체내 흡광도)의 빛에 노출시켰다. 종양 재생을 매일 측정하였다(상세한 내용은 본 프로젝트의 '방법' 부분을 참조). 도 5에 도시한 바와 같이, 3-데비닐-3-(1'-요오도벤질옥시)에틸 유사체가 1.0μ몰/kg 및 1.5μ몰/kg의 투여량에서 매우 효과적이었다. 더 낮은 투여량(0.25μ몰/kg 및 0.50μ몰/kg)에서 종양 재생은 주사 후 10일 및 15일에 관찰되었다. 다양한 영향(fluence), 영향-속도 및 시간 간격에서 치료 조건을 최적화하는 추가 연구가 현재 진행중이다.
생체내 종양 화상 진찰
초기의 실험에서, 다양한 방사성 투여량(35μCi, 50μCi 및 100μCi)에서 124I-표지된 감광제(화합물 2)를 각각 C3H 생쥐(어깨에 RIF 종양을 갖는 3마리 생쥐/군) 3세트에 주사하고 영상을 24시간, 48시간 및 72시간 간격으로 소형 동물 PET 스캐너로 얻었다(도 6 영상 A, B 및 C). 모든 방사성 투여량에서, 약물의 주사 후 48시간에 최고의 영상을 수득하였다. 그러나, 예상대로 일부 다른 기관, 특히 간에서의 화합물의 존재는 명백하였다.
생체 분포 연구
주사 후 48시간에 PET 화상 진찰을 한 후, 일군의 생쥐(3마리 생쥐/군)를 희생시키고 선택된 기관에서 124I PET 시약의 생체 분포(g)를 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
암과 결합된 특정 분자 표적의 화상 진찰은 초기 진단 및 종양학 환자의 더 양호한 관리를 가능하게 하여야 한다. PET는, 해부학적 접근법과 대조적으로, 암 생물학의 전-임상 및 임상 화상 진찰에 이상적으로 적합한 매우 민감한 비침습성 요법이다. 비약리적 투여량으로 주사된 방사성 표지된 표지자를 사용하여, 3차원 영상을 관심 표지자의 농도 및 위치를 나타내도록 컴퓨터로 재구성할 수 있다. 다른 양전자 방사와 비교하여, 124I는 더 긴 반감기(4.2일) 때문에 유리하다. 본 발명은 660 내지 800nm의 범위에서 장 파장 흡광도를 갖는 클로린 및 박테리오클로린에 관한 124I-표지된 감광제의 제조에 대한 최초의 실시예를 보고한다. 본 발명은 또한 종양 검출 및 치료를 위한 이러한 종양-결합성 화합물의 유용성을 나타낸다. 본 접근법은 또한 종양에서 과발현을 갖는 공지된 특정 수용체를 표적화하고 표적-특정 이기능성 시약을 개발할 기회를 제공하고, 이러한 연구가 현재 진행중이다.
본 발명에 따라 660nm 내지 800nm의 범위에서 장 파장 흡광도를 갖는 클로린 및 박테리오클로린에 관한 특정한 124I-표지된 감광제가 최초로 합성되었다.
Claims (3)
- 클로린, 박테리오클로린, 포르피린, 피로페오포르바이드, 푸르푸린이마이드 또는 박테리오푸르푸린이마이드의 124I-페닐 유도체.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:화학식 1상기 식에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, -C(O)Ra, -COORa, -CH(CH3)(ORa) 또는 -CH(CH3)(O(CH2)nXRa)이거나, R2는 CH=CH2, CH(OR20)CH3, C(O)Me, C(=NR20)CH3 또는 CH(NHR20)CH3일 수 있고;Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고;X는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;n은 0 내지 6의 정수이고;R20은 메틸, 부틸, 헵틸, 도세실 또는 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤질이고;R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 공유 결합을 형성하고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 공유 결합을 형성하고;R5는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;R7은 공유 결합, 알킬렌, 아자알킬, 아자아라알킬 또는 =NR20(이때, R20은 -CH2XR1 또는 -YR1이고; Y는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다)이고;R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 함께 =O를 형성하고;R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R9는 -CH2CH2COORa(이때, Ra는 알킬기이다)일 수 있고;Ra-R10은 각각 치환 시 Q에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;Q는 알킬, 할로알킬, 할로, 슈도할로, -COORb(이때, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아라알킬이다), ORc(이때, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), CONRdRe(이때, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), NRfRg(이때, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), =NRh(이때, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다) 또는 아미노산 잔기이고;각각의 Q는 치환되지 않거나 Q1에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;Q1은 알킬, 할로알킬, 할로, 슈도할로, -COORb(이때, Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아라알킬이다), ORc(이때, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), CONRdRe(이때, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), NRfRg( 이때, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다), =NRh(이때, Rh는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다) 또는 아미노산 잔기이고;단, 화합물은 124I-페닐기를 함유하는 하나 이상의 Q를 함유한다.
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100808630B1 (ko) * | 2006-12-28 | 2008-02-29 | 광주과학기술원 | 클로린 화합물을 포함하는 경구투여용 항종양 조성물 |
KR100912446B1 (ko) * | 2007-09-12 | 2009-08-14 | 인제대학교 산학협력단 | 항암활성을 가지는 클로린 유도체 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2187803A4 (en) * | 2007-09-14 | 2011-05-11 | Health Research Inc | MULTIMODAL AGENTS FOR IMAGING AND TUMOR THERAPY |
CA2715747C (en) | 2008-02-19 | 2016-05-24 | Health Research, Inc. | B ring reduced-d ring oxidized tetrapyrollic photosensitizers for photodynamic therapy and tumor imaging |
KR100962267B1 (ko) | 2008-03-07 | 2010-06-11 | 재단법인 한국원자력의학원 | 폴피린 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약제학적조성물 |
JPWO2011096374A1 (ja) * | 2010-02-05 | 2013-06-10 | 国立大学法人 岡山大学 | 新規ヨードベンジル−ブレオマイシン化合物 |
WO2011099602A1 (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | 学校法人日本大学 | ポルフィリン誘導体および放射線力学療法におけるその使用 |
US8609837B2 (en) * | 2010-07-06 | 2013-12-17 | Health Research, Inc. | Metallation enhancements in tumor-imaging and PDT therapy |
CN103705532B (zh) * | 2012-10-08 | 2016-09-14 | 浙江海正药业股份有限公司 | 靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途 |
CN104151386B (zh) * | 2013-11-12 | 2017-01-11 | 毕毅良 | 苦马豆素衍生物及其科研试剂的制备方法 |
CN111171030B (zh) * | 2018-11-12 | 2022-11-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 细菌叶绿素衍生物及其制备方法 |
CN111875603B (zh) * | 2020-08-03 | 2021-11-12 | 南通大学 | 一种β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针及其制备方法与应用 |
KR102621851B1 (ko) | 2020-11-12 | 2024-01-05 | 한국원자력의학원 | 포피린 유도체 및 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물 |
CN114149569B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-01-06 | 华中科技大学 | 一种共轭碳碘聚合物及制备与用于制备定位标记物的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
US5185142A (en) | 1989-07-28 | 1993-02-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Antigen-specific composition and in vivo methods for detecting and localizing an antigenic site and for radiotherapy |
US6534040B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
US6566517B2 (en) * | 2001-06-06 | 2003-05-20 | Brookhaven Science Associates, Llc | Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy |
-
2006
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- 2006-02-27 JP JP2006086501A patent/JP4688709B2/ja active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100808630B1 (ko) * | 2006-12-28 | 2008-02-29 | 광주과학기술원 | 클로린 화합물을 포함하는 경구투여용 항종양 조성물 |
KR100912446B1 (ko) * | 2007-09-12 | 2009-08-14 | 인제대학교 산학협력단 | 항암활성을 가지는 클로린 유도체 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1840531B (zh) | 2011-04-13 |
PT1698350E (pt) | 2008-05-23 |
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