CN114573558B - 一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针、核素标记物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针、核素标记物及制备方法和应用，属于肿瘤抑制剂和核素探针显像领域。本发明对甲基苄醚结构进行衍生，在前期的基础上优化了衍生的位点，引入了水溶性的侧链，该侧链含有金属离子络合基团，并制备了一系列具有PD‑L1抑制活性和靶向性的探针。同时，使用治疗性177Lu核素标记该化合物，可得到具有PD‑L1靶向性的肿瘤放射性治疗药物，可用于肿瘤的核素放射性治疗。本发明的水溶性甲基苄醚的小分子抑制剂具有更高的抑制活性，68Ga标记的正电子核素探针可用于活体PD‑L1的PET显像，而177Lu核素标记物则可实现PD‑L1的靶向治疗，因此，该小分子可实现PD‑L1靶点的诊疗一体化。
Description
技术领域
本发明属于显像剂领域，具体涉及一种水溶性甲基苄醚衍生物及其68Ga正电子核素探针和177Lu核素标记物、制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤的诊断及治疗是目前医学界的难题。随着分子生物学的发展，多个潜在肿瘤相关诊断/治疗靶点及机制逐渐被发现，并快速应用于肿瘤诊治领域。肿瘤免疫检查点抑制(Immune checkpoint blocking，ICB)疗法是近年来发展起来的应用人体免疫机制治疗肿瘤的新疗法，其重新激活了被肿瘤抑制的人体的免疫机制来杀伤肿瘤细胞，因此具有较好的治疗效果及不易产生耐药等优点，是目前肿瘤治疗研究领域的热点。到目前为止，多个基于此机制的药物已经正式获得FDA/SFDA批准上市，在临床肿瘤治疗中发挥重要的作用。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂主要通过抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte associated protein 4,CTLA-4)信号通路与程序性坏死(Programmed death,PD)信号通路，阻止CTLA-4/B7以及PD1/PD-L1(programmed deathprotein 1/programmed cell death ligand 1)的相互识别和结合，使收到肿瘤细胞抑制的T细胞重新激活，从而恢复T细胞杀死肿瘤细胞的能力。以PD1/PD-L1信号通路为例，机体为避免严重的免疫反应误杀正常细胞，T细胞表面会存在一些免疫调节蛋白，PD1就是此类蛋白，当T细胞表面的PD1与正常细胞表面表达的配体PD-L1结合后，将会传导免疫抑制信号，降低T细胞增殖。然而肿瘤细胞可识别并利用此机制，在其自身表面表达PD-L1蛋白，使T细胞无法正确识别肿瘤细胞和增殖，从而逃避此程序性死亡机制，因此阻断PD1/PD-L1的识别和结合即可恢复T细胞的杀伤肿瘤的能力。
肿瘤免疫检查点抑制疗法有很多传统疗法(放化疗，靶向疗法)无法比拟的优势，比如在某些种类的肿瘤中显示出前所未有的临床活性(如黑色素瘤)，毒副反应相对较小(其主要引起免疫相关副反应)，不易出现耐药性，并且某些病人使用该类药物后可获得极长周期的缓解。然而在临床应用中，免疫检查点抑制剂药物往往应答率很低，只对部分患者有效。较低的响应率是科学家及临床医生十分头疼的问题，如何提高患者的响应率，或者在使用该疗法前对治疗效果进行预测和评估，提前筛选能从该疗法收益的患者，是一个亟待解决的科学问题。
正电子发射计算机断层显像(PET)具有探测灵敏、无创伤等优点，不仅可以进行活体靶器官实时成像显示病灶的分布，同时还可以进行定量分析，用于测定活体内生物靶点的表达水平。因此，如果设计并合成靶向肿瘤免疫疗法靶点的特异性分子探针，选取适宜的核素(如68Ga)进行标记并利用PET技术进行显像，测定人体原发或转移瘤中免疫疗法的靶点含量及水平，不仅可以进行免疫检查点相关靶点的肿瘤成像，还可预测肿瘤免疫疗法的治疗效果。177Lu(半衰期6.7d)是目前最常用于治疗目的的放射性金属，因为它具有用于实现治疗的微粒发射(β-或俄歇电子)并发射几个伴随的信号γ-208kev(11％)和113kev(6.4％)的光子用于诊断评估和剂量测定。因此，如果同时在该类放射性探针上连接177Lu，还可实现肿瘤的靶向治疗。
到目前为止，靶向抑制CTLA4的抗体(ipilimumab)以及多个靶向PD-1/PD-L1信号通路的抗体(nivolumab,pembrolizumab和atezolizumab)已被FDA批准用于临床，同时还有多个有潜力的抗体已经进入临床试验，这些靶向免疫检查点信号通路的抗体在黑色素瘤(原发或转移)，非小细胞肺癌以及肾细胞癌的临床治疗中均显示了优异的治疗效果及应答率，大大改善了对此疗法有应答的病人的生存率。同时，这些具有靶向作用的抗体经放射性标记后，可作为研究体内靶蛋白表达的特异性分子探针，得到的影像数据不仅可用于肿瘤分布显像，还可用于肿瘤免疫检查点疗法的预测与评估。基于抗体的PD-L1核素显像工作已经有课题组在开展，并且已有重要进展并发表在Nature，PNAS等国际知名杂志，因此基于抗体的核素显像虽然具有科研价值但已经不太具有新颖性。同时，抗体分子因其代谢特性，基于抗体的核素分子探针很难浓聚于脑，难以检测脑部肿瘤的PD-L1表达水平。
到目前为止，虽然已经有部分具有高活性的PD-L1抑制活性的小分子报道，然而该类小分子PD-L1抑制剂并未能成功开发成临床治疗药物，也并未成功应用制备成核素探针进行肿瘤显像及早期诊断。该类小分子一般含有一个甲基苄醚的骨架，此类化合物一般脂溶性较高，进入体内后会在肝脏蓄积，或与血浆蛋白深度结合，难以穿透多层生理屏障到达肿瘤部位。因此，通过向该分子引入水溶性片段DOPA，调整其亲脂性，并实现正电子放射性诊断用同位素68Ga的标记，将得到一系列保持PD-L1亲和力的核素探针，实现活体肿瘤显像并评价体内PD-L1表达与分布的能力。同时，使用DOTA作为螯合物标记68Ga制备正电子显像药物时，可以方便的标记177Lu将该显像药物“转化”为靶向治疗药物，实现肿瘤的靶向“诊断-治疗”一体化。
综上，本发明提供一系列高活性的靶向PD-L1的正电子核素探针，可用于人体原发或转移瘤中免疫疗法的靶点含量及水平，不仅可以进行免疫检查点相关靶点的肿瘤成像，预测肿瘤免疫疗法的治疗效果；还可以进行治疗核素如177Lu标记，进行肿瘤治疗。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针及制备方法和应用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种水溶性甲基苄醚衍生物，结构式如下：
式中，n为0或大于0的整数，R2为羟基或卤素原子，Linker为不同长度直链无取代的烷烃或乙二醇侧链(碳原子直接与哌嗪的氮原子连接)。
优选的，所述n为0、1、2、3、4…等，构成不同大小的环状脂肪胺取代基。
优选的，所述R1为临位羧基取代的脂肪环胺，且手性原子的构型为S构型，手性原子为与羧基的碳原子。
优选的，所述R2为羟基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
优选的，所述Linker为
其中，m＝1、2、3、4；p＝1、2、3、4。所述Linker直接连接甲基苄醚母环与哌嗪，并将能偶联金属放射性核素的DOTA片段接入整个分子。
本发明还提供一种上述的水溶性甲基苄醚衍生物在肿瘤显像中的应用。
本发明还提供一种上述水溶性甲基苄醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)提供化合物1，所述化合物1与甲基苄醚中间体2Ⅰ或2Ⅱ在碱的作用下生成化合物3Ⅰ或化合物3Ⅱ，式中R3为氨基保护基，R4为卤素；
2)所述化合物3Ⅰ或化合物3Ⅱ与胺在酸性条件下，缩合后还原生成化合物4Ⅰ或化合物4Ⅱ；
3)所述化合物4Ⅰ或化合物4Ⅱ在酸的作用下，脱去R3氨基保护基生成化合物5Ⅰ或化合物5Ⅱ；
4)所述化合物5Ⅰ或化合物5Ⅱ经缩合反应，生成化合物6Ⅰ或化合物6Ⅱ(所述水溶性甲基苄醚衍生物)；
进一步的，步骤1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、DBU、三乙胺中的一种或多种；使用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；
和/或，步骤2)中，所述酸为冰醋酸；所述还原使用的试剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠；使用的溶剂为甲醇；
和/或，步骤3)中，所述酸为三氟乙酸或盐酸；使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；
和/或，步骤4)中，所述缩合反应使用EDCI-HOBT或HATU-HOBT催化；使用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或多种。
本发明还提供一种上项所述水溶性甲基苄醚衍生物制备的正电子核素探针、或核素标记物。
进一步的，所述正电子核素探针的制备方法为：取所述水溶性甲基苄醚衍生物，进行正电子核素68Ga标记、或核素177Lu标记，分别得到68Ga正电子核素探针、177Lu核素标记物；所述68Ga正电子核素探针、177Lu核素标记物的结构式如下：
进一步的，正电子核素68Ga标记时，可简便使用如下标记反应完成金属核素的标记：
本发明还提供一种上述68Ga正电子核素探针在肿瘤靶向显像和/或肿瘤放射性核素治疗中的应用。
本发明还提供一种上述177Lu核素标记物在肿瘤靶向疗法中的应用。
本发明对已报道的甲基苄醚结构进行衍生，通过不同长度的Linker引入了DOTA基团，制备了一系列能标记68Ga和177Lu的具有PD-L1靶向的新化合物，并通过核素标记实验，成功的制备了该系列化合物的68Ga和177Lu的标记物。通过细胞实验验证该探针的靶向性，并通过正常动物的研究了该正电子标记物在体内的吸收、分布、代谢与排泄等药理和药物代谢性质，并通过肿瘤显像实验验证了该系列化合物的靶向性及其检测肿瘤PD-L1受体表达的能力。
本发明以取代的苯甲醛为起始物，合成了一系列含DOTA基团的水溶性甲基苄醚的衍生物，与已报道的分子相比，该系列化合物具有较高的活性。在此基础上，本发明制备了其68Ga正电子核素标记的化合物，并首次将该小分子用于PD-L1表达的肿瘤显像，验证了该探针的肿瘤靶向性及检测肿瘤表达PD-L1的能力，具有临床转化价值。同时，本发明还制备了177Lu的核素标记物，可用于靶向PD-L1的肿瘤核素治疗。
本发明的有益效果是：本发明68Ga标记的新型水溶性甲基苄醚衍生物具有较好的PD-L1靶向性，可作为肿瘤显像剂，其机制是通过与肿瘤细胞表达的PD-L1受体结合。同时，与已报道的基于抗体和多肽的PD-L1探针相比，本发明涉及的正电子核素探针具有操作简便，“靶/非靶”比值高的特点，拥有更好肿瘤显像图像，能更好显示全身PD-L1受体分布。因此，本发明涉及到的正电子核素标记物可作为肿瘤靶向的显像探针，应用于临床，可反映肿瘤PD-L1表达水平，进行肿瘤诊断，同时进行治疗方案的制定。同时，还可对肿瘤免疫疗法进行疗效评估，即在靶向或免疫疗法开始前、后分别进行显像，如果PD-L1表达明显降低，即可证明该疗法有效。该探针合成简单，原料易得，显像效果好，目前该领域还未见有靶向PD-L1的小分子核素探针报道，具有临床转化价值。
附图说明
图1为IFN-Gamma的释放抑制实验；
图2为放射性探针的细胞摄取实验；
图3为B16F10肿瘤模型化合物18的PET显像实验及‘Time-SUV’曲线；
图4为B16F10肿瘤模型化合物29的PET显像实验及‘Time-SUV’曲线。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1水溶性甲基苄醚衍生物的制备方法
以n为2，R2为Br，Linker为
m＝3，R3为Boc，R4为Br为例，制备上述右侧的水溶性甲基苄醚衍生物，包括以下步骤：
将DMF(23.7mL，0.31mol)溶于乙腈中(70mL)，室温下将POCl3(24.3mL，0.26mol)缓慢滴加入其中，控制反应温度低于30℃，然后室温搅拌1h，降至-17℃，然后将化合物7(32g，0.22mol)溶于乙腈(70mL)滴加入反应液中，并于此温度下反应2h。将反应液滴加至40℃的水中(500mL)，完毕升温至52℃反应1h，旋去乙腈，水层用EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，过柱纯化(PE:EA＝5:1)得到淡黄色固体15.3g，收率40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.69(s,1H),10.00(s,1H),7.37(s,1H),6.55(s,1H).
将化合物9(396mg，2.3mmol)、化合物10(657mg，2.8mmol)和三苯基膦(926mg，3.2mmol)溶于干燥的THF中(10mL)，冰水浴下将DIAD(0.7ml，1.4eq)的THF溶液(10mL)中滴加入反应中，完毕升至室温反应过夜后，TLC显示(PE:EA＝2:1)原料反应完全。旋干溶剂，过柱纯化(PE:EA＝10:1)得到乳白色固体化合物11 581mg，收率72％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.43(s,1H),9.69(s,1H),7.71(s,1H),7.49(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,6.5Hz,2H),7.33–7.39(m,1H),7.24–7.33(m,4H),6.61(s,1H),5.21(s,2H),2.25(s,3H).
将化合物12(5.0g，26.8mmol)溶于干燥的DMF中(100mL)，加入1,4-二溴丙烷(4.1mL，40.1mmol)，然后再将碳酸钾(6.0g，43.4mmol)加入反应中，完毕升至60℃反应2小时后，TLC监测反应完全(PE:EA＝1:1)，向反应体系中加水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机层，用水(400mL×1)和饱和食盐水洗涤(400mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝3:1)，得到乳白色固体(2.8g)，收率34％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.42(t,J＝5.1Hz,4H),2.49(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(t,J＝5.1Hz,4H),2.03(p,J＝6.8Hz,2H),1.46(s,9H).
将化合物11(300mg，0.75mmol)和化合物13(270mg，0.88mmol)溶于干燥的DMF中(5ml)，然后再将氢氧化钾(63mg，1.1mmol)加入反应中，完毕后于室温反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)原料均有少量剩余。加水，EA萃取三次，有机层用水、饱和食盐水各洗一次，干燥，旋干，过柱纯化(PE:EA＝1:1.5)得到白色固体化合物14 420mg，收率89％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.26(s,1H),8.04(s,1H),7.50(dd,J＝6.6,2.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.27(m,4H),6.58(s,1H),5.24(s,2H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,4H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(t,J＝5.1Hz,4H),2.29(s,3H),2.07(q,J＝6.6Hz,2H),1.46(s,9H).
将化合物14(90mg，0.14mmol)和D-哌啶酸(74mg，0.57mmol)溶于2ml DMF中，然后加入醋酸(8ul，0.14mmol)，然后将氰基硼氢化钠(45mg，0.71mmol)加入其中，完毕于室温反应1h，升温至47度加热反应过夜，TLC显示(PE:EA＝1：1)原料基本反应完全，DCM：MeOH＝10：1显示有极性较大的新点生成。加水，EA萃取三次，有机层用水、饱和食盐水各洗一次，干燥，旋干，过柱纯化(DCM:MeOH＝6:1)得到白色固体化合物15 46mg，收率45％，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.52(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.25(m,4H),6.95(s,1H),5.07(s,2H),4.42–4.40(m,1H),4.14–4.12(m,1H),4.05–4.00(m,2H),3.45(s,3H),3.45–3.38(m,8H),2.73–2.70(m,1H),2.62–2.57(m,2H),2.47–2.37(m,3H),2.21–2.17(m,1H),2.06–1.87(m,4H),1.80–1.68(m,2H),1.44(s,9H).
将化合物15(35mg，0.05mmol)溶于干燥的DCM中(1ml)，然后再将三氟乙酸(105ul，1.4mmol)加入反应液中，完毕于室温反应过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全，且有极性较大的新点生成。旋干溶剂，得化合物16 28mg，收率82.6％。
将化合物16(11mg，0.017mmol)溶于干燥的DMF中(1ml)，然后再分别加入DOTA-GA-Anhydride(9.5mg，0.02mmol)和三乙胺(2.6ul，0.018mmol)，完毕于室温反应过夜，反应液进质谱，显示有产物生成。反应液用水稀释后进HPLC分离纯化，制备柱为(A8)，流动相为乙腈和0.1％甲酸水溶液，乙腈的比例0-12分钟内从5％到100％，12-14min为100％到5％，14-25min为5％，最终得产物10mg，收率55％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),6.95(s,1H),5.42(s,2H),4.50–4.42(m,1H),4.36–4.11(m,5H),3.96–3.33(m,21H),3.26–2.63(m,13H),2.42–2.19(m,8H),2.02–1.60(m,6H),1.57–1.53(m,1H).
实施例2 68Ga正电子核素探针的制备
使用0.1M的HCl溶液淋洗68Ge/68Ga发生器，截取第3-5mL淋洗液(该段淋洗液放射性比活度最高)备用。向含有化合物17(50uG)的4mL小瓶中加入400uL 68Ga淋洗液，并向反应瓶中加入40uL 1M的醋酸钠溶液以调节pH值为3.5左右，90度下密闭反应20分钟。反应液用带放射性探头的HPLC鉴定(Agilent ZORBAX SB-C18 5um)，条件为25％A(MeCN)：75％B(0.1％TFA水溶液)，流速1mL/Min。未标记上的68Ga的保留时间为3分钟左右，化合物18的出峰时间为8分钟左右。在此条件下，标记率约为98％，无需分离，直接进行体内外评价或者活体显像。
实施例3 177Lu核素标记物的制备
向含有化合物17(50uG)的4mL小瓶中加入400uL 177LuCl3溶液，并向反应瓶中加入40uL 1M的醋酸钠溶液以调节pH值为3.5左右，90度下密闭反应20分钟。反应液用带放射性探头的HPLC鉴定(Agilent ZORBAX SB-C18 5um)，条件为25％A(MeCN)：75％B(0.1％TFA水溶液)，流速1mL/Min。未标记上的177Lu的保留时间为3.5分钟左右，化合物19的出峰时间为8分钟左右。在此条件下，标记率约为98％，无需分离，直接进行治疗实验。
实施例4水溶性甲基苄醚衍生物的制备方法
以n为1，R2为cl，Linker为
p＝2，R3为Boc，R4为Br为例，制备上述左侧的水溶性甲基苄醚衍生物，包括以下步骤：
将化合物20(2.0g,9.9mmol)，化合物21(1.1g,11.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(55mg,0.01mmol)溶于甲苯(16mL)和乙醇(8mL)中，氮气保护，然后加入碳酸氢钠水溶液(14.9mL,2M,29.7mmol)，升温至80度反应3小时，TLC显示(PE:EA＝4:1)，原料反应完全。加入乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)，水层再用EA萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(PE:EA＝10:1)，过得淡黄色固体1.89g，收率74％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.35(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.19–7.14(m,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.29(s,4H),2.25(s,3H).
将化合物22(1.1g,4.3mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(1.2g,5.2mmol)和三苯基膦(1.6g,6.1mmol)溶于THF(30mL)中，冰水浴下将DIAD(1.2mL,6.1mmol)的THF溶液(30mL)中滴加入反应中，完毕升至室温反应2h后，TLC显示(PE:EA＝2:1)原料反应完全。旋干溶剂，过柱纯化(PE:EA＝10:1)得到白色固体1.6g，收率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:11.38(s,1H),9.67(s,1H),7.38(q,J＝4.1Hz,1H),7.30–7.16(m,3H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.64(d,J＝6.7Hz,1H),5.18(s,2H),4.30(s,4H),2.26(s,3H).
将化合物12(5.0g,26.8mmol)溶于干燥的DMF中(100mL)，加入1,2-双(2-溴乙氧基)乙烷(7.6g,40.1mmol)，然后再将碳酸钾(5.5g,40.2mmol)加入反应中，完毕升至60℃反应2小时后，TLC监测反应完全(PE:EA＝1:2)，向反应体系中加水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机层，用水(400mL×1)和饱和食盐水洗涤(400mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝1:1)，得到乳白色固体(4.3g)，收率42％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.62–3.52(m,8H),3.22(t,J＝5.1Hz,4H),2.52(t,J＝7.0Hz,4H),2.48(t,J＝5.1Hz,2H),1.45(s,9H).
将化合物23(500mg，1.22mmol)和化合物24(558mg，1.46mmol)溶于干燥的DMF中(5ml)，然后再将氢氧化钾(103mg，1.83mmol)加入反应中，完毕后于室温反应过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)原料反应完全。加水，EA萃取三次，有机层用水、饱和食盐水各洗一次，干燥，旋干，过柱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到白色固体659mg，收率76％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.29(s,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(dt,J＝6.7,3.3Hz,1H),7.22(q,J＝3.6,3.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.24,2.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.16(s,2H),4.30(s,4H),4.28(t,J＝5.0Hz,2H),3.66–3.50(m,8H),2.57–2.55(m,2H),2.48–2.39(m,6H),2.28(s,3H),2.05–2.03(m,2H),1.44(s,9H).
将化合物25(300mg，0.42mmol)和L-脯氨酸(194mg，1.68mmol)溶于8ml DMF中，然后加入醋酸(24ul，0.42mmol)，然后将氰基硼氢化钠(133mg，2.1mmol)加入其中，完毕于室温反应1h，升温至47度加热反应过夜，TLC显示(PE:EA＝1：1)原料基本反应完全，DCM：MeOH＝10：1显示有极性较大的新点生成。加水，EA萃取三次，有机层用水、饱和食盐水各洗一次，干燥，旋干，过柱纯化(DCM:MeOH＝6:1)得到白色固体化合物15 154mg，收率45％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(s,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝4.1,2.3Hz,2H),6.89–6.72(m,3H),6.55(s,1H),5.16(s,2H),4.42–4.40(m,1H),4.28(s,4H),4.14–4.12(m,1H),4.05–4.00(m,2H),3.66–3.50(m,8H),2.57–2.55(m,2H),2.48–2.39(m,6H),2.21–2.17(m,1H),2.28(s,3H),2.06–1.87(m,6H),1.80–1.68(m,2H),1.46(s,9H).
将化合物26(120mg，0.15mmol)溶于干燥的DCM中(5ml)，然后再将三氟乙酸(1.15ml，15mmol)加入反应液中，完毕于室温反应过夜，TLC(DCM:MeOH＝8:1)显示原料反应完全，且有极性较大的新点生成。旋干溶剂，得化合物16 85mg，收率81％。
将化合物27(50mg，0.07mmol)溶于干燥的DMF中(1ml)，然后再分别加入DOTA-GA-Anhydride(40mg，0.084mmol)和三乙胺(10ul，0.07mmol)，完毕于室温反应过夜，反应液进质谱，显示有产物生成。反应液用水稀释后进HPLC分离纯化，制备柱为(A8)，流动相为乙腈和0.1％甲酸水溶液，乙腈的比例0-12分钟内从5％到100％，12-14min为100％到5％，14-25min为5％，最终得产物41mg，收率59％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.52–7.38(m,2H),7.25–7.10(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.72–6.54(m,2H),5.18(s,2H),5.54–5.42(m,1H),4.26(s,4H),4.25–4.06(m,4H),4.02–3.31(m,24H),3.30–2.58(m,18H),2.52–1.12(m,16H).
实施例5 68Ga正电子核素探针的制备
向含有化合物28(50uG)的4mL小瓶中加入400uL 68Ga淋洗液，并向反应瓶中加入40uL 1M的醋酸钠溶液以调节pH值为3.5左右，90度下密闭反应20分钟。反应液用带放射性探头的HPLC鉴定(Agilent ZORBAX SB-C18 5um)，条件为25％A(MeCN)：75％B(0.1％TFA水溶液)，流速1mL/Min。未标记上的68Ga的保留时间为3分钟左右，化合物18的出峰时间为10分钟左右。在此条件下，标记率约为98％，无需分离，直接进行体内外评价或者活体显像。
实施例6 177Lu核素标记物的制备
向含有化合物28(50uG)的4mL小瓶中加入400uL 177LuCl3溶液，并向反应瓶中加入40uL 1M的醋酸钠溶液以调节pH值为3.5左右，90度下密闭反应20分钟。反应液用带放射性探头的HPLC鉴定(Agilent ZORBAX SB-C18 5um)，条件为25％A(MeCN)：75％B(0.1％TFA水溶液)，流速1mL/Min。未标记上的177Lu的保留时间为3.5分钟左右，化合物30的出峰时间为10分钟左右。在此条件下，标记率约为98％，无需分离，直接进行治疗实验。
实施例7体外酶活性测试
使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术，由于小分子抑制剂可以阻断PD-L1和PD-1的结合，抑制PD-L1和PD-1上两个荧光标签的靠近从而抑制荧光的激发，因此可以间接用于测定小分子化合物抑制二者结合的能力。
购买PD-1/PD-L1 Binding Assay Kit(CISBIO，Part#64ICP01PEG&64ICP01PEH)，按照试剂盒的说明书进行操作，将待测化合物配制成不同浓度的溶液，使用试剂盒测定其半数抑制浓度(IC50)值。活性数据如下所示(以BMS公司报道的BMS202作为阳性对照品)。
注：化合物31和化合物32的制备方法可以参考实施例1-6。
测试结果表明，实施例化合物在纳摩尔级别浓度即可显著抑制PD-1和PD-L1的结合，活性均高于阳性对照品。
实施例8体外细胞实验
T淋巴细胞的增值活性可以由IFN-Gamma间接反应。利用提取的人单个核细胞(PBMC)，使用anti-CD3/anti-CD28抗体激活T淋巴细胞，并加入PD-L1抗体抑制T淋巴细胞，并加入PD-L1小分子抑制剂后检测IFN-Gamma的表达，即可反映小分子抑制剂解除PD-L1抗体抑制T淋巴细胞激活的能力。活性数据如1所示(以BMS公司报道的BMS1166作为阳性对照品)。
由图1可见，化合物17，28，31及32在解除PD-L1抗体抑制IFN-Gamma释放时呈现明显的剂量依赖效应，阳性对照品BMS202在100nM浓度水平即可明显解除PD-L1的抑制效果；其他三个化合物中，化合物17的解除抑制能力最强，10nM时即可明显解除PD-L1的抑制能力，并重新激活IFN-Gamma的释放。
实施例9细胞摄取实验
肿瘤细胞的探针摄取实验可用于验证化合物与肿瘤细胞的结合。在本研究中，使用B16F10黑色素瘤细胞用于评价放射性探针的摄取。摄取实验简述如下：将细胞培养至平台期，转移至6孔板中培养过夜使其贴壁，并进行细胞计数，保证每孔约50万-100万个细胞即可用于进一步实验。将制备好的放射性化合物18(68Ga-18)稀释至1mCi/mL的20％乙醇-水溶液中，并用移液器转移5uL(约5uCi)至每个培养孔中，并分别在加入探针后的不同时间点(如5min，15min，30min，60min)，离心分离细胞，分别使用伽马计数器测定细胞和培养基的放射性计数，得到细胞摄取放射性标记物的比例，绘制“时间-放射性摄取比例”曲线。在抑制实验中(Blocking)，加入放射性探针前1小时，向每孔细胞中加入非放射性标准品(化合物16)使其达到1nM浓度以抑制探针摄取。结果如图2所示。
由图可见，细胞摄取放射性探针在PD-L1阳性细胞中呈现明显的时间依赖效应，并随着时间的延长，摄取逐渐达到饱和，同时，该摄取可以被加入的非放射性标准品抑制，说明这个摄取是选择性的。然而，在PD-L1表达为阴性的细胞中，放射性的摄取率低，约为阳性的10％。在B16F10细胞中，5分钟时摄取率为1.62％，15分钟为4.06％,30分钟为5.33％,60分钟为6.08％；然而加入非放射性对照品之后，细胞摄取被明显抑制，5分钟时摄取率为0.58％，15分钟为2.12％,30分钟为2.84％,60分钟为3.40％。在U87MG细胞中，5分钟时摄取率为1.37％，15分钟为4.20％,30分钟为5.59％,60分钟为5.86％；然而加入非放射性对照品之后，细胞摄取被明显抑制，5分钟时摄取率为0.55％，15分钟为2.52％,30分钟为2.83％,60分钟为3.10％。在MCF7细胞中，5分钟时摄取率为0.13％，15分钟为0.28％,30分钟为0.43％,60分钟为0.51％。
实验结果表明，在PD-L1阳性表达的细胞中，化合物18(也就是68Ga-18)细胞浓聚较高，同时可以被无放射性的化合物17抑制。低表达PD-L1的细胞中，放射性浓聚较低。
实施例10肿瘤模型PET显像实验(68Ga放射性标记物18及29)
为验证放射性标记探针在活体肿瘤模型上的靶向性分布，使用PD-L1高表达的肿瘤模型(B16F10)进行PET显像研究。实验简述如下：肿瘤模型使用高表达(Bl6F10)的肿瘤模型，接种在裸鼠腋下，待肿瘤生长至0.5cm3-1cm3大小时，即可进行放射性标记物的PET扫描。肿瘤裸鼠使用小动物麻醉机经异氟烷-氧气混合气体麻醉后，按照0.16mCi/Kg的剂量进行尾静脉注射(最大注射体积不超过1ml)，并进行Micro PET/CT(IRIS Micro-PET/CT,INVISCAN)静态扫描，在注射后不同时间点静态采集PET信号并重建PET图像。为量化放射性药物在体内摄取，采取SUV(标准摄取值，Standard Uptake Value)来评价药物的摄取。SUV＝病灶的放射性浓度(kBq/ml)/注射剂量(MBq，计算衰变)/体重(kg)，该值越高说明该部位放射性探针浓聚越高。本实验中，勾画大脑、肺部、大腿肌肉、肿瘤、肝脏和肾脏为感兴趣区，通过软件计算SUV，并按照“SUV-注射时间”作图。
Bl6F10肿瘤模型化合物18(68Ga-18)的PET显像如图3所示：尾静脉注射30分钟后肿瘤显像明显，肝脏有部分药物蓄积，同时肾脏和膀胱有较强的放射性浓聚。心脏，肺也有部分浓聚，肌肉摄取较低。60分钟时，肿瘤的放射性进一步浓聚，肝脏的放射性降低，膀胱放射性浓聚有一定提高，胃肠道有一定的放射性分布。68Ga-18显像的时间窗内，脑、骨、骨关节及肌肉均无明显的放射性浓聚。该放射性标记物的“Time-SUV”曲线如图3所示。
Bl6F10肿瘤模型化合物29(68Ga-29)的PET显像如图4所示，尾静脉注射15分钟后肿瘤显影明显，同时肝脏有大量药物蓄积，肾脏和膀胱有放射性浓聚。同时，肺、心脏等胸腔区域有部分放射性浓聚。60分钟时，肝脏浓聚的药物浓度逐渐降低，同时泌尿系统的放射性残余也逐渐减少，肿瘤的放射性浓聚逐渐增高。注射药物90分钟后，肝脏和泌尿系统放射性浓聚进一步减少，肝脏的放射性向肠道转移，同时全身的放射性本底减少，肿瘤的放射性浓聚基本保存不变。在整个68Ga-29显像时间窗内，脑和骨无明显放射性浓聚；其余主要脏器均未见放射性的异常浓聚。
由图4可见，具有此骨架的放射性标记物主要通过肾脏和肝脏代谢，两个器官都有较高的放射性浓聚；在脑中放射性摄取较低；肌肉放射性摄取较低；肺部有部分放射性摄取(高于肌肉和脑)；肿瘤放射性浓聚较高，且放射性浓聚可稳定滞留(约为肌肉摄取的6倍)，可用于PD-L1阳性肿瘤的检测。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种水溶性甲基苄醚衍生物，其特征在于，结构式如下：
式中，n为0或1，R2为羟基或卤素原子，Linker为
其中，m＝1、2、3、4；p＝1、2、3、4。
2.根据权利要求1所述的水溶性甲基苄醚衍生物，其特征在于，所述R2为羟基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
3.权利要求1或2所述的水溶性甲基苄醚衍生物在制备肿瘤显像剂中的应用。
4.权利要求1或2所述的水溶性甲基苄醚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)提供化合物1，所述化合物1与甲基苄醚中间体2Ⅰ或2Ⅱ在碱的作用下生成化合物3Ⅰ或化合物3Ⅱ，式中R3为氨基保护基，R4为卤素；
2)所述化合物3Ⅰ或化合物3Ⅱ与胺在酸性条件下，缩合后还原生成化合物4Ⅰ或化合物4Ⅱ；
3)所述化合物4Ⅰ或化合物4Ⅱ在酸的作用下，脱去R3氨基保护基生成化合物5Ⅰ或化合物5Ⅱ；
4)所述化合物5Ⅰ或化合物5Ⅱ经缩合反应，生成化合物6Ⅰ或化合物6Ⅱ；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、DBU、三乙胺中的一种或多种；使用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；
和/或，步骤2)中，所述酸为冰醋酸；所述还原使用的试剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠；使用的溶剂为甲醇；
和/或，步骤3)中，所述酸为三氟乙酸或盐酸；使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；
和/或，步骤4)中，所述缩合反应使用EDCI-HOBT或HATU-HOBT催化；使用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或多种。
6.由权利要求1或2所述水溶性甲基苄醚衍生物制备的正电子核素探针、或核素标记物，所述正电子核素探针、或核素标记物的制备方法为：取所述水溶性甲基苄醚衍生物，进行正电子核素68Ga标记、或核素177Lu标记，分别得到68Ga正电子核素探针、177Lu核素标记物；所述68Ga正电子核素探针、177Lu核素标记物的结构式如下：
7.权利要求6中所述68Ga正电子核素探针在制备肿瘤显像剂中的应用。
8.权利要求6中所述177Lu核素标记物用于制备肿瘤核素治疗的药物中的应用。
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