CN111675750B - 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用 - Google Patents

针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111675750B
CN111675750B CN202010528796.3A CN202010528796A CN111675750B CN 111675750 B CN111675750 B CN 111675750B CN 202010528796 A CN202010528796 A CN 202010528796A CN 111675750 B CN111675750 B CN 111675750B
Authority
CN
China
Prior art keywords
yqgh
tumor
acid
polypeptide
ceacam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010528796.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111675750A (zh
Inventor
顾月清
许昊然
赵悦
韩智豪
蔡志明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202010528796.3A priority Critical patent/CN111675750B/zh
Priority to CN202210867059.5A priority patent/CN115583987A/zh
Publication of CN111675750A publication Critical patent/CN111675750A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111675750B publication Critical patent/CN111675750B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽及其应用。本发明提供了一类针对癌胚抗原相关黏附分子(CEACAM)的肿瘤靶向肽，这类多肽能特异性的靶向肿瘤CEACAM受体，同时偶联荧光染料后可以用于光学成像，术中为医生精确定位肿瘤边界，指导病灶切除，有助于提高手术彻底性，进而改善预后。此外，该类靶向多肽还可偶联放射性核素进行核素成像，来达到肿瘤早期诊断和治疗的目的。

Description

针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽及其应用
技术领域
本发明属于生物工程领域，涉及针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是世界上死亡率较高的疾病之一，并且其死亡率还在持续上升。在癌症转移到其他器官之前，早期发现恶性病变可以尽早进行明确的局部治疗，从而获得极高的生存率，因此，恶性肿瘤的早期诊断和治疗至关重要。近年来，随着对肿瘤及其相关学科的认识和研究，研究的重点开始转移到针对肿瘤细胞内异常表达靶点的特异性肿瘤诊断药物，用于进行肿瘤的早期诊断。针对靶点的特异性肿瘤诊断药物主要特异性结合于肿瘤细胞上，对正常细胞无结合，因而可以达到高选择、低毒性的诊断效果。
癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)是包括一个大家族的细胞表面粘附分子，其参与了许多不同的细胞功能，如增殖、信号传导、分化、肿瘤抑制和存活等，因而在肿瘤的生长和转移中，经常可以观察到CEACAM的异常表达。随着研究的深入发现，癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)可以作为重要的肿瘤标志物，其在正常人体各组织器官中的表达有限，但在阳性肿瘤中表达水平较高。因此CEACAM受体可以成为肿瘤特异性成像的靶点。
与CEACAM受体特异性结合的多肽可用作成像探针的靶向基团。以小分子多肽作为靶向基团是一种常用的靶向策略，在肿瘤靶向治疗领域已有较多应用，在肿瘤靶向成像的研究也逐渐增多。与单抗相比，小分子多肽具有免疫原性弱、体内快速分布、穿透性强、易于合成和修饰等优点。
近红外荧光染料MPA具有穿透深度更深、背景组织自发荧光更弱的优点，更适合用于活体成像。但是MPA不能特异性结合肿瘤细胞，本发明将可特异结合CEACAM受体的多肽与近红外荧光染料MPA偶联，制备出一种靶向CEACAM受体的近红外荧光成像探针。该探针能够在体内外靶向识别高表达CEACAM受体的肿瘤细胞和瘤灶，在荧光成像和荧光指导手术中有良好的应用前景。
单光子发射计算机断层/计算机断层扫描(Single-Photon emissiontomography/computerized tomography，SPECT/CT)是近20年来发展起来的一种新型的核医学显像技术，因其具有灵敏度高、分辨率高、无创伤性、可微量示踪、成像效果好等优点，所以SPECT/CT已经广泛用于临床诊断。本发明将可特异性结合CEACAM受体的多肽与放射性核素偶联，制备出一种靶向 CEACAM受体的放射性核素成像探针。该探针能够在体内外靶向识别高表达CEACAM受体的肿瘤细胞和瘤灶，在肿瘤早期诊断与治疗中有良好的应用前景。
因此，特异性靶向的配体是荧光成像以及放射性核素显像的关键。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽。
本发明的又一目的是提供该肿瘤靶向肽的应用。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽，其特征在于选自以下任意一条多肽 YQGH-X,X＝1～5:
YQGH-1，该序列为His-Val-Gly-Leu-Leu-Gln-Ala-Asn-Asn-Ser-NH2(SEQ ID NO:1)所示多肽；
YQGH-2，该序列为Gly-His-Val-Gly-Leu-Leu-Gln-Ala-Gly-Lys-Asn-Asn-Ser-NH2(SEQ ID NO:2)所示多肽；
YQGH-3，该序列为His-Val-Gly-Leu-Leu-Gln-Ala-Gly-NH2(SEQ ID NO:3)所示多肽；
YQGH-4，该序列为His-Val-Gly-Leu-Gln-NH2(SEQ ID NO:4)所示多肽；
YQGH-5，该序列为His-Val-Gly-Leu-Leu-Gln-Lys(SEQ ID NO:5)所示多肽首尾成环所得。
本发明所述的肿瘤靶向肽在制备肿瘤诊断、治疗或示踪的试剂中的应用；优选在制备肿瘤的荧光成像或放射性显像试剂中的应用。
所述的肿瘤优选胰腺癌、乳腺癌、肺癌或结直肠癌。
本发明所述的多肽化合物通过特异性靶向癌胚抗原相关黏附分子(CEACAM)至肿瘤部位，并且在肿瘤部位有很好的聚集和滞留，具有较高的靶和非靶比值，适合用作荧光肿瘤显像剂和放射性核素显像剂及治疗剂，并可用于制备肿瘤术中影像导航及肿瘤边界精准定位的光学显像药物。
一种修饰的多肽，具备以下通式：
M-L-YQGH-X，或M-YQGH-X，
其中，M表示光标记或放射性核素标记；
L为连接基团；
YQGH-X为本发明所述的任意一条多肽。
所述的光标记优选自有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子；所述的光标记进一步优选近红外荧光染料MPA、IRDye800、Cy7.5、 Cy5.5。
所述的放射性核素优选99mTc、68Ga，64Cu，67Ga，90Y，111In或177Lu、125I。
所述的L优选叠氮戊酸、丙炔酸、聚乙二醇、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4- 羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷 -1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、MAG2、N3S、N2S2类配体、二乙基三胺五乙酸、1,4- 丁二酸、5-氨基戊酸、聚乙烯亚胺、6-肼基吡啶-3-甲酸、溴甲酸苯甲基、N-(2-氨基乙酸)马来酰亚胺或它们的组合。
所述的L进一步优选6-氨基己酸、PEG4、PEG6、HYNIC-PEG4或HYNIC中的任意一种或多种。
当M表示光标记时，所述的修饰的多肽为荧光分子影像探针，用于肿瘤边界的精准定位和术中影像导航。优选由多肽YQGH-X(X＝1-5)和近红外荧光染料MPA偶联而成。制备方法如下:
(1)取0.02mmol MPA溶于200μL超干DMSO中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺(EDCI/NHS)(摩尔比MPA:EDCI:NHS＝1:1.5:1.5)，避光反应4h，进行羧基活化反应。
(2)取固相合成的多肽YQGH-X(X＝1-5)0.02mmol与0.1mmol三乙胺和200μL超干DMSO加入到5mL反应瓶中，氮气保护下反应10min；将上述反应(1)中溶液加入(2)的反应液中，室温搅拌反应12h；
(3)反应结束后，通过冻干浓缩反应液，然后加入蒸馏水稀释，上样到色谱填料为10μm 的C18制备柱中，用高效液相进行梯度洗脱，收集目标肽的洗脱液体，检测液体纯度。将洗脱液旋蒸除去乙腈，最后用冻干机冻干，所得绿色固体产物为目标荧光化合物，测定质荷比，确定分子量。
当M表示放射性核素标记时，所述的修饰的多肽为放射性核素探针。
在本发明的一些优选实施方式中，本发明利用放射性碘-125对多肽YQGH-X(X＝1-5)进行标记，标记方法如下：
Iodogen氧化法可对含有酪氨酸、组氨酸、色氨酸残基的多肽进行碘标记，多肽YQGH-X (X＝1-5)的序列中因存在组氨酸残基，故可采用此方法进行碘标记。首先将Iodogen制备成固相，取20μLIodogen的二氯甲烷溶液，微微加热下用氮气吹干，使其在EP管上形成一层均匀的Iodogen薄膜。进行标记时，向Iodogen EP管内加入含有10μg的YQGH-X(X＝1-5)肽的磷酸缓冲液(PH＝7.4)，然后再加入500μCi的Na125I，室温震荡反应2min后，取出管内反应液并加入50μL的磷酸缓冲液(PH＝7.4)稀释。放射性混合液通过C18柱纯化后可得到放射性产物125I-YQGH-X(X＝1-5)。放射性标记产物通过配备了放射性检测器的高效液相色谱法(HPLC)确证。
在本发明的另一些优选实施方式中，本发明利用放射性核素99mTc对多肽YQGH-X(X＝1-5)进行标记得到放射性核素99mTc标记探针，其制备方法包括以下步骤：
(1)双功能螯合剂HYNIC-NHS的合成。
将6-氯烟酸和80％水合肼加入到500mL茄型瓶中，加热回流反应6h，反应完成后，冷却到室温，加入蒸馏水稀释，然后调PH＝5.3左右，析出固体，抽滤烘干得到淡黄色固体，产品经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为6-联肼烟酸。得到的6-联肼烟酸和对氨基苯甲醛加入到二甲基甲酰胺(DMF)中，加热反应2小时，反应完成后，加入蒸馏水有固体析出，抽滤烘干后与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)以及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)一起加入到DMF中室温反应，反应完成后，蒸除大部分溶剂，加水后析出固体，粗品通过硅胶柱纯化后经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为目标产物。
(2)HYNIC-YQGH-X(X＝1-5)的合成。
将纯化的2摩尔量HYNIC-NHS和1摩尔量多肽YQGH-X(X＝1-5)溶于DMSO中，然后加入3摩尔量的三乙胺，室温反应6小时，用分析型高效液相监测反应进程，反应完成后通过制备液相进行分离纯化，最后通过质谱确证。
(3)放射性探针99mTc-HYNIC-YQGH-X(X＝1-5)的合成。
配制含TPPTS(三苯基磷三间磺酸钠)5.0mg，Tricine(三甲基甘氨酸)6.5mg，琥珀酸二钠(disodium succinate hexahydrate)38.5mg，琥珀酸12.7mg和20μg HYNIC-YQGH-X(X＝1-8)的混合液5mL于10mL的西林瓶中，然后加入10-50mCi Na 99mTcO4溶液，100℃水浴加热15分钟，待反应结束后冷却至室温，制成多肽放射性药物，产品经Agilent ZORBAX SB-Aq分析柱分析鉴定。
本发明所述的修饰的多肽在制备肿瘤诊断、治疗或示踪的试剂中的应用；优选在制备肿瘤的荧光成像或放射性显像试剂中的应用。
所述的肿瘤优选胰腺癌、乳腺癌、肺癌或结直肠癌。
有益效果：
1、本发明提供了一类针对癌胚抗原相关黏附分子(CEACAM)的肿瘤靶向肽，这类多肽能特异性的靶向肿瘤CEACAM受体，同时偶联荧光染料后可以用于光学成像，术中为医生精确定位肿瘤边界，指导病灶切除，有助于提高手术彻底性，进而改善预后。此外，该类靶向多肽还可偶联放射性核素进行核素成像，来达到肿瘤早期诊断和治疗的目的。
2、这些多肽均为低分子量多肽，合成成本低廉，并且用非天然氨基酸替换了此系列短肽中的天然氨基酸，从而会提高多肽在活体内的稳定性。
3、本发明肽均为首次报道，获取渠道方便。
4、YQGH-X(X＝1-5)系列多肽可以和肿瘤细胞特异性结合，经活体光学成像和放射性核素显像结果证实对多种肿瘤具有优异的显像效果，包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌及结直肠癌等。
5、本发明利用近红外荧光染料MPA穿透深度更深、背景组织自发荧光更弱的优点，在荧光成像和荧光指导手术中有良好的应用前景。
6、YQGH-X(X＝1-5)多肽放射性药物可用于肿瘤的筛查和早期诊断，还可以实时无损在位监测早期恶性肿瘤以及治疗。
附图说明:
图1为荧光靶向化合物MPA-YQGH-5的结构(A)以及MS(B)。
图2为化合物MPA-YQGH-5在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的光学成像图。
图3为经YQGH-5封闭后MPA-YQGH-5在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的光学成像图。
图4为化合物MPA-YQGH-1在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的光学成像图。
图5为化合物MPA-YQGH-2在肺癌A549荷瘤鼠体内的光学成像图。
图6为化合物MPA-YQGH-3在结直肠癌HT-29荷瘤鼠体内的光学成像图。
图7为靶向放射性药物125I-YQGH-3的结构图。
图8为放射性药物125I-YQGH-3在肺癌A549荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
图9为放射性药物125I-YQGH-4肽在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
图10为放射性药物125I-YQGH-5肽在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
图11为化合物HYNIC-PEG4-YQGH-1的结构(A)及MS(B)。
图12为靶向放射性药物99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1的结构图。
图13为放射性药物99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
图14为放射性药物99mTc-HYNIC-YQGH-3在结直肠癌SW480荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
图15为放射性药物99mTc-HYNIC-YQGH-5在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例和应用例来进一步说明本发明：其中合成步骤中所使用的化学物质均为现有物质或市售商品。
实施例1制备YQGH-1。
(1)树脂溶胀
在反应柱中加入一定量Rink Amide MBHA树脂，然后加入适量的二氯甲烷(DCM)，微微鼓吹氮气10-30分钟，使树脂充分溶胀开来。抽干二氯甲烷溶液，再用二甲基甲酰胺(DMF) 洗涤3遍并抽干。
(2)脱除Fmoc
向反应柱里加入20％六氢吡啶的DMF溶液，去保护5分钟一次，8分钟一次。反应结束后，用DMF、DCM、DMF依次分别洗涤树脂3次。
(3)偶联
准确称取投料树脂摩尔数3倍的Fmoc-Ser-OH与O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)，完全溶于DMF中，加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)使羧基活化后，将溶液加入反应柱进行反应，反应30分钟后，用DMF、DCM、DMF依次分别洗涤3次，然后抽干溶剂，取少量树脂加入6％茚三酮/乙醇溶液和80％苯酚/乙醇溶液各一滴进行检测。若缩合已经完全，无游离氨基存在，则溶液呈无色或淡黄色；否则树脂或溶液将变为蓝色或者红褐色，说明反应不完全。反应结束后，用DMF、DCM、DMF依次分别洗涤3次。重复上述操作，依次偶联其他氨基酸，直至偶联完最后一个氨基酸Fmoc-His(trt)-OH，用甲醇洗涤所得到的peptidyl resin，真空干燥箱里充分干燥。
(4)裂解
取120mL裂解液(87.5％三氟乙酸+5％苯甲硫醚+2.5％乙二硫醇+2.5％苯酚+2.5％水)加入树脂中，在低温条件下震荡2h，然后用砂芯漏斗将裂解液与树脂分离，保留滤液。将滤液缓慢滴加到冰无水乙醚中，滴加完毕后，自然沉降30min。然后离心得固体，用乙醚洗涤固体三遍，将所得沉淀烘干后，得到干粉粗品。
(5)纯化
采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的C18制备柱，流动相系统为 0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，采用梯度洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得目标多肽浓缩液，然后冻干得到目标多肽，最后测定质荷比，确定分子量为1051.17。
实施例2制备环状多肽YQGH-5。
(1)树脂溶胀
在反应柱中加入一定量Rink amide MBHA resin，然后加入适量的二氯甲烷(DCM)，微微鼓吹氮气10-30分钟，使树脂充分溶胀开来。抽干二氯甲烷溶液，再用二甲基甲酰胺(DMF) 洗涤3遍并抽干。
(2)脱除Fmoc
向反应柱里加入20％的六氢吡啶DMF溶液，去保护5分钟一次，8分钟一次。反应结束后，用DMF、DCM、DMF依次分别洗涤树脂3次。
(3)偶联
准确称取投料树脂摩尔数3倍的Fmoc-Lys(trt)-OH与O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)，完全溶于DMF中，加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)使羧基活化后，将溶液加入反应柱进行反应，反应30分钟后，用DMF、DCM、DMF依次分别洗涤3次，然后抽干溶剂，取少量树脂加入6％茚三酮/乙醇溶液和80％苯酚/乙醇溶液各一滴进行检测。若缩合已经完全，无游离氨基存在，则溶液呈无色或淡黄色；否则树脂或溶液将变为蓝色或者红褐色，说明反应不完全。反应结束后，用DMF、DCM、DMF依次分别洗涤3次。重复上述操作，依次偶联其他氨基酸，直至偶联完最后一个氨基酸Fmoc-His(trt)-OH，用甲醇洗涤所得到的 peptidylresin，真空干燥箱里充分干燥。
(4)裂解
取120mL裂解液(87.5％三氟乙酸+5％苯甲硫醚+2.5％乙二硫醇+2.5％苯酚+2.5％水)加入树脂中，在低温条件下震荡2h，然后用砂芯漏斗将裂解液与树脂分离，保留滤液。将滤液缓慢滴加到冰无水乙醚中，滴加完毕后，自然沉降30min。然后离心得固体，用乙醚洗涤固体三遍，将所得沉淀烘干后，得到干粉粗品。
(5)首尾成环
在1L茄型瓶中分别加入HOBT 135.1mg(1mmol)和PyBOP 520.4mg(1mmol)溶于 1mL的DMF中，再加入重蒸的DCM 150mL和DIPEA 1.74mL(10mmol)。取上述步骤(4) 中粗品0.20mmol溶于200mL重蒸的DCM中，添加到恒压滴液漏斗中。然后将上述装置抽真空，充氮气保护，茄型瓶置于0℃的冰水中，缓慢滴加恒压滴液漏斗中的溶液，4h滴加完毕后，室温反应过夜。
(6)纯化
反应结束后，用旋转蒸发仪将反应液中的DCM抽干。以甲醇为缓冲液，上样到色谱填料为10μm的C18制备柱中，用高效液相进行梯度洗脱，收集目标肽的洗脱液体，检测液体纯度。循环进样纯化，把合格的样品混合后旋蒸除去乙腈，最后用冻干机冻干，所得白色粉末为目标多肽，测定质荷比，确定分子量为775.95。
实施例3制备荧光靶向化合物MPA-YQGH-5。
MPA来自我们课题组前期申请的一篇发明专利，授权专利号：CN101440282。
(1)取12mg MPA溶于200μL超干DMSO中，加入3.7mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和2.2mg N-羟基琥珀酰亚胺(EDCI/NHS)(摩尔比MPA:EDCI:NHS＝ 1:1.5:1.5)，避光反应4h，进行羧基活化反应。
(2)称取10mg由固相载体合成的多肽YQGH-5与6.5mg三乙胺和200μL超干DMSO 加入到5mL反应瓶中，氮气保护下反应10min；将上述反应(1)中溶液加入(2)的反应液中，室温搅拌反应12h；
(3)反应结束后，通过冻干浓缩反应液，然后加入蒸馏水稀释，用制备液相进行分离纯化，制备液相条件如下所示：使用了Agilent 1220Infinity II系列HPLC系统配备Agilent ZORBAX SB-C18半制备柱(9.4×250mm，5um)，梯度淋洗60分钟，流速2mL/min，其中流动相A为超纯水(0.01％TFA)，B为乙腈(0.01％TFA)。淋洗梯度设定为：0-5分钟时 95％A和5％B，15分钟时85％A和15％B，30分钟时70％A和30％B，45分钟时50％A和50％B， 60分钟时10％A和90％B。最后制得的绿色产物经分析型HPLC和ESI-MS质谱分析确认为预期产物MPA-YQGH-5，参见图1。在上述制备过程中，以固相合成的YQGH-X(X＝1-5)多肽替代步骤中使用的YQGH-5多肽，即得到本发明其他多种具有肿瘤靶向光学成像功能的多肽化合物。
实施例4制备的化合物MPA-YQGH-5在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGH-5配制成生理盐水溶液(600μg/mL)，通过尾静脉分别给3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠(体重约21克)注射药物MPA-YQGH-5溶液100μL，并于给药后1h、2h、4h、8h、12h和24h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGH-5在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从2h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留，24h后肿瘤部分荧光信号基本消失，显像结果如图2所示。其中，4h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。
实施例5经多肽YQGH-5封闭后MPA-YQGH-5在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的光学成像图。
取未用荧光标记的YQGH-5配制成5mg/mL的生理盐水溶液，分别取100μL溶液注射于 3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠(体重约21克)中，1h后通过尾静脉再给这3只胰腺癌CFPAC-1 荷瘤裸鼠注射药物MPA-YQGH-5溶液(600μg/mL)100μL，并于给药后1h、2h、4h、8h、 12h和24h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。显像结果如图3所示，荧光探针MPA-YQGH-5在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从各个时间点的光学影像图可明显看出，提前用化合物YQGH-5封闭以后，肿瘤部位未见明显的荧光信号，可说明探针MPA-YQGH-5在体内与肿瘤部位的结合是特异性结合。
实施例6制备的化合物MPA-YQGH-1在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的光学成像。
按实施例3相同方法制备的化合物MPA-YQGH-1配制成生理盐水溶液(600μg/mL)，通过尾静脉分别给3只乳腺癌MCF-7荷瘤裸鼠(体重约22克)注射药物MPA-YQGH-1溶液 100μL，并于给药后1h、2h、4h、8h、12h和24h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。2h显像结果如图4所示，探针MPA-YQGH-1在肿瘤部位有明显的摄取，说明此探针可靶向乳腺癌MCF-7肿瘤细胞，代谢产物主要通过肾-膀胱排出体外。
实施例7制备的化合物MPA-YQGH-2在肺癌A549荷瘤鼠体内的光学成像。
按实施例3相同方法制备的化合物MPA-YQGH-2配制成生理盐水溶液(600μg/mL)，通过尾静脉分别给3只肺癌A549荷瘤裸鼠(体重约22克)注射药物MPA-YQGH-2溶液100 μL，并于给药后1h、2h、4h、8h、12h和24h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。2h显像结果如图5所示，探针MPA-YQGH-2在肿瘤部位有明显的摄取，说明此探针可靶向肺癌A549肿瘤细胞，代谢产物主要通过肾-膀胱排出体外。
实施例8制备的化合物MPA-YQGH-3在结直肠癌HT-29荷瘤鼠体内的光学成像。
按实施例3相同方法制备的化合物MPA-YQGH-3配制成生理盐水溶液(600μg/mL)，通过尾静脉分别给3只结直肠癌HT-29荷瘤裸鼠(体重约23克)注射药物MPA-YQGH-3溶液100μL，并于给药后1h、2h、4h、8h、12h和24h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。2h显像结果如图6所示，探针MPA-YQGH-3在肿瘤部位有明显的摄取，说明此探针可靶向结直肠癌HT-29肿瘤细胞，代谢产物主要通过肾-膀胱排出体外。
实施例9制备靶向放射性药物125I-YQGH-3。
首先将Iodogen配制成0.5mg/mL的二氯甲烷溶液，取20μL Iodogen的二氯甲烷溶液于 EP管中，微微加热下用氮气吹干，使其在EP管上形成一层均匀的Iodogen薄膜。然后向Iodogen EP管内加入10μLYQGH-3肽的磷酸缓冲液(PH＝7.4)(1mg/mL)，然后再加入500μCi的Na125I 溶液，室温震荡反应2min后，取出管内反应液并加入50μL的磷酸缓冲液(PH＝7.4)稀释。放射性混合液通过Sep-Pak C18柱纯化后可得到放射性产物125I-YQGH-3。放射性标记产物通过配备了放射性检测器的高效液相色谱法(HPLC)确证(参见图7)，125I-YQGH-3的标记率>90％，经Sep-Pak C18柱纯化后放射化学纯度>99％。以固相合成的YQGH-X(X＝1-5)多肽替代步骤中使用的YQGH-3多肽，即得到本发明其他多种用于SPECT-CT成像的125I标记放射性药物。
实施例10制备的125I-YQGH-3在肺癌A549荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
按照实施例9方法制备好化合物125I-YQGH-3并配制成生理盐水溶液(1mCi/mL)，取0.2mL(约200μCi)溶液经尾静脉分别注射给3只肺癌A549荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1 h、2h、3h、4h进行SPECT信号采集。观察放射性核素探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的聚集。1h显像结果如图8所示，探针在肿瘤部位有明显的摄取，说明放射性探针125I-YQGH-3可靶向肺癌A549肿瘤细胞，由图像可知代谢产物主要通过肠道和肾脏排出体外。
实施例11制备的125I-YQGH-4在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
参照实施例9方法制备好化合物125I-YQGH-4并配制成生理盐水溶液(1mCi/mL)，取0.2mL(约200μCi)溶液经尾静脉分别注射给3只胰腺癌BxPC-3荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h、3h、4h进行SPECT信号采集。观察放射性核素探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的聚集。1h显像结果如图9所示，探针在肿瘤部位有明显的摄取，说明放射性探针125I-YQGH-4可以靶向到胰腺癌BxPC-3肿瘤细胞，由图像可知代谢产物主要通过肠道和肾脏排出体外。
实施例12制备的125I-YQGH-5在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
参照实施例9方法制备好化合物125I-YQGH-5并配制成生理盐水溶液(1mCi/mL)，取0.2mL(约200μCi)溶液经尾静脉分别注射给3只胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠，并于给药后0.5 h、1h、2h、3h、4h进行SPECT信号采集。观察放射性核素探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的聚集。1h显像结果如图10所示，探针在肿瘤部位有明显的摄取，说明探针125I-YQGH-5可以靶向到胰腺癌SW1990肿瘤细胞，由图像可知代谢产物主要通过肠道和肾脏排出体外。
实施例13制备化合物HYNIC-PEG4-YQGH-1。
(1)双功能螯合剂HYNIC-NHS的合成。
将6-氯烟酸1.57g和80％水合肼5.5g加入到500mL茄型瓶中，加热回流反应6h，反应完成后，冷却到室温，加入蒸馏水稀释，然后调PH＝5.3左右，析出固体，抽滤烘干得到淡黄色固体，产品经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为6-联肼烟酸。称取1.53g制备的6-联肼烟酸和 1.49g对氨基苯甲醛加入到二甲基甲酰胺(DMF)中，加热反应2小时，反应完成后，加入蒸馏水有固体析出，抽滤烘干后与2.29g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)以及2.3g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)一起加入到DMF中室温反应，反应完成后，蒸除大部分溶剂，加水后析出固体，粗品通过硅胶柱纯化后经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为目标产物。
(2)HYNIC-PEG4-YQGH-1的合成。
取7.3mg HYNIC-NHS和10mg由固相载体合成的多肽PEG4-YQGH-1溶于1mL DMSO中，然后加入4.8mg的三乙胺，室温反应6小时，用分析型高效液相监测反应进程，反应完成后通过制备液相进行分离纯化，制备液相条件如下所示：使用了Agilent 1220Infinity II系列 HPLC系统配备Agilent ZORBAX SB-C18半制备柱(9.4×250mm，5μm)，梯度淋洗60分钟，流速2mL/min，其中流动相A为超纯水(0.01％TFA)，B为乙腈(0.01％TFA)。淋洗梯度设定为：0-5分钟时95％A和5％B，15分钟时85％A和15％B，30分钟时70％A和30％B， 45分钟时50％A和50％B，60分钟时10％A和90％B。最后制得的黄色产物经分析型HPLC 和ESI-MS质谱分析确认为预期产物HYNIC-PEG4-YQGH-1，参见图11。在上述制备过程中，以固相合成的YQGH-X(X＝1-5)多肽替代步骤中使用的PEG4-YQGH-1多肽，即得到本发明其他多种用于99mTc标记的前体化合物。
实施例14制备靶向放射性药物99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1。
配制含TPPTS(三苯基磷三间磺酸钠)5.0mg，Tricine(三甲基甘氨酸)6.5mg，琥珀酸二钠(disodium succinate hexahydrate)38.5mg，琥珀酸12.7mg和20μg HYNIC-PEG4-YQGH-1 的混合液5mL于10mL的西林瓶中，然后加入10-50mCi Na 99mTcO4溶液，100℃水浴加热 15分钟，待反应结束后冷却至室温，制成多肽放射性药物，产品使用配备了放射性在线检测器(Flow-RAM)和Agilent ZORBAX SB-Aq分析柱(4.6×250mm，5um)的HPLC系统鉴定。梯度淋洗45分钟，流速1mL/min，其中流动相A为超纯水(0.01％TFA)，B为乙腈(0.01％ TFA)。淋洗梯度设定为：0-5分钟时95％A和5％B，15分钟时85％A和15％B，25分钟时 65％A和35％B，35分钟时50％A和50％B，45分钟时10％A和90％B。99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1的标记率>95％，经Sep-Pak C18柱纯化后放射化学纯度>99％。
(参见图12)。
实施例15制备的99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
按实施例14中方法制备的化合物99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1配制成生理盐水溶液(1 mCi/mL)，通过尾静脉分别给3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠(体重约23克)注射药物溶液300μL，并于给药后0.5、1h、2h、4h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。1h显像结果如图13所示，放射性探针99mTc-HYNIC-PEG4-YQGH-1在肿瘤部位有明显的摄取，说明此探针可靶向胰腺癌CFPAC-1肿瘤细胞，代谢产物主要通过肾-膀胱排出体外。
实施例16制备的99mTc-HYNIC-YQGH-3在结直肠癌SW480荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
按实施例14相同方法制备的化合物99mTc-HYNIC-YQGH-3配制成生理盐水溶液(1mCi /mL)，通过尾静脉分别给3只结直肠癌SW480荷瘤裸鼠(体重约22克)注射药物溶液300μL，并于给药后0.5、1h、2h、4h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的聚集。1h显像结果如图14所示,放射性探针99mTc-HYNIC-YQGH-3在肿瘤部位有明显的摄取，说明此探针可靶向结直肠癌SW480肿瘤细胞，代谢产物主要通过肾-膀胱排出体外。
实施例17制备的99mTc-HYNIC-YQGH-5在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像图。
按实施例14相同方法制备的化合物99mTc-HYNIC-YQGH-5配制成生理盐水溶液(1mCi /mL)，通过尾静脉分别给3只乳腺癌MCF-7荷瘤裸鼠(体重约22克)注射药物溶液300μL，并于给药后0.5、1h、2h、4h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的聚集。1h显像结果如图15所示，放射性探针99mTc-HYNIC-YQGH-5在肿瘤部位有明显的摄取，说明此探针可靶向乳腺癌MCF-7肿瘤细胞，代谢产物主要通过肾-膀胱排出体外。
本发明基于YQGH-X(X＝1-5)多肽与CEACAM受体特异性结合的原理，利用CEACAM受体在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中高表达，以及近红外荧光染料MPA穿透深度更深、背景组织自发荧光更弱的优点，能够靶向识别高表达CEACAM受体的肿瘤细胞和瘤灶，在荧光成像和荧光指导手术中有良好的应用前景。同时，此系列多肽还可以偶联放射性核素，在体内核素标记后的药物通过YQGH-X(X＝1-5)多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对多种肿瘤进行显像诊断。本发明涉及与肿瘤诊断相关的药物领域，具体涉及多条多肽、以及这些多肽为有效成分的药物组合物以及它们在制备诊断药物中的应用。
序列表
<110> 中国药科大学
<120> 针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽及其应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
His Val Gly Leu Leu Gln Ala Asn Asn Ser
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Gly His Val Gly Leu Leu Gln Ala Gly Lys Asn Asn Ser
1 5 10
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
His Val Gly Leu Leu Gln Ala Gly
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
His Val Gly Leu Gln
1 5
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
His Val Gly Leu Leu Gln Lys
1 5

Claims (11)

1.针对癌胚抗原相关黏附分子CEACAM的肿瘤靶向肽，其特征在于序列为SEQ ID NO:1所示多肽。
2.权利要求1所述的肿瘤靶向肽在制备胰腺癌、乳腺癌诊断或示踪的试剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于权利要求1所述的肿瘤靶向肽在制备胰腺癌、乳腺癌的荧光成像或放射性显像试剂中的应用。
4.一种修饰的多肽，其特征在于具备以下通式：
M-L-YQGH-X，或M-YQGH-X，
其中，M表示光标记或放射性核素标记；
L为连接基团；
YQGH-X为权利要求1所述的多肽。
5.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于所述的光标记选自有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子。
6.根据权利要求5所述的修饰的多肽，其特征在于所述的光标记选自近红外荧光染料MPA、IRDye800、Cy7.5、Cy5.5。
7.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于所述的放射性核素选自99mTc、68Ga，64Cu，67Ga，90Y，111In或177Lu、125I。
8.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于所述的L选自叠氮戊酸、丙炔酸、聚乙二醇、1 ,4 ,7-三氮杂环壬烷-1 ,4 ,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1 ,4 ,7-三氮杂化壬烷-1 ,4-二乙酸、1 ,4 ,7 ,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1 ,4 ,7 ,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、MAG2、N3S、N2S2类配体、二乙基三胺五乙酸、1 ,4-丁二酸、5-氨基戊酸、聚乙烯亚胺、6-肼基吡啶-3-甲酸、溴甲酸苯甲基、N-(2-氨基乙酸)马来酰亚胺或它们的组合。
9.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于所述的L选自6-氨基己酸、PEG4、PEG6、HYNIC-PEG4或HYNIC中的任意一种或多种。
10.权利要求4~9中任一项所述的修饰的多肽在制备胰腺癌、乳腺癌诊断或示踪的试剂中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于权利要求4~9中任一项所述的修饰的多肽在制备胰腺癌、乳腺癌的荧光成像或放射性显像试剂中的应用。
CN202010528796.3A 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用 Active CN111675750B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010528796.3A CN111675750B (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用
CN202210867059.5A CN115583987A (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010528796.3A CN111675750B (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210867059.5A Division CN115583987A (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111675750A CN111675750A (zh) 2020-09-18
CN111675750B true CN111675750B (zh) 2022-08-30

Family

ID=72454600

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010528796.3A Active CN111675750B (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用
CN202210867059.5A Pending CN115583987A (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210867059.5A Pending CN115583987A (zh) 2020-06-11 2020-06-11 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN111675750B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880917B (zh) * 2021-10-22 2023-04-28 中国药科大学 几种肿瘤高亲和肽及其应用
CN114989270A (zh) * 2022-06-30 2022-09-02 温州医科大学 一种对人源性cea具有结合亲和力的多肽及其用途
CN116813704B (zh) * 2023-05-26 2024-01-23 豫章师范学院 一种肿瘤靶向荧光分子探针及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013054320A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam)
EP3272354A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 Technische Universität München Agents and methods for the prevention or treatment of h. pylori infections

Also Published As

Publication number Publication date
CN115583987A (zh) 2023-01-10
CN111675750A (zh) 2020-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111675750B (zh) 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用
CN110845572B (zh) 肿瘤靶向的grp类似物及其应用
CN110251695B (zh) 一种靶向her2的放射性配合物及其制备方法和应用
CN113880810B (zh) 一种核素标记的配合物及其制备方法和应用
CN114796528B (zh) 肿瘤特异性靶向的多肽及其应用
CN114933633B (zh) 一种特异性识别fgfr4的天然肽探针及其应用
JP2020516676A (ja) 二重標的イメージング用分子プローブ及びその調製方法と応用
US20220211884A1 (en) Rk polypeptide radiopharmaceutical targeting her2 and preparation method thereof
CN113880917B (zh) 几种肿瘤高亲和肽及其应用
CN112043839A (zh) 靶向转铁蛋白受体的放射性同位素标记多肽显像剂及其应用
CN107308466A (zh) 具有肿瘤血管靶向性的多肽、分子探针及其制备方法和应用
CN115286693A (zh) 针对癌胚抗原相关细胞黏附分子ceacam6的肿瘤靶向肽及其应用
CN110357945B (zh) 一种靶向肿瘤的柯萨奇病毒/腺病毒的模拟肽及其应用
CN116023438A (zh) 一种cxcr4靶向多肽及其应用
CN116063379A (zh) EphA2靶向多肽及其应用
CN115677833A (zh) 一种针对人表皮细胞生长因子受体2（her2）的肿瘤亲和肽
CN113817023B (zh) 一种靶向fgfr4的亲和肽及其应用
CN112480212A (zh) 靶向肝细胞生长因子的高亲和肽及其应用
CN115819525A (zh) 一种靶向肿瘤的伤寒毒素b亚基模拟肽及其应用
WO2024017317A1 (zh) 一种her2靶向肽分子及其应用
CN117700485B (zh) 一种同时靶向psma和fap的化合物及其制备方法与应用
CN115317627B (zh) Abt-510肽在制备肿瘤显像剂中的应用
CN114853851B (zh) 靶向pd-l1多肽探针及其在制备pet显像剂中的应用
WO2024046469A1 (zh) 环肽及其制备方法、包括其的复合物、及其用途
CN116023432A (zh) 双唾液酸神经节苷脂gd2亲和肽及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant