CN111954543A - 转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法 - Google Patents
转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111954543A CN111954543A CN201880087109.XA CN201880087109A CN111954543A CN 111954543 A CN111954543 A CN 111954543A CN 201880087109 A CN201880087109 A CN 201880087109A CN 111954543 A CN111954543 A CN 111954543A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorine
- precursor
- translocator
- radiotracer
- preparation step
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
依据本发明,通过靶向转位蛋白过表达的氟‑18标记PET放射性示踪剂从PET得到新的转位蛋白过表达相关的神经炎症与脑溢血及肿瘤影像而能够诊断各种脑疾病及肿瘤患者,能通过氟‑18的长半衰期比现有的碳‑11示踪剂为更多的患者提供脑神经炎症及肿瘤影像诊断。
Description
技术领域
本发明涉及一种靶向转位蛋白过量表达的氟-18标记正电子发射断层摄影放射性示踪剂、荧光成像及光动力治疗用荧光配体及其制备方法,更具体地说,本发明涉及一种利用碘鎓盐或硼酯前体制备并标记了在神经炎症及肿瘤模型对炎症领域的选择性/特异性摄取优异的氟-18的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、替代氟-18地引入荧光物质制备的转位蛋白过量表达靶向荧光成像与光动力治疗用荧光配体及其制备方法。
背景技术
中枢神经系统的小神经胶质细胞(microglial cell)帮助神经系统的活化与内环境稳定的维持,其功能之一是分泌出神经系统亲和性物质(neurotrophin)或氧化氮或诱发炎症的细胞因子等而导致神经细胞的维持或凋亡(apoptosis)等。实际上,针对阿兹海默症、帕金森氏病、亨廷顿病之类的各种退化性神经系统疾病以及脑溢血、损伤或脑感染之类的疾病已经报告了小神经胶质细胞的活化。而且,做为阿兹海默症的发病及进行要素,淀粉样蛋白的沉积被认为会诱发小神经胶质细胞的活化。
目前,报告称线粒体的膜上存在的18kDa的转位蛋白(TSPO,translocatorprotein)的表达增加导致小神经胶质细胞活化并且在疾病发生后数小时内开始并持续数日。因此,小神经胶质细胞的TSPO表达程度的测量可以在各种中枢神经系统疾病做为评估神经炎症过程中的细胞活化的体内生物标记物应用。实际上,1984年首次成功开发了做为评估TSPO的正电子发射断层扫描(PET,positron emission tomography)用放射性示踪剂的C-11(半衰期=20.4分钟)标记(R)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酸酰胺([11C]PK11195)。
但是[11C]PK11195因为所使用的放射性同位素碳-11的短半衰期和体内脑的非特异性结合及低信噪比(信噪比)问题而无法广泛应用。过去20年开发了各种新放射性示踪剂以便克服用于神经炎症成像的[11C]PK11195上存在的问题,做为其中之一,开发了能相比于[11C]PK11195摄取4倍以上并且体内代谢物不经过血脑屏障(blood brain barrier)的C-11标记N-5-氟代-2-苯氧基苯基)-N-(2,5-二甲氧苄基)乙酰胺([11C]DAA1106)。但[11C]DAA1106也被报告其存在着对于TSPO的低特定信号(specific signal)问题,为了克服该[11C]DAA1106所存在的药物动力学问题而开发的C-11标记的N-乙酰基-N-(2-甲氧基苯基)-2-苯氧基-5-吡啶胺([11C]PBR28)则能在保持[11C]DAA1106所具有的基本化学结构的情形下具备高信噪比特性而验证了其做为转位蛋白过量表达影像放射性示踪剂的各种效用并且进进一步进行了研究。但[11C]PBR28也是半衰期较短的碳-11标记的化合物而只能成为生产后短时间内使用的放射性示踪剂,不仅所伴随的辐射暴露可能性较高,生产后根据所拥有的PET设备数量而最多只能适用于两名患者。
相反地,做为另一个正电子发射核素,氟-18具有较长的半衰期(半衰期=109.8分钟),由于基于有机合成法的目标化合物标记方法的轻易性及高收率而能在生产后较长时间内在多个PET设备应用于基于放射性示踪剂的诊断。得益于该优点,目前为止在众多研究组针对氟-18标记的各种PET成像用放射性示踪剂进行着开发。近来,本研究组也开发了做为TSPO PET成像放射性示踪剂具有高体外结合亲和力并且在离体PET成像研究呈现出高TSPO靶向与高信噪比的氟-18标记的2-(2-(4-(2-氟乙烯)苯基)-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺([18F]CB251)。合成[18F]CB251时使用的脂肪酸乙酯氟-18标记方法虽然具有其标记方法简单的优点,但是在体内容易代谢并且此时生成的氟-18离子主要被骨摄取并且在被骨摄取时提供的影像具有较低的靶向部位杂音比。为了克服该脂肪族氟-18标记的问题,众多研究组为了相对性地提高体内安全性而试图开发直接在芳香族标记了氟-18的化合物。该芳香族氟-18标记方法由于强大的碳-氟(C(sp2)-F)键而能有效提供具备高信噪比的体内影像,但芳香族亲核氟-18标记的反应性低于脂肪族氟-18标记而目前为止依然为了提高反应性而试图开发出各种前体与反应方法。因此,迫切需要开发出能把放射性同位素氟-18简便有效地标记到目标化合物的芳香族位置并且能够实现疾病特异性转位蛋白过量表达靶向的放射性示踪剂。
近来,在神经炎症和脑癌、乳房癌、前列腺癌、膀胱癌之类的癌细胞也发现了较高的转位蛋白过量表达,因此具有高转位蛋白结合亲和力并提供体内选择性影像的配体不仅能做为PET用放射性示踪剂使用,还能做为适用于引入荧光物质并且手术时提供光学影像而能以视觉方式提供肿瘤分布信息的荧光图像引导手术(fluorescence imaging guidedsurgery)和光动力治疗(photodynamic therapy)的荧光配体使用,其应用范围将日益增大。
发明内容
本发明的目的在于,为了诊断转位蛋白过表达相关的神经炎症及癌病而在转位蛋白靶向配体标记了正电子发射核素氟-18的PET成像用放射性示踪剂、在同一配体上替代氟-18地引入人荧光物质以便适用于荧光图像引导手术及光动力治疗的荧光配体及其制备方法。
为了达到所述目的,本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记的PET成像用放射性示踪剂的制备方法可包括下列步骤地构成:氟-18反应液制备步骤,把溶解了回旋加速器所生成的氟-18的水和相转移催化剂一起添加到乙腈(CH3CN,acetonitrile)并且加热到85℃至95℃温度,从而制备出所生成的氟-18反应液;前体制备步骤,让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与(二乙酰氧基)碘代芳烃衍生物进行反应制备碘鎓盐前体(precursor A type)或者让2-(4-溴代芳基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体(precursor B type);碘鎓盐反应液制备步骤,把所述碘鎓盐前体与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)溶解到CH3CN制备碘鎓盐前体反应液;硼酯反应液制备步骤,把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到二甲基甲酰胺(DMF,dimethylformamide)制备硼酯前体反应液;及,把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤或把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤。
还可以包括第一精制步骤,该第一精制步骤把盐酸水溶液添加到所述放射性示踪剂物质组合物后吸附到C18 Sep-Pak柱,用水清洗后以乙醇洗脱而精制所述组合物。
还可以包括第二精制步骤,该第二精制步骤使用包含244至264nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的高效液相色谱(HPLC,high performance liquidchromatography)系统精制所述放射性示踪剂物质组合物。
为了增加氟-18标记反应性,所述氟-18反应液制备步骤还可以把18-冠醚-6([C2H4O]6)/碳酸氢铯(CsHCO3)做为相转移催化剂添加后进行。
为了达到所述目的,本发明还揭示一种如下述化学式1表示并且由包括把溶解了氟-18的水添加到CH3CN后加热到85℃至95℃温度而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液的氟-18反应液制备步骤、让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应制备碘鎓盐前体的碘鎓盐前体(precursor Atype)制备步骤、把所述碘鎓盐前体与TEMPO溶解到CH3CN制备碘鎓盐前体反应液的碘鎓盐反应液制备步骤、把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤的制备方法制备的转位蛋白过表达靶向配体及氟-18标记PET成像用放射性示踪剂,或者,由包括把溶解了氟-18的水添加到CH3CN后加热到85℃至95℃温度而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液的氟-18反应液制备步骤、让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体(precursor B type)的硼酯前体制备步骤、把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到DMF制备硼酯前体反应液的硼酯反应液制备步骤、把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤的制备方法制备的转位蛋白过表达靶向配体及氟-18标记PET成像用放射性示踪剂。
[化学式1]
在此,所述R是18F或19F,所述X是C或N,所述Y是C或N。
所述2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以由如下述化学式2表示的碘鎓或硼酯前体(precursor A or B type)合成。
[化学式2]
在此,所述X是C或N,所述Y是C或N。
所述Z可以是选自碘苯甲苯磺酸酯(Iodobenzene tosylate)、碘甲苯甲苯磺酸酯(Iodotoluene tosylate)、2-碘代-1,3,5-三甲苯甲苯磺酸酯(2-iodo-1,3,5-trimethylbenzene tosylate)、4-碘苯甲醚甲苯磺酸酯(4-iodoanisole tosylate)、3-碘苯甲醚甲苯磺酸酯(3-iodoanisole tosylate)、2-碘噻吩甲苯磺酸酯(2-iodothiophenetosylate)、3-碘噻吩甲苯磺酸酯(3-iodothiophene tosylate)、碘苯溴化物(Iodobenzenebromide)、碘甲苯溴化物(Iodotoluene bromide)、2-碘代-1,3,5-三甲苯溴化物(2-iodo-1,3,5-trimethylbenzene bromide)、4-碘苯甲醚溴化物(4-iodoanisole bromide)、3-碘苯甲醚溴化物(3-iodoanisole bromide)、2-碘噻吩溴化物(2-iodothiophen bromide)、3-碘噻吩溴化物(3-iodothiophen bromide)、碘苯碘化物(Iodobenzene iodide)、碘甲苯碘化物(Iodobenzene iodide)、2-碘代-1,3,5-三甲苯碘化物(2-iodo-1,3,5-trimethylbenzene iodide)、4-碘苯甲醚碘化物(4-iodoanisole iodide)、3-碘苯甲醚碘化物(3-iodoanisole iodide)、2-碘噻吩碘化物(2-iodothiophen iodide)、3-碘噻吩碘化物(2-iodothiophen iodide)、碘苯三氟甲磺酸酯(Iodobenzene triflate)、碘甲苯三氟甲磺酸酯(Iodobenzene triflate)、2-碘代-1,3,5-三甲苯三氟甲磺酸酯(2-iodo-1,3,5-trimethylbenzene triflate)、4-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯(4-iodoanisole triflate)、3-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯(3-iodoanisole triflate)、2-碘噻吩三氟甲磺酸酯(2-iodothiophen triflate)、3-碘噻吩三氟甲磺酸酯(2-iodothiophen triflate)及频哪醇硼酯(pinacol boron ester)所组成的群的化合物。
而且,为了达到所述目的,本发明在如下述化学式4所示含有和具备荧光性质的分子结合时通常(广泛)使用的官能团的聚乙二醇(PEG)链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶前体引入具有与其互补结合的官能团的荧光染料(fluorescent dyes)或光敏剂(fluorescent sensitizer),从而提供如下述化学式3表示的靶向转位蛋白过表达的荧光配体。
[化学式3]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇链数n是1至10。连接所述PEG与荧光染料及光敏剂的接头(Linker)可以是选自醚(ether)、酰胺(amide)、酯(ester)、脲(urea)、尿烷(urethane)、硫脲(thiourea)、二硫化物(disulfide)所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
引入了所述荧光染料或光敏剂的荧光配体可以从如下述化学式4表示的末端含有能和具有荧光性质的分子结合的官能团的聚乙二醇链取代的2-(芳基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺前体合成。
[化学式4]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇链数n是1至10。所述Z可以是选自酸(acid)、酒精(alcohol)、硫醇(thiol)、胺(amine)、异氰酸盐(isocyanate)、异硫氰酸盐(isothiocyanate)、溴化物(bromide)、碘化物(iodide)、氯化物(chloride)、琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl ester)、磺基琥珀酰亚胺酯(Sulfo N-succinimidyl ester)所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
依据本发明,通过靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂得到新的神经炎症及肿瘤影像而能诊断众多转位蛋白过表达相关脑疾病及肿瘤患者,能通过氟-18的长半衰期比现有的碳-11示踪剂为更多的患者提供神经炎症及肿瘤影像诊断。本发明的利用碘鎓盐或硼酯前体的芳香环上直接标记氟-18的方法比现有的脂肪族上标记的氟化物-18能提高靶向转位蛋白过表达的氟-18标记的PET成像用放射性示踪剂的体内代谢稳定性,从而最终能提供高信噪比影像。而且,替代右侧苯地引入吡啶而改善正常脑中的排放而能够快速准确地提供TSPO过表达领域与正常细胞之间的差异,进而缩短诊断时间。与此同时,在同一配体替代氟-18地引入了荧光染料及光敏剂的荧光配体能适用于转位蛋白过表达相关疾病的荧光成像引导手术及光动力治疗。
附图说明
图1是示出本发明的利用碘鎓盐或硼酯前体的一个实施例的氟-18标记放射性示踪剂的合成过程的化学式。
图2是示出从做为化学式2的衍生物的一个实施例的合成混合物分离出纯氟-18标记放射性示踪剂的HPLC色谱图的图形。
图3是示出从做为化学式2的衍生物的一个实施例合成并且同时注入纯氟-18标记放射性示踪剂和具有非放射性同位素的基准物质而确认其是否为同一物质的HPLC色谱图的图形。
图4是示出本发明转位蛋白过表达靶向PET成像用氟-18标记放射性示踪剂、其合成及生物学结果评估方法为了进行神经炎症效用评估而直接注入大鼠脑的脂多糖(LPS,lipopolysaccharide)所诱导的神经炎症诱发部分的氟-18标记放射性示踪剂[18F]BS224([18F]BS compound,18F-labeled Bari and Seoul National University compound)摄取资料。
图5是本发明转位蛋白过表达靶向PET成像用氟-18标记放射性示踪剂[18F]BS224、其合成及生物学结果评估方法为了进行脑溢血或脑梗塞疾病的诊断效用评估在大脑中动脉阻塞(MCAO,middle cerebral artery occlusion)大鼠模型所诱导的脑缺血诱发部分的氟-18标记放射性示踪剂的摄取资料。
图6是在大鼠脑皮质样本(rat cerebrocortical samples)对本发明的转位蛋白过表达靶向配体BS224(Bari and Seoul National University compound 224)和先前被认为结合于TSPO或CBR的化合物的结合亲和性进行比较的图表。
图7是利用本发明的转位蛋白过表达靶向PET成像用放射性示踪剂[18F]BS224与现有的[18F]CB251得到的正常人里的比较PET成像图。
图8是本发明的转位蛋白过表达靶向配体[18F]BS224的正常人与中脑脑梗塞患者的TSPO PET比较影像和病变部位里的辐射活性(Radio activity)比较图。
具体实施方式
为了达到所述目的,本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记的PET成像用放射性示踪剂的制备方法可以包括下列步骤地构成:氟-18反应液制备步骤,把溶解了回旋加速器所生成的氟-18的水和相转移催化剂一起添加到乙腈(CH3CN,acetonitrile)并且加热到85℃至95℃温度,从而制备出所生成的氟-18反应液;前体制备步骤,让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与(二乙酰氧基)碘代芳烃衍生物进行反应制备碘鎓盐前体(precursor A type)或者让2-(4-溴代芳基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体(precursor Btype);碘鎓盐反应液制备步骤,把所述碘鎓盐前体与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)溶解到CH3CN制备碘鎓盐前体反应液;硼酯反应液制备步骤,把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到二甲基甲酰胺(DMF,dimethylformamide)制备硼酯前体反应液;及,把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤或把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤。
还可以包括第一精制步骤,该第一精制步骤把盐酸水溶液添加到所述放射性示踪剂物质组合物后吸附到C18 Sep-Pak柱,用水清洗后以乙醇洗脱而精制所述组合物。
还可以包括第二精制步骤,该第二精制步骤利用包含244至264nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的高效液相色谱(HPLC,high performance liquidchromatography)系统精制所述放射性示踪剂物质组合物。
为了增加氟-18标记反应性,所述氟-18反应液制备步骤还可以把18-冠醚-6([C2H4O]6)/碳酸氢铯(CsHCO3)做为相转移催化剂添加后进行。
而且,为了达到所述目,本发明揭示一种如下述化学式1表示并且由包括把溶解了氟-18的水添加到CH3CN后加热到85℃至95℃温度而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液的氟-18反应液制备步骤、让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应制备碘鎓盐前体的碘鎓盐前体(precursor Atype)制备步骤、把所述碘鎓盐前体与TEMPO溶解到CH3CN制备碘鎓盐前体反应液的碘鎓盐反应液制备步骤、把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤的制备方法制备的转位蛋白过表达靶向配体及氟-18标记PET成像用放射性示踪剂,或者,由包括把溶解了氟-18的水添加到CH3CN后加热到85℃至95℃温度而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液的氟-18反应液制备步骤、让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体(precursor B type)的硼酯前体制备步骤、把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到DMF制备硼酯前体反应液的硼酯反应液制备步骤、把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤的制备方法制备的转位蛋白过表达靶向配体及氟-18标记PET成像用放射性示踪剂。
[化学式1]
在此,所述R是18F或19F,所述X是C或N,所述Y是C或N。
所述2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以从如下述化学式2表示的碘鎓或硼酯前体(precursor A or B type)合成。
[化学式2]
在此,所述X是C或N,所述Y是C或N。
所述Z可以是选自碘苯甲苯磺酸酯、碘甲苯甲苯磺酸酯、2-碘代-1,3,5-三甲苯甲苯磺酸酯、4-碘苯甲醚甲苯磺酸酯、3-碘苯甲醚甲苯磺酸酯、2-碘噻吩甲苯磺酸酯、3-碘噻吩甲苯磺酸酯、碘苯溴化物、碘甲苯溴化物、2-碘代-1,3,5-三甲苯溴化物、4-碘苯甲醚溴化物、3-碘苯甲醚溴化物、2-碘噻吩溴化物、3-碘噻吩溴化物、碘苯碘化物、碘甲苯碘化物、2-碘代-1,3,5-三甲苯碘化物、4-碘苯甲醚碘化物、3-碘苯甲醚碘化物、2-碘噻吩碘化物、3-碘噻吩碘化物、碘苯三氟甲磺酸酯、碘甲苯三氟甲磺酸酯、2-碘代-1,3,5-三甲苯三氟甲磺酸酯、4-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯、3-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯、2-碘噻吩三氟甲磺酸酯、3-碘噻吩三氟甲磺酸酯及频哪醇硼酯所组成的群的化合物。
而且,为了达到所述目的,本发明在如下述化学式4所示含有和具备荧光性质的分子结合时通常(广泛)使用的官能团的聚乙二醇(PEG)链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶前体引入具有与其互补结合的官能团的荧光染料(fluorescent dyes)或光敏剂(fluorescent sensitizer),从而提供如下述化学式3表示的靶向转位蛋白过表达的荧光配体。
[化学式3]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇链数n是1至10。连接所述PEG与荧光染料及光敏剂的接头可以是选自醚(ether)、酰胺(amide)、酯(ester)、脲(urea)、尿烷(urethane)、硫脲(thiourea)、二硫化物(disulfide)所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
引入了所述荧光染料或光敏剂的荧光配体可以从如下述化学式4表示的末端含有能和具有荧光性质的分子结合的官能团的聚乙二醇链取代的2-(芳基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺前体合成。
[化学式4]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇链数n是1至10。所述Z可以是选自酸(acid)、酒精(alcohol)、硫醇(thiol)、胺(amine)、异氰酸盐(isocyanate)、异硫氰酸盐(isothiocyanate)、溴化物(bromide)、碘化物(iodide)、氯化物(chloride)、琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl ester)、磺基琥珀酰亚胺酯(Sulfo N-succinimidyl ester)所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
具体实施方式
基于发明人为了使用最佳方法阐释其发明而可以适当地定义相关术语之概念的原则,应该按照符合本发明之技术思想的含义与概念来解释。
下面详细说明本发明。但本发明不受下面揭示的一个实施例的限制而能以各种不同的型态实现,本实施例主要目的是完整地揭示本发明的并且向具有一般知识者完整地说明本发明的范畴。
图1示出了本发明的利用碘鎓前体及硼酯前体的一个实施例的氟-18标记放射性示踪剂的合成过程的化学式。
图2示出了从做为化学式2的衍生物的一个实施例的合成混合物分离出纯氟-18标记放射性示踪剂的HPLC色谱图的图形。
图3示出了从做为化学式2的衍生物的一个实施例合成并且同时注入纯氟-18标记放射性示踪剂和具有非放射性同位素氟-19的基准物质而确认其是否为同一物质的HPLC色谱图的曲线图。
图4是本发明转位蛋白过表达靶向PET成像用氟-18标记放射性示踪剂的生物学结果评估方法为了进行神经炎症效用评估而直接注入大鼠脑的LPS所诱导的神经炎症诱发部分的氟-18标记放射性示踪剂([18F]BS224)摄取资料。
图5是本发明转位蛋白过表达靶向靶向PET成像用氟-18标记放射性示踪剂的生物学结果评估方法为了进行脑溢血或脑梗塞疾病的诊断效用评估在MCAO大鼠模型所诱导的脑缺血诱发部分的氟-18标记放射性示踪剂([18F]BS224)的摄取资料。
图6是在大鼠大脑皮质提取的样本对本发明的转位蛋白过表达靶向配体BS224和先前被认为结合于TSPO或CBR的化合物的体外结合亲和力进行比较的图表。
图7是利用本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记的PET成像用放射性示踪剂[18F]BS224与[18F]CB251的正常人PET成像与脑的比较摄取率图。
图8是本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记的PET成像用放射性示踪剂[18F]BS224的正常人与中脑脑梗塞患者脑PET成像之类的中脑脑梗塞患者脑MRI影像及PET成像里的正常脑细胞与病变部位的比较摄取率图。
请参阅这些图形,本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记的PET成像用放射性示踪剂的制备方法可以包括下列步骤地构成:氟-18反应液制备步骤,把溶解了回旋加速器所生成的氟-18的水和相转移催化剂一起添加到CH3CN并且加热到85℃至95℃温度,从而制备出所生成的氟-18反应液;前体制备步骤,让2-(4-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与(二乙酰氧基)碘代芳烃衍生物进行反应制备碘鎓盐前体(precursor A type)或者让2-(4-溴代芳基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二丙基乙酰胺与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体(precursor B type);碘鎓盐反应液制备步骤,把所述碘鎓盐前体与TEMPO溶解到CH3CN制备碘鎓盐前体反应液;硼酯反应液制备步骤,把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到二甲基甲酰胺(DMF,dimethylformamide)制备硼酯前体反应液;及,把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤或把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物的放射性示踪剂物质组合物制备步骤。
在此,所述转位蛋白过表达靶向配体及氟-18标记PET成像用放射性示踪剂能以如下述化学式1的物质表示。
[化学式1]
在此,所述R是18F或19F,所述X是C或N,所述Y是C或N。
所述2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以由如下述化学式2表示的碘鎓或硼酯前体(precursor A or B type)合成。
[化学式2]
在此,所述X是C或N,所述Y是C或N。
如下述反应式1所示,所述化学式1的氟-18标记放射性示踪剂物质可以通过利用[18F]氟化铯化合物和如所述化学式2的碘鎓或硼酯前体进行反应把18F标记到芳香环的过程制备,在此,该[18F]氟化铯化合物则是通过为了增加氟-18标记反应性而添加的相转移催化剂(18-冠醚-6/碳酸氢铯)形成的。
[反应式1]
所述反应式1的反应物是碘鎓或硼酯前体,在所述反应式1中,Z可以是选自碘苯甲苯磺酸酯、碘甲苯甲苯磺酸酯、2-碘代-1,3,5-三甲苯甲苯磺酸酯、4-碘苯甲醚甲苯磺酸酯、3-碘苯甲醚甲苯磺酸酯、2-碘噻吩甲苯磺酸酯、3-碘噻吩甲苯磺酸酯、碘苯溴化物、碘甲苯溴化物、2-碘代-1,3,5-三甲苯溴化物、4-碘苯甲醚溴化物、3-碘苯甲醚溴化物、2-碘噻吩溴化物、3-碘噻吩溴化物、碘苯碘化物、碘甲苯碘化物、2-碘代-1,3,5-三甲苯碘化物、4-碘苯甲醚碘化物、3-碘苯甲醚碘化物、2-碘噻吩碘化物、3-碘噻吩碘化物、碘苯三氟甲磺酸酯、碘甲苯三氟甲磺酸酯、2-碘代-1,3,5-三甲苯三氟甲磺酸酯、4-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯、3-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯、2-碘噻吩三氟甲磺酸酯、3-碘噻吩三氟甲磺酸酯及频哪醇硼酯所组成的群的化合物。
此时,在所述反应式1中,X是氮时Y可以是碳,Y是氮时X可以是碳,所述X、Y可以都是碳。
制备所述化学式1的氟-18标记放射性示踪剂化合物时,所述18F的引入可以通过包括下列步骤的过程进行:在含有18-冠醚-6/碳酸氢铯的CH3CN溶剂下,为了准备[18F]氟化铯而加热到85℃至95℃温度制备出蒸发了水的氟-18反应液的氟-18反应液制备步骤;及,把所述[18F]氟化铯移动到反应容器后加热进行反应的步骤,在该反应容器中所述化学式2的起始物质与TEMPO或铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解在CH3CN或DMF溶剂。
在此,通过如前所述的过程制备了引入所述氟-18的2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物后,冷却到常温后可以进行HPLC予以分离/精制。
关于所述氟-18标记放射性示踪剂的制备,做为起始物质使用的所述化学式2的化合物由于碘苯甲苯磺酸酯、碘甲苯甲苯磺酸酯在碘鎓盐前体的右侧苯或吡啶环取代,因此以碘为中心在两个芳香族中发生碘鎓盐前体的苯或吡啶环的相对电子密度差。其结果,让氟-18在碘鎓盐前体的右侧环直接取代并且同时提高收率及选择性。
如所述化学式1的2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以按照如下述反应式2的方法制备。
[反应式2]
在此,反应式2的化合物d是化学式1的2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的一种。
即,所述2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以通过下列步骤制备:在四氢呋喃溶剂下放入1,1'-羰基二咪唑与TEA后让化合物(a)和二丙胺进行反应制备化合物(b)的步骤(衍生物制备步骤1);在四氯化碳溶剂下让化合物(b)和溴进行反应制备化合物(c)的步骤(衍生物制备步骤2);在二甲基甲酰胺溶剂下让化合物(c)和2-氨基-3,5-二氯吡啶进行反应制备化合物(d)的步骤(衍生物制备步骤3)。
制备所述2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物时,各步骤中得到的中间生成物可以通过有机合成领域中已知的过滤方法、精制方法等予以分离/精制。
所述化学式1的引入了氟-18的[18F]2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以通过如下述化学式2的碘鎓盐或硼酯前体制备。
[化学式2]
在所述式中,Z与X及Y和所述化学式2所定义者相同。
所述化学式2的碘鎓盐或硼酯前体可以做为制备化学式1的引入了[18F]氟-18的2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的起始物质使用。所述Z以碘为中心让碘鎓盐前体右侧环相比于相反侧芳香族化合物具有不同的相对电子密度而得以把氟-18直接引入碘鎓盐前体右侧苯或吡啶环并且提高收率及选择性。
关于在所述2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物引入包含氟的-Z group的方法,如下述反应式3与4所示,可以通过在化合物(e)的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的右侧环引入-Z基的步骤进行。
[反应式3]
[反应式4]
在所述反应式3与4中,Z与X及Y和所述化学式2所定义者相同。
所述反应式3中为了引入所述-Z基而和化合物(e)进行反应的物质可以使用(二乙酰氧基)芳烃与对甲苯磺酸进行。
所述反应式4中为了引入所述硼酯基而和化合物(g)进行反应的物质可以使用双(频那醇合)二硼与[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)进行。
所述反应式3的反应可以如下进行,把二乙酰氧基芳烃溶解到CH3CN溶剂后添加对甲苯磺酸,然后把用于引入所述-Z基的化合物溶解到三氯甲烷溶剂并滴加后,在50℃搅拌15-18小时。
所述反应式4的反应可以如下进行,把用于引入所述-R基的化合物和双(频那醇合)二硼与[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)添加到二甲基甲酰胺溶剂后,在80℃搅拌3-5小时。
与此相关地,为了达到所述目的,本发明让下述化学式4所示的具有和生物分子进行结合时通常(广泛)使用的官能团的PEG链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的前体和具有与其互补结合的官能团的荧光染料(fluorescent dyes)或光动力治疗(photodynamic therapy)用光敏剂(sensitizer)一起进行反应制备荧光配体,从而提供如下述化学式3表示的荧光及光动力治疗用光敏剂标记配体转位蛋白过表达靶向示踪剂。
[化学式3]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇(PEG)数n是1至10。连接所述PEG与荧光染料及光动力治疗用光敏剂的接头(Linker)可以是选自醚、酰胺、酯、脲、尿烷、硫脲、二硫化物所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
引入了所述荧光染料或光敏剂的PEG链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以从如下述化学式4表示的PEG链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的前体合成。
[化学式4]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇(PEG)数n是1至10。所述Z可以是选自酸、酒精、硫醇、胺、异氰酸盐、异硫氰酸盐、溴化物、碘化物、氯化物、琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺酯所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
如下述反应式所示,为了使用以共价键把其它分子连接到生物分子时通常(广泛)使用的结合,所述化学式3的引入了荧光染料或光敏剂的PEG链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物可以通过让所述化学式4表示的PEG链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的前体和具有与其互补结合的官能团的荧光染料(fluorescent dyes)或光动力治疗(photodynamic therapy)用光敏剂(sensitizer)进行反应的过程制备。
譬如,所述荧光染料(fluoroscent dye)或光敏剂可以使用选自卟啉系化合物、卟啉前体系化合物、酞菁系化合物、卟啉烯系化合物、二氢卟吩系化合物、荧光素系化合物、蒽系化合物、金丝桃素(hypericin)、呋喃并香豆素系化合物、叶绿素衍生物、红紫素系化合物、吩噻嗪类、亚甲蓝、紫罗兰绿、天青C、硫堇、尼罗蓝A、竹红菌素、玫瑰红、罗丹明123、IR-700、IR-780、PC-413及镥替沙林(lutetium texaphyrin)所组成的群的化合物。
所述卟啉系化合物可选自血卟啉衍生物、二血卟啉醚/酯、卟吩姆钠、四钠-中位-四苯基卟啉-磺酸酯及四氮杂卟啉金属配合物所组成的群。
所述卟啉前体系化合物可选自δ-氨基乙酰丙酸、δ-氨基乙酰丙酸-甲基-、丙基-及己基-酯类所组成的群。
所述酞菁系化合物可选自四磺基酞菁氯化铝、酞菁锌(II)、萘酞菁硅及酞菁磺酸铝所组成的群。
所述卟啉烯系化合物可选自9-乙酰氧基-2,7,12,17-四-N-丙基卟啉烯、2-羟乙基-7,12,17-三(甲氧乙基)卟啉烯、23-羧基-24-甲氧基羰基苯并(2,3)-7,12,17-三(甲氧乙基)-卟啉烯所组成的群。
所述二氢卟吩系化合物可选自单天门冬氨酸酰基二氢卟吩e6(monoaspartylchlorine e6)、二天冬氨酰基二氢外酚e6(diaspartyl chlorine e6)、二氢卟吩e6钠(chlorine e6 sodium)及细菌卟吩(bacteriochlorin)所组成的群。
所述荧光素系化合物可选自荧光素钠及四溴荧光素-曙红所组成的群。
所述蒽系化合物可选自蒽醌、吖啶橙、吖啶黄所组成的群。
所述呋喃并香豆素系化合物可选自5-甲氧基补骨脂素及8-甲氧基补骨脂素所组成的群。
所述红紫素系化合物可选自紫茜素金属配合物及锡初红紫素所组成的群。
所述化学式1的引入了氟-18的2-氟芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物对细胞内线粒体的外膜上存在的TSPO形成高度结合而得以做为TSPO过量表达相关疾病的PET放射能示踪剂使用。所述体内TSPO结合后氟-18所释放的正电子遇到体内的邻近电子而消灭,可以收集此时生成的两个γ射线能量(511keV)并且通过PET直接以非侵入方式把体内特异性地TSPO过量表达的相应部位予以影像化。
而且,所述化学式3的引入了荧光分子的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物能以相似于前述内容的机制结合到具有体内特异性TSPO过量表达性质的癌肿而得以在肿瘤手术过程中提供准确的肿瘤部位图像引导或者做为能更有效地接受患部的治疗波长领域的光线的光敏剂(sensitizer)在直接结合到肿瘤内TSPO后局部暴露于光源时诱发细胞坏死的光动力治疗上使用。在对所述体内过表达的TSPO具有结合性质的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物化合物引入荧光染料并注入体内,充分靶向TSPO后以对应于荧光染料的特定波长的光照射该部位而使得结合的物质释放光而能以视觉方式查看并且进而为肿瘤手术提供引导,或者,如果是为了进行光动力治疗而引入了光敏剂(sensitizer)的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的话,在接受特定波长的光时向该部位释放活性氧而能够治疗肿瘤。
进一步,在所述化学式3的引入了荧光分子的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物上引入了PDT用光敏剂的话,能和PET相同地进行非侵入式治疗,与此同时,关于进行手术时可能会丧失正常脏器的功能性的癌症,只要单纯地照射光线就能进行仅仅杀灭癌细胞的治疗。
把所述化学式1与2的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的右侧芳基的X或Y予以变形或者改变引入了氟-18或PET链的荧光染料或光敏剂的取代位置而得以调节所述2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的脑及肿瘤摄取及排放等。需要的话,可以增加这些取代基的极性而调节摄取及排放速度等。
因此,本发明的所述化学式1与3的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物能投入哺乳动物,优选地,投入人体后有效地判断各种转位蛋白过表达相关脑疾病及肿瘤的存在与否并且对该位置进行诊断及治疗。
<制备例>化学式2的碘鎓或硼酯前体的起始物质的制备
制备例1:2-(6,8-二氯-2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的制备
(步骤1):4-(4-溴苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺的制备
把3-(4-溴苯甲酰)丙酸(2.0g,7.8mmol)与1,1’-羰基二咪唑(1.4g,8.6mmol)溶解到四氢呋喃(THF,50ml)并搅拌30分钟。30分钟后,添加N,N'-二丙胺(1.2mL,8.6mmol)与三乙胺(1.3ml,9.4mmol)并搅拌3小时。利用负压清除了溶剂后,在剩余物倒入0.1N的氯化氢水溶液后以乙酸乙酯提取。提取的有机溶剂则进行硫酸钠处理并且过滤后,利用负压把剩余的有机溶剂予以蒸发。剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.95(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.53(q,J=7.4Hz,2H,CH2),1.65(q,J=7.4Hz,2H,CH2),2.77(t,J=7.4Hz,2H,CH2CO),3.2-3.4(m,6H,CH2N+CH2CO),7.58(d,J=6.8Hz,2H,Ar),7.86(d,J=6.8Hz,2H,Ar);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.6,171.1,135.8,132.0,131.9,129.8,129.7,128.2,49.7,47.9,33.9,27.3,22.3,21.1,11.6,11.5,11.4;Anal.Calculated for(C16H22BrNO2):C,56.48;H,6.52;N,4.12%.Found:C,56.59;H,6.50;N,4.11%.MS:calculated for[M]+=339Found:MS m/z(%relative to the base peak)=339(5,M+),239(base);IR(KBr):1639,1687cm-1.
(步骤2):3-溴代-4-(4-溴苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺的制备
把溶解了溴(0.33ml,6.5mmol)的四氯化碳(1mL)缓缓倒入溶解了4-(4-溴苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺(2.0g,5.9mmol)的四氯化碳(50mL)。把反应混合物搅拌3小时后利用负压清除溶剂。剩余物则以饱和的碳酸氢钠水溶液进行处理,然后以乙酸乙酯提取。提取的有机溶剂则进行硫酸钠处理后过滤,然后利用负压予以蒸发。剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.98(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.49(q,J=7.4Hz,2H,CH2),1.66(q,J=7.4Hz,2H,CH2),3.01(dd,J1=16.0Hz,J2=4.4Hz,1H,CH2CO),3.1-3.4(m,4H,CH2N),3.57(dd,J1=16.0Hz,J3=9.9Hz,1H,CH2CO),5.59(dd,J3=9.9Hz,J2=4.4Hz,1H,CHBr),7.62(d,J=6.8Hz,2H,Ar),7.91(d,J=6.8Hz,2H,Ar);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.4,169.3,133.2,132.3,132.1,130.7,130.6,130.5,128.9,49.7,47.6,40.6,38.5,38.4,22.2,21.0,11.5,11.4;Anal.Calculated for(C16H21Br2NO2):C,45.85;H,5.05;N,3.34%.Found:C,46.03;H,5.03;N,3.35%.MS:calculated for[M]+=419 Found:MS m/z(%relative to the base peak)=419(0.5,M+),319(base);IR(KBr):1689,1683cm-1
(步骤3):2-(2-(4-溴苯基)-6,8-二氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的制备
在溶解了3-溴代-4-(4-溴苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺(2.0g,4.8mmol)的二甲基甲酰胺(DMF,25mL)上加入2-氨基-3,5-二氯吡啶(1.0g,6.2mmol)。反应混合物进行回流搅拌18小时。利用负压清除溶剂后,把剩余物溶解到乙酸乙酯并且以0.1N的盐酸水溶液处理后提取有机层。提取的有机层则进行硫酸钠处理后利用负压清除。剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.86(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.2-1.3(m,4H,CH2),3.12(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),3.30(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),4.04(s,2H,CH2CO),7.30(d,J=1.9Hz,1H,Ar),7.53(d,J=8.2Hz,2H,Ar),7.60(d,J=8.2Hz,2H,Ar),8.24(d,J=1.9Hz,1H,Ar);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.4,144.8,141.6,133.1,132.3,130.9,125.3,123.8,123.1,122.1,120.1,117.9,50.4,48.5,30.6,22.7,21.4,11.8,11.5;Anal.Calculated for(C21H22BrCl2N3O):C,52.20;H,4.59;N,8.70%.Found:C,52.34;H,4.57;N,8.74%.MS:calculated for[M]+=483 Found:MS m/z(%relative tothe base peak)=483(3,M+),128(base).ESI-MS:calculated for[M-H]-=482.Found=482:IR(KBr):1698cm-1
(步骤4):2-(6,8-二氯-2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的制备
把2-(2-(4-溴苯基)-6,8-二氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N二丙基乙酰胺(0.5g,1.04mmol)溶解到二氧六环(dioxane,20ml)后添加六甲基二锡(0.43mL,2.08mmol)与四(三苯基膦)钯(0.17g,0.15mmol)。在氦气氛围下于120℃搅拌混合物6小时。降低温度后,反应混合物则利用硅藻土予以过滤后添加水与乙酸乙酯提取。提取的有机溶剂则进行硫酸钠处理,然后利用负压清除。剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32(s,3H,CH3Sn),0.67(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.86(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.4-1.6(m,4H,CH2),3.06(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),3.29(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),4.09(s,2H,CH2CO),7.30(d,J=1.9Hz,1H,Ar),7.59(d,J=7.8Hz,2H,Ar),7.63(d,J=7.8Hz,2H,Ar),8.36(d,J=1.9Hz,1H,Ar);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,145.7,143.0,141.3,136.2,133.6,128.5,124.7,123.4,122.0,120.0,117.4,50.1,48.2,30.5,22.4,21.1,11.4,11.0,-9.4;Anal.Calculated for(C24H31Cl2N3OSn):C,50.83;H,5.51;N,7.41%.Found:C,51.08;H,5.52;N,7.43%.ESI-MS:calculated for[M+Na]+=590.Found=590:IR(KBr):1645cm-1:
本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法可以得到具有高比放射性(molar activity)的生成物,为了制备出批量生产中容易处理的氟-18,把溶解了氟-18的水添加到CH3CN后加热而制备出氟-18反应液,为了能利用即使没有额外的吸电子官能团(functional group)也能把亲核性氟-18标记到芳香环(aromatic ring)化合物的二芳基碘鎓盐,让2-(6,8-二氯-2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺与4-(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应得到((4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(芳基)碘鎓)阴离子前体,把该碘鎓盐前体溶解到CH3CN制备碘鎓盐反应液并且让氟-18反应液与碘鎓盐反应液进行反应而轻易获得包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物([18F]BS224)。
此时,让所述2-(6,8-二氯-2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺与4-(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应制备((4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(芳基)碘鎓)阴离子前体的碘鎓盐前体制备步骤可以通过如下述反应式5的步骤制备。
[反应式5]
另一方面,所述所述氟-18反应液制备步骤可以为了促进氟-18的反应性而在所述CH3CN还添加碳酸氢铯/18-冠醚-6地进行。
所述制备方法还可以包括第一精制步骤,该第一精制步骤把盐酸水溶液添加到所述放射性示踪剂物质组合物后吸附到C18 Sep-Pak柱,用水清洗后以乙醇洗脱而精制所述组合物,还可以包括第二精制步骤,该第二精制步骤使用设有244至264nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的HPLC系统精制所述放射性示踪剂物质组合物。能通过该精制步骤制备出具有更高纯度与活性的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂([18F]BS224)。
为了利用炎症或肿瘤部位的特异性摄取力,所述2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物能以如反应式6所示地以酰胺键引入了诸如IR-780化合物的化学式3所示结构的引入了光敏剂的PEG链取代的2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物实现。
[反应式6]
在该2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物引入了光敏剂IR-780化合物的化合物具有能应用于光动力治疗用途的下列优点。IR-780受到特定领域的波长的光(780~800nm)时能发挥出在所摄取的细胞上产生热的化合物作用,因此,能在如膀胱一样较难实行选择性肿瘤清除手术并且手术导致脏器损失功能的可能性较高的肿瘤治疗方面进行下述治疗,即,针对所摄取的部位照射光线而通过所产生的热烧掉该部位的肿瘤。
而且,本发明揭示一种由包括下列步骤的制备方法制备并且如下述化学式5表示的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂([18F]BS224):氟-18反应液制备步骤,把溶解了氟-18的水添加到CH3CN后加热到85℃至95℃温度,从而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液;碘鎓盐前体制备步骤,让2-芳基三甲基锡-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物与4-(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应制备((4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(芳基)碘鎓)阴离子前体;碘鎓盐反应液制备步骤,把所述前体与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基溶解到CH3CN制备碘鎓盐前体反应液;及,放射性示踪剂物质组合物制备步骤,把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应,从而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物。
[化学式5]
即,本发明的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂([18F]BS224,2-(6,8-二氯-2-(4-[18F]氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺)所表示的化合物能从正电子发射断层摄影得到新的靶向转位蛋白的神经炎症及肿瘤影像,从而能诊断众多转位蛋白过表达相关脑疾病及肿瘤患者,能通过氟-18的长半衰期比现有的碳-11示踪剂为更多的患者提供脑神经炎症及肿瘤影像诊断。
在此,也能以下述化合物实现,即,替代所述[18F]BS224化合物的右侧苯而具备吡啶(Pyridine)地,如下述反应式6所示以2-吡啶基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物型态合成而改善正常脑中的排放,从而能更快速地提供TSPO过表达领域与正常细胞之间的差异。
<实施例1>利用碘鎓盐前体的2-(6,8-二氯-2-(4-[18F]氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的合成
把溶解了回旋加速器所生产的氟-18的50~100μL水添加到溶解了CsHCO3(1.0mg)与18-冠醚-6(10.0mg)的乙腈(容器[container]1)。利用氮加热到90℃并且通过共沸蒸馏(azeotropical distillation)把溶剂全部蒸发。把碘鎓盐前体(4mg,(4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(p-甲苯基)碘鎓)与1mg的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基溶解到0.3ml的乙腈后(容器2)把该溶液添加到容器1,然后以140℃的热加热10分钟进行反应。反应后,添加0.1N的HCl水溶液10mL后吸附到C18-light Sep-Pak柱,以10mL的水清洗后以0.5mL的乙醇洗脱。使用设有254nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的HPLC系统(Waters,Xterra Semi-preparative C18 column,10x250mm,10μm;50%acetonitrile-water,254nm,flow rate:5.0mL min)把洗脱的溶液精制并且在34分钟收集了具有约25%的放化收率的氟-18标记[18F]BS224。
<实施例2>使用硼酯前体的2-(6,8-二氯-2-(4-[18F]氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的合成
把溶解了回旋加速器所生产的氟-18的50~100μL水添加到溶解了CsHCO3(1.1mg)与18-冠醚-6(3.5mg)或K2CO3(0.8mg)与K222(5.0mg)的乙腈(容器[container]1)。利用氮加热到90℃并且通过共沸蒸馏(azeotropical distillation)把溶剂全部蒸发。把硼酯前体(3mg,2-(6,8-二氯-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N,N-二丙基乙酰胺)与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)0.2mg或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯0.4mg)溶解到0.5ml的二甲基甲酰胺后(容器2),把该溶液添加到容器1后施加110℃的热进行反应10分钟。反应后,把0.1N的HCl水溶液添加10mL后吸附到C18-light Sep-Pak柱,以10mL的水清洗,然后以0.5mL的乙醇洗脱。使用设有254nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的HPLC系统(Waters,Xterra Semi-preparative C18column,10x250mm,10μm;50%acetonitrile-water,254nm,flow rate:5.0mL min)把洗脱的溶液精制并且在34分钟收集了具有约9%的放化收率的氟-18标记[18F]BS224吡啶。
<实施例3>2-(6,8-二氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的制备
把溶解在水(10μL)的氟化铯(25.0μmol)添加到溶解了18-冠醚-6(25.0μmol)的乙腈(0.3mL)。利用氮加热到90℃并且通过共沸蒸馏(azeotropical distillation)把溶剂全部蒸发,添加溶解了(4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(p-甲苯基)碘鎓甲苯磺酸的乙腈(0.3ml)后,搅拌并施加80至140℃的热1小时。冷却到常温后,利用设有254nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的HPLC系统(Waters,Xterra Semi-preparative C18 column,10x250mm,10μm;50%acetonitrile-water,254nm,flow rate:5.0mL min)把反应混合物予以精制,在大约34分钟时收集了2-(6,8-二氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺(BS224)。
1H NMR(400MHz;CDCl3)δ8.26(d,J=1.6Hz,1H),7.63(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,2H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),4.04(s,2H),3.29(t,J=7.6Hz,2H),3.10(t,J=7.6Hz,2H),1.44-1.60(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,3H),0.75(t,J=7.2Hz,3H);13CNMR(100MHz;CDCl3)δ167.2,164.3,161.8,144.7,141.2,130.9,130.8,130.7,130.6,130.0,129.9,124.9,124.7,123.4,121.8,121.7,120.0,117.3,116.1,115.9,115.8,50.0,48.2,30.3,22.4,21.0,11.5,11.4,11.2,11.1;19F NMR(375MHz;CDCl3)δ-113.2;Anal.Calculated for(C21H22Cl2FN3O):C,59.72;H,5.25;N,9.95%.Found:C,59.77;H,5.21;N,9.98%.ESI-MS:calculated for[M-H]-=421.Found=421:IR(KBr):1640cm-1.
<实施例4>2-(6,8-二氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的制备
[反应式7]
(步骤1)4-(4-氟代苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺的制备
把3-(4-氟苯甲酰)丙酸(5.0g,25.5mmol)与1,1'-羰基二咪唑(4.5g,28.0mmol)溶解到四氢呋喃(THF,50ml)并且在常温下搅拌30分钟。30分钟后,倒入N,N'-二丙胺(4.2mL,30.6mmol)与TEA(4.6mL,33.1mmol)并搅拌4小时。利用负压清除溶剂后以0.1N盐酸水溶液处理剩余物,然后以乙酸乙酯提取。提取的有机层则进行硫酸钠处理后过滤,以负压清除了有机溶剂。剩余物则以柱色谱法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 0.86(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.95(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.53(q,J=7.4Hz,2H,CH2),1.65(q,J=7.4Hz,2H,CH2),2.77(t,J=7.4Hz,2H,CH2CO),3.2-3.4(m,6H,CH2N+CH2CO),7.12(d,J=6.8Hz,2H,Ar),7.90(d,J=6.8Hz,2H,Ar);Anal.Calculated for(C16H22FNO2):C,68.79;H,7.94;N,5.01%.Found:C,68.94;H,7.90;N,5.03%.MS:calculated for[M]+=279 Found:MS m/z(%relative to the basepeak)=279(5,M+),179(base).IR(KBr):1640,1685cm-1.
(步骤2)3-溴代-4-(4-氟代苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺的制备
在4-(4-氟代苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺溶解到四氯化碳溶剂而正在搅拌中的溶液缓缓倒入溶解了Br2(0.6mL,11.8mmol)的四氯化碳溶剂。反应混合物则在搅拌2小时后利用负压清除溶剂。剩余物则以饱和的碳酸氢钠水溶液处理后以乙酸乙酯提取。提取的有机层则利用负压清除,剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 0.83(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.98(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.49(q,J=7.4Hz,2H,CH2),1.66(q,J=7.4Hz,2H,CH2),3.02(dd,J1=16.0Hz,J2=4.4Hz,1H,CH2CO),3.1-3.4(m,4H,CH2N),3.57(dd,J1=16.0Hz,J3=9.9Hz,1H,CH2CO),5.59(dd,J3=9.9Hz,J2=4.4Hz,1H,CHBr),7.12(d,J=6.8Hz,2H,Ar),7.90(d,J=6.8Hz,2H,Ar);Anal.Calculated for(C16H21BrFNO2):C,53.64;H,5.91;N,3.91%.Found:C,53.73;H,5.89;N,3.93%.MS:calculated for[M]+=358 Found:MS m/z(%relative tothe base peak)=358(0.9,M+),259(base);IR(KBr):1690,1687cm-1.
(步骤3)2-(6,8-二氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺的制备
在溶解了3-溴代-4-(4-氟代苯基)-4-氧代-N,N-二丙基丁酰胺(2.0g,5.6mmol)的二甲基甲酰胺(DMF,25mL)倒入2-氨基-3,5-二氯吡啶(1.2g,7.3mmol)。反应混合物则回流搅拌12小时。12小时后利用负压清除溶剂,然后把剩余物溶解到乙酸乙酯后以0.1N盐酸水溶液处理后提取。利用负压清除所提取的有机层,然后进行硫酸钠处理并且以负压清除了溶剂。剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 0.77(t,J=7.4Hz,3H,CH3),0.86(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.2-1.3(m,4H,CH2),3.12(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),3.30(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),4.04(s,2H,CH2CO),7.30(d,J=1.9Hz,1H,Ar),7.23(d,J=8.2Hz,2H,Ar),7.56(d,J=8.2Hz,2H,Ar),8.23(d,J=1.9Hz,1H,Ar);Anal.Calculated for(C21H22Cl2FN3O):C,59.72;H,5.25;N,9.95%.Found:C,59.77;H,5.21;N,9.98%.ESI-MS:calculated for[M-H]-=421.Found=421.IR(KBr):1640cm-1.
<实施例5>(4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(p-甲苯基)碘鎓甲苯磺酸的制备
把4-(二乙酰氧基)碘代甲苯(235.2mg,0.7mmol)溶解到乙腈(4mL)后添加对甲苯磺酸(133.2mg,0.7mmol),然后立即添加三氯甲烷(20ml)予以稀释。在常温搅拌5分钟后,缓缓倒入溶解在三氯甲烷(4mL)的2-(6,8-二氯-2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺。反应混合物则在50℃搅拌了18小时。冷却到常温后,以负压清除了有机溶剂。剩余物则倒入二氯甲烷与水进行提取后,利用负压清除了所提取的有机层。把得到的油溶解到少量二氯甲烷与二乙醚(v/v=1:1)后缓缓添加到装有冷的二乙醚(10mL)的圆锥管,然后通过离心分离得到固体。
1H NMR(400MHz;CDCl3)δppm:8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.53(bd,J=7.6Hz,2H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),7.03(bd,J=7.6Hz,2H),4.02(s,2H),3.32-3.26(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),1.60-1.50(m,4H),0.86(t,J=7.6Hz,3H),0.80(t,J=7.2Hz,3H);13CNMR(100MHz;CDCl3)δppm:166.8,143.3,142.9,141.3,139.6,137.4,135.5,135.1,132.7,131.8,128.7,126.1,125.3,123.7,121.5,120.1,118.7,115.0,111.9,50.1,48.2,29.8,22.4,21.5,21.4,21.1,11.5,11.3;MS(ESI)m/z 620(M+-OTs).HRMS calcd forC28H29Cl2IN3 O620.0732,found620.0735.
<实施例6>2-(6,8-二氯-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N,N-二丙基乙酰胺的制备
在溶解了2-(2-(4-溴苯基)-6,8-二氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺(230mg,0.48mmol)的二甲基甲酰胺(DMF,15mL)添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg,0.05mmol)与乙酸钾(141mg,1.4mmol)、双(频那醇合)二硼(134mg,0.53mmol)。反应混合物则在80℃搅拌了3小时。把温度降低到常温后,反应混合物进行硅藻土过滤后添加水与二氯甲烷提取。提取的有机溶剂则进行硫酸钠处理后利用负压清除。剩余物则以柱层析法精制后得到了目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.67(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.37(s,12H,CH3),0.86(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.4-1.6(m,4H,CH2),3.09(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),3.29(t,J=7.7Hz,2H,CH2NCO),4.07(s,2H,CH2CO),7.29(d,J=2.0Hz,1H,Ar),7.67(d,J=8.0Hz,2H,Ar),7.89(d,J=8.0Hz,2H,Ar),8.28(d,J=1.9Hz,1H,Ar);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,145.2,141.2,136.2,135.1,128.1,124.6,123.3,121.7,119.4,117.6,83.9,49.9,48.0,31.6,30.2,24.9,22.4,22.2,20.9,14.1,11.3,11.0.ESI-MS:calculated for[M+H]+=530.Found=530:
<实验例1>Human serum中的体外稳定性测量
靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂([18F]BS224)的体外稳定性实验如下进行,把人血清0.4mL与包含着含有氟-18取代的氟-18标记放射性示踪剂([18F]BS224)的1%乙醇的水0.4mL予以混合后,在37℃放置0、10、30、60、120分钟,然后利用薄层色谱法分析了稳定性。测量结果显示,氟-18标记放射性示踪剂([18F]BS224)在最多120分钟为止98.7%以上稳定,这表示氟-18标记放射性示踪剂([18F]BS224)呈现了足以进行体内生物学研究的稳定性。
<实验例2>LPS诱导脑神经炎症模型大鼠的制备
制作神经炎症模型大鼠时,使用了具有200~250g体重的雄性斯普拉-道来(氏)大鼠(Sprague-Dawley rat)。把大鼠麻醉并暴露出头盖骨后,利用两个骨钻头穿小孔。接着,使用汉密尔顿注射器以0.5mL/min的流量把LPS(脂多糖)50ug注入预设的右侧脑领域(AP,0.8mm;L,-2.7mm及P,5.0mm,距前囟)。为了阻止汉密尔顿注射器的LPS逆流,在投入后的10分钟后,以蜡充填头盖骨的小孔后缝合所切开的头皮。
<实验例3>大脑中动脉阻塞(MCAO)大鼠模型的制备
准备7周龄的斯普拉-道来(氏)大鼠,经过1星期的适应期后,为了大脑中动脉阻塞模型而使用2%异氟烷对约8周龄(约300g)的大鼠进行呼吸麻醉。让大鼠侧卧后固定两腿与头部,然后清除颈部的毛,切开大约3cm左右的皮肤。除去了表皮下面的的脂肪层后,在左侧找出颈动脉部分确保手术空间。困扎颈总动脉下端部位阻止血流后,在颈内动脉留下足以插入探针的间距地困扎两侧阻止血流。把颈内动脉的阻止了血流的区段的一部分稍微切开后插入尼龙探针并插到中脑动脉部分。插入探针后,利用缝合器(stapler)把切开的颈部部位缝合后阻止血流60分钟。移除缝合器后小心牵拉探针地移除并且在颈内动脉两侧除线,把两个线中位于中脑动脉方向的线重新困扎后,移除颈总动脉部位的线。把切开的脖子部位缝合。
<实验例4>親脂性的测量
测量親脂性时,把分散在5%乙醇/食盐水的[18F]BS224添加到正辛醇(5mL)与磷酸钠缓冲液(0.15M,pH7.4,5.0mL)并予以混合后测量了5次。对各步骤的样本测量放射能,親脂性则以磷酸钠缓冲液与正辛醇的每分钟计数比率进行了计算。[18F]BS224的親脂性是2.78±0.4。
<实验例5>体外结合亲和力的测量
体外结合亲和力的测量
在BS224对TSPO与CBR的体外结合性测量方面,是由[3H]PK11195与[3H]氟硝西泮(Flunitrazepam)的替代反应执行的。[请参阅Callaghan,P.D.et al.Comparison of invivo binding properties of the 18-kDa translocator protein(TSPO)ligands[18F]PBR102 and[18 F]PBR111 in a model of excitotoxin-induced neuroinflammation.Eur.Nucl.Med.Mol.Imaging 42,138-51(2015)]
如前所述,前文虽然只通过有限的实施例与附图详细说明了本发明,但本发明并不局限于本发明的上述实施例,在本领域中具有一般知识者可以从上述记载内容进行各种变形与修改。
因此本发明的范畴不能局限于前面说明的实施例,其应该由权利要求书及等值于该权利要求书者定义。
产业上的用途
本发明揭示了一种靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法,其包括下列步骤:氟-18反应液制备步骤,把溶解了氟-18的水添加到乙腈并加热到85℃至95℃温度,从而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液;碘鎓盐前体制备步骤,让2-(6,8-二氯-2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺与4-(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应制备((4-(6,8-二氯-3-(2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)(芳基)碘鎓)阴离子前体;硼酯前体制备步骤,让2-(2-(4-溴苯基)-6,8-二氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二丙基乙酰胺与双(频那醇合)二硼进行反应制备2-(6,8-二氯-2-(4-(4,4,5,6-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N,N-二丙基乙酰胺前体;碘鎓盐反应液制备步骤,把所述碘鎓前体与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基溶解到乙腈制备碘鎓盐前体反应液;硼酯反应液制备步骤,把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到二甲基甲酰胺制备硼酯前体反应液;及,放射性示踪剂物质组合物制备步骤,把所述碘鎓或硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物。
依据本发明,通过靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂从PET得到新的转位蛋白过表达相关的神经炎症与脑溢血及肿瘤影像而能够诊断各种脑疾病及肿瘤患者,能通过氟-18的长半衰期比现有的碳-11示踪剂为更多的患者提供脑神经炎症及肿瘤影像诊断。
Claims (13)
1.一种靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法,其特征在于,
包括下列步骤:
氟-18反应液制备步骤,把溶解了氟-18的水添加到乙腈并加热到85℃至95℃温度,从而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液;
碘鎓盐前体制备步骤,让2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物与(二乙酰氧基)碘代芳烃衍生物进行反应制备碘鎓盐前体;
碘鎓盐反应液制备步骤,把所述碘鎓盐前体与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基溶解到乙腈制备碘鎓盐前体反应液;及
放射性示踪剂物质组合物制备步骤,把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应,从而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物。
2.一种靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法,其特征在于,
包括下列步骤:
氟-18反应液制备步骤,把溶解了氟-18的水添加到乙腈并加热到85℃至95℃温度,从而制备出蒸发了溶剂的氟-18反应液;
硼酯前体制备步骤,让2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体;
硼酯反应液制备步骤,把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到DMF制备硼酯前体反应液;及
放射性示踪剂物质组合物制备步骤,把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应,从而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物。
3.根据权利要求1或2所述的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法,其特征在于,
还包括第一精制步骤,该第一精制步骤把盐酸水溶液添加到所述放射性示踪剂物质组合物后吸附到C18 Sep-Pak柱,用水清洗后以乙醇洗脱而精制所述组合物。
4.根据权利要求1或2所述的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法,其特征在于,
还包括第二精制步骤,该第二精制步骤使用设有244至264nm的紫外线检测器与放射性同位素伽马射线检测器的HPLC系统精制所述放射性示踪剂物质组合物。
5.根据权利要求1或2所述的靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的制备方法,其特征在于,
所述氟-18反应液制备步骤在所述乙腈还添加碳酸氢铯(CsHCO3)及18-冠醚-6([C2H4O]6)地进行。
6.一种靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂,其特征在于,
由包括下列步骤的制备方法制备并且如下述化学式1表示,
氟-18反应液制备步骤,把溶解了氟-18的水添加到乙腈并且加热到85℃至95℃温度,从而制备出蒸发了水的氟-18反应液;
碘鎓盐前体制备步骤,让2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物与(二乙酰氧基)碘代芳烃进行反应制备碘鎓盐前体;
碘鎓盐反应液制备步骤,把所述碘鎓盐前体与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基溶解到乙腈制备碘鎓盐前体反应液;及
放射性示踪剂物质组合物制备步骤,把所述碘鎓盐前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应,从而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物;
[化学式1]
在此,所述R是18F或19F,所述X是C或N,所述Y是C或N。
7.一种靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂,其特征在于,
由包括下列步骤的制备方法制备并且如下述化学式1表示,
氟-18反应液制备步骤,把溶解了氟-18的水添加到乙腈并且加热到85℃至95℃温度,从而制备出蒸发了水的氟-18反应液;
硼酯前体制备步骤,让2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物与双(频那醇合)二硼进行反应制备硼酯前体;
硼酯反应液制备步骤,把所述硼酯前体与铜催化剂(三氟甲烷磺酸铜(II)或四(吡啶)铜(II)三氟甲磺酸酯)溶解到DMF制备硼酯前体反应液;及
放射性示踪剂物质组合物制备步骤,把所述硼酯前体反应液添加到所述氟-18反应液并加热进行反应,从而得到包含氟-18标记放射性示踪剂物质的组合物;
[化学式1]
在此,所述R是18F或19F,所述X是C或N,所述Y是C或N。
9.根据权利要求8所述的用于合成靶向转位蛋白过表达的氟-18标记PET放射性示踪剂的前体,其特征在于,
所述Z是选自碘苯甲苯磺酸酯、碘甲苯甲苯磺酸酯、2-碘代-1,3,5-三甲苯甲苯磺酸酯、4-碘苯甲醚甲苯磺酸酯、3-碘苯甲醚甲苯磺酸酯、2-碘噻吩甲苯磺酸酯、3-碘噻吩甲苯磺酸酯、碘苯溴化物、碘甲苯溴化物、2-碘代-1,3,5-三甲苯溴化物、4-碘苯甲醚溴化物、3-碘苯甲醚溴化物、2-碘噻吩溴化物、3-碘噻吩溴化物、碘苯碘化物、碘甲苯碘化物、2-碘代-1,3,5-三甲苯碘化物、4-碘苯甲醚碘化物、3-碘苯甲醚碘化物、2-碘噻吩碘化物、3-碘噻吩碘化物、碘苯三氟甲磺酸酯、碘甲苯三氟甲磺酸酯、2-碘代-1,3,5-三甲苯三氟甲磺酸酯、4-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯、3-碘苯甲醚三氟甲磺酸酯、2-碘噻吩三氟甲磺酸酯、3-碘噻吩三氟甲磺酸酯及频哪醇硼酯所组成的群的官能团。
10.一种荧光及光动力治疗用光敏剂标记配体转位蛋白过表达靶向示踪剂,其特征在于,
由包括下列步骤的制备方法制备并且如下述化学式3表示,
荧光及光动力治疗用光敏剂标记配体制备步骤,让2-芳基-6,8-二氯咪唑并吡啶衍生物的前体和具有与其互补结合的官能团的荧光染料(fluorescent dyes)或光动力治疗(photodynamic therapy)用光敏剂(sensitizer)一起进行反应制备荧光配体;
[化学式3]
所述X是C或N,所述Y是C或N。而且,所述聚乙二醇(PEG)数n是1至10。连接所述PEG与荧光染料及光动力治疗用光敏剂的接头可以是选自醚、酰胺、酯、脲、尿烷、硫脲、二硫化物所组成的群的化合物,取代包含X、Y的环的2、3及4位置中某一个位置。
11.根据权利要求10所述的荧光及光动力治疗用光敏剂标记配体转位蛋白过表达靶向示踪剂,其特征在于,
所述接头是选自醚、酰胺、酯、脲、尿烷、硫脲及二硫化物所组成的群的接头。
13.根据权利要求10所述的荧光及光动力治疗用光敏剂标记配体转位蛋白过表达靶向示踪剂,其特征在于,
所述Z是选自酸、酒精、硫醇、胺、异氰酸盐、异硫氰酸盐、溴化物、碘化物、氯化物、琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺酯所组成的群的官能团。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180007226A KR102031652B1 (ko) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | 전이체 단백질 과발현 관련 질환의 양성자방출단층촬영 방사성추적자, 형광영상 진단 및 광역학 치료를 위한 전이체 단백질 표적 리간드 및 이의 제조방법 |
KR10-2018-0007226 | 2018-01-19 | ||
PCT/KR2018/015117 WO2019143016A1 (ko) | 2018-01-19 | 2018-11-30 | 전이체 단백질 과발현 관련 질환의 양성자방출단층촬영 방사성추적자, 형광영상 진단 및 광역학 치료를 위한 전이체 단백질 표적 리간드 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111954543A true CN111954543A (zh) | 2020-11-17 |
Family
ID=67301462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880087109.XA Pending CN111954543A (zh) | 2018-01-19 | 2018-11-30 | 转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200345870A1 (zh) |
EP (1) | EP3741392A4 (zh) |
JP (1) | JP7320850B2 (zh) |
KR (1) | KR102031652B1 (zh) |
CN (1) | CN111954543A (zh) |
WO (1) | WO2019143016A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102150377B1 (ko) * | 2020-03-26 | 2020-09-01 | 서울대학교산학협력단 | 플루오린-18이 치환된 피라졸 유도체 방사성의약품 제조방법 |
KR20230126855A (ko) * | 2022-02-24 | 2023-08-31 | 서울대학교산학협력단 | 미토콘드리아 표적 암 치료용 조성물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1938244A (zh) * | 2004-04-08 | 2007-03-28 | 通用电气健康护理有限公司 | 氟化方法 |
CN102272132A (zh) * | 2008-11-06 | 2011-12-07 | 首尔大学教产学协力团 | 氟化苯并噻唑衍生物、其制备方法以及利用其用于诊断阿尔茨海默病的显像剂 |
CN103945851A (zh) * | 2011-05-25 | 2014-07-23 | 株式会社韩国碧欧图像 | 使用二芳基碘鎓盐前体制备氟-18标记的氟马西尼的方法 |
US20170137341A1 (en) * | 2014-03-20 | 2017-05-18 | Oxford University Innovation Limited | Fluorination method |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100549213B1 (ko) * | 2003-01-15 | 2006-02-03 | 학교법인 인하학원 | 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물의 제조방법 |
WO2008125613A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Merck Eprova Ag | 18f-labelled folates |
WO2009023253A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Arena Pharmaceuticals Inc. | IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
EP2231659A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-10-26 | Univ Sydney | LIGANDS OF THE TRANSLOCATION PROTEIN |
EP2085390A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
AU2009284695A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | The University Of Sydney | Novel compounds and their uses in diagnosis |
WO2011106732A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Wyeth Llc | Pet monitoring of ab-directed immunotherapy |
KR101605291B1 (ko) * | 2014-11-07 | 2016-03-21 | 재단법인 아산사회복지재단 | 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법 |
-
2018
- 2018-01-19 KR KR1020180007226A patent/KR102031652B1/ko active IP Right Grant
- 2018-11-30 EP EP18901257.8A patent/EP3741392A4/en active Pending
- 2018-11-30 WO PCT/KR2018/015117 patent/WO2019143016A1/ko unknown
- 2018-11-30 JP JP2020539800A patent/JP7320850B2/ja active Active
- 2018-11-30 CN CN201880087109.XA patent/CN111954543A/zh active Pending
-
2020
- 2020-07-15 US US16/929,803 patent/US20200345870A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-23 US US18/419,562 patent/US20240156997A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1938244A (zh) * | 2004-04-08 | 2007-03-28 | 通用电气健康护理有限公司 | 氟化方法 |
CN102272132A (zh) * | 2008-11-06 | 2011-12-07 | 首尔大学教产学协力团 | 氟化苯并噻唑衍生物、其制备方法以及利用其用于诊断阿尔茨海默病的显像剂 |
CN103945851A (zh) * | 2011-05-25 | 2014-07-23 | 株式会社韩国碧欧图像 | 使用二芳基碘鎓盐前体制备氟-18标记的氟马西尼的方法 |
US20170137341A1 (en) * | 2014-03-20 | 2017-05-18 | Oxford University Innovation Limited | Fluorination method |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MARA PERRONE 等: "A Novel PET Imaging Probe for the Detection and Monitoring of Translocator Protein 18 kDa Expression in Pathological Disorders", 《SCIENTIFIC REPORTS》 * |
THOMAS KELLER等: "Radiosynthesis and Preclinical Evaluation of [18F]F-DPA, A Novel Pyrazolo[1,5a]pyrimidine Acetamide TSPO Radioligand, in Healthy Sprague Dawley Rats", 《MOL IMAGING BIOL》 * |
VICTOR W. PIKE等: "Hypervalent aryliodine compounds as precursors for radiofluorination", 《J LABEL COMPD RADIOPHARM.》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20190088756A (ko) | 2019-07-29 |
JP2021511329A (ja) | 2021-05-06 |
EP3741392A4 (en) | 2022-01-12 |
KR102031652B1 (ko) | 2019-10-14 |
US20200345870A1 (en) | 2020-11-05 |
JP7320850B2 (ja) | 2023-08-04 |
US20240156997A1 (en) | 2024-05-16 |
EP3741392A1 (en) | 2020-11-25 |
WO2019143016A1 (ko) | 2019-07-25 |
WO2019143016A9 (ko) | 2020-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101197871B1 (ko) | 종양 화상 진찰 및 광역학적 요법용 포르피린계 화합물 | |
JP5340953B2 (ja) | カルボラニルポルフィリンとその使用 | |
JP5823413B2 (ja) | 新規なポルフィリン誘導体の製造方法、ならびにpdt剤および蛍光プローブとしてのそれらの使用 | |
US20240156997A1 (en) | Positron emission tomography radiotracer for diseases associated with translocator protein overexpression, translocator protein-targeting ligand for fluorescence imaging-guided surgery and photodynamic therapy, and production methods therefor | |
JP2011506487A (ja) | トランスロケータータンパク質リガンド | |
JP2008505983A (ja) | カルボラニルポルフィリン及びそれらの使用 | |
CN109475594A (zh) | 用于成像ido1酶的放射性配体 | |
JP2012500225A (ja) | 新規な化合物および診断におけるその使用 | |
KR20230034222A (ko) | 헌팅틴 단백질의 이미징을 위한 헤테로사이클릭 화합물 및 이미징제 | |
RU2551539C2 (ru) | Способ получения борированных порфиринов | |
WO2019056098A1 (en) | BIOREDUCTION-ACTIVATED COMPOUNDS, THEIR PRODRUGS, RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTS, COMPOSITIONS AND THEIR APPLICATIONS IN THE MULTIMODAL THERANOSTIC MANAGEMENT OF HYPOXIA, INCLUDING CANCER | |
WO2023145967A1 (ja) | 核医学検査用プローブ | |
JP6488045B2 (ja) | アセチルコリン小胞トランスポーターの検出に適した化合物 | |
CN114805109B (zh) | 氟[18f]沙芬酰胺的高效制备方法及pet显像剂应用 | |
CA3216753A1 (en) | Deuterated compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein | |
JP6496101B2 (ja) | アセチルコリン小胞トランスポーターの検出に適した化合物 | |
CA3205844A1 (en) | Ligands and their use | |
KR100283474B1 (ko) | N₂s₂리간드가 포함된 플루마제닐 유도체 및 그의 제조방법 | |
CN113813405A (zh) | 基于赖诺普利的分子影像探针及其应用 | |
CN117946209A (zh) | 肿瘤靶向分子探针及其制备方法和应用 | |
CN111936173A (zh) | 过渡金属与环戊二烯基阴离子的苯并杂环衍生物的三羰基复合物 | |
CN115772183A (zh) | 一类吲哚乙基氟硼酸衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2019056097A1 (en) | MARKERS, CONJUGATES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMAGING, CARTOGRAPHY AND THERAPY OF HYPOXIA | |
Jordan | The synthesis of GdB-texaphyrins as novel multipurpose cancer drugs | |
WO2011124713A1 (en) | Labelled huprine derivatives and their use in medical imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |