CN102272132A - 氟化苯并噻唑衍生物、其制备方法以及利用其用于诊断阿尔茨海默病的显像剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氟化苯并噻唑衍生物、其制备方法以及利用其用于诊断阿尔茨海默病的显像剂，并且更特别涉及由化学式1表示的氟化苯并噻唑衍生物，作为制备它们的起始原料化学式2的衍生物，其制备方法，以及利用具有对β-淀粉样斑块强结合力的氟化苯并噻唑衍生物用于诊断阿尔茨海默病的显像剂，所述β-淀粉样斑块是一种阿尔茨海默病的生物标记物。根据本发明，通过常规方法难以合成的氟标记的苯并噻唑衍生物，可以由简单的步骤获得，并且所获得的苯并噻唑衍生物可以用于诊断阿尔茨海默病的发生和严重程度。

Description

氟化苯并噻唑衍生物、其制备方法以及利用其用于诊断阿尔茨海默病的显像剂
发明背景
1.发明领域
本发明涉及氟化的苯并噻唑衍生物、其制备方法以及利用其用于诊断阿尔茨海默病的显像剂。
2.相关技术的描述
在本世纪之交，由于人类预期寿命的增加，人口逐渐老龄化，退行性脑疾病，如阿尔茨海默病成为主要的公众健康问题。阿尔茨海默病的患病率在六十岁的人群中为1％，在年龄增大至85岁的人群中为20％至30％。随着患病率由于预期寿命的增加而上升，疾病的严重进程和延长治疗的需要不仅给患者及其家属造成心理和经济困难，而且对社会也是较大损害。
到目前为止，阿尔茨海默病已根据临床症状，如认知能力的下降、不可逆的记忆缺失、方向感的丧失、言语困难等来诊断，或利用[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)由顶叶区内糖代谢的降低来诊断。然而，近期对退化脑的β-淀粉样斑块的直接成像能获得更准确的诊断。
β-淀粉样斑块是由美国NIA(国立衰老研究所，National Institute ofAging)于2004组建的ADNI(阿尔茨海默病神经影像学行动计划，Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)确定的阿尔茨海默病最有效的生物标记物。因此，利用无创伤的体内分子成像对β-淀粉样斑块的积聚定量可能是可以给阿尔茨海默病的早期诊断和治疗带来划时代发展的技术。能够用于对来自活个体细胞的β-淀粉样斑块成像的方法包括作为核医学分析方法的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET)。
所使用的放射性药物将以排除了其药理学作用的非常低的浓度来使用，并且为了使β-淀粉样斑块成像，相当数量的药物将被引入至脑中。于是它应当穿过血脑屏障(下文称为“BBB”)。因而，为了使用于诊断阿尔茨海默病的放射性药物穿过BBB，应当具有足以扩散进入细胞膜的亲脂性。此外，用于诊断阿尔茨海默病的理想的放射性药物的吸收应当迅速发生于正常人脑中，接着它们应当在短时间内被释放于体外而没有任何对新陈代谢的干扰。
目前已知的化合物中，用放射性同位素碳-11标记的匹兹堡化合物-B(下文称为“PIB”)是用于诊断阿尔茨海默病中鉴别β-淀粉样斑块沉积于脑中的标记物，并且已知是苯并噻唑衍生物(下文称为“BTA”)中最有效的化合物(Mathis，C.A.，Wang.Y.，Holt，D.P.，Huang，G-F.，Debnath，M.L.，Klunk，W.E.，J.Med.Chem.2003，46：2740-2754；Cai，L.，Innis，R.B.，Pike，V.W.，Curr.Med.Chem.2007，14(1)：19-52)。多种常规已知的放射性同位素标记的BTA衍生物的结构在以下表1中给出。
表1
Figure BPA00001394908600021
PIB不仅有力结合β-淀粉样斑块，还已知其在目前开发的β-淀粉样斑块显像剂中具有最高的脑吸收/排除率。短半衰期的C-11应当被用于合成PIB，然而由于标记方法非常复杂和其产率非常低，没有能产生C-11的回旋加速器就不可能合成化合物。
为解决这些问题，如表1所示，已经对用作为不同类型的放射性同位素碘-125和锝-99m标记的BTA衍生物进行了许多研究。然而，由于[125I]TZDM在正常脑中维持时间太长和用锝-99m标记的[99mTc]6-BTA太大以致不能穿过脑的BBB且极性太大，比用PIB更难获得更好的脑成像。
已经对利用各种衍生物用氟-18标记的BTA放射性药物的开发进行了许多研究。例如，由于将氟-18直接标记到芳香化合物的环上太困难，通过在BTA环的6位羟基基团的O-烷基化而开发氟-18标记的BTA衍生物，其显示的效果差(参见表1中[18F]6-C3H6F-BTA)。
最近，已开发出在PIB化合物的右侧苯基的3位氟-18标记的化合物(表1中的[18F]AH110690，GE Healthcare)，并且已知其自2008年在欧洲已处于临床试验中。然而，因为化合物芳环的氟-18标记得率低并且标记操作包括三个或更多个步骤，具有110分钟半衰期的化合物在产率方面有问题。然而，芳环的氟-18直接标记方法的结果可以显示其对应于以氟-18标记的BTA化合物取代[11C]PIB的开发策略，并且目前还没有报道氟-18直接标记BTA自身而不是右侧苯基的情形。
因此，本发明人合成氟化的BTA衍生物作为用于阿尔茨海默病的有效生物标记物，其对β-淀粉样斑块具有极好的结合力，并且BTA衍生物的前体使BTA的氟-18直接标记成为可能，在离体实验中证实这些BTA衍生物对β-淀粉样斑块具有极好的结合亲和力和亲脂性，通过在正常小鼠中的体内脑吸收和消除率以及在正常人中的脑成像照片认识到它们能够作为用于阿尔茨海默病诊断成像的材料，从而完成本发明。
发明概述
本发明的一个目的是提供由化学式1表示的氟化的苯并噻唑衍生物。
本发明的另一个目的是提供用于制备氟化的苯并噻唑衍生物的方法。
本发明的又一个目的是提供由化学式2表示的苯并噻唑衍生物前体。
本发明的还一个目的是提供用于制备苯并噻唑衍生物前体的方法。
本发明的另一个目的是提供利用由化学式1表示的氟化的苯并噻唑衍生物用于诊断阿尔茨海默病的显像剂。
本发明的又一个目的是提供利用显像剂用于诊断阿尔茨海默病的方法。
为了实现上述目的，本发明提供由化学式1表示的氟化的苯并噻唑衍生物，由化学式2表示的这些衍生物的前体，以及由反应式1至3表示的用于合成它们的方法。
本发明还提供利用化学式1的衍生物用于诊断阿尔茨海默病的显像剂及其诊断方法，所述显像剂有力地结合至作为阿尔茨海默病生物标记物的β-淀粉样斑块并且在脑吸收和排除方面是高效的。
根据本发明，通过常规方法很难合成的氟标记的苯并噻唑衍生物，可以通过简单工艺获得，并且所得到的苯并噻唑衍生物可以用在诊断阿尔茨海默病发生和严重程度中。
附图简述
本发明的以上和其它目的、特征和其它优点将通过以下结合附图的详细描述更清楚地被理解，其中：
图1为显示作为本发明的化学式1的衍生物，实施例1、2和3的化合物根据实验实施例1.3在正常小鼠体内的脑吸收和释放结果的图。
图2、3和4为显示作为本发明的化学式1的衍生物，实施例1、2和3的化合物根据实验实施例1.4包括于2小时期间捕获的脑成像的一组照片。
优选实施方案的说明
本发明的特征和优点将通过以下通过参考附图详细描述的优选实施方案而被更清楚地理解。首先注意的是，在此使用的术语或词应当被解释为对应于本发明技术主旨的含义或概念，基于发明人为最好描述他自己的发明可以适当地定义术语的概念的原则。同样地，应当理解的是，与本发明有关的熟知的官能团和结构的详细描述将被省略，以免不必要地使本发明的重点不明显。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供由化学式1表示的氟化的苯并噻唑衍生物。
Figure BPA00001394908600041
其中：
R1为18F或19F，并且R1取代于苯并噻唑环5、6、7和8位中的一个位置上；
R2选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷基羰基、2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)C1-C4直链或支链烷基羰基、以及2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)C1-C4直链或支链烷基，并且n为1至5的整数；
R3为氢或者C1-C4直链或支链烷基；以及
R4和R5各自独立地为氢或羟基。
优选地，R2为氢、甲基、乙酰基、2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)乙酰基或者2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)乙基，并且n为1至5的整数；以及
R3为氢或甲基。
更优选地，根据本发明，化学式1的衍生物选自：
1)6-[18F]氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑；
2)6-[18F]氟-2-(4’-N-甲基氨基苯基)苯并噻唑；
3)6-[18F]氟-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑；
4)6-氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑；
5)6-氟-2-(4’-N-甲基氨基苯基)苯并噻唑；
6)6-氟-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑；
7)6-氟-2-(4’-N-乙酰胺苯基)苯并噻唑；
8)6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑；
9)6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑；以及
10)6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙氧基氨基苯基))苯并噻唑。
在下文中，将描述用于制备化学式1的氟化的苯并噻唑衍生物的方法。
如以下反应式1所示，本发明提供了用于制备化学式1的氟化的苯并噻唑衍生物的方法(制备方法1)，所述方法包括：
利用[18F]氟与碳酸四丁基铵(TBA)的混合物与化学式2的化合物反应以将18F直接标记至苯并噻唑环：
Figure BPA00001394908600051
其中：
化学式1a的化合物是一种化学式1的苯并噻唑衍生物；
R2、R3、R4和R5与以上定义相同；
R6为碘苯基甲苯磺酸盐
Figure BPA00001394908600061
2-碘噻吩甲苯磺酸盐
Figure BPA00001394908600062
或2-碘树脂噻吩甲苯磺酸盐
Figure BPA00001394908600063
R2’选自在化学式1中所述R2的取代基中进一步包括氧的产物，R3’选自在化学式1中所述R3的取代基中进一步包括叔丁氧羰基(Boc)和氧的产物，并且当R2’和R3’中的一个为氢时，另一个也为氢，并且仅当R3为氢时，R3’为叔丁氧羰基(Boc)；以及
R4’和R5’各自独立地选自氢和甲氧基甲基(MOM)醚。
在根据本发明的制备方法1中，18F的氟化可以通过以下步骤进行，包括：将[18F]氟和TBA的混合物放入真空采血管(vacutainer)，将氮气于75℃至85℃下吹入容器中以干燥[18F]氟(步骤1)；以及将步骤1中干燥的[18F]氟转移至反应釜中，所述反应釜中有溶解于乙腈/水溶剂中的反应式1中所述化学式2的起始原料和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)，接着用微波辐照反应釜(步骤2)。
此外，氟-18-氟化的苯并噻唑衍生物可以通过步骤2进行分离/纯化，然后于室温冷却，接着进行高效液相色谱法(HPLC)。若必要，根据本发明，还可以进行适当的反应，如还原、烷基化、脱保护、酰基化等，以引入包括于化学式1的衍生物范围内的取代基。
在根据本发明的制备方法1中，由于作为起始原料使用的化学式2的化合物是其中通过取代碘苯基甲苯磺酸盐
Figure BPA00001394908600064
2-碘噻吩甲苯磺酸盐2-碘树脂噻吩甲苯磺酸盐
Figure BPA00001394908600066
等进入苯并噻唑的苯环，化合物位于碘中心处两个芳香基团之间的苯并噻唑环具有相对低的电子密度。结果可以使氟-18直接取代苯并噻唑环，并且提高得率和选择性。
如以下化学式2所示，本发明提供了用于制备由化学式1表示的氟化的苯并噻唑衍生物的另一种方法(制备方法2)，所述方法包括：
化合物(3)和化合物(4)于嘧啶溶剂中进行偶合反应以制备化合物(5)(步骤1)；化合物(5)与劳森(Lawesson’s)试剂于甲苯溶剂中反应以制备化合物(6)(步骤2)；化合物(6)与铁氰化钾(K3Fe(CN)6)反应以制备其中引入了苯并噻唑环的化合物(7)(步骤3)；以及修饰化合物(7)的硝基基团以制备化合物(1b)，其中R2和R3被取代(步骤4)：
Figure BPA00001394908600071
(其中，化学式1b的化合物是一类化学式1的苯并噻唑衍生物，R2、R3、R4和R5与化学式1中的定义相同。)
在根据本发明的制备方法2中，为了引入或修饰化学式1的苯并噻唑取代基R2和R3，可以适当地进行硝基基团的还原，通过还原反应形成的胺基基团的烷基化或酰基化，由酰基化形成的羰基基团的还原等。
在根据本发明的制备方法2中，各步骤得到的中间体可以通过有机合成领域内已知的过滤法、纯化法等分离/纯化。
此外，本发明提供由以下化学式2表示的苯并噻唑前体：
Figure BPA00001394908600072
其中，R6、R2’、R3’、R4’和R5’与反应式1中的定义相同。
化学式2的苯并噻唑前体可以用作制备化学式1的衍生物的起始原料。与碘中心处相对的芳香化合物相比，R6向苯并噻唑环引入了相对低的电子密度，二者都使得氟-18被直接引入至苯并噻唑环，并且增加得率和选择性。
优选地，根据本发明的化学式2的苯并噻唑衍生物可以选自：
a)6-碘苯基-2-(4’-硝苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓；
b)6-碘苯基-2-(4’-N-甲基(叔丁氧基羰基)氨基苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓；以及
c)6-碘苯基-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓。
如以下反应式3所示，本发明还提供了用于制备化学式2的苯并噻唑衍生物的方法(制备方法3)，所述方法包括将-R6基团引入至化合物8的苯并噻唑环。
其中，R6、R2’、R3’、R4’和R5’与反应式1中的定义相同。
根据本发明的制备方法3可以通过以下步骤进行：利用具有高电子密度的羟基甲苯磺酰氧代碘苯(Koser’s试剂)、2-羟基甲苯磺酰氧代碘噻吩或结合至树脂的2-羟基甲苯磺酰氧代碘噻吩等作为与化合物(8)的反应物用于引入-R6基团。
该反应可以通过以下步骤进行：在惰性气体气氛下，将用于引入-R6基团的化合物溶解于乙腈溶剂中，于0℃或更低的温度下滴加溶解于二氯甲烷的化合物(8)，然后于室温下搅拌化合物12至15小时。
结合树脂至2-羟基甲苯磺酰氧代碘噻吩可以利用烷基或PEG连接剂(linker)以共价键的形式连接到噻吩，并且树脂可以包括聚合物，如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯等。当用于引入-R6基团的化合物结合至所使用的树脂上时，在氟标记步骤中的标记之后，无需进一步分离步骤就可以获得标记化合物，由此简化了具有110分钟半衰期和高放射化学得率的氟-18的标记步骤。
此外，本发明提供了利用化学式1的苯并噻唑衍生物用于诊断阿尔茨海默病的显像剂。
根据本发明的化学式1的氟化的苯并噻唑衍生物通过与体内β-淀粉样斑块形成结合而可以被用作正电子发射断层扫描(PET)放射性示踪剂。与β-淀粉样斑块结合之后发射的正电子可以湮灭体内存在的邻近电子，并且可以收集随后产生的2个γ能量(511keV)，以使β-淀粉样斑块能够通过PET直接成像。
在化学式1的苯并噻唑衍生物中，R2和R3取代于胺基基团，以及R4和R5取代于苯并噻唑的第2位可以进行不同地修饰，以控制脑吸收和释放苯并噻唑衍生物和β-淀粉样斑块的亲脂性。若必要，可以提高这些取代基的极性以提高在正常脑中的释放率。
因此，根据本发明的化学式1的苯并噻唑衍生物可以给予哺乳动物，优选人，以用于诊断阿尔茨海默病的发生和严重程度。
在下文中，本发明将参考以下实施例进行更详细地描述。然而，以下提供的实施例仅用于说明的目的，并不以任何方式限制本发明的范围。
制备实施例：根据本发明的作为起始原料的化学式2的苯并噻唑衍生物的制备。
<制备实施例1>：6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-硝苯基)苯并噻唑的制备
(步骤1)6-溴-2-(4’-硝苯基)苯并噻唑的制备
将2-氨基-5-溴苯硫酚(312mg，1.53mmol)和4-硝基苯甲醛(231mg，1.53mmol)的混合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)(3ml)中，然后溶液于180℃搅拌30分钟。于室温下冷却反应容器之后，将冰水中放入容器中，减压蒸馏所得混合物以得到沉淀。利用四氢呋喃(1.5ml)和甲醇(MeOH)(30ml)的溶液用来重结晶所得到的化合物，减压过滤混合物以得到目标化合物。
黄色固体；mp＝192.4-193.0℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(dd，J＝9.3Hz，J＝9.0Hz，2H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7Hz，J＝2.1，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.87，152.49，148.92，137.92，137.02，130.34，128.51，125.27，124.98，124.64，123.58，119.10；MS(EI)m/z 336(M+，81Br)，334(M+，79Br)；分析式(C13H7BrN2O2S)计算值(calcd)：C，46.58；H，2.11；N，8.36；S，9.57；测定值(found)：C，46.72；H，2.06；N，8.38；S，9.56。
(步骤2)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-硝苯基)苯并噻唑的制备
将步骤1中得到的化合物(190mg，0.57mmol)、双三丁基锡(630μl，1.26mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)的混合物于氩气下溶解于无水四氢呋喃(10ml)中，接着于90℃搅拌12小时。
于室温氩气下，加入干燥四氢呋喃(10mL)中的2-(4’-硝苯基)-6-溴苯并噻唑(190mg，0.57mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(Mg，0.06mmol)的混合物以及干燥四氢呋喃(10mL)中的双三丁基锡(630μl，1.26mmol)。
于90℃加热反应混合物12h。反应结束时，将反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤。由快速柱色谱(硅胶，80∶20己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物，得到2-(4’-硝苯基)-6-三丁基锡烷基苯并噻唑161mg(52％)。
浅黄色油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝9.0Hz，2H)，8.27(d，J＝9.0Hz，2H)，8.09-8.03(m，2H)，7.62(dd，J＝8.1，0.4Hz，1H)，1.57-1.52(m，6H)，1.41-1.29(m，6H)1.16-1.10(m，6H)，0.92-0.85(m，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.39，154.18，149.17，141.20，139.63，135.84，134.52，128.48，128.42，124.50，123.37，29.28，27.57，13.87，10.13；MS(FAB)m/z 547(M++H)；分析式(C25H34N2O2SSn)计算值：C，55.06；H，6.28；N，5.14；S，5.88；测定值：C，55.05；H，6.28；N，5.11；S，5.88。
<制备实施例2>：6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600101
与制备实施例1相同的方法得到目标化合物，除了使用4-(N，N-二甲基氨基)苯甲醛代替4-硝基苯甲醛作为起始原料。
2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)-6-溴苯并噻唑；黄色固体；mp＝208.6-208.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-7.91(m，3H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，3.06(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.46，154.36，153.49，136.37，129.52，129.06，123.99，123.42，120.96，117.53，111.80，40.30；MS(EI)m/z 334(M+，81Br)，332(M+，79Br)；分析式(C15H13BrN2S)计算值：C，54.06；H，3.93；N，8.41；S，9.62。测定值：C，54.05；H，3.91；N，8.45；S，9.62。
2-(4’-硝苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑；黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.92(m，4H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，3.06(s，6H)，1.58-1.52(m，6H)，1.39-1.32(m，6H)，1.12-1.08(m，6H)，0.91-0.88(m，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.44，154.53，152.36，137.78，135.00，133.71，129.08，129.03，121.97，121.82，111.91，40.40，29.21，27.60，13.89，10.04；MS(EI)m/z544(M+)；分析式(C27H40N2SSn)计算值：C，59.68；H，7.42；N，5.16；S，5.90；测定值：C，59.65；H，7.37；N，5.22；S，5.94。
<制备实施例3>：2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600111
试剂：(i)SnCl2，EtOH，90℃，2h；(ii)a)甲醛，MeOH，回流，2h；b)NaCNBH3，AcOH，室温，1.5h；(iii)Boc2O，THF，85℃，12h；(iv)Sn2Bu3，Pd(0)，四氢呋喃，85℃，8h
(步骤1)：2-(4’-氨基苯基)-6-溴苯并噻唑的制备
将氯化亚锡(tin(II)chloride e)(4.92mg，26.3mmol)加至制备实施例1中得到的2-(4’-硝苯基)-6-溴苯硫酚(1.1g，3.29mmol)的乙醇(50mL)溶液中。反应混合物于氮气下100℃加热1h。由蒸发器去除乙醇，并将剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)清洗，接着用水(30mL)清洗，并用硫酸钠干燥。由快速柱色谱(硅胶，70∶30己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物，得到903mg(90％)2-(4’-氨基苯基)-6-溴苯并噻唑；
黄色固体；mp＝219.3-221.0℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7，2.0Hz，2H)，4.03(brs，2H，NH2)；MS(CI)m/z 306(M++H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.50，149.48，136.24，129.48，129.19，123.92，123.52，123.43，117.76，117.73，114.76；MS(FAB)m/z 307(M++H，81Br)，305(M++H，79Br)分析式(C13H9BrN2S)计算值：C，51.16；H，2.97；N，9.18；S，10.51。测定值：C，51.04；H，3.03；N，9.03；S，10.69。
(步骤2)：2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-溴苯并噻唑的制备
将甲醛(220μL，2.96mmol)加到甲醇(20mL)中的2-(4’-N-氨基苯基)-6-溴苯硫酚(300mg，0.98mmol)溶液中。将反应混合物回流1.5h。由蒸发器和真空去除乙醇。残余物再次溶解于甲醇(100mL)中，并且缓慢添加氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohyde)(247mg，3.92mmol)和乙酸(6μL，pH 6)。于室温下搅拌反应混合物1.5h。由蒸发器去除甲醇，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)清洗，接着用盐水(30mL)清洗，并用硫酸钠干燥。由快速柱色谱(硅胶，70∶30己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物。将二碳酸二叔丁酯(217mg，0.96mmol)于0℃下加到所得到的四氢呋喃(15mL)中的2-(4’-甲基氨基苯基)-6-溴苯并噻唑。将反应混合物回流12h。反应结束时，将反应混合物冷却至室温，并倾倒至冰水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)。有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)清洗，接着用水(30mL)清洗，并用硫酸钠干燥。由快速柱色谱(硅胶，80∶20己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物，得到200mg(49％)2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-溴苯并噻唑；浅黄色固体；mp＝144.5-145.2℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-8.00(m，3H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，3.30(s，3H)，1.47(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.88，154.21，153.01，146.48，136.63，129.81，129.57，127.72，125.21，124.14，118.60，81.01，67.95，36.93，28.29；MS(FAB)m/z 421(M++H，81Br)，419(M++H，79Br)；分析式(C19H19BrN2O2S)计算值：C，54.42；H，4.57；N，6.68；S，7.65；测定值：C，54.34；H，4.56；N，6.78；S，7.62.
(步骤3)：2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑的制备
使用2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑代替2-(4’-硝苯基)-6-溴苯并噻唑作为起始原料。
黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.98(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.59-1.53(m，6H)，1.40-1.31(m，6H)，1.14-1.10(m，6H)，0.94-0.88(m，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.81，154.31，154.02，146.11，139.05，134.67，133.78，130.30，129.04，127.72，125.24，122.45，36.98，30.29，29.07，28.30，27.36，13.67，9.82；MS(FAB)m/z 631(M++H)；分析式(C31H46N2O2SSn)计算值：C，59.15；H，7.37；N，4.45；S，5.09；测定值：C，59.13；H，7.34；N，4.45；S，5.04。
<实施例1>2-(4’-氨基苯基)-6-[18F]氟苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600131
在回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应形成[18F]氟化物。将体积为100-200μL的水中的[18F]氟化物(18.5-370MBq)加到含有n-Bu4NHCO3(40％aq.2.12μL，2.76μmol)的真空采血管。于氮气流下85℃与CH3CN进行共沸蒸馏，每次用200μL等份的CH3CN。将乙腈(300μL，添加10μLH2O和1mg TEMPO)中的2-(4’-硝苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑(2mg，3.3μmol)甲苯磺酸碘鎓加到反应小管内干燥的四丁基氟化铵盐中，反应在100W微波设备(180sec)中进行。反应之后，小管在冰浴中冷却，并且溶剂于80℃下缓慢的氮气流中去除。粗反应混合物用2mL乙醇-四氢呋喃-乙酸乙酯(5∶47.5∶47.5，v/v)稀释，装载至硅胶Sep-Pak，并再用2mL相同溶液清洗。得到的溶液于缓慢氮气流下去除，并且添加氯化亚锡(3.35mg，13μmol)和EtOAc(200μL)。混合物于80℃下加热10min。溶剂用缓慢氮气流去除。反应混合物由HPLC纯化，使用30∶7∶63的50mM(NH4)H2PO4-四氢呋喃-乙腈混合物，流速为3mL/min，并且在9.3min时洗脱[18F]1。从HPLC中收集的放射性示踪剂[18F]1用Sep Pak柱分别在水(12mL)和乙醇(1mL)辅助下进行纯化。乙醇蒸发之后，将靶放射性示踪剂用于生物学研究。为了鉴定放射性产物，将收集的HPLC部分与冷化合物(cold compound)进行比较。合成终止时的比活度通过将放射性活度与质量相关联来计算，其与冷化合物UV吸收峰值(254nm)有关。在HPLC分析柱上纯化之后得到的2-(4’-氨基苯基)-6-[18F]氟苯并噻唑的放射性比活度(42GBq/μmol)。
<实施例2>2-(4’-N-甲基氨基苯基)-6-[18F]氟苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600141
根据实施例1进行[18F]氟化物的制备和共沸蒸馏。
将乙腈(300μL，添加10μL H2O和1mg TEMPO)中的2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓(2mg，2.9μmol)加到在反应小管中的干燥四丁基氟化铵盐中，反应在100W微波设备(180sec)中进行。小管于冰浴中冷却，并且溶剂于80℃下缓慢的氮气流中去除。将乙酸乙酯(3∶1乙酸乙酯-conc.HCl，v/v，250μL)中的3N HCl加到粗反应混合物中，于75℃下在油浴中反应10分钟。反应之后，小管在冰浴中冷却，并且溶剂于75℃下缓慢的氮气流中去除。反应混合物利用45∶55的H2O-乙腈混合物由HPLC纯化，流速为3mL/min的流速，17.5min洗脱产物。从HPLC中收集的放射性示踪剂用Sep Pak柱分别在水(12mL)和乙醇(1mL)辅助下纯化。乙醇蒸发之后，将靶放射性示踪剂用于生物学研究。为了鉴定放射性产物，将收集的HPLC部分与冷化合物进行比较。在HPLC分析柱上纯化之后得到的2-(4’-N-甲基氨基苯基)-6-[18F]氟苯并噻唑的比活度(59GBq/μmol)。
<实施例3>2-(4’-N-二甲基氨基苯基)-6-[18F]氟苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600151
根据实施例1进行[18F]氟化物的制备和共沸蒸馏。
将乙腈(300μL，添加10μL H2O和1mg TEMPO)中的2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓(2mg，3.3μmol)添加到反应小管中的干燥四丁基氟化铵盐中，反应在100W微波设备(180sec)中进行。小管于冰浴中冷却，并且溶剂于80℃下缓慢的氮气流中去除。反应混合物使用40∶3∶57的50mM(NH4)H2PO4-四氢呋喃-乙腈混合物由HPLC纯化，流速为3mL/min，并且在15.7min时洗脱产物。从HPLC中收集的放射性示踪剂用Sep Pak柱分别在水(12mL)和乙醇(1mL)辅助下纯化。乙醇蒸发之后，将靶放射性示踪剂用于生物学研究。为了鉴定放射性产物，将收集的HPLC部分与冷化合物相比。在HPLC分析柱上纯化之后得到的[18F]3的比活度(52GBq/μmol)。
<实施例4>2-(4’-氨基苯基)-6-氟苯并噻唑的纯化
(步骤1)2-(4’-硝苯基)-6-氟苯并噻唑的制备
将4-硝基苯甲醛(315mg，2.09mmol)添加到二甲基亚砜(3mL)中的2-氨基-5-氟苯硫酚(300mg，2.09mmol)溶液。反应混合物于180℃下加热30min。反应终止时，将反应混合物冷却至室温，并倾倒入冰水(6mL)。沉淀减压过滤。滤液在四氢呋喃(5mL)-甲醇(150mL)中重结晶纯化，得到325mg黄色固体2-(4’-硝苯基)-6-氟苯并噻唑(57％)；mp＝201.2-201.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.7Hz，2H)，8.21(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09-8.04(m，1H)，7.62(dd，J＝8.12.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.00(d，J＝246.6Hz)，150.74(d，J＝1.8Hz)，149.02，138.83，136.50(d，J＝11.2Hz)，128.09，124.97(d，J＝9.2Hz)，124.33，115.78(d，J＝24.8Hz)，108.02(d，J＝26.6Hz)；MS(EI)m/z 274(M+)；分析式(C13H7FN2O2S)计算值：C，56.93；H，2.57；N，10.21；S，11.69；测定值：C，56.98；H，2.60；N，10.31；S，11.69。
(步骤2)2-(4’-氨基苯基)-6-氟苯并噻唑的制备
将氯化亚锡(4.92mg，26.3mmol)添加到乙醇(50mL)中的2-(4’-硝苯基)-6-氟苯硫酚(1.6g，5.84mmol)溶液中。反应混合物于氮气下100℃加热1h。乙醇通过蒸发器去除，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)清洗，接着用水(30mL)清洗，然后用硫酸钠干燥。由快速柱色谱(硅胶，70∶30己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.05g黄色固体2-(4’-氨基苯基)-6-氟苯并噻唑(74％)；mp＝201.2-201.5℃；分析HPLC：反相(60∶40乙腈-H2O)k’＝0.46，纯度98.37％；正相(10∶90二氯甲烷-己烷中的5％IPA)k’＝5.39，纯度98.14％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93-7.89(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.01(brs，2H，NH2)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.21(d，J＝3.8Hz)，160.06(d，J＝242.9Hz)，150.87(d，J＝1.8Hz)，149.26，135.52(d，J＝11.1Hz)，129.01，123.67，123.22(d，J＝9.3Hz)，114.76，114.46(d，J＝24.0Hz)，107.70(d，J＝26.6Hz)；MS(CI)m/z 245(M++H)；分析式(C13H9FN2S)计算值：C，63.92；H，3.71；N，11.47；S，13.13；测定值：C，63.82；H，3.71；N，11.44；S，13.24。
<实施例5>2-(4’-N-甲基氨基苯基)-6-氟苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600161
将甲醛(300L，3.68mmol)添加到甲醇(15mL)中的2-(4’-氨基苯基)-6-氟苯硫酚(300mg，1.23mmol)。反应混合物回流2h。甲醇由真空蒸发器去除。将残余物再次溶解于甲醇(100mL)，并缓慢添加氰基硼氢化钠(310mg，4.92mmol)和乙酸(6L，pH 6)。反应混合物于室温下搅拌1.5h。甲醇由蒸发器去除，并且残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)清洗，接着用盐水(30mL)清洗，并用硫酸钠干燥。由快速柱色谱(硅胶，70∶30己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物，得到111mg黄色固体2-(4’-甲基氨基苯基)-6-氟苯并噻唑(35％)；mp＝153.5-154.5℃；分析HPLC：反相(60∶40乙腈-H2O)k’＝4.38，纯度99.67％；正相(10∶90二氯甲烷-己烷中的5％IPA)k’＝2.25，纯度98.58％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.86(m，3H)，7.51(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.20-7.12(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，4.14(brs，1H，NH)，2.90(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.49(d，J＝3.1Hz)，159.96(d，J＝242.3Hz)，151.57，150.97，135.46(d，J＝11.1Hz)，128.95，123.02(d，J＝9.3Hz)，122.25，114.34(d，J＝24.8Hz)，112.01，107.64(d，J＝26.6Hz)，30.26；MS(CI)m/z 259(M++H)；分析式(C14H11FN2S)计算值：C，65.10；H，4.29；N，10.84；S，12.41；测定值：C，65.13；H，4.30；N，10.86；S，12.43。
<实施例6>2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-氟苯并噻唑的制备
对实施例5中4’位的胺基进行二甲基化，接着由柱色谱法得到黄色固体目标化合物；mp＝204.4-205.9℃；分析HPLC：反相(70∶30乙腈-H2O)k’＝2.01，纯度99.8％；正相(10∶90，二氯甲烷-己烷中的5％IPA)k’＝0.06，纯度99.11％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.87(m，3H)，7.50(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，3.05(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.51(d，J＝3.2Hz)，159.92(d，J＝242.3Hz)，152.16，151.04(d，J＝1.88Hz)，135.47(d，J＝11.2Hz)，128.72，122.95(d，J＝9.3Hz)，121.12，114.29(d，J＝24.1Hz)，111.67，107.61(d，J＝26.6Hz)，40.11；MS(CI)m/z 273(M++H)；分析式(C15H13FN2S)计算值：C，66.15；H，4.81；N，10.29；S，11.77；测定值：C，66.13；H，4.85；N，10.27；S，11.77。
<实施例7>6-氟-2-(4’-N-苯基乙酰胺)苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600172
将实施例1制备的化合物6-氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑(20mg，0.08mmol)溶解于乙腈(2ml)中。将乙酰氯(10μl，0.16mmol)和三乙胺(1ml)的混合物于0℃缓慢滴加到所得溶液中，然后于90℃搅拌混合物1小时。混合物冷却至室温后，残留乙腈减压去除，将水加到混合物中，用二氯甲烷(20ml×3)作为有机溶剂进行萃取，接着由柱色谱法得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，5.01(s，H，NH2)，2.03(s，CH3)；MS(EI)m/z 347(M+)。
<实施例8>6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑的制备
将3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸(0.16ml，0.8mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中，将亚硫酰氯(SOCl2，1.5ml)于0℃缓慢滴加到所得溶液，然后混合物在油浴中于60℃回流下搅拌1小时。混合物中的溶剂和亚硫酰氯被去除，所得混合物再次溶解于溶剂乙腈(2.5ml)中，将6-氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑(100mg，0.4mmol)和三乙胺(1ml)的混合物加入溶液，所得混合物于90℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温之后，残留乙腈减压去除，将水(100ml)添加到混合物中，用二氯甲烷(100ml×3)作为有机溶剂进行萃取，接着由柱色谱法得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.59-8.02(m，2H)，8.01-7.97(m，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.57(dd，J＝6.00Hz，J＝1.80Hz，1H)，7.24-7.19(m，1H)，2.10(s，2H)，3.80-3.78(m，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.50(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ168.59，158.73，150.77，150.74，140.08，135.95，135.80，129.17，128.26，123.91，123.78，119.70，115.01，112.43，107.97，107.61，71.40，71.31，70.42，59.07；MS(CI)m/z 362(M++1)。
<实施例9>6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺苯基)苯并噻唑的制备
以与实施例8相同的方法得到目标化合物，除了使用3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]丙酸代替3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)8.01-7.97(m，1H)，7.89(dd，，J＝5.10Hz，J＝1.50Hz，1H)，7.57(dd，，J＝5.10Hz，J＝6.30Hz，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.14(s，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.75-3.73(m，4H)，3.61-3.59(m，2H)3.39(s，3H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ168.54，167.28，161.99，158.74，156.24，150.78，150.77，140.04，135.96，135.82，129.22，128.19，123.92，123.79，120.07，115.02，114.70，107.98，107.62，71.73，71.23，70.72，70.42，70.08，59.01；MS(CI)m/z 405(M++1)。
<实施例10>6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙氧基氨基苯基))苯并噻唑的制备
Figure BPA00001394908600192
将实施例8中的化合物，6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙酰胺苯基)苯并噻唑(10mg，0.03mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(2ml)中。将溶解于醚中的1M氢化铝锂(LAH)(0.1ml，0.15mmol)于0℃缓慢滴加到所得溶液，然后混合物搅拌1小时。混合物冷却至室温后，残留溶剂减压去除，将水(20ml)加到所得混合物中，用二氯甲烷(30ml×3)作为有机溶剂进行萃取，接着由柱色谱法得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝4.00Hz，1H)，7.87(d，J＝8.00Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.00Hz，J＝4.00Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.66(d，J＝8.00Hz，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.58-3.56(m，2H)，3.41(s，3H)；MS(EI)m/z346(M+)。
<实施例11>2-(4’-硝苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓的制备
Figure BPA00001394908600201
将制备实施例1中得到的2-(4’-硝苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑(95mg，0.17mmol)于氩气气氛下加到二氯甲烷(10mL)中的Koser’s试剂(69.5mg，0.17mmol)中。反应混合物于室温氩气气氛下搅拌12h。溶剂使用氮气流蒸发。粗混合物溶解于少量甲醇(1.5mL)中并转移至加入过量二乙醚(20mL)的离心管。离心之后，收集的油状物在真空中干燥得到40mg黄色固体，2-(4’-硝苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓(38％)；mp＝216.6-218.5℃；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43-8.37(m，5H)，8.31(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.24-8.18(m，3H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ168.30，154.33，148.43，140.77，138.88，136.77，136.37，133.74，131.55，131.04，130.50，128.69，127.21，127.03，125.00，124.18，122.77，113.89，109.20，18.54；MS(FAB)m/z 459(M++H-OTs)；C19H12IN2O2S的HRMS计算值：458.9664，测定值：458.9671。
<实施例12>2-(4’-N-叔丁氧基羰基-甲基氨基苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓的制备
按照实施例11相同的方法得到目标化合物，除了用制备实施例3制备的2-(4’-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑作为起始原料代替2-(4’-硝苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑。
黄色固体；mp＝156.2-156.9；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.26-8.20(m，3H)，8.13-8.06(m，3H)，7.70-7.63(m，3H)，7.56-7.47(m，4H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.47(s，9H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ173.26，157.30，155.92，148.67，143.56，141.63，139.11，136.40，134.08，133.74，133.23，131.13，130.89，130.51，129.78，129.28，127.67，126.99，126.95，116.64，110.86，82.46，37.45，28.51，21.30；MS(FAB)m/z 543(M++H-OTs)；C25H24IN2O2S的HRMS计算值：543.0603，测定值：543.0599。
<实施例13>2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-碘苯基(苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓的制备
Figure BPA00001394908600211
使用2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑作为起始原料代替2-(4’-硝苯基)-6-三丁基甲锡烷基苯并噻唑得到目标化合物。
黄色固体；mp＝172.0-173.8℃；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21-8.17(m，3H)，7.95-7.92(m，3H)7.70-7.67(m，3H)，7.53(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，3.08(s，6H)，2.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ156.55，153.76，150.39，140.98，140.48，135.07，133.61，132.78，132.48，131，99，129.42，129.24，128.60，125.75，124.42，116.27，111.77，108.07，81.18，39.10，16.16；MS(FAB)m/z 457(M++H-OTs)；C21H18IN2S的HRMS计算值：457.0235，测定值：457.0246。
<[18F]氟苯并噻唑衍生物的生物活性评估>
分配系数的测量
根据本发明，[18F]氟苯并噻唑衍生物应穿过大脑的BBB，用于体内结合β-淀粉样斑块。然后，化合物的亲脂性是重要因素，并且通过该因素能够决定脑初始吸收和释放程度。为此目的，测定辛醇与待测化合物的水缓冲液的分配比率可以确定各化合物的相对亲脂性。实验方法如下：制备5ml1-辛醇和5ml 1M PBS缓冲液的混合物，将实施例1至3中的各化合物(0.37MBq)溶解于乙醇(0.1ml)中，将所得溶液放入混合物。混合物于室温下漩涡振荡5分钟，然后于1000rpm下离心5分钟。从溶液的辛醇层中取出4ml放入新试管，并且另取4ml 1M PBS缓冲液放入试管。将混合物于室温下漩涡振荡5分钟，然后于1000rpm下离心5分钟。从辛醇层中取出50μl放入试管，并且取500μl 1M PBS缓冲液放入试管。从辛醇层中取3ml放入另一个试管，并且另取3ml 1M PBS缓冲液添加到试管。混合物于室温下漩涡振荡5分钟，然后于1000rpm下离心5分钟。从辛醇层中取50μl放入试管，并且取500μl 1M PBS缓冲液放入试管。从辛醇层中取2ml放入另一个试管，并且另取2ml PBS缓冲液。混合物于室温下漩涡振荡5分钟，然后于1000rpm下离心5分钟。从辛醇层取50μl放入试管，并且取500μl 1M PBS缓冲液放入试管。以上述方法重复该步骤三次。使用伽玛(γ)计数器测定各试管中的辛醇和1M PBS缓冲液，结果带入以下式1得到log P值。
<式1>：log P＝[辛醇]/[缓冲液]
测定的[18F]氟苯并噻唑衍生物中的三种化合物(实施例1、2和3)的log P值，结果如下：
表2
  实施例化合物   Log P值
  实施例1   3.93
  实施例2   3.11
  实施例3   4.33
参见表2，实施例1中甲基未经取代到胺基的log P值(分配系数)比实施例3中两个甲基都被取代的log P值(分配系数)小，并且确定该值与根据衍生物结构预期的值相似。此外，实施例2中的log P值为3.11，由此可以推断，在脑吸收三种化合物之后，实施例2中的化合物可能是被释放最快的。
<实验实施例>对β-淀粉样斑块结合亲和力的测定
1.1.β-淀粉样纤维的制备
为了测定根据本发明的氟化的苯并噻唑衍生物对β-淀粉样斑块的结合力，通过以下实验制备纤维。
将溶解于1.155ml乙二胺四乙酸二钠盐(Na2EDTA)溶液的纤维溶液放入20mM PBS缓冲液(pH 7.4)，所述纤维溶液中1mg各β-淀粉样斑块肽(Aβ1-40和Aβ1-42)被用于分析，进行超声30分钟，然后于30℃搅拌孵育混合物3天。所得溶液于4℃高速离心(28,000g，15分钟)，收集上清液。沉淀用100μl 1mM乙二胺四乙酸二钠盐和10mM PBS缓冲液的混合物溶液清洗两次。将沉淀重悬于2.310ml 1mM乙二胺四乙酸二钠盐和10mM PBS缓冲液中，将形成的悬浮固体分成30μl的相同等份，并于-80℃保存。30μl等分试样中纤维的浓度分别为100μM。
1.2.结合亲和力的测定
用于结合分析的放射性配体为比放射性活度为8.05×1016Bq/mol的2-(3-[125I]碘-4’-N-甲基氨基苯基)苯并噻唑，已知Aβ1-40和Aβ1-40的Kd值为2.30±0.33nM和0.44±0.25nM。用于测定的各试管装有860μl 10％乙醇生理盐水溶液，将10-4至10-9M的化合物溶解于包含10％乙醇的磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)中以形成溶液。分别将40μl各溶液放入试管。将溶解于制备的PBS的50μl[125I]TZDM(32kBq/ml)和50μl β-淀粉样纤维(制备的30μl等分试样用PBS溶液稀释200-倍，使用50μl时的最终浓度为20nM)放入试管。将总体积为1000μl的混合溶液于室温下孵育3小时，然后使用Whatman GF/B滤纸来将溶液分离成未结合的放射性材料和结合的放射性材料。接着，用3ml 10％乙醇清洗各试管三次。使用自动伽玛(γ)计数器测定放射性活度。
测定本发明化合物对β-淀粉样纤维的亲和力(Ki)，所得结果在以下表3中给出。
表3
Figure BPA00001394908600231
如表3所示，本发明实施例4、5和6得到的化合物显示的结合亲和力与典型的苯并噻唑-系列β-淀粉样斑块-成像放射性药剂[11C]PIB(Aβ1-40，4.3)的结合亲和力相似，并且在目前开发的化合物中，特别是实施例6中的化合物显示最好的结合亲和力。
1.3在正常小鼠体内脑吸收和释放程度的评估
6周大的ICR小鼠被用于三种6-[18F]氟-2-烯丙基苯并噻唑衍生物(实施例1至3中的化合物)在小鼠中随时间变化的脑吸收和释放程度的实验。将实施例1至3中的各化合物溶解于含有5％乙醇的生理盐水溶液，并且将各200μl(100μCi)溶液经由小鼠的尾部静脉注射。选定2、30和60分钟作为体内保留时间点，并且各时间点使用4至7只小鼠。小鼠在各时间点通过颈椎脱臼除死后，迅速取出脑，将脑分离成皮层、小脑和残余物三部分，分别置于冰上的滤纸，并收集血液。得到的标本被放入玻璃管，测定重量，并使用伽玛(γ)计数器测定放射性活度。利用得到的数据，将各样品中每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)与实际注射的放射性活度相比较，计算针对所使用小鼠的个体体重的校正值(％ID-kg/g)。结果在以下表4至表6和图1中给出。
表4
Figure BPA00001394908600241
表5
Figure BPA00001394908600242
表6
Figure BPA00001394908600251
由表4至表6及图1中的结果可见，实施例1、2和3中化合物的2-分钟脑吸收成像和它们在30和60分钟的释放程度表明，实施例1和2中的化合物在皮层中具有高吸收，在初始2分钟为5.86±0.34和6.62±0.33，在初始60分钟为0.73±0.10和0.73±0.09。根据这些数值体内皮层每小时残留的放射性活度被计算为百分比的值，证实化合物非常快速地被释放。从临床前结果可知，在正常无β-淀粉样斑块的小鼠脑中，本发明的衍生物在1小时内迅速被释放，它们是提高背景成像质量并且能准确诊断阿尔茨海默病的有前景的化合物。已证明，由于化合物本身的亲脂性，实施例3中的化合物对体外β-淀粉样纤维具有高结合亲和力，具有比其他化合物相对更低的初始脑吸收和更低的60分钟清除率。
1.4.正常男性志愿者的脑成像评估
将本发明实施例2和3中的各化合物(196MBq)溶解于6ml包括5％乙醇的生理盐水溶液中，所得溶液经由静脉内注射正常志愿者(男性，37岁，78kg)，通过Phillips Allegro PET扫描仪得到注射后2小时的脑静态成像。脑成像重复的发射和透射方案如下：
[2分钟发射+透射]×4次
[5分钟发射+透射]×4次
[10分钟发射+透射]×3次
对于衰减校正，在给药之前利用Cs-137辐射源得到1.5分钟每层(perbed)(18cm)透射扫描。利用透射成像和3D列运算最大相似(Row-ActionMaximum-Likelihood，RAMLA)演算法重建衰减校正图像。3D像素大小为2.0×2.0×2.0mm，矩阵大小为128×128×90(图2和图3)。15分钟和90分钟脑区域对小脑的比率结果在表7中给出。
表7
Figure BPA00001394908600261
参见表7，皮质具有的比率与小脑的比率随着时间变化相似，并且与小脑相比，灰质显示出逐渐增加的比率。由此可见，本发明实施例2和3中皮质的清洗(wash-out)相似地降低至小脑的清洗。然而，可以看到灰质显示缓慢的清洗。可知这是与在现有技术中开发的PIB成像显影相同的结果。
图2至图4给出给药2小时后的释放成像，可知根据本发明的衍生物在2小时内迅速被释放，并且这些效果特别是在实施例2中的化合物中比在其他中的甚至更好。
虽然本发明的优选实施方案为了阐述的目的而公开，本领域技术人员将理解，在不背离所附权利要求书公开的本发明范围和精神的前提下，可以进行各种变化、增加和替代。

Claims (14)

1.由以下化学式1表示的氟化苯并噻唑衍生物：
Figure FPA00001394908500011
其中：
R1为18F或19F，并且经取代R1位于苯并噻唑环的5、6、7和8位中的一个位置上；
R2选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷基羰基、2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)C1-C4直链或支链烷基羰基以及2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)C1-C4直链或支链烷基，并且n为1至5的整数；
R3为氢或者C1-C4直链或支链烷基；以及
R4和R5各自独立地为氢或羟基。
2.由以上化学式1所表示的氟化苯并噻唑衍生物，其中所述R2为氢、甲基、乙酰基、2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)乙酰基或2-(2’-甲氧基-(乙氧基)n)乙基，并且n为1至5的整数；以及R3为氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的氟化苯并噻唑衍生物，其中所述由以上化学式1表示的衍生物选自：
1)6-[18F]氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑；
2)6-[18F]氟-2-(4’-N-甲基氨基苯基)苯并噻唑；
3)6-[18F]氟-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑；
4)6-氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑；
5)6-氟-2-(4’-N-甲基氨基苯基)苯并噻唑；
6)6-氟-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑；
7)6-氟-2-(4’-N-乙酰胺苯基)苯并噻唑；
8)6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑；
9)6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑；以及
10)6-氟-2-(4’-N-(2”-(2”-甲氧基乙氧基)乙氧基氨基苯基))苯并噻唑。
4.一种用于制备化学式1的氟化苯并噻唑衍生物的方法，如以下反应式1所示，其中利用[18F]氟与碳酸四丁基铵(TBA)的混合物与化学式2的化合物反应，从而将18F直接标记到苯并噻唑环：
其中：
化学式1a中的化合物是化学式1的苯并噻唑衍生物中的一种；
R2、R3、R4和R5与以上定义相同；
R6为碘苯基甲苯磺酸盐
Figure FPA00001394908500022
2-碘噻吩甲苯磺酸盐
Figure FPA00001394908500023
或2-碘树脂噻吩甲苯磺酸盐
R2’选自在化学式1中所述R2的取代基中进一步包括氧的产物，R3’选自在化学式1中所述R3的取代基中进一步包括叔丁氧羰基(Boc)和氧的产物，并且当R2’和R3’中的一个为氢时，另一个也为氢，并且仅当R3为氢时，R3’为叔丁氧羰基(Boc)；以及
R4’和R5’各自独立地选自氢和甲氧基甲基(MOM)醚。
5.根据权利要求4所述的制备氟化苯并噻唑衍生物的方法，其中所述18F的氟化可以通过以下步骤进行：将[18F]氟和TBA的混合物放入真空采血管，将氮气于75℃至85℃下通入容器中以干燥[18F]氟(步骤1)；以及将步骤1中干燥的[18F]氟转移至反应釜中，所述反应釜中有溶解于乙腈/水溶剂中的反应式1中所述的化学式2的起始原料与2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)，接着用微波辐照反应釜(步骤2)。
6.一种用于制备化学式1的氟化苯并噻唑衍生物的方法，如以下反应式2所示，其中化合物(3)和化合物(4)于嘧啶溶剂中进行偶合反应以制备化合物(5)(步骤1)；化合物(5)与劳森试剂于甲苯溶剂中反应以制备化合物(6)(步骤2)；化合物(6)与铁氰化钾(K3Fe(CN)6)反应以制备其中引入了苯并噻唑环的化合物(7)(步骤3)；以及修饰化合物(7)的硝基基团以制备化合物(1b)，其中R2和R3被取代(步骤4)：
Figure FPA00001394908500031
其中，化学式1b的化合物是化学式1的苯并噻唑衍生物中的一种，R2、R3、R4和R5与化学式1中的定义相同。
7.根据权利要求6所述的用于制备化学式1的氟化苯并噻唑衍生物的方法，其中所述步骤4的R2和R3通过选自以下的方法引入：硝基基团的还原，通过还原形成的胺基基团的烷基化或酰基化，以及通过酰基化形成的羰基基团的还原。
8.由以下化学式2表示的苯并噻唑前体，其用于直接引入18F的反应：
其中，R6、R2’、R3’、R4’和R5’与权利要求4的反应式1中的定义相同。
9.根据权利要求8所述的苯并噻唑前体，其中所述化学式2的化合物选自：6-碘苯基-2-(4’-硝苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓；6-碘苯基-2-(4’-N-甲基(叔丁氧基羰基)氨基苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓；以及6-碘苯基-2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鎓。
10.一种用于制备权利要求8所述的苯并噻唑衍生物的方法，如以下反应式3所示：
其中，R6、R2’、R3’、R4’和R5’与权利要求4的反应式1中的定义相同。
11.根据权利要求10所述的用于制备苯并噻唑衍生物的方法，其中引入-R6基团的反应物为羟基甲苯磺酰氧代碘苯(Koser’s试剂)、2-羟基甲苯磺酰氧代碘噻吩或结合至树脂的2-羟基甲苯磺酰氧代碘噻吩。
12.根据权利要求10所述的用于制备苯并噻唑衍生物的方法，其中所述反应是通过以下步骤进行的：在惰性气体气氛下于乙腈溶剂中溶解权利要求11所述的反应物，于0℃或更低的温度下滴加溶解于二氯甲烷的化合物(8)，然后于室温下搅拌化合物12至15小时。
13.利用权利要求1中的化学式1的氟化苯并噻唑衍生物用于诊断阿尔茨海默病的显像剂。
14.一种诊断阿尔茨海默病的发生和严重程度的方法，其利用正电子发射断层扫描对根据权利要求13的显像剂与β-淀粉样斑块形成结合直接成像，所述显像剂给予需要诊断阿尔茨海默病的受试者。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675241A (zh) * 2012-05-03 2012-09-19 内蒙古工业大学 一种多取代苯并噻唑衍生物的合成方法
CN108276435A (zh) * 2015-12-30 2018-07-13 南京中硼联康医疗科技有限公司 用于制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的中间体的制备方法
CN108863980A (zh) * 2018-07-05 2018-11-23 浙江工业大学 一种合成1-(5-苯并噻唑基)乙酮的方法
CN111704589A (zh) * 2020-06-24 2020-09-25 南京工业大学 一种苯并噻唑类固态发光材料及其制备方法和应用
CN111954543A (zh) * 2018-01-19 2020-11-17 首尔国立大学校产学协力财团 转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875590A (zh) * 2012-10-22 2013-01-16 北京林业大学 芳香族三丁基锡衍生物的制备方法
CN104059028B (zh) * 2014-06-06 2020-10-16 北京智博高科生物技术有限公司 与Aβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物、其制备方法及应用
JP6931002B2 (ja) * 2016-01-05 2021-09-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ベンゾチアゾール両親媒性物質
CN105712950B (zh) * 2016-01-27 2019-05-21 中国科学院化学研究所 基于苯并噻唑的酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2017151487A1 (en) * 2016-02-29 2017-09-08 Neurovation Labs, Inc. Detection of glua1 in brain to identify the presence of glua1 -mediated ptsd
WO2018066607A1 (ja) * 2016-10-06 2018-04-12 日産化学工業株式会社 ジアミン、重合体、液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230581B1 (hu) * 2000-08-24 2017-01-30 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
CA2474411A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Amersham Plc Benzothiazole derivatives for in vivo imaging of amyloid plaques
PL1771208T3 (pl) * 2004-07-02 2013-11-29 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Zastosowanie radioznakowanych pochodnych tioflawiny w obrazowaniu amyloidu dla oceny terapii antyamyloidowej

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675241A (zh) * 2012-05-03 2012-09-19 内蒙古工业大学 一种多取代苯并噻唑衍生物的合成方法
CN102675241B (zh) * 2012-05-03 2014-10-01 内蒙古工业大学 一种多取代苯并噻唑衍生物的合成方法
CN108276435A (zh) * 2015-12-30 2018-07-13 南京中硼联康医疗科技有限公司 用于制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的中间体的制备方法
CN111954543A (zh) * 2018-01-19 2020-11-17 首尔国立大学校产学协力财团 转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法
CN108863980A (zh) * 2018-07-05 2018-11-23 浙江工业大学 一种合成1-(5-苯并噻唑基)乙酮的方法
CN111704589A (zh) * 2020-06-24 2020-09-25 南京工业大学 一种苯并噻唑类固态发光材料及其制备方法和应用

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