KR20110045023A - 아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 화합물의 전구체로서 적합한 신규한 벤조푸란 - Google Patents

아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 화합물의 전구체로서 적합한 신규한 벤조푸란 Download PDF

Info

Publication number
KR20110045023A
KR20110045023A KR1020117004579A KR20117004579A KR20110045023A KR 20110045023 A KR20110045023 A KR 20110045023A KR 1020117004579 A KR1020117004579 A KR 1020117004579A KR 20117004579 A KR20117004579 A KR 20117004579A KR 20110045023 A KR20110045023 A KR 20110045023A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pyridin
benzofuran
nitro
salt
Prior art date
Application number
KR1020117004579A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101648848B1 (ko
Inventor
세트 비요르크
번 델리서
페테르 욘스트룀
닐스 안데르스 닐손
카틴카 루다
페르 마그누스 쇼우
브리트-마리 스반
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20110045023A publication Critical patent/KR20110045023A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101648848B1 publication Critical patent/KR101648848B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물을 영상화하기에 유용한 화합물의 전구체로 적합한 신규한 유도체, 그의 조성물, 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 전구체로부터 유도되는 화합물은 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 알츠하이머병의 생전 진단이 가능하도록 생체 내에서 뇌내 아밀로이드 침착물을 영상화하는 방법뿐만 아니라 알츠하이머병 치료제의 임상 효능을 측정하기에 유용하다. 추가로, 본 발명은 또한 결정질 형태의 전구체 화합물을 개시한다.

Description

아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 화합물의 전구체로서 적합한 신규한 벤조푸란 {NEW BENZOFURANS SUITABLE AS PRECURSORS TO COMPOUNDS THAT ARE USEFUL FOR IMAGING AMYLOID DEPOSITS}
본 특허는 미국 가출원 제61/092,851호 (2008년 8월 29일 출원)의 이익을 주장한다. 상기 인용된 특허의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 살아있는 환자와 같은 포유동물에서 아밀로이드 침착물을 영상화하기에 유용한 화합물의 전구체로 적합한 신규한 유도체, 그의 조성물, 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 전구체로부터 유도되는 화합물은 양전자 방출 단층촬영 (PET)과 같은 영상화 기법으로 알츠하이머병의 생전 진단이 가능하도록 생체 내에서 뇌내 아밀로이드 침착물을 영상화하는 방법에 유용하다. 상기 화합물은 또한 알츠하이머병 치료제의 임상 효능을 측정하는데 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 또한 결정질 형태의 전구체 화합물을 개시한다.
아밀로이드증(amyloidosis)은 하나 이상의 기관 또는 신체 계에서의 비정상적인 단백질 침착을 특징으로 하는 원인미상의 진행성 불치성 대사 질환이다. 아밀로이드 단백질은, 예를 들어, 골수의 기능부전에 의해 생성된다. 아밀로이드증은 축적된 아밀로이드 침착물이 정상적인 신체 기능을 손상시키는 경우에 발생하며, 기관 부전 또는 사망을 야기할 수 있다. 아밀로이드증은 인구 매 1,000,000명 당 약 8명에서 발생하는 희귀 질환이다. 아밀로이드증은 남성 및 여성에서 동등하게 발생하며, 통상적으로 40세 이후에 발생한다. 적어도 15개 유형의 아밀로이드증이 확인되었다. 각 아밀로이드증은 다양한 종류의 단백질의 침착과 연관된다.
아밀로이드증의 주요 형태는 원발성 전신성, 속발성, 및 가족성 또는 유전성의 아밀로이드증이다.
또한, 알츠하이머병과 연관된 또 다른 형태의 아밀로이드증이 존재한다. 통상적으로, 원발성 전신성 아밀로이드증은 50 내지 60세에서 발생한다. 해마다 새로운 약 2,000건이 진단되며, 원발성 전신성 아밀로이드증은 미국에서 이러한 질환의 가장 일반적인 형태이다. 이는 경쇄-관련 아밀로이드증으로도 알려져 있으며, 다발성 골수종 (골수암)과 연관되어 발생할 수도 있다. 속발성 아밀로이드증은 만성 감염 또는 염증성 질환의 결과이다. 속발성 아밀로이드증은 종종, 가족성 지중해열 (오한, 쇠약, 두통 및 회귀열을 특징으로 하는 박테리아 감염), 육아종 회장염 (소장의 염증), 호지킨병, 나병, 골수염 및 류마티스양 관절염과 연관된다.
가족성 또는 유전성 아밀로이드증은 아밀로이드증의 유일한 유전 형태이다. 가족성 또는 유전성 아밀로이드증은 대다수 종족의 구성원에서 발생하며, 각 가족은 특징적인 패턴의 증상 및 기관 관여성을 갖는다. 유전성 아밀로이드증은 상염색체 우성인 것으로 판단되며, 이는 질환이 유발되려면 단 하나의 결함 유전자 카피가 필요하다는 점을 의미한다. 가족성 아밀로이드증을 갖는 부모의 아이는 50-50의 질환 발생 위험을 갖는다.
아밀로이드증은 임의의 기관 또는 신체 계와 관련될 수 있다. 심장, 신장, 위장계 및 신경계에서 가장 빈번하게 발생한다. 여타 통상적인 아밀로이드 축적 부위로는 뇌, 관절, 간, 비장, 췌장, 호흡기계 및 피부가 포함된다.
알츠하이머병 (AD)은 치매의 가장 통상적인 형태이고, 이는 일상 생활의 정상적인 활동을 방해하기에 충분히 심각한 정신 능력 손실을 특징으로 하고 6개월 이상 지속되며 선천적이지 않은 신경성 질환이다. 통상적으로, AD는 고령에서 발생하며, 기억, 추론 및 계획과 같은 인지 기능의 감퇴를 특징으로 한다.
2백만 내지 4백만명의 미국인이 AD를 보유하고 있으며, 그 수는 전체 인구가 노화됨에 따라 21세기 중반까지 1천 4백만명만큼 많은 수로 증가할 것으로 예상된다. 40대 및 50대 인구 중 소수에서 상기 질환이 발생하지만, AD는 노년층에서 우세하게 발생한다. AD는 65 내지 74세 인구의 약 3％, 75 내지 84세 인구의 약 20％, 및 85세 초과 인구의 약 50％에서 발생한다.
뇌내 아밀로이드 Aβ-펩티드의 축적은 모든 형태의 AD의 병리학적 특징이다. 일반적으로, 뇌내 아밀로이드 Aβ-펩티드의 침착은 AD 발병기전을 초래하는 1차적인 영향인 것으로 인정된다 (문헌 [Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002]).
영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)은 뇌내 아밀로이드 침착물의 축적을 모니터링하기에 효과적이며, 이와 AD 진행 사이의 상관 관계를 규명하기에 유용한 기법이다 (예를 들어, 문헌 [Miller, Science, 2006, 313, 1376] 참조). 이러한 기술을 적용하기 위해서는, 뇌에 용이하게 유입되어 생체내 아밀로이드 침착물에 선택적으로 결합하는 방사성리간드의 개발이 요구된다.
혈액-뇌 방벽을 통과할 수 있으며 이에 따라 진단에서 사용될 수 있는 아밀로이드-결합성 화합물이 요구되고 있다. 또한, AD 플라크(plaque) 수준의 변화를 측정하여 상기 치료의 효과를 측정함으로써, AD 환자에게 제공된 치료의 효능을 모니터링할 수 있는 것이 중요하다.
검출가능한 아밀로이드-결합성 화합물의 특히 흥미로운 특성에는, 생체내 아밀로이드 침착물에 대한 높은 친화도 및 높은 수준의 신속한 뇌내 유입 이외에도, 정상 조직에 대한 저수준의 비특이적 결합 및 그로부터의 신속한 청소율이 포함된다. 통상적으로, 이러한 특성은 화합물의 친지성에 의해 좌우된다 (문헌 [Coimbra et al., Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629]). 아밀로이드 플라크의 영상화를 위해 제안된 소분자들 중에서, 잠재적으로 유용한 티오플라빈 T의 특정 비하전 유사체가 합성되었다 (문헌 [Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740]). 다양한 등배체성(isosteric) 헤테로사이클이 잠재적인 아밀로이드-결합성 리간드로서 보고되었다 (문헌 [Cai et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2208; Kung et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 237]). 벤조푸란 유도체를 아밀로이드 영상화제로서 사용하는 것이 기재된 바 있고 (문헌 [Ono et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 2725; Lockhart et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 7677; Kung et al., Nuclear Med. Biol. 2002, 29(6), 633]; WO2003051859), Aβ 응집의 예방에 사용하는 것이 기재된 바 있다 (문헌 [Twyman et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40(52), 9383; Howlett et al., Biochemical Journal 1999, 340(1), 283; Choi et al., Archives of Pharmacal Research 2004, 27(1), 19; Twyman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(2), 255]; WO9517095).
본 발명의 한 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 화합물 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다.
이들 화합물의 화학 구조는 하기와 같다:
<화학식 1>
Figure pct00001
<화학식 2>
Figure pct00002
화합물 I은 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이고, 화합물 II는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
문헌 [Haleblian and McCrone J. Pharm. Sci 1969, 58, p911-929, 특히 p913]에 기재된 바와 같이, 화합물은 무정형 상태의 동일 화합물과 비교하여 결정질 상태에서 화학적으로 더 안정적일 것으로 예상된다. 이러한 관찰은 문헌 [Pikal and Rigsbee, Pharm. Res. 1997, 14, p 1379-1387, 특히 p1379]에 기재된 바와 같이, 소분자 (즉, 비-단백질)에서 흔하지만 단백질과 같은 거대분자에는 항상 해당되지는 않는다. 따라서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 같은 소분자가 각각 결정질 상태인 것이 유용하다.
X-선은 화합물 내 원자 내의 전자에 의해 산란될 것이다. 결정질 물질은 X-선을 회절시켜 보강 간섭의 방향으로 피크를 나타낼 것이다. 방향은 단위 셀의 크기 및 모양을 포함하는 결정 구조에 의해 결정된다. 본원에 개시되고/되거나 주장된 모든 회절 피크 °2세타 값은 Cu Kα-복사선을 의미한다. 무정형 (비-결정질) 물질은 상기와 같은 회절 피크를 제공하지 않을 것이다. 예를 들어, 문헌 [Klug, H. P. & Alexander, L. E., X-Ray Diffraction Procedures For Polycrystalline and Amorphous Materials, 1974, John Wiley & Sons] 참조.
화합물이 그의 융점 부근으로 가열될 경우, 화합물이 통제 없이 서로 덩어리지거나 케이크화되는 능력이 증가할 것이다. 덩어리 또는 케이크는 분말과 비교하여 서로 다른 유량 및 용해 특성을 가질 것이다. 입자 크기 감소와 같은 분말의 기계적 처리는 물질에 에너지를 부여함에 따라 온도 상승의 가능성을 제공한다. 화합물의 저장뿐만 아니라 화합물의 운반 또한 뜻하지 않은 온도 증가를 초래할 수 있다.
용융은 흡열 사건이다. 흡열 사건은, 예를 들어 시차 주사 열량법으로 측정될 수 있다.
따라서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염; 및 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염의 각각은 상기 화합물이 바람직하지 않은 덩어리 또는 케이크를 형성하는 것을 방지하기 위해, 정상적인 사용 동안 예상되는 최고 온도보다 더 높은 온도에서 흡열 사건을 갖는 것이 각각에 유익하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염; 및 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 결정질 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 뚜렷한 X-선 회절 피크를 포함하며, 70℃ 내지 300℃ 사이에서 개시되는 하나 이상의 흡열 사건을 갖는 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염; 및 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 결정질 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약 2-세타 = 13.51°에서 하나 이상의 특정 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 결정질 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 다음의 회절 피크: 11.27, 12.00, 13.51, 15.53, 16.82, 17.91 및 23.72°2세타를 포함하는 화합물 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 결정질 형태로 제공된다.
추가의 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 다음의 회절 피크: 6.97, 9.24, 11.27, 12.00, 13.51, 15.53, 16.82, 17.91 및 23.72°2세타를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약 2-세타 = 6.18°에서 하나 이상의 특정 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 결정질 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 다음의 회절 피크: 6.18, 9.14, 11.67, 14.98 및 16.44°2세타를 포함하는 화합물 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염이 결정질 형태로 제공된다.
추가의 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 다음의 회절 피크: 6.18, 9.14, 11.67, 12.32, 14.65, 14.98, 16.44, 17.52 및 20.66°2세타를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 살아 있는 환자와 같은 포유동물에서 아밀로이드 침착물을 영상화하기에 유용한 최종 화합물을 제조하는데 있어서, 합성 전구체로서의 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 및 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염은 결정질 형태이다. 추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 표지 화합물의 제조 방법에서, 합성 전구체로서 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염의 용도가 제공된다. 추가의 실시양태에서, 표지는 18F 원자이다. 한 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염은 결정질 형태이다. 추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 회절 패턴을 갖는다.
화합물 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 및 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염은 하기 화학식의 (방사성)표지 화합물의 제조에 유용하다:
2-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올
Figure pct00003
2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure pct00004
.
한 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염은 결정질 형태이다. 추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 2-(6-[18F]-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올 및 2-(2-[18F]-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올의 제조에 있어서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염 또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 그의 염은 결정질 형태이다. 추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 염은 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 상기 검출은 감마 영상화, 양전자 방출 단층촬영 (PET), 자기 공명 영상법 및 자기 공명 분광법으로부터 선택된 기법에 의해 수행된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 수직축은 강도 (카운트)를 나타내고, 수평축은 위치 (Cu Kα-복사선에 대한 °2세타)를 나타낸다.
도 2는 도 1과 비교하여 수평축에서 상이한 범위에서의 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 수직축은 강도 (카운트)를 나타내고, 수평축은 위치 (Cu Kα-복사선에 대한 °2세타)를 나타낸다.
도 3은 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 수직축은 강도 (카운트)를 나타내고, 수평축은 위치 (Cu Kα-복사선에 대한 °2세타)를 나타낸다.
도 4는 도 1과 비교하여 수평축에서 상이한 범위에서의 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 수직축은 강도 (카운트)를 나타내고, 수평축은 위치 (Cu Kα-복사선에 대한 °2세타)를 나타낸다.
도 5는 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (A); [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (B); 황산나트륨 (C); 및 염화나트륨 (D)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 수직축은 강도 (카운트)를 나타내고, 수평축은 위치 (Cu Kα-복사선에 대한 °2세타)를 나타낸다.
한 실시양태는 도 1에 기재된 바와 같은 화합물 [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 도 3에 기재된 바와 같은 화합물 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"은 견실한 의학적 견해 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 포유동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 혜택/위험 비율에 상응하는 화합물 및/또는 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "유리 염기 또는 제약상 허용되는 염"은 무수물 및 탈용매화된 용매화물을 포함하는 무용매화물, 및 수화물을 포함하는 용매화물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"은, 모 화합물이 산 또는 염기 염 또는 그의 공결정에 의해 개질된 개시 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는 (예를 들어, 비-독성의 무기 또는 유기 산으로부터 형성된) 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 염에는 무기산, 예컨대 염산, 인산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 예컨대 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 사용한다.
"동위원소-표지된", "방사성표지된", "표지된", "검출가능한" 또는 "검출가능한 아밀로이드-결합성" 화합물 또는 작용제, 또는 "방사성리간드"는, 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 (즉, 천연 발생의) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 화합물이다. 한가지 비제한적인 예외는 19F이며, 천연보다 높은 수준으로 풍부화되지 않아도 상기 원소를 함유하는 분자의 검출이 가능하다. 따라서, 치환기 19F를 갖는 화합물은 "표지된" 등으로도 지칭될 수 있다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종 (즉 "검출가능한 동위원소")으로는 2H (중수소의 D로도 기재됨), 3H (삼중수소의 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 동위원소로 표지된 화합물의 경우, 특정 용도에 적합한 기술로 검출이 가능한 정도 (또는 그 초과)로만 풍부화되기만 하면 되는 것으로 이해한다 (예를 들어, 11C로 표지된 본 발명의 검출가능한 화합물에서, 표지 화합물의 표지된 기의 탄소 원자는 분자 단편에서 12C 또는 다른 탄소-동위원소로 구성될 수 있음). 방사성표지 화합물에 도입된 방사성핵종은 방사성표지 화합물의 특정 용도에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 플라크 또는 수용체 표지 및 경쟁 분석을 위해서는 3H, 14C 또는 125I가 도입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 생체내 영상화 용도를 위해서는 11C, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br 또는 76Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"유효량"의 예로는 제약 용도 또는 영상화 용도를 위해 생체이용률 수준에서 생체내 아밀로이드 침착물(들)을 영상화할 수 있는/있거나, 원섬유 형성과 연관된 세포 변성 및 독성을 방지하는 양을 포함한다.
본 발명의 화합물은 방사성리간드에 대한 전구체 또는 방사성리간드로서 사용되어, 뇌를 비롯하여 동물 또는 인간의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물(들)의 존재 여부, 위치 및/또는 양을 측정할 수 있다. 아밀로이드 침착물(들)은 비제한적으로 Aβ (아밀로이드 베타)의 침착물(들)을 포함한다. 또한, 아밀로이드 침착의 시간적 절차의 추적이 가능하다는 점에서, 아밀로이드 침착과, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 임상적 증상의 발생 사이의 상관 관계를 규명하기 위해 방사성리간드에 대한 전구체 또는 방사성리간드로서 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 궁극적으로, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 AD, 가족성 AD, 다운 증후군, 아밀로이드증, 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동종접합체를 치료 및 진단하는데 사용될 수 있다.
따라서, 방사성리간드에 대한 전구체 또는 방사성리간드로서 본 발명의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 포유동물에서의 아밀로이드 침전물을 측정하는 생체내 방법으로 사용될 수 있다: (a) 상기 문단에 기재된 바와 같이 검출가능한 양의 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 화합물과 아밀로이드의 결합을 검출하는 단계.
본 발명의 방법은 환자의 기관 또는 신체 영역, 바람직하게는 뇌내 아밀로이드 침착물의 존재 여부 및 위치를 측정한다. 본 발명의 방법은 "검출가능한 화합물"로 지칭되는 본 발명의 아밀로이드-결합성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 수용성 염을 함유하는 제약 조성물의 검출가능한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
"검출가능한 양"은, 투여된 검출가능한 화합물의 양이 화합물과 아밀로이드의 결합을 검출할 수 있도록 충분한 경우를 의미한다. "영상화 유효량"은, 투여된 검출가능한 화합물의 양이 화합물과 아밀로이드의 결합을 영상화할 수 있도록 충분한 경우를 의미한다.
본 발명에서는, 비-침습성 신경영상화 기술, 예컨대 자기 공명 분광법 (MRS) 또는 영상화 (MINI), 또는 감마 영상화, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)과 함께 사용되어 생체내 아밀로이드 침착을 정량하는 아밀로이드 프로브가 사용된다. "생체내 영상화" 또는 "영상화"란 용어는 본원에 기재된 바와 같은 표지된 헤테로아릴 치환 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체의 검출을 가능하게 하는 임의의 방법을 나타낸다. 감마 영상화의 경우, 검사하고자 하는 기관 또는 영역으로부터 방출된 방사선을 측정하고, 총 결합 수준, 또는 한 조직에서의 총 결합 수준을 동일한 생체내 영상 절차 동안 동일한 대상체의 또 다른 조직에서의 총 결합 수준에 대해 표준화 (예를 들어, 제산)시킨 비율로서 표시한다. 생체내 총 결합 수준은, 동일한 양의 표지 화합물을 과량의 비-표지된, 그러나 화학적으로 동일한 화합물과 함께 2차 주사함으로써 보정할 필요 없이 생체내 영상화 기술에 의해 조직에서 검출된 전체 신호로서 정의된다. "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간, 가장 바람직하게는 치매를 갖는 것으로 의심되는 인간이다.
생체내 영상화의 목적상, 이용가능한 검출 기기의 유형은 주어진 표지의 선택에 있어서 주요한 인자이다. 예를 들어, 방사성 동위원소 및 19F는 생체내 영상화에 특히 적합하다. 사용되는 기기의 유형은 방사성핵종 또는 안정성 동위원소의 선택에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 선택된 방사성핵종은 주어진 유형의 기기에 의해 검출될 수 있는 붕괴 유형을 가져야 한다.
또 다른 고려사항은 방사성핵종의 반감기에 관한 것이다. 반감기는, 표적에 의해 최대한으로 흡수되었을 때에도 여전히 검출가능하도록 충분히 길어야 하며 숙주에서 유해한 방사선이 지속되지 않도록 충분히 짧아야 한다. 본 발명의 방사성표지 화합물은 감마 영상화를 이용하여 검출할 수 있다 (적절한 파장의 방출된 감마 조사량을 검출함). 감마 영상화 방법에는 SPECT 및 PET가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, SPECT 검출의 경우, 선택된 방사성표지는 미립자를 방출하지 않을 것이나 140 내지 200 keV 범위에서 수많은 광자를 생성할 것이다.
PET 검출의 경우, 방사성표지는 양전자-방출 방사성핵종, 예컨대 18F 또는 11C일 것이며, 이는 소멸되어 2종의 감마선 (PET 카메라에 의해 검출됨)을 형성할 것이다.
본 발명에서는 아밀로이드-결합성 화합물/프로브가 제조되며, 이들 아밀로이드-결합성 화합물/프로브는 아밀로이드 침착의 생체내 영상화 및 정량에 유용하다. 이러한 화합물은 비-침습성 신경영상화 기술, 예컨대 자기 공명 분광법 (MRS) 또는 자기 공명 영상화 (MRI), 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)과 함께 사용된다. 본 발명에 따르면, 2-헤테로아릴 치환 벤조푸란 유도체는 MRS/MRI를 위해 당업계에 공지된 일반적인 유기 화학 기술에 의해 19F 또는 13C로 표지될 수 있다. 또한, PET의 경우, 상기 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 기술에 의해, 예를 들어 18F, 11C, 75Br, 76Br 또는 120I로 방사성표지될 수 있으며, 문헌 [Fowler, J. and Wolf, A. in "Positron Emisssion Tomography and Autoradiography" 391-450 (Raven Press, 1986)]에 기재되어 있다. 또한, SPECT의 경우, 상기 화합물은 당업계에 공지된 여러가지 기술 중 임의의 기술에 의해 123I 및 131I로 방사성표지될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. ＆ Inst. (Part B) 18: 647 (1991)]을 참조한다. 또한, 상기 화합물은 테크네튬-99m (99 mTc)과 같은 공지된 금속 방사성표지로 방사성표지될 수 있다. 금속 방사성표지 화합물을 사용하여 아밀로이드 침착물을 검출할 수 있다. Tc-99m의 방사성표지된 유도체를 제조하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Zhuang et al., Nuclear Medicine ＆ Biology 26(2):217-24 (1999); Oya et al., Nuclear Medicine ＆ Biology 25(2):135-40 (1998) 및 Hom et al., Nuclear Medicine ＆ Biology 24(6):485-98 (1997)]을 참조한다. 또한, 시험관내 및 사후 샘플에서의 아밀로이드 플라크의 검출을 위해, 상기 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 3H, 14C 및 125I로 표지될 수 있다. 또한, 시험관내 및 사후 샘플에 존재하는 플라크의 검출을 위해, 본 발명의 형광 화합물을 형광 검출에 기초한 공지 기술을 통해 사용할 수 있다.
자기 공명 분광법에 특히 유용한 원소로는 19F 및 13C가 포함된다. 본 발명의 목적에 적합한 방사성-동위원소로는 베타-방출체, 감마-방출체, 양전자-방출체 및 x-선 방출체가 포함된다. 이러한 방사성-동위원소로는 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br 및 76Br이 포함된다. 본 발명에 따른, 자기 공명 영상화 (MRI) 또는 자기 공명 분광법 (MRS)에서 사용하기에 적합한 안정성 동위원소로는 19F 및 13C가 포함된다. 생검 또는 사후 조직의 균질화물 중의 아밀로이드를 시험관내 정량하기에 적합한 방사성-동위원소로는 125I, 14C 및 3H가 포함된다. PET 생체내 영상화에서 사용하기에 바람직한 방사성표지는 11C 및 18F이고, SPECT 영상화에서 사용하기에 바람직한 방사성표지는 123I이고, MRS/MRI의 경우에는 19F이고, 시험관내 연구의 경우에는 3H 및 14C이다. 그러나, 진단 프로브를 가시화하기 위한 임의의 통상적인 방법을 본 발명에 따라 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 유도되는 방사성표지된 최종 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방식에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 동물 투여는 국부 또는 전신 투여일 수 있으며, 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장내, 흡입, 비내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장기를 통해 달성될 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구"란 용어에는 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경막내, 심실내, 흉골내, 두개내 및 골내 주사 및 주입 기술이 포함된다.
투여 수준은 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10,000 mg/kg/일의 범위이다. 한 실시양태에서, 투여 수준은 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10 g/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 수준은 약 0.01 ㎍/kg/일 내지 약 1.0 g/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 수준은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
구체적인 투여 프로토콜 및 투여 수준은 환자의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식생활을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이고; 특정 투여 방법의 결정은 당업자에게 일상적일 것이다.
요법은, 예를 들어 치료제(들)과 같은 추가의 화합물로의 예비 치료 및/또는 병용 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법.
반응식 1. 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산 (4)의 합성
Figure pct00005
본 발명의 한 실시양태는,
용매 중에서 탈보호 시약을 이용하여 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계;
용매 중에서 염기 및 보호 시약을 이용하여 화합물 2를 화합물 3으로 전환시키는 단계; 및
염기를 이용하여 화합물 3을 탈양성자화시키고, 탈양성자화된 생성물을 용매 중에서 트리알킬보레이트와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 3을 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산으로 전환시키는 단계
를 포함하며,
여기서
화합물 1은
Figure pct00006
에 해당하고,
화합물 2는
Figure pct00007
에 해당하고,
화합물 3은
Figure pct00008
에 해당하는 것인
5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산의 제조 방법에 관한 것이다.
상이한 반응 단계의 최종 생성물은 필요한 경우 추가로 정제 또는 재결정화될 수 있다.
단계 a)에 대한 적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 염소화 용매 예컨대 디클로로메탄, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 아미드 예컨대 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈 및 알칸 예컨대 헥산 및 헵탄, 또는 그의 혼합물이다.
단계 b)에 대한 적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 염소화 용매 예컨대 디클로로메탄, 방향족 용매 예컨대 톨루엔, 아미드 예컨대 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 디에틸 에테르, 및 알칸 예컨대 헥산 및 헵탄, 또는 그의 혼합물이다.
단계 c)에 대한 적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 방향족 용매 예컨대 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 디에틸 에테르, 및 알칸 예컨대 헥산 및 헵탄, 또는 그의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 단계 a)에서 사용되는 용매는 디클로로메탄, 톨루엔 또는 N-메틸피롤리돈이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 b)에서 사용되는 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란이다.
추가의 실시양태에서, 단계 c)에서 사용되는 용매는 헥산, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란이다.
단계 a-c에서 사용된 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 약 2-100 (v/w)의 범위, 특히 출발 물질의 중량 당 6-20 (v/w) 부피의 범위 내에서 변화할 수 있다.
단계 a)에 대한 적절한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 루이스 산 예컨대 BBr3 및 BCl3, 알킬티올레이트 예컨대 나트륨 티오메틸레이트 및 나트륨 티오옥틸레이트 및 피리딘 히드로클로라이드이다.
단계 b)에 대한 적절한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 에톡시 메톡시할라이드 예컨대 에톡시 메톡시 브로마이드 또는 에톡시 메톡시 클로라이드 및 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화리튬이다.
단계 c)에 대한 적절한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 알킬리튬 시약 예컨대 메틸리튬, 부틸리튬 및 헥실리튬 및 트리알킬보레이트 예컨대 트리메틸보레이트, 트리프로필보레이트, 트리이소프로필보레이트 및 트리부틸보레이트이다.
한 실시양태에서, 단계 a)에서 사용되는 시약은 BBr3 또는 피리딘 히드로클로라이드이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 b)에서 사용되는 시약은 에톡시 메톡시 클로라이드와 수소화나트륨 또는 수소화리튬이다.
추가의 실시양태에서, 단계 c)에서 사용되는 시약은 부틸리튬 및 트리이소프로필보레이트이다.
한 실시양태에서, 단계 a)에서의 시약은 삼브롬화붕소이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 a)에서의 시약은 피리딘 히드로클로라이드이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 b)에서의 시약은 클로로메틸 에틸 에테르와 혼합된 수소화나트륨이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 b)에서의 시약은 클로로메틸 에틸 에테르와 혼합된 수소화리튬이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 c)에서의 시약은 트리이소프로필보레이트와 혼합된 n-부틸리튬이다.
또 다른 실시양태는,
디클로로메탄 중에서 BBr3을 이용하여 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계;
디메틸포름아미드 중에서 NaH 및 CH3CH2OCH2Cl을 이용하여 화합물 2를 화합물 3으로 전환시키는 단계; 및
n-부틸리튬을 이용하여 화합물 3을 탈양성자화시키고, 탈양성자화된 생성물을 테트라히드로푸란 중에서 트리이소프로필보레이트와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 3을 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 반응식 1에서 상기된 방법에 관한 것이다.
단계 a-c에 대한 온도는 약 -78 내지 250℃의 범위, 특히 약 -25 내지 200℃의 범위에 있을 수 있다.
반응식 2. [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8)의 합성
Figure pct00009
본 발명의 한 실시양태는
염기의 존재 하에 보호기를 이용하여 화합물 5에서 아미노기를 보호하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 5를 화합물 6으로 전환시키는 단계;
염기의 존재 하에 알킬화제를 이용하여 화합물 6을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계; 및
용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 7 및 화합물 4를 반응시키는 단계
를 포함하며,
여기서
화합물 4는
Figure pct00010
에 해당하고,
화합물 5는
Figure pct00011
에 해당하고,
화합물 6은
Figure pct00012
에 해당하고,
화합물 7은
Figure pct00013
에 해당하는 것인
[6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
상이한 반응 단계의 최종 생성물은 필요한 경우 추가로 정제 또는 재결정화될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 단계 d)에서 THF 또는 디에틸에테르이고; 단계 e)에서 DMF 또는 THF이고; 단계 f)에서 에탄올 또는 DMF, 또는 그의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 단계 d)의 용매는 THF이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 e)의 용매는 DMF이다.
추가의 실시양태에서, 단계 f)의 용매는 에탄올이다.
적합한 염기는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 단계 d)에서 NaHMDS, KHMDS 또는 NaH, 단계 e)에서 NaH, NaHMDS; 단계 f)에서 Et3-N 또는 K2CO3이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 d)의 염기는 NaHMDS이다.
한 실시양태에서, 단계 e)의 염기는 NaH이다.
추가의 실시양태에서, 단계 f)의 염기는 Et3-N이다.
단계 f)에 대한 적합한 촉매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(dppf)Cl2이다.
또 다른 실시양태는
나트륨 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 t-부틸 디카르보네이트를 이용하여 화합물 5에서 아미노기를 보호하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 5를 화합물 6으로 전환시키는 단계;
NaH의 존재 하에 CH3I를 이용하여 화합물 6을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계; 및
에탄올 중에서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 (CH3CH2)3N의 존재 하에 화합물 7 및 화합물 4를 반응시키는 단계
를 포함하는, 반응식 2에 상기된 방법에 관한 것이다.
단계 d-f에 대한 반응 온도는 -80 내지 실온이다.
반응식 3. (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)의 합성
Figure pct00014
본 발명의 한 실시양태는
브롬화 시약을 이용하여 용매 중에서 화합물 9를 브롬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계;
용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 10 및 화합물 11을 배합한 후, t-부틸 디카르보네이트를 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계; 및
용매 중에서 염기의 존재 하에 알킬화제를 이용하여 화합물 11을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 11을 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시키는 단계
를 포함하며,
여기서
화합물 9는
Figure pct00015
에 해당하고,
화합물 10은
Figure pct00016
에 해당하고,
화합물 11은
Figure pct00017
에 해당하는 것인
(5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
상이한 반응 단계의 최종 생성물은 필요한 경우 추가로 정제 또는 재결정화될 수 있다.
단계 g-i에 대해 적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 니트릴 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 염소화 용매 예컨대 디클로로메탄, 방향족 용매 예컨대 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 디에틸 에테르, 아미드 예컨대 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈 및 알칸 예컨대 헥산 및 헵탄, 또는 그의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 단계 g)에서 사용된 용매는 물, 아세토니트릴 (MeCN), 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 h)에서 사용된 용매는 테트라히드로푸란, 헵탄, 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
추가의 실시양태에서, 단계 i)에서 사용된 용매는 물, 헥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 단계 g)에서의 용매는 물과 혼합된 MeCN이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 h)에서의 용매는 헵탄과 혼합된 THF이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 h)에서의 용매는 헥산과 혼합된 THF이다.
추가의 실시양태에서, 단계 i)에서의 용매는 물과 혼합된 DMF이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 i)에서의 용매는 헵탄과 혼합된 THF이다.
추가의 실시양태에서, 단계 i)에서의 용매는 물과 혼합된 MeCN이다.
단계 g) 내지 i)에서 사용된 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 약 2-100 (v/w) 부피의 범위, 특히 출발 물질의 중량 당 6-20 (v/w) 부피의 범위 내에서 변화할 수 있다.
단계 g)에 대한 적합한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만 브롬화 시약 예컨대 N-브로모숙신이미드이다.
단계 h)에 대한 적합한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 염기 예컨대 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 또는 수소화리튬이다.
한 실시양태에서, 단계 h)에서 사용된 시약은 디-tert-부틸 디카르보네이트와 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
단계 i)에 대해 적합한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 알킬화 시약 예컨대 메틸 요오다이드 및 디메틸술페이트, 및 염기 예컨대 수소화나트륨, 수소화리튬, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 g)의 시약은 N-브로모숙신이미드이다.
한 실시양태에서, 단계 h)의 염기는 NaHMDS 및 Boc2O이다.
추가의 실시양태에서, 단계 i)의 염기는 DBU이다.
추가의 실시양태에서, 단계 i)의 염기는 NaH이다.
또 다른 실시양태는
n-브로모숙신이미드를 이용하여 CH3CN 중에서 화합물 9를 브롬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계;
용매 중에서 나트륨 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 화합물 10 및 화합물 11을 배합한 후, t-부틸 디카르보네이트를 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계; 및
디메틸포름아미드 중에서 NaH의 존재 하에 CH3I를 이용하여 화합물 11을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 11을 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시키는 단계
를 포함하는, 반응식 3에 상기된 방법에 관한 것이다.
단계 g-i에 대한 온도는 약 -78 내지 150℃의 범위, 특히 약 0℃ 내지 50℃의 범위 내에 있을 수 있다.
단계 i)의 생성물, (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)는 DMF/물 혼합물 또는 MeCN/물 혼합물로부터 침전에 의해 정제될 수 있다.
한 실시양태에서, (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)는 MeCN/물 혼합물로부터 정제된다.
반응식 4. (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)에 대한 대안적 경로:
Figure pct00018
(5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)는 2개의 대안적인 경로에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 12는 6-니트로-피리딘-2-일아민 (9)으로부터, N-메틸-6-니트로피리딘-2-아민 (14) 또는 tert-부틸 메틸 (6-니트로피리딘-2-일)카르바메이트 (16)를 통해 제조될 수 있으며, 여기서 브롬화는 두 시퀀스 모두에서 마지막으로 도입된다.
반응식 4. [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)의 합성
Figure pct00019
본 발명의 한 실시양태는 적합한 촉매의 존재 하에 적합한 염기를 사용하여 적합한 용매 중에서 화합물 12 및 화합물 4를 배합한 후, 추출하여 화합물 13을 제조하는 방법에 관한 것이다.
최종 생성물은 필요한 경우 추가로 정제되거나 재결정화될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란 및 방향족 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 또는 그의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 단계 j)에서의 용매는 에탄올이다.
단계 j)에서 사용된 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 약 약 2-100 (v/w) 부피의 범위, 특히 출발 물질의 중량 당 6-20 (v/w) 부피의 범위 내에서 변화할 수 있다.
적합한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 팔라듐 촉매와 함께 아민, 예컨대 트리에틸아민, 탄산염 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨, 인산염 예컨대 인산칼륨 및 인산나트륨 또는 불화칼륨이다. 또한, 과잉의 적합한 포스핀 리간드 및 이미다졸-2-일리덴 리간드가 고려될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 단계 j)의 시약은 트리에틸아민 및 PdCl2(PPh3)2이다.
단계 j)에 대한 온도는 약 -0℃ 내지 150℃의 범위, 특히 약 25℃ 내지 100℃의 범위에 있을 수 있다.
반응식 5. 직접 아릴화를 통한 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)의 대안적 합성.
Figure pct00020
[5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)은 적합한 촉매의 존재 하에 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)와 5-에톡시메톡시-벤조푸란 (3)의 직접 아릴화를 통해 제조될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 아미드 예컨대 디메틸아세트아미드, 방향족 용매 예컨대 톨루엔 및 크실렌이다.
단계 g 내지 i에서 사용된 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 약 2 내지 100 (v/w) 부피의 범위, 특히 출발 물질의 중량 당 6 내지 20 (v/w) 부피의 범위 내에서 변화할 수 있다.
적합한 시약은, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 팔라듐 촉매계 예컨대 Pd(PPh3)4와 칼륨 아세테이트 또는 팔라듐 아세테이트와 트리시클로헥실포스핀, 피발로일알콜 및 탄산칼륨이다.
화합물 실시예
하기는 본 발명의 전구체 화합물의 비제한적인 몇몇의 실시예이다.
일반적 방법
모든 용매 시판되는 것이고, 추가 정제 없이 사용하였다. 반응은 전형적으로는 질소의 불활성 분위기 하에 무수 용매를 사용하여 수행하였다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) 400 ATB PFG 프로브가 장착된 배리안 머큐리 플러스 400 NMR 분광계 상에서 양성자에 대해 400 MHz에서 기록하고, 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록하였다. 전형적으로, 모든 중수소-함유 용매는 0.03％ 내지 0.05％ v/v 테트라메틸실란 (기준 신호 (1H 및 13C에 대해 δ 0.00로 설정됨)로서 사용됨)을 함유하였다.
질량 스펙트럼은, 얼라이언스(Alliance) 2795 (LC) 및 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 검출기로 이루어진 워터스 MS 상에서 120℃에서 기록하였다. 질량 분석계에는 양이온 또는 음이온 모드로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ES)이 장착되었다. 0.3 초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 1000에서 질량 분석계를 스캔하였다.
HPLC 분석은 워터스 600 컨트롤러(Controller) 시스템과 워터스 717 플러스 오토샘플러(Plus Autosampler) 및 워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기 상에서 수행하였다. 사용된 칼럼은 ACE C18, 5 μm, 4 60X150 mm이었다. 20 분 동안의 구동에서, 선형 구배를 6 분에 걸쳐 95％ A (A: 물 중 0.1％ H3PO4)로부터 출발하여 90％ C (C: MeCN)에서 종결하고, 90％ C에서 4 분 동안 유지하고, 다시 95％ A에서 종결하여 적용하였다. 칼럼은 주위 온도에서 1.0 mL/분의 유속을 가졌다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 nm로 스캔하였다.
마이크로파 가열은 추천된 마이크로파 튜브 내에서 제시된 온도에서 CEM 디스커버 랩메이트(Discover LabMate) 또는 바이오타지 개시제 시스템(Biotage Initiator System) 중 어느 하나 상에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 만셔리-나겔(Mancherey-Nagel)로부터의 알루그람(Alugram, 등록상표) (실리카겔 60 F254) 상에서 수행하였고, 반점을 가시화하기 위해 전형적으로 UV를 사용하였다. 일부 경우 또한 추가의 가시화 방법을 사용하였다. 이러한 경우, TLC 플레이트를 요오드 (대략 1 g의 I2를 10 g 실리카겔에 첨가하고, 철저히 혼합하여 생성함), 바닐린 (약 1 g 바닐린을 100 mL 10％ H2SO4에 용해시켜 생성함), 닌히드린 (알드리치(Aldrich)로부터 시판됨), 또는 매직 스테인(Magic Stain) (25 g (NH4)6Mo7O24·4H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450 mL H2O 및 50 mL 진한 H2SO4을 철저히 혼합하여 생성함)으로 현상하여 화합물을 가시화하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리사이클(Silicycle)로부터의 40 - 63 μm (230 - 400 메쉬) 실리카겔을 사용하여 문헌 [Still, W.C.; Kahn, M.; 및 Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923 - 2925]에 개시된 것과 유사한 기법으로 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피에 사용된 전형적 용매는 디클로로메탄/메탄올, 에틸 아세테이트/메탄올 및 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물이었다.
정제용 크로마토그래피는 워터스 2487 다이오드 어레이를 사용한 워터스 프렙 LC 4000 시스템 또는 워터스 LC 모듈 1 플러스 중 어느 하나 상에서 수행하였다. 사용한 칼럼은 워터스 엑스테라 프렙(XTerra Prep) C18, 5 μm, 30 X 100 mm (유속 40 ml/분) 또는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 5 μm, 21.6 X 250 mm (유속 20 ml/분) 중 어느 하나였다. 아세토니트릴/물 (물은 0.1％ 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄 중 어느 하나를 함유함)의 좁은 구배를 사용하여 화합물을 20 내지 30 분의 총 가동 시간으로 용리하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 롱-파인-포커스(long-fine-focus) Cu Kα-복사선 (40 kV, 50 mA) 및 엑스'셀러레이터(X'Celerator)-검출기를 사용하여 피애널리티컬 엑스'퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO) MPD 세타-세타 시스템 상에서 수집하였다. 20 mm의 조사 길이를 부여하는 프로그램가능한 발산 슬릿 및 프로그램가능한 산란방지 슬릿을 사용하였다. 0.02 라드 솔러(Soller) 슬릿을 입사 및 회절 빔 경로에 사용하였다. 20 mm 고정 마스크를 입사 빔 경로에 사용하고, 니켈-필터를 검출기 앞에 놓았다. 박형 평판 샘플는 스패출라를 사용하여 평판 실리콘 0 바탕 플레이트 상에서 제조하였다. 플레이트를 샘플 홀더에 마운팅하고, 측정 동안 수평의 위치로 회전시켰다. 회절 패턴은 연속 스캔 모드에서 2°2세타 내지 80°2세타에서 수집하였다. 스캔을 위한 총 시간은 25 분 30 초였다. X-선 분말 회절의 당업자는 피크의 상대적 강도는, 예를 들어, 샘플의 분석에 영향을 미칠수 있는, 대략 30 마이크로미터 초과 크기의 입자 및 비단일 종횡비에 의해 영향을 받을수 있음을 인지할 것이다. 추가적으로, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조, 예컨대 샘플 내 입자의 바람직한 배향에 따라 변동을 거듭할 수 있음을 이해해야할 것이다. 자동 또는 고정 발산 슬릿은 또는 상대적 강도 계산에 영향을 미칠 것이다. 당업자는 회절 패턴을 비교할 때 이러한 효과를 처리할 수 있다.
당업자는 반사의 위치는 샘플이 회절분석계 내에 위치하는 정확한 높이, 온도 및 회절분석계의 0 보정에 영향을 받을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도 또한 적은 영향을 미친다. 반사의 위치에 대한 정확한 값은, 예를 들어, 물질의 결정도의 차이로 인해, 샘플 간에 조금 다를 수 있다. 자동 피크 검색 프로그램 또는 수동, 주관적 피크 결정의 사용 또한 반사의 보고된 위치에 다소 영향을 미칠 수 있다. 기기 성능의 차이가 피크 해상도에 영향을 미칠 수 있다는 것이 당업자에 명백할 것이다. 따라서, 제시된 회절 패턴 자료를 절대값으로 받아들이지 않아야 할 것이다.
일반적으로, X-선 분말 회절도에서의 회절 각도의 측정 오차는 Cu Kα-복사선을 사용할 경우, 약 5％ 이하, 특히 +0.5°2-세타 내지 -0.5°2-세타의 범위 내이며, 도 1 내지 5에서 X-선 분말 회절 패턴을 고려할 경우, 및 표 1 및 2를 판독하는 경우, 이러한 측정 오차의 도가 고려되어야 할 것이다.
당업자는 또한 샘플 물질의 제조로부터의 임의의 결정질 불순물의 미량, 예를 들어, 건조, 염-첨가 석출 및/또는 pH-조절 단계로부터의 황산나트륨 또는 염화나트륨과 같은 염 잔류물이 회절을 초래할 수 있고, 이러한 결정질 불순물로부터의 예상되는 피크 근처에 회절 각을 갖는 피크는 전적으로 또는 부분적으로 이러한 결정질 불순물로부터 초래될 수 있음을 인지할 것이다.
여러 화합물로부터의 회절 패턴은, 예를 들어, 회절 데이터에 대한 국제 센터(International Centre for Diffraction Data, ICDD)로부터의 분말 회절 파일(Powder Diffraction File, PDF) 데이타베이스와 같은 데이타베이스로부터 시뮬레이션할 수 있다. 당업자는 상기 시뮬레이션된 회절 패턴과 실험 패턴을 비교할 수 있다.
30℃에서부터 300℃까지의 시차 주사 열량법 (DSC)은 퍼킨 엘머 다이아몬드 (Perkin Elmer Diamond) DSC 기기를 사용하여, 천공 뚜껑을 갖는 알루미늄 샘플 컵 내에서 질소 하에 수행하였다. 스캔 속도는 분 당 10℃였다. 샘플 사이즈는 1 mg 미만이었다. DSC 개시 및 피크 온도뿐만 아니라 에너지 값 또한, 예를 들어, 샘플의 순도 및 샘플 크기, 및 기기 파라미터, 특히 온도 스캔 속도에 따라 변화할 수 있음이 널리 공지되어 있다. 따라서, 제시된 DSC 자료를 절대값으로 받아들이지 않아야 할 것이다.
당업자는 시차 주사 열량계에 대한 기기 파라미터를 설정하여, 여기에 제시된 자료와 비교할만한 자료를 표준 방법, 예를 들어 (문헌 [Hoehne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin])에 기재된 것에 따라 수집할 수 있다.
퍼킨 엘머 피리스(Perkin Elmer Pyris) 1 TGA 열중량 분석기를 사용하여, 주위 온도에서부터 250℃까지의 열중량 분석 (TGA)을 백금 샘플 컵 내에서 질소 하에 수행하였다. 스캔 속도는 분 당 10℃였다. 샘플 크기는 1 mg 미만이었다. TGA 트레이스는, 예를 들어, 샘플 크기 및 기기 파라미터, 특히 온도 스캔 속도에 따라 변화할 수 있음이 널리 공지되어 있다. 따라서, 제시된 TGA 자료를 절대값으로 받아들이지 않아야 할 것이다.
하기 약어를 사용하였다:
Ac 아세틸;
aq. 수성;
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트;
DCM 디클로로메탄;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸술폭시드;
DSC 시차 주사 열량법;
EtOH 에탄올;
MeOH 메탄올;
HMDS 비스(트리메틸실릴)아미드;
NBS N-브로모숙신이미드;
r.t. 실온;
THF 테트라히드로푸란;
TFA 트리플루오로아세트산;
TGA 열중량 분석;
XRPD X-선 분말 회절;
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔;
Et3N 트리에틸아민
출발 물질은 시판되거나 문헌 방법에 따라 제조하였고, 보고된 것에 부합되는 실험 데이터를 산출하였다.
중간체 실시예 1: 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산 (4)
Figure pct00021
a) 벤조푸란-5-올 (2)
디클로로메탄 (15 mL) 중 5-메톡시벤조푸란 (1) (0.50 g, 3.38 mmol)의 교반 용액에 삼브롬화붕소 (16.87 mL, 16.87 mmol, 디클로로메탄 중 1M 용액)를 0℃에서서서히 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시겨 화합물 (2)를 회백색 고체 (300 mg)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00022
b) 5-에톡시메톡시-벤조푸란 (3)
DMF (3 mL) 중 벤조푸란-5-올 (2) (257 mg, 1.92 mmol)의 교반 용액에 NaH (81 mg, 1.92 mmol, 오일 중 57％ 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로메틸 에틸 에테르 (214 μL, 2.30 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 화합물 (3) (273 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00023
c) 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산 (4)
-78℃에서 THF (5 mL) 중 5-에톡시메톡시-벤조푸란 (3) (265 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M 용액, 0.56 mL, 1.44 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (0.635 mL, 2.76 mmol)를 서서히 첨가하고, 교반을 -78℃에서 추가의 20 분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, 실온이 되도록 하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 재결정화에 의해 조 생성물을 정제하여 바람직한 화합물 (4) (170 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
최종 전구체 실시예 1: [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8) 의 합성
Figure pct00025
6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일아민 (5)
Figure pct00026
아세트산 (40 mL) 중 2-니트로-피리딘-3-일아민 (5.06 g, 36.40 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (2.99 g, 36.46 mmol)의 교반 현탁액에 아세트산 (8 ml) 중 브롬 (2.5 mL, 48.79 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 아세트산을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시켜 pH를 ~7로 조절하고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리시켜 화합물 (5) (5.1 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
d) (6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6)
Figure pct00028
THF (50 mL)중 6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일아민 (5) (854 mg, 3.92 mmol)의 교반 용액에 NaHMDS (5.09 mL. 5.09 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (853 mg, 3.91 mmol)의 용액을 30 분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 화합물 (6) (293 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00029
e) (6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7)
Figure pct00030
DMF (10 mL) 중 (6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6) (290 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 NaH (57 mg, 1.36 mmol, 오일 중 57％ 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (79 μL, 1.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (15 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7) (268 mg)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00031
f) [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8)
Figure pct00032
에탄올 (10 mL) 중 5-에톡시메톡시-벤조푸란 보론산 (4) (140 mg, 0.593 mmol)의 탈기 용액에 (6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7) (151 mg, 0.455 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.059 mmol) 및 Et3N (127 μL, 0.909 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 8 (170 mg)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
DSC: 109.5℃에서의 개시 및 110.8℃에서의 피크를 갖는 흡열 사건. ΔH 89.6 Jg-1
TGA: 실온 내지 160℃에서 뚜렷한 사건이 없음
[표 1]
[6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 대한 대표적인 X-선 분말 회절 피크
Figure pct00034
중간체 실시예 2: (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)
Figure pct00035
g) 5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일아민 (10)
광 보호 및 질소 분위기 하에 CH3CN (100 mL) 중 6-니트로-피리딘-2-일아민 (1.0 g, 7.18 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신아미드 (636 mg, 3.59 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 또 다른 분량의 N-브로모숙신아미드 (636 mg, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 계속해서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지에 의해 정제하여 1.2 g의 5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일아민 (10)을 수득하였다.
Figure pct00036
h) (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11)
무수 THF (40 mL) 중 5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일아민 (900 mg, 4.12 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1M, 5.8 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 Boc2O (901 mg, 4.12 mmol)의 용액을 0℃에서 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온이 되도록 하고, 3 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 5-10 ％ 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지에 의해 잔류물을 정제하여, 786 mg의 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11)를 수득하였다.
Figure pct00037
i) (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)
무수 DMF (15 mL) 중 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11) (800 mg, 2.52 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60％ 분산액, 191 mg, 4.53 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드 (0.23 mL, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지에 의해 조 생성물을 정제하여, (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 12 (789 mg)를 수득하였다.
Figure pct00038
또는 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)에 대한 대안적 절차:
Figure pct00039
g) 5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일아민 (10)
질소 분위기 하에 MeCN (125 mL) 중 6-니트로-피리딘-2-일아민 (9) (5.1 g, 18.4 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.43 g, 19.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 또 다른 분량의 N-브로모숙신이미드 (3.57 g, 20.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 계속해서 교반하였다. 물 (125 mL)의 첨가로 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 사전혼합된 MeCN:물 (1:1)로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 3.8g의 5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일아민 (2)을 수득하였다.
Figure pct00040
h) (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11)
무수 THF (40 mL) 중 5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일아민 (10) (3.8 g, 18.4 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1M, 45 mL, 45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, Boc2O (THF 중 28.3중량％, 14.2g, 18.4 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수성 NaHSO4 (1 M, 110 mL, 110 mmol)로 켄칭시키고, 실온으로 승온시켰다. 수성 상을 제거하고, 유기 상을 함유하는 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (40 mL)에 용해시키고, 불순물을 헵탄 (160 mL)의 첨가로 침전시키고, 여과에 의해 제거하였다. 맑게 여과된 생성물 함유 용액을 증발에 의해 건조시켜 4.2g의 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11)를 암적갈색 잔류물로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00041
i) (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12)
무수 DMF (21 mL) 중 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11) (4.2 g, 13.2 mmol)의 용액에 DBU (5.02 g, 33.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (3.75 g, 26.4 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 켄칭시키고, 수성 NaHSO4(1M)의 첨가로 생성물을 침전시켰다. 조 생성물을 여과에 의해 단리시키고, MeCN 및 물의 혼합물로부터의 재결정화에 의해 정제하여 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 12 (1.55 g)를 수득하였다.
Figure pct00042
최종 전구체 실시예 2: [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)의 합성
Figure pct00043
j) [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)
Figure pct00044
실시예 1 (단계 d)에 기재된 동일한 방법에 의해, (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12) (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산 (4) (92.5 mg, 0.39 mmol)를 사용하여 제조하였다. 실시예 1d에 기재된 후처리 후, 헥산 중 10-25％ 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 용매를 증발시켜 120 mg의 바람직한 화합물 (13)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
DSC: 81.0℃에서의 개시 및 83.4℃에서의 피크를 갖는 흡열 사건. ΔH 76.4 Jg-1
TGA: 실온 내지 160℃에서 뚜렷한 사건 없음
또는 [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)에 대한 대안
j) [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)
에탄올 (17.5 mL) 중 5-에톡시메톡시-벤조푸란 보론산 (4) (0.69 g, 2.63 mmol)의 탈기된 용액에 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 12 (0.50 g, 1.51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.14 g, 0.20mmol) 및 Et3N (0.48 mL, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 13 (58％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00046
[표 2]
[5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 대한 대표적인 X-선 분말 회절 피크
Figure pct00047
방사성표지 실시예 1
[5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터의 [18F](2-(2-18F-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)벤조푸란-5-올의 제조 방법.
18F-플루오라이드는 수성 탄산칼륨 (0.5 M, 10 mL) 및 물 (18 MΩ, 15 mL)로 전처리된 QMA 셉팩 라이트 카트리지(SepPak Light cartridge) (워터스) 상에 시클로트론 표적 용액으로부터 온라인으로 단리시켰다. 3 분 후, QMA 셉팩 라이트를 물 (0.85 mL) 및 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 탄산칼륨 (16 mg, 0.12 mmol) 및 크립토픽스(kryptofix) (4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아조비시클로[8.8.8]헥사코산) (99 mg, 0.26 mmol)의 용액의 2 mL 분량으로 플러싱하였다. 용리물을 160℃에서 질소 유속 (110 mL/분)으로 가열하여 건조시키고, 실온으로 냉각시키고, DMSO (1 mL) 중 tert-부틸 5-(5-(에톡시메톡시)벤조푸란-2-일)-6-니트로피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (3 mg, 6.8 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 15 분 동안 가열한 후, 70℃로 냉각시키고, 염산 (6M, 0.25 mL)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 희석시키고, 반-정제용 HPLC 칼럼 (ACE C-18 칼럼, 5*250 mm, 5 μm)에 로딩하고, 이를 6 mL/분으로 MeOH/HCO2NH4 (0.1M) (50:50 (v/v))로 용리시켰다. 34 분에서 용리시킨 분획을 수집하고, 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 프로필렌 글리콜 중 에탄올 (70％) 및 인산염 완충 염수 (pH 7.4)의 혼합물, 5:3 (v/v)에 재용해시키고, 멸균 필터 (0.22 μm, 밀리포어(Millipore))로 여과하였다. 추정 방사성화학물질 수율: 3％. 방사성화학적 순도 (HPLC): >99％. 생성물의 MS/MS 스펙트럼은 정확한 비표지 2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올로부터의 스펙트럼에 따랐다.
비표지 2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올은 WO2007/086800에 기재된 경합 결합 검정에서 13 nM의 IC50를 나타냈다.
tert-부틸 N-[6-[5-(에톡시메톡시)벤조푸란-2-일]-2-니트로-3-피리딜]-N-메틸-카르바메이트로부터의 [18F]2-(6-플루오로-5-메틸아미노-2-피리딜)벤조푸란-5-올의 제조 과정
18F-플루오라이드는 수성 탄산칼륨 (0.5 M, 10 mL) 및 물 (18 MΩ, 15 mL)로 전처리된 QMA 셉팩 라이트 카트리지 (워터스) 상에 시클로트론 표적 용액으로부터 온라인으로 단리시켰다. 3 분 후, QMA 셉팩 라이트를 물 (0.85 mL) 및 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 탄산칼륨 (16 mg, 0.12 mmol) 및 크립토픽스 (4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아조비시클로[8.8.8]헥사코산) (99 mg, 0.26 mmol)의 용액의 2 mL 분량으로 플러싱하였다. 용리물을 160℃에서 질소 유속 (110 mL/분)으로 가열하여 건조시키고, 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴 (1 mL) 중 tert-부틸 6-(5-(에톡시메톡시)벤조푸란-2-일)-2-니트로피리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (2.7 mg, 0.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 15 분 동안 가열한 후, 70℃로 냉각시키고, 염산 (2M, 1 mL)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 희석시키고, 반-정제용 HPLC 칼럼 (워터스 μ본다팩 (μBondapak) C-18 칼럼, 7.8*300 mm, 10 μm)에 로딩하고, 이를 6 mL/분에서 MeOH/HCO2NH4 (0.1M) (30:70 (v/v))로 용리시켰다. 24 분에서 용리시킨 분획을 수집하고, 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 인산염 완충 염수 (pH 7.4)에 재용해시키고, 멸균 필터 (0.22 μm, 밀리포어)로 여과하였다. 방사성화학물질 수율: 11％. 방사성화학적 순도 (HPLC): >99％. 생성물의 MS/MS 스펙트럼은 정확한 비표지 2-(6-플루오로-5-메틸아미노-2-피리딜)-벤조푸란-5-올로부터의 스펙트럼에 따랐다.
비표지 2-(6-플루오로-5-메틸아미노-2-피리딜)벤조푸란-5-올은 WO2007/086800에 기재된 경합 결합 검정에서 44 nM의 IC50를 나타냈다.

Claims (22)

  1. [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르인 화합물 또는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서, 결정질 형태인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, 결정질 형태가 70℃ 내지 300℃ 사이에서 개시되는 하나 이상의 흡열 사건을 갖는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 약 2-세타 = 13.51°에서 하나 이상의 특정 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 다음의 회절 피크: 11.27, 12.00, 13.51, 15.53, 16.82, 17.91 및 23.72°2세타를 포함하는 결정질 형태인 화합물 또는 그의 염.
  6. 표지 화합물의 제조를 위한 합성 전구체로서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 표지가 18F 원자인 용도.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 표지 화합물이 2-(6-[18F]-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올 또는 그의 염인 용도.
  9. 용매 중에서 탈보호 시약을 이용하여 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계;
    용매 중에서 염기 및 보호 시약을 이용하여 화합물 2를 화합물 3으로 전환시키는 단계; 및
    염기를 이용하여 화합물 3을 탈양성자화시키고, 탈양성자화된 생성물을 용매 중에서 트리알킬보레이트와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 3을 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산으로 전환시키는 단계
    를 포함하며,
    여기서
    화합물 1은
    Figure pct00048
    에 해당하고,
    화합물 2는
    Figure pct00049
    에 해당하고,
    화합물 3은
    Figure pct00050
    에 해당하는 것인
    5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    디클로로메탄 중에서 BBr3을 이용하여 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계;
    디메틸포름아미드 중에서 NaH 및 CH3CH2OCH2Cl을 이용하여 화합물 2를 화합물 3으로 전환시키는 단계; 및
    n-부틸리튬을 이용하여 화합물 3을 탈양성자화시키고, 탈양성자화된 생성물을 테트라히드로푸란 중에서 트리이소프로필보레이트와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 3을 5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-보론산으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 염기의 존재 하에 보호기를 이용하여 화합물 5에서 아미노기를 보호하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 5를 화합물 6으로 전환시키는 단계;
    염기의 존재 하에 알킬화제를 이용하여 화합물 6을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계; 및
    용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 7 및 화합물 4를 반응시키는 단계
    를 포함하며,
    여기서
    화합물 4는
    Figure pct00051
    에 해당하고,
    화합물 5는
    Figure pct00052
    에 해당하고,
    화합물 6은
    Figure pct00053
    에 해당하고,
    화합물 7은
    Figure pct00054
    에 해당하는 것인
    [6-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-2-니트로-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    나트륨 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 t-부틸 디카르보네이트를 이용하여 화합물 5에서 아미노기를 보호하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 5를 화합물 6으로 전환시키는 단계;
    NaH의 존재 하에 CH3I를 이용하여 화합물 6을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계; 및
    에탄올 중에서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 (CH3CH2)3N의 존재 하에 화합물 7 및 화합물 4를 반응시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 브롬화 시약을 이용하여 용매 중에서 화합물 9를 브롬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계;
    용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 10 및 화합물 11을 배합한 후, t-부틸 디카르보네이트를 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계; 및
    용매 중에서 염기의 존재 하에 알킬화제를 이용하여 화합물 11을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 11을 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시키는 단계
    를 포함하며,
    여기서
    화합물 9는
    Figure pct00055
    에 해당하고,
    화합물 10은
    Figure pct00056
    에 해당하고,
    화합물 11은
    Figure pct00057
    에 해당하는 것인
    (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    n-브로모숙신이미드를 이용하여 CH3CN 중에서 화합물 9를 브롬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계;
    용매 중에서 나트륨 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 화합물 10 및 화합물 11을 배합한 후, t-부틸 디카르보네이트를 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계; 및
    디메틸포름아미드 중에서 NaH의 존재 하에 CH3I를 이용하여 화합물 11을 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화합물 11을 (5-브로모-6-니트로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  15. [5-(5-에톡시메톡시-벤조푸란-2-일)-6-니트로-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제15항에 있어서, 결정질 형태인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제16항에 있어서, 결정질 형태가 70℃ 내지 300℃ 사이에서 개시되는 하나 이상의 흡열 사건을 갖는 것인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제16항에 있어서, 약 2-세타 = 6.18°에서 하나 이상의 특정 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태인 화합물 또는 그의 염.
  19. 제16항에 있어서, 다음의 회절 피크: 6.18, 9.14, 11.67, 14.98 및 16.44°2세타를 포함하는 결정질 형태인 화합물 또는 그의 염.
  20. 표지 화합물의 제조를 위한 합성 전구체로서의 제15항 또는 제16항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 표지가 18F 원자인 용도.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 표지 화합물이 2-(2-[18F]-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올 또는 그의 염인 용도.
KR1020117004579A 2008-08-29 2009-08-28 아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 화합물의 전구체로서 적합한 신규한 벤조푸란 KR101648848B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9285108P 2008-08-29 2008-08-29
US61/092,851 2008-08-29
PCT/SE2009/050972 WO2010024769A1 (en) 2008-08-29 2009-08-28 New benzofurans suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110045023A true KR20110045023A (ko) 2011-05-03
KR101648848B1 KR101648848B1 (ko) 2016-08-17

Family

ID=41721733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117004579A KR101648848B1 (ko) 2008-08-29 2009-08-28 아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 화합물의 전구체로서 적합한 신규한 벤조푸란

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8193363B2 (ko)
EP (1) EP2328891B1 (ko)
JP (1) JP5613669B2 (ko)
KR (1) KR101648848B1 (ko)
CN (3) CN102197036B (ko)
AR (2) AR073230A1 (ko)
AU (1) AU2009286176B2 (ko)
BR (1) BRPI0917147B8 (ko)
CA (1) CA2735497C (ko)
CL (1) CL2011000420A1 (ko)
CO (1) CO6341628A2 (ko)
EA (1) EA019093B1 (ko)
EC (1) ECSP11010850A (ko)
ES (1) ES2627769T3 (ko)
IL (1) IL211188A0 (ko)
MX (1) MX2011001918A (ko)
NZ (1) NZ591446A (ko)
PE (1) PE20110393A1 (ko)
TW (1) TW201014848A (ko)
UY (1) UY32076A (ko)
WO (1) WO2010024769A1 (ko)
ZA (1) ZA201102284B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193363B2 (en) * 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
JP5825608B2 (ja) * 2010-08-06 2015-12-02 国立大学法人京都大学 ピリジルベンゾフラン誘導体
US10098859B2 (en) 2012-09-05 2018-10-16 Amri Ssci, Llc Cocrystals of p-coumaric acid
CN107412788B (zh) 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
WO2016029146A1 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase
JP2018534334A (ja) * 2015-11-20 2018-11-22 ナビディア・バイオファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ２−ヘテロアリール置換ベンゾフラン類のための製剤
CN114728071A (zh) 2019-11-13 2022-07-08 新旭生技股份有限公司 用于降解tau蛋白聚集体的化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051859A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Amersham Plc Compounds for imaging alzheimer's disease
WO2004100998A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-25 General Electric Company Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
WO2007047204A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 University Of Pittsburgh Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins
WO2007086800A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041525A (en) 1964-11-11 1966-09-07 Belge Produits Chimiques Sa Benzofuran derivatives and processes for preparing the same
JPH09507071A (ja) 1993-12-21 1997-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
CZ20021663A3 (cs) * 1999-10-15 2002-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
FR2800069A1 (fr) * 1999-10-22 2001-04-27 Centre Nat Rech Scient 3-amino-2,2-di-c-alkyl-1,4-butyrolactones et 1,4- thiobutyrolactones n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et leur procede de preparation
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
JP4307001B2 (ja) 2001-03-14 2009-08-05 キヤノン株式会社 金属配位化合物、電界発光素子及び表示装置
US7498349B2 (en) 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
US20040223912A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-11 Montalto Michael Christopher Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
EP1644365A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Biofocus Discovery Ltd Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
ZA200701232B (en) * 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
AU2007330190A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Nagasaki University Aurone derivative-containing composition for diagnosis
JP4328820B2 (ja) 2007-01-10 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
TW200901998A (en) * 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
US8193363B2 (en) * 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051859A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Amersham Plc Compounds for imaging alzheimer's disease
WO2004100998A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-25 General Electric Company Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
WO2007047204A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 University Of Pittsburgh Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins
WO2007086800A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ591446A (en) 2012-08-31
UY32076A (es) 2010-03-26
EP2328891B1 (en) 2017-04-05
MX2011001918A (es) 2011-03-24
ECSP11010850A (es) 2011-03-31
JP2012501324A (ja) 2012-01-19
AU2009286176A1 (en) 2010-03-04
CO6341628A2 (es) 2011-11-21
CN102197036A (zh) 2011-09-21
CN102197036B (zh) 2014-12-10
PE20110393A1 (es) 2011-07-15
ES2627769T3 (es) 2017-07-31
JP5613669B2 (ja) 2014-10-29
US20100056796A1 (en) 2010-03-04
CA2735497C (en) 2016-07-19
CN104447710A (zh) 2015-03-25
AR073230A1 (es) 2010-10-20
CN104478862B (zh) 2017-05-24
CN104478862A (zh) 2015-04-01
KR101648848B1 (ko) 2016-08-17
AR114029A2 (es) 2020-07-15
CA2735497A1 (en) 2010-03-04
EP2328891A4 (en) 2012-07-04
EP2328891A1 (en) 2011-06-08
US20120264943A1 (en) 2012-10-18
AU2009286176B2 (en) 2012-04-26
US20140296534A1 (en) 2014-10-02
EA019093B1 (ru) 2014-01-30
US8653274B2 (en) 2014-02-18
ZA201102284B (en) 2012-09-26
CL2011000420A1 (es) 2011-07-15
EA201100267A1 (ru) 2011-10-31
BRPI0917147B8 (pt) 2021-05-25
US9309267B2 (en) 2016-04-12
IL211188A0 (en) 2011-04-28
US8193363B2 (en) 2012-06-05
BRPI0917147A2 (pt) 2015-11-17
WO2010024769A1 (en) 2010-03-04
TW201014848A (en) 2010-04-16
BRPI0917147B1 (pt) 2020-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9309267B2 (en) Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
JP5631009B2 (ja) 新規な２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン類及びベンゾフラン類７０９
MX2008015718A (es) Nuevos benzoxazoles sustituidos con heteroarilo.
US20100098631A1 (en) Novel-2-Heteroaryl Substituted Indoles 695
JP5744057B2 (ja) アリールオキシアニリドイメージング剤
RU2472789C2 (ru) Новые 2-гетероарил-замещенные бензотиофены и бензофураны 709
AU2015200027A1 (en) Contrast agents for applications including perfusion imaging

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190718

Year of fee payment: 4